CN111138364A - 一种氟苯醚酰胺的制备方法 - Google Patents

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CN111138364A CN201911051569.XA CN201911051569A CN111138364A CN 111138364 A CN111138364 A CN 111138364A CN 201911051569 A CN201911051569 A CN 201911051569A CN 111138364 A CN111138364 A CN 111138364A
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李义涛
林健
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林琳
陈俊禧
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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氟苯醚酰胺的合成方法和在所述制备方法中使用的一种新的中间体化合物。将卤代二苯醚类化合物、3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺在催化剂铜盐和配体作用下反应得到氟苯醚酰胺，所述反应在有机极性溶剂中进行，所述反应的反应温度为100‑160℃。与现有技术相比，本发明提供的合成方法产率更高、更加环保，使用的原料更加廉价易得。

Description

一种氟苯醚酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氟苯醚酰胺的制备方法和在所述制备方法中使用的一种新的中间体化合物。
背景技术
氟苯醚酰胺(开发代号：Y13149)为新型琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，对水稻纹枯病具有卓越防效，同时对白粉病、马铃薯晚疫病具有高效杀菌活性。氟苯醚酰胺具有内吸传导性，并具有耐雨水冲淋、用量低(5～7克/亩)等特点。
现有技术中对氟苯醚酰胺的合成方法报道较少，例如CN104557709A中披露了氟苯醚酰胺可通过如下路线制备得到，其中第一步反应中2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯胺的收率为72％，第二步反应中氟苯醚酰胺的收率为85％。
Figure BDA0002255442170000011
类似地，在"Structure-Based Discovery of Potential Fungicides asSuccinate Ubiquinone Oxidoreductase Inhibitors",Journal of Agricultural andFood Chemistry,2017,Volume 65,Issue 5,Pages 1021-1029中披露了与CN104557709A相同的合成方法，其氟苯醚酰胺收率仅为75％。
另外，现有技术合成氟苯醚酰胺，使用了酰氯中间体，而酰氯的合成需要使用氯化亚砜，产生大量废气废水；并且3-氯-4-氟三氟甲基苯来源困难，较为昂贵。
因此，需要开发一种更为环保、更为经济、收率更高的氟苯醚酰胺的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种新的更环保、更经济且收率更高的氟苯醚酰胺的制备方法，该方法非常具备工业价值。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下，氟苯醚酰胺通过如下反应制备得到：
Figure BDA0002255442170000012
其中X为氟、氯、溴、碘、OAc、OTf或OTs。
进一步地，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物在催化剂铜盐和配体作用下反应得到氟苯醚酰胺。
进一步地，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应温度为100-160℃。
优选地，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应温度为140-160℃。
进一步优选地，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应温度为150℃。
进一步地，所述催化剂铜盐一价铜盐；进一步优选地，所述催化剂铜盐为CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4或CuO；更进一步优选地，所述催化剂铜盐为CuI。
进一步地，所述配体为N,N'-二苯基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、反式-环己二胺或反式-N,N'-二甲基环己二胺；优选地，所述配体为反式-N,N'-二甲基环己二胺。
进一步地，所述配体用量为式(D)所示化合物用量的1-50mol％；优选地，所述配体用量为式(D)所示化合物用量的20mol％。
进一步地，所述催化剂铜盐用量为式(D)所示化合物用量的1-50mol％；优选地，所述催化剂铜盐用量为式(D)所示化合物用量的10-30mol％；进一步优选地，所述催化剂铜盐用量为式(D)所示化合物用量的20mol％。
例如，当式(D)所示化合物的用量为1mol，配体用量为0.01-0.50mol，催化剂铜盐用量为0.01-0.50mol，进一步地催化剂铜盐用量为0.10-0.30mol；配体和催化剂铜盐用量优选为0.20mol。
优选地，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应在碱存在下进行。合适的碱为碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、三乙胺、N,N'-二甲基苯胺、吡啶或DBU。优选地，所述碱为碳酸钾。一般地，碱的用量为式(D)所示化合物所示化合物用量的100-300mol％；进一步地碱的用量为式(D)所示化合物所示化合物用量的200mol％。
具体地，氟苯醚酰胺的合成步骤为：将式(C)所示化合物、式(D)所示化合物、碱、铜盐和溶剂混合，氮气置换，升温至100-160℃反应1-3小时后，再加入配体，继续反应3-24小时，降至室温，进行萃取、干燥、分离、纯化，得到目标产物；其中所述碱为碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶或DBU；其中所述铜盐为CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4或CuO；其中所述溶剂为二氧六环、甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚或NMP(N-甲基吡咯烷酮)；其中所述配体为N,N'-二苯基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、反式-环己二胺或反式-N,N'-二甲基环己二胺。
进一步地，式(C)所示化合物通过如下反应制备得到：
Figure BDA0002255442170000021
其中X为氟、氯、溴、碘、OAc、OTf或OTs。
具体地，式(C)所示化合物的制备为：用式(A)所示化合物、式(B)所示化合物在碱和有机极性溶剂条件下，在110℃-130℃下反应，反应完毕后经后处理，得到目标产物；其中式(A)所示化合物和式(B)所示化合物反应中所述碱为磷酸钾或碳酸铯；所述有机极性溶剂为DMSO。
CN104557709A中披露的氟苯醚酰胺合成路线中，中间体2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯胺(结构式为
Figure BDA0002255442170000031
)的收率为72％，其中合成该中间体的物料3-氯-4-氟三氟甲苯(结构式为
Figure BDA0002255442170000032
)市场上没有大量供应，价格昂贵；而本申请在制备氟苯醚酰胺中使用的中间体(C)(结构式为
Figure BDA0002255442170000033
其中X具有如本发明所述的含义)的收率在85％以上，且制备中间体(C)的物料3,4-二氯三氟甲苯(结构为
Figure BDA0002255442170000034
)价廉易得，本申请合成方法中使用的物料易得且中间体收率高，极大地降低了合成成本。
另一方面，本发明提供目标化合物氟苯醚酰胺的晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图包含2θ角为14.66°±0.2°，19.50°±0.2°，21.53°±0.2°，22.89°±0.2°和25.32°±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I的X射线粉末衍射图包含2θ角为12.27°±0.2°，14.66°±0.2°，19.50°±0.2°，21.53°±0.2°，21.87°±0.2°，22.41°±0.2°，22.89°±0.2°，23.20°±0.2°和25.32°±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.48°±0.2°，12.27°±0.2°，13.61°±0.2°，14.66°±0.2°，15.57°±0.2°，16.34°±0.2°，17.24°±0.2°，18.24°±0.2°，19.28±0.2°，19.50°±0.2°，19.79°±0.2°，20.41°±0.2°，20.80°±0.2°，21.53°±0.2°，21.87°±0.2°，22.41±0.2°，22.89°±0.2°，23.20°±0.2°，24.63°±0.2°，25.32°±0.2°和25.65°±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I，其具有与图1实质上相同的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I，其差示扫描量热(DSC)包含119.53℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I，其具有与图2实质上相同的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I，其在25℃～150℃下，热重分析检测其失重为0.058％±0.10％。
在一些实施方案中，本发明所述氟苯醚酰胺晶型I，其具有如图3所示的热重分析(TGA)。
另一方面，本发明提供氟苯醚酰胺晶型I的制备方法，将氟苯醚酰胺溶解于良溶剂中，再向溶液中加入不良溶剂，析出晶体。
在一些实施方案中，所述良溶剂选自醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烷烃类溶剂、乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)的一种或多种，所述不良溶剂选自水或烷烃类溶剂的一种或多种。
在一些实施方案中，所述良溶剂为醇类溶剂；优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。
在一些实施方案中，所述良溶剂为芳烃类溶剂；优选为甲苯或二甲苯。
在一些实施方案中，所述良溶剂为醚类溶剂；优选为异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述良溶剂为酯类溶剂；优选为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述良溶剂为酮类溶剂；优选为丙酮、丁酮或N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，所述良溶剂为卤代烷烃类溶剂；优选为二氯甲烷或氯仿。
在一些实施方案中，所述良溶剂为乙腈、DMF或DMSO。
在一些实施方案中，所述不良溶剂选自水、正庚烷、正己烷或石油醚的一种或多种。
在一些实施方案中，所述良溶剂为醇类溶剂，所述不良溶剂为正庚烷、正己烷或石油醚。
另一方面，本发明提供氟苯醚酰胺晶型I的制备方法，将氟苯醚酰胺在加热条件下完全溶解于有机溶剂中，降温后析出晶体。
在一些实施方案中，所述有机溶剂选自醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烷烃类溶剂、乙腈、DMF或DMSO的一种或多种。
在一些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO的一种或多种。
在一些实施方案中，可将氟苯醚酰胺溶液自然降温至室温或使用低温槽降温至-20℃～5℃析出本发明所述氟苯醚酰胺晶体。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°或3°-60°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，High Score Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
另一方面，本发明提供一种化合物，其为如式(C)所示化合物：
Figure BDA0002255442170000051
其中X为氟、氯、溴、碘、OAc、OTf或OTs。
其中：式(B)所示化合物为1,2-二氯4-(三氟甲基)苯；式(D)所示化合物为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
OAc表示CH3COO-；OTf表示CF3S(＝O)2O-；OTs表示
Figure BDA0002255442170000052
本发明的有益效果在于：提供一种新的氟苯醚酰胺的合成方法，与现有技术相比，1)提高了产率；2)避免使用酰氯，更为环保；3)原料使用3,4-二氯三氟甲苯，是二苯醚类除草剂的共同中间体，与现有技术使用3-氯-4-氟三氟甲基苯相比，更加廉价易得。
术语定义
除非明确地说明与此相反，否则，本发明引用的所有范围包括端值。例如，“100～160℃加热反应”，表示加热反应的取值范围为100℃≤T≤160℃。
本发明使用的术语“一个”或“一种”来描述本发明所描述的要素和组分。这样做仅仅是为了方便，并且对本发明的范围提供一般性的意义。这种描述应被理解为包括一个或至少一个，并且该单数也包括复数，除非明显地另指他意。
本发明上下文中，术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃～45℃之间或在大约18℃～30℃，或大约20℃～25℃或大约22℃。术语“反应过夜”一般指8-20小时。
本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减，并且N-10％到N+10％之间的范围也被公开。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另行定义，否则本发明所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本发明所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明实施方案的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。本发明提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均以全文引用方式并入本发明，除非引用具体段落。如发生矛盾，以本说明书及其所包括的定义为准。此外，材料、方法和实施例仅是例示性的，并不旨在进行限制。
附图说明
图1为氟苯醚酰胺晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图；
图2为氟苯醚酰胺晶型I的差示扫描量热(DSC)图；以及
图3为氟苯醚酰胺晶型I的热重分析(TGA)图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本领域常规的方法制备而得。
实施例A中间体1-(2-溴苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯的合成
Figure BDA0002255442170000061
2-溴苯酚(3.46g，20mmol)、3,4-二氯三氟甲苯(6.45g，30mmol)、碳酸铯(7.80g，24mmol)和DMSO(10mL)在110℃下反应过夜，降至室温后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE)，得到6.01g黄色液体，产率85.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.78(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.38(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.06(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δppm-62.01.
实施例B中间体1-(2-氯苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯的合成
Figure BDA0002255442170000062
2-氯苯酚(2.56g，20mmol)、3,4-二氯三氟甲苯(6.45g，30mmol)、磷酸钾(5.08g，24mmol)和DMSO(10mL)在110℃下反应过夜，降至室温后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE)，得到1.76g黄色液体，产率28.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.33(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.23(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-62.01.
实施例C中间体2-氯-1-(2-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)苯的合成
Figure BDA0002255442170000071
2-碘苯酚(6.60g，30mmol)、3,4-二氯三氟甲苯(6.45g，30mmol)、碳酸铯(11.72g，36mmol)和DMSO(28mL)在110℃下反应过夜，降至室温后，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE)，得到10.88g黄色液体，产率91.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),6.96(dd,J＝12.3,4.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-62.01.
实施例1
38mL封管中加入1-(2-溴苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯(0.879g,2.5mmol)、3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.219g,1.25mmol)、碳酸钾(0.345g,2.5mmol)、铜盐和二氧六环(10mL)。氮气置换3次，升温至150℃反应3小时，加入配体，反应6小时。TLC检测反应，原料消失。降至室温，加入稀氨水，乙酸乙酯(40mL)萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体状的目标产物氟苯醚酰胺。
其中，铜盐和配体对目标产物产率的影响如下表所示：
Figure BDA0002255442170000072
其中，配体1所对应的结构为：
Figure BDA0002255442170000073
所对应的名称为：N,N'-二甲基乙二胺；
配体2所对应的结构为：
Figure BDA0002255442170000074
所对应的名称为：反式-环己二胺；
配体3所对应的结构为：
Figure BDA0002255442170000075
所对应的名称为：反式-N,N'-二甲基环己二胺。
实施例2
38mL封管中加入2-氯-1-(2-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)苯(0.996g,2.5mmol)、3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.219g,1.25mmol)、碳酸钾(0.345g,2.5mmol)、碘化亚铜(0.048g,0.25mmol)和二氧六环(10mL)，氮气置换3次，升温至150℃反应3小时，加入配体反式-N,N'-二甲基环己二胺(0.0356g,0.25mmol)，反应6小时。降至室温，加入稀氨水，乙酸乙酯(40mL)萃取2次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体状的目标产物氟苯醚酰胺0.526g，产率94.4％。
尽管这里参照本发明的实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (7)

1.一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，氟苯醚酰胺通过如下反应制备得到：
Figure FDA0002255442160000011
其中X为氟、氯、溴、碘、OAc、OTf或OTs；
式(C)所示化合物与式(D)所示化合物在催化剂铜盐和配体作用下反应得到氟苯醚酰胺；其中所述催化剂铜盐的用量为式(D)所示化合物用量的1-50mol％；所述配体的用量为式(D)所示化合物用量的1-50mol％。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，所述铜盐为CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4或CuO。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，所述配体为N,N'-二苯基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、反式-环己二胺或反式-N,N'-二甲基环己二胺。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应温度为100-160℃。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，式(C)所示化合物与式(D)所示化合物的反应在有机极性溶剂中进行，所述的有机极性溶剂为二氧六环、甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚或NMP。
6.根据权利要求1所述的一种氟苯醚酰胺的制备方法，其特征在于，式(C)所示化合物通过如下反应制备得到：
Figure FDA0002255442160000012
其中，式(C)所示化合物的制备为：用式(A)所示化合物、式(B)所示化合物在碱和有机极性溶剂条件下，在110℃-130℃下反应，反应完毕后经后处理，得到目标产物；所述的碱为磷酸钾或碳酸铯；所述的有机极性溶剂为DMSO。
7.一种化合物，其为如式(C)所示化合物：
Figure FDA0002255442160000013
其中X为氯、溴、碘、OAc、OTf或OTs。
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