CN106083839B - 一种达沙替尼化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达沙替尼化合物的制备方法，本发明的合成方法中利用起始原料N‑羟乙基哌嗪与丙二酸甲酯酰氯反应制得化合物Ⅳ，该化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应制得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与盐酸乙脒环化制得达沙替尼。本发明合成路线短，操作简单，反应条件温和，纯度及收率高，适合工业化生产。

Description

一种达沙替尼化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种达沙替尼化合物的制备方法。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib)是一种强效的酪氨酸激酶多靶点抑制剂。为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼耐药和不耐受的CML慢性期的药物。与针对Bcr-Abl融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比，达沙替尼属于多靶点药物，对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激酶，即BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR和Ephrin(EPH)均有作用。该产品最早由百时美施贵宝公司研发，2006年6月在美国获准上市，11月在欧盟上市。商品名：SPRYCEL。目前达沙替尼片已在64个国家获得上市批准。
达沙替尼(Dasatanib，I)，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其结构式如下：
目前关于达沙替尼化合物合成国内外报道情况：
1)专利CN200580011916.6公开的合成路线如下：
该路线采用4,6-二氯-2甲基嘧啶与N-羟乙基哌嗪反应制得中间体Ⅶ，中间体与化合物Ⅴ反应是以醋酸钯为催化剂，BINAP为螯合剂，采用柱层分离，生产成本高，工业化生产受限。
2)文献J.Med.Chem.2004,47,6658-6661；J.Med.Chem.2006,49,6819-6832中提供的路线如下：
此路线需正丁基锂在零下78度反应，且需多次用到氢化钠，反应条件苛刻，不适合工业化生产。
3)专利CN201210336953.6公开路线如下：
该路线为了解决化合物Ⅴ与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在高温、强碱条件下，副产物(化合物Ⅸ)含量较高的问题，通过控制不同的反应条件，选择碱性较弱的叔丁醇钾、叔丁醇钠作为碱性试剂，降低反应温度减少副产物的生成，但同时也降低了主产物化合物Ⅷ的收率。
以上达沙替尼合成路线中，嘧啶环的引入大多是采用4,6-二氯-2-甲基嘧啶或2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与其它中间体进行反应合成，但都存有一定的缺陷，所以有必要寻求一种既能简化工艺步骤、又能操作简单，降低副产物，提高产品收率及纯度新的达沙替尼的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种达沙替尼化合物的制备方法，该制备方法反应过程操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种达沙替尼化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、起始原料N-羟乙基哌嗪(Ⅱ)，在碱性环境中与丙二酸甲酯酰氯(Ⅲ)反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝作用下反应生成化合物Ⅵ；
c、化合物Ⅵ与盐酸乙脒环合制得目标产物达沙替尼(Ⅰ)；
作为优选的，步骤a反应溶剂为自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺中任一种；所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中任一种；N-羟乙基哌嗪、丙二酸甲酯酰氯与碱的摩尔比为1:1～1.1:1～3。
作为优选的，步骤b反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷，反应温度为10℃～60℃，反应时间为3～5h；化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和三甲基铝的摩尔比为1:1:1～3。
作为优选的，步骤b反应温度为25～65℃；反应时间为4～6h；化合物Ⅵ与盐酸乙脒摩尔比为2.5～1:1。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明化合物Ⅵ与盐酸乙脒反应制备达沙替尼较现有技术中嘧啶的引入，反应条件温和，产品收率及纯度提高。
(2)化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝条件下进行酰胺化，不但具有条件适应性较强，各类酯都能很快的氨解，还有收率高，反应温和等优点。
(3)本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容，实施例中化合物Ⅴ制备方法专利WO2007106879A2、CN00806206.4和文献ARKIVOC 2010(vi)32-38均有报道。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
取N-羟乙基哌嗪13.0g置于1000ml的三口瓶中，加入500ml二氯甲烷，搅拌至溶解，于室温条件下反应；开始滴加丙二酸甲酯酰氯13.7g，在滴加过程中，分批加入碳酸钠31.8g，待低价完毕后，搅拌1.5h，反应完毕，抽滤，蒸馏水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到晶体粉末20.6g，收率88.9％，HPLC纯度99.3％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
取N-羟乙基哌嗪13.0g置于1000ml的三口瓶中，加入500ml乙酸乙酯，搅拌至溶解，于室温条件下反应；开始滴加丙二酸甲酯酰氯15.0g，在滴加过程中，分批加入氢氧化钠12.0g，待低价完毕后，搅拌1.5h，反应完毕，抽滤，蒸馏水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到晶体粉末21.1g，收率91.2％，HPLC纯度99.5％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
取N-羟乙基哌嗪13.0g置于1000ml的三口瓶中，加入500ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌至溶解，于室温条件下反应；开始滴加丙二酸甲酯酰氯13.7g，在滴加过程中，分批加入碳酸氢钾10.0g，待低价完毕后，搅拌1.5h，反应完毕，抽滤，蒸馏水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到晶体粉末20.1g，收率86.5％，HPLC纯度99.2％。
实施例4
化合物Ⅵ的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、21.4g化合物Ⅴ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液120mL，在室温下搅拌2小时，再加入化合物Ⅳ18.6g，加热到60℃，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅵ36.3g，摩尔收率98.0％，HPLC纯度为99.8％。
实施例5
化合物Ⅵ的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、21.4g化合物Ⅴ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液120mL，在室温下搅拌2小时，再加入化合物Ⅳ18.6g，加热到60℃，反应3h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅵ35.6g，摩尔收率96.2％，HPLC纯度为99.6％。
实施例6
化合物Ⅵ的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入甲苯1000mL、21.4g化合物Ⅴ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液40mL，在25℃下搅拌2小时，再加入化合物Ⅳ18.6g，控制温到10℃，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅵ33.5g，摩尔收率90.1％，HPLC纯度为99.1％。
实施例7
达沙替尼(Ⅰ)的制备
于反应瓶中加入甲醇800ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠0.084mol，待其溶解完毕后加入化合物Ⅵ32.3g和盐酸乙脒2.6g，然后撤去冰浴升温至65℃反应4h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入200ml水溶解，用4M稀盐酸调节至1～2，此时有固体析出，在0℃条件下搅拌析晶3h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃冰甲醇洗涤，干燥，得到固体达沙替尼13.5g，收率95.3％，HPLC纯度99.8％。
实施例8
达沙替尼(Ⅰ)的制备
于反应瓶中加入甲醇800ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠0.084mol，待其溶解完毕后加入化合物Ⅵ12.9g和盐酸乙脒2.6g，然后撤去冰浴升温至45℃反应4h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入200ml水溶解，用4M稀盐酸调节至1～2，此时有固体析出，在0℃条件下搅拌析晶3h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃冰甲醇洗涤，干燥，得到固体达沙替尼13.2g，收率92.6％，HPLC纯度99.5％。
实施例9
达沙替尼(Ⅰ)的制备
于反应瓶中加入甲醇800ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠0.084mol，待其溶解完毕后加入化合物Ⅵ32.3g和盐酸乙脒2.6g，然后撤去冰浴升温至25℃反应6h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入200ml水溶解，用4M稀盐酸调节至1～2，此时有固体析出，在0℃条件下搅拌析晶3h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃冰甲醇洗涤，干燥，得到固体达沙替尼12.7g，收率88.7％，HPLC纯度99.3％。

Claims (9)

1.一种达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、起始原料N-羟乙基哌嗪(Ⅱ)，在碱性环境中与丙二酸甲酯酰氯(Ⅲ)反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝作用下反应生成化合物Ⅵ；
c、化合物Ⅵ与盐酸乙脒环合制得目标产物达沙替尼(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺中任一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中任一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，N-羟乙基哌嗪、丙二酸甲酯酰氯与碱的摩尔比为1:1～1.1:1～3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷，反应温度为10℃～60℃，反应时间为3～5h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和三甲基铝的摩尔比为1:1:1～3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c反应温度为25～65℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c反应时间为4～6h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，化合物Ⅵ与盐酸乙脒摩尔比为2.5～1:1。
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