TW201026647A

TW201026647A - Methods for the preparation of aryl amides

Info

Publication number: TW201026647A
Application number: TW098144401A
Authority: TW
Inventors: George Robert Hodges; Lisa Mitchell; Alan James Robinson
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2010-07-16
Also published as: JP2012513962A; CN102264705A; MX2011006425A; US9169233B2; JP2012513961A; US20110257410A1; EP2373625B1; BRPI0923527A2; EP2373625A1; IL213351A0; TW201023742A; IL213344A; US20140107348A1; BRPI0923401A2; CN102300850A; EP2370412A1; US20110263869A1; WO2010072631A1; AR074982A1; MX2011006426A

Description

201026647 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於芳醯胺之製備，更特定言之係關於使用基於銅之催化劑形成芳基碳-醯胺氮鍵之方法。【先前技術】用於保護作物之殺真菌劑一般每年大量生產，例如數千噸。已知殺真菌劑之生產規模，因此對生產方法之任何改進皆可顯著地節約成本。許多殺真菌劑具有醯胺氮連接於芳基之化學結構。該等殺真菌劑包括例如異比贊（IS〇pyrazam )、塞達生 (Sedaxane )、必殺吩（Bixafen )、吡噻菌胺（penthiopyrad ) 及其他殺真菌劑。一般而言，該等芳基碳-醯胺氮化學鍵可藉由使相應醯基氣化物與芳胺偶合來形成。舉例而言，w〇 04/03 5 5 89揭示異比贊且描述一種藉由使相應醯基氣化物與胺偶合來製備吡唑基_4_曱酸苯并降冰片烯-5_基-醯胺之方法。然而’醯基氣化物對水非常敏感，且當以商業規模進行該等反應時可產生技術問題。 W0 2008/006575描述使用基於銅之催化劑使醯胺與芳基鹵化物偶合。包含使用包含銅及配位體之催化劑形成芳基-氮鍵之此類反應一般描述於W〇〇2/〇83858中。然而，已發現根據所述程序未必總得到適於商業規模運行之程序。詳&之，通常反應進行過於緩慢及/或產率過低。已研九為何所述使用基於銅之催化劑使醯胺與芳基鹵化物偶合之程序未必總為最佳，1意外地發現該等反應之 201026647

成功視反應開始時| L τ峨胺與催化劑錯合之可用率而定。詳言 t ’已發現若在）¾合之前以使醯胺可用於與催化劑錯合之形式提供醯胺士’例如以液體形式提供，則反應可較有效地進行不又理明束縛，認為醯胺使催化劑穩定且在缺乏醢胺下催化劑可變性。【發明内容】因此在本發明之第一態樣中提供一種使流程丨所表示之反應開始的方法： ❹ 流程1 Q*—X + P— 催化劑 ---^ .0 P-^ NHR y-Q R (II) (III) (Ο 其中 Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； χ為鹵素或磺酸酯基； # Ρ為有機基團；較佳為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R為氫或有機基團；其中催化劑包含銅及配位體；該方法包含提供液體形式之式πϊ化合物，隨後使式m化合物與催化劑接觸。〃舉例而言，當式m化合物溶於溶劑中或溶融時呈液體 5 201026647 形式。 '亦發現在有機極性溶劑中進行反應意外地會提高反應效率。此係與WO 2008/006575之描述使用曱苯之實施例中所述程序對比。在殺真菌化合物中，上文流程1中顯示之基團P —般為雜芳基’且根據研究，似乎當基團p為雜芳基時，醯胺可比例如基團P為苯基時溶解性小得多。不受理論束缚，咸信使用極性溶劑可藉由使醯胺更快地溶解來提高醯胺與催化劑錯合之可用率。因此，咸信使用極性溶劑將降低催化劑變性之可能性。因此，在本發明之第一態樣中提供一種製備式IA化合物之方法，其包含進行流程1Λ所表示之反應：

其中 Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X為鹵素或磺酸酯基；隸取狀芳基或視情況絲代之雜芳基，較佳為視情況經取代之雜芳基； R為氫或有機基團；其中催化劑包含銅及配位體；且其中反應在有機極性溶劑中進行。 201026647 有機極性溶劑可為式IIA化合物。式III化合物較佳為式XXII或LXIII之化合物

〇 R

NH. N I Me

(XXII _ 其中R1為（VC4鹵烷基，較佳為CVC4氟烷基。舉例而言，R1可為CF3、CHF2或CH2F，尤其為CHF2 ;

(LXIII) 其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3。

G 顯然式ΙΑ、IIA及ΠΙΑ之化合物分別為式I、II及III 之化合物，且本文中對式I、II或III之化合物之任何提及情況，例如關於較佳取代基定義及反應條件，亦分別適用於式ΙΑ、IIA及IIIA之化合物之情況，且反之亦然。同樣，對式I、II、III之化合物之任何提及情況亦分別適用於式 IB、1C、ID、IE、IF、式 IIB、IIC、IID、IIE、IIF 及式 IIIB、 IIIC、IIID、IIIE及IIIF之化合物之情況，且反之亦然。亦已將所發現成功應用於涉及醯胺與芳基氯化物偶合之反應。芳基-C1鍵之反應性相較於相應芳基-Br鍵或芳基 7 201026647 -i鍵小得多；實際上’在此項技術中認識到芳族碳-氣鍵之南穩疋性使芳基氣化物極難被利用（Grushin及Alper，Chem.

Rev·’ 1994, 1047-1062)。不受理論束缚，認為經溴或碘取代之芳基之較高反應性可使該等試劑幫助催化劑穩定，當使用經氣取代之芳基化合物時，由於芳基-C1鍵具有惰性，所以該幫助作用減弱許多或缺乏。X較佳為C1。已發現該等偶合反應在根據本發明進行時，即使使用帶鄰位取代基之芳基_化物，亦有效進行。根據所提出之包含反應物在金屬離子周圍進行配位之機制，可理性預期〇鄰位上經取代之芳基將需要較大之配位空間，從而降低試劑可與銅錯合之效率。實際上’此項技術認識到位阻影響此類反應之結果，例如w〇〇2/〇85838中所述。不受理論束缚，當Q在相對於乂之鄰位上經取代時，預期芳基i化物對催化劑敎之任何促進作用皆將減弱。q 較佳在相對於X之鄰位上經取代。此外，就吾人所知，文獻中未曾報導涉及使用基於銅之催化劑使醯胺與芳基氣化物（其中芳基另外在相 ❹ 取代基之鄰位上經取代）偶合之反應。在另一態樣中，提供一種製備式IB化合物之方法，其包含進行流程1B所表示之反應：、

流程1B Q-X +

p一《催化劑 NHR (IIB) (ΠΙΒ) Γ R (IB) 201026647 其中 Q為芳基或雜芳基，各在相對於χ之鄰位上帶有一個取代基，且其中、方基或雜芳基可帶有其他視情況選用之取代基； X 為 ci ; p為有機基團； R為氫或有機基團；且 G *中催化劑包含鋼及配位醴。在本發明之方法中，式Η〗化合物可以任何順序與催化齊J組伤組合。舉例而言，使式ΙΠ化合物與催化劑接觸可包 3使式III化合物與銅及配位體之混合物接觸；使配位體與式III化合物及鋼之混合物接觸；或使銅與式〗Η化合物及配位體之混合物接觸。為避免疑義，「使組份X與組份γ接觸」包括「使X與γ接觸」及「使Υ與X接觸」。本發明可包含在式ΠΙ化合物存在下將銅添加至配位體 © 中，或將配位體添加至銅中。該方法可包含在式ΙΠ化合物存在下使銅與配位體組合，或使配位體與銅組合以形成銅-配位體錯合物。不受理論束缚，認為催化劑為銅_配位體錯合物。本發明較佳包含使式III化合物與催化劑接觸，使得該催化劑實質上保持活性，例如至少50%、60%、70%、80%、 90%、95%、96%、97%、98%、99%或 1〇〇%之催化劑保持活性。本發明之方法可包含藉由在式III化合物存在下使銅與 201026647 ^位體接觸使反應開始，物以液體形式存知舉例而言，本發 =: 物存在下使銅與配位想接觸，以例：在：111化合 f I，成1催化劑，#中你f 或==:接觸以形成催化劑時，提供能夠與銅及/ 接觸之ΠΙ化合物。在進行使銅與配位體明可勺銅與配位體應分離’亦即不接觸。本發存在合物與催㈣在使催化劑失活相較於不化口物下催化劑失活有所減少之速率進行錯合。反應開始之時期例如包括形期，在此期間試劑與催化劑組合。；。物之前之時式d:二宜先使_配位體組合，隨後添加至定，作可藉由在低、田管結果表明在缺乏酿胺下催化劑不穩仁了藉由在低溫下（例如在環境位體’或若在較高溫度下進行、、S人目，下）在°銅與配與添加至式m化合物則使銅與配位體組合失減至最小。較佳地，在劑。 α物下’不加熱催化舉例而S ’本發明可包含以下步驟： a) 提供液體形式之式III化合物， b) 使銅與式111化合物接觸，〇使配位體與式m化合物接觸，其中步驟b)或步驟c) 驟b)與C)中至少-者較佳在步驟a):進之前二仃’但步包含於溶劑中接觸，例如订。’驟a)可 /谷解式111化合物。此可使或無法 201026647 使所使用之所有式m化合物均溶於溶劑中。假定至少一此式m化合物溶於溶劑中，則< m化合物將可用於與催化劑錯合。較佳地，在使式m化合物與催化劑接觸之前，溶解相對於銅之量至少G.5、G7、1G、15、2 3、mu 莫耳當量之式m化合物。更佳地，溶解相對於銅之量至少 1莫耳當量之式III化合物。步驟a )可包含加熱式ΠΙ化合物。較佳地，例如在使式in化合物與銅及配位體接觸之前，在步驟a)中將式出化合物加熱至至少 4(TC、5(rc、6〇。〇、7(rc、8〇。〇、9〇艺、 100°C、105t 或甚至至少 11(rc。反應了在;谷劑中，較佳在有機極性溶劑中進行。式ιι 化合物及/或配位體可用作溶劑，或溶劑可為不同組份。在一些情況下’式ΠΙ化合物可用作溶劑。

方法可包含使式III化合物與溶劑、例如式π化合物接觸，及加熱，接著使配位體及銅與溶劑接觸。加熱可促進式III化合物溶解，從而使更多式Ιπ化合物可用於與催化劑錯合。較佳地，例如在使銅與配位體兩者接觸於溶劑中之前，在步驟a)中將溶劑及式m化合物加熱至至少4(rc、 50C ' 60 C ' 70C ' 80C ' 90 °C ' 100 °C > 110 °C ' 120 °C > 130 °C

或甚至至少 140°C ’ 例如 50°C 至 200°C、80°C 至 180°C、100°C 至170C、130°C至160°C。可在任何上述溫度下加熱溶劑及式III化合物任何所需之時間，例如1秒至24小時，例如1 分鐘至1000分鐘，例如1 〇分鐘至5〇〇分鐘，例如30分鐘至300分鐘。可在任何上述溫度下加熱溶劑及式ηι化合物 201026647 至少1分鐘、10分鐘、30分鐘、6〇分鐘或甚至至少罵分. 鐘。較佳地’在銅與配位體兩者皆與溶劑接觸之前，將該溶劑以及溶於其中之式m化合物在至少戰下加熱至少 100分鐘》 ' 當溶劑為式II化合物時，方法可包括其他步驟：使式 Π化合物熔融，接著使式„化合物與式Ιπ化合物接觸。式Π化合物可在任何階段與其他試劑組合。式III化合物較佳為在25°c及大氣壓下呈固體者。【實施方式】 ❹ 以下較佳取代基定義適用&本發明之所有態樣且可組合成任何組合。 P可為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基；上述各者皆可視情況經取代。 P可為（VC4烷基、c2-c4烯基、C2_C4炔基、^-匕環 2基、c3-c6環烷基-Cl-C4烷基、苯基、笨基_Ci C4烷基雜芳基或雜芳基-CrC4烷基，例如術語雜芳基如下所定義；上述各者皆可視情況經以下取代：Cl-C4烷基、C2_C4烯基、Ο c2-c4块基、c3_c6環院基、c3_c6環烧基4 烧基笨基、笨基-CVC4烷基、CVC4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2_c4炔氧基、CVC4烷氧基-Cl-C4烷基、CVC4烷硫基、Ci_Q烷基磺醯基、Ci-C4烷醯基、羥基、鹵素（較佳為氟）、氰基、硝基、胺基、CVC4烷胺基、CVC4二烷胺基、Ci_C4羰基、C1_C4 烷氧羰基、CyC4烯氧羰基、Ca-CU炔氧羰基；其中在可能情況下上述各取代基皆可視情況經一或多個鹵素原子、較 12 201026647 佳氟原子取代。 p可為視情況經取代之苯基、吡啶基、吡咯基或吡唑基，例如視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代.烧基、c2-c4稀基、C2-C4块基、c3-c6環烷基、 c3-c6環烷基-Ci-CU烷基、苯基 '苯基_Ci_c4烷基、Ci_C4 烷氧基、CVC4稀氧基、C2_C4快氧基、Ci_c4燒氧基_Ci_C4 烷基、CVC4烷硫基、Cl_C4烷基磺醯基、Ci_C4烷醯基、羥基、函素（較佳為氟）、氰基、硝基、胺基、^-匕烷胺基、 CVC4二烷胺基、Cl_c4羰基、Ci_c4烷氧羰基、c2_c4烯氧羰基、C2-C4炔氧羰基；其中在可能情況下上述各取代基皆可視情況經一或多個幽素原子、較佳氟原子取代。 P較佳為各自視情況經一至三個獨立地選自^丨匕烷基、G-C：4齒烷基（較佳為Ci_C4氟烷基）及鹵素（較佳為氟）之取代基取代的笨基、哺咬基"㈣基或D比吐基。 P較佳為各自視情況經一至三個獨立地選自烷基、Ci-C4 基（較佳為Ci_c4氟烷基）及函素（較佳為氟）之取代基取代的《比咯基或吡唑基。 P較佳為視情況經一至三個獨立地選自Ci_c4烷基、 CAM基及_素（較佳為氟）之取代基取代的口比峻。 P較佳為基團VIII或Ix :

13 (VIII) 201026647 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ;

(IX) 其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3。 R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、〇芳基或雜芳基；上述各者皆可視情況經取代。 R可為氫、c”c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c6 環烧基、CVC6環烷基_Cl_C4烷基 '笨基、苯基_Cl_C4烷基或雜芳基’例如如下所定義；上述各者皆可視情況經以下取代：匕-(：4院基、C2_C4烯基、c2_c4炔基、c3_c^烷基、 C3-C6環烷基_Cl_c4烷基、苯基、笨基_C「C4烷基、Ci C4· 烷氧基、（VC4烯氧基、c2_c4炔氧基、CrCU烷氧基_Ci_c4 烷基、CVC4烷硫基、Ci_C4烷基磺醯基、ei_C4烷酿基、羥 ❹ 基' _素、氪基、硝基、胺基、Ci_c4烷胺基、Ci_c4二烷胺基、Cl-C4羰基、C1-C4烷氧羰基、c2-c4烯氧羰基、c2_c4 块氧幾基；其中在可能情況下上述各取代基皆可視情況經一或多個幽素原子（較佳為氟原子）取代。 R較佳為氫或Cl_C4烷基，較佳為氫或甲基，最佳為氫。 Q可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳中芳基及雜芳基如下所定義。詳言之，Q可為視情況、生取代之苯基或視情況經取代之嗟吩基，例如視情況經取 14 201026647 * 代如下文所述。 Q較佳為苯基或含有1或2個獨立地選自〇、N&s之雜原子之5至6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、Ci-C8烷基、Ci_c8鹵烷基、Ci_q 燒氧基、氰基、經基及胺基之基團取代；且其中除上述以外，苯基或雜芳基在相對於χ之鄰位上經選自以下之基團取代：苯基、Cl_C8烷基、Ci_Cs烷氧基或C3_C6環烷基，且其中苯基、CVC8烷基、（^-(^烷氧基及 Cs-C6環烧基各自視情況經一或多個、例如一至三個獨立地選自鹵素、C^-Cs烷基、CVCs烷氧基、c3-C6環烷基、c^-Cs 鹵烷基、CrCs鹵烷氧基及Cs-C6鹵環烷基之基團取代；或當Q為苯基時’其在相對於χ之鄰位及間位上經稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[m]庚烯環取代，該等雙環各自視情況經一或多個、例如一至三個獨立地選自鹵素、Cl _C8燒基、CVCs鹵烷基、Ci-Cs烷氧基、CVCs烷硫基、CVC8烷 φ 胺基、氰基及羥基之基團取代’其中任何烷基、鹵烷基、烧氧基、烧硫基或烷胺基取代基皆可與另一烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基取代基接合形成一環，及/或稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1]庚烯環視情況經=;^;^(1^)1^1> 取代’其中1141)與R5b獨立地選自Cl-C8烷基，及/或稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[221]庚烯環視情況經=(：(113。1143取代’其中R3a與Rh獨立地選自Cl_C8烷基及Cl_C8鹵烷基。 Q較佳為苯基或含有丨或2個獨立地選自〇、N及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經— 15 201026647 或多個獨立地選自以下之基團取代：氟、Ci_C8烷基、Ci_C8 · 氟烷基、C^C：8烷氧基、氰基、羥基及胺基；且其中除上述以外’苯基或雜芳基在相對於X之鄰位上經苯基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基或c3_c6環烷基取代，且其中苯基、CrC8烷基、c^-C：8烷氧基及c3-C6環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自氟、Ci_C8烷基、烷氧基、 CVC6環烷基、CVC8氟烷基、Cl-c8氟烷氧基及c3-c6氟環烷基之基團取代；或當Q為苯基時’其在相對於X之鄰位及間位上經稠合〇雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1]庚烯環取代，該等雙環各自視情況經一或多個、例如一至三個獨立地選自氟、Ci_c8烷基、 CVC8氟燒基、cVCs烷氧基、CVC8烷硫基、Ci-Cs烷胺基、氣基、經基及胺基-C^-C：4烷基之基團取代，其中任何烷基、氟烧基、烧氧基、烷硫基或烷胺基取代基皆可與另一烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基取代基接合形成一環，及/或稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1]庚烯環視情況經=]^_\(1^)1^ 取代，其中尺4|5與R5b獨立地選自Ci_C8烷基，及/或稠合雙〇環[2.2.1]庚烷或雙環[221]庚烯環視情況經=(：(1133)1^取代，其中尺以與R4a獨立地選自Cl_C8烷基及ei_C8氟烷基。 Q較佳為各自視情況經一至三個_素原子、較佳一至三個氟原子取代之苯基或噻吩基，其中除上述以外’苯基或噻吩基在相對於X之鄰位上經以下取代：Cl_Cs烷基、Cl_C8氟烷基、C3_c6環烷基、視情況經C”C6環烷基取代之CrC6環烷基、苯基、視情況經 16 201026647 一至三個南素原子、較佳一至三個氟原子取代之苯基、或在相對於X之鄰位及間位上經稠合雙環[221]庚烷或雙環 [2.2.1]庚烯環取代之苯基，該等雙環各自視情況經（^-(^烷基 C 1 Cg氣炫基、C 1-C8烧氧基、C 1-C8烧硫基、C 1 - C8烧胺基取代’其中任何烷基、氟烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基取代基皆可與另一烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基取代基接合形成一環，及/或稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1] 庚烯環視情況經=N-N(R4b)R5b取代，其中尺415與R5b獨立地 ϋ ^ 選自（VCs烷基，及/或稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1] 庚烯環視情況經=C(R3a)R4a取代’其中R3a與尺心獨立地選自CVCs烷基及（VCs氟烷基。 Q較佳為基團V、基團VI、或基團VIIa、基團Vllb或基團Vile :

(V) (VI)

(Vila) (Vllb) (Vile) B為單鍵或雙鍵 17 201026647 τ為單'鍵或雙鍵；

Rla為視情況經-至三㈣素原子（較佳為氟原子）取代之苯基，或道基、Ci_C8_基（較佳為Ci C8 氟燒基）或X ~~ 'v7 ； R2a、0及R4a各自獨立地為Cl_c8烷基或Ci_c8 _烷基（較佳為C^-Cs氟烷基）； Y2及Y3獨立地為〇、S、N ;

R及R b獨立地為Ci_C8烷基，其中R2b與視情況接合形成5至8員環； R4b及R5b獨立地為Cl_C8烷基； R5a為氫或鹵素，較佳為氫或氟。 Q較佳為基團Vila、基團vilb或基團VIIc，更佳為基團 Vila。土一般而言，較佳地，P、Q&R除例如Q上之取代基X 以外不具有任何Cl、Br或I取代基。一般而言，術語芳基（aryl )包括芳族烴環，諸如笨基、萘基、蒽基、菲基。術語雜芳基（heter〇aryl)包括包^單環、雙環或三環系統且至少—個氧、氮或硫原子作為環成員存在之芳環系統。實例為°夫°南基、嘆吩基、対基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、聘唑基、異腭唑基聘一唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基嗒畊基、嘧啶基 '吡畊基、三畊基、四畊基、吲哚基、苯并噻吩^、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并聘唑基、喹啉基、異喹啉基、酞啡基、喹喏啉基、 18 201026647 喧°坐啉基、晬啉基及暸啶基。以上芳基、雜芳基可帶有一或多個非芳族稠環系統，例如1，2_稠環系統。芳基、雜芳基及稠環系統可帶有一或多個、例如3個相同或不同取代基。芳基、雜芳基及稠環基之視情況選用之取代基的實例為：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基及苯基·烧基、炫氧基 '烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷硫基、燒基續酿基、甲醯基、烧醯基、經基、齒素、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羰基、.烷氧羰基、烯氧羰基、块氧羰基；在可能情況下前述取代基各自可經一或多個鹵素原子取代。舉例而言’芳基、雜芳基及稠環基之視情況選用之取代基可為C1-C4烧基、C2-C4浠基、C2-C4块基、C3-C6環烧基、C3-C6環烧基-C丨-C4烧基、苯基、苯基- Ci-C4院基、C1-C4-烷氧基、c2-c4烯氧基、氧基、c丨-c4烷氧基_Cl_c4 院基、CVC4院硫基、q-C4烧基確酿基、Ci-C^烧酿基、經基、鹵素、氰基、确基、胺基、C^-C4炫胺基、（^-〇4二烧胺基、CVC4羰基、CVC4烷氧羰基、c2-c4烯氧羰基、c2-C4 炔氧幾基，其中在可能情況下前述取代基各自可經一或多個鹵素原子取代。術語「磺酸酯基（sulphonate )」為此項技術所公認且包括可由以下通式表示之部分：一詩—OR* 0 19 201026647 其中R*為電子對、氫、炫基、環烧基或芳基。舉例而言’X可為三氟曱磺酸酯基 '曱苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基，例如其可為三氟甲烷磺酸酯基、對曱笨績酸醋基、甲烷磺酸酯基或九氟丁烷磺酸酯基。X尤其可為甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。碳鏈’例如烷基及/或烷氧基’可為分支鏈或未分支鏈。術語_素（halogen )係指f、C卜Br或I。除例如X 以外之任何由素取代基較佳為氟取代基。在本發明之另一態樣中，提供一種製備式1C化合物之方法，其包含進行流程1C所表示之反應：

流程1C Q-X + .0 催化劑 P-<〇 NHR N-Q R (IIC) 其中 (HIC) (1C) 情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基. R為氫； P為基團VIII或ιχ ·

Me 20 (VIII) 201026647 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ;

(IX)

其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3 ; 其中催化劑包含銅及配位體。反應較佳在有機極性溶劑中進行。在本發明之另一態樣中，提供— 古、土廿裡聚備式ID化合物之方法，其包3進行流程1D所表示之反應：

流程1D Q-X + p_^° 催化劑 p^：° NHR N-Q 1 R (HD) (IHD) (ID) 其中Q為基團V、基團VI、或基團VIIa、基團Vllb或基團

Vile :

(V) (VI) 21 201026647

(Vila)

(Vllb) ( Vile) B為單鍵或雙鍵； T為單鍵或雙鍵；

1為視情況經—至三個齒素原子（較佳為氟原子）取代之本基，或Rla為Cl·。烷基、Ci_Cs鹵烷基（較佳氟烷基）或、. 、R3a及R4a各自獨立地為 κ 基（較佳為Cl_c8氟烷基）； Y及Y3獨立地為〇、S、n; R b及R3b獨立地為Cl_c8烷基，其中R2b與接合形成5至8員環；現个

R及R5b獨立地為Cl_c8烷基； R為氫或鹵素，較佳為氫或氟； X為氣； R為氫； P為基團VIII或IX : 22 201026647

Me (VIII) 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ;

(IX) 其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3 ; 其中催化劑包含銅及配位體。反應較佳在有機極性溶劑中進行。在本發明之另一態樣中，提供一種使流程丨e所表示之反應開始的方法：

流程1E Q-X + p /P 催化劑 \hr _ p-<° N-Q R (IIE) (IIIE) (IE) 其中 Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X為氣； 23 201026647 R為風^， P為基團VIII或IX :

Me (VIII) 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ;

(ix) 其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3 ; 其中催化劑包含銅及配位體；且接著使式所表示之其中該方法包含提供液體形式之式III化合物， IIIE化合物與催化劑接觸。在本發明之另一態樣中，提供一種使流程1F 反應開始的方法：流程1F 催化劑^ p^：0 nnhr N-Q R (IIIF) (IF) Q-X + (IIF) 24 201026647 其中 Q為基團V、基圃图VI、或基團Vila、基團vilb或基團

Vile ：

(V) (VI)

(Vllb) .4b

、5b B為早鍵或雙鍵；至三個商素原子（較佳為氟原 -<：8燒基、Ci-C8鹵烷基（較佳為子）取 C,-C8

T為單鍵或雙鍵 R1 a為視情況經~ 代之苯基，或尺13為C 氟烷基）或 Az. R2a R3a及R4a各自獨立地為基（較佳為CrC8氟烷基）； Y及Y獨立地為〇、S、N;

Ci-Cg炫基或C!-C8鹵燒 R及R3b獨立地為CVC8烷基，其中與R3b視情況接合形成5至8員環； 25 201026647 R4b及R5b獨立地為Cl_C8烷基； R5a為氫或鹵素，較佳為氫或氟； X為氣； R為氫； P為基團VIII或IX ··

I Me

(VIII) 其中 Ri 為 CF3、CHF2 或 ;

(ΓΧ) o

其中Rx係選自CF3、CHF2& CH 其中催化劑包含銅及配位體；且式111化合物，接著使式其中該方法包含提供液體形式之 HIF化合物與催化劑接觸。銅較佳以可溶形式提供。铜 w J為銅原子或其可呈（0)、⑴或（II)氧化態。銅較 —離子，例如㈣佳Μ⑴氧化態形式提供。銅可源自銅鹽。舉例而言，銅可以CUC1、CUBr、Cul、 cU2〇、CuSCN、CuCl2、CuBr2、Cul2、Cu〇、CUSCN2 或其 26 201026647 混合物形式提供。鋼較佳以CuC1、CuBr、cui或其混合物形式提供。術語「鋼（copper)」係指任何形式之銅⑼、⑴、 (π)、（Ιπ)，例如銅鹽、銅溶劑化離子或原子及/或銅錯合物。配位體可為各自視情況經取代之烷基醇、芳基醇“列如苯酚）、烷基胺、二胺（例如丨，2_二胺或丨，3_二胺）、丨，2_

胺基醇、丨，2_胺基_ (例如參（3 6_項庚基）胺）、i 2胺基酸（例如2-哌啶甲酸）、丨，2-二醇、咪唑鑕碳烯、吡啶、"Ο — 二氮菲、1，3-二酮（例如2,4_戊二嗣）。配位體較為二胺，例如視情況經取代之丨，2_二胺或〗，3_二胺及/或視情況經取代之1，1 0-二氮菲。上述各者皆可視情況經取代。舉例而言，配位體可為各自視情況經取代之丨，2二胺基烷、1，3-二胺基烷、1，2-二胺基環己烷、11〇_二氮菲、2_羥乙胺或1’2-二胺基乙烷。配位體較佳為視情況經取代之丨，2_ 二胺基環己烷，諸如1，2-二胺基環己烷、N，N•二甲基」，^ 二胺基環己烷，及/或N·曱苯基-l，2-二胺基環己烷。舉例而言’配位體可為Ν，Ν，Ν，，Ν*-四甲基_1，2_二胺基乙烷、4,7-二苯基-1,10-二氮菲、4,7-二曱基-l，l〇_二氮菲、5· 甲基-1，10-二氣菲、5 -氯-1，1〇-二氮菲、5-石肖基_1,1〇_二氮菲、 4_(二甲胺基）吡啶、2-(胺基曱基比啶、（甲基亞胺基）二乙酸、乙醇胺、1,2-二胺基乙烷、Ν，Ν，-二曱基-ΐ，2-二胺基乙燒、Ν，Ν' -二曱基乙二胺、乙二胺、Ν-曱基乙二胺、Ν -丁基乙二胺、Ν，Ν，Ν’-三甲基乙二胺、氟化四正丁基敍及/或參 (3,6-二曙庚基）胺。配位體較佳為Ν，Ν’-二甲基-i，2-二胺環己烷、N，N’-二甲基-1，2-二乙胺或N1-曱基-丙-1，3-二胺。 27 201026647 當特定配位體之異構體為可能時，例如順_反異構體及/ ' 或立體異構體’該配位體可為特定異構體，例如順式咬反式異構體’或可使用異構體之混合物。舉例而言，當催化劑所包含之配位體為1，2-二胺基環己烧時，配位體可為順 -1,2-二胺基環己烷、反_1，2·二胺基環己烷、或順q，2·二胺基環己烷與反-1,2-二胺基環己烷之混合物。配位體可為反·Ν，Ν，-二甲基-u —二胺基環己烷。反應混合物中反-N，N，-二甲基-1，2-二胺基環己烷與順-N，N，二甲基 -1，2-二胺基環己烷之莫耳比較佳為至少55%至45%、至少 ❹ 60%至40%、至少70〇/〇至30%、至少80%至2〇%、至少9〇% 至10%、至少95%至5%、至少99%至1%。在一些情況下，配位體可為實質上所有反_N，N，_二甲基_丨，2_二胺基環己烷，例如100%反·Ν，Ν，-二甲基_ι，2·二胺基環己烷。為避免疑義，一般術語「視情況經取代」意謂經一或多個基團取代或未經取代。舉例而言，「視情況經取代之丨，2_ 二胺」意謂1，2-二胺或經取代之〗，2_二胺。「經取代之n 二胺」包括經一或多個（官能）基團取代之丨，2二胺。 ◎ 一般而言，配位體與銅之莫耳比可為至少1〇:1 '至少 &1、至少3:卜至少2·5:卜至少2:卜至少丨5:卜至少丨/、至夕0.5.1、至少〇 1:卜舉例而言，配位體與銅之莫耳比可小於10:1、小於5:1、小於3:1、小於2 5:1、小於2:ι、小於1.5.1或小於1 q。舉例而言，配位體與銅之莫耳比可在至1.2或1.5:1至1:1.5之範圍内。配位艎與銅之莫耳比較 28 201026647 •1 佳為至少1:1，例如至少2:1，例如約2.2:1。可在反應開始之後，例如在開始之後一或多個時間點’添加額外配位體至反應混合物中。額外配位體可分批、連續或藉由兩種方法之組合來添加。舉例而言，可在開始之後至少10分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少40 分鐘、至少50分鐘或至少60分鐘後，例如至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時或至少5小時後添加額外配位體。反應過程中添加之額外配位體之莫耳量可〇為反應開始時存在之銅之莫耳量的至少1/10、至少1/2、至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少10倍《舉例而言，反應開始時存在之配位體與銅之莫耳濃度幾乎相同，在反應過程中添加額外配位體以使最終配位體莫耳濃度為銅莫耳濃度之至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5 倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少1〇倍。 ❹ 同樣，可在反應開始之後，例如在開始之後一.或多個時間點，添加額外銅至反應混合物中。額外銅可分批、連續或藉由兩種方法之組合來添加。舉例而言，可在開始之後至少10分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少50分鐘或至少60分鐘，例如至少1小時、至少2 小時、至少3小時、至少4小時或至少5小時添加額外銅。反應過程中添加之額外銅之莫耳量可為反應開始時存在之鋼之量的至少1 /10、至少1 /2、至少1倍、至少2倍、至少 3倍、至少4倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少1〇倍。 29 201026647 最終銅莫耳濃度可為反應開始時銅莫耳濃度之至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5 倍、至少5倍、至少8倍或甚至至少10倍。可在反應開始之後以相同方式，例如同時、依次或分別，添加額外銅及配位體至反應混合物中。為择加反應安全性’可緩慢添加式（II)化合物至反應物中。溶劑及/或水可在反應過程中蒸德出。隨後可再饋入溶劑，例如以維持反應流動性。

可使用沸點（如標準條件下所測定）高於1〇〇t：、高於 110C、高於 120°c、高於 130。〇高於 140°C、高於 150°c、高於16(TC或甚至高於170t：之溶劑進行反應。本發明反應較佳使用沸點高於150°C之溶劑進行。溶劑較佳為有機極性溶劑，亦即溶劑含有至少一個碳原子。溶劑可為質子性溶劑或非質子性溶劑。溶劑之實例包括：醚，諸如乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、

二乙二醇二甲醚、第三丁基甲基醚、THF、2-甲基_THF、二聘烧1化溶劑’諸如氯仿、二氣甲垸、二氣乙燒、單氣苯、二氣苯、三氣苯、4-氟甲苯；酯及酮，諸如乙酸乙酯、丙酮、 2 丁酮、甲基異丁酮；胺，諸如苯甲醚；極性非質子性溶劑，諸如乙腈—甲亞颯、2甲基甲醯胺、甲基吡咯啶酮、二甲基乙醢胺；及醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、t-BuOH、環己醇庚醇、辛醇或較長鏈醇，及二乙二醇。可使用種以上溶劑之組合，其可包括-或多種非極性溶劑。溶劑較佳係選自由醇、醚、酯、酮、齒化溶劑、胺 30 201026647 醯胺猜及亞職組成之链 » , _ ，例如醇、醚、酮、胺、醯胺、腈及亞砜。溶劑更佳係選酵直鏈及分支鏈醚、胺及酮，歹· 鍵及分支鍵鍵、及_。溶劑較佳為二乙二醇二甲:OH二：二醇二乙喊、咖、着、環己醇、環己酮或 ^在—些具體實例中，溶劑為式η化合物。當X為_離子時，溶劑可為函鹽在其中具有低溶解度之溶劑，其中鹽营皙μ 耳買上不〉谷以使反應過程中釋放之画離子 ❹ 實質自反應/谷液中移除。或者’可使用溶劑組合來調節整體溶劑極性’對抗齒鹽溶劑化，藉此將一或多種極性溶劑’尤其極性非質子性溶劑’及/或—或多種非極性溶劑組合。一實例為DMF與二甲苯之混合物，在—些情況下其可含有約50% v/v之各溶劑。反應較佳在鹼存在下進行。鹼可為任何布氏鹼 (Bronsted base ) ’例如碳酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、氧化物、氫氧化物、醇鹽、芳基氧化物、胺、金屬醯胺、氟化物或胍’或其一或多者之混合物。驗可為叛酸之金屬鹽，例如乙酸納。適合鹼之實例包括K3p〇4、k2C〇3、Na2C〇3、

Ti2C03、Cs2C03、K(OtBu)、Li(OtBu)、Na(OtBu)、K(〇Ph)、

Na(OPh)或其混合物。驗較佳為碳酸鹽，例如碳酸卸。熟習此項技術者將能夠容易地確定所需鹼之量。反應可在〇至2〇〇t，尤其至少loot、至少not：、至

少120°c、至少130。〇至少140。〇至少150。〇至少160°C、至少170°C、至少18(TC或甚至至少190°C之溫度下進行。反應可在 0°C至 20(TC、100t：至 200°C、11〇。(：至 200°C、120°C 31 201026647 至 200°C、130°C 至 200〇C、140°C 至 200。(：、150°C 至 20(TC、 160C 至 200 C、170°C 至 200°C、180°C 至 200°C、190°C 至 200(3、100(3至190(3、100°〇至180。(^、100。(3至170。〇、120。〇至 16〇C、130C 至 19(TC、140°C 至 180°C、140°C 至 17〇。〇、 140 C至160°C之範圍内，或I45°c至i55°c之範圍内進行。 ❹ Ο 反應可在高於大氣壓之壓力下進行。舉例而言，反應可在約1巴（bar)或至少1.丨巴、至少1 2巴、至少工3巴、至少1.4巴、至少Μ巴、至少} 6巴、至少17巴至少 1.8巴、至少i.9巴、至少2巴、至少3巴至少4巴或甚至至少5 &，例如小於10巴、小於5巴、小於2巴，例如在1巴至10巴、i巴至5巴、！巴至4巴、1巴至3巴、^ 巴至2巴、1巴至h9巴、i巴至i 8巴、】巴至i 7巴、^ 巴至1‘6巴、1巴至15巴、丨巴至14巴、丨巴至i3巴、^ 巴至1.2巴或甚至！巴至K1巴之範圍内的壓力下進行。當所選溶劑沸點小於所需反應溫度時，可使用高& !巴之壓力。，於本發明之目的…般可認為1巴表示大氣壓。可作好準備以自反應混合物中移除、例如水0通人士、只砂除應為孰^ 弗移除水1於共㈣除水之適合I置應為熟習此項技術者已知。所用銅之量可為以化合物（之量計小

例如以化人铷r TT、 m〇1% J 小於。（π)之量計小於25mGl%、小於2()则1%、小於/Gl%、小於5则1%、小於2则1%、小於丨_%、 ⑻之或小於O.lmol%。所用銅之量可為以化合物冲至少〇·〇1 m〇l〇/〇 ,例如以化合物 \ y <重計至 32 201026647 少(M m〇1%、至少i mol%、至少2 m〇1%、至少5赠。或至少lOmolQ/。。所用銅之量可在以化合物（π)之量計〇 w mol%至50 mol%之範圍内，以化合物（π )之量計〇丄瓜ι〇/ 至25 111〇1%、1„1〇1%至20111〇1%之範圍内，或5111〇1%1〇15〇 mol%之範圍内。銅量較佳為以化合物（、^ I重计約 1 mol%，但可高達20 mol%。

所用銅之量可為以化合物（111)之量計小於5〇m〇i%，例如以化合物（III)之量計小於25mol%、小於20m〇i%、小於 10 mol%、小於 5 mol%、小於 2 mol%、小於 i m〇i<J、小於0.5 mol%或小於（M mol%。所用銅之量可為以化合°物 (III)之量計至少0.01 m〇i%，例如以化合物（m) 至少0_1 mol%、至少1 mol%、至少2 m〇1%、至少之量計 5 mol% 或至少10 mol%。所用銅之量可在以化合物（ΙΠ)之量計 0.01 mol%至50 mol%之範圍内，以化合物（111)之量計〇 ^

mol〇/〇至 25 m〇l〇/0、1 m〇l%至 2〇 m〇1%2 範圍内，或 $ 至15 mol%之範圍内。銅量較佳為以化合物（ΙΠ)之量計約 1 mol%，但可高達 20 mol%。所用配位體之量可為以化合物（π )之量計小於1〇〇 mol%，例如以化合物（π )之量計小於5〇 mol%、小於25 mol%、小於 20 mol%、小於 1〇 m〇1%、小於 5 mol%、小於 2 mol%、小於1 m〇l%、小於〇 5 m〇1%或甚至小於〇.1 m〇l%。所用配位體之量可為以化合物（Η )之量計至少〇.〇 1 mol%，例如以化合物（II)之量計至少〇〗m〇1%、至少1 mol%、至少 2 mol%、至少 5 mol%、、至少 1〇 m〇l%、至少 20 mol% 33 201026647 或至少50 m〇i%。所用配位體之量可在以化合物（π )之量計0.01 mol%至1〇〇 mol%之範圍内，以化合物（π )之量計 1 mol%至 50 mol%、5 mol%至 40 mol%、1〇 m〇l%至 30 mol% 之範圍内，或15 mol%至25 mol%之範圍内。所用配位體之量可為以化合物（III )之量計小於1〇〇 mol% ’例如以化合物（ΠΙ)之量計小於50 mol%、小於25 mol%、小’於 20 mol%、小於 10 mol%、小於 5 mol%、小於 2 mol%、小於 1 m〇i〇/。、小於〇.5 mol%或甚至小於 0.1 mol%。所用配位體之量可為以化合物（III )之量計至少〇.01 mol% ’例如以化合物（πΐ)之量計至少0.1 mol%、至少1 mol%、至少 2 mol%、至少 5 mol%、、至少 1〇 mol%、至少 20 mol%或至少50 mol%。所用配位體之量可在以化合物 (III)之量計〇.〇1 mol%至100 mol%之範圍内，以化合物 (III)之量計 1 mol%至 50 mol%、5 mol%至 40 mol%、1〇 mol%至30 mol%之範圍内，或15 mol%至25 mol%之範圍内。在本發明之反應中，化合物（II )與化合物（III )之莫耳比可在 10:1 至 1:10、5:1 至 1:5、2:1 至 1:2 或 1_2:1 至 1:1.2 之範圍内。化合物（II)較佳相較於化合物（III)莫耳過量。 (II)與（III)之莫耳比較佳為至少1.1:1、1.5:1、2:1、3:1 或甚至至少4:1。然而，在反應期間該等反應物可逐一饋入，在此情況下反應期間反應物之比率可相當大地改變。根據關於合成有機化學之熟知程序處理反應混合物。 201026647 舉例而言，可藉由添加水（或其他水溶液）且過據呈沈殿物狀之產物或用適合有機溶劑萃取所需產物來達成水性處理。或者，可藉由例如在減壓下蒸館，移除任何溶劑來分離產物。可藉由許多方法中之任—者，例如^、㈣晶及層析來純化產物。在一具體實例中，本發明係關於議娜中所述之化合物、例如式（x)化合物之方法：

其中Het為經基團R8、R9及Ri〇取代之吡咯基或吡唑基； ❹ Y 為 CR R 3(CHRl4R15)m(CHR16R17)n、CY2(R2b)Y3(R3b) 或 C=N-NR4b(R5b); γ2及Y3獨立地為〇、S、n ; R及R獨立地為Ci-Cs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環；尺41>及R5b獨立地為（ν<：8烷基； B為單鍵或雙鍵； m為〇或1 ; n為0或1 ; 35 201026647 R及R各自獨立地為氫、齒素、CiC4烷基、qC4烷氧基或C^-CU鹵烷氧基； R4、R5、R6及R7各自獨立地為氫、-素、CiC4烷基、函烧基、CVC4院氧基、Ci_C4 _烷氧基、烷硫基、烷硫基、羥甲基、Cl_C4烷氧基甲基、c(〇)cH3 或 c(o)och3 ; R、R及R各自獨立地為氮、南素、氮基、硝基、 CVC4烷基、c丨-c4鹵烷基、Cl_C4烷氧基（Ci C4)伸烷基或 CVC4鹵烷氧基（c^-cu)伸烷基’其限制條件為r8、r9及r10 Ο 中至少一者不為氫； R12及R13各自獨立地為氫、鹵素、Ci Q烷基、Ci_C6 烷氧基、CH2OH、CH(0)、c3_c6 環烧基、CH2〇 c( = 〇)cH3 CH2-C3-C6環燒基或节基；或R12與R13連同其所連接之碳原子一起形成基團C=〇或3 - 5員碳環；或R與R —起形成匸丨-匸6亞烷基或c3-C6亞環烷基；且〇 R 、R 、尺6及尺17各自獨立地為^或^匕烷基；該方法包含以下步驟：使式（XI)化合物

(XI) nh2 其中Het如針對式（X )化合物所定義； 36 201026647 與式（XII)化合物反應： R2

其中 Y、B、R2、R3、R4、R5、R6、R7 如針對式（X ) 化合物所定義， X為F、Cl、Br、I或磺酸酯基； R8、R9及R1G可各自獨立地為氫、氯、氟、甲基、CF3、 CHF2或CH2F，其限制條件為R8、R9及R1Q中至少一者不為氫。 m與η皆可為0。 R12與R13可各自獨立地為氫、CVC4烷基或CVC4烷氧 ❹ 基。 R14與R15皆可為CH3。 R2可為氫、鹵素或CVCU烷基。 R3可為氫或甲基。 R4、R5、R6及R7可為氫。

Het可為吼°坐基或°比咯基，較佳為°比°坐基。本發明包括製備式（X)化合物之異構體，包括立體異構體、幾何異構體及任何互變異構體之方法。詳言之，本發明包括製備式（X )化合物之立體異構體，例如Y部分在 37 201026647 巧的方法。一般而言，。本發明亦包括製傷般^言，險非s你始口〇

^ m為1且η為i時，Rl2及為〇’或m為〇且ng i時，r12 存在且R13不在尤。α Λ _ 芳環平面上方或下方之化合物的式（X)化合物之鹽的方法。則對特定化合物之任何提體異構體、幾何異構體、且η為1時，r12及為〇且η為1時，r12 不存在。當m為〇且

熟習此項技術者應清楚當 R13不存在。當m為1且1!為〇,或不存在且R13存在，或R〗2存*曰B η為〇時，尺^與Ri3皆存在。顯然式（X )化合物對應於流程！中之式（n化合物，© 式（XI)化合物對應於流程丨中之式（ΠΙ)化合物，且式 (ΧΠ )化合物對應於流程1中之式（π)化合物。在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式XX 化合物之反應：

(XX) 其中： Υ 為 CR12Rl3(CHR14R15)m(CHR16R17)n、CY2(R2b)Y3(R3b) 或 C=N-NR4b(R5b); B為單鍵或雙鍵； 38 201026647 Y及Y獨立地為〇、S、n; R2b及R3b獨立地為Cl_C8烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環； R4b及尺513獨立地為c丨_C8烷基； m為0或1 ; η為0或1 ; R及R各自獨立地為氫、鹵素、烷基、c丨_C6 烷氧基、CH(0)、C3-C6 環烷基、CH2〇_c( = 〇)CH3、CH2_C3_C6 ^ 環烷基或苄基；或R1與R13連同其所連接之碳原子一起形成基團C=〇或3至5員碳環；或R12與R13 —起形成C3 6亞環烷基； R14、R15、Rn及Rl7各自獨立地為氫或烷基； R1為C!-C4鹵燒基；該反應包含以下步騁：使式XXI化合物〇冷 (XXI) 其中： X為離去基’諸如？、（：1、仏、1或磺酸酯基； Y及B如針對式XX化合物所定義；與式ΧΧΠ化合物反應： 39 201026647

NK (XXII) 其中R1為CVC4鹵烷基。在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備作為式XX化合物之式XXA化合物的反應：

(XXA) 其中 Y 為 CHCHR18(R19)或 C = C(A)Z、CY2(R2b)Y3(R3b)、 C=N-NR4b(R5b); Y2及Y3獨立地為O、S、N ; B為單鍵或雙鍵； A及Z獨立地為Cw烷基； R1 為 CF3 或 CF2H ; R2b及R3b獨立地為Cl_C8烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環； 201026647 R4b及R5b獨立地為Cl_C8烷基；且 R18及R19獨立地為氫或CVC6烷基；該反應包含以下步驟：使式XXIA化合物

(XXIA) © 其中 X為F、Cl、Br、I或磺酸酯基； B為單鍵或雙鍵；且 Y如針對式XXA化合物所定義；與式XXIIA化合物反應：

NI5 (XXIIA) 其中R1為CF3或CF2H。以下列出可組合成任何組合之上述取代基之較佳取代基定義。 A及Z較佳各自獨立地為烷基。 A及Z較佳各自獨立地為CH3。 Y 較佳為 CHCHR18(R19)或 C = C(A)Z。 41 201026647 Y 較佳為 chch(ch3)ch3 或 c=c(ch3)ch3。 Y 較佳為 chch(ch3)ch3。 Y2及Y3較佳各自獨立地為O或S。 Y2及Y3較佳各自為Ο。 Β較佳為單鍵。 R1 較佳為 cf3、chf2 或 ch2f。 R1較佳為CF3或CHF2。 R1較佳為CHF2。較佳地’ m為〇且η為0。 © 較佳地，R2b及R3b各自獨立地為C!-4烷基；或R2與 R3 —起形成4至6員環。較佳地，R2b與R3b各自獨立地為甲基或乙基；或R2b 與R3b —起形成伸乙基或伸丙基。較佳地，R2b與R3b各自獨立地為甲基，或R2b與R3b 一起形成伸乙基。 R與R b較佳各自獨立地為*烷基。 R與R較佳各自獨立地為甲基或乙基，較佳為甲基。❹ R12與R13較佳各自獨立地為氫、Ci_C4烧基或烷氧基》 R與R較佳各自獨立地為氫或^^烷基。較佳地，Rl2為氫且Rl3為CVCU烷基。較佳地，Rl2為氫且R13為CH(CH3)CH3。 R18較佳為甲基或乙基。 R19較佳為曱基。 42 201026647 在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXX化合物（化合物XXX為異比贊）之反應：

(XXX) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

(XXXI) NH, ❿ 與式XXXII化合物反應：

(XXXII) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為C1 43 201026647 在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXXV化合物之反應：

NH

(XXXV) 該反應包含以下步驟··使式XXXI化合物

(XXXI) 與式XXXVI化合物反應：

(XXXVI) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為C1。 44 201026647 在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXXVII化合物之反應：

❹ (XXXVII) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

與式XXXIII化合物反應：

(XXXIII ) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為C1。 45 201026647 在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXXX化合物之反應：

N I Me (XXXX) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

(XXXI) 與式XXXXI化合物反應：

(XXXXI) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為C1。 46 201026647 在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXXXVII化合物之反應：

,2b R3b

(XXXXVII) 其中 Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; 11215及11315獨立地為Cu烷基，其中尺215與1131>視情況接合形成5至8員環；該反應包含以下步驟：使式XXXXIV化合物

(XXXXIV) 其中 γ2、γ3、R2b及R3b如針對式χχχχνΠ所定義； X為F、Cl、Br、I或磺酸酯基，較佳為C1 ; 與式XXXI化合物反應： 47 201026647

在另一具體實例中，本發明係關於一種包含製備式 XXXXVIII化合物之反應：

5b

(XXXXVIII) 其中尺❹及R5b獨立地為Cl_8烷基；該反應包含以下步驟：使式xxxxv化合物

48 (XXXXV) 201026647 其中 X為鹵素或磺酸酯基，較佳為Cl; R4b及R5b獨立地為Ci-8烷基；與式XXXI化合物反應：

本發明亦係關於一種包含製備式XXXXIX化合物（化合物XXXXIX為塞達生）之反應：

Me (XXXXIX) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 49 201026647 ο

νη2 與式L化合物反應：

其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為Cl。本發明亦係關於一種包含製備式LI化合物（式LI化合物為必殺吩）之反應：

F

該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 50 201026647 ο

與式LII化合物反應：

F

(LII) 其中x為鹵素或磺酸酯基，較佳為cn。本發明亦係關於一種包含製備式LV化合物（化合物LV 為吡噻菌胺）之反應：

(LV) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 51 201026647

NH

LV 與式LVII化合物反應：

(LVII) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為cn。本發明亦係關於一種包含製備式lx化合物（化合物 LX為賓氟芬（Penflufen))之反應：

(LX) 該反應包含以下步驟：使式LXI化合物 52 201026647

(LXI) 與式LXII化合物反應：

(LXII) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為Cl。本發明亦係關於一種包含製備式LXV化合物之反應：

Me (LXV) 該反應包含以下步驟：使式XXXI化合物 53 201026647 F Η

2 Η Ν (XXXI ) 與式LXVI化合物反應：

F F (LXVI ) 其中X為鹵素或磺酸酯基，較佳為Cl。在本發明之另一態樣中，提供一種包含以下之方法： i.製備式XXXXII化合物： 0

其包含以下步驟： 54 (XXXXII) 201026647 (a )使用適合保護試劑保護式XXXXIII化合物中之酮基： Ο

(ΧΧΧΧΙΙΙ) ❹ 其中X為F、Cl、Br、；[或續酸酯基’較佳為C1 ; (b)在催化劑存在下使步驟（a) _產生之化合物與式 XXXI化合物反應：

(XXXI) ❹ 該催化劑包含銅及配位體；及 (c)脫除酮之保護基。適合保護基為熟如醇（諸如1，2醇）、胺）及肼。習此項技術者所顯而易見，且包括例硫醇（諸如1，2硫醇）、胺（諸如1>2 XXXXIV 4 ^ χχχχν 舉例而言，步驟（a)之產物可為式之化合物： 55 201026647 R4b

(XXXXIV) (XXXXV) 其中 Y2及Y3獨立地為0、S、N; R2b及R3b獨立地為Cl-8烷基，其中R2b與R3b視情況接 0 合形成5至8員環； R4b及1151>獨立地為Ci-8烧基； X為F、Cl、Br、I或項酸醋基，較佳為ci。舉例而言，步驟（b)之產物可為式（χχχχνπ)化合物或式（XXXXVIII)化合物。該方法可包含 ii.例如藉由使式（ΧΧΧΧΠ) Μ物與諸如三苯膊及四氣化碳之適合試劑反應，視情況將式χχχχπ化合物：〇

56 (XXXXII) 201026647 轉化成式XXXXVI化合物：

N I Me

(XXXXVI)。本發明亦包括式LI、LVII及LXVI之化合物，其中X 為鹵素或績酸S旨基，較佳為氣。本發明亦係關於式XXXXIII、式xxxxiV、式XXXXV、式 XXXXI、式 XXXIII、式 XXXXVII、式 XXXXVIII 化合物：

(XXXXIII) ( XXXXIV)

(XXXXV) ( XXXXI) ( XXXIII) 57 201026647 R4b

(XXXXVII) ( XXXXVIII) 其中 Y2及Y3獨立地為O、S、N ; R2b及R3b獨立地為Ci-Cs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環；尺4)5及R5b獨立地為CVCs烷基； X為F、Cl、Br、I或磺酸酯基；不包括以下之式XXXXVIII化合物： i. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2b 為（n)-C3H7，R3b 為（n)-C3H7 ; ii. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2b 為 C2H5，R3b 為 C2H5 ; iii. Y2 為 Ο，Y3 為 O，R2b 與 R3b — 起形成-CH2-CH2-。 X較佳為Cl。一般而言，式in化合物可例如根據以下流程自相應醯氣來製備：流程2

nh3

58 2 201026647 可使用氨水或氣態氨，或銨鹽，諸如乙酸銨。熟習此項技術者可選擇適合溶劑，例如THF，及反應條件。醯氣可如例如WO 04/035589中所描述來製備。或者，醯胺可藉由使氨與相應雜環之酯反應來製備。式X及XII之化合物可使用例如WO 04/035589及WO 2007/068417中所述之方法來製備。式（XXXII)化合物可根據以下流程來製備： Ο 流程3

(XXXIII) (ΧΧΧΠ) (XXXXI)

式XXXVI、XXXII及XXXXI之化合物可使用如WO 2007/068417中所述之方法來製備。反應a及c可如WO 2007/068417中所述，例如使用氫化催化劑（諸如5% Pd/C、 5%雷氏鎳（Raney Nickel)或5%鍵/碳），於諸如曱醇、乙醇、THF或乙酸乙酯之溶劑中進行。反應b亦可使用WO 59 201026647 2007/068417中針對相應硝基/胺取代之降冰片烯所述之方法來進行。氫化程度亦可例如藉由使用威京森氏催化劑 (Wilkinson's catalyst )( RhCl(PPh3)3 )來控制。化合物 XXXIII可在反應a或b期間產生。可根據已知程序，例如 HPLC來分離該等化合物。吡噻菌胺描述於 EP0737682 中。必殺吩描述於 EP1490342中。塞達生描述於w〇 03/074491中；異比贊描述於WO 02/083858中；賓氟芬描述於w〇 2008/006575中。

現將藉助於以下非限制性實施例來描述本發明。熟習此項技術者將立即認出程序中關於反應物以及反應條件及技術之適當變化。本文所提及之所冑參考文獻皆以纟文引耗方式併入本文中。本發明之所有態樣及較佳特徵皆可彼此組合，除了該組合明顯為不可能的。實施例實施例1:用在添加N，N，_二甲基_反山2_環己烷:

/CUBr催化劑之前已部分溶解之氟甲基小甲基·1Β 嗤-4-甲醢胺對5_氯_9_ 行班胺化異丙基四氫-Μ·甲採 0

60 201026647 抽空經烘箱乾燥之多頸燒瓶且再充氮氣3次。向燒瓶中饋入3·一氟曱基]_甲基吡唑_4甲酿胺（} 75呂，⑺ mmol)、5-氣-9_異丙基]，2 3 4四氫]，4曱橋萘（2 2〇层， lOmmol)、碳酸鉀（〇77g，5 5mm〇i)及溶劑乙二醇二乙〇 e 喊（5社）’且再次抽空燒瓶並再充氮氣。經20分鐘於授拌下加熱此懸浮液至15代。達到溫度後，再㈣混合物2 ^ ’隨後添加預混合之演化銅I ( 280 mg，20 mol%)及甲基環己燒二胺（0·69 mL ’ 44 mol%)，且在15〇。〇再搜^ 12小時’當場產物產率=92%，其餘仍為起始物所得k液冷部至室溫，且添加少量體積之丙酮（U 乂改良懸夺液之流動性。向懸浮液中添加含0.1 % H3P〇4 評吝直至固體開始析出。所得懸浮液 I且::二色一 ^ 量深色。經㈣產:=二了之固體中去除大 3 N，N、二甲基·反=3-一氟罗基-1·曱基_1H-吡唑-4-甲醭鞍及丙基心“四/環己炫二敎山催化劑對各-氣+異二氣，二基二唾萘進行斑胺化，其”後添加义2,3,4-四|t_Mn茶4 ^胺或&氣+異丙基抽空經烘箱乾燥之多頸燒氣甲基〜基……酿胺二充5“次。將I二氣·9-異丙基·1，2,3,4_四氯_〗，4_甲橋举%1〇_〇1)或-與碳酸鉀（ 0 77 奈（2.20 g，10 mmol) g 5.5mm〇1)及二乙二醇二乙⑽（5灿） 201026647 -起饋入燒瓶中’且再次抽空燒瓶並再充氮氣。經2〇分鐘於攪拌下加熱此懸浮液至150。^達到溫度後，再攪拌混合物2小時’隨後添加預混合之演化銅^則叫，2〇则1%) 及N，N - 一甲基環己烷二胺（〇69 mL，44爪❶以），且在下再攪拌1小時。向反應混合物中添加剩餘試劑芳基氣化物或醯胺，且在15〇。(：下再攪拌懸浮液12小時。當最後添加5-氣-9-異丙基_1，2,3,4-四氫-1，4-甲橋-萘時，當場產物產率=88%，且當最後添加3_二氟甲基丨甲基_1H吡唑_4_ 曱醯胺時，當場產物產率=26%，其餘為起始物質。實施例3.用3-二氟甲基-1-甲基_i 唾_4_甲斑胺及 Ν，Ν，-二甲基反-1，2-環己烷二胺/cuBr催化命f對5_氣_9_異丙基-1，2,3,4-四氩-1，4-甲橋-茶進行雄按化，其中最後添加 CuBr或N，N’-二甲基·反-i，2_環己烷二胺 (i)最後添加CuBr鹽向經烘箱乾燥之施蘭克瓶（Schlenk)中饋入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺（1.39 g，8 mmol)、5-氣-9-異丙基-1,2,3,4-四氫_1，4-曱橋-萘（1.75 g，8 mmol)、碳酸鉀（600 mg ’ 4_4 mmol )，抽空且回充氮氣3次。添加二乙一醇二甲喊（4 mL)且在150 °C於氣氣下磁力授拌混合物2 小時。隨後在150°C下向反應物中添加N，N，-二甲基_反_1，2· 環己院二胺（500 mg，3.4 mmol，44 mol%)，且搜拌 5 分鐘。隨後在150 °C下向反應混合物中添加固趙溴化銅（1)(230 mg ’ 1.6 mmol，20 mol% )，且在150°C下再攪拌所得深綠色 /標色反應物1 8小時。18小時後GC分析指示轉化率為84%。 201026647 (Π)最後添加N，N，-二甲基-反-1，2-環己烷二胺向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入3_二氟甲基“甲基 -m-吡唑-4-甲醯胺（1.39 g，8 mm〇1)、5氣_9異丙基 -1，2,3’4-四氫-M-甲橋-萘（1.75g，8mm〇1)、碳酸鉀（6〇〇 mg，4.4 mmol)，抽空且回充氮氣3次。添加二乙二醇二甲醚（4 mL)，且在15(rc於氮氣下磁力攪拌混合物2小時。隨後在15(TC下向反應物中添加固體漠化銅（I)(23()mg，i 6 mmol，20 m〇l%)’且再攪拌5分鐘，得到深橙色混合物。隨後在1 50 C下向反應混合物中添加n，N'-二甲基-反_ 1,2-環己烷二胺（5〇〇 mg，3.4 mmo卜 44 mol% )，且在 15〇π 下再攪拌所得深綠色/棕色反應物18小時。18小時後GC分析指示轉化率為90%。實施例4:溶劑對用3-二氟甲基·j-甲基_1H_吡唑_4甲醮胺對S-氣-9-異丙基-^口^-四氫-:^仁甲橋-萘進行醢胺化之影響在不同溫度下於一系列溶劑中重複實施例1中所述之方法，參見表1。 63 201026647 表1 溶劑溫度/〇C 當場產率二乙二醇二曱醚 150 92% 二乙二醇二乙醚 180 80% DMF 150 98% NMP 150 96% 環己醇 150 88% 環己酮 150 48% (注意所有起始物質皆反應，存在許多副產物）苯曱醚 140 22% 乙酸戊酯 130 0% 乙酸丁酯 120 0% 1，4-二曙烷 100 0% 乙酸乙酯 70 0% 4-氟曱苯 100 0% 曱苯 120 0% 實施例5 :使用N，N’-二甲基乙二胺作為配位逋，用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺對5-氣-9-異丙基 -1，2,3,4-四氫-1，4-甲橋-萘進行醢胺化抽空經烘箱乾燥之多頸燒瓶且再充氮氣3次。向燒瓶中饋入3-二氟曱基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱醯胺（1.75 g，10 mmol)、5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲橋-萘（2.20 g， 10 mmol )、碳酸钟（0.77 g，5.5 mmol )' 漠·化銅（280 mg， 20 mol%)及環己醇（5 mL)，且再次抽空燒瓶並再充氮氣。經20分鐘於攪拌下加熱此懸浮液至1 50°C。達到溫度後，再攪拌混合物2小時，隨後在液面下添加Ν,Ν’-二甲基乙二胺（0.47 mL，44 mol%)且在150°C下再攪拌12小時。當場產物產率為88%，其餘為起始物質。 64 201026647 在密封管中重複以避免揮發性配位體損失，使得反應非常快，且僅5小時後轉化率即達78%，其餘為起始物質。實施例6:添加順序對用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 -4-甲醢胺對4-氣甲苯進行醢胺化之影審

.(i )全部添加向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入二氟曱基-1-甲基-1H-〇比唑-4-曱醯胺（723 mg，4 mmol)、4-氯曱苯（2 mL，17 mmol )、K2C03( 1.2 g，8.7 mmol )、固體漠化銅（I)( 60 mg，〇·21 mmol ’ 11 mol%)，抽空且回充氮氣3次。隨後添加二乙二醇二甲醚（4 mL)及N，N，-二甲基反-1，2-環己烷二胺 (70 gL，0.44 mmo卜22 mol%)，且在140°C於氮氣下磁力授拌混合物並定期取樣。 (ii)最後添加Ν，Ν·-二甲基-反-1,2-環己烷二胺向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入二氟曱基-1-甲基-1Η-〇比嗤-4-曱醯胺（723 mg，4 mmol)、4-氯曱苯（2 mL，17 mmol )、K2C03( 1.2 g，8.7 mmol)、固體漠化銅⑴（60 mg ’ 〇· 21 mmol ’ 11 mol% )，抽空且回充氮氣3次。隨後添加二乙二醇二甲醚（4 mL)，且在14(TC於氮氣下磁力攪拌混合 65 201026647 物2小時。隨後添加ν,Ν'-二甲基-反-1，2-環己燒二胺（70 /xL，0.44 mmol，22 mol% )，且在140°C下授拌所得深綠色/ 棕色反應物並定期取樣。 (iii)最後添加二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入4·氯甲苯（2 mL，17 mmol)、K2C〇3 ( 1.2 g，8.7 mmol)、固體溴化銅（I) ( 60 mg， 0.21 mmo 卜 11 mol〇/〇)、n，N，-二甲基反 _1，2-環己烷二胺（70 ML，0·44 mmol，22 mol%)，抽空且回充氮氣3次。隨後添加二乙二醇二曱醚（4 mL)，且在140°C於氮氣下磁力攪拌混合物2小時。隨後添加二氟甲基-J _甲基· J H_吡唾_4曱龜胺（ 723 mg，4 mmol)，且在14〇t下攪拌所得棕色反應物並定期取樣。結果結果顯示於表2中。 66 201026647

表2 反應（i) _全部添加時間（小時）轉化率 0.5 13% 1 18% 2 29% 3.5 36% 4.5 61% 5.5 69% 反應（ii)-最後添加N，N’-二甲基-反-1，2-環己烷二胺時間（小時）轉化率 0.5 23% 1 38% 2 53% 3.5 79% 4.5 85% 5.5 91% 反應（iii)-最後添加1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡嗤-4-甲醢胺時間（小時）轉化率 0.5 8% 1 11% 2 9% 3.5 13% 4.5 20% 5.5 25% 實施例7:添加順序對用苯甲醢胺對4-氣甲苯進行醯胺化之影饗

67 201026647 方法1:抽空乾燥燒瓶且再充氮氣，隨後饋入苯甲醯胺 (1.2g’ lOmmol)、氣曱苯（1.27g，i〇mm〇1)、cuBr(() 14 g ’ 10 mol%)、碳酸鉀（K7 g，12 mm〇1)、N N’_二曱基環己烧二胺（0.2 mL，22 mol% )及二乙二醇二甲謎（4 mL )。經15分鐘加熱所得懸浮液至15〇它，且在15〇〇c下攪拌兩夜並取樣。方法2:抽空乾燥燒瓶且再充氮氣，隨後饋入苯曱醯胺 (1.2 g ’ 10 mmol )、氣甲苯（1.27 g，1〇 mmol )、CuBr ( 〇. 14 g ’ 10 mol%)、碳酸鉀（1.7 g，12 mm〇1)及二乙二醇二甲〇醚（4 mL)。經15分鐘加熱懸浮液至i50°c，且保持在該溫度下2小時’隨後添加N，N’-二甲基環己烷二胺（〇.2 mL， 22 mol%)。在150°C下攪拌所得懸浮液兩夜並取樣。結果結果顯示於表3中。

表3 時間（小時） _方法1 (轉化率％) 方法2 (轉化韋 0 0 0 0.67 0 1 2.5 2 ~〇J 2.5 ~8?7 ' 3 1.3 4 15 ' 4.5 1.7 6 3 20 64 22 ~40 28 76 30 50 ~' 44 "89 "~ 46 68 68 201026647 實施例8:用3-二氟甲基·ι_甲基4H-吡唑-4-甲醯胺及 Ν，]>Γ-二甲基-反一一·環己烷二胺，CuBr催化劑對5氣$異丙基-1，2,3,4-四氩-1,4-甲橋-萘進行醢胺化稱量5-氣-9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘（2.2g， 10 mmol)至圓底燒瓶中且在攪拌下加熱，使其完全熔融。隨後添加1_甲基_3_二氟甲基心士吡唑_4_甲醯胺（〇44 g， 2.5 mmol)及 K2CO3(0.2g，1.4 mmol )’ 且加熱懸浮液至 © 150C，且保持在此溫度下2小時。隨後向懸浮液中添加溴化銅（70 mg，20 mol%)及N N，二甲基乙二胺（〇 12虹， 44 mol%)，且在150°Ct於輕微正壓之氮氣下攪拌反應物隔夜。此後，自反應物中移除樣品用於HPLC分析。HPLC測得轉化率為89% (基於DFP-醯胺）。實施例9:用3-二氟甲基甲基_1H_吡唑_4_甲醢胺及 N1-甲基-丙-13-二胺/CuBr催化劑對5氣_9異丙基 _1，2,3,4-四氩_1，4_甲橋_萘進行斑胺化 ® 抽空經烘箱乾燥之燒瓶且再充氮氣3次，隨後添加5_ 氣-9-異丙基-l，2,3,4-四氫·1ϊ4·甲橋 _萘（2 2〇 g，1〇mm〇1)、 1-甲基-3-二氟甲基_iH-吡唑_4ι_甲醯胺（i 75 g，1〇 mm〇1)、碳酸鉀（0·8 g，5.7 mmol)及 CuBr ( 280 mg，20 mol%) 以及二乙二醇二甲醚（5 mL )。在攪拌下加熱懸浮液至 150 C，且在此溫度下攪拌2小時，隨後添加配位體N1甲基-丙-1,3-二胺（0.31 mL, 44 mol%)且在150°C下攪拌隔夜。此後，移除樣品用於HPLC分析。HPLC測得轉化率為 64% » 69 201026647 實施例10:製備3-二氟甲基_1_甲基_1H_吡唑_4_甲酸（9- 二氣亞甲基-1，2,3,4-四氩甲橋-萘_5_基）-釀胺 (a)製備S-氯-9,9-二甲氧基4,2,3,4-四氫-1，4-甲橋•萘 (化合物2 )

在氣氣下向經烘箱乾燥之50 mL 3頸燒瓶中饋入化合物 1( 4 g，20.8 mmol)、原曱酸三曱酯（2.9 mL，28 2 mmol)，接著饋入5mL甲醇，且在60°C下攪拌混合物。隨後逐滴添加硫酸（200 μί，50%w/v)且攪拌混合物20分鐘。10分鐘後明顯產物低程度地沈澱（白色固體）。在〇°c下冷卻反應混合物20，且經由真空過濾來收集沈澱物並用冷甲醇（10 mL)洗滌’得到呈白色固體狀之化合物2,產率為95%( 4 7 g)。可經由用乙醚萃取濾液，接著在真空中濃縮，來回收剩餘起始物質（150 mg ’ 4% )。其他可能之保護基為例如： 201026647

混合之O/S/N

其中ϋ為例如1至4。 (b)製傷3-二氟甲基-1-甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（9,9-二甲〇 H1’2’3,4-四氣-1，4-甲橋-萘-5-基）-雄胺（化合物4)

向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入化合物3 ( 1 39 g，8 ❾ mino1 )、化合物 2(1.89g，8 mmol)、K2C03 ( 600 mg，4.4 mmol )，抽空且回充氮氣3次。添加二乙二醇二甲醚（4 mL· ) ’且在15(TC於氮氣下磁力攪拌混合物2小時。隨後在 150°C下向反應混合物中添加固體溴化銅⑴（23〇 mg，1.6 mmol ’ 20 mol%) ’接著添加n，n，-二甲基-反-1，2-環己烷二胺（500 mg，3.4 mmol ’ 44 md%)。在 i5〇〇c 下再攪拌所得深綠色/棕色反應液18小時。1 8小時後GC分析指示81 % 轉化為化合物4 » (c)製備3-二氟甲基甲基嗓_4·甲睃（9·側氧基 71 201026647 -1，2,3,4-四氫-1，4-甲橋_萘_5-基）-醮胺（化合物5)

向經烘箱乾燥之施蘭克瓶中饋入化合物mg，〇 26 mmol)且溶於丙嗣（1 mL)中。添加鹽酸（37%，2滴）且在50C下於氮氣下攪拌混合物3〇分鐘。GCMS分析指示起 Ο 始物質完全轉化，且向混合物中添加水（5mL)。用乙酸乙 S旨（3 X 5mL )萃取’接著在真空中濃縮，得到化合物5 (轉化率定量）。 (d)製備3-二氟甲基甲基吡唑_4甲酸（9_二氣亞甲基-1，2,3,4-四氩-1，4-甲橋_萘_5_基）_斑胺（化合物6)

在室溫下挽拌化合物5 ( 4〇〇 mg，1.2 mmol )及三笨膦 (mg ’ 2.7 mmol，2.2當量）於乙腈（2.5 mL)中之懸浮液。

72 201026647 隨後經5分鐘逐滴添加四氣化碳（mg，mm〇l，當量）。隨後在60 C下攪拌反應混合物且迅速變成深橙色溶液小時後停止反應且冷卻至室溫（經由GCMS判定反應結束）。該步驟中化合物6之化學產率經計算為76〇/〇。任何熟習此項技術者易瞭解，實施例l〇a、10b及i〇c 可容易地壓縮成單個階段，其中保護/脫保護當場進行。【圖式簡單說明】 0 圖圖1顯示根據反應物轉化為產物之轉化百分比的反應特徵’其中（i )在反應開始時包括所有反應物；（U ) 最後添加配位體；及（iii )最後添加醯胺。該反應描述於實施例6中且關於用3_二氟甲基_!-甲基_1H_吡唑_4_曱醯胺對 4-氣甲笨進行醯胺化。圖2·圖2顯示根據反應物轉化為產物之轉化百分比的反應特徵’其中（i)在反應開始時包括所有反應物（方法 1 )及（ii )在醯胺溶解之後添加配位體（方法2 )。該反應 n 描述於實施例7中且關於用苯甲醯胺對4_氣甲苯進行酿胺化。【主要元件符號說明】無 73

Claims

201026647 七、申請專利範圍： 1. 一種使流程1所表示之反應開始的方法，流程1

Q-X + p-^ 侧 NHR (II) (III) 其中 Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X為函素或磺酸酯基； P為有機基團； R為氫或有機基團；其中該催化劑包含銅及配位體；該方法包含提供液體形式之式m化合物，隨後使該式催化劑接觸。琢 2.—種製備式IA化合物之方沬 , A ❹ ^ 物之方法’其包含進行流程1A 所表不之反應，流程1A

方基或視情況經取代之雜芳 Q—X + (ΠΑ) 其中 Q為視情況經取代之关其+、 74 201026647 x為齒素或磺酸酯基； P為視情況經取代之芳基4視情況經取代之雜芳基 R為氩或有機基團；其t S亥催化劑包含銅及配位體，·且其t該反應在有機極性溶劑中進行。 3·如申請專利範圍第〗項或第2項之方法，其中 Q為苯基或含有1或2個獨立地選自〇、N&s之雜原子之5至6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基視情況經 -或多個獨立地選自齒素、Ci_Cs烷基、Μ齒烷基、 Ci-C8烷氧基、氰基、羥基及胺基之基團取代；且其中除上述以外，該苯基或雜芳基在相對於X之鄰位上經選自苯基、C^-Cs烧基、氧基或c3-C6環烧基之基團取代’且其中笨基、Ci_C8烷基、Ci_c8烷氧基及C3_C6 環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自齒素、〇1_。烷基、CVC8燒氧基、C3_C6環烧基、Ci_c8 _烧基、Ci C8 鹵烧氧基及C3-C6鹵環烧基之基團取代；或當Q為苯基時，其在相對於x之該鄰位及間位上經稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2_1]庚烯環取代，該等雙環各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素、Ci_c8烷基、 (VCs鹵烧基、Ci-Cg院氧基、CVCg燒硫基、d-Cg烷胺基、氰基及羥基之基團取代，其中任何烷基、幽烷基、烧氧基、烧硫基或烷胺基取代基皆可與另一烷基、鹵烷基、燒氧基、统硫基或烧胺基取代基接合形成一環；或該稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.1]庚烯環視情況經 75 201026647 =N-N(R4b)R5b取代，其中R#及R5b獨立地選自c丨烷 · 基；或該稠合雙環[2.2.1]庚烷或雙環[221]庚烯環視情況經=C(R3a)R4a取代，其中Rh及R4a獨立地選自c丨^烷基及Ci-Cg齒炫基， P為苯基、"比淀基、β比嘻基或β比嗤基，各自視情況經一至三個獨立地選自C丨-C4烷基、Cl_C4鹵烷基及鹵素之取代基取代；且 R為氫或曱基。 4.如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其 © 中該式ΠΙ或ΙΠΑ之化合物為式χχΠ或LXIII之化合物， Ο

νη2 Ϊ Me (XXII) 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ; 〇

(LXin) 其中RX係選自cf3、chf2及ch3。 5.如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中X為C1。 76 201026647 6.如申請專利範圍第丨項至第5項中任一項之方法其中Q為基團V、基團V][、或基團VIIa、基團vnb或基團 Vile， Θ

(V) (VI)

(vilb)

B為單鍵或雙鍵； T為單鍵或雙鍵；

Rla為視情况經一至三個_素原子取代之苯基，或Ru 為Ci-Cs烷基、Ci-C8鹵烷基或 Rh、113&及各自獨立地為c丨_c8烷基或C丨·c8i 烷基； Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; R及R獨立地為Ci-Cg燒基，其中R2b獻R3b視情況接合形成5至8員環； 11415及1^獨立地為cvc8烷基； 77 201026647 R5a為氫或由素。 7·如申請專利範圍帛i項至第6項中任一項之方法，其包含以下步驟： a) 提供液體形式之式ΙΠ或ΙΠΑ之化合物， b) 使該銅與該式出或ΠΙΑ之化合物接觸， C)使該配位體與該式HI或ΙΠΑ之化合物接觸，其中步驟b)及c)中至少一者在步驟。後進行。 ❹ Λ如中請專利範圍第7項之方法，其中步驟a)包含將該式III或IIIA之化合物溶於溶劑中。 9. 如申請專利範圍帛7項或包含加熱該式出或心之化合物。項之方法，其中步驟〇 10. 如前述申請專利範圍中任體為視情況經取代之丨2 _ 法，其中該配位 '又1，2-一胺或視情況經 η.如前述申請專利範圍中任一代之π二胺。體為Ν，Ν,-二甲基十2-二胺-環己垸、ΝΝ,甲^中該配位胺或Ν1-甲基-丙-^夂二胺。，_ 一甲基_1，2-二乙 ❹ 12·如前述申請專利範圍中任在鹼存在下進行。 /ir ’其中該反應 13·-種製備式1〇化合物之方法人所表示之反應，、匕3進行流程1D 流程1D Q-X + .0 j化劑 NHR P- • 0 (IID) IIID) 卜Q (ID) 78 201026647 其中其中Q為基團V、基團VI、或基團Vila、基團Vllb或基團 Vile :

(V) (VI)

(Vila) ( Vllb) R4b

B為單鍵或雙鍵； T為單鍵或雙鍵；

Rla為視情況經一至三個鹵素原子取代之苯基，或Rl£ 為CVCs烷基、CVCs鹵烷基或 v ; R2a、R3a及R4a各舍獨立地為CVCs烷基或Cj-Cs鹵烧基； Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; R2b及R3b獨立地為Ci-Cs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環； R4b及R5b獨立地為Cl_c8烷基； 79 201026647 R5a為氫或鹵素； X為氣， R為氫； P為基團VIII或基團IX :

Me (VIII) 其中 R1 為 CF3、CHF2 或 CH2F ;

(IX) 其中Rx係選自CF3、CHF2及CH3 ; 其中該催化劑包含銅及配位體。，其中該反應 14.如前述申請專利範圍中任一項之方法包含製備式XXX化合物， 80 201026647

其包含以下步驟：使式XXXI化合物

0

與式XXXII化合物反應：

❿ X (XXXII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式XXXV化合物： 81 201026647

Me (XXXV) 其包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

與式XXXVI化合物反應：

(XXXVI ) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式XXXVII化合物： 82 201026647

(XXXVII) 其包含以下步驟：使式XXXI化合物

與式XXXIII化合物反應：

(XXXIII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式XXXX化合物： 83 201026647

(XXXX) 其包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

與式XXXXI化合物反應：

(XXXXI) 其中X為函素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式XXXXVII化合物： 84 201026647 ,3b ,2b

(XXXXVII)

其中 Y2及Y3獨立地為O、S、N ; R2b及R3b獨立地為CVCs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環；其包含以下步驟：使式XXXXIV化合物

(XXXXIV) 其中 γ2、Y3、R2b及R3b如針對式χχχχνΙΙ化合物所定義； X為鹵素或磺酸酯基；與式XXXI化合物反應： 85 201026647

或其中該反應包含製備式XXXXVIII化合物··

(XXXXVIII) 其♦ R4b及R5b獨立地為Cl_C8烷基；其包含以下步驟：使式χχχχν化合物 R4b

(χχχχν) 其中 86 201026647 X為鹵素或磺酸酯基； R4b及R5b獨立地為Cl_C8烷基；與式XXXI化合物反應：

2 Η Ν (XXXI)

或其中該反應包含製備式XXXXIX化合物：

(XXXXIX) 其包含以下步驟：使式XXXI化合物 0 HF2C) /^-NH2 . e NIM 與式L化合物反應： 87 (XXXI) 201026647

其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式LI化合物： F

其包含以下步驟：使式XXXI化合物

2 Η Ν

(XXXI) 與式LII化合物反應： 88 201026647 F

其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式LV化合物：

(LV) 其包含以下步驟：使式LVI化合物 0

與式LVII化合物反應： 89 201026647

(LVII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或其中該反應包含製備式LX化合物：

(LX) 其包含以下步驟：使式LXI化合物

(LXI) 與式LXII化合物反應： 90 201026647 xX)

(LXII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或或其中該反應包含製備式LXV化合物： ❹

其包含以下步驟：使式XXXI化合物 0

與式LXVI化合物反應： (XXXI) 201026647

F F (LXVI) 其中X為鹵素或磺酸酯基。 15.—種式LI化合物， F

(LII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或式LVII化合物，

(LVII) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或 92 201026647 LXVI化合物：

F F (LXVI)

其中X為鹵素或磺酸酯基；或式XXXXIII 4匕合物：

(XXXXIII)

其中X為鹵素或磺酸酯基；或式XXXXIV化合物：

(XXXXIV) ο: 其中X為鹵素或磺酸酯基； Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; 93 201026647 R2b及R3b獨立地為CVCs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環；或式XXXXV化合物：

(XXXXV) 其中X為鹵素或磺酸酯基； R4b及R5b獨立地為CrCs烷基；或式XXXXI化合物：

(XXXXI) 其中X為鹵素或磺酸酯基；或式XXXIII化合物：

94 (XXXIII) 201026647 其中χ為鹵素或磺酸酯基；或式XXXXVII化合物：

R2b R3b

(XXXXVII) 其中 Y2及Y3獨立地為Ο、S、N ; R2b及R3b獨立地為CVCs烷基，其中R2b與R3b視情況接合形成5至8員環；不包括以下化合物： i. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2b 為 C3H7-(n)，R3b 為 C3H7-(n);

ii. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2b 為 C2H5，R3b 為 C2H5 ; iii. Y2 為 Ο，Y3 為 Ο，R2b 與 R3b — 起形成-CH2-CH2-; 或式XXXXVIII化合物： 95 201026647 R4b

(XXXXVIII) 其中 R4b及R5b獨立地為Cl-C8烷基。八、圖式. (如次頁） 96