TW201023742A - Methods for the preparation of fungicides - Google Patents
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Description
201023742 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備吡唑基·"酸苯并 胺之方法以及該等方法中所用之中間物。坎烯-5-基-醯 【先前技術】
°比唾基I甲酸笨并降获稀基-醯胺(例如3 \1_甲基_1Η·°比嗤-4_甲酸(9_異丙基从认四氫^氣甲基 萘-5-基)-醯胺)為有價值的殺真菌劑。此’‘甲橋_ 04/035589中。 物質描述於WO Ο WO 04/035589 描奸制 m 基·醯胺之方法〜 Μ_4·Ψ酸苯并降莰烯-5- 基酿胺之方法,如下文流程1及流程2中所_ τ R1、R2、R3、R4、r5、r6 不。Het、R·、 中所述。 、X及Y係如WO04/035589
4 201023742 流程2
Ο
根據流程1中所示之方法,可由式(IIa)酯與式(nla) 苯胺在NaN(TMS)2存在下反應製備式(Ia)化合物。根據 流程2中所示之第一方法,可由式(n,a)酸與式() 笨胺在活化劑(諸如BOP-C1)及2當量鹼(諸如三乙胺) 存在下反應製備式(la)化合物。根據流程2中所示之第二 方法,藉由齒化劑(諸如亞硫醯氣)處理自式(n,a)酸獲 得式(II"a)鹵酸氣化物,接著使其與式(nia)苯胺在鹼 存在下反應獲得式(la)化合物。涉及_酸之反應因齒酸對 水之敏感性而存在一些相關技術問題。 WO 2007/031323描述製備。比嗤基_心甲酸苯并降莰烯 -5-基-醯胺之方法的改良,但該等改良係關於w〇 04/035589 中所述之合成路徑中的初期步驟。 使用金屬催化劑使芳基齒化物醯胺化之反應已為人所 知,例如 Klapars 等人,J_ Am. Chem. Soc,2002,124, 7421-7428、WO 2008/006575 及 Ikawa #A,J.Am.Chem·
Soc.,2007,129, 13001-13007。應理解,此等反應係經由使 反應物及配位體在金屬原子周圍螯合來進行。 5 201023742 為便於大規模製造吡唑基-4-甲酸苯并降莰烯-5-基-醢 ' 胺,需要發現可以高產量(較佳大規模)進行製造的替代 合成路徑。 現已驚人地發現,由鄰位取代之苯并降莰烯化合物與 吡唑基-4-醯胺在包含金屬及配位體之催化劑存在下反應可 以高產量製備°比吐基-4-甲酸苯并降莰烯_5_基-醯胺。 此發現因多種原因而出乎意外。首先,苯并降莰稀化 合物之龐大的稠合三環系統在芳族環的鄰位產生高度空間 位阻,使得鄰位難以接近。此外,根據所提出之金屬催化 ◎ 之芳基-醯胺偶合反應機制,預計降莰烯之稠合環系統佔據 金屬原子周圍的大量配位空間,從而使反應物及配位體與 金屬原子有效螯合之可能性均顯著降低。 因此,在廣泛態樣中,本發明係關於藉由鄰位取代之
之催化劑存 【發明内容】
提供製備式(I)化合物之方 ❹
CH 6 201023742 其中 Y 為 CHCHR6(R7) 、C = C(A)Z、CY2(R2)Y3(R3)或 C=N-NR4(R5); Y2及Y3獨立地為0、S、N ; A及Z獨立地為烷基; R1 為 CF3 或 CF2H ; R2及R3獨立地為烷基,其中R2與R3視情況接合 在一起形成5-8員環; R4及R5獨立地為Ci_8烷基; B為單鍵或雙鍵; R6及R7獨立地為氫或(^-6烷基; 該方法包含使式(II )化合物:
(Π) ❿其中 X為F、Cl、Br、I或磺酸酯; Y及B係如針對式(I)化合物所定義; 與式(III)化合物:
(ΠΙ) 7 201023742 其中R1係如針對式(i)化合物所定義; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位 體。 本發明包括製備< (I)化合物之異構體的方法,包括 立體異構體、幾何異構體及任何互變異構體。特定古之, 本發明包括製備式⑴化合物(例如,γ部分位於芳族環 千面上方或下方之化合物)《立體異構體的方法。本發明 亦包括製備式(I)化合物之鹽的方法一般而言,除非另 2說明’否則對特定化合物之任何提及均包括提及該化合 物的任何立體異構體、幾何異構體、互變異構體及鹽。 當二為广⑽y3(r3)時,γ、γ3皆與碳原子直 結。R2與Υ2直接鍵結且R3與Υ3直接鍵結。 【實施方式】 以下較佳取代基定義適用於本發 以任何組合方式組合。 明之所有態樣 且可 較佳地,Α及ζ各獨立地為Cl 4烷基 較佳地,A及Z各獨立地為CIi3。 較佳地,Y2及Y3各獨立地為〇或s 較佳地,Y2及Y3各獨立地為〇。 較佳地,B為單鍵。 較佳地 ’ R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F。 較佳地,R1為CF3或CHF2。 較佳地,R1為CHF2。 或R2與R3 — 較佳地,R2及R3各獨立地為Ci *烷基 201023742 起為4-6員環。 較佳地,R2及R3各獨立地為曱基或乙基;或R2與R3 一起為伸乙基或伸丙基。 、 較佳地,尺2及“各獨立地為甲基,或尺2與&3 一 伸乙基。 " 較佳地’ R4及R5各獨立地為Ci 4烷基。 較佳地,R4及R5各獨立地為甲基或乙基,較佳為曱基。 較佳地,R及R各獨立地為甲基或乙基,較佳^曱基。 較佳地,Y 為 CHCHR6(R7)或 C = C(A)Z。 較佳地,Y 為 CHCH(CH3)CH3 或 〇c(ch3)ch3。 較佳地,Y 為 chch(ch3)ch3。 較佳地,X (例如在式(11)中)為C1、沿或丨,更隹 為C1 ’例如,式(π)化合物可為苯并降莰烯基-氣化物。 術確酸醋」已經此項技術認定且包括可由以下通 式表示之部分:
其中R*為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。舉例而言, =可為三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或九氟丁磺酸 知’例如’其可為三氟甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯、甲燐 磺酸酯或九氟丁烷磺酸酯。特定言之,X可為甲苯磺酸酯威 甲續酸酿。 碳鏈(例如烷基)可為分支鏈或未分支鏈。 在另一具體實例中,提供製備式(IA)化合物之方法: 9 201023742
(ΙΑ) 其為式I化合物,其中: Y 為 CHCHR6(R7)或 C = C(A)Z ; B為單鍵或雙鍵; A及Z獨立地為CN6烷基; R1 為 CF3 或 CF2H ;且 R6及R7獨立地為氫或烷基; 該方法包含使式(IIA )化合物:
(ΠΑ) 其中 X為F、Cl、Br、I或磺酸酯; Y及B係如針對式(IA )化合物所定義; 與式(IIIA)化合物: 201023742
(ΠΙΑ) 其中R1係如針對4 (ΙΑ) &合物所定義; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位 體。 已發現,涉及笨并降莰烯_5_基_氣化物之反應亦以達有 效定量之產量進行。芳基C_C1鍵的活性比相應芳基C Br 或芳基C-Ι鍵低得多;實際上,此項技術中已認定,芳族碳 -氣鍵之高穩定性使得芳基氣極難被利用(Grushin& Alper,
Chem· Rev·’ 1994’ 1047-1062)。儘管有少數關於氣取代之芳 基經金屬催化發生醯胺化之報導,但並未有效考慮氣位置 處之空間位阻且芳基氣官能化時,產量低(Klapars等人,;
Am. Chem. S〇C,2002, 124, 7421-7428 ; Ikawa 等人,J. Am.
Chem. Soc·,2007, 129, 13001-13007 )。本案與此等報導不同 之處在於,如上文所述,在氣位置處存在高度空間位阻。 鑒於此情形及芳基C-C1鍵的惰性特性,此結果極為意外。 銅可為銅原子或離子’且例如可自任何銅鹽衍生,諸 如Cu(I)或Cu(II)。舉例而言’鋼可為CuCl、CuBr、Cul、
CuCl2、Cu20、CuBr2、Cul2、CuO、CuSCN、CuS04、Cu(OAc)2、
Cu(acac)2 ( acac=乙醯基丙酮酸根)或其混合物。較佳地, 本發明催化劑包含CuCl、CuBr、CuI或其兩者或兩者以上 11 201023742 之混合物。 催化劑所含之配位體可為螯合配位體,例如雙牙配位 體。介導螯合之配位體上多個原子(―般為路易斯 鹼原子(Lewis basic atom))可獨立選自氮、氧、磷或砷, 且較佳為氮。為了避免疑問,若提及包含「配位體」之催 化劑,則該催化劑可包含一種以上類型之配位體。同樣, 若提及包含「配位體」之催化劑,則除了所提及之配位體 之外,該催化劑亦可包含一或多種其他類型之配位體。 適合配位體之實例包括烷基醇、芳基醇(例如苯酚)、◎ 烷基胺、一胺(例如1,2-二胺或^二胺)、丨,2-胺基醇、 1,2-胺基醚(例如參(3,6-二氧雜庚基)胺)、丨,2_胺基酸(例 如哌啶曱酸)、1,2-二醇、咪唑鏽碳烯(imidaz〇Hum carbene)、吡啶、uo-啡啉(1,1〇_phenanthr〇line)、i 3-二 酮(例如2,4·戊二酮);其各視情況經取代。配位體較佳為 二胺,例如視情況經取代之i,2_二胺及/或視情況經取代之 1,10-啡啉。 ❹ 舉例而言,配位體可為】,2_二胺基烷烴、丨,3_二胺基烷 烴、1,2-二胺基環己烷、ι,10_啡啉、2_羥基乙胺或丨,2-二胺 基乙烷,其各視情況經取代。配位體較佳為視情況經取代 之1,2-二胺基環己烷或視情況經取代之丨,2_乙二胺,諸如 1,2-—胺基環己烷、n,N,-二甲基_ι,2_二胺基環己烷、N_甲 苯基-1,2-二胺基環己烷、L2-乙二胺、N,N,-二甲基乙二胺。 配位體較佳為N,N,-二曱基-1,2_二胺環己烷、N,N,二甲基 -1,2-二乙胺或N1-曱基-丙烧二胺。配位體較佳為n,n,_ 12 201023742 二曱基-1,2-二胺環己烷或N,N,-二甲基-1,2-二乙胺。 其他適合配位體包括2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-異丙基苯酚、1-萘酚、EDTA、8-羥基喹啉、8-胺基喹啉、 DBU、2-(二甲胺基)乙醇、乙二醇、N,N-二乙基柳醯胺、2-(二 甲胺基)甘胺酸、Ν,Ν,Ν·,Ν·-四甲基-1,2-二胺基乙烷、4,7-二 苯基-1,10-啡啉、4,7-二甲基-1,10-啡啉、5-甲基-1,10-啡啉、 5-氯-1,1〇-啡啉、5-硝基-1,10-啡啉、4-(二甲胺基)吡啶、2-(胺 基甲基)吡啶、(甲基亞胺基)二乙酸、乙醇胺、1,2-二胺基乙 烷、Ν,Ν,-二曱基-1,2-二胺基乙烷、Ν,Ν'-二曱基乙二胺、乙 二胺、Ν-甲基乙二胺、Ν-丁基乙二胺、Ν,Ν,Ν,-三甲基乙二 胺、氟化四正丁基銨及/或參(3,6-三氧雜庚基)胺。 • 配位體較佳為反-Ν,Ν,-二甲基-1,2-二胺基環己烷。反應 • 混合物中反-Ν,Ν'_二甲基-1,2-二胺基環己烷與順-Ν,Ν'-二甲 基-1,2-二胺基環己烷之莫耳比較佳為至少55%至45%,至 少60〇/。至40%,至少70%至30%,至少80%至20%,至少 ❹ 90%至10% ’至少95%至5%,至少99%至1%。在一些情形 中’配位體可實質上全為反·Ν,Ν,·二曱基二胺基環己 烧’例如100%反-Ν, Ν'-二曱基-1,2-二胺基環己烧。 為了避免疑問,一般術語「視情況經取代」意謂經一 或多個基團取代或未經取代。舉例而言,「視情況經取代之 1,2_二胺」意謂1,2-二胺或經取代之丨,2-二胺。「經取代之 1,2_二胺」包括經一或多個(官能)基團取代之丨二·二胺。 若特定配位體可具有異構體,例如順_反異構體及/或立 體異構體,則該配位體可為-種特定異構體,例如順或反 13 201023742 異構體,或可使用異構體之混合物。舉例而言,若催化劑 所包含之配位體為丨,2_二胺基環己烷,則該配位體可為順 _1,2_二胺基環己烷、反·丨,2二胺基環己烷,或順_丨,2二胺 基環己烷與反-1,2-二胺基環己烷之混合物。 該方法可包含在使式ΙΠ化合物與催化劑接觸之前,提 供液體形式之< 111化合物來引發反應。舉例而f,該方法 可包3藉由在式in化合物存在下使銅與配位體接觸來引發 反應,當銅與配位體接觸時,式m化合物係以液體形式存 在。式m化合物為液體形式’例如溶解於溶财時或溶融 時。實驗結果表明’在缺少式m化合物的情形下加敎催化 劑會降低催化劑之有效性。較佳地,不在缺少式ιπ^物 之情形下加熱催化劑。 本發明可包含使銅與配位體在式m化合物存在 觸,例如形成催化劑,其中提供式m化合物應使得其能夠 與銅及/或催化劑形成錯合物(例如當銅與配位觸 催化劑時)°在進行使_配位體接觸之㈣之前,銅2 位體為分開的,亦即不接觸。 銅與配 引發反應之時段例如⑽ (在此期間合併試劑及催化劑。物之刖的時段 舉例而言,本發明可包含以下步驟. a)提供液韹形式之式m化合物, Μ使銅與式ΠΙ化合物接觸, 進行,但較佳 Ο使該配位體與式m化合物接觸 其中步驟b)或步驟c)可先於步驟 201023742 為步驟)及C)中至少_者後於步驟汪)進行。步驟a)可 包含在溶劑中接觸(例如溶解)式m化合物。此會使得所 用之式III化合物完全或不完全溶解於溶劑中。只要至少一 些式111化合物溶解於溶劑中,則式III化合物可用於與催 ,劑錯合°在式111化合物與催化劑接觸之前’相對於銅之 量,溶解至少〇5、Λΐ ^ 、 · .、i·0、1,5、2、3、4 或甚至 5 莫耳
田!式III化合物較佳。相對於銅之量,溶解至少 量式III化合物更佳。 、卞* 步驟a)可包含加熱式111化合物。式ΠΙ化合物較佳在 步驟a)巾(例如在使式Ιπ 4合物與銅及配位體均接觸之 前)加熱至至少 40°c、5(Tc、6(rC、7(rc、8(rc、9(rc、 100C、105°c或甚至至少11〇它。 反應可在溶劑,較佳有機極性溶劑中進行。式„化合 物及/或配位體可用作溶劑,或溶劑可為不同組份。在一: 情形中’式ΠΙ化合物可用作溶劑。 該方法可包含使式IIU匕合物與溶劑(例如U化合物) 接觸,且加熱,隨後使配位體及銅均與溶劑接觸。加熱可 促進式III化合物溶劑化,從而使更多式ιπ化合物可用於 與催化劑錯合。溶劑及式Ιπ化合物較佳在步驟a)中(例 如在使銅及配位體均與溶劑接觸之前)加熱至至少4〇。〇、 50°C、6G°C、7(TC、8(TC、9(TC、1GCTC、ii(TC、12〇〇c、 130 C,或甚至至少 140°C,例如 5〇_2〇〇0C、8〇 至 l8〇(3c、 HHM7(TC、130-16(TC。溶劑及式m化合物可在任何前述 溫度下加熱絲所要時間長度’例如i秒至24小時,例如 15 201023742 LG分鐘,例如10至⑽分鐘,例如30至3⑽分鐘。 溶劑及式m化合物可在任何前述溫度下加熱至少】分鐘、 10分鐘、30分鐘、6〇分鐘、戋甚至$卜 刀筠次吾至至少200分鐘。較佳地, 溶有式in化合物之溶劑在至少跡c下加熱至少⑽分 鐘,隨後使銅及配位體均與溶劑接觸。 當溶劑為式II化合物時,該方法可包括與式m化合物 接觸之前熔融式η化合物之額外步驟。 式II化合物可在任何階段與其他試劑合併。
一般而言,配位體與銅在催化劑中之莫耳比可為至少 10:卜至少5:卜至少3:卜至少2 5:1、至少2:卜至少丨5:1、 至少1:1、至少0.5:1、至少〇.1:1。舉例而言,配位體與銅 在催化劑中之莫耳比可小於1〇:1、小於5」、小於3:1、小 於2.5:1、小於2:1、小於1.5:1、或小於1:1。舉例而言配 位體與銅在催化劑中之莫耳比範圍可為1〇:〇丨至〇 1:1〇、 5:1 至 1:5、3:1 至 1:3、2.5:1 至 1:2·5、2:1 至 1:2 或 1·5··1
至1:1 ·5。舉例而言,配位體與銅在催化劑中之莫耳比較佳 至少為1:1 ’例如至少2:1,例如約2.2:1。 在反應開始後’例如在開始後一或多個時間點,可向 反應混合物中添加額外配位體。額外配位體可逐批、連續 或藉由兩種方法之組合添加。可在開始後例如至少1 〇分 鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少50 分鐘或至少60分鐘時’例如至少1小時、至少2小時、至 少3小時、至少4小時或至少5小時時,添加額外配位體。 反應過程中添加之額外配位體的莫耳量可為反應開始時所 16 201023742 存在之銅的莫耳量的至少〇丨倍、至少〇 5倍至少1倍、 至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍至少8倍或 甚至至少10倍。舉例而言’在反應開始時,配位體可以與 銅大致相同之莫耳濃度存在,在反應期間添加額外配位 體,使得配位體之最終莫耳濃度為銅莫耳濃度的至少2倍、 至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4 5 倍、至少5倍、至少8或甚至至少1〇倍。 同樣’可在反應開始後(例如在開始後一或多個時間 點)向反應混合物中添加額外銅。額外銅可逐批、連續戋 藉由兩種方法之組合添加❶可在開始後例如至少丨〇分鐘、 至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少5〇分鐘 或至少60分鐘時’例如至少1小時、至少2小時 '至少3 小時、至少4小時或至少5小時時,添加額外銅。反應過 程中添加之額外銅的莫耳量可為反應開始時所存在之銅的 量的至少〇」倍、至少〇.5倍、至少i倍、至少2倍、至少 3倍、至少4倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少1〇倍。 銅的最終莫耳濃度可為反應開始時銅莫耳濃度的至少2 倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少 4.5倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少10倍。 額外銅及配位體可在反應開始後以相同方式、例如同 時、依序或分別添加至反應混合物中。為了額外反應安全 性’式(II )化合物可缓慢添加至反應物中。反應期間可蒸 餘除去溶劑及/或水。接著可再饋入溶劑’例如以保持反應 物流動性。 17 201023742
本發明反應可在溶劑、尤其反應物及催化劑實質上可 溶的溶劑中進行。溶劑之實例包括醚,諸如乙醚、I、二甲 氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二乙二醇二甲醚(digiyme )、第 三丁基甲基醚、THF、2_甲基_THF、二腭烷;函化溶劑,諸 如氯仿、二氣甲烷、二氣乙烷、一氣苯、二氣苯、三氣苯、 4-氟甲苯;脂族(直鏈、分支鏈或環狀)或芳族烴溶劑,諸 如苯—甲苯、甲苯、苯、石油醚、辛烷、庚烷、己烷、 戊烧甲基環己烧、環己烧;醋及酮,諸如乙酸乙醋、丙 酮、2-丁酮、甲基異丁基酮;胺,諸如苯甲醚:極性非質子 除/合劑諸如乙腈、二甲亞礙、二甲基甲酿胺、n_甲基< 咯啶酮、一甲基乙醯胺;及醇,諸如曱醇、乙醇、異丙醇、 t-BuOH、一乙二醇。可將一種以上溶劑組合使用。 溶劑較佳為有機極性溶劑,亦即溶劑含有 ,_ ,,王|(H|
原子。溶劑可為質子性或非f子性溶劑。溶劑之實例包 醚:諸如乙醚、以-二甲氧基乙烷、〔乙氧基甲烷二乙 醇-甲喊、第二丁基甲基_、THF、2甲基thf、二聘尸 齒化溶劑,諸如氣仿、二氣甲燒、二氣乙&、_氣苯;0 氣苯、三氣苯、4_氟甲#;醋及酮,諸如乙酸乙醋、丙酮 2·丁酮、甲基異丁基嗣;胺’諸如笨甲醚;極性非質子性: 劑諸如乙腈、一甲亞礙、二曱基曱醯胺、n_甲基。比哈1 酮、二甲基乙醯胺;及醇,諸如甲醇、乙醇、異丙醇、…加 ^己醇、㈣、㈣或長鏈醇,及:乙:醇。溶劑可為 II化合物。可將一種以上溶劑組合使用可包括一或多彡 非極性溶劑。 y 18 201023742 當x為齒素時,溶劑可為幽鹽在其中具有低溶解产之 溶劑’例如上文提及之非極性溶劑,丨中該等鹽實質上不 溶’以便自反應溶液中實質上移除反應期間釋放之函離 子。或者’可將溶劑組合使用以調整整體溶劑極性與南鹽 溶劑化的關係’從而將上列—或多種極性溶劑(尤其極性 非質子性溶劑)與-或多種非極性溶劑組合。實料dmf 與二甲笨之混合物,在一些情形下,其可含有約5〇Wv%的 各溶劑。 溶劑可為例如DMF、二乙二醇二甲醚、二甲苯或其混 合物’例如二乙二醇二甲醚與二甲苯之混合物。 本發明之反應可使用沸點(在標準條件下測定)高於 l〇〇°C,高於 110°c ’ 高於 120。(:,高於 130。(:,高於 14CTC, 高於150°C ’高於160°C,或甚至高於17(TC之溶劑進行, 尤其當銅為銅時。本發明反應較佳使用沸點高於1 50°C之溶 劑進行。 反應可進行的溫度為0至200°C,尤其至少l〇〇°C、至 少110°C、至少120°C、至少130°C、至少140°C、至少150 。(:、至少160°C、至少170°C、至少180°C,或甚至至少190 。(:。反應可進行的溫度範圍為〇°C-200°C、l〇〇°C-200°C、 110-200°C ' 120〇C-200〇C ' 130〇C-200〇C ' 140°C-200°C ' 150 °C-2〇0°C ' 160〇C-200〇C ' 170°C -200°C ' 180〇C-200〇C ' 190 °C-200°C ' 100°C-190°C ' 100°C-180°C ' 100°C-170°C ' 120 °C-160°C ' 130〇C-190〇C ' 140〇C-180〇C ' 140〇C-170C ' 140 °C -160°C,或 145°C -155°C。 201023742 已驚人地發現,當金屬為銅時,一般觀測不到副反應, -例如觀測不到苯并降莰烯的脫鹵反應,甚至在使用苛刻條 件時,諸如反應溫度高於140。(:。 本發明反應可在高於大氣壓之壓力下進行。舉例而 言’反應可進行的壓力為約1巴(bar)或至少1.1巴、至 少1·2巴、至少1.3巴、至少1.4巴、至少1.5巴、至少1.6 巴、至少1.7巴、至少1.8巴、至少1.9巴、至少2巴、至 少3巴、至少4巴,或甚至至少5巴,例如小於巴、小 於5巴、小於2巴,例如在1巴至1〇巴、1巴至5巴、1 © 巴至4巴、1巴至3巴、1巴至2巴、1巴至1.9巴、1巴至 1.8巴、1巴至1.7巴、1巴至1.6巴、1巴至1.5巴、1巴至 1.4巴、1巴至1.3巴、1巴至12巴,或甚至1巴至11巴 範圍内。當所選溶劑沸點低於所要反應溫度時,可使用高 於1巴之壓力。為本發明之目的,一般認為丨巴可代表大 氣壓。 反應較佳在鹼存在下進行。鹼可為任何布朗斯特鹼 (Bronsted base ),例如碳酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、氧化物、〇 氫氧化物、醇鹽、芳基氧化物、胺、胺化銅、氟化物或胍, 或其-或多者之混合物。鹼可為羧酸之金屬鹽,例如乙酸 納、罐酸鉀、碳酸鉀、碳酸絶、第三丁醇納、氣氧化納或 其混合物。適合鹼之實例包括κ3Ρ〇4、K2C〇3、n
Ti2c〇3、Cs2C〇3、K(0tBu)、Li(0tBu)、Na(〇tBu)、K(〇ph)、
Na(OPh)或其混合物。驗較佳為碳冑鹽,<列如碳酸卸。一般 而言’以化合物(II)之量計,使用約i至2莫耳當量較 20 201023742 佳約1莫耳(例如1.1)之碳_。 可自反應混合物移除(例如連續移除)水。適合方法 為共满移除水。執行水共彿移除的適合設備已為熟習此項 技術者所知。 ❹ 銅之用量以化σ物(η )之量計可小於5〇 m〇1%,例如 以化合物(π)之量計小於25 m〇1%、小於2〇则1%、小於 10 mol%、小於5 m〇1%、小於2福%、小於丄则丨%、小於 0.5 mol%或小於0.1 m〇l%。銅之用量以化合物(π)之量計 可為至少0.01 mol%,例如以化合物(π)之量計至少〇」 mol〇/〇、至少1 mol%、至少2 m〇1%、至少5则1%或至少1〇 mol%。銅之用量以化合物(„ )之量計可在〇 〇1 1^1%至5〇 mol%範圍内,以化合物(II)之量計〇^ m〇1%至25 m〇1%、 1 mol%至20 mol%範圍内或5则以至15则1%範圍内。鋼 之量以化合物(II )之量計較佳為約i m〇1%,但可高達i 〇 mol% 〇 銅之用量以化合物(III)之量計可小於50 mol%,例如 以化合物(III)之量計小於25 mol%、小於20 mol%、小於 10 mol%、小於 5 mol%、小於 2 m〇l%、小於 1 m〇i%、小於 0.5 mol%或小於0.1 mol%。銅之用量以化合物(ΙΠ )之量 計可為至少0_01 mol% ’例如以化合物(πΐ)之量計至少 0.1 mol%、至少 1 mol%、至少 2 mol%、至少 5 mol%或至 少10 mol%。銅之用量以化合物(m)之量計可在〇 〇1 ^οΐ% 至50 mol%範圍内’以化合物(ΠΙ)之量計〇」m〇1%i 25 mol%、1 mol%至 20 mol%範圍内或 5 mol%至 15 mol%範圍 21 201023742 内。銅之量以化合物(III )之量計較佳為約1 mol%,但可 高達 10 mol%。 配位體之用量以化合物(II)之量計可小於100 mol%, 例如以化合物(II)之量計小於50 mol%、小於25 mol%、 小於 20 mol%、小於 10 mol %、小於 5 mol%、小於 2 mol%、 小於1 mol%、小於0.5 mol%或甚至小於0.1 mol%。配位體 之用量以化合物(II)之量計可為至少0.01 mol%,例如以 化合物(II)之量計至少0.1 mol%、至少1 mol%、至少2 mol%、至少5 mol%、至少10 mol%、至少20 mol%或至少 50 mol%。配位體之用量以化合物(II)之量計可在0.01 mol% 至100 mol%範圍内,以化合物(II)之量計1 mol%至50 mol%、5 mol%至 40 mol%、10 mol%至 30 mol%範圍内或 15 mol%至 25 mol%範圍内。 配位體之用量以化合物(III )之量計可小於100 mol%, 例如以化合物(III )之量計小於50 mol%、小於25 mol%、 小於 20 mol%、小於 10 mol %、小於 5 mol%、小於 2 mol%、 小於1 mol%、小於0.5 mol%或甚至小於0.1 mol%。配位體 之用量以化合物(III)之量計可為至少〇·〇1 mol%,例如以 化合物(III)之量計至少0·1 mol%、至少1 mol%、至少2 mol%、至少5 mol%、至少10 mol%、至少20 mol%或至少 5 0 mol%。銅之用量以化合物(III)之量計可在0.01 mol% 至100 mol%範圍内,以化合物(III)之量計1 mol%至50 mol%、5 mol%至 40 mol%、10 mol%至 30 mol%範圍内或 15 mol%至 25 mol%範圍内。 22 201023742 在本發明反應中,化合物(II )與(πι)之莫耳比可在 10:1 至 1:10、5:1 至 1:5、2:1 至 1:2 或 1.2:1 至 1:1 _2 範圍内。 特定言之,化合物(II)與化合物(III)之莫耳比可在丨.1:1 至1:1 · 1範圍内,例如約1:1。一般而言,當催化劑包含銅 或鈀時,反應物比率在反應開始時為約1:1。然而,可能需 要略微過量之醯胺以確保全部降莰烯化合物均已反應,因 為其在隨後處理中難以自產物分離。然而,在反應過程中, 反應物可相繼饋入,在此情形中,反應物比率在反應過程 中可顯著變化。 根據合成有機化學之熟知程序處理反應混合物。舉例 而言,可藉由添加水(或其他水溶液)且過遽沈殿物形式 之產物或以適合有機溶劑萃取所要產物來進行水性處理。 或者’可藉由蒸顧(例如在減壓下蒸顧)移除存在之任何 溶劑來分離產物。可藉由多種方法(例如蒸館、再結晶及 層析)中之任一種方法純化產物。 在本發明之另一態樣中’提供製備式⑴化合物之方 法:
Me 23 (X) 201023742 該方法包含使式(χι)化合物: 0
與式(XII)化合物:
(XII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯,較佳C1 ; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位體。 在本發明之另一態樣中,提供製備式(XIV )化合物之 方法:
N I Me (XIV) 該方法包含使式(XI )化合物: 24 201023742 ο
ΝΚ (XI 與式(XV)化合物
Ο (XV) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯,較佳Cl ; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位體。 在本發明之另一態樣中,提供製備式(XVII)化合物 之方法: 〇
Η (XVII) 該方法包含使式(XI)化合物 25 201023742 F Η
2 Η Ν (χΐ) 與式(XVIII)化合物:
(XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯,較佳Cl ; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位體。 在本發明之另一態樣中,提供製備式XIX化合物之方 法:
(XIX) 該方法包含使式XI化合物: 201023742
nh2 與式XXVII化合物:
(XXVII) 其中X為F、Cl、Br、I或績酸g旨,較佳ci; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位體。 式(II)化合物可為式(χχπ)、( XXIII)或(XXIV) 化合物: ❹
(XXIV) (XXII) (XXIII) 其中X為F、C卜Br、I或磺酸酯,較佳cl 之實例分別為 A及Z獨立地為氫或烧基。 式(XXII)、(XXIII)及(XXIV)化合物 式(XII)及(XV)及(XVIII)化合物: 27 201023742
(XII) ( XV) ( XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯,較佳Cl。 此等化合物代表本發明之其他態樣。 在本發明之另一態樣中,提供一種方法,其包含 i.製備式(XXX)化合物: 0
其包含以下步驟: (a) 使用適合保護試劑保護式(XXXI)化合物中之
(XXXI) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯; 28 201023742 (b)使步驟(a)中產生〇之化合物與式(XI)化合物:
在催化劑存在下反應,該催化劑包含銅及配位體;及 (c ) 對酮脫除保護基。 適合的保護基對熟習此項技術者是顯而易知的,且包 括(例如)醇’諸如1,2醇;硫醇,諸如ι,2硫醇;胺,諸 如1,2胺;及肼。 舉例而言,步驟(a)之產物可為式(χχχπ )或(χχχπι) 化合物:
(XXXII) (XXXIII) 其中 Υ2及Υ3獨立地為〇、s、Ν ; R2及R3獨立地為Cw烷基,其中R2及R3視情況接合 在'一起形成5-8員環; R4及R5獨立地為Cl_8烷基; X為F、Cl、Br、I或確酸醋。 29 201023742 舉例而言,步驟(h、 成式(XXXVD化合物:之產物可為式(xxxv)化合物 hf2c
❹ (XXXV) ( XXXVI) 其中 Y、Y、R2、R3、r4 及 R5 係如針對式(XXXII)及(XXXIII) 化合物所定義。 該方法可包含 il_視情況將式(XXX)化合物:
(XXX) 轉化為式(XXXIV)化合物。 30 201023742
Me (XXXIV) ◎ ❿ 例如藉由使式(XXX )化合物與適合試劑(諸如三苯 膦及四氯化碳)反應來達成。 本發明亦提供如步驟(b)中所述製備式(XXXV )或 (XXXVI)化合物之方法。 本發明亦關於式(XXXI )、( XXXII )、( XXXIII )、 (XXVII)、(XVIII)、(XXXV)或(XXXVI)化合物: R2 R3
(XXXII) n’n、rs
(XXVII)
(XXXI
(XVIII
(XXXIII 31 201023742
Me n,n、r5
(XXXVI) (XXXV) 其中 N ; ^ ’其中R2及R3視情況接合
Y2及Y3獨立地為〇、s R2及R3獨立地為Cl_8妨 在一起形成5-8員環; R4及R5獨立地為Cl-8烷基; X為F、Cl ' Br、I或磺酸酯; 以下式(XXXV )化合物除外:
1. Υ 為 0’¥為〇,112 為 C3H7-(n),R3 為 c3H7-(n); ϋ· γ2 為0, Y3 為 ο,r2 為 c2h5,r3 為 C2li5 ; U1. y 為 〇,y 為 〇,r2 及 R3— 起為-ch2-ch2-。 X較佳為C1。 可例如根據以下程序製備式(III)化合物:
流程3 nh3 p Het-^ NH2 可使用液態或氣態氨 項技術者可選擇適合溶劑 或錄鹽,諸如乙酸錢。熟習此 例如THF )及反應條件。町例 32 201023742 如如WO 04/035 5 89中所述製備醯氯。或者,可由氨與相應 雜環之酯反應製備醯胺。 可使用例如WO 04/035589及WO 2007/068417中所述 之方法製備式(II)化合物。可根據以下流程製備式(χπ) 化合物:
流程4
(XXVII) ( XII) ( XVIII) 可使用如 WO 2007/068417中所述之方法製備式 (XV)、( XII)及(XVIII)之化合物。可如 WO 2007/068417 中所述,例如使用氫化催化劑(諸如5% Pd/C、5%雷氏鎳 或5%铑/碳),在溶劑(諸如曱醇、乙醇、THF或乙酸乙酯) 中進行反應a及c。亦可使用WO 2007/068417中針對相應 經硝基/胺取代之降莰烯所述的方法進行反應b。亦可例如 藉由使用威爾金森催化劑 (Wilkinson's catalyst ) (RhCl(PPh3)3 )控制氫化程度。亦可在反應a或b過程中 製備化合物(XXVII )。可根據已知程序(例如HPLC )分離 33 201023742 化合物。 ^ 在另一態樣中’本發明提供上述方法,其中催化劑已 置換為包含鐵及配位體或飽及配位體之催化劑。 當傕化劑包含鈀時’鈀可為鈀原子或離子,且例如可 自任何鈀鹽衍生,諸如?(1(0)或Pd(II)。舉例而言,鈀可為
Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(N03)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3 (dba=二苯亞甲基丙酮)、pd(acac)2、pd(cH3CN)2Cl2、二氣 雙(三苯膦)鈀(Π)、肆(三苯膦)鈀、Pd/C、鈀奈米粒子, 或其兩者或兩者以上之混合物。 ❹ 當催化劑包含鈀時’適合配位體之實例包括碳烯及鱗 雜環戊二烯配位體。詳言之,配位體可選自廣泛範圍之已 知磷雜環戊二烯或碳烯配位體。舉例而言,配位體可為 雙(一本膦基)·9,9·一甲基二苯并派喃(xantphos)配^體、 二茂鐵雙膦配位體、JosiPhos配位體、聯芳基單膦配值體, 且各可視情況經取代。舉例而言,配位體可為ikawa等人了
Am. chem· Soc·,2007,129,13001-13007 中所述者,例. (9,9-二甲基_4,5-雙(二苯膦基)二苯并娘喃)、參(第=丁 ◎ 难雜環戊二烯、1,1,-雙(二-異丙基膦基)二^鐵基) {(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二 、 乐二丁 基膦},例如配位艎A、B、C、D及E中之任一者 34 201023742
〇L 丨-Pr^k^i-Pr
C
T i-Pr B
配位體較佳為A或D,更佳為D。本文已發現,催化 劑包含鈀時,配位體D為有效配位體且相對便宜。 當催化劑包含鈀時,其他適合配位體包括Singer等人, Tetrahedron Letters,2006,47,3727-3731 中所述者,例如選 自配位體F、G、H及I之一: 35 201023742
Η
在化。物F中’I可為t-Bu或環己基;在化合物G中,
Rz可為t-Bu或卜ρΓ。特定言之,當催化劑包含鈀時,配位 體可為I。 备催化劑包含鐵時,鐵可為鐵原子或離子,且例如可❹ 自任何鐵鹽衍生’例如以(11)或Fe(III),包括鐵氧化物,諸 如Fe2〇3、Fe0 ;鐵鹵化物,諸如FeCl3 ;鐵鹵氧化物,例如 Fe(C1〇4)2 ;鹽’諸如Fe(acac)3。文獻中已報導使用鐵催化 劑开> 成芳基 C-N,例如 Correa 及 Bolm,Angew. Chem. Int.
Ed.,2007,46,8862-8865 ; Taillefer 等人,Angew. Chem., 2007,119,952-954; Correa 等人,Chem. Soc. Rev·,2008,37, 1108-1117。 當催化劑包含鐵時,適合配位體之實例包括二胺、胺 36 201023742 基酸、胺基醇及膦。詳言之,配位體可為以下任一文獻中 所述者.Correa 及 Bolm, Angew. Chem. Int. Ed·,2007, 46, 8862-8865,Taillefer 等人,Angew. Chem·,2007,119, 952-954,Correa 等人,chem· Soc. Rev” 2008,37, 1108-1117,例如視情況經取代之it二胺,例如N,N,二甲 基乙二胺(DMEDA);二酮,諸如2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二 酮或乙酿基丙酮酸鹽。 在一些具體實例中,催化劑可包含不同類型金屬之混 合物’諸如Fe、Pd及Cu中之兩者或所有者的混合物。舉 例而吕’催化劑可包含Cu與Fe、Cu與Pd、Pd與Fe或Pd、 Fe與Cu之混合物,尤其Cu與Fe之混合物。 上文針對基於銅之催化劑所述的反應條件對包含鈀或 離子之催化劑亦適當。 本發明現藉助於以下非限制性實施例進行描述。熟習 此項技術者由該等程序可快速瞭解關於反應物及反應條件 及技術的適當變化。 本文提及之所有參考文獻以全文引用的方式併入本文 中。本發明之所有態樣及較佳特徵可彼此組合,但明顯不 可能組合的情形除外。 實施例 實施例1:3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的 胺解 37 201023742
Me Me 向飽和氨水溶液(30 mL)中添加固體3-二氟甲基-1-甲基-1Η-η比唾-4-甲酸乙醋(2_05’g,1〇 mmol ),且在35-40 °C下攪拌隔夜,此期間在水中形成新的白色固體。濾出固 體,且使用乙酸乙酯甲醇之60/40混合物(3x25 mL)萃取 殘餘水層。以鹽水及MgS04使合併之有機萃取物脫水,且 真空濃縮獲得第二白色固體。合併兩白色固體獲得分離產 物,產率76%。依據GC,純度為99%。固體濃度為99%。 實施例2:以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺 使5-氣-9-異丙基-1,2,3,4_四氩-1,4-甲橋·萘發生Cu催化之 胺化
在氮氣下’向乾燥/抽真空之反應容器中饋入CUI ( 190 ’ 10 mol% (相對於3_二氟甲基_卜甲基_1H_吡唑_4_甲酸 醯胺)),隨後饋入N,N,-二曱基環己烷-1,2-二胺(340 μ L, 22 mol% (相對於3·二氟甲基_丨-甲基_1Η-吡唑曱酸醯 胺))及無水DMF ( 4 mL )。在室溫下攪拌藍色懸浮液,同 時添加3-二氟甲基甲基_1H吡唑_4_曱酸醯胺(176 g, 201023742 10 mmol)、碳酸鉀(2.9 g,η mmol)及 5-氣-9-異丙基 -1,2,3,4-四氫-l,4-甲橋-萘(2.20 g,10 mmol)。在 150°C 下 攪拌所得藍色懸浮液隔夜。此後,冷卻懸浮液,且以丙酮 (15 mL )稀釋’且經矽藻土墊過濾反應物料,以丙酮(25 mL )洗滌。真空濃縮所得溶液,獲得淺褐色-褐色固體。 產物產率為80% ;固體濃度為92〇/〇。 實施例3:以部分溶解之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 -4-甲酸醢胺使5-氱-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-M-甲橋-萘發 生酿胺化,随後添加]V,N,-二甲基-反-i,2-環己烷二胺/CuBr 催化剤
將烘乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒 瓶中饋入3-二氟曱基-1-甲基·ιΗ_吡唑_4_甲酸醯胺(175 g’ 10 mmol)、5-氯-9-異丙基-ΐ,2,3,4·四氫-1,4-甲橋-萘(2.20 g,10 mmol )、碳酸鉀(0.77 g,5.5 mmol)及溶劑乙二醇 二乙醚(5 mL),且再次將燒瓶抽真空且以氮氣再填充。在 攪拌下經20分鐘將此懸浮液加熱至15〇°c。一旦達到溫度, 再攪拌混合物2小時’隨後添加預先混合之溴化銅I ( 28〇 mg,20 mol% )及 N,N’-二甲基環己烷二胺(0.69 mL,44 mol%),且在150°C下再攪拌12小時,現場產物產率=92%, 39 201023742 其餘為起始物質。使所得懸浮液冷卻至室溫,且添加少量 丙酮(1-2 mL),以改良懸浮液流動性。向懸浮液中添加具 有0.1% H3P〇4之水,直至固體開始溶解。所得懸浮液搁置 1.5小時’使固體產物溶於(藍色)水溶液中。真空渡出固 體產物,且以甲苯(5_10mL)洗滌,所回收之固體之大量 深色被移除。分離產物產率(未優化)為86%。 實施例4:當最後添加3-二氟甲基^•甲基_1H吡唑心 甲酸醢胺或S·氣-9-異丙基_1,2,3,4_四氦-1,4_甲橋_萘時,以 3-二氟甲基-1-甲基-1H_吡唑_4_甲酸醢胺及N N,二甲基反 -1,2-環己烷二胺/CuBr催化劑使5氯-9_異丙基_123,4四 氩-1,4-甲橋-萘發生醯胺化 將供乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒 瓶中饋入3 —二氟曱基_1_曱基-1H-0比嗤-4-曱酸醯胺(175 g,10 mmol)或5_氣_9_異丙基_1 2 3 4·四氫·14甲橋萘 (2.20 g,1〇 mmol),以及碳酸鉀(〇 77 g,5 5 mm〇1)及 一乙一醇二乙醚(5mL)’且再次將燒瓶抽真空且以氮氣再 填充。在攪拌下經2〇分鐘將此懸浮液加熱至l5〇r。一旦 達到溫度,再攪拌混合物2小時,隨後添加預先混合之溴 化銅1( 280 mg ’ 20 mol%)及N,N,-二甲基環己烷二胺(〇,69 ,44 m〇i%),且在15(rc下再攪拌1小時。向反應混合 物中添加其餘試劑(芳基氣或醯胺),且在15〇<>c下再攪拌 懸斤液12小時。當最後添加5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫 1,4_甲橋-萘時’現場產物產率為88%,且當最後添加3_二 氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸醯胺時,現場產物產率為 201023742 26%,其餘為起始物質。 實施例5:當最後添加CuBr或N,N,-二甲基-反-1,2-環 己烷二胺時,以3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-曱酸醢胺及 N,N’-二甲基-反-1,2-環己烷二胺/CuBr催化劑使5-氣-9-異 丙基-1,2,3,4_四氩-I,4-甲橋-茶發生班胺化 (i) 最後添加CuBr鹽 向烘乾之Schlenk中饋入3-二氟甲基-1-曱基-1H-吡唑 -4-曱酸醯胺(1.39 g,8 mmol )、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四 氫-1,4-甲橋-萘(1.75 g,8 mmol)、碳酸 _ ( 600 mg,4.4 mmol ),抽真空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚(4 mL ) ’且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接 著在150°C下向反應物中添加N,N'-二曱基-反-1,2·環己烷二 胺(500 mg,3.4 mmol,44 mol% ),且挽拌 5 分鐘。接著 在15(TC下向反應混合物中添加固體溴化銅(1)( 230 mg,1.6 mmol,20 mol%),且在150°C下再攪拌所得深綠色/褐色反 應物18小時。18小時後,GC分析指示84%轉化。 (ii) 最後添加N,N'-二曱基-反-1,2-環己烧二胺 向烘乾之Schlenk中饋入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 -4-甲酸醯胺(1.39 g’ 8 mmol )、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四 氫-1,4 -甲橋-萘(1.75 g’ 8 mmol )、碳酸卸(600 mg,4.4 mmol ),抽空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚(4 mL ),且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接 著在150°C下向反應物中添加固體溴化銅(I) ( 230 mg,1.6 mmol,20 mol% ),且攪拌5分鐘獲得深撥色混合物。接著 201023742 在150°C下向反應混合物中添加N,N’-二曱基-反-1,2-環己烷 二胺(500 mg,3.4 mmol,44 mol%),且在 150°C 下再攪拌 所得深綠色/褐色反應物1 8小時。18小時後,GC分析指示 90%轉化。 實施例6:溶劑對3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸 醢胺使5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘發生醯胺化 的影響 在不同溫度下、在多種溶劑中重複實施例3中所述之 方法,參看表1。 表1 溶劑 溫度rc 現場產率 二乙二醇二甲醚 150 92% 乙基二乙二醇二甲醚 180 80% DMF 150 98% NMP 150 96% 環己醇 150 88% 環己酮 150 48% (注意所有起始物質均反應,存在多種副產物) 苯曱醚 140 22% 乙酸戊酯 130 0% 乙酸丁酯 120 0% 1,4-二馬烧 100 0% 乙酸乙酯 70 0% 4-氟甲苯 100 0% 甲苯 120 0% 實施例7 :使用N,N’-二甲基乙二胺作為配位體、以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺使5-氣-9-異丙基 -1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘發生醢胺化 將烘乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒 42 201023742 瓶中饋入3-· —氣甲基-1-甲基坐-4-曱酸酿胺(175 g’ 10 mmol)、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-曱橋-萘(2_2〇 g ’ 10 mmol)、碳酸鉀(0.77 g’ 5.5 mmol)、溴化銅(280 mg, 20 mol% )及環己醇(5 mL ),且再次將燒瓶抽真空且以氮 氣再填充。在擾拌下經2 0分鐘將此懸浮液加熱至15 〇 。 一旦達到溫度’再授拌混合物2小時’隨後在表面下添加 N,N’-二曱基乙二胺(0.47 mL,44 mol% ),且在 150°C 下再 撲拌12小時。現場產物產率為88%,其餘為起始物質。 在密封試管中重複,以免損失揮發性配位體而導致較 快速之反應,且僅5小時後’ 78%轉化’其餘為起始物質。 實施例8:以3_二I甲基-1-甲基- lH-nt吐_4_甲酸班胺 及N,N’-二甲基-反-1,2-環己烷二胺/CuBr催化齊丨使5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氩-1,4-甲橋-萘發生醮胺化 稱取5 -氣-9-異丙基-1,2,3,4 -四氫-1,4 -曱橋萘(2.2 g, 10 mmol )置於圓底燒瓶中,且在攪拌下加熱,使其完全溶 融。接著添加1-甲基-3-二氟甲基-1Η-°比唑-4-曱酸醯胺(0.44 g,2.5 mmol)及 K2C03 ( 0.2 g ’ 1.4 mmol),且將懸浮液加 熱至15 0 °C,且在此溫度下保持2小時。接著向懸浮液中添 加溴化銅(70 mg,20 mol%)及Ν,Ν,-二曱基乙二胺(0.12 mL,44 mol% ),且在150C下、在略微正壓力之氮氣下搜 拌反應物隔夜。此後,自反應物取樣供HPLC分析。藉由 HPLC量測,轉化率為89% (以DFP-醯胺計)。 實施例9:以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺 及N1-甲基-丙烷-1,3-二胺/CuBr催化劑使5-氣-9-異丙基 43 201023742 1,2,3,4·四氩·ι,4-甲橋-萘發生醮胺化 將烘乾之燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次,隨後添加 5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫 _ι,4-甲橋-萘(2.20 g,10 mmol)、1-甲基-3-二氟甲基-1H_吡唑_4_曱酸醯胺(1 75 g, 10 mmol)、碳酸鉀(〇.8g’57 mmol),及 CuBr ( 280 mg, 20 mol% )及二乙二醇二甲醚(5 mL)。在攪拌下將懸浮液 加熱至150°C,且在此溫度下攪拌2小時,隨後添加配位體
N1-甲基-丙烧-1,3-二胺(〇·3ΐ mL,44 mol%),且在 150°C 下攪拌隔夜。此後’取樣供HPLC分析。藉由HPLC量測,® 轉化率為64%。 實施例10:製儀3_二氟甲基甲基_ih-吼嗤-4-甲酸(9-二氣亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4 -甲橋-茶-5-基)-醮胺 (a)製備5-氣·9,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氩·1,4-曱橋-荼(化合物2 )
1 2 在氮氣下’向烘乾之50 mL 3頸燒瓶中饋入化合物1(4 g,20.8 mmol) ' 原甲酸三曱酯(2.9 mL,28.2 mmol),隨 後饋入甲醇5 mL ’且在60°C下攪拌混合物。接著逐滴添加 硫酸(200 β L,50 w/v%) ’且將混合物攪拌20分鐘。10 分鐘後,顯然有少量產物沈澱(白色固體)。反應物為混合 物,在Ot:下冷卻20 ’且經真空過濾收集沈澱物且以冷甲 44 201023742 醇(10 mL)洗滌’獲得呈白色固體形式之化合物2,產率 95% ( 4.7 g )。可經由濾液於乙醚中萃取、隨後真空濃縮來 回收殘餘起始物質(150 mg,4%)。
其他潛在保護基為例如:
其中η為例如1至4。 (^^製備^二氟甲基小甲基一仏吡唑冬甲酸^冬二 甲氧基-1,2,3,4-四氩-1,4-甲橋_萘_5_基)_醢胺(化合物4)
3 2 4 向烘乾之Schlenk中饋入化合物3 ( 1.39 g,8 mmol)、 化合物 2 ( 1.89 g,8 mmol)、k2C03 ( 600 mg,4.4 mmol), 抽真空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚(4 mL), 且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接著在 1 50°C下向反應混合物中添加固體溴化銅(I) ( 230 mg,1.6 mmol,20 mol0/〇 ) ’隨後添加二甲基-及-1,2·環己燒二 胺(500 mg,3.4 mmol,44 mol%)。在 150°C 下再攪拌所得 深綠色/褐色反應物18小時。! 8小時後,GC分析指示8 i % 45 201023742 轉化成化合物4。 (<0製備3·二氟甲基-1-甲基_1H_吡唑-4-甲酸(9-側氣 基-1,2,3,4-四氩-1,4-甲橋-萘_5_基)_醯胺(化合物5)
4 5 向烘乾之Schlenk中饋入化合物4( 100 mg,0.26 mmol) φ 且溶解於丙酮(1 mL)中。添加鹽酸(37%,2滴),且在 5〇°C下、在氮氣下攪拌混合物3〇分鐘^ gcmS分析指示起 始物質完全轉化’且向混合物中添加水(5 mL )。於乙酸乙 輯(3 X 5mL)中萃取’隨後真空濃縮獲得化合物5 (定量 轉化)。 (d)製備3-二氟甲基甲基_1Η_〇^唑_4-甲酸(9-二氣 亞甲基-1,2,3,4-四氩-1,4_甲橋·萘_5_基)_醢胺(化合物6)
在室溫下攪拌化合物5 ( 400 mg,1 ·2 mmol )及三苯膦 (’ 2.7 mmo1 ’ 2·2當量)於乙腈(2 5 mL)中之懸浮 液。接著經5分鐘逐滴添加四氯化碳(mg,mm〇1,當量)。 46 201023742 接著在60 C下攪拌反應混合物,且迅速變成深撥色溶液。6 小時後’停止反應,且冷卻至室溫(經GCMS判斷完成)。 在此步驟中,化合物6之化學產率經計算為76%。 任何熟習此項技術者易瞭解,實施例1 〇a、〗〇b及1 〇c 可谷易簡化為保護/脫除保護基在現場進行之單獨階段。 實施例11:經鈀催化製備L甲基_3_二氟甲*_1H_吡唑 •4-曱酸(9·異丙基-l,2,3,4-四氫q,4·甲橋_萘_5基)_醢胺
向洪乾之Schlenk中饋入^甲基_3_二乾甲基吼唑 -4-甲酸酿胺(175mg,lmm〇1)、5·氣·9異丙基_1 2 3 4四 氫-Μ-甲橋-萘(220 mg,i 随〇1)、( 2〇2 邮,2 ι 〇 :咖小卿㈣“㈣’〜⑷…-第三丁基膦 基切,6-四甲基-2,,4,,6,_三異丙基-u、聯苯(65 mg,⑽ 職〇1)’抽真空且以氮氣回填3次。添加第三丁醇(4社), 且在8(TC下、在氮氣下磁力授拌混合物隔夜。⑽、時後, L C分析指示21 %轉化。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 47
Claims (1)
- 201023742 七、申請專利範圍: ι·一種製備式(I)化合物之方法,ch3(I) 其中: Y 為 CHCHR6(R7) 、C=C(A)Z 、CY2(R2)Y3(R3)或 C=N-NR4(R5); Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; A及Z獨立地為Cu烷基; R1 為 CF3 或 CF2H ; R2及R3獨立地為Cw烷基,其中R2與R3視情況接合 在一起形成5-8員環; R4及R5獨立地為Cm烷基; B為單鍵或雙鍵; R6及R7獨立地為氫或(^_6烷基; 該方法包含使式(II )化合物: 201023742 其中 Χ為F C1、Br、1或磺酸酯; 係如針對該式(1)化合物所定義; 與式(ΙΠ)化合物: 〇 R\ κ nh2Ν丨CH 〇 (HI) 其中R1係如針對該式⑴化合物所定義; 在催化劑存在下反應之步驟,該催化劑包含銅及配位體。 2·如申請專利範圍第1項之方法,其中X為cn。 3. 如申請專利範圍前述任一項之方法,其中該催化劑包 含 Cul、CuBr 及/或 CuCl。 4. 如申請專利範圍前述任一項之方法,其中該配位體為 1,2-二胺或 ι,3_二胺。 5. 如申請專利範圍前述任一項之方法,其中該配位體為 N’N - —甲基-1,2 -二胺環己燒、—甲基-1,2 -二乙胺或 Ν1-甲基-丙烧-ΐ,3_二胺。 6. 如申請專利範圍前述任一瑣之方法’其中該方法包含 藉由提供液體形式之該式III化舍物、隨後使該式ΠΙ化合 物與該催化劑接觸來引發反應。 7. 如申請專利範圍第6項之方法,其中該方法包含以下 步驟: 49 201023742 a) 提供液體形式之該式m化合物, b) 使銅與該式111化合物接觸, c) 使該配位體與該式m化合物接觸, 其中步驟b)&c)中至 v 有你在步驟a )之後進行。 8.如申請專利範圍前述任一 仕項之方法,其中該反應係在 有機極性溶劑中進行。 9 ·如申請專利範圍第8 項之方法’其中該溶劑為式II 化合物。10·如申請專利範圍前述 万法,其中相對於 式II或式III化合物,銅係以少於5 m〇i%存在。 11·如申請專利範圍前述任一項之方法,其中該反應 在至少100C之溫度下進行。 12.如申請專利範圍前述 項心乃杳其中該方法為 製備式(X)化合物之方法:Me(X) 該方法包含使式(XI)化合物: 50 201023742 οΝΚ 與式(XII)化合物反應之步〇 (XII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯;或 其中該方法為製備式(XIV)化合物之方法Me ❹ (XIV) 該方法包含使式(XI )化合物:NK 51 201023742 與式(xv)化合物反應之步驟:(XV) 其中乂為?、(:1、61'、1或磺酸酯;或 其中該方法為製備式(XVII )化合物之方法:(XVII) 該方法包含使式(XI)化合物: Ο(XI)與式(XVIII)化合物反應之步驟: 52 201023742(XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯;或 其中該方法為製備式(XIX )化合物之方法:(XIX) 該方法包含使式(XI )化合物:與式(XXVII)化合物反應之步驟:53 (XXVII) 201023742 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯。 13.—種方法,其包含 i.製備式(XXX)化合物: Ο(XXX) 該製備包含以下步驟: (a) 使用適合保護試劑保護式(XXXI )化合物中之 酮基 0Q (XXXI) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯; (b) 根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之 方法使步驟(a)產生之化合物與式(XI)化合物反應NH。 54 201023742 ;及 (c) 對該酮脫除保護基;及 ii. 化合物 視情況將式(XXX )化合物轉化為式(XXXIV )Me Ο (XXXIV)。 14·如申請專利範圍第13項之方法,其中步驟(a)產生之化合物為式(XXXII)或(XXXIII)化合物:(XXXII) ( XXXIII) 其中 Y及Y3獨立地為〇、s、N ; R2及R3獨立地為Cl_8烷基,其中R2與R3視情況接合 在一起形成5-8員環; R及R5獨立地為Cl.8烷基; X為F、Cl、Br、I或磺酸酯。 55 201023742 15.— 種式(XXXI)、( XXXII)、( XXXIII)、( XXVII)、 (XVIII)、( XXXV)或(XXXVI)化合物:(XXXI) ( XXXII) R4 I N〆%5(XXXIII) ( XXVII) ( XVIII)(XXXV) ( XXXVI) 其中 Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; R2及R3獨立地為Cw烷基,其中R2與R3視情況接合 在一起形成5-8員環; R4及R5獨立地為(:丨_8烷基; 56 201023742 . 亀 • X為F、Cl、Br、I或磺酸酯; 以下式(XXXV )化合物除外: i. Y2 為 Ο,Y3 為 Ο,R2 為 C3H7-(n),R3 為 C3H7-(n); ii. Y2 為 Ο,Y3 為 Ο,R2 為 C2H5,R3 為 C2H5 ; iii. Y2 為 Ο,Y3 為 O,R2 與 R3 — 起為-CH2-CH2-。八、圖式· ◎ 無57
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