CN101638406B - 邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，化合物如式(I)所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种式(I)中间体的制备方法，具体涉及一种在制备农用杀真菌剂甲氧基丙烯酸酯类(如醚菌酯kresoxim-methyl、肟菌酯Trifloxystrobin)中用作为中间体的化合物的邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞、2-苯并[c]呋喃酮)的制备方法。
背景技术
苯酞(邻-羟甲基苯甲酸内酯)英文名称：Phthalide，分子式C8H6O2，纯品为针状或片状结晶。熔点75℃，65.8℃(不稳定型)，相对密度1.636(99.1/4℃)，折光率1.536(99.1℃)。溶于醇、醚和热水，极微溶于冷水。用途：用作精细化学品的中间体。用于生产染料中间体1，4-二氯蒽醌、1-氯蒽醌，抗凝血药苯基茚满二酮，抗焦虑药多虑平，农用杀菌剂醚菌酯(kresoxim-methyl)、四氯苯酞(phthalide)等。
苯酞生产方法主要有：
(1)邻苯二甲酰亚胺还原法。将锌粉投入氢氧化钠溶液中，冷却至5℃以下，加入硫酸铜溶液，在搅拌下慢慢加入邻苯二甲酰亚胺，控制温度不超过8℃，加毕，在5-8℃保温1.5h。升温排氨3h，冷却，过滤，滤液用浓盐酸中和至pH＝1，加热煮沸1h，搅拌冷却结晶，过滤，水洗至中性，低温干燥，得含量95％的苯酞，收率80％。此方法原料价格很高，且生产过程中环境污染比较严重。
(2)化学还原法，以锌-醋酸等为还原剂，将邻苯二甲酸酐还原为苯酞，此方法虽然生产工艺较简单，但会造成较严重的环境污染问题。
(3)苯酐加氢法，下面一些专利都是采用苯酐加氢合成苯酞：
EP-B-89417描述，在固定于载体上的镍催化剂的存在下，通过使用具有升降式搅拌器的高压釜和作为必要溶剂的苯甲酸甲酯，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮。该方法的缺点在于，对催化剂要求较高且反应时间长。
Houben/Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，6、2(1963)，732-733页，以及US-A-2114696描述，在振摇式高压釜中，利用阮内镍催化剂，将邻苯二甲酸酐氢化成2-苯并[c]呋喃酮，但在氢气压力为165巴且使用乙醇作为溶剂时2-苯并[c]呋喃酮的产率仅为73％。
WO98/01437公开了一种在2-苯并[c]呋喃酮溶剂中，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的一种方法。
WO98/01438公开了一种在掺杂有元素周期表第1副族、第6副族和/或第7副族金属的瑞尼镍催化剂的催化下，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的一种方法。
CN1232460A公开了一种利用悬浮阮内镍催化剂，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的方法。
CN1884272A公开的是一种由邻苯二甲酸酐液相加氢合成苯酞的方法，此方法的负载型镍催化剂要在400～800℃下焙烧2～8小时，在300～700℃下还原1～10小时，催化剂制作困难。反应要在150～180℃下和3.0Mpa左右的氢压进行。
虽然苯酐加氢法有较好的收率和产品质量，对环境相对友好等，但使用的催化剂价格相对昂贵，制作困难，反应都要在高温加氢加压下高压釜中进行，产物后处理成本较高，工业化生产有较大的风险。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术中各种制备方法的不足，提供一种邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞、2-苯并[c]呋喃酮)的制备方法。本发明是一种全新的、不需要使用高压釜的、适用于大规模工业化生产的杀菌剂中间体邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞)的、完整的制备方法。该方法生产中与上述方法相比操作简单，产品质量好，转化率相对较高，成本显著降低，生产过程中避免了高温高压加氢的风险。
完成上述发明任务的方案是：
一种邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞、2-苯并[c]呋喃酮)的制备方法，所制备的化合物如式(I)所示：
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且各自是独立的氢或卤素，该方法包括以下步骤如下：
(1).使式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯在引发剂存在下与氯气反应，部分生成式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯，得到式(II)、式(III)的混合物。
其中R1、R2、R3和R4的定义同上，所述的引发剂1的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的重量计，为0.01‰～10.0‰，优选0.1‰～1.0‰；引发剂2的用量是基于步骤(1)排出的式(II)、式(III)的混合物重量计，为0.1％～10.0％，优选0.5％～1.0％；氯气的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的摩尔量计，为1∶0.3～0.6mol，优选1∶0.4～0.5mol，采用气相色谱跟踪分析面积归一法，生成式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯的量达到40～43％，停止通氯气；
(2).使式(II)、式(III)的混合物在引发剂2、负压下，加热环合脱去氯甲烷；
(3)、再在负压下精馏，脱去未反应的式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯，生成式(I)的邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞)粗品。
本发明还可以增加以下步骤：
(4)、用甲醇溶解步骤(3)生成的邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞)，重结晶。
以上方案中，所述的引发剂1的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的重量计，为0.01‰～10.0‰，优选0.1‰～1.0‰；引发剂2的用量是基于步骤(1)排出的式(II)、式(III)的混合物重量计，为0.1％～10.0％，优选0.5％～1.0％；
步骤(1)所述的引发剂1选自：偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰，优选偶氮二异丁腈；
步骤(2)所述的引发剂2为邻-羟甲基苯甲酸内酯(苯酞)；
步骤(4)所述的溶剂选自C1～C4的低级醇，例如：甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选甲醇或乙醇；
所述的溶剂用量是基于步骤(3)排出的式(I)的邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品重量计的0.5～2.0倍；优选0.7倍。
氯气的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的摩尔量计，为1∶0.3～0.6mol，优选1∶0.4～0.5mol，采用气相色谱跟踪分析面积归一法，生成式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯的量达到40～43％，停止通氯气；
步骤(1)所述的与氯气反应的温度为50～100℃；优选为80～90℃；
步骤(2)所述的反应温度为120～190℃；优选为160～170℃；
步骤(3)所述的负压下其真空度要求小于-0.09Mpa；更好是小于-0.098Mpa；
步骤(4)所述的溶剂溶解重结晶，是使用活性炭脱色，活性炭的用量是基于溶解后溶液重量计的1.0～10.0％；优选3.0～5.0％。
更优化的方案是，具体操作步骤如下：
(1).邻-甲基苯甲酸甲酯、偶氮二异丁腈加到反应瓶中，搅拌下加热至80℃，开始通入氯气，期间控制温度在80～90℃之间，采用气相色谱跟踪分析，面积归一法计量控制生成的邻-二氯甲基苯甲酸甲酯≤1.0％，当生成的邻-氯甲基苯甲酸甲酯的量达到40～43％，停止通氯气，冷却，排出反应的混合物。
(2).步骤(1)的混合物、引发剂2加到精馏瓶中，精馏瓶上装有Φ25×400mm，内填5×10mm陶瓷环填料的精馏分馏柱和具活芯式分馏头，在-0.1Mpa真空度下，升温到130℃左右保持1小时，再精馏蒸出未反应的邻-甲基苯甲酸甲酯，正常馏出釜温度在140℃～160℃，顶温度在108℃左右，最终结束液相温不超过170℃、气相温不超过120℃；流出的邻-甲基苯甲酸甲酯回到步骤(1)再通氯使用；
(3).残留在釜中的料继续在-0.1Mpa真空度、温度160-165℃，抽气保温，采用气相色谱跟踪分析，要求邻-氯甲基苯甲酸甲酯完全转化为苯酞(邻-羟甲基苯甲酸内酯)，得粗产品；
(4).冷却后计量加到重结晶瓶中，加入规定比例的甲醇和活性炭，搅拌下加热到回流，保持30分钟，冷却到45℃左右，过滤去除活性炭，滤液搅拌下冷却结晶，冷到-5℃保持1小时后，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，抽干，湿品在30～35℃下真空干燥，得到苯酞(邻-羟甲基苯甲酸内酯)。
本发明目的提供的方法是一条全新的苯酞(邻-羟甲基苯甲酸内酯)化学制备方法；生产成本、能量消耗和安全生产的风险明显降低；相对收率较高，生产过程中没有高温高压加氢的风险弊病。
本发明提供的方法不要求有专项实验、生产设备，容易适用于任何非限定尺寸的标准实验、生产容器中进行，因此，从生产的角度看，远比常规的高压催化氢化法更为通用。
具体实施方式
下面的实施例说明了本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
其中1H-NMR谱是用CDCl3溶剂记录。在下面的实验中所用的缩写如下：
NMR＝核磁共振 s＝单峰 d＝双峰 m＝多峰
MS＝质谱
AIBN＝偶氮二异丁腈
m.p＝熔点
以下各实施例所制备的化合物如式(I)所示：
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，并且各自是独立的氢或卤素。
实施例1：苯酞的合成
反应方程式
投料比：
邻-甲基苯甲酸甲酯∶偶氮二异丁腈∶苯酞＝300∶0.1∶1.85(w/w)
投料数量：
| 原料名称 | 数量(g) | 含量(％) | 分子量 | 摩尔数mol |
| 邻-甲基苯甲酸甲酯 | 1600 | 99 | 150.18 | 10.5 |
| 偶氮二异丁腈 | 0.5 | 99 | 164.21 | 0.003 |
| 氯气 | 约360 | 99.5 | 71 | 5.0 |
| 苯酞 | 10 | 99.5 | 134 |
操作过程：
2000ml干净无水的反应瓶中加入邻-甲基苯甲酸甲酯1600g(99％，10.0mol)和AIBN 0.5g，搅拌下升温到80℃，停止搅拌，开始通入氯气，(放热反应)反应瓶外水冷却，控制温度在80℃～90℃，采用气相色谱跟踪分析，(严格控制二氯化物≤1.5％，一般一氯化物可达到43％左右时)一般要6小时左右结束反应，稍冷却将物料计量后，排出反应物到精馏瓶中，加入苯酞10g，2000ml精馏瓶上装有Φ25×400mm的玻璃空心柱，内填5×10mm的陶瓷环填料和具活芯式分馏头，在-0.1Mpa真空度下，升温到130℃左右保持1小时，真空度要求达到-0.1Mpa，正常馏出料釜温度在140℃-160℃，顶温度在108℃左右，最终结束釜温不超过170℃、顶温不超过120℃；流出物915g左右，占投入的57.18％，残留在釜中的料继续在-0.1Mpa真空度、温度160～165℃，抽气保温3小时，取样分析，要求邻-氯甲基苯甲酸甲酯完全转化为苯酞，结束冷却到100℃，放计量605g左右，马上加入1000ml结晶瓶中，加甲醇420g，搅拌溶解，加入溶液总量的3％量的活性炭(30g)，升温到回流，保持30分钟，降温到45℃过滤去除活性炭，滤液冷却结晶，一直冷到-5℃，再保温1小时，过滤，可得到白色的苯酞546g左右，含量≥99％，去除流出物915g，邻-甲基苯甲酸甲酯到苯酞的收率可达90％。m.p 75～76℃
重结晶的甲醇母液，在随后的制备中作为溶剂再次利用。
实施例2：苯酞的合成与实施例1的操作过程基本相同，但有以下改变：
加入的邻-甲基苯甲酸甲酯为实施例1流出物915g和新的685g，加入AIBN 1.6g通氯结束后精馏蒸出未反应的邻-甲基苯甲酸甲酯908g，得粗品苯酞613g，加入实施例1的重结晶的甲醇母液溶解，冷却重结晶，得到白色的苯酞547g，含量≥99％，收率88.6％。
二次重结晶的甲醇母液，加入蒸馏瓶中常压脱出甲醇，到内温100℃结束，残留物计量，再加重量的30％量的甲醇，搅拌冷却结晶，一直冷到-10℃，过滤，还可以得到苯酞34.5g，含量≥94％，总收率≥92％。
三次母液脱出甲醇后，残渣作废料处理。
实施例3：5-溴苯酞的合成
反应方程式
投料比：
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯∶偶氮二异丁腈∶5-溴苯酞＝300∶0.1∶1.85(w/w)
投料数量：
| 原料名称 | 数量(g) | 含量(％) | 分子量 | 摩尔数mol |
| 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯 | 1620 | 99 | 229.07 | 7.0 |
| 偶氮二异丁腈 | 0.5 | 99 | 164.21 | 0.003 |
| 氯气 | 约215 | 99.5 | 71 | 3.0 |
| 5-溴苯酞 | 10 | 99.5 | 213 |
操作过程：
20001干净无水的反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯1620g(99％，10.0mol)和AIBN 0.5g，搅拌下升温到80℃，停止搅拌，开始通入氯气，(放热反应)反应瓶外水冷却，控制温度在80℃～90℃，采用气相色谱跟踪分析，(严格控制二氯化物≤1.5％，一般一氯化物可达到43％左右时)一般要6小时左右结束反应，稍冷却将物料计量后，排出反应物到精馏瓶中，加入环合反应引发剂5-溴苯酞10g，20001精馏瓶上装有Φ25×400mm的玻璃空心柱，内填5×10mm的陶瓷环填料和具活芯式分馏头，在-0.1Mpa真空度下，升温到150℃左右保持1小时，真空度要求达到-0.1Mpa，正常前馏出料釜温度在165℃-200℃，顶温度在138℃左右，最终结束釜温不超过200℃、顶温不超过146℃；流出物925g左右，占投入的57％，残留在釜中的料继续在-0.1Mpa真空度、温度190-200℃，抽气保温3小时，取样分析，要求4-溴-2-氯甲基苯甲酸甲酯完全转化为5-溴苯酞，放桶计量625g左右，马上抽入1000l结晶釜中，加乙醇600g，搅拌溶解，加入溶液总量的3％量的活性炭(40g)，升温到回流，保持30分钟，降温到55℃过滤去除活性炭，滤液冷却结晶，一直冷到15℃，再保温1小时，放料离心过滤，可得到5-溴苯酞506g左右，含量≥99％，从4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯到5-溴苯酞的收率可达80％。
重结晶的乙醇母液，加入蒸馏瓶中常压脱出乙醇，到内温100℃结束，然后放下计量，再加入50％的乙醇，，搅拌冷却到10℃，离心过滤，还可以得到一部份5-溴苯酞。
二次母液脱出乙醇后，残渣作废料处理。
精馏出的前馏，计量后转到前面继续通氯反应。
5-溴苯酞m.p：160～163℃
1H NMR(CDCl3)，δ：7.75(dd，J1＝33Hz，J2＝8.5Hz)，7.67(s)，5.30(s)；
MS(m/Z)：2.14(M+2.18)，212(M+18.2)，191(100)，185(41.5)，
183(42.8)，135(38.3)，114(7)，(17.6).
实施例4：苯酞合成
2000ml干净无水的反应瓶中加入邻-甲基苯甲酸甲酯1600g(99％，10.0mol)和AIBN 0.2g，搅拌下升温到80℃，停止搅拌，开始通入氯气，(放热反应)反应瓶外水冷却，控制温度在80℃～90℃，采用气相色谱跟踪分析，(严格控制二氯化物≤1.5％，一般一氯化物可达到43％左右时)一般要6小时左右结束反应，稍冷却将物料计量后，排出反应物到精馏瓶中，加入苯酞1.8g，2000ml精馏瓶上装有Φ25×400mm的玻璃空心柱，内填5×10mm的陶瓷环填料和具活芯式分馏头，在-0.1Mpa真空度下，升温到130℃左右保持1小时，真空度要求达到-0.1Mpa，正常馏出料釜温度在140℃-160℃，顶温度在108℃左右，最终结束釜温不超过170℃、顶温不超过120℃；流出物916g左右，占投入的57.2％，残留在釜中的料继续在-0.1Mpa真空度、温度160～165℃，抽气保温3小时，取样分析，要求邻-氯甲基苯甲酸甲酯完全转化为苯酞，结束冷却到100℃，放计量605g左右，马上加入1000ml结晶瓶中，加乙醇425g，搅拌溶解，加入溶液总量的3％量的活性炭(30g)，升温到回流，保持30分钟，降温到45℃过滤去除活性炭，滤液冷却结晶，一直冷到-5℃，再保温1小时，过滤，可得到白色的苯酞550g左右，含量≥99％，去除流出物916g，邻-甲基苯甲酸甲酯到苯酞的收率可达90％。m.p 75～76℃
重结晶的乙醇母液，在随后的制备中作为溶剂再次利用。
实施例5：苯酞合成
2000ml干净无水的反应瓶中加入邻-甲基苯甲酸甲酯1600g(99％，10.0mol)和过氧化苯甲酰16g，搅拌下升温到80℃，停止搅拌，开始通入氯气，(放热反应)反应瓶外水冷却，控制温度在80℃～90℃，采用气相色谱跟踪分析，(严格控制二氯化物≤1.5％，一般一氯化物可达到43％左右时)一般要6小时左右结束反应，稍冷却将物料计量后，排出反应物到精馏瓶中，加入苯酞18g，2000ml精馏瓶上装有Φ25×400mm的玻璃空心柱，内填5×10mm的陶瓷环填料和具活芯式分馏头，在-0.1Mpa真空度下，升温到130℃左右保持1小时，真空度要求达到-0.1Mpa，正常馏出料釜温度在140℃-160℃，顶温度在108℃左右，最终结束釜温不超过170℃、顶温不超过120℃；流出物920g左右，占投入的57.5％，残留在釜中的料继续在-0.1Mpa真空度、温度160～165℃，抽气保温3小时，取样分析，要求邻-氯甲基苯甲酸甲酯完全转化为苯酞，结束冷却到100℃，放计量605g左右，马上加入1000ml结晶瓶中，加入实施例4的乙醇母液，搅拌溶解，加入溶液总量的5％量的活性炭(60g)，升温到回流，保持30分钟，降温到45℃过滤去除活性炭，用25g乙醇漂洗活性炭，抽干，滤液冷却结晶，一直冷到-5℃，再保温1小时，过滤，可得到白色的苯酞564g左右，含量≥99％，去除流出物920g，邻-甲基苯甲酸甲酯到苯酞的收率可达93％。m.p 75～76℃
二次重结晶的乙醇母液未做进一步处理。
实施例6：苯酞合成与实施例1的操作过程基本相同，但有以下改变：
步骤(4)所述的溶剂为异丙醇；所得产物含量99.5％，收率83.5％
实施例7：苯酞合成与实施例1的操作过程基本相同，但有以下改变：
步骤(4)所述的溶剂为正丁醇；所得产物含量97％，收率93.5％
实施例8：苯酞合成与实施例1的操作过程基本相同，但有以下改变：
步骤(4)所述的溶剂为甲醇，用量邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品重量的2倍，一次性所得产物含量99.8％，收率47.3％。
Claims (6)
1.一种邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，所制备的化合物如式(I)所示：
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，各自是独立的氢或卤素，其特征在于，步骤如下：
(1).使式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯在引发剂1存在下与氯气反应，部分生成式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯，得到式(II)、式(III)的混合物；
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，各自是独立的氢或卤素，采用气相色谱跟踪分析面积归一法，生成式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯的量达到40～43％时，停止通氯气；
(2).使式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯、式(III)的邻-氯甲基苯甲酸甲酯的混合物在引发剂2存在下，并在负压下，加热环合脱去氯甲烷；
(3)、再在负压下精馏脱去未反应的式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯，得到式(I)的邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品；
(4)、用溶剂溶解步骤(3)生成的邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品，重结晶；
步骤(1)所述的引发剂1选自：偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；
步骤(2)所述的引发剂2为邻-羟甲基苯甲酸内酯。
2.根据权利要求1所述的邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的溶剂选自C1～C4的低级醇。
3.根据权利要求1所述的邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，其特征在于，所述的引发剂1的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的重量计，为0.01‰～10.0‰；引发剂2的用量是基于步骤(1)排出的式(II)、式(III)的混合物重量计，为0.1％～10.0％；氯气的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的摩尔量计，为1∶0.3～0.6。
4.根据权利要求1、2、3之一所述的邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)所述的引发剂1为偶氮二异丁腈；
所述的引发剂1的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的重量计，为0.1‰～1.0‰；
引发剂2的用量是基于步骤(1)排出的式(II)、式(III)的混合物重量计，为0.5％～1.0％；
氯气的用量是基于式(II)的邻-甲基苯甲酸甲酯的摩尔量计，为1∶0.4～0.5；
步骤(4)所述的溶剂选用甲醇或乙醇，溶剂用量是基于步骤(3)排出的式(I)的邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品重量计的0.5～2.0倍。
5.根据权利要求1所述的邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)所述的与氯气反应的温度为50～100℃；
步骤(2)所述的反应温度为120～190℃；
步骤(3)所述的负压下其真空度要求小于-0.09Mpa；
步骤(4)所述的溶剂溶解重结晶，溶剂用量是基于步骤(3)排出的式(I)的邻-羟甲基苯甲酸内酯粗品重量计的0.7倍；是使用活性炭脱色，活性炭的用量是基于溶解后溶液重量计的1.0～10.0％。
6.根据权利要求5所述的邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)所述的与氯气反应的温度为80～90℃；
步骤(2)所述的反应温度为160～170℃；
步骤(3)所述的负压下其真空度要求小于-0.098Mpa；
步骤(4)所述的活性炭的用量是基于溶解后溶液重量计的3.0～5.0％。
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