CN102070583B - 2-苯并[c]呋喃酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

2-苯并[c]呋喃酮的制备方法：（a）在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气部分氯化邻-甲基苯甲酸形成2-氯甲基苯甲酸和未反应的邻甲基苯甲酸的反应混合物；（b）使用成盐碱的水溶液处理反应混合物，将2-氯甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮，并形成未反应的邻甲基苯甲酸的盐；（c）通过相分离技术分离出2-苯并[c]呋喃酮，2-苯并[c]呋喃酮溶解于与水不混溶的有机溶剂中，邻甲基苯甲酸盐溶解于水溶液中；（d）通过控制酸化水溶液将邻甲基苯甲酸盐转化为邻甲基苯甲酸并萃取到溶剂中。本发明操作简单、产品质量好，易于工业化。成本显著降低，转化率好，收率相对较高，并避免了高温高压加氢的风险。

Description

2-苯并[c]呋喃酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学中间体的制备方法，具体涉及一种在制备农用杀真菌剂甲氧基丙烯酸酯类（如醚菌酯kresoxim-methyl、肟菌酯Trifloxystrobin）中用作为中间体的化合物的2-苯并[c]呋喃酮（苯酞）的制备方法。

2-苯并[c]呋喃酮（苯酞）是一种众所周知的具有下述结构的化合物：

。

背景技术

2-苯并[c]呋喃酮（苯酞）英文名称：Phthalide,分子式C₈H₆O₂,纯品为针状或片状结晶。熔点75℃，65.8℃（不稳定型），相对密度1.636（99.1/4℃），折光率1.536（99.1℃）。溶于醇、醚和热水，极微溶于冷水。用途: 用作精细化学品的中间体。用于生产染料中间体1，4-二氯蒽醌、1-氯蒽醌，抗凝血药苯基茚满二酮，抗焦虑药多虑平，农用杀菌剂醚菌酯（kresoxim-methyl）、肟菌酯（Trifloxystrobin）、四氯苯酞（phthalide）等。

2-苯并[c]呋喃酮生产方法主要有: （1）邻苯二甲酰亚胺还原法。将锌粉投入氢氧化钠溶液中，冷却至5℃以下，加入硫酸铜溶液，在搅拌下慢慢加入邻苯二甲酰亚胺，控制温度不超过8℃，加毕，在5-8℃保温1.5h。升温排氨3h，冷却，过滤，滤液用浓盐酸中和至pH=1，加热煮沸1h，搅拌冷却结晶，过滤，水洗至中性，低温干燥，得含量95%的2-苯并[c]呋喃酮，收率80%。此方法原料价格很高，且生产过程中环境污染比较严重。（2）化学还原法，以锌-醋酸等为还原剂，将邻苯二甲酸酐还原为2-苯并[c]呋喃酮，此方法虽然生产工艺较简单，但会造成较严重的环境污染问题。（3）苯酐加氢法，下面一些专利都是采用苯酐加氢合成2-苯并[c]呋喃酮：

EP-B-89417描述，在固定于载体上的镍催化剂的存在下，通过使用具有升降式搅拌器的高压釜和作为必要溶剂的苯甲酸甲酯，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮。该方法的缺点在于，对催化剂要求较高且反应时间长。

Houben/Weyl，Methoden der organischen Chemie (有机化学方法)，6、2（1963），732-733页，以及US-A-2114696描述，在振摇式高压釜中，利用阮内镍催化剂，将邻苯二甲酸酐氢化成2-苯并[c]呋喃酮，但在氢气压力为165巴且使用乙醇作为溶剂时2-苯并[c]呋喃酮的产率仅为73%。

WO98/01437 公开了一种在2-苯并[c]呋喃酮溶剂中，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的一种方法。

WO98/01438公开了一种在掺杂有元素周期表第1副族、第6副族和/或第7副族金属的瑞尼镍催化剂的催化下，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的一种方法。

CN1232460A公开了一种利用悬浮阮内镍催化剂，将邻苯二甲酸酐催化氢化成2-苯并[c]呋喃酮的方法。

CN1884272A公开的是一种由邻苯二甲酸酐液相加氢合成苯酞的方法，此方法的负载型镍催化剂要在400~800℃下焙烧2~8小时，在300~700℃下还原1~10小时，催化剂制作困难。反应要在150~180℃下和3.0Mpa左右的氢压进行。

虽然苯酐加氢法有较好的收率和产品质量，对环境相对友好等，但使用的催化剂价格相对昂贵，制作困难，反应都要在高温加氢加压下高压釜中进行，产物后处理成本较高，工业化生产有较大的风险。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术中各种制备方法的不足，提供一种全新的不需要使用高压釜的适用于大规模工业生产的杀菌剂中间体2-苯并[c]呋喃酮（苯酞）的、完整的制备方法。该方法生产中与上述方法相比成本显著降低，转化率好，收率相对较高，生产过程中避免了高温高压加氢的风险。

完成上述发明任务的方案是：一种2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（a）在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气，部分氯化邻-甲基苯甲酸，形成2-氯甲基苯甲酸和未反应的邻甲基苯甲酸的反应混合物；

（b）使用成盐碱的水溶液处理来自步骤（a）的反应混合物，将2-氯甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮，并形成未反应的邻甲基苯甲酸的盐，（本步骤优选在催化量的碘化钾存在下）；

（c）通过相分离技术从步骤（b）所得到的邻甲基苯甲酸的盐中分离出2-苯并[c]呋喃酮，2-苯并[c]呋喃酮溶解于与水不混溶的有机溶剂中，而邻甲基苯甲酸盐溶解于水溶液中；以及

（d）通过控制的酸化由步骤（c）分离出来的水溶液，将分离出来的邻甲基苯甲酸盐转化为邻甲基苯甲酸，并将所形成的邻甲基苯甲酸萃取到适合于步骤（a）使用的溶剂中，在随后步骤（a）的操作中再次利用该溶剂萃取物。

该方法步骤（a）和步骤（b）中所使用的惰性有机溶剂对反应物呈惰性，是一类适合用于自由基氯化反应的有机溶剂。溶剂的选择取决于该方法中的步骤（b）如何进行（如下文所讨论），优选使用与水不混溶的惰性有机溶剂。这类溶剂包括：芳香烃类，例如苯，或卤代或多卤代的芳香烃类，例如单氯苯、二氯苯、邻二氯苯、三氯苯、单氟苯、三氟甲基苯、双（三氟甲基）苯以及氯代三氟甲基苯。

部分氯化反应一般是在高温，通常为20℃~95℃下进行。氯化剂是磺酰氯，温度适宜为50℃~90℃，例如60℃~85℃，典型地为75℃~80℃。

部分氯化是指特意使氯化剂与邻甲基苯甲酸不充分反应。这样是为了确保反应的主要产物为2-氯甲基苯甲酸，含有最少量过氯化产物，并回收循环利用未反应的邻甲基苯甲酸。该目的可以通过每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.2~1.2摩尔的氯化剂来实现,例如每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.4~1.2摩尔的氯化剂，适宜地每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.7~1.1摩尔的氯化剂，典型地每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.75~0.99摩尔的氯化剂。

自由基引发剂可以是适宜的热源或光源，例如，紫外光或者典型地用于引发自由基反应的一类化学物质例如过氧化物、过酸或偶氮化合物。特别适宜的化学物质是2，2′-偶氮二（2-甲基丁腈）和2，2′-偶氮二异丁腈。使用化学引发剂的量通常为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.005~0.1摩尔,例如每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.01~0.05摩尔。

步骤（b）中所使用的成盐碱适宜为碱或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐、或者碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。已经发现，碘化钾的存在可以促进闭环反应和提高产率。

该方法中的步骤（b）可以按照下面两种方法中的任何一种进行：

（1）在控制的pH下，使用成盐碱的水溶液处理来自步骤（a）的混合物，直接形成2-苯并[c]呋喃酮和邻甲基苯甲酸盐；或者

（2）在高的pH（也就是在pH高于是10，通常高于12）的条件下使用强碱的水溶液从来自步骤（a）的反应混合物中萃取出2-氯甲基苯甲酸和邻甲基苯甲酸，得到邻甲基苯甲酸盐和2-羟甲基苯甲酸盐的水溶液，适当酸化该含水萃取物以将2-羟甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮，并将邻甲基苯甲酸盐转化为邻甲基苯甲酸，并在所加入的与水不混溶的有机溶剂的存在下，使用成盐碱调节pH从而重新将所述邻甲基苯甲酸转化为邻甲基苯甲酸盐。

在（1）中，重要的是步骤（a）中使用的惰性有机溶剂为与水不混溶的溶剂。 这样一来，在该方法的步骤（c）中溶解于所述溶剂中的2-苯并[c]呋喃酮就可以直接从溶解于水相中的邻甲基苯甲酸盐中分离出来。在这种情况下，适宜将pH调节为4~8，更适宜为6~8，例如为6~7，典型地为6.3~6.8。在该pH下，2-氯甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮并形成邻甲基苯甲酸的盐。pH的调节可以方便地通过使用成盐碱来完成，其通常为碱金属或碱土金属的碱。它可以是强碱，通常为氢氧化物或者弱碱例如碳酸氢盐或者两者的混合物。因此，例如pH可以通过先加入氢氧化钠或者优先氢氧化钾进行调节，接着再使用碳酸氢钠或者优先碳酸氢钾进行微调。已经发现，催化剂用量的碘化钾可以促进闭环过程。

在（2）中，开始可以使用强的碱金属或碱土金属的水溶液（典型的是氢氧化钠或氢氧化钾）将2-氯甲基苯甲酸闭环形成2-苯并[c]呋喃酮，该2-苯并[c]呋喃酮在高的pH下开环形成可溶于水的2-羟基甲基苯甲酸盐，然后从由该方法步骤（a）中得到的有机反应混合物中萃取出2-羟甲基苯甲酸和邻甲基苯甲酸盐。随后该含水萃取物与相同或不同的与水不混溶的有机溶剂进行混合，使用例如强的无机酸例如盐酸酸化至pH小于4，适宜地至pH1。这样将2-羟甲基苯甲酸转化（闭环）为2-苯并[c]呋喃酮并且再次由邻甲基苯甲酸盐形成邻甲基苯甲酸。如前面（1）中所述，使用成盐碱进行控制的碱化至pH为4~8，更适宜为6~8，将邻甲基苯甲酸转化为溶解于水相中的盐，而2-苯并[c]呋喃酮保留在溶剂的溶液中。然后该有机相和水相可以在步骤（c）中使用常规液相分离技术进行分离。

在该方法的步骤中（d）中，邻甲基苯甲酸盐可以方便地从水相中通过在适合于该方法步骤（a）使用的与水不混溶的溶剂的存在下进行控制的酸化而萃取出来。控制地将pH酸至4或更低，适宜为2~4，尤其是酸至3~3.6，使邻甲基苯甲酸盐转化为溶解于溶剂中的邻甲基苯甲酸的溶剂可以通过常规液相分离技术从水相中分离出来，从而在随后的步骤（a）中直接重新利用。

因此，将邻甲基苯甲酸使用磺酰氯或氯气按照所述的方法进行部分氯化。当氯化进行到所需程度时，例如超过一半的邻甲基苯甲酸被转化为2-氯甲基苯甲酸时，使反应混合物保持在大约60℃，然后加入水和碱调节pH为例如6~8，优选PH为6~7。这样使得2-氯甲基苯甲酸闭环形成2-苯并[c]呋喃酮，同时使得残余的邻甲基苯甲酸脱质子化，将其萃取入水层中。其它的酸性副产物也为它所萃取。

当在基本上与水不混溶的溶剂（例如氟苯或氯苯）存在下进行酸化时，水层再次形成溶解于溶剂中的邻基甲苯甲酸。随后该溶剂可以从水层中分离出来而直接在氯化步骤中再次利用。尽管可以多次充分循环利用，但是，如果杂质积累的话可以对循环物流进行清洗。该措施通过提高邻甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮的效率可用于提高由邻甲基苯甲酸得到2-苯并[c]呋喃酮的产率。

含有2-苯并[c]呋喃酮的有机层可以按照两种方式之一进行处理。该溶剂可以例如通过减压蒸馏从2-苯并[c]呋喃酮分离出来以重新进行回收或再次利用。这样得到2-苯并[c]呋喃酮的溶融物，如果需要的话，它可以进一步通过常规技术例如蒸馏或结晶（熔融或溶剂结晶）进行纯化。或者该溶剂可以使用碱性水溶液例如氢氧化钾处理而萃取出为开环2-苯并[c]呋喃酮（2-羟甲基苯甲酸）的水溶液形成的2-苯并[c]呋喃酮。可以通过多次萃取或者逆流（counter-current）萃取技术来促进从有机层中分离出2-苯并[c]呋喃酮。在有机溶剂例如苯、氟苯、氯苯、二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、环己酮或者二氯甲烷存在下，将该含水萃取液酸化至pH为1（使得闭环形成2-苯并[c]呋喃酮），得到2-苯并[c]呋喃酮的有机溶剂，它可以通过例如溶剂蒸发或其它常规技术分离。

作为替代方式，邻甲基苯甲酸、2-苯并[c]呋喃酮以及其它的酸性副产物可以使用例如氢氧化钾水溶液从由步骤（a）得到的反应混合物中萃取出来。然后水层可以与溶剂（例如甲苯、邻二甲苯、氟苯等）混合，在例如60℃下酸化至PH为1，将该盐的水溶液重新转化为2-苯并[c]呋喃酮和邻甲基苯甲酸。通过使用成盐例如碱或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐或者碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者典型的是碳酸氢钾将邻甲基苯甲酸和2-苯并[c]呋喃酮的溶液pH调节至4~8，例如6~8优选为6~7，从而使得邻甲基苯甲酸和大多数其它酸性物质从2-苯并[c]呋喃酮中分离出来。随后所得到的水层可以再次重新利用，而溶解于溶剂中的2-苯并[c]呋喃酮既可以直接使用，也可以再通过常规技术进行纯化。

本发明的反应过程是:

。

本发明的杀菌剂中间体2-苯并[c]呋喃酮（苯酞）的制备方法，不需要使用高压釜，并适用于大规模工业生产。该方法生产中与传统方法相比成本显著降低，转化率好，收率相对较高，生产过程中避免了高温高压加氢的风险。

具体实施方式

通过下面的实施例对本发明进行进一步解释和描述。

实施例1

将邻甲基苯甲酸（315.5g,2.307摩尔）加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氟苯(476.2g,4.96摩尔),反应物搅拌加热至75~80℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈),(8.9g,0.046摩尔)的氟苯(79.7g,0.83摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(311.4g,2.307摩尔),同时,保持温度为75~80℃。完成加料后,混合物在75~80℃放置1小时。调节温度至60℃,加入50%的氢氧化钾(180.9g,1.615摩尔),接着加入碘化钾(1.53g,0.009摩尔)。然后使用20%的碳酸氢钾调节pH至6.3。静置分层,从有机相中分离出来水相。

放置水相进行萃取,邻甲基苯甲酸重新利用。

将有机相蒸馏除去氟苯,得到2-苯并[c]呋喃酮粗品263g,其浓度为81%W/W(相当于213g,1.588摩尔)根据邻甲基苯甲酸计算产率为68%。

将水相(1042g)加料至含有氟苯(524g,5.458摩尔)的反应器中,加入36%的盐酸(55g,0.542摩尔)使用PH降至1.0。搅拌有机相和水相,静置分层。对上层的氟苯层(642.2g)进行分析表明,其含有3.1%的邻甲基苯甲酸(17.7g,0.13摩尔),相当于最初加料量的6%。该层在接下来的制备中再次重新利用。

实施例2

将邻甲基苯甲酸(3.605kg,26.36摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(6kg,53.3摩尔),反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔), 在3小时内加入磺酰氯(2.86g,21.34摩尔),同时保持温度为75~80℃。完成加料后,混合物在78~80℃放置1小时,调节温度至60℃,加入50%的氢氧化钾(1.4kg,12.5摩尔),接着加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔)。然后使用20%碳酸氢钾（11.2kg,22.4摩尔）调节pH至6.8。静置分层，从有机相中分离出水层。在pH6.8的条件下有机相进一步用碳酸氢钾水溶液洗涤(4.8kg含有0.06kg即0.6摩尔碳酸氢钾)。合并两份含水洗涤物供再次利用。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.2摩尔)。该2-苯并[c]呋喃酮溶液冷却至-5℃,通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮重量为1.68kg(12.2摩尔),浓度为98%w/w,其中含有至少1%的邻甲基苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为45%(根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,收率为60%).

将储存下来供再次利用的合并的含水洗涤物(大约为15.9kg)加料至含有氟苯(4kg,35.6摩尔)的反应器中,加入浓度为30%的盐酸(1.169kg,9.6摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层。对上层的氯苯层进行分析表明,其含有邻甲基苯甲酸(0.871kg,6.4摩尔),相当于最初加料量的24.2%。该层在接下来的制备中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例3

将邻甲基苯甲酸(2.76kg,20.3摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入从实施例2中回收得到的含有回收重新利用的邻甲基苯甲酸的氯苯(5.23kg,浓度为18.3%,相当于0.87kg浓度为100%,6.4摩尔),接着再加入补充量的氯苯(1.5kg/13.3摩尔),使得总的氯苯加料量为6kg(53.3摩尔)。反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(3.28kg,24.2摩尔),同时保持温度为75~80℃。完成加料后,混合物在78~80℃下放置1小时,调节温度至60℃,     依次加入2kg水和50%的氢氧化钾(2kg,17.8摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（10.7kg,21.5摩尔）调节pH至6.8。静置分层，从有机相中分离出水相进行萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.2摩尔)。该2-苯并[c]呋喃酮溶液冷却至-5℃,通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮重量为1.526kg(11.15摩尔,浓度为98%w/w,)。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为45%(根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,收率为58%)。

将储存下来供再次利用的水相(大约为17.1kg)加料至含有氯苯(4kg,35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.45kg,11.9摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层。对上层的氯苯层进行分析表明,其含有邻甲基苯甲酸(1.075kg,7.9摩尔),相当于最初加料量的29.6%。

放置该层供层在随后的制备中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例4

将邻甲基苯甲酸(3.61kg,26.4摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计、冷凝器和气体洗涤器的20升玻璃反应器中。向反应器中加料至氯苯(6kg),反应物加热至78~79℃。向溶器中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(103kg)的氯苯(930g)溶液。接着再在3小时内以稳定速率加入磺酰氯(2.86kg,22.19摩尔)。完成加料后,反应混合物放置1小时向反应器中分批加入氢氧化钾（50%w/w，1.4kg）以控制放热。然后加入碘化钾(30%的水溶液，50g)。然后使用20%碳酸氢钾溶液（11.2kg）将pH微调至6.8。从有机层中分离出水层并重新再利用。有机层用水（4.5kg）洗涤,使用20%的碳酸氢钾溶液(0.3kg)调节pH为6.8。从有机层中分离出水层，并与前面的水层一起再次利用。有机层蒸馏除去水和部分氯苯供再次利用。然后加入甲基环己烷(6kg)使得甲基环己烷：氯苯比例达到50：50%w/w。溶液由65℃冷却至-5℃，然后将结晶的2-苯并[c]呋喃酮纯化。形成2-苯并[c]呋喃酮1.63kg(11.9摩尔,浓度为98%w/w,)。分离产率为1.63kg,浓度为98%w/w,11.9mol或者为理论值的45%(根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,收率为59%)。将两份水层(15.9kg)加料至反应器中并加入氯苯(4kg)。使用浓盐酸（30%w/w，1.17kg）调节pH至3.5,分离出水层。取该有机层的试样对邻甲基苯甲酸进行测样分析。表明含有大约0.87kg邻甲苯乙酸(最初加料量24%)。另外还含有大约200g2-苯并[c]呋喃酮（最初加料量的5%）。

实施例5

将邻甲基苯甲酸(3.61kg,26.4摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(6kg,53.3摩尔)。反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(2.93kg,21.67摩尔),同时保持温度为75-80℃。完成加料后,混合物在78-80℃下放置1小时,调节温度至60℃,依次加入0.95kg水和50%的氢氧化钾(1.4kg,24.96摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（11.21kg,22.39摩尔）调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水层,再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.2摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为50/50%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮(1.613kg,浓度为98.1%w/w,11.8摩尔)含有不到0.1%的邻甲基苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为44.7%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为58.7%。

将水相(大约为15.1kg)加料至含有氯苯(4kg,35.52摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.19kg,9.8摩尔)调节pH至3.5。两相静置分层后分离。上层的氯苯层含有邻甲基苯甲酸(0.857kg,6.3摩尔,最初加料量的23.9%)和2-苯并[c]呋喃酮(0.16kg,1.2摩尔)。放置该层供在实施例6中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例6

将邻甲基苯甲酸(2.772kg,20.27摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。依次加入从实施例5中得到的含有回收再利用的邻甲基苯甲酸的氯苯(5.23kg,邻甲基苯甲酸为17.8%；0.85kg100%邻甲基苯甲酸,6.2摩尔)。和补充加料量的氯苯(2.0kg,17.8摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在3.5小时内加入磺酰氯(3.28kg,24.3摩尔),同时保持温度为75-80℃。完成加料后,混合物在78-80℃下放置1小时,调节温度至60℃,依次加入2kg水和50%的氢氧化钾(2kg,17.8摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（10.8kg,21.6摩尔）调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水层以萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.2摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为50/50%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(1.491kg,浓度为98.9%W/W,11.0摩尔)含有不到0.1%的邻甲基苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为41.4%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为57.7%。

将水相(大约为17.1kg)加料至含有氯苯(4kg,35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.45kg,11.9摩尔)调节pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(1.021kg,7.5摩尔)。放置该层供在实施例7中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例7

将邻甲基苯甲酸(2.557kg,18.7摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。依次加入含有回收再利用的邻甲基苯甲酸的氯苯(5.31kg,邻甲基苯甲酸为21.2%；1.021kg,7.5摩尔)和补充加料量的氯苯(1.89kg,16.8摩尔),使得总的氯苯加料量为6.1kg,(53.9摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(3.28kg,24.3摩尔),同时保持温度为75-80℃。完成加料后,混合物在78~80℃下放置1小时,调节温度至60℃,依次加入2kg水和50%的氢氧化钾(2kg,17.8摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（10.62kg,21.2摩尔）调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(5.5kg,56摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为43/57%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(1.92kg,浓度为96.4%W/W,13.8摩尔)含有0.1%的邻甲基苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为52.6%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为66%。

将水相(大约为16.95kg)加料至含有氯苯(4kg,35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.14kg,9.4摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(0.721kg,5.3摩尔)。放置该层供在实施例8中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例8

将邻甲基苯甲酸(3.378kg,24.7摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入从实施例7中得到的含有回收再利用的邻甲基苯甲酸的氯苯(4.98kg,邻甲基苯甲酸为15.9%；0.721kg,5.3摩尔),接着再加入补充加料量的氯苯(1.8kg,16摩尔),使得总的氯苯加料量为6.0kg,(53.2摩尔)。反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(4.28kg,31.7摩尔),同时保持温度为75-80℃。完成加料后,混合物在78~80℃下放置1小时,调节温度至60℃,加入50%的氢氧化钾(2kg,17.8摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（12.52kg,25.0摩尔）调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.1摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为51/49%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤和再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(2.08kg,浓度为96.7%W/W,15.0摩尔)含有0.1%的邻甲基苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为50.0%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为60.1%。

将水相(大约为17.96kg)加料至含有氯苯(5kg,44.4摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.19kg,9.75摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(0.68kg,5.0摩尔)。

放置该层供在实施例9中作为批次加料的一部分再次利用。

实施例9

将邻甲苯甲酸(3.85kg,28.3摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入从实施例8中得到的含有回收再利用的邻甲苯甲酸的氯苯(5.15kg,邻甲苯甲酸为14.7%；0.68kg,5.0摩尔),接着再加入补充加料量的氯苯(1.1kg,9.8摩尔),使得总的氯苯加料量为5.5kg,(48.8摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg,0.54摩尔)的氯苯(0.93kg,8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(5.05kg,37.4摩尔),同时保持温度为75-80℃。加料完成后,混合物在78-80℃下放置1小时,调节温度至60℃,加入50%的氢氧化钾(2.5kg,22.3摩尔)。加入30%的碘化钾(0.05kg,0.09摩尔),然后使用20%碳酸氢钾（12.18kg,24.3摩尔）调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg,61.1摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为56/44%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤和再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(2.16kg,浓度为93.2%W/W,15.0摩尔)含有0.2%的邻基甲苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为57.3%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为66.3%。

将水相(大约为16.55kg)加料至含有氯苯(5kg,44.4摩尔)的反应器中。加入浓度为30%的盐酸(1.08kg,8.9摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(0.61kg,4.5摩尔)。

实施例10

将邻甲基苯甲酸（181g,1.33摩尔）加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的1升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(275g,2.44摩尔)。反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈),(5.15g,0.027摩尔)的氯苯(46.5g,0.41摩尔)溶液。在3小时内通入氯气(75.5g,1.06摩尔)，同时保持温度为75~80℃。加料完成后,混合物在78~80℃放置1小时。调节温度至60℃,依次加入水（67g）和50%的氢氧化钾(77.2g,0.69摩尔),接着加入30%的碘化钾(2.5g,0.0045摩尔)。然后使用20%的碳酸氢钾（448.8g,0.897摩尔）调节pH至6.4。静置分层后,从有机相中分离出来水相以萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(300g,3.06摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为50/50%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤和再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(77.1g,浓度为99.0%w/w,0.57摩尔)含有0.1%的邻基甲苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为42.7%,或者根据消耗的邻甲基苯甲酸计算,同时考虑回收的邻甲基苯甲酸,产率为58.3%(63.8%,包括回收的2-苯并[c]呋喃酮) 。

将水相(大约为686g)加料至含有氯苯(275g,2.44摩尔)的反应器中。加入浓度为32%的盐酸(59.5g,0.52摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(50.3g,0.37摩尔)和2-苯并[c]呋喃酮（9.38g，0.07摩尔）。保留该层供实施例11中作为部分加料再次利用。

实施例11

将邻甲基苯甲酸（131.5g,0.967摩尔）加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的1升玻璃反应器中,排出腐蚀性气体至吸收塔。加入由实施例10得到的含有再利用的邻甲基苯甲酸的氯苯(340g, 邻甲基苯甲酸为14.8%，50.3g,0.37摩尔)。反应物搅拌加热至78~79℃。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈),(5.15g,0.027摩尔)的氯苯(46.5g,0.41摩尔)溶液。在3小时内通入氯气(75.5g,1.063摩尔)，同时保持温度为75~80℃。加料完成后,混合物在78~80℃放置1小时。调节温度至60℃,依次加入水（67g）和50%的氢氧化钾(100g,0.89摩尔)。加入30%的碘化钾(2.5g,0.0045摩尔)。然后使用20%的碳酸氢钾（442g,0.88摩尔）调节pH至6.4。静置分层后,从有机相中分离出来水相以萃取和再次利用邻甲基苯甲酸。

将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(250g,2.55摩尔)。氯苯和甲基环己烷比例为51/49%w/w。溶液冷却至-5℃,通过过滤和再用甲基环己烷洗涤从而分离出2-苯并[c]呋喃酮。分离得到的2-苯并[c]呋喃酮(55.2g,浓度为98.3%w/w,0.404摩尔)含有0.1%的邻基甲苯甲酸。根据加入的邻甲基苯甲酸计算,分离产率为69.9%。

将水相(大约为737g)加料至含有氯苯(275g,2.44摩尔)的反应器中。加入浓度为32%的盐酸(84.2g,0.74摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲基苯甲酸(50.7g,0.373摩尔)，相当于最初进料量的28%。

实施例12

本实施例对2-苯并[c]呋喃酮的蒸馏后处理进行描述和说明。

将氯苯（481g，4.27摩尔）和邻甲基苯甲酸(318g,2.33摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的玻璃反应器中,排出腐蚀气体至吸收塔。加入另外的氯苯(102.4g,0.91摩尔),反应物75-80℃的真空下搅拌共沸干燥(除去100.4g)。向混合物中加入2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(8.95g,0.046摩尔)的氯苯(80g,0.71摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(389.2g,2.80摩尔),同时保持温度为75-80℃。加料完成后,混合物在75-80℃下放置1小时,调节温度至60℃，并加入水(121g)。加入50%的氢氧化钾(182g,1.625摩尔)。接着加入30%碘化钾溶液(5g,0.009摩尔)。使用20%碳酸氢钾（768g,20%溶液）调节pH至6.5。静置分层后，从有机相中分离出水相。

在真空中除去氯苯,将残留的熔融物(280g,浓度为81%,产率为72.5%)在132~145℃和9mbar下进行蒸馏得到终产物（201g,浓度为95.5%,1.43摩尔,收率为61.5%）。

实施例13，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂采用苯；部分氯化反应是在20℃下进行；氯化剂是磺酰氯，温度为50℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.2摩尔的氯化剂；自由基引发剂是热源；步骤（b）中所使用的成盐碱为氢氧化钠；步骤（c）中pH调节为4。

实施例14，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂采用二氯苯；部分氯化反应是在95℃下进行；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用1.2摩尔的氯化剂来实现；自由基引发剂是紫外光；步骤（b）中所使用的成盐碱为磷酸钠；步骤（c）中pH调节为8。

实施例15，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂邻二氯苯；部分氯化反应是在50℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.4摩尔的氯化剂；自由基引发剂是2，2′-偶氮二异丁腈。使用化学引发剂的量为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.005摩尔；步骤（b）中所使用的成盐碱为碳酸钠；步骤（c）中pH调节为6。

实施例16，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂是三氯苯；部分氯化反应是在90℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.7摩尔的氯化剂；自由基引发剂的量为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.005摩尔；步骤（b）中所使用的成盐碱为碳酸钾；步骤（c）中pH调节为7。

实施例17，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂是单氟苯；部分氯化是在60℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用1.1摩尔的氯化剂；自由基引发剂的量为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.1摩尔；步骤（b）中所使用的成盐碱为碳酸氢钠；步骤（c）中pH调节6.3。

实施例18，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂是三氟甲基苯；部分氯化反应是在85℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.75摩尔的氯化剂；自由基引发剂的量为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.01摩尔；步骤（b）中所使用的成盐碱为碳酸氢钾；步骤（c）中pH调节为6.8。

实施例19，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂是双（三氟甲基）苯；部分氯化是在75℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.99摩尔的氯化剂；自由基引发剂的量为每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.05摩尔。

实施例20，与实施例1~12基本相同，但有以下改变：

所使用的惰性有机溶剂是氯代三氟甲基苯；部分氯化是在80℃；部分氯化是每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.99摩尔的氯化剂。

Claims (9)

1.一种2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（a）在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气，部分氯化邻-甲基苯甲酸形成2-氯甲基苯甲酸和未反应的邻甲基苯甲酸的反应混合物；

步骤（a）中所述的惰性有机溶剂是与水不混溶的溶剂，选自：芳香烃类；或卤代的芳香烃类；

（b）使用成盐碱的水溶液处理来自步骤（a）的反应混合物，将2-氯甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮，并形成未反应的邻甲基苯甲酸的盐；

在步骤（b）中，在控制的pH下使用成盐碱的水溶液处理来自步骤（a）的混合物，直接形成2-苯并[c]呋喃酮和邻甲基苯甲酸盐，其中将pH调节至4~8；或者，

在高的pH的条件下使用强碱的水溶液从来自步骤（a）的反应混合物萃取2-氯甲基苯甲酸和邻甲基苯甲酸，得到邻甲基苯甲酸盐和2-羟甲基苯甲酸盐的水溶液，酸化该含水萃取液以将2-羟甲基苯甲酸转化为2-苯并[c]呋喃酮，并将邻甲基苯甲酸盐转化为邻甲基苯甲酸，并在所加入的与水不混溶的有机溶剂的存在下，使用成盐碱调节pH从而重新将所述邻甲基苯甲酸转化为邻甲基苯甲酸盐；

（c）通过相分离技术从步骤（b）所得到的邻甲基苯甲酸的盐中分离出2-苯并[c]呋喃酮，2-苯并[c]呋喃酮溶解于与水不混溶的有机溶剂中，而邻甲基苯甲酸盐溶解于水溶液中；以及

（d）通过控制的酸化由步骤（c）分离出来的水溶液，将分离出来的邻甲基苯甲酸盐转化为邻甲基苯甲酸，并将所形成的邻甲基苯甲酸萃取到适合于步骤（a）使用的溶剂中，在随后步骤（a）的操作中再次利用该溶剂萃取物；

步骤（b）中所使用的成盐碱，为碱金属或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐、或者碳酸氢盐；

所述的高的pH是指pH大于等于12，并且通过调节pH至6~8以将邻甲基苯甲酸转化为盐；

其中步骤（b）是在催化量的碘化钾存在下进行的。

2.根据权利要求1所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，

所述的部分氯化邻-甲基苯甲酸的反应是在30℃~95℃下进行。

3.根据权利要求2所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，

所述的芳香烃类选用苯；所述的卤代的芳香烃类选自：单氯苯、二氯苯、三氯苯、单氟苯、二氟苯、三氟苯、三氟甲基苯、双（三氟甲基）苯，或氯代三氟甲基苯；

所述步骤（a）的部分氯化邻-甲基苯甲酸的反应温度为60℃~85℃；

每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.2~1.2摩尔的氯化剂；

氯化剂是磺酰氯或氯气。

4.根据权利要求3所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，

步骤（a）所述的部分氯化邻-甲基苯甲酸的反应温度为75℃~80℃；

每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.7~1.1摩尔的氯化剂；

所述的自由基引发剂是热源或光源，或者是用于引发自由基反应的化学物质；

所述的卤代的芳香烃类选自单氯苯或单氟苯。

5.根据权利要求4所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，

步骤（a）中每摩尔邻甲基苯甲酸使用0.75~0.99摩尔的氯化剂；

所述的自由基引发剂的光源为紫外光；所述的用于引发自由基反应的化学物质选自：过氧化物、过酸或偶氮化合物。

6.根据权利要求5所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，所述的用于引发自由基反应的化学物质是2，2′-偶氮二（2-甲基丁腈）或2，2′-偶氮二异丁腈。

7.根据权利要求1所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，

步骤（b）中所使用的成盐碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。

8.根据权利要求7所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，在步骤（d）中，所述的酸化是控制pH至2~4。

9.根据权利要求8所述的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法，其特征在于，在步骤（d）中，所述的酸化是控制pH至3~3.6。