MX2011006425A

MX2011006425A - Metodos para la preparacion de fungicidas.

Info

Publication number: MX2011006425A
Application number: MX2011006425A
Authority: MX
Inventors: George Robert Hodges; Lisa Mitchell; Alan James Robinson
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2011-07-20
Also published as: JP2012513962A; CN102264705A; US9169233B2; JP2012513961A; US20110257410A1; EP2373625B1; BRPI0923527A2; EP2373625A1; IL213351A0; TW201023742A; IL213344A; US20140107348A1; BRPI0923401A2; CN102300850A; EP2370412A1; US20110263869A1; WO2010072631A1; AR074982A1; MX2011006426A; JP5727381B2

Abstract

La presente invención se refiere a métodos de preparación de compuestos de la fórmula (I) (Ver fórmula (I)) que comprende la etapa de hacer reaccionar la correspondiente amida con el correspondiente arilo sustituido en presencia de un catalizador, que comprende cobre y un ligando, Y es CHCHR6(R7) o C=C(A)Z, CY2(R2)Y3(R3), C=N-NR4(R5); Y2 e Y3 son, de modo independiente, O, S, N; A y Z son, de modo independiente, alquilo C1-6 R1 es CF3 o CF2H; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo C1-8, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo C1-8 B es un enlace simple o un enlace doble; R6 y R7 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

METODOS PARA LA PREPARACION DE FUNGICIDAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a métodos para la preparación de benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico y también a intermediarios para usar en tales métodos.

Las benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil- 4-carboxílico, por ejemplo, ( 9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1 , 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3-difluorometil-1- metil-lH-pirazol-4-carboxílico, son valiosos fungicidas. Se describen en el documento WO 04/035589.

El documento WO 04/035589 describe procesos para la preparación de benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico, tal como se indica en los esquema de reaccións 1 y 2 siguientes. Het, R1 , R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y son como se describen en el documento WO 04/035589.

Esquema de reacción 1 (Ha) (Illa) (la) Ref.: 220160 Esquema de reacción 2 (ll"a) De conformidad con el proceso mostrado en el Esquema de reacción 1, un compuesto de la fórmula (la) se puede preparar haciendo reaccionar un éster de la fórmula (lia) con una anilina de la fórmula (Illa) en presencia de Na (TMS) 2 · De conformidad con el primer proceso mostrado en el Esquema de reacción 2, un compuesto de la fórmula (la) se puede preparar haciendo reaccionar un ácido de la fórmula (II' a) con una anilina de la fórmula (Illa) en presencia de un agente activante, tal como B0P-C1 y dos equivalentes de una base, tal como trietilamina . De conformidad con el segundo proceso mostrado en el Esquema de reacción 2, un cloruro de haloácido de la fórmula (II' 'a) se obtiene a partir de un ácido de la fórmula (II 'a) por tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, que luego se hace reaccionar con una anilina de la fórmula (Illa) en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (la) . Hay algunos enfoques técnicos asociados con reacciones que incluyen haloácidos debido a su sensibilidad al agua.

El documento WO 2007/031323 describe mejoras en el proceso para la preparación de las benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico pero las mejoras se refieren a etapas anteriores de la vía de síntesis descrita en el documento WO 04/035589.

Las reacciones que incluyen las amidación de haluros de arilo usando catalizadores metálicos se conocen, por ejemplo, de Klapars et al., J. Am . Chem. Soc, 2002, 124, 7421-7428, WO 2008/006575 e Ikawa et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 13001-13007. Se entiende que estas reacciones proceden por quelación de los reactivos y el ligando alrededor del átomo metál ico .

Para facilitar una producción en gran escala de benzonorbornen- 5 - i 1-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico, sería deseable hallar rutas de síntesis alternativas que permitan la producción con alto rendimiento, con preferencia en gran escala.

Sorprendentemente, se halló que las benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico se pueden preparar con alto rendimiento haciendo reaccionar un compuesto de benzonorborneno orto-sustituido con una pi razol i 1-4 -amida en presencia de un catalizador que comprende un metal y un ligando.

Este hallazgo era inesperado por una cantidad de razones. Primero, el sistema de anillos tricíclicos fusionados a granel del compuesto de benzonorborneno ubica un alto grado de impedimento estérico en la posición orto del anillo aromático, dificultando el acceso a la posición orto. Además, a la luz del mecanismo de reacción propuesto para el acoplamiento catalizado con metal de aril-amida, se esperaría que el sistema de anillos fusionados de norborneno ocupe una gran cantidad de especio para coordinación alrededor del átomo de metal, reduciendo significativamente la probabilidad de una quelación efectiva tanto de los reactivos como del ligando en el átomo metálico.

Conforme a ello, en un aspecto amplio, esta invención se refiere a la síntesis de benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxí lico haciendo reaccionar un compuesto de benzonorborneno orto-sustituido con una pi razol i 1-4 -amida en presencia de un catalizador que comprende un metal.

En un primer aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula ( I ) : CH3 ( en donde Y es CHCHR6(R7), C=C(A)Z, CY2 (R2) Y3 (R3) o C=N-NR4 (R5) ; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6; R1 es CF3 O CF2H; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Ci_g, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci_8; B es un enlace simple o un enlace doble; R6 y R7 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_6; que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : (?) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; Y y B son como se definen para el compuesto de la fórmula ( I ) ; con un compuesto de la fórmula (III) : (III) en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (I) ; en presencia de un catalizador, catalizador que comprende cobre y un ligando.

La invención incluye métodos de preparación de isómeros de compuestos de la fórmula (I), incluyendo estereoisómeros , isómeros geométricos y cualquier tautómero. En particular, la invención incluye métodos de preparación de los estereoisómeros de compuestos de la fórmula (I) , por ejemplo, compuestos en los que el resto Y es antes o después el plano del anillo aromático. La invención también incluye métodos de preparación de sales del compuesto de la fórmula (I). En general, cualquier referencia a un compuesto particular incluye referencias a cualquier estereoisómero, isómero geométrico, tautómero y sal del compuesto, a menos que se establezca otra cosa.

Cuando Y es CY2 (R2) Y3 (R3) , Y2 e Y3 están ambos directamente unidos al átomo de carbono. R2 está directamente unido a Y2 y R3 está directamente unido a Y3.

Las siguientes definiciones de sustituyentes preferidos se aplican en todos los aspectos de la invención y se pueden combinar en cualquier combinación.

Con preferencia, A y Z son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_4.

Con preferencia, A y Z son cada uno, de modo independiente, CH3.

Con preferencia, Y2 e Y3 son cada uno, de modo independiente, 0 o S.

Con preferencia, Y2 e Y3 son cada uno, de modo independiente, 0.

Con preferencia B es un enlace simple.

Con preferencia, R1 es CF3, CHF2 o CH2F.

Con preferencia, R1 es CF3 o CHF2.

Con preferencia, R1 es CHF2.

Con preferencia, R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_4 ; o R2 y R3 son juntos un anillo de 4-6 elementos.

Con preferencia, R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, metilo o etilo; o R2 y R3 son juntos un grupo etileno o propileno.

Con preferencia, R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, metilo o R2 y R3 son juntos un grupo etileno.

Con preferencia, R4 y R5 son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_4.

Con preferencia, R4 y R5 son cada uno, de modo independiente, metilo o etilo, con preferencia metilo.

Con preferencia, R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, metilo o etilo, con preferencia met i lo .

Con preferencia, Y es CHCHR6 (R7) o C=C (A) Z .

Con preferencia, Y es CHCH(CH3)CH3 o C=C(CH3)CH3.

Con preferencia, Y es CHCH (CH3) CH3.

Con preferencia, X, por ejemplo, en formula (II) , es Cl, Br o I, con mayor preferencia, Cl, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) puede ser un cloruro de benzonorbornen-5-ilo .

El término "sulfonato" se reconoce en la técnica e incluye una porción que puede estar representado por la fórmula general: en donde R* es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. Por ejemplo, X puede ser triflato, tosilato, mesilato o nonaflato, por ejemplo, puede ser éster de trifluorometansulfonato, éster de p-toluensulfonato, éster de metansulfonato o éster de nonafluorobutansulfonato . En particular, X puede ser tosilato o mesilato.

Las cadenas de carbono, por ejemplo, alquilo, pueden ser ramificadas o no ramificadas.

En otra forma de realización, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (IA) : (IA) que son compuestos de la fórmula I en donde: Y es CHCHR6(R7) o C=C(A)Z; B es un enlace simple o un enlace doble; A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6; R1 es CF3 o CF2H; y R6 y R7 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_6; que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (HA) : en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato; Y y B son como se definen para el compuesto de la fórmula (IA) ; con un compuesto de la fórmula (IIIA) : (IIIA) en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (IA) ; en presencia de un catalizador, catalizador que comprende cobre y un ligando.

Se halló que las reacciones que incluyen los cloruros de benzonorbornen-5-ilo también proceden con rendimientos cuantitativos de alta eficacia. Los enlaces de arilo C-Cl son mucho menos reactivos en comparación con los correspondientes enlaces de arilo C-Br o arilo C-I; de hecho, se reconoce en la técnica que la gran estabilidad de los enlaces aromáticos de carbono-cloro dificulta la utilización de los cloruros de arilo (Grushin y Alper, Chem. Rev. , 1994, 1047-1062) . A pesar de que hay una pequeña cantidad de informes de aminación catalizada con metal de arilos sustituidos con cloro, el impedimento estérico en la posición de cloro no era una consideración significativa y los rendimientos eran bajo cuando los cloruros de arilo se funcionalizaron (Klapars et al. J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 7421-7428; Ikawa et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 13001-13007) . El presente caso difiere de estos informes en que hay un alto grado de impedimento estérico en la posición de cloro, tal como se comentó con anterioridad. A la luz de esto y la naturaleza inerte de enlaces de arilo C-Cl, este resultado era altamente inesperado.

El cobre puede ser un átomo de cobre o ion cobre y, por ejemplo, se puede derivar de cualquier sal de cobre como Cu(I) o Cu(II). Por ejemplo, el cobre puede ser CuCl , CuBr, Cul, CuCl2, Cu20, CuBr2, Cul2, CuO, CuSCN, CuS04, Cu(OAc)2, Cu(acac)2 (acac = acetilacetonato) o una de sus mezclas. Con preferencia, el catalizador de la invención comprende CuCl, CuBr, Cul o una mezcla de dos o más de ellos.

El ligando compuesto por el catalizador puede ser un ligando quelante, por ejemplo, un ligando bidendado. Uno o varios átomos del ligando que media la quelación, usualmente átomos básicos de Lewis, pueden estar seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno, fósforo o arsénico y con preferencia son nitrógeno. Para evitar dudas, cuando se hace referencia a un catalizador que comprende "un ligando" , el catalizador puede comprender más de un tipo de ligando. De la misma manera, cuando se hace referencia a un catalizador que comprende "el ligando", el catalizador puede comprender uno o varios de estos tipos de ligando en adición al ligando mencionado .

Los ejemplos de ligandos apropiados incluyen alcohol de alquilo, alcohol de arilo, por ejemplo, fenol, alquilamina, diamina, por ejemplo, 1,2-diamina o 1,3-diamina, 1 , 2-aminoalcohol , 1 , 2-aminoéter por ejemplo, tris(3,6,-dioxaheptil) amina, 1 , 2-aminoácido, por ejemplo, ácido pipecolínico, 1,2-diol, carbeno de imidazolio, piridina, 1 , 10-fenantrolina, 1,3-dicetona por ejemplo, 2 , -pentadiona ; cada uno opcionalmente sustituido. Con preferencia el ligando es una diamina, por ejemplo, una 1,2-diamina opcionalmente sustituida y/o una 1 , 10-fenantrolina opcionalmente sustituido .

Por ejemplo, el ligando o los ligandos pueden ser 1 , 2-diaminoalcano, 1, 3-diaminoalcano, 1 , 2-diaminociclohexano, 1, 10-fenantrolina, 2-hidroxietilamina o 1, 2-diaminoetano, cada uno opcionalmente sustituido. Con preferencia, el ligando es 1 , 2-diaminociclohexano opcionalmente sustituido o 1 , 2-etilendiamina opcionalmente sustituida tales como 1,2- diatninociclohexano, , N' -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano, N-tolil-1 , 2-diaminociclohexano, 1 , 2-etilendiamina, ?,?'-dimetiletilendiamina . Con preferencia, el ligando es ?,?'-dimetil-1 , 2-diaminaciclohexano, N, N' -dimetil-1 , 2-dietilamina o Nl-metil-propan-1 , 3-diamina . Con preferencia, el ligando es N, ' -dimetil-1 , 2-diaminaciclohexano o N, N' -dimetil-1 , 2-dietilamina .

Otros ligandos apropiados incluyen 2-fenilfenol , 2 , 6-dimetilfenol , 2-isopropilfenol , 1-naftol, EDTA, 8-hidroxiquinolina , 8-aminoquinolina, DBU, 2- (dimetilamino) etanol , etilenglicol , N, N-dietilsalicilamida , 2- (dimetilamino) glicina, ?,?,?' ,?' -tetrametil-1, 2-diaminoetano, 4 , 7-difenil-1 , 10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1 , 10-fenantrolina , 5-metil-l , 10-fenantrolina, 5-cloro-l , 10-fenantrolina, 5-nitro-l , 10-fenantrolina, 4- (dimetilamino) piridina, 2- (aminometil) piridina, ácido (metilimino) diacético, etanolamina, 1 , 2-diaminoetano, ?,?'-dimetil-1 , 2-diaminoetano, N, N ' -dimetiletilendiamina, etilendiamina, N-metiletilendiamina, N-butiletilendiamina, ?,?,?' -trimetiletilendiamina, fluoruro de tetra-n-butilamonio, y/o tris (3 , 6-trioxaheptil) amina .

Con preferencia, el ligando es trans-N, 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano . Con preferencia, la relación molar de trans-N, 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano a cis-N, 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano en la mezcla de reacción es de al menos 55% a 45%, al menos 60% a 40%, al menos 70% a 30%, al menos 80% a 20%, al menos 90% a 10%, al menos 95% a 5%, al menos 99% a 1%. En algunos casos, el ligando puede ser sustancialmente todo trans-N, ' -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano, por ejemplo, 100% trans-N, N 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano .

A fin de evitar dudas, la expresión general "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido con uno o varios grupos. Por ejemplo "1,2-diamina opcionalmente sustituida" significa 1,2-diamina o 1,2-diamina sustituida. "1,2-diamina sustituida" incluye 1,2-diaminas sustituidas con uno o varios grupos (funcionales) .

Cuando son posibles isómeros de un ligando particular, por ejemplo, isómeros cis-trans y/o estereoisómeros , el ligando puede ser un isómero particular, por ejemplo, un isómero cis o trans o se puede emplear una mezcla de isómeros. Por ejemplo, cuando el ligando compuesto por el catalizador es 1 , 2-diaminociclohexano, el ligando puede ser cis-1 , 2-diaminociclohexano, trans-1,2-diaminociclohexano o una mezcla de cis- y trans-1,2 diaminociclohexano .

El método puede comprender el inicio de la reacción proveyendo el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador. Por ejemplo, el método puede comprender el inicio de la reacción poniendo en contacto el cobre con el ligando en presencia del compuesto de la fórmula III, estando presente el compuesto de la fórmula III en forma líquida cuando el cobre se pone en contacto con el ligando. El compuesto de la fórmula III está en forma líquida, por ejemplo, cuando se disuelve en solvente o cuando se funde. Los resultados experimentales sugieren que el calentamiento del catalizador en ausencia del compuesto de la fórmula III puede reducir la efectividad del catalizador. Con preferencia, el catalizador no se calienta en ausencia del compuesto de la fórmula III.

La invención puede comprender poner en contacto el cobre con el ligando en presencia del compuesto de la fórmula III, por ejemplo, formar el catalizador, en donde el compuesto de la fórmula III se provee de modo que sea capaz de formar un complejo con el cobre y/o el catalizador, por ejemplo, cuando el cobre se pone en contacto con el ligando para formar el catalizador. Antes de llevar a cabo la etapa de poner el cobre en contacto con el ligando, el cobre y el ligando se separarán, es decir, no estarán en contacto.

El período durante el cual se inicia la reacción, por ejemplo, incluye el período anterior a la formación del compuesto de la fórmula I durante el cual se combinan los reactivos y el catalizador.

Por ejemplo, la invención puede comprender las etapas de : a) proveer el compuesto de la fórmula III en forma líquida, b) poner en contacto el cobre con el compuesto de la fórmula III, c) poner en contacto el ligando con el compuesto de la fórmula III, en donde la etapa b) o la etapa c) puede ser llevada a cabo antes de la etapa a) , pero con preferencia al menos una de las etapas b) y c) se lleva a cabo después de la etapa a) . La etapa a) puede comprender poner en contacto, por ejemplo, disolver el compuesto de la fórmula III en solvente. Esto puede o no dar como resultado todo el compuesto de la fórmula III usado disuelto en el solvente. Al proveer al menos un poco de compuesto de la fórmula III disuelto en solvente, el compuesto de la fórmula III estará luego a disposición para formar un complejo con el catalizador. Con preferencia, al menos 0.5, 0.7, 1.0, 1.5, 2, 3, 4 o incluso 5 equivalentes molares de compuesto de la fórmula III se disuelven, respecto de la cantidad de cobre antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador. Con mayor preferencia, al menos un equivalente molar de compuesto de la fórmula III se disuelve respecto de la cantidad de cobre.

La etapa a) puede comprender calentar el compuesto de la fórmula III. Con preferencia, el compuesto de la fórmula III se calienta hasta al menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 105 o incluso al menos 110°C en la etapa a) por ejemplo, antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III tanto con cobre como con el ligando.

La reacción puede llevarse a cabo en un solvente, con preferencia un solvente polar orgánico. El compuesto de la fórmula II y/o el ligando puede servir como el solvente o el solvente puede ser un componente diferente. En algunos casos, el compuesto de la fórmula III puede servir como el solvente .

El método puede comprender poner en contacto el compuesto de la fórmula III con solvente, por ejemplo, el compuesto de la fórmula II y calentar antes de poner en contacto tanto el ligando como el cobre con el solvente. El calentamiento puede facilitar la solvatación del compuesto de la fórmula III, permitiendo que más compuesto de la fórmula III esté disponible para formar un complejo con el catalizador. Con preferencia, el solvente y compuesto de la fórmula III se calienta hasta al menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 o incluso al menos 140°C, por ejemplo, 50-200°C, 80 a 180°C 100-170°C, 130-160°C en la etapa a) por ejemplo, antes de poner en contacto tanto el cobre como el ligando en el solvente. El solvente y el compuesto de la fórmula III se pueden calentar a cualquiera de las temperaturas anteriores durante un período deseado cualquiera, por ejemplo, 1 segundo a 24 horas, por ejemplo, 1-1000 minutos, por ejemplo, 10 a 500 minutos, por ejemplo, 30 a 300 minutos. El solvente y compuesto de la fórmula III se pueden calentar a cualquiera de las temperaturas anteriores durante al menos 1, 10, 30, 60 o incluso al menos 200 minutos. Con preferencia, el solvente con compuesto de la fórmula III disuelto dentro se calienta al menos a 100 °C durante al menos 100 minutos antes de poner en contacto el cobre y el ligando con el solvente.

Cuando el solvente es el compuesto de la fórmula II, el método puede incluir la etapa adicional de fusión del compuesto de la fórmula II antes de poner en contacto con el compuesto de la fórmula III.

El compuesto de la fórmula II puede ser combinado con los otros reactivos en cualquier etapa.

En general, la relación molar de ligando a cobre en el catalizador puede ser al menos 10 a 1, al menos 5 a 1, al menos 3 a 1, al menos 2,5 a 1, al menos 2 a 1, al menos 1,5 a 1, al menos 1 a 1, al menos 0.5 a 1, al menos 0.1 a 1. Por ejemplo, la relación molar de ligando a cobre en el catalizador puede ser menor que 10 a 1, menor que 5 a 1, menor que 3 a 1 , menor que 2.5 a 1 , menor que 2 a 1 , menor que 1.5 a 1 o menor que 1 a 1. Por ejemplo, la relación molar de ligando a cobre en el catalizador puede estar en el intervalo de 10:0.1 a 0.1:10, 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 2,5:1 a 1:2,5, 2:1 a 1:2 o 1.5:1 a 1:1.5. Por ejemplo, la relación molar de ligando a cobre en el catalizador es con preferencia de al menos 1 a 1, por ejemplo, al menos 2 a 1, por ejemplo, aproximadamente 2.2 a 1.

Se puede añadir ligando adicional a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, en uno o varios puntos temporales después del comienzo. El ligado adicional puede ser añadido en lotes, de modo continuo o con una combinación de ambos métodos. Se puede añadir ligando adicional, por ejemplo, después de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50 o al menos 60 minutos, por ejemplo, después de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5, horas después del comienzo. La cantidad molar de ligando adicional añadido durante el curso de la reacción puede ser al menos 0.1, al menos 0.5, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la cantidad molar de cobre presente en el comienzo de la reacción. Por ejemplo, al inicio de la reacción, el ligando puede estar presente en aproximadamente la misma concentración molar que el cobre, con ligando adicional añadido durante la reacción, de modo que la concentración molar final del ligando es de al menos 2, al menos 2.5, al menos 3, al menos 3.5, al menos 4, al menos 4.5, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la concentración molar del cobre.

De la misma manera, se puede añadir cobre adicional a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, en uno o varios puntos temporales después del inicio. Se puede añadir cobre adicional en lotes, de forma continua o con una combinación de ambos métodos. Se puede añadir cobre adicional, por ejemplo, después de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50 o al menos 60 minutos, por ejemplo, después de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5, horas después del inicio. La cantidad molar de cobre adicional añadido durante el curso de la reacción puede ser al menos 0.1, al menos 0.5, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la cantidad de cobre presente al inicio de la reacción. La concentración molar final del cobre puede ser al menos 2, al menos 2.5, al menos 3, al menos 3.5, al menos 4, al menos 4.5, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la concentración molar del cobre al comienzo de la reacción.

De la misma manera, se pueden añadir cobre adicional y ligando a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, de modo simultáneo, secuencial o por separado. Para la seguridad de la reacción adicional, el compuesto de la fórmula (II) puede ser añadido lentamente a la reacción. El solvente y/o agua pueden ser destilados durante la reacción. El solvente se puede recargar luego, por ejemplo, para mantener la movilidad de la reacción .

La reacción de la invención puede llevarse a cabo en un solvente, en particular solventes en los que los reactivos y el catalizador son sustancialmente solubles. Los ejemplos de solventes incluyen éteres tales como éter dietílico, 1 , 2-dimetoxietano, dietoximetano, diglime, éter t-butilmetílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, 4-fluorotolueno; solventes hidrocarbonados alifáticos (lineales, ramificados o cíclicos) o aromáticos tales como benceno, xileno, tolueno, benceno, ligroína, octano, heptano, hexano, pentano, metilciclohexano, ciclohexano; ásteres y cetonas tales como acetato de etilo, acetona 2-butanona, metilisobutilcetona; aminas tales como anisol, solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona , dimetilacetamida; y alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, dietilenglicol . Se puede emplear una combinación de más de un solvente.

Con preferencia, el solvente es un solvente polar orgánico, es decir, el solvente contiene al menos un átomo de carbono. El solvente puede ser prótico o aprótico. Los ejemplos de solventes incluyen éteres tales como éter dietílico, 1 , 2-dimetoxietano, dietoximetano, diglime, éter t-butilmetílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, 4-fluorotolueno; ésteres y cetonas tales como acetato de etilo, acetona 2-butanona, metilisobutilcetona; aminas tales como anisol, solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida; y alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclohexanol , heptanol, octanol o alcoholes de cadena más larga y dietilenglicol . El solvente puede ser el compuesto de la fórmula II. Se puede emplear una combinación de más de un solvente, que puede incluir uno o varios solventes no polares .

Cuando X es haluro, el solvente puede ser uno en el que las sales de haluro tengan baja solubilidad, por ejemplo, los solventes no polares mencionados con anterioridad en los que las sales son sustancialmente insolubles, de modo que los iones haluro liberados durante la reacción se eliminan sustancialmente de la solución de reacción. De modo alternativo, se puede usar una combinación de solventes para regular la polaridad del solvente aparente respecto de la solvatación de la sal de haluro, con lo cual se combinan uno o varios solventes polares, en particular solventes apróticos polares y uno o varios solventes no polares de la lista anterior. Un ejemplo es una mezcla de DMF con xileno, que puede contener en algunos casos aproximadamente el 50% v/v de cada solvente .

El solvente puede ser, por ejemplo, DMF, diglime, xileno o mezclas de ellos, por ejemplo, diglime y xileno.

La reacción de la invención se puede llevar a cabo usando un solvente que tiene un punto de ebullición (como se determina en condiciones estándar) superior a 100 °C, superior a 110°C, superior a 120°C, superior a 130°C, superior a 140°C, superior a 150°C, superior a 160° o incluso superior a 170 °C, en particular cuando el catalizador es cobre. Con preferencia, la reacción de la invención se lleva a cabo usando un solvente que tiene un punto de ebullición superior a 150°C.

La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0 a 200°C, en particular de al menos 100°C, al menos 110°C, al menos 120°C, al menos 130°C, al menos 140°C, al menos 150°C, al menos 160°C, al menos 170°C, al menos 180°C o incluso al menos 190°C. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de 0°C-200°C, 100°C-200°C, 110-200°C, 120°C-200°C, 130°C-200°C, 140°C-200°C, 150°C-200°C, 160°C-200°C, 170°C-200°C, 180°C-200°C, 190°C-200°C( 100 °C-190 ° C, 100°C-180°C, 100°C-170°C, 120°C-160°C, 130°C-190°C, 140°C- 180°C, 140°C-170°C, 140°C-160°C o en el intervalo de 145°C-155°C.

Se halló, sorprendentemente, que, cuando el metal es cobre, en general no se observan reacciones colaterales, por ejemplo, no se observa una deshalogenación del benzonorborneno, incluso cuando se emplean condiciones severas, como una temperatura de reacción superior a 140 °C.

La reacción de la invención puede llevarse a cabo a una mayor presión que la presión atmosférica. Por ejemplo, la reacción se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 1 bar o al menos 1.1 bar, al menos 1.2 bar, al menos 1.3 bar, al menos 1.4 bar, al menos 1.5 bar, al menos 1.6 bar, al menos 1.7 bar, al menos 1.8 bar, al menos 1.9 bar, al menos 2 bar, al menos 3 bar, al menos 4 bar o incluso al menos 5 bar, por ejemplo, menor que 10 bar, menor que 5 bar, menor que 2 bar, por ejemplo, en el intervalo de 1 bar a 10 bar, 1 bar a 5 bar, 1 bar a 4 bar, 1 bar a 3 bar, 1 bar a 2 bar, 1 bar 1.9 bar, 1 bar a 1.8 bar, 1 bar a 1.7 bar, 1 bar a 1.6 bar, 1 bar a 1.5 bar, 1 bar a 1.4 bar, 1 bar a 1.3 bar, 1 bar a 1.2 bar o incluso de 1 bar a 1.1 bar. Se puede usar una mayor presión que 1 bar cuando el solvente seleccionado tiene un punto de ebullición menor que la temperatura de reacción deseada. A los presentes fines, se puede considerar en general 1 bar parar representar la presión atmosférica.

Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base puede ser cualquier base de Brónsted, por ejemplo, un carbonato, carboxilato, fosfato, óxido, hidróxido, alcóxido, arilóxido, amina, amida de cobre, fluoruro o guanidina o una mezcla de uno o varios de ellos. La base puede ser una sal metálica de un ácido carboxílico, por ejemplo, acetato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de sodio o mezclas de ellas. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen K3P04, K2C03, Na2C03, Ti2C03, Cs2C03, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) , Na(OPh) o mezclas de ellas. Con preferencia, la base es un carbonato, por ejemplo, carbonato de potasio. En general, se usarán aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de carbonato de potasio, con preferencia aproximadamente un equivalente molar (por ejemplo, 1.1) en base a la cantidad de compuesto (II) .

Se puede proveer la eliminación, por ejemplo, eliminación continua, de agua de la mezcla de reacción. Un método apropiado es eliminación azeotrópica de agua. El aparato apropiado para realizar una eliminación azeotrópica de agua será conocido por el especialista en la técnica.

La cantidad de cobre empleada puede ser menor que 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II), por ejemplo, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de cobre empleada puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1, al menos 2, al menos 5 o al menos 10% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de cobre empleada puede estar en el intervalo de 0.01 a 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , en el intervalo de 0.1 a 25% en moles, 1 a 20% en moles o en el intervalo de 5 a 15% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . Con preferencia, la cantidad de cobre es de aproximadamente el 1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , pero puede ser de hasta el 10% en moles .

La cantidad de cobre empleada puede ser menor que 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) , por ejemplo, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de cobre empleada puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1, al menos 2, al menos 5 o al menos 10% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de cobre empleada puede estar en el intervalo de 0.01 a 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), en el intervalo de 0.1 a 25% en moles, 1 a 20% en moles o en el intervalo de 5 a 15% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . Con preferencia la cantidad de cobre es de aproximadamente el 1% en moles en base . a la cantidad de compuesto (III), pero puede ser de hasta el 10% en moles.

La cantidad de ligando empleado puede ser menor que 100% en moles, en base a la cantidad de compuesto (II) , por ejemplo, menor que 50% en moles, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o incluso menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de ligando empleado puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (II), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1% en moles, al menos 2% en moles, al menos 5% en moles, al menos 10% en moles, al menos 20% en moles o al menos 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de ligando empleado puede estar en el intervalo de 0.01 a 100% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , en el intervalo de 1 a 50% en moles, 5 a 40% en moles, 10 a 30% en moles o en el intervalo de 15 a 25% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) .

La cantidad de ligando empleado puede ser menor que 100% en moles, en base a la cantidad de compuesto (III) , por ejemplo, menor que 50% en moles, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o incluso menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de ligando empleado puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1% en moles, al menos 2% en moles, al menos 5% en moles, al menos 10% en moles, al menos 20% en moles o al menos 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de cobre empleada puede estar en el intervalo de 0.01 a 100% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), en el intervalo de 1 a 50% en moles, 5 a 40% en moles, 10 a 30% en moles o en el intervalo de 15 a 25% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) .

En la reacción de la invención, la relación molar de compuesto (II) a (III) puede estar en el intervalo de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:5, 2:1 a 1:2 o 1.2:1 a 1:1.2. En particular, la relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) puede estar en el intervalo de 1.1:1 a 1:1.1, por ejemplo, aproximadamente 1:1. En general, cuando el catalizador comprende cobre o paladio, al inicio de la reacción, la relación de reactivo será de aproximadamente 1:1. Sin embargo, se puede desear un ligero exceso de la amida para asegurar que el compuesto de norborneno entero haya reaccionado, ya que es difícil de separar del producto en una posterior elaboración. Sin embargo, los reactivos se pueden alimentar unos a otros en el curso de la reacción, en cuyo caso la relación de reactivos puede variar considerablemente durante el curso de la reacción.

Se logra la elaboración de la mezcla de reacción de conformidad con procedimientos bien conocidos de la química de síntesis orgánicas. Por ejemplo, se puede lograr una elaboración acuosa por medio de la adición de agua (u otra solución acuosa) y filtración del producto como un precipitado o extracción del producto deseado con un solvente orgánico apropiado. De modo alternativo, el producto puede ser aislado eliminando cualquier solvente presente por destilación, por ejemplo, a presión reducida. La purificación del producto se puede llevar a cabo por medio de una cantidad de métodos, por ejemplo, destilación, recristalización y cromatografía.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (X) : que comprende la etapa de hacer reaccionar compuesto de la fórmula (XI) (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) (XII) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl; en presencia de un catalizador, que comprende un cobre y un ligando.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XIV) : que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XV) : (XV) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl ; en presencia de un catalizador, que comprende cobre y ligando.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XVII) : Q que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XVIII) : (XV11I) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl ; en presencia de un catalizador, que comprende cobre y ligando.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula XIX: (XIX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI : (XI) compuesto de la fórmula XXVII (XXVII) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato, con referencia Cl ; en presencia de un catalizador, que comprende cobre ligando .

Un compuesto de la fórmula (II) puede ser un ompuesto de la fórmula (XXII) , (XXIII) o (XXIV) : (XXII) (XXIII) (XXIV) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl; A y Z son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_6.

Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (XXII) , (XXIII) y (XXIV) son los compuestos de la fórmula (XII) y (XV) y (XVIII) respectivamente: (XII) (XV) (XVIII) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl .

Estos compuestos representan aspectos adicionales de la invención.

En otro aspecto de la invención, se provee un método que comprende i . preparar un compuesto de la fórmula (XXX) : (XXX) que comprende las etapas de: (a) proteger el grupo cetona en el compuesto de la fórmula (XXXI) : (XXXI) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; usando un reactivo de protección apropiado; (b) hacer reaccionar el compuesto producido en la etapa (a) con un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) en presencia de un catalizador, que comprende cobre y un ligando; y (c) desproteger la cetona.

Los grupos protectores apropiados pueden ser obvios para el experto en la técnica e incluyen, por ejemplo, alcoholes, tales como 1 , 2-alcoholes , tales como 1,2-tioles, aminas, tales como 1,2-aminas e hidrazinas.

Por ejemplo, el producto de la etapa (a) puede ser un compuesto de la fórmula (XXXII) o (XXXIII) : (XXXII) (XXXIII) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Ci_g, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci_8; X es F, Cl, Br, I o un sulfonato.

Por ejemplo, el producto de la etapa (b) puede ser un compuesto de la fórmula (XXXV) o un compuesto de la fórmula (XXXVI) : (XXXV) (XXXVI) en donde Y2, Y3, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para los compuestos de la fórmula (XXXII) y (XXXIII) .

El método puede comprender ii. convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula (XXX) : (XXX) en un compuesto de la fórmula (XXXIV) (XXXIV) por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (XXX) con un reactivo apropiado tales como trifenilfosfina y 3 tetracloruro de carbono.

La invención también provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XXXV) o (XXXVI) tal como se describe en la etapa (b) .

La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula (XXXI) , (XXXII) , (XXXIII) , (XXVII) , (XVIII) , (XXXV) o (XXXVI) : (?????) (XXVII) (XVIII) (XXXV) (XXXVI) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Ci_8, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci_8; X es F, Cl, Br, l o un sulfonato; excluyendo los siguientes compuestos de la fórmula (XXXV) : i. Y2 es 0, Y3 es 0, R2 es C3H7- (n) , R3 es C3H7-(n); ii. Y2 es O, Y3 es O, R2 es C2H5, R3 es C2H5; iii. Y2 es O, Y3 es O, R2 y R3 son juntos -CH2-CH2- . Con preferencia, X es Cl .

Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 3 : O NH3 o Het-^ Het^ Cl NH2 Se puede usar amoníaco acuoso o gaseoso o una sal de amonio, como acetato de amonio. Los solventes apropiados, por ejemplo, THF y las condiciones de reacción pueden ser seleccionados por el experto en el arte. El cloruro de ácido se puede preparar tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 04/035589. De modo alternativo, la amida se puede preparar haciendo reaccionar amoníaco con el éster del correspondiente heterociclo.

Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar usando la metodología descrita en los documentos WO 04/035589 y WO 2007/068417, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 4 (XXVII) (XII) (XVIII) Los compuestos de la fórmula (XV) , (XII) y (XVIII) se pueden preparar usando la metodología descrita en el documento WO 2007/068417. Las reacciones a y c se pueden llevar a cabo tal como se describe en el documento WO 2007/068417, por ejemplo, usando un catalizador de hidrogenación tales como Pd/C al 5%, níquel Raney al 5% o rodio sobre carbón al 5%, en un solvente tales como metanol, etanol, THF o acetato de etilo. Las reacciones b también se pueden llevar a cabo usando la metodología descrita en el documento O 2007/068417 para los correspondientes norbornenos sustituidos con nitro/amina. La extensión de la hidrogenacion también se puede controlar, por ejemplo, usando catalizador de Wilkinson (RhCl (PPh3) 3) . El compuesto (XXVII) se puede producir durante el curso de la reacción a o b. Los compuestos pueden ser aislados de conformidad con procedimientos conocidos, por ejemplo, HPLC.

En otro aspecto, la invención provee los métodos anteriores en los que el catalizador es reemplazado por un catalizador que comprende hierro y un ligando o paladio y un ligando .

Cuando el catalizador comprende paladio, el paladio puede ser un átomo o ion paladio y, por ejemplo, se puede derivar de una sal de paladio, tales como Pd(0) o Pd(II) . Por ejemplo, el paladio puede ser Pd(0H)2/ PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(N03)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, (dba = dibencilidenacetona) , Pd(acac)2, Pd(CH3CN) 2C12, dicloro-bis- (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (0), Pd/C, nanopartículas de paladio o una mezcla de dos o más de ellos.

Cuando el catalizador comprende paladio, los ejemplos de ligandos apropiados incluyen ligandos de carbeno y fosfeno. En particular, el ligando o ligandos están 4 seleccionados de un amplio intervalo de ligandos conocidos de fosfeno o carbeno. Por ejemplo, el ligando puede ser un ligando de xantphos, un ligando de ferrocina bifosfina, enligando de JosiPhos, un ligando de biarilo monofosfina y cada uno puede estar opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el ligando puede ser uno descrito en Ikawa et al. J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 13001- 13007, por ejemplo, (9 , 9-dimetil-4-5-bis (difenilfosfino) xanteno) , tris (t-butil) fosfeno, 1,1' -bis (di-i-propilfosfino) ferroceno, { (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] etildi-terc- butilfosfina} , por ejemplo, cualquiera de los ligandos A, B, C, D Y E.

B Con preferencia, el ligando es A o D, con mayor preferencia, D. Se halló en la presente que el ligando D es un ligando efectivo cuando el catalizador comprende paladio y es relativamente económico.

Otros ligandos apropiados cuando el catalizador comprende paladio incluyen los descritos en Singer et al . Tetrahedron Letters, 2006, 47, 3727-3731, por ejemplo, uno seleccionado de ligandos F, G, H y I: H En el compuesto F, Rz puede ser t-Bu o ciclohexilo; en el compuesto G, Rz puede ser t-Bu o i-Pr. En particular, el ligando puede ser I cuando el catalizador comprende paladio .

Cuando el catalizador comprende hierro, el hierro puede ser un átomo o ión de hierro y, por ejemplo, puede derivarse de cualquier sal de hierro, por ejemplo, Fe (II) o Fe(III), incluyendo óxidos de hierro tales como Fe203, FeO, haluros de hierro tales como FeCl3, oxohaluros de hierro, por ejemplo, Fe(Cl04)2, sales tales como Fe(acac)3. El uso de catalizadores de hierro para formar aril C-N se informó en la literatura, por ejemplo. Correa y Bolm, Angew. Chem. Int. Ed. , 2007, 46, 8862-8865; Taillefer et al., Angew. Chem., 2007, 119, 952-954; Correa et al., Chem. Soc . Rev. , 2008, 37, 1108-1117.

Cuando el catalizador comprende hierro, los ejemplos de ligandos apropiados incluyen diaminas, aminoácidos, aminoalcoholes y fosfinas. En particular, el ligando o los ligandos pueden ser los descritos en cualquiera de Correa y Bolm, Angew. Chem. Int. Ed. , 2007, 46, 8862-8865; Taillefer et al., Angew. Chem., 2007, 119, 952-954; Correa et al., Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 1108-1117, por ejemplo, una 1,2-diamina opcionalmente sustituida, por ejemplo, ?,?'-dimetiletilendiamina (DMEDA) , una diona, tales como 2,2,6,6-tetrametil-3 , 5-heptanodiona o acetilacetonato .

En algunas formas de realización, el catalizador puede comprender una mezcla de diferentes tipos de metales, tales como una mezcla de dos o todos de Fe, Pd y Cu. Por ejemplo, el catalizador puede comprender una mezcla de Cu y Fe, Cu y Pd, Pd y Fe o Pd, Fe y Cu, en particular una mezcla de Cu y Fe .

Las condiciones de reacción descritas con anterioridad para catalizadores a base de cobre también son apropiadas para los catalizadores que comprenden paladio o ión .

La presente invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos tanto respecto de reactivos como respecto de las condiciones de reacción y las técnicas.

Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Todos los aspectos y características preferidas de la invención pueden combinarse entre sí, excepto cuando evidentemente no sea posible .

E emplos Ejemplo 1: Amonólisis de éster etílico de ácido 3-difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se añadió éster etílico de ácido 3-difluorometil-1- metil-lH-pirazol-4-carboxílico (2.05 g, 10 mmol) a una solución saturada acuosa de amoníaco (30 mL) y se agitó durante la noche a 35-40 °C durante lo cual se formó un nuevo sólido blanco en el agua. El sólido se filtró y la capa acuosa restante se extrajo usando una mezcla 60/40 de acetato de etilo y metanol (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con salmuera y MgS04 y se concentraron al vacío para obtener un segundo sólido blanco. Ambos sólidos blancos se combinaron para dar un rendimiento de producto aislado del 76%. La pureza fue del 99% por GC. La solidez fue del 99%.

Ejemplo 2: Amidación catalizada con Cu de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Cul (190 mg, 10% en moles de amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico) se cargó en un recipiente de reacción secado/evacuado bajo nitrógeno, seguido de N, ' -Dimetilciclohexano-1 , 2-diamina (340 µL, 22% en moles de amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico) y DMF anhidra (4 mL) . La suspensión azul se agitó a temperatura ambiente, mientras se añadía amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.76 g, 10 mmol) , carbonato de potasio (29 g, 21 mmol) y 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol). La suspensión azul resultante se agitó durante la noche a 150 °C. Después este tiempo, la suspensión se enfrió y se diluyó con acetona (15 mL) y la masa de reacción se filtró a través de un taco de Celite, lavando con acetona (25 mL) . La solución resultante se concentró al vacío para dar un sólido marrón a marrón pálido.

El rendimiento de producto fue del 80%; la solidez fue del 92%.

Ejemplo 3: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico que se disolvió parcialmente antes de la adición de N, N' -Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr Un recipiente de múltiples bocas secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol), 5-Cloro-9-isopropil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4 -metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol) y solvente et ilenglicoldietiléter (5 raL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150°C, con agitación, durante 20 minutos. Una vez a esta temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir bromuro de cobre I premezclado (280 mg, 20% en moles) y N, ' -Dimetilciclohexandiamina (0.69 mL, 44% en moles) y se agitó durante otras 12 horas a 150°C, rendimiento de producto in situ = 92%, resto materiales de partida residuales. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió un pequeño volumen de acetona (1-2 mL) para mejorar la movilidad de la suspensión. Se añadió agua con 0,1% de H3P04 a la suspensión hasta que los sólidos comenzaron a romperse. La suspensión resultante se dejó durante 1.5 horas para permitir que el producto sólido se rompiera de la solución acuosa (azul) . El producto sólido se filtró al vacío y se lavó con tolueno (5-10 mL) , que eliminó una gran cantidad de color oscuro de los sólidos recuperados. El rendimiento de producto aislado (no optimizado) fue del 86%.

Ejemplo 4: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr cuando se añadió a lo último amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico o '5-Cloro-9-isopropil-1,2,3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno Un recipiente de múltiples bocas secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol) o 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), con carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol) y dietilenglicoldietiléter (5 mL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150 °C, con agitación, durante 20 minutos. Una vez a la temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir bromuro de cobre I premezclado | (280 mg, 20% en moles) y ?,?'-Dimetilciclohexandiamina (0.69 mL, 44% en moles) y agitando durante 1 hora más a 150 °C. El reactivo restante, cloruro de arilo o amida se añadió a la mezcla de reacción y la suspensión se agitó durante otras 12 horas a 150 °C. El rendimiento del producto in situ fue del 88% cuando se añadió a lo último 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4- metano-naftaleno y del 26% cuando se añadió a lo último amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, siendo el resto los materiales de partida.

Ejemplo 5: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-Diuietil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr cuando se añadió a lo último CuBr o N, N' -Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina (i) Sal de CuBr última Se cargó un Schlenk secado en horno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.39 g, 8 mmol) , 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , -metano-naf aleno (1.75 g, 8 mmol) , carbonato de potasio (600 mg, 4.4 mmol), se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. El diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150°C durante dos horas. N, ' -Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina (500 mg, 3.4 mmol, 44% en moles) luego se añadió a la reacción a 150°C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg, 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150 °C y la reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 150 °C durante otras 18 horas. El análisis por GC después de 18 horas indicó una conversión del 84%. (ii) , ' -Dime i 1 - 1 rans- 1 , 2-ciclohexandiamina última Se cargó un Schlenk secado en horno con amida de ácido 3-Dif luoromet i 1 - 1 -me t i 1 - lH- i ra zol -4 -carboxílico (1.39 g, 8 mmol) , 5 -Cloro- 9 - i soprop i 1 -1 , 2 , 3 , 4 - te t rahidro- 1 , 4-metano-naf taleno (1.75 g, 8 mmol) , carbonato de potasio (600 mg , 4.4 mmol) , se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. El diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150°C durante dos horas. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg , 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la reacción a 150°C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos para obtener una mezcla de color anaranjada profunda. , ' -Dimet i 1 - 1 rans- 1 , 2 -ciclohexandiamina (500 mg , 3.4 mmol, 44% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150°C y la reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 150°C durante otras 18 horas. El análisis por GC después de 18 horas indicó una conversión del 90%.

Ejemplo 6: Efecto del solvente sobre la Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l,2,3,4-tetrahidro-l, 4 -metano-naftaleno con amida de ácido 3-Dif luorometil-l-metil-lH- i razo 1-4 -carboxílico El método descrito en el Ejemplo 3 se repitió en un intervalo de solventes a diferentes temperaturas, ver la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 7: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l, 2 , 3 , 4 tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3 Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico usando ?,?' dimetiletilendiamina como ligando Un recipiente de múltiples bocas secado en horno s evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol) , 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol), bromuro de cobre (280 mg, 20% en moles) y ciclohexanol (5 mL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150 °C, con agitación, durante 20 minutos. Una vez a la temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir ?,?'-Dimetiletilendiamina (0.47 mL, 44% en moles) por debajo de la superficie y se agitó durante otras 12 horas a 150 °C. El rendimiento del producto in situ fue del 88%, siendo el resto los materiales de partida.

La repetición en un tubo sellado para evitar la pérdida del ligando volátil dio como resultado una reacción mucho más rápida y la conversión del 78% después de sólo 5 horas, siendo el resto los materiales de partida.

Ejemplo 8: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr 5-Cloro-9-isopropil-l ,2,3, 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno (2.2 g, 10 mmol) se pesó en un recipiente de base redonda y se calentó con agitación, permitiendo su completa fusión. Luego se añadieron amida de ácido l-Metil-3-difluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.44 g, 2,5 mmol) y K2C03 (0.2 g, 1.4 mmol) y la suspensión se dejó calentar hasta 150 °C y se mantuvo a esta temperatura durante dos horas. Se añadieron luego bromuro de cobre (70 mg, 20% en moles) y N, N' -Dimetiletilendiamina (0.12 mL, 44% en moles) a la suspensión y la reacción se agitó durante la noche a 150°C bajo ligera presión positiva de nitrógeno. Después de este tiempo, una muestra se eliminó de la reacción para analizar con HPLC. La conversión medida por HPLC fue del 89% (en base a DFP-amida) .

Ejemplo 9: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con NI-meti1-propan-1, 3-diamina/catalizador de CuBr Un recipiente secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces antes de añadir 5-Cloro-9-isopropil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol) , amida de ácido l-Metil-3-difluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,75 g, 10 mmol), carbonato de potasio (0.8 g, 5.7 mmol) y CuBr (280 mg, 20% en moles) y diglime (5 mL) . La suspensión se calentó con agitación hasta 150°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 2 horas antes de añadir el ligando Nl-metil-propan-1 , 3-diamina (0.31 mL, 44% en moles) y agitar a 150 °C durante la noche. Después de este tiempo, una muestra se eliminó para analizar con HPLC. La conversión fue del 64% tal como se midió por medio de HPLC.

Ejemplo 10: Preparación de (9-diclorometilen-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Preparación de 5-Cloro-9 , 9-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno (compuesto 2) 1 2 Un recipiente de 3 bocas de 50 mL secado en horno se cargó con el compuesto 1 (4 g, 20.8 mmol) , ortoformiato de trimetilo (2.9 mL, 28.2 mmol) seguido de metanol 5 mL bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a 60 °C. Luego se añadió ácido sulfúrico (200 uL, 50% p/v) gota a gota y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Fueron evidentes bajos niveles de precipitación de producto después de 10 minutos (sólido blanco) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C durante 20 minutos y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con metanol frío (10 mL) para obtener el compuesto 2 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 95% (4.7 g) . El material de partida residual se puede recuperar por extracción del filtrado en éter dietílico seguido de concentración al vacío (150 mg, 4%) .

Otro grupo protector potencial es por ejemplo: O/S/N mixto en donde n es, por ejemplo, 1 a 4. (b) Preparación de (9, 9-dimetoxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3-Difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 4) 3 2 4 Se cargó un Schlenk secado en horno con el compuesto 3 (1.39 g, 8 mmol) , el compuesto 2 (1.89 g, 8 mmol) , K2C03 (600 mg, 4.4 mmol) , se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. El diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150°C durante dos horas. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg, 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150°C seguido de -V/iV'-Dimetil-trans-l, 2-ciclohexandiamina (500 mg, 3.4 mmol, 44% en moles) . La reacción resultante de color verde profundo/marrón se agitó a 150°C durante otras 18 horas. El análisis de GC después de 18 horas indicó una conversión del 81% en el compuesto 4. (c) Preparación de (9-coco-l, 2, 3, -tetrahidro-l,4-metano-naftalen-5-il) - amida del ácido 3-Difluoroiiietil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (conpuesto 5) 4 Se cargó un Schlenk secado en homo con el compuesto 4 (100 mg, 0.26 mmol) y se disolvió en acetona (1 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (37%, 2 gotas) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos a 50°C. El análisis de GCMS indicó una conversión completa del material de partida y se añadió agua a la mezcla (5 mL) . La extracción en acetato de etilo (3 x 5mL) seguido de concentración al vacío da el compuesto 5 (conversión cuantitativa) . (d) Preparación de ( 9-diclorometilen-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4- metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3-Difluorometil-1- metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 6) Una suspensión del compuesto 5 (400 mg, 1.2 mmol) y trifenilfosfina (mg, 2.7 mmol 2.2 eq) en acetonitrilo (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente. Luego se agregó tetracloruro de carbono (mg, mmol, eq) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción luego se agitó a 60°C y se volvió rápidamente una solución de color anaranjado profundo. Después de 6 horas, se detuvo la reacción y se enfrió hasta temperatura ambiente (se juzgó completa por GCMS) . El rendimiento químico del compuesto 6 en esta etapa se calculó como el 76%.

Cualquier experto en la técnica apreciará fácilmente que los Ejemplos 10a, 10b y 10c se pueden comprimir con facilidad en una única etapa con protección/ desprotección realizadas in situ.

Ejemplo 11: Preparación de (9-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido l-metil-3-difluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico por medio de catálisis con paladio ácido l-metil-3-difluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (175 mg, 1 mmol) , 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno (220 mg, 1 mmol), NaOBu (202 mg, 2.1 mmol) Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol) y 2-Di-terc-butilfosfino-3 , 4 , 5 , 6-tetrametil-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1 , 1 ' -bifenilo (65 mg, 0.11 mmol), se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. t-Butanol (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 80°C durante la noche. El análisis por LC después de 18 horas indicó una conversión del 21%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque: Y es CHCHR6(R7) , C=C(A) Z, CY2 (R2) Y3 (R3) o C=N-NR4 (R5) ; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci-S; R1 es CF3 o CF2H; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Cj-s, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci_8; B es un enlace simple o un enlace doble; R6 y R7 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_6; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; Y y B son como se definen para el compuesto de la fórmula ( I) ; con un compuesto de la fórmula (III) : (111) en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (I) ; en presencia de un catalizador, que comprende cobre y un ligando. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es Cl . 3. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el catalizador comprende Cul, CuBr y/o CuCl . 4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando es una 1,2-diamina o una 1,3-diamina. 5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando es N, ' -dimetil-1 , 2-diaminaciclohexano, ?,?'-dimetil-1 , 2-dietilamina o Nl-metil-propan-1 , 3-diamina . 6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende el inicio de la reacción al proveer el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador . 7. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende las etapas: a) proveer el compuesto de la fórmula III en forma líquida, b) poner en contacto el cobre con el compuesto de la fórmula III, c) poner en contacto el ligando con el compuesto de la fórmula III, en donde al menos una de las etapas b) y c) se lleva a cabo después de la etapa a) . 8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico. 9. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente es el compuesto de la fórmula I I . 10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el cobre está presente en menos del 5% en moles con respecto al compuesto de la fórmula II o la fórmula III. 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 100°C. 12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es un método de preparación de un compuesto de la fórmula (X) : que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) (XII) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; o en donde el método es un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XIV) : (XIV) que comprende la etapa de hacer reaccionar compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato; o en donde el método es un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XVII) : que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de la fórmula (XVIII] (XVIII) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; o en donde el método es un método de preparación de un compuesto de la fórmula (XIX) : (XIX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : con un compuesto de la fórmula (XXVII) (XXVII) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato. 13. Un método caracterizado porque comprende i. preparar un compuesto de la fórmula (XXX) (XXX) que comprende las etapas de: (a) proteger el grupo cetona en el compuesto fórmula (XXXI) (XXXI) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato, usando un reactivo de protección apropiado; (b) hacer reaccionar el compuesto producido en la etapa (a) con un compuesto de la fórmula (XI) (XI) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (c) desproteger la cetona; y ii. opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (XXX) en un compuesto de la fórmula (XXXIV) : (XXXJV). 1 . Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto producido en la etapa (a) es un compuesto de la fórmula (XXXII) o (XXXIII) : (XXXII) (XXXIII) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Ci_8, en donde R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos ; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci_8; X es F, Cl, Br, I o un sulfonato. 15. Un compuesto de la fórmula (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXVII), (XVIII), (XXXV) o (XXXVI): (XXXII) R I (XXXIII) (XXVII) (XVIII) (XXXV) (XXXVI) caracterizado porque Y2 e Y3 son, de modo independiente, O, S, N; R2 y R3 son, de modo independiente, alquilo Ci_ e, en donde R2 y R3 se unen opc ionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5 son, de modo independiente, alquilo X- 8 / X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; excluyendo los siguientes compuestos de la fórmula (XXXV) : i. Y2 es 0, Y3 es 0, R2 es C3H7- (n) , R3 es C3H7- (n) ; ii. Y2 es O, Y3 es 0, R2 es C2H5í R3 es C2H5 ; iii. Y2 es 0, Y3 es 0, R2 y R3 son juntos -CH2- CH2- .