CN106432182B

CN106432182B - 特地唑胺中间体的合成方法

Info

Publication number: CN106432182B
Application number: CN201610804911.9A
Authority: CN
Inventors: 罗海荣; 田芬; 侯泓岑; 马永辉; 陈双艳
Original assignee: Tongren University
Current assignee: Tongren University
Priority date: 2016-09-06
Filing date: 2016-09-06
Publication date: 2019-04-30
Anticipated expiration: 2036-09-06
Also published as: CN106432182A

Abstract

本发明提供了一种特地唑胺中间体的合成方法。特地唑胺中间体的合成方法包括下列步骤：步骤A：使化合物(I)中的氰基与醇发生加成反应，生成化合物(II)或化合物(II)的酸式盐；步骤B：用肼基或甲基肼基取代所述化合物(II)或化合物(II)的酸式盐上的烷氧基，生成化合物(III)；步骤C：使化合物(III)与亚硝酸钠在酸性条件下反应，生成特地唑胺中间体(IV)。整体反应式为

Description

特地唑胺中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及特地唑胺中间体的合成方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，化学名为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其结构式如下：

特地唑胺是由拜耳公司(Bayer)研制开发的第二代噁唑烷酮类抗生素，是一种蛋白质合成抑制剂，抑制细菌蛋白质的合成。与利奈唑胺相比，具有更长的半衰期。FDA已于2014年6月20日批准磷酸特地唑胺上市，商品名SIVEXTRO。

化合物5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶为合成磷酸特地唑胺的重要中间体。专利申请CN1894242A制备实施例5-7、专利申请CN102177156实施例1-2等均报道化合物的合成方法如下：

专利报道的制备方法均需采用易爆品叠氮化钠及剧毒品碘甲烷，同时专利申请CN102177156A实施例2中披露反应所得粗品中式(R＝CH₃)与甲基异构副产物N1比为3.85:1，通过二氯甲烷及6N HCl水溶液纯化后，甲基异构副产物N1仍有4.1％，该步总收率为39％，该杂质的存在，若继续参与后续反应，对成品磷酸特地唑胺的质量影响较大。因此，上述方法采用易爆品叠氮化钠及剧毒品碘甲烷，不仅带来生产安全隐患，而且甲基异构副产物N1较高，纯化收率低。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供特地唑胺中间体的合成方法，所述的合成方法解决了反应试剂易爆、剧毒，以及甲基异构副产物分离困难等问题。

为了解决以上技术问题，本发明提供了以下技术方案：

特地唑胺中间体的合成方法，包括下列步骤：

步骤A：使化合物(I)中的氰基与醇发生加成反应，生成化合物(II)或化合物(II)的酸式盐；

步骤B：用肼基或甲基肼基取代所述化合物(II)或化合物(II)的酸式盐上的烷氧基，生成化合物(III)；

步骤C：使化合物(III)与亚硝酸钠在酸性条件下反应，生成特地唑胺中间体(IV)；

各个化合物的化学式如下：

其中，R＝H或CH₃。

本发明所用的反应起始物与现有技术相同，区别在于本发明巧妙设计了一种试剂安全、副产物少的反应路线，来合成特地唑胺中间体，更适宜工业化大规模生产。而现有技术毒性太大，且收率低，不适宜工业化生产。

具体地，本发明首先通过加成的方式将氰基转化为亚胺，然后通过肼取代、成环两步形成四氮唑，反应式如下式(一)。以上三步反应所用的醇、肼及其衍生物、亚硝酸钠相比氮化钠、碘甲烷属于特别温和的试剂，非易燃易爆，无剧毒，因此，合成更安全。另外，最后一步与亚硝酸钠的成环反应基本是高收率生成目标产物，且不存在甲基异构副产物N1(5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶)。

本发明所述步骤A，为避免原料水解生成副产物，以无水环境反应为优，主要有两种方法：

一种是在酸性条件下反应，这种方法产物的收率较高，但反应条件相对苛刻，需要通入无机酸气体或者其它溶于醇的无机酸气体(氯化氢、溴化氢等)，而由于无机酸气体低温下在醇中的溶解度高，因此需要低温反应，低温反应速率慢，一般需要16h左右。以氯化氢气体为例，反应温度一般为-20～25℃，优选-5～5℃，可采用冰盐浴的方式控制温度。

另一种是在醇碱中进行回流反应，回流温度为醇碱中醇的沸点。这种方法的优点是反应速度快，但收率相对上一方法较低。所述的醇盐为醇的金属盐，金属优选碱金属，醇优选液体醇，例如甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇、丙醇钠/丙醇等。由于醇盐部分参与加成反应，因此其加入量对产物收率有重要影响，当醇盐与化合物(I)的摩尔比为0.4～1:1时，收率较高，更优选0.5:1。

本发明所述步骤A中，反应溶剂—醇优选液体醇，反应难度低，更优选C1～C4的液态醇，优选饱和醇，以甲醇或乙醇为更优，反应时空间位阻小，副产物少。

以上两种方法中，目标产物都是以沉淀形式析出，因此更易提纯，直接用有机溶剂(要求目标产物在此溶剂中不易溶)洗涤、减压干燥即可。

本发明所述步骤B中，取代反应一般在碱性环境中进行，同样为了保证无水环境以便提纯，需选用有机碱，以不与化合物(II)反应的碱为优，例如吡啶或三乙胺，反应温度为50℃以下，优选-5～10℃。提供肼基或甲基肼基的原料有甲基肼、甲基硫酸肼、水合肼，或者其它可以取代醇基的肼衍生物。

另外，以有机碱作为溶剂反应时，有固体析出，因此为了保证所有原料都参与反应且反应均匀，优选将其中一种反应物逐步加入另一反应物中，例如将甲基肼、甲基硫酸肼、水合肼的溶液逐步滴入化合物(II)的溶液中。反应完成后，直接减压浓缩至干，再有机溶剂搅拌后过滤除杂，例如用乙醚洗涤多次。

本发明所述步骤C中，酸性条件以加入无机酸为优，优选加入30-60vol％的盐酸溶液，转化率高，反应温度优选为-78～25℃，更优选-10～0℃。该步反应中，所有原料溶于水，而产物不容易水，因此提纯难度低，例如用二氯甲烷萃取获得二氯甲烷相，浓缩后再用乙酸异丙酯搅拌洗涤过滤，之后减压干燥，即完成提纯。

与现有技术相比，本发明达到的以下技术效果：

(1)反应原料非易燃易爆，无剧毒，合成路线更安全；

(2)每步反应条件都温和，无需高压、惰性环境等苛刻条件；

(3)每步反应的提纯难度都较低，因此最终的转化率高，副产物少；

(4)不存在甲基异构副产物；

(5)反应路线简单，仅需三步反应。

具体实施方式

下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下文所述的化合物的简称所对应的结构式如表1所示。

表1

实施例1

合成5-溴吡啶-2-甲亚胺酸乙酯盐酸盐：

将4-溴氰基吡啶(17.6g,96.2mmol)、乙醇500ml，搅匀后置于冰盐浴中冷却至-5～5℃，然后充入干燥的氯化氢气体，充15min后，继续保温反应16h。减压浓缩除去大多数溶剂且过滤沉淀物，用乙醇25ml洗涤2次，抽干，35℃减压干燥得产物25.3g，收率99％，直接进行下步反应。ESI-MS(m/z)：229[M-HCl+H]⁺,231[M-HCl+2H]⁺。反应式如下：

实施例2

合成5-溴吡啶-2-甲亚胺酸甲酯：

将4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于无水甲醇55ml中，加入甲醇钠(3.0g,55mmol)，回流搅拌反应2h，冷却析晶，抽滤，35℃减压干燥，得产物15.8g，收率67.2％，直接进行下步反应。反应式如下式：

实施例3

5-溴吡啶-2-甲亚胺酸甲酯溴酸盐的制备：

将4-溴氰基吡啶(15.0g,82.0mmol)、甲醇450ml，搅匀后置于冰盐浴中冷却至0～25℃，然后充入干燥的溴化氢气体，充15min后，继续保温反应16h。减压浓缩除去大多数溶剂且过滤沉淀物，用甲醇25ml洗涤2次，抽干，35℃减压干燥得产物24.0g，收率99％，直接进行下步反应。反应式如下式：

实施例4

合成5-溴吡啶-2-甲亚胺酸丁酯盐酸盐：

将4-溴氰基吡啶(17.6g,96.2mmol)、正丁醇500ml，搅匀后置于冰盐浴中冷却至-20～0℃，然后充入干燥的氯化氢气体，充15min后，继续保温反应16h。减压浓缩除去大多数溶剂且过滤沉淀物，用乙醇25ml洗涤2次，抽干，35℃减压干燥得产物28.0g，收率99％，直接进行下步反应。反应式如下式：

实施例5

合成5-溴吡啶-2-甲亚胺酸乙酯：

将4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于无水乙醇55ml中，加入乙醇钠(55mmol)，回流搅拌反应2h，冷却析晶，抽滤，35℃减压干燥，得产物16.7g，收率收率67％，直接进行下步反应。反应式如下式：

实施例6

合成5-溴吡啶-2-甲亚胺酸甲酯：

将4-溴氰基吡啶(20.0g,109.3mmol)溶于无水甲醇55ml中，加入甲醇钠(109mmol)，回流搅拌反应2h，冷却析晶，抽滤，35℃减压干燥，得产物15.9g，收率67.5％，直接进行下步反应。

反应式同实施例2。

实施例7-13

分别依次用实施例1-6合成的六种化合物(II)作为起始物，与肼类化合物反应，反应方法为：

将溶有肼类化合物的溶液，逐步滴入到溶有化合物(II)的溶液中，滴毕，搅拌反应8h，减压浓缩反应溶剂，浓缩用20ml乙醚搅拌30min，过滤，滤饼抽干，35℃减压干燥得到产物。

不同实施例的反应条件如表2。

表2

如表1所示，共制备了两种化合物(III)。

实施例7制得的化合物(III)的ESI-MS(m/z)：229[M+H]⁺,231[M+2H]⁺。

实施例8制得的化合物(III)的ESI-MS(m/z)：215[M+H]⁺,217[M+2H]⁺。

实施例9-13的产物的ESI-MS(m/z)与实施例7一致。

实施例14-18

采用实施例7-13所得到的两种化合物(III)作为反应物，在不同的反应条件下与亚硝酸钠在酸性条件下反应，合成化合物(IV)。

将式(III)化合物，加入稀盐酸，然后分批加入亚硝酸钠，控制反应液温度，加毕，继续搅拌反应30min，控制温度，用二氯甲烷萃取(2×20ml)，合并二氯甲烷相，浓缩，然后加入乙酸异丙酯20ml，≤50℃搅拌1h，过滤，滤饼用10ml乙酸异丙酯洗涤3次，抽干，35℃减压干燥得到产物。其中甲基异构副产物N1未检出。

具体反应条件如表3。

表3

实施例14制得的化合物(IV)的¹H NMR(DMSO-d6):δ8.75(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H)。

实施例15制得的化合物(IV)的¹H NMR(CDCl3):δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.42(s,3H)。

实施例16-18的产物的¹H NMR(CDCl3)与实施例15一致，经鉴定均为

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：

步骤A：使化合物(I)中的氰基与醇在无水的酸性环境中发生加成反应，生成化合物(II)或化合物(II)的酸式盐；所述加成反应的方法为：通入氯化氢气体，在-20～25℃下与醇反应，所述醇为C1～C4的液态醇；

步骤B：以有机碱为溶剂，使甲基肼、甲基硫酸肼、水合肼中的一种与所述化合物(II)或化合物(II)的酸式盐在50℃以下进行取代反应，生成化合物(III)；所述有机碱为吡啶；

步骤C：使化合物(III)与亚硝酸钠在酸性条件下在-78～25℃下反应，生成所述特地唑胺中间体(IV)；

各个化合物的化学式如下：

其中，R＝H或CH₃。

2.根据权利要求1所述的特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应为：通入氯化氢气体，在-5～5℃下与醇反应。

3.根据权利要求1所述的特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤C的反应温度为-10～0℃。

5.根据权利要求1所述的特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤C之后还包括提纯：

用二氯甲烷萃取获得二氯甲烷相，再用乙酸异丙酯洗涤多次，之后减压干燥。

6.根据权利要求1所述的特地唑胺中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤B中取代反应的温度为-5～10℃。