TW201023742A

TW201023742A - Methods for the preparation of fungicides

Info

Publication number: TW201023742A
Application number: TW098144403A
Authority: TW
Inventors: George Robert Hodges; Lisa Mitchell; Alan James Robinson
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2010-07-01
Also published as: MX2011006425A; IL213344A; IL213344A0; US20140107348A1; US20110257410A1; WO2010072631A1; JP2012513961A; JP2012513962A; CN102300850A; EP2370412A1; US20110263869A1; AR075498A1; IL213351A0; EP2373625B1; BRPI0923401B1; EP2373625A1; BRPI0923527A2; WO2010072632A1; BRPI0923401A2; US8637678B2

Description

201023742 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於製備吡唑基·"酸苯并胺之方法以及該等方法中所用之中間物。坎烯-5-基-醯【先前技術】

°比唾基I甲酸笨并降获稀基-醯胺(例如3 \1_甲基_1Η·°比嗤-4_甲酸（9_異丙基从认四氫^氣甲基萘-5-基)-醯胺）為有價值的殺真菌劑。此’‘甲橋_ 04/035589中。物質描述於WO Ο WO 04/035589 描奸制 m 基·醯胺之方法〜 Μ_4·Ψ酸苯并降莰烯-5- 基酿胺之方法，如下文流程1及流程2中所_ τ R1、R2、R3、R4、r5、r6 不。Het、R·、中所述。、X及Y係如WO04/035589

4 201023742 流程2

Ο

根據流程1中所示之方法，可由式（IIa)酯與式（nla) 苯胺在NaN(TMS)2存在下反應製備式（Ia)化合物。根據流程2中所示之第一方法，可由式（n,a)酸與式（) 笨胺在活化劑（諸如BOP-C1)及2當量鹼（諸如三乙胺）存在下反應製備式（la)化合物。根據流程2中所示之第二方法，藉由齒化劑（諸如亞硫醯氣）處理自式（n,a)酸獲得式（II"a)鹵酸氣化物，接著使其與式（nia)苯胺在鹼存在下反應獲得式（la)化合物。涉及_酸之反應因齒酸對水之敏感性而存在一些相關技術問題。 WO 2007/031323描述製備。比嗤基_心甲酸苯并降莰烯 -5-基-醯胺之方法的改良，但該等改良係關於w〇 04/035589 中所述之合成路徑中的初期步驟。使用金屬催化劑使芳基齒化物醯胺化之反應已為人所知，例如 Klapars 等人，J_ Am. Chem. Soc，2002，124, 7421-7428、WO 2008/006575 及 Ikawa #A，J.Am.Chem·

Soc.，2007，129, 13001-13007。應理解，此等反應係經由使反應物及配位體在金屬原子周圍螯合來進行。 5 201023742 為便於大規模製造吡唑基-4-甲酸苯并降莰烯-5-基-醢 ' 胺，需要發現可以高產量（較佳大規模）進行製造的替代合成路徑。現已驚人地發現，由鄰位取代之苯并降莰烯化合物與吡唑基-4-醯胺在包含金屬及配位體之催化劑存在下反應可以高產量製備°比吐基-4-甲酸苯并降莰烯_5_基-醯胺。此發現因多種原因而出乎意外。首先，苯并降莰稀化合物之龐大的稠合三環系統在芳族環的鄰位產生高度空間位阻，使得鄰位難以接近。此外，根據所提出之金屬催化 ◎ 之芳基-醯胺偶合反應機制，預計降莰烯之稠合環系統佔據金屬原子周圍的大量配位空間，從而使反應物及配位體與金屬原子有效螯合之可能性均顯著降低。因此，在廣泛態樣中，本發明係關於藉由鄰位取代之

之催化劑存【發明内容】

提供製備式（I)化合物之方 ❹

CH 6 201023742 其中 Y 為 CHCHR6(R7) 、C = C(A)Z、CY2(R2)Y3(R3)或 C=N-NR4(R5); Y2及Y3獨立地為0、S、N ; A及Z獨立地為烷基； R1 為 CF3 或 CF2H ; R2及R3獨立地為烷基，其中R2與R3視情況接合在一起形成5-8員環； R4及R5獨立地為Ci_8烷基； B為單鍵或雙鍵； R6及R7獨立地為氫或（^-6烷基；該方法包含使式（II )化合物：

(Π) ❿其中 X為F、Cl、Br、I或磺酸酯； Y及B係如針對式（I)化合物所定義；與式（III)化合物：

(ΠΙ) 7 201023742 其中R1係如針對式（i)化合物所定義；在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。本發明包括製備< (I)化合物之異構體的方法，包括立體異構體、幾何異構體及任何互變異構體。特定古之，本發明包括製備式⑴化合物（例如，γ部分位於芳族環千面上方或下方之化合物）《立體異構體的方法。本發明亦包括製備式（I)化合物之鹽的方法一般而言，除非另 2說明’否則對特定化合物之任何提及均包括提及該化合物的任何立體異構體、幾何異構體、互變異構體及鹽。當二為广⑽y3(r3)時，γ、γ3皆與碳原子直結。R2與Υ2直接鍵結且R3與Υ3直接鍵結。【實施方式】以下較佳取代基定義適用於本發以任何組合方式組合。明之所有態樣且可較佳地，Α及ζ各獨立地為Cl 4烷基較佳地，A及Z各獨立地為CIi3。較佳地，Y2及Y3各獨立地為〇或s 較佳地，Y2及Y3各獨立地為〇。較佳地，B為單鍵。較佳地 ’ R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F。較佳地，R1為CF3或CHF2。較佳地，R1為CHF2。或R2與R3 — 較佳地，R2及R3各獨立地為Ci *烷基 201023742 起為4-6員環。較佳地，R2及R3各獨立地為曱基或乙基；或R2與R3 一起為伸乙基或伸丙基。、較佳地，尺2及“各獨立地為甲基，或尺2與&3 一伸乙基。 " 較佳地’ R4及R5各獨立地為Ci 4烷基。較佳地，R4及R5各獨立地為甲基或乙基，較佳為曱基。較佳地，R及R各獨立地為甲基或乙基，較佳^曱基。較佳地，Y 為 CHCHR6(R7)或 C = C(A)Z。較佳地，Y 為 CHCH(CH3)CH3 或〇c(ch3)ch3。較佳地，Y 為 chch(ch3)ch3。較佳地，X (例如在式（11)中）為C1、沿或丨，更隹為C1 ’例如，式（π)化合物可為苯并降莰烯基-氣化物。術確酸醋」已經此項技術認定且包括可由以下通式表示之部分：

其中R*為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。舉例而言， =可為三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或九氟丁磺酸知’例如’其可為三氟甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯、甲燐磺酸酯或九氟丁烷磺酸酯。特定言之，X可為甲苯磺酸酯威甲續酸酿。碳鏈（例如烷基）可為分支鏈或未分支鏈。在另一具體實例中，提供製備式（IA)化合物之方法： 9 201023742

(ΙΑ) 其為式I化合物，其中： Y 為 CHCHR6(R7)或 C = C(A)Z ; B為單鍵或雙鍵； A及Z獨立地為CN6烷基； R1 為 CF3 或 CF2H ;且 R6及R7獨立地為氫或烷基；該方法包含使式（IIA )化合物：

(ΠΑ) 其中 X為F、Cl、Br、I或磺酸酯； Y及B係如針對式（IA )化合物所定義；與式（IIIA)化合物： 201023742

(ΠΙΑ) 其中R1係如針對4 (ΙΑ) &合物所定義；在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。已發現，涉及笨并降莰烯_5_基_氣化物之反應亦以達有效定量之產量進行。芳基C_C1鍵的活性比相應芳基C Br 或芳基C-Ι鍵低得多；實際上，此項技術中已認定，芳族碳 -氣鍵之高穩定性使得芳基氣極難被利用（Grushin& Alper，

Chem· Rev·’ 1994’ 1047-1062)。儘管有少數關於氣取代之芳基經金屬催化發生醯胺化之報導，但並未有效考慮氣位置處之空間位阻且芳基氣官能化時，產量低（Klapars等人，；

Am. Chem. S〇C，2002, 124, 7421-7428 ; Ikawa 等人，J. Am.

Chem. Soc·，2007, 129, 13001-13007 )。本案與此等報導不同之處在於，如上文所述，在氣位置處存在高度空間位阻。鑒於此情形及芳基C-C1鍵的惰性特性，此結果極為意外。銅可為銅原子或離子’且例如可自任何銅鹽衍生，諸如Cu(I)或Cu(II)。舉例而言’鋼可為CuCl、CuBr、Cul、

CuCl2、Cu20、CuBr2、Cul2、CuO、CuSCN、CuS04、Cu(OAc)2、

Cu(acac)2 ( acac=乙醯基丙酮酸根）或其混合物。較佳地，本發明催化劑包含CuCl、CuBr、CuI或其兩者或兩者以上 11 201023742 之混合物。催化劑所含之配位體可為螯合配位體，例如雙牙配位體。介導螯合之配位體上多個原子（―般為路易斯鹼原子（Lewis basic atom))可獨立選自氮、氧、磷或砷，且較佳為氮。為了避免疑問，若提及包含「配位體」之催化劑，則該催化劑可包含一種以上類型之配位體。同樣，若提及包含「配位體」之催化劑，則除了所提及之配位體之外，該催化劑亦可包含一或多種其他類型之配位體。適合配位體之實例包括烷基醇、芳基醇（例如苯酚）、◎ 烷基胺、一胺（例如1，2-二胺或^二胺）、丨，2-胺基醇、 1，2-胺基醚（例如參（3,6-二氧雜庚基）胺）、丨，2_胺基酸（例如哌啶曱酸）、1，2-二醇、咪唑鏽碳烯（imidaz〇Hum carbene)、吡啶、uo-啡啉（1，1〇_phenanthr〇line)、i 3-二酮（例如2,4·戊二酮）；其各視情況經取代。配位體較佳為二胺，例如視情況經取代之i，2_二胺及/或視情況經取代之 1，10-啡啉。 ❹ 舉例而言，配位體可為】，2_二胺基烷烴、丨，3_二胺基烷烴、1，2-二胺基環己烷、ι，10_啡啉、2_羥基乙胺或丨，2-二胺基乙烷，其各視情況經取代。配位體較佳為視情況經取代之1，2-二胺基環己烷或視情況經取代之丨，2_乙二胺，諸如 1，2-—胺基環己烷、n，N，-二甲基_ι，2_二胺基環己烷、N_甲苯基-1，2-二胺基環己烷、L2-乙二胺、N,N，-二甲基乙二胺。配位體較佳為N，N，-二曱基-1，2_二胺環己烷、N，N,二甲基 -1，2-二乙胺或N1-曱基-丙烧二胺。配位體較佳為n，n,_ 12 201023742 二曱基-1,2-二胺環己烷或N，N，-二甲基-1，2-二乙胺。其他適合配位體包括2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-異丙基苯酚、1-萘酚、EDTA、8-羥基喹啉、8-胺基喹啉、 DBU、2-(二甲胺基）乙醇、乙二醇、N，N-二乙基柳醯胺、2-(二甲胺基）甘胺酸、Ν，Ν,Ν·，Ν·-四甲基-1,2-二胺基乙烷、4,7-二苯基-1，10-啡啉、4,7-二甲基-1,10-啡啉、5-甲基-1，10-啡啉、 5-氯-1，1〇-啡啉、5-硝基-1,10-啡啉、4-(二甲胺基）吡啶、2-(胺基甲基）吡啶、（甲基亞胺基）二乙酸、乙醇胺、1，2-二胺基乙烷、Ν，Ν，-二曱基-1，2-二胺基乙烷、Ν，Ν'-二曱基乙二胺、乙二胺、Ν-甲基乙二胺、Ν-丁基乙二胺、Ν,Ν,Ν，-三甲基乙二胺、氟化四正丁基銨及/或參（3,6-三氧雜庚基）胺。 • 配位體較佳為反-Ν，Ν，-二甲基-1，2-二胺基環己烷。反應 • 混合物中反-Ν，Ν'_二甲基-1，2-二胺基環己烷與順-Ν，Ν'-二甲基-1,2-二胺基環己烷之莫耳比較佳為至少55%至45%，至少60〇/。至40%，至少70%至30%，至少80%至20%，至少 ❹ 90%至10% ’至少95%至5%，至少99%至1%。在一些情形中’配位體可實質上全為反·Ν，Ν，·二曱基二胺基環己烧’例如100%反-Ν, Ν'-二曱基-1，2-二胺基環己烧。為了避免疑問，一般術語「視情況經取代」意謂經一或多個基團取代或未經取代。舉例而言，「視情況經取代之 1，2_二胺」意謂1，2-二胺或經取代之丨，2-二胺。「經取代之 1，2_二胺」包括經一或多個（官能）基團取代之丨二·二胺。若特定配位體可具有異構體，例如順_反異構體及/或立體異構體，則該配位體可為-種特定異構體，例如順或反 13 201023742 異構體，或可使用異構體之混合物。舉例而言，若催化劑所包含之配位體為丨，2_二胺基環己烷，則該配位體可為順 _1，2_二胺基環己烷、反·丨，2二胺基環己烷，或順_丨，2二胺基環己烷與反-1，2-二胺基環己烷之混合物。該方法可包含在使式ΙΠ化合物與催化劑接觸之前，提供液體形式之< 111化合物來引發反應。舉例而f，該方法可包3藉由在式in化合物存在下使銅與配位體接觸來引發反應，當銅與配位體接觸時，式m化合物係以液體形式存在。式m化合物為液體形式’例如溶解於溶财時或溶融時。實驗結果表明’在缺少式m化合物的情形下加敎催化劑會降低催化劑之有效性。較佳地，不在缺少式ιπ^物之情形下加熱催化劑。本發明可包含使銅與配位體在式m化合物存在觸，例如形成催化劑，其中提供式m化合物應使得其能夠與銅及/或催化劑形成錯合物（例如當銅與配位觸催化劑時）°在進行使_配位體接觸之㈣之前，銅2 位體為分開的，亦即不接觸。銅與配引發反應之時段例如⑽ (在此期間合併試劑及催化劑。物之刖的時段舉例而言，本發明可包含以下步驟. a)提供液韹形式之式m化合物， Μ使銅與式ΠΙ化合物接觸，進行，但較佳 Ο使該配位體與式m化合物接觸其中步驟b)或步驟c)可先於步驟 201023742 為步驟）及C)中至少_者後於步驟汪）進行。步驟a)可包含在溶劑中接觸（例如溶解）式m化合物。此會使得所用之式III化合物完全或不完全溶解於溶劑中。只要至少一些式111化合物溶解於溶劑中，則式III化合物可用於與催，劑錯合°在式111化合物與催化劑接觸之前’相對於銅之量，溶解至少〇5、Λΐ ^ 、 · .、i·0、1,5、2、3、4 或甚至 5 莫耳

田！式III化合物較佳。相對於銅之量，溶解至少量式III化合物更佳。、卞* 步驟a)可包含加熱式111化合物。式ΠΙ化合物較佳在步驟a)巾（例如在使式Ιπ 4合物與銅及配位體均接觸之前）加熱至至少 40°c、5(Tc、6(rC、7(rc、8(rc、9(rc、 100C、105°c或甚至至少11〇它。反應可在溶劑，較佳有機極性溶劑中進行。式„化合物及/或配位體可用作溶劑，或溶劑可為不同組份。在一: 情形中’式ΠΙ化合物可用作溶劑。該方法可包含使式IIU匕合物與溶劑（例如U化合物）接觸，且加熱，隨後使配位體及銅均與溶劑接觸。加熱可促進式III化合物溶劑化，從而使更多式ιπ化合物可用於與催化劑錯合。溶劑及式Ιπ化合物較佳在步驟a)中（例如在使銅及配位體均與溶劑接觸之前）加熱至至少4〇。〇、 50°C、6G°C、7(TC、8(TC、9(TC、1GCTC、ii(TC、12〇〇c、 130 C，或甚至至少 140°C，例如 5〇_2〇〇0C、8〇至 l8〇(3c、 HHM7(TC、130-16(TC。溶劑及式m化合物可在任何前述溫度下加熱絲所要時間長度’例如i秒至24小時，例如 15 201023742 LG分鐘，例如10至⑽分鐘，例如30至3⑽分鐘。溶劑及式m化合物可在任何前述溫度下加熱至少】分鐘、 10分鐘、30分鐘、6〇分鐘、戋甚至$卜刀筠次吾至至少200分鐘。較佳地，溶有式in化合物之溶劑在至少跡c下加熱至少⑽分鐘，隨後使銅及配位體均與溶劑接觸。當溶劑為式II化合物時，該方法可包括與式m化合物接觸之前熔融式η化合物之額外步驟。式II化合物可在任何階段與其他試劑合併。

一般而言，配位體與銅在催化劑中之莫耳比可為至少 10:卜至少5:卜至少3:卜至少2 5:1、至少2:卜至少丨5:1、至少1:1、至少0.5:1、至少〇.1:1。舉例而言，配位體與銅在催化劑中之莫耳比可小於1〇:1、小於5」、小於3:1、小於2.5:1、小於2:1、小於1.5:1、或小於1:1。舉例而言配位體與銅在催化劑中之莫耳比範圍可為1〇:〇丨至〇 1:1〇、 5:1 至 1:5、3:1 至 1:3、2.5:1 至 1:2·5、2:1 至 1:2 或 1·5··1

至1:1 ·5。舉例而言，配位體與銅在催化劑中之莫耳比較佳至少為1:1 ’例如至少2:1，例如約2.2:1。在反應開始後’例如在開始後一或多個時間點，可向反應混合物中添加額外配位體。額外配位體可逐批、連續或藉由兩種方法之組合添加。可在開始後例如至少1 〇分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少50 分鐘或至少60分鐘時’例如至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時或至少5小時時，添加額外配位體。反應過程中添加之額外配位體的莫耳量可為反應開始時所 16 201023742 存在之銅的莫耳量的至少〇丨倍、至少〇 5倍至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍至少8倍或甚至至少10倍。舉例而言’在反應開始時，配位體可以與銅大致相同之莫耳濃度存在，在反應期間添加額外配位體，使得配位體之最終莫耳濃度為銅莫耳濃度的至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4 5 倍、至少5倍、至少8或甚至至少1〇倍。同樣’可在反應開始後（例如在開始後一或多個時間點）向反應混合物中添加額外銅。額外銅可逐批、連續戋藉由兩種方法之組合添加❶可在開始後例如至少丨〇分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少5〇分鐘或至少60分鐘時’例如至少1小時、至少2小時 '至少3 小時、至少4小時或至少5小時時，添加額外銅。反應過程中添加之額外銅的莫耳量可為反應開始時所存在之銅的量的至少〇」倍、至少〇.5倍、至少i倍、至少2倍、至少 3倍、至少4倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少1〇倍。銅的最終莫耳濃度可為反應開始時銅莫耳濃度的至少2 倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少 4.5倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少10倍。額外銅及配位體可在反應開始後以相同方式、例如同時、依序或分別添加至反應混合物中。為了額外反應安全性’式（II )化合物可缓慢添加至反應物中。反應期間可蒸餘除去溶劑及/或水。接著可再饋入溶劑’例如以保持反應物流動性。 17 201023742

本發明反應可在溶劑、尤其反應物及催化劑實質上可溶的溶劑中進行。溶劑之實例包括醚，諸如乙醚、I、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二乙二醇二甲醚（digiyme )、第三丁基甲基醚、THF、2_甲基_THF、二腭烷；函化溶劑，諸如氯仿、二氣甲烷、二氣乙烷、一氣苯、二氣苯、三氣苯、 4-氟甲苯；脂族（直鏈、分支鏈或環狀）或芳族烴溶劑，諸如苯—甲苯、甲苯、苯、石油醚、辛烷、庚烷、己烷、戊烧甲基環己烧、環己烧；醋及酮，諸如乙酸乙醋、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮；胺，諸如苯甲醚：極性非質子除/合劑諸如乙腈、二甲亞礙、二甲基甲酿胺、n_甲基< 咯啶酮、一甲基乙醯胺；及醇，諸如曱醇、乙醇、異丙醇、 t-BuOH、一乙二醇。可將一種以上溶劑組合使用。溶劑較佳為有機極性溶劑，亦即溶劑含有，_ ,,王|(H|

原子。溶劑可為質子性或非f子性溶劑。溶劑之實例包醚：諸如乙醚、以-二甲氧基乙烷、〔乙氧基甲烷二乙醇-甲喊、第二丁基甲基_、THF、2甲基thf、二聘尸齒化溶劑，諸如氣仿、二氣甲燒、二氣乙&、_氣苯;0 氣苯、三氣苯、4_氟甲#;醋及酮，諸如乙酸乙醋、丙酮 2·丁酮、甲基異丁基嗣；胺’諸如笨甲醚；極性非質子性: 劑諸如乙腈、一甲亞礙、二曱基曱醯胺、n_甲基。比哈1 酮、二甲基乙醯胺;及醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、…加 ^己醇、㈣、㈣或長鏈醇，及：乙：醇。溶劑可為 II化合物。可將一種以上溶劑組合使用可包括一或多彡非極性溶劑。 y 18 201023742 當x為齒素時，溶劑可為幽鹽在其中具有低溶解产之溶劑’例如上文提及之非極性溶劑，丨中該等鹽實質上不溶’以便自反應溶液中實質上移除反應期間釋放之函離子。或者’可將溶劑組合使用以調整整體溶劑極性與南鹽溶劑化的關係’從而將上列—或多種極性溶劑（尤其極性非質子性溶劑）與-或多種非極性溶劑組合。實料dmf 與二甲笨之混合物，在一些情形下，其可含有約5〇Wv%的各溶劑。溶劑可為例如DMF、二乙二醇二甲醚、二甲苯或其混合物’例如二乙二醇二甲醚與二甲苯之混合物。本發明之反應可使用沸點（在標準條件下測定）高於 l〇〇°C，高於 110°c ’ 高於 120。(：，高於 130。(：，高於 14CTC，高於150°C ’高於160°C，或甚至高於17(TC之溶劑進行，尤其當銅為銅時。本發明反應較佳使用沸點高於1 50°C之溶劑進行。反應可進行的溫度為0至200°C，尤其至少l〇〇°C、至少110°C、至少120°C、至少130°C、至少140°C、至少150 。(：、至少160°C、至少170°C、至少180°C，或甚至至少190 。(：。反應可進行的溫度範圍為〇°C-200°C、l〇〇°C-200°C、 110-200°C ' 120〇C-200〇C ' 130〇C-200〇C ' 140°C-200°C ' 150 °C-2〇0°C ' 160〇C-200〇C ' 170°C -200°C ' 180〇C-200〇C ' 190 °C-200°C ' 100°C-190°C ' 100°C-180°C ' 100°C-170°C ' 120 °C-160°C ' 130〇C-190〇C ' 140〇C-180〇C ' 140〇C-170C ' 140 °C -160°C，或 145°C -155°C。 201023742 已驚人地發現，當金屬為銅時，一般觀測不到副反應， -例如觀測不到苯并降莰烯的脫鹵反應，甚至在使用苛刻條件時，諸如反應溫度高於140。(：。本發明反應可在高於大氣壓之壓力下進行。舉例而言’反應可進行的壓力為約1巴（bar)或至少1.1巴、至少1·2巴、至少1.3巴、至少1.4巴、至少1.5巴、至少1.6 巴、至少1.7巴、至少1.8巴、至少1.9巴、至少2巴、至少3巴、至少4巴，或甚至至少5巴，例如小於巴、小於5巴、小於2巴，例如在1巴至1〇巴、1巴至5巴、1 © 巴至4巴、1巴至3巴、1巴至2巴、1巴至1.9巴、1巴至 1.8巴、1巴至1.7巴、1巴至1.6巴、1巴至1.5巴、1巴至 1.4巴、1巴至1.3巴、1巴至12巴，或甚至1巴至11巴範圍内。當所選溶劑沸點低於所要反應溫度時，可使用高於1巴之壓力。為本發明之目的，一般認為丨巴可代表大氣壓。反應較佳在鹼存在下進行。鹼可為任何布朗斯特鹼 (Bronsted base )，例如碳酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、氧化物、〇氫氧化物、醇鹽、芳基氧化物、胺、胺化銅、氟化物或胍，或其-或多者之混合物。鹼可為羧酸之金屬鹽，例如乙酸納、罐酸鉀、碳酸鉀、碳酸絶、第三丁醇納、氣氧化納或其混合物。適合鹼之實例包括κ3Ρ〇4、K2C〇3、n

Ti2c〇3、Cs2C〇3、K(0tBu)、Li(0tBu)、Na(〇tBu)、K(〇ph)、

Na(OPh)或其混合物。驗較佳為碳冑鹽，<列如碳酸卸。一般而言’以化合物（II)之量計，使用約i至2莫耳當量較 20 201023742 佳約1莫耳(例如1.1)之碳_。可自反應混合物移除（例如連續移除）水。適合方法為共满移除水。執行水共彿移除的適合設備已為熟習此項技術者所知。 ❹ 銅之用量以化σ物（η )之量計可小於5〇 m〇1%，例如以化合物（π)之量計小於25 m〇1%、小於2〇则1%、小於 10 mol%、小於5 m〇1%、小於2福％、小於丄则丨％、小於 0.5 mol%或小於0.1 m〇l%。銅之用量以化合物（π)之量計可為至少0.01 mol%，例如以化合物（π)之量計至少〇」 mol〇/〇、至少1 mol%、至少2 m〇1%、至少5则1%或至少1〇 mol%。銅之用量以化合物（„ )之量計可在〇〇1 1^1%至5〇 mol%範圍内，以化合物（II)之量計〇^ m〇1%至25 m〇1%、 1 mol%至20 mol%範圍内或5则以至15则1%範圍内。鋼之量以化合物（II )之量計較佳為約i m〇1%，但可高達i 〇 mol% 〇銅之用量以化合物（III)之量計可小於50 mol%，例如以化合物（III)之量計小於25 mol%、小於20 mol%、小於 10 mol%、小於 5 mol%、小於 2 m〇l%、小於 1 m〇i%、小於 0.5 mol%或小於0.1 mol%。銅之用量以化合物（ΙΠ )之量計可為至少0_01 mol% ’例如以化合物（πΐ)之量計至少 0.1 mol%、至少 1 mol%、至少 2 mol%、至少 5 mol%或至少10 mol%。銅之用量以化合物（m)之量計可在〇〇1 ^οΐ% 至50 mol%範圍内’以化合物（ΠΙ)之量計〇」m〇1%i 25 mol%、1 mol%至 20 mol%範圍内或 5 mol%至 15 mol%範圍 21 201023742 内。銅之量以化合物（III )之量計較佳為約1 mol%，但可高達 10 mol%。配位體之用量以化合物（II)之量計可小於100 mol%，例如以化合物（II)之量計小於50 mol%、小於25 mol%、小於 20 mol%、小於 10 mol %、小於 5 mol%、小於 2 mol%、小於1 mol%、小於0.5 mol%或甚至小於0.1 mol%。配位體之用量以化合物（II)之量計可為至少0.01 mol%，例如以化合物（II)之量計至少0.1 mol%、至少1 mol%、至少2 mol%、至少5 mol%、至少10 mol%、至少20 mol%或至少 50 mol%。配位體之用量以化合物（II)之量計可在0.01 mol% 至100 mol%範圍内，以化合物（II)之量計1 mol%至50 mol%、5 mol%至 40 mol%、10 mol%至 30 mol%範圍内或 15 mol%至 25 mol%範圍内。配位體之用量以化合物（III )之量計可小於100 mol%，例如以化合物（III )之量計小於50 mol%、小於25 mol%、小於 20 mol%、小於 10 mol %、小於 5 mol%、小於 2 mol%、小於1 mol%、小於0.5 mol%或甚至小於0.1 mol%。配位體之用量以化合物（III)之量計可為至少〇·〇1 mol%，例如以化合物（III)之量計至少0·1 mol%、至少1 mol%、至少2 mol%、至少5 mol%、至少10 mol%、至少20 mol%或至少 5 0 mol%。銅之用量以化合物（III)之量計可在0.01 mol% 至100 mol%範圍内，以化合物（III)之量計1 mol%至50 mol%、5 mol%至 40 mol%、10 mol%至 30 mol%範圍内或 15 mol%至 25 mol%範圍内。 22 201023742 在本發明反應中，化合物（II )與（πι)之莫耳比可在 10:1 至 1:10、5:1 至 1:5、2:1 至 1:2 或 1.2:1 至 1:1 _2 範圍内。特定言之，化合物（II)與化合物（III)之莫耳比可在丨.1:1 至1:1 · 1範圍内，例如約1:1。一般而言，當催化劑包含銅或鈀時，反應物比率在反應開始時為約1:1。然而，可能需要略微過量之醯胺以確保全部降莰烯化合物均已反應，因為其在隨後處理中難以自產物分離。然而，在反應過程中，反應物可相繼饋入，在此情形中，反應物比率在反應過程中可顯著變化。根據合成有機化學之熟知程序處理反應混合物。舉例而言，可藉由添加水（或其他水溶液）且過遽沈殿物形式之產物或以適合有機溶劑萃取所要產物來進行水性處理。或者’可藉由蒸顧（例如在減壓下蒸顧）移除存在之任何溶劑來分離產物。可藉由多種方法（例如蒸館、再結晶及層析）中之任一種方法純化產物。在本發明之另一態樣中’提供製備式⑴化合物之方法：

Me 23 (X) 201023742 該方法包含使式（χι)化合物： 0

與式（XII)化合物：

(XII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯，較佳C1 ; 在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。在本發明之另一態樣中，提供製備式（XIV )化合物之方法：

N I Me (XIV) 該方法包含使式（XI )化合物： 24 201023742 ο

ΝΚ (XI 與式（XV)化合物

Ο (XV) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯，較佳Cl ; 在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。在本發明之另一態樣中，提供製備式（XVII)化合物之方法：〇

Η (XVII) 該方法包含使式（XI)化合物 25 201023742 F Η

2 Η Ν (χΐ) 與式（XVIII)化合物：

(XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯，較佳Cl ; 在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。在本發明之另一態樣中，提供製備式XIX化合物之方法：

(XIX) 該方法包含使式XI化合物： 201023742

nh2 與式XXVII化合物：

(XXVII) 其中X為F、Cl、Br、I或績酸g旨，較佳ci; 在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。式（II)化合物可為式（χχπ)、（ XXIII)或（XXIV) 化合物： ❹

(XXIV) (XXII) (XXIII) 其中X為F、C卜Br、I或磺酸酯，較佳cl 之實例分別為 A及Z獨立地為氫或烧基。式（XXII)、（XXIII)及（XXIV)化合物式（XII)及（XV)及（XVIII)化合物： 27 201023742

(XII) ( XV) ( XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯，較佳Cl。此等化合物代表本發明之其他態樣。在本發明之另一態樣中，提供一種方法，其包含 i.製備式（XXX)化合物： 0

其包含以下步驟： (a) 使用適合保護試劑保護式（XXXI)化合物中之

(XXXI) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯； 28 201023742 (b)使步驟（a)中產生〇之化合物與式（XI)化合物：

在催化劑存在下反應，該催化劑包含銅及配位體；及 (c ) 對酮脫除保護基。適合的保護基對熟習此項技術者是顯而易知的，且包括（例如）醇’諸如1，2醇；硫醇，諸如ι，2硫醇；胺，諸如1,2胺；及肼。舉例而言，步驟（a)之產物可為式（χχχπ )或（χχχπι) 化合物：

(XXXII) (XXXIII) 其中 Υ2及Υ3獨立地為〇、s、Ν ; R2及R3獨立地為Cw烷基，其中R2及R3視情況接合在'一起形成5-8員環； R4及R5獨立地為Cl_8烷基； X為F、Cl、Br、I或確酸醋。 29 201023742 舉例而言，步驟（h、成式（XXXVD化合物：之產物可為式（xxxv)化合物 hf2c

❹ (XXXV) ( XXXVI) 其中 Y、Y、R2、R3、r4 及 R5 係如針對式（XXXII)及（XXXIII) 化合物所定義。該方法可包含 il_視情況將式（XXX)化合物：

(XXX) 轉化為式（XXXIV)化合物。 30 201023742

Me (XXXIV) ◎ ❿ 例如藉由使式（XXX )化合物與適合試劑（諸如三苯膦及四氯化碳）反應來達成。本發明亦提供如步驟（b)中所述製備式（XXXV )或 (XXXVI)化合物之方法。本發明亦關於式（XXXI )、（ XXXII )、（ XXXIII )、 (XXVII)、（XVIII)、（XXXV)或（XXXVI)化合物： R2 R3

(XXXII) n’n、rs

(XXVII)

(XXXI

(XVIII

(XXXIII 31 201023742

Me n，n、r5

(XXXVI) (XXXV) 其中 N ； ^ ’其中R2及R3視情況接合

Y2及Y3獨立地為〇、s R2及R3獨立地為Cl_8妨在一起形成5-8員環； R4及R5獨立地為Cl-8烷基； X為F、Cl ' Br、I或磺酸酯；以下式（XXXV )化合物除外：

1. Υ 為 0’¥為〇，112 為 C3H7-(n)，R3 為 c3H7-(n); ϋ· γ2 為0, Y3 為 ο，r2 為 c2h5，r3 為 C2li5 ; U1. y 為〇,y 為〇，r2 及 R3— 起為-ch2-ch2-。 X較佳為C1。可例如根據以下程序製備式（III)化合物：

流程3 nh3 p Het-^ NH2 可使用液態或氣態氨項技術者可選擇適合溶劑或錄鹽，諸如乙酸錢。熟習此例如THF )及反應條件。町例 32 201023742 如如WO 04/035 5 89中所述製備醯氯。或者，可由氨與相應雜環之酯反應製備醯胺。可使用例如WO 04/035589及WO 2007/068417中所述之方法製備式（II)化合物。可根據以下流程製備式（χπ) 化合物：

流程4

(XXVII) ( XII) ( XVIII) 可使用如 WO 2007/068417中所述之方法製備式 (XV)、（ XII)及（XVIII)之化合物。可如 WO 2007/068417 中所述，例如使用氫化催化劑（諸如5% Pd/C、5%雷氏鎳或5%铑/碳），在溶劑（諸如曱醇、乙醇、THF或乙酸乙酯）中進行反應a及c。亦可使用WO 2007/068417中針對相應經硝基/胺取代之降莰烯所述的方法進行反應b。亦可例如藉由使用威爾金森催化劑（Wilkinson's catalyst ) (RhCl(PPh3)3 )控制氫化程度。亦可在反應a或b過程中製備化合物（XXVII )。可根據已知程序（例如HPLC )分離 33 201023742 化合物。 ^ 在另一態樣中’本發明提供上述方法，其中催化劑已置換為包含鐵及配位體或飽及配位體之催化劑。當傕化劑包含鈀時’鈀可為鈀原子或離子，且例如可自任何鈀鹽衍生，諸如？(1(0)或Pd(II)。舉例而言，鈀可為

Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(N03)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3 (dba=二苯亞甲基丙酮）、pd(acac)2、pd(cH3CN)2Cl2、二氣雙（三苯膦）鈀（Π)、肆（三苯膦）鈀、Pd/C、鈀奈米粒子，或其兩者或兩者以上之混合物。 ❹ 當催化劑包含鈀時’適合配位體之實例包括碳烯及鱗雜環戊二烯配位體。詳言之，配位體可選自廣泛範圍之已知磷雜環戊二烯或碳烯配位體。舉例而言，配位體可為雙（一本膦基）·9,9·一甲基二苯并派喃（xantphos)配^體、二茂鐵雙膦配位體、JosiPhos配位體、聯芳基單膦配值體，且各可視情況經取代。舉例而言，配位體可為ikawa等人了

Am. chem· Soc·，2007，129，13001-13007 中所述者，例. (9,9-二甲基_4,5-雙（二苯膦基）二苯并娘喃）、參（第=丁 ◎ 难雜環戊二烯、1，1，-雙（二-異丙基膦基）二^鐵基） {(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二、乐二丁基膦}，例如配位艎A、B、C、D及E中之任一者 34 201023742

〇L 丨-Pr^k^i-Pr

C

T i-Pr B

配位體較佳為A或D，更佳為D。本文已發現，催化劑包含鈀時，配位體D為有效配位體且相對便宜。當催化劑包含鈀時，其他適合配位體包括Singer等人, Tetrahedron Letters，2006，47，3727-3731 中所述者，例如選自配位體F、G、H及I之一： 35 201023742

Η

在化。物F中’I可為t-Bu或環己基；在化合物G中，

Rz可為t-Bu或卜ρΓ。特定言之，當催化劑包含鈀時，配位體可為I。备催化劑包含鐵時，鐵可為鐵原子或離子，且例如可❹ 自任何鐵鹽衍生’例如以(11)或Fe(III)，包括鐵氧化物，諸如Fe2〇3、Fe0 ;鐵鹵化物，諸如FeCl3 ;鐵鹵氧化物，例如 Fe(C1〇4)2 ;鹽’諸如Fe(acac)3。文獻中已報導使用鐵催化劑开> 成芳基 C-N，例如 Correa 及 Bolm，Angew. Chem. Int.

Ed.，2007，46，8862-8865 ; Taillefer 等人，Angew. Chem.， 2007，119，952-954; Correa 等人，Chem. Soc. Rev·，2008，37， 1108-1117。當催化劑包含鐵時，適合配位體之實例包括二胺、胺 36 201023742 基酸、胺基醇及膦。詳言之，配位體可為以下任一文獻中所述者.Correa 及 Bolm, Angew. Chem. Int. Ed·，2007, 46, 8862-8865，Taillefer 等人，Angew. Chem·，2007，119, 952-954，Correa 等人，chem· Soc. Rev” 2008，37, 1108-1117，例如視情況經取代之it二胺，例如N，N，二甲基乙二胺（DMEDA);二酮，諸如2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮或乙酿基丙酮酸鹽。在一些具體實例中，催化劑可包含不同類型金屬之混合物’諸如Fe、Pd及Cu中之兩者或所有者的混合物。舉例而吕’催化劑可包含Cu與Fe、Cu與Pd、Pd與Fe或Pd、 Fe與Cu之混合物，尤其Cu與Fe之混合物。上文針對基於銅之催化劑所述的反應條件對包含鈀或離子之催化劑亦適當。本發明現藉助於以下非限制性實施例進行描述。熟習此項技術者由該等程序可快速瞭解關於反應物及反應條件及技術的適當變化。本文提及之所有參考文獻以全文引用的方式併入本文中。本發明之所有態樣及較佳特徵可彼此組合，但明顯不可能組合的情形除外。實施例實施例1:3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的胺解 37 201023742

Me Me 向飽和氨水溶液（30 mL)中添加固體3-二氟甲基-1-甲基-1Η-η比唾-4-甲酸乙醋（2_05’g，1〇 mmol )，且在35-40 °C下攪拌隔夜，此期間在水中形成新的白色固體。濾出固體，且使用乙酸乙酯甲醇之60/40混合物（3x25 mL)萃取殘餘水層。以鹽水及MgS04使合併之有機萃取物脫水，且真空濃縮獲得第二白色固體。合併兩白色固體獲得分離產物，產率76%。依據GC，純度為99%。固體濃度為99%。實施例2:以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺使5-氣-9-異丙基-1，2,3,4_四氩-1,4-甲橋·萘發生Cu催化之胺化

在氮氣下’向乾燥/抽真空之反應容器中饋入CUI ( 190 ’ 10 mol% (相對於3_二氟甲基_卜甲基_1H_吡唑_4_甲酸醯胺）），隨後饋入N，N，-二曱基環己烷-1，2-二胺（340 μ L， 22 mol% (相對於3·二氟甲基_丨-甲基_1Η-吡唑曱酸醯胺））及無水DMF ( 4 mL )。在室溫下攪拌藍色懸浮液，同時添加3-二氟甲基甲基_1H吡唑_4_曱酸醯胺（176 g， 201023742 10 mmol)、碳酸鉀（2.9 g，η mmol)及 5-氣-9-異丙基 -1，2,3,4-四氫-l，4-甲橋-萘（2.20 g，10 mmol)。在 150°C 下攪拌所得藍色懸浮液隔夜。此後，冷卻懸浮液，且以丙酮 (15 mL )稀釋’且經矽藻土墊過濾反應物料，以丙酮（25 mL )洗滌。真空濃縮所得溶液，獲得淺褐色-褐色固體。產物產率為80% ;固體濃度為92〇/〇。實施例3:以部分溶解之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 -4-甲酸醢胺使5-氱-9-異丙基-1，2,3,4-四氫-M-甲橋-萘發生酿胺化，随後添加]V，N，-二甲基-反-i，2-環己烷二胺/CuBr 催化剤

將烘乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒瓶中饋入3-二氟曱基-1-甲基·ιΗ_吡唑_4_甲酸醯胺（175 g’ 10 mmol)、5-氯-9-異丙基-ΐ，2,3,4·四氫-1,4-甲橋-萘（2.20 g，10 mmol )、碳酸鉀（0.77 g，5.5 mmol)及溶劑乙二醇二乙醚（5 mL)，且再次將燒瓶抽真空且以氮氣再填充。在攪拌下經20分鐘將此懸浮液加熱至15〇°c。一旦達到溫度，再攪拌混合物2小時’隨後添加預先混合之溴化銅I ( 28〇 mg，20 mol% )及 N，N’-二甲基環己烷二胺（0.69 mL，44 mol%)，且在150°C下再攪拌12小時，現場產物產率=92%， 39 201023742 其餘為起始物質。使所得懸浮液冷卻至室溫，且添加少量丙酮（1-2 mL)，以改良懸浮液流動性。向懸浮液中添加具有0.1% H3P〇4之水，直至固體開始溶解。所得懸浮液搁置 1.5小時’使固體產物溶於（藍色）水溶液中。真空渡出固體產物，且以甲苯（5_10mL)洗滌，所回收之固體之大量深色被移除。分離產物產率（未優化）為86%。實施例4:當最後添加3-二氟甲基^•甲基_1H吡唑心甲酸醢胺或S·氣-9-異丙基_1，2,3,4_四氦-1，4_甲橋_萘時，以 3-二氟甲基-1-甲基-1H_吡唑_4_甲酸醢胺及N N，二甲基反 -1，2-環己烷二胺/CuBr催化劑使5氯-9_異丙基_123,4四氩-1,4-甲橋-萘發生醯胺化將供乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒瓶中饋入3 —二氟曱基_1_曱基-1H-0比嗤-4-曱酸醯胺（175 g，10 mmol)或5_氣_9_異丙基_1 2 3 4·四氫·14甲橋萘 (2.20 g，1〇 mmol)，以及碳酸鉀（〇 77 g，5 5 mm〇1)及一乙一醇二乙醚（5mL)’且再次將燒瓶抽真空且以氮氣再填充。在攪拌下經2〇分鐘將此懸浮液加熱至l5〇r。一旦達到溫度，再攪拌混合物2小時，隨後添加預先混合之溴化銅1( 280 mg ’ 20 mol%)及N，N，-二甲基環己烷二胺（〇,69 ，44 m〇i%)，且在15(rc下再攪拌1小時。向反應混合物中添加其餘試劑（芳基氣或醯胺），且在15〇<>c下再攪拌懸斤液12小時。當最後添加5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氫 1，4_甲橋-萘時’現場產物產率為88%，且當最後添加3_二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸醯胺時，現場產物產率為 201023742 26%，其餘為起始物質。實施例5:當最後添加CuBr或N，N，-二甲基-反-1，2-環己烷二胺時，以3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-曱酸醢胺及 N，N’-二甲基-反-1，2-環己烷二胺/CuBr催化劑使5-氣-9-異丙基-1，2,3,4_四氩-I，4-甲橋-茶發生班胺化 (i) 最後添加CuBr鹽向烘乾之Schlenk中饋入3-二氟甲基-1-曱基-1H-吡唑 -4-曱酸醯胺（1.39 g，8 mmol )、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1，4-甲橋-萘（1.75 g，8 mmol)、碳酸 _ ( 600 mg，4.4 mmol )，抽真空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚（4 mL ) ’且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接著在150°C下向反應物中添加N，N'-二曱基-反-1,2·環己烷二胺（500 mg，3.4 mmol，44 mol% )，且挽拌 5 分鐘。接著在15(TC下向反應混合物中添加固體溴化銅（1)( 230 mg，1.6 mmol，20 mol%)，且在150°C下再攪拌所得深綠色/褐色反應物18小時。18小時後，GC分析指示84%轉化。 (ii) 最後添加N，N'-二曱基-反-1，2-環己烧二胺向烘乾之Schlenk中饋入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 -4-甲酸醯胺（1.39 g’ 8 mmol )、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1，4 -甲橋-萘（1.75 g’ 8 mmol )、碳酸卸（600 mg，4.4 mmol )，抽空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚（4 mL )，且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接著在150°C下向反應物中添加固體溴化銅（I) ( 230 mg，1.6 mmol，20 mol% )，且攪拌5分鐘獲得深撥色混合物。接著 201023742 在150°C下向反應混合物中添加N，N’-二曱基-反-1，2-環己烷二胺（500 mg，3.4 mmol，44 mol%)，且在 150°C 下再攪拌所得深綠色/褐色反應物1 8小時。18小時後，GC分析指示 90%轉化。實施例6:溶劑對3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺使5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘發生醯胺化的影響在不同溫度下、在多種溶劑中重複實施例3中所述之方法，參看表1。表1 溶劑溫度rc 現場產率二乙二醇二甲醚 150 92% 乙基二乙二醇二甲醚 180 80% DMF 150 98% NMP 150 96% 環己醇 150 88% 環己酮 150 48% (注意所有起始物質均反應，存在多種副產物）苯曱醚 140 22% 乙酸戊酯 130 0% 乙酸丁酯 120 0% 1，4-二馬烧 100 0% 乙酸乙酯 70 0% 4-氟甲苯 100 0% 甲苯 120 0% 實施例7 :使用N，N’-二甲基乙二胺作為配位體、以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺使5-氣-9-異丙基 -1，2,3,4-四氫-1，4-甲橋-萘發生醢胺化將烘乾之多頸燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次。向燒 42 201023742 瓶中饋入3-· —氣甲基-1-甲基坐-4-曱酸酿胺（175 g’ 10 mmol)、5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-曱橋-萘（2_2〇 g ’ 10 mmol)、碳酸鉀（0.77 g’ 5.5 mmol)、溴化銅（280 mg， 20 mol% )及環己醇（5 mL )，且再次將燒瓶抽真空且以氮氣再填充。在擾拌下經2 0分鐘將此懸浮液加熱至15 〇。一旦達到溫度’再授拌混合物2小時’隨後在表面下添加 N，N’-二曱基乙二胺（0.47 mL，44 mol% )，且在 150°C 下再撲拌12小時。現場產物產率為88%，其餘為起始物質。在密封試管中重複，以免損失揮發性配位體而導致較快速之反應，且僅5小時後’ 78%轉化’其餘為起始物質。實施例8:以3_二I甲基-1-甲基- lH-nt吐_4_甲酸班胺及N，N’-二甲基-反-1，2-環己烷二胺/CuBr催化齊丨使5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氩-1,4-甲橋-萘發生醮胺化稱取5 -氣-9-異丙基-1，2,3,4 -四氫-1，4 -曱橋萘（2.2 g， 10 mmol )置於圓底燒瓶中，且在攪拌下加熱，使其完全溶融。接著添加1-甲基-3-二氟甲基-1Η-°比唑-4-曱酸醯胺（0.44 g，2.5 mmol)及 K2C03 ( 0.2 g ’ 1.4 mmol)，且將懸浮液加熱至15 0 °C，且在此溫度下保持2小時。接著向懸浮液中添加溴化銅（70 mg，20 mol%)及Ν，Ν，-二曱基乙二胺（0.12 mL，44 mol% )，且在150C下、在略微正壓力之氮氣下搜拌反應物隔夜。此後，自反應物取樣供HPLC分析。藉由 HPLC量測，轉化率為89% (以DFP-醯胺計）。實施例9:以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸醢胺及N1-甲基-丙烷-1,3-二胺/CuBr催化劑使5-氣-9-異丙基 43 201023742 1，2,3,4·四氩·ι，4-甲橋-萘發生醮胺化將烘乾之燒瓶抽真空且以氮氣再填充3次，隨後添加 5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氫 _ι，4-甲橋-萘（2.20 g，10 mmol)、1-甲基-3-二氟甲基-1H_吡唑_4_曱酸醯胺（1 75 g， 10 mmol)、碳酸鉀（〇.8g’57 mmol)，及 CuBr ( 280 mg， 20 mol% )及二乙二醇二甲醚（5 mL)。在攪拌下將懸浮液加熱至150°C，且在此溫度下攪拌2小時，隨後添加配位體

N1-甲基-丙烧-1，3-二胺（〇·3ΐ mL，44 mol%)，且在 150°C 下攪拌隔夜。此後’取樣供HPLC分析。藉由HPLC量測，® 轉化率為64%。實施例10:製儀3_二氟甲基甲基_ih-吼嗤-4-甲酸（9-二氣亞甲基-1，2,3,4-四氫-1，4 -甲橋-茶-5-基）-醮胺 (a)製備5-氣·9,9-二甲氧基-1，2,3,4-四氩·1，4-曱橋-荼（化合物2 )

1 2 在氮氣下’向烘乾之50 mL 3頸燒瓶中饋入化合物1(4 g，20.8 mmol) ' 原甲酸三曱酯（2.9 mL，28.2 mmol)，隨後饋入甲醇5 mL ’且在60°C下攪拌混合物。接著逐滴添加硫酸（200 β L，50 w/v%) ’且將混合物攪拌20分鐘。10 分鐘後，顯然有少量產物沈澱（白色固體）。反應物為混合物，在Ot：下冷卻20 ’且經真空過濾收集沈澱物且以冷甲 44 201023742 醇（10 mL)洗滌’獲得呈白色固體形式之化合物2,產率 95% ( 4.7 g )。可經由濾液於乙醚中萃取、隨後真空濃縮來回收殘餘起始物質（150 mg，4%)。

其他潛在保護基為例如：

其中η為例如1至4。 (^^製備^二氟甲基小甲基一仏吡唑冬甲酸^冬二甲氧基-1，2,3,4-四氩-1，4-甲橋_萘_5_基）_醢胺（化合物4)

3 2 4 向烘乾之Schlenk中饋入化合物3 ( 1.39 g，8 mmol)、化合物 2 ( 1.89 g，8 mmol)、k2C03 ( 600 mg，4.4 mmol)，抽真空且以氮氣回填3次。添加二乙二醇二甲醚（4 mL)，且混合物在150°C下、在氮氣下磁力攪拌2小時。接著在 1 50°C下向反應混合物中添加固體溴化銅（I) ( 230 mg，1.6 mmol，20 mol0/〇 ) ’隨後添加二甲基-及-1，2·環己燒二胺（500 mg，3.4 mmol，44 mol%)。在 150°C 下再攪拌所得深綠色/褐色反應物18小時。！ 8小時後，GC分析指示8 i % 45 201023742 轉化成化合物4。 (<0製備3·二氟甲基-1-甲基_1H_吡唑-4-甲酸（9-側氣基-1，2,3,4-四氩-1，4-甲橋-萘_5_基）_醯胺（化合物5)

4 5 向烘乾之Schlenk中饋入化合物4( 100 mg，0.26 mmol) φ 且溶解於丙酮（1 mL)中。添加鹽酸（37%，2滴），且在 5〇°C下、在氮氣下攪拌混合物3〇分鐘^ gcmS分析指示起始物質完全轉化’且向混合物中添加水（5 mL )。於乙酸乙輯（3 X 5mL)中萃取’隨後真空濃縮獲得化合物5 (定量轉化）。 (d)製備3-二氟甲基甲基_1Η_〇^唑_4-甲酸（9-二氣亞甲基-1，2,3,4-四氩-1，4_甲橋·萘_5_基）_醢胺（化合物6)

在室溫下攪拌化合物5 ( 400 mg，1 ·2 mmol )及三苯膦 (’ 2.7 mmo1 ’ 2·2當量）於乙腈（2 5 mL)中之懸浮液。接著經5分鐘逐滴添加四氯化碳（mg，mm〇1，當量）。 46 201023742 接著在60 C下攪拌反應混合物，且迅速變成深撥色溶液。6 小時後’停止反應，且冷卻至室溫（經GCMS判斷完成）。在此步驟中，化合物6之化學產率經計算為76%。任何熟習此項技術者易瞭解，實施例1 〇a、〗〇b及1 〇c 可谷易簡化為保護/脫除保護基在現場進行之單獨階段。實施例11:經鈀催化製備L甲基_3_二氟甲*_1H_吡唑 •4-曱酸（9·異丙基-l，2,3,4-四氫q，4·甲橋_萘_5基）_醢胺

向洪乾之Schlenk中饋入^甲基_3_二乾甲基吼唑 -4-甲酸酿胺（175mg，lmm〇1)、5·氣·9異丙基_1 2 3 4四氫-Μ-甲橋-萘（220 mg，i 随〇1)、( 2〇2 邮，2 ι 〇 :咖小卿㈣“㈣’〜⑷…-第三丁基膦基切，6-四甲基-2，，4，，6，_三異丙基-u、聯苯（65 mg，⑽ 職〇1)’抽真空且以氮氣回填3次。添加第三丁醇（4社)，且在8(TC下、在氮氣下磁力授拌混合物隔夜。⑽、時後， L C分析指示21 %轉化。【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】無 47

Claims

201023742 七、申請專利範圍： ι·一種製備式（I)化合物之方法，

ch3

(I) 其中： Y 為 CHCHR6(R7) 、C=C(A)Z 、CY2(R2)Y3(R3)或 C=N-NR4(R5); Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; A及Z獨立地為Cu烷基； R1 為 CF3 或 CF2H ; R2及R3獨立地為Cw烷基，其中R2與R3視情況接合在一起形成5-8員環； R4及R5獨立地為Cm烷基； B為單鍵或雙鍵； R6及R7獨立地為氫或（^_6烷基；該方法包含使式（II )化合物： 201023742 其中 Χ為F C1、Br、1或磺酸酯；係如針對該式（1)化合物所定義；與式（ΙΠ)化合物：〇 R\ κ nh2

Ν丨CH 〇 (HI) 其中R1係如針對該式⑴化合物所定義；在催化劑存在下反應之步驟，該催化劑包含銅及配位體。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中X為cn。 3. 如申請專利範圍前述任一項之方法，其中該催化劑包含 Cul、CuBr 及/或 CuCl。 4. 如申請專利範圍前述任一項之方法，其中該配位體為 1，2-二胺或 ι，3_二胺。 5. 如申請專利範圍前述任一項之方法，其中該配位體為 N’N - —甲基-1,2 -二胺環己燒、—甲基-1,2 -二乙胺或 Ν1-甲基-丙烧-ΐ，3_二胺。 6. 如申請專利範圍前述任一瑣之方法’其中該方法包含藉由提供液體形式之該式III化舍物、隨後使該式ΠΙ化合物與該催化劑接觸來引發反應。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該方法包含以下步驟： 49 201023742 a) 提供液體形式之該式m化合物， b) 使銅與該式111化合物接觸， c) 使該配位體與該式m化合物接觸，其中步驟b)&c)中至 v 有你在步驟a )之後進行。 8.如申請專利範圍前述任一仕項之方法，其中該反應係在有機極性溶劑中進行。 9 ·如申請專利範圍第8 項之方法’其中該溶劑為式II 化合物。

10·如申請專利範圍前述万法，其中相對於式II或式III化合物，銅係以少於5 m〇i%存在。 11·如申請專利範圍前述任一項之方法，其中該反應在至少100C之溫度下進行。 12.如申請專利範圍前述項心乃杳其中該方法為製備式（X)化合物之方法：

Me

(X) 該方法包含使式（XI)化合物： 50 201023742 ο

ΝΚ 與式（XII)化合物反應之步

〇 (XII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯；或其中該方法為製備式（XIV)化合物之方法

Me ❹ (XIV) 該方法包含使式（XI )化合物：

NK 51 201023742 與式（xv)化合物反應之步驟：

(XV) 其中乂為？、（：1、61'、1或磺酸酯；或其中該方法為製備式（XVII )化合物之方法：

(XVII) 該方法包含使式（XI)化合物： Ο

(XI)

與式（XVIII)化合物反應之步驟： 52 201023742

(XVIII) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯；或其中該方法為製備式（XIX )化合物之方法：

(XIX) 該方法包含使式（XI )化合物：

與式（XXVII)化合物反應之步驟：

53 (XXVII) 201023742 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯。 13.—種方法，其包含 i.製備式（XXX)化合物： Ο

(XXX) 該製備包含以下步驟： (a) 使用適合保護試劑保護式（XXXI )化合物中之酮基 0

Q (XXXI) 其中X為F、Cl、Br、I或磺酸酯； (b) 根據申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法使步驟（a)產生之化合物與式（XI)化合物反應

NH。 54 201023742 ;及 (c) 對該酮脫除保護基；及 ii. 化合物視情況將式（XXX )化合物轉化為式（XXXIV )

Me Ο (XXXIV)。 14·如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟（a)產

生之化合物為式（XXXII)或（XXXIII)化合物：

(XXXII) ( XXXIII) 其中 Y及Y3獨立地為〇、s、N ; R2及R3獨立地為Cl_8烷基，其中R2與R3視情況接合在一起形成5-8員環； R及R5獨立地為Cl.8烷基； X為F、Cl、Br、I或磺酸酯。 55 201023742 15.— 種式（XXXI)、（ XXXII)、（ XXXIII)、（ XXVII)、 (XVIII)、（ XXXV)或（XXXVI)化合物：

(XXXI) ( XXXII) R4 I N〆％5

(XXXIII) ( XXVII) ( XVIII)

(XXXV) ( XXXVI) 其中 Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; R2及R3獨立地為Cw烷基，其中R2與R3視情況接合在一起形成5-8員環； R4及R5獨立地為（：丨_8烷基； 56 201023742 . 亀 • X為F、Cl、Br、I或磺酸酯；以下式（XXXV )化合物除外： i. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2 為 C3H7-(n)，R3 為 C3H7-(n); ii. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2 為 C2H5，R3 為 C2H5 ; iii. Y2 為 Ο，Y3 為 O，R2 與 R3 — 起為-CH2-CH2-。

八、圖式· ◎ 無

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