CN102300850A - 制备杀真菌剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物的方法，包括在催化剂存在下将相应酰胺与相应的经取代芳基反应的步骤，该催化剂包含铜和配体，Y是CHCHR6(R7)或C＝C(A)Z，CY2(R2)Y3(R3)，C＝N-NR4(R5)；Y2和Y3独立地是O，S，N；A和Z独立地是C1-6烷基；R1是CF3或CF2H；R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；R4和R5独立地是C1-8烷基；B是单键或双键；R6和R7独立地是氢或C1-6烷基。

Description

制备杀真菌剂的方法
本发明涉及制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的方法以及涉及所述方法中所用的中间体。
吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，是有价值的杀真菌剂。它们描述于WO 04/035589。
WO 04/035589描述制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的过程，其示于下文方案1和2。Het，R′，R1R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如WO 04/035589中所描述。
方案1
方案2
根据示于方案1的过程，式(Ia)化合物可以这样制备：在NaN(TMS)2存在下将式(IIa)酯与式(IIIa)苯胺反应。根据示于方案2的第一过程，式(Ia)化合物可以这样制备：在活化剂比如BOP-Cl，和2当量碱比如三乙胺存在下，将式(II’a)酸与式(IIIa)苯胺反应。根据示于方案2的the，式(II″a)卤代-酰氯这样得自式(II’a)酸：用卤化剂比如亚硫酰氯处理，然后在碱存在下将其与式(IIIa)苯胺反应，提供式(Ia)化合物。关于牵涉卤代酸的反应存在一些技术问题，原因是其对水的敏感性。
WO 2007/031323描述用于制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的过程的改善，但是所述改善涉及描述于WO 04/035589的合成途径的更早步骤。
牵涉用金属催化剂酰胺化芳基卤的反应是已知，例如Klapars等人，J.Am.Chem.Soc，2002，124，7421-7428，WO 2008/006575，和Ikawa等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，13001-13007。应理解这些反应是经由在金属原子周围螯合反应物和配体来进行。
为了使得便于大规模生产吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，希望找到允许以高收率，优选大规模进行生产的备择合成途径。
令人惊讶地，目前发现吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺可以这样以高收率制备：在包含金属和配体的催化剂存在下，将邻位取代的苯并降冰片烯化合物与吡唑基-4-酰胺反应。
该发现出于许多原因是出乎意料的。首先，苯并降冰片烯化合物的大体积稠合三环环系在芳环的邻位造成高度立体阻碍，这使得邻位难以接近。此外，基于所提出的金属催化芳基-酰胺偶联的反应机理，期望降冰片烯的稠合环系占据金属原子周围的大量配位空间，由此显著降低反应物和配体至金属原子的有效螯合的可能性。
因此，在宽泛的方面，本发明涉及这样合成吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺：在包含金属的催化剂存在下，将邻位取代的苯并降冰片烯化合物与吡唑基-4-酰胺反应。
在本发明的第一方面中提供制备式(I)化合物的方法：
Figure BDA0000079530720000031
其中
Y是CHCHR6(R7)，C＝C(A)Z，CY2(R2)Y3(R3)，或C＝N-NR4(R5)；
Y2和Y3独立地是O，S，N；
A和Z独立地是C1-6烷基；
R1是CF3或CF2H；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
B是单键或双键；
R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；
包括在催化剂存在下将式(II)化合物：
其中
X是F，Cl，Br，I或磺酸酯；
Y和B如对式(I)化合物所定义；
与式(III)化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000042
其中R1如对式(I)化合物所定义；
所述催化剂包含铜和配体。
本发明包括制备式(I)化合物的异构体的方法，包括立体异构体，几何异构体和任意互变异构体。尤其是，本发明包括式(I)化合物的制备立体异构体的方法，例如这样化合物，其中Y部分在芳环平面以上或在其之下。本发明也包括制备式(I)化合物的盐的方法。一般地，除非另有说明，任意提及特定化合物之处包括提及该化合物的任意立体异构体，几何异构体，互变异构体，和盐。
在Y是CY2(R2)Y3(R3)的情况下，Y2和Y3均直接键和至碳原子。R2直接键和至Y2而R3直接键和至Y3。
下述优选的取代基定义适用于本发明的全部方面并且可以以任意方式组合。
优选，A和Z各自独立地是C1-4烷基。
优选，A和Z各自独立地是CH3。
优选，Y2和Y3各自独立地是O或S。
优选，Y2和Y3各自独立地是O。
优选B是单键。
优选，R1是CF3，CHF2或CH2F。
优选，R1是CF3或CHF2。
优选，R1是CHF2。
优选R2和R3各自独立地是C1-4烷基；或R2和R3一起是4-6元环。
优选，R2和R3各自独立地是甲基或乙基；或R2和R3一起是亚乙基或亚丙基。
优选，R2和R3各自独立地是甲基或者R2和R3一起是亚乙基。
优选，R4和R5各自独立地是C1-4烷基。
优选，R4和R5各自独立地是甲基或乙基，优选甲基。
优选，R6和R7各自独立地是甲基或乙基，优选甲基。
优选Y是CHCHR6(R7)或C＝C(A)Z。
优选Y是CHCH(CH3)CH3或C＝C(CH3)CH3。
优选Y是CHCH(CH3)CH3。
优选，X，例如在式(II)中，是Cl，Br，或I，更优选Cl，例如式(II)化合物可以是苯并降冰片烯-5-基-氯化物。
术语″磺酸酯″在本领域公知并且包括下述通式所能够代表的部分：
Figure BDA0000079530720000061
其中R＊是电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。例如，X可以是三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，或全氟丁基磺酸酯，例如其可以三氟甲磺酸酯，对-甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，或九氟丁烷磺酸酯。尤其是，X可以是甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
碳链，例如烷基，可以是支化的或未支化的。
在又一实施方式中，提供制备式(IA)化合物的方法：
Figure BDA0000079530720000062
其是式I化合物，其中：
Y是CHCHR6(R7)或C＝C(A)Z；
B是单键或双键；
A和Z独立地是C1-6烷基；
R1是CF3或CF2H；并且
R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；
包括在催化剂存在下将式(IIA)化合物：
Figure BDA0000079530720000071
其中
X是F，Cl，Br，I或磺酸酯；
Y和B如对式(IA)化合物所定义；
与式(IIIA)化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000072
其中R1如对式(IA)化合物所定义；
所述催化剂包含铜和配体。
已发现牵涉苯并降冰片烯-5-基-氯化物的反应也以直至有效定量收率进行。芳基C-Cl键与相应芳基C-Br或芳基C-I键相比反应性低得多；确实，本领域已知芳族碳-氯键的高稳定性使得芳基氯非常难以使用(Grushin和Alper，Chem.Rev.，1994，1047-1062)。尽管有少数关于氯代芳基的金属催化酰胺化的报告，但其中氯位置的立体阻碍不是主要考虑因素并且在芳基氯被官能化的情况下收率低(Klapars等人J.Am.Chem.Soc，2002，124，7421-7428；Ikawa等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，13001-13007)。如上文所讨论，本发明的情况不同于这些报告，因为在氯位置存在高度立体阻碍。有鉴于此，以及芳基C-Cl键的惰性，所得到的结果是高度出乎意料的。
铜可以是铜原子或离子并且例如可以衍生自任意铜盐，比如Cu(I)或Cu(II)。例如，铜可以是CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，Cu2O，CuBr2，CuI2，CuO，CuSCN，CuSO4，Cu(OAc)2，Cu(acac)2(acac＝乙酰基丙酮酸根)，或其混合物。优选，本发明的催化剂包含CuCl，CuBr，CuI或其中两种或更多的混合物。
催化剂包括的配体可以是螯合配体，例如二齿配体。配体上介导螯合的一个或多个原子，通常是Lewis碱性原子，可以独立地选自氮，氧，磷或砷，和优选是氮。为了避免疑问，在提及催化剂包含″配体″的情况下，所述催化剂可以包含多于一类的配体。类似地，提及催化剂包含″所述配体″的情况下，所述催化剂除了所提及的配体之外，还可以包含一种或多种其它类型的配体。
适宜的配体的实例包括烷基醇，芳基醇例如苯酚，烷基胺，二胺例如1，2-二胺或1，3-二胺，1，2-氨基醇，1，2-氨基醚例如三(3，6，-二氧杂庚基)胺，1，2-氨基酸例如2-哌啶酸，1，2-二醇，咪唑鎓卡宾，吡啶，1，10-菲咯啉，1，3-二酮例如2，4-戊二酮；各自是任选经取代的。优选地，配体是二胺，例如任选经取代的1，2-二胺和/或任选经取代的1，10-菲咯啉。
例如，配体或多个配体可以是1，2-二氨基烷烃，1，3-二氨基烷烃，1，2-二氨基环己烷，1，10-菲咯啉，2-羟基乙基胺，或1，2-二氨基乙烷，各自是任选经取代的。优选地，配体是任选经取代的1，2-二氨基环己烷或任选经取代的1，2乙二胺比如1，2-二氨基环己烷，N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷，N-甲苯基-1，2-二氨基环己烷，1，2乙二胺，N，N′-二甲基乙二胺。优选地，配体是N，N’二甲基1，2二胺环己烷，N，N’二甲基1，2二乙胺，或N1-甲基-丙烷-1，3-二胺。优选地，配体是N，N’二甲基1，2二胺环己烷或N，N’二甲基1，2二乙胺。
其它适宜的配体包括邻苯基苯酚，2，6-二甲基苯酚，2-异丙基苯酚，1-萘酚，EDTA，8-羟基喹啉，8-氨基喹啉，DBU，2-(二甲基氨基)乙醇，乙二醇，N，N-二乙基水杨基酰胺，2-(二甲基氨基)甘氨酸，N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷，4，7-二苯基-1，10-菲咯啉，4，7-二甲基-1，10-菲咯啉，5-甲基-1，10-菲咯啉，5-氯-1，10-菲咯啉，5-硝基-1，10-菲咯啉，4-(二甲基氨基)吡啶，2-(氨基甲基)吡啶，(甲基亚氨基)二乙酸，乙醇胺，1，2-二氨基乙烷，N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷，N，N′-二甲基乙二胺，乙二胺，N-甲基乙二胺，N-丁基乙二胺，N，N，N′-三甲基乙二胺，氟化四正丁基铵，和/或三(3，6-三氧杂庚基)胺。
优选，配体是反式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷。优选，在反应混合物中，反式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷与顺式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷的摩尔比为至少55％至45％，至少60％至40％，至少70％至30％，至少80％至20％，至少90％至10％，至少95％至5％，至少99％至1％。在某些情况下，配体可以是基本上全部反式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷，例如100％反式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷。
为了避免疑问，一般术语″任选经取代的″意指用一个或多个基团取代的或未经取代的。例如″任选经取代的1，2-二胺″意指1，2-二胺或取代的1，2-二胺。″取代的1，2-二胺″包括用一个或多个(官能)基团取代的1，2-二胺。
在特定配体的异构体可能存在的情况下，例如顺式-反式异构体和/或立体异构体，该配体可以是一种特定异构体，例如可以使用顺式或反式异构体，或异构体的混合物。例如，在催化剂所包括的配体是1，2-二氨基环己烷的情况下，所述配体可以是顺式-1，2-二氨基环己烷，反式-1，2-二氨基环己烷，或顺式-和反式-1，2二氨基环己烷的混合物。
本发明方法可以包括在将式III化合物与催化剂接触之前以液体形式提供式III化合物来引发反应。例如，本发明方法可以包括通过在式III化合物存在下将铜与配体接触来引发反应，该式III化合物在铜与配体接触时呈液体形式。式III化合物呈液体形式，例如在溶于溶剂或在熔化的情况下。实验结果表明在不存在式III化合物的情况下加热催化剂可以降低所述催化剂的有效性。优选，在不存在式III化合物的情况下不加热催化剂。
本发明可以包括在式III化合物存在下将铜与配体接触，例如形成催化剂，其中提供式III化合物以使其例如在将铜与配体接触以形成催化剂的情况下能够与铜和/或催化剂形成配合物。在进行将铜与配体接触的步骤之前，铜和配体是分离的，也即不接触。
引发反应的时间段，例如包括在式I化合物形成之前试剂和催化剂合并的时间段。
例如，本发明可以包含下述步骤：
a)以液体形式提供式III化合物，
b)将铜与式III化合物接触，
c)将配体与式III化合物接触，
其中步骤b)或步骤c)可以在步骤a)之前进行，但是优选步骤b)和c)中至少之一在步骤a)之后进行。步骤a)可以包含使式III化合物接触溶剂，例如溶于溶剂中。这可以或可以不引起所用的全部式III化合物溶于溶剂。在至少一些式III化合物溶于溶剂的情况下，那么式III化合物将可用于与催化剂配合。优选，在将式III化合物与催化剂接触之前，相对铜的量至少0.5，0.7，1.0，1.5，2，3，4，或甚至5摩尔当量的式III化合物得以溶解。更优选，相对铜的量至少一摩尔当量的式III化合物得以溶解。
步骤a)可以包含加热式III化合物。优选，在步骤a)中，在将式III化合物与铜和配体接触之前，将式III化合物加热至至少40，50，60，70，80，90，100，105，或甚至至少110℃例如。
反应可以在溶剂优选有机极性溶剂中进行。式II化合物和/或配体可以充当溶剂，或溶剂可以是不同的组分。在某些情况下，式III化合物可以充当溶剂。
本发明方法可以包括将式III化合物与溶剂例如式II化合物接触，并在将配体和铜均与溶剂接触之前进行加热。加热可以促进式III化合物溶剂化，由此使得更多的式III化合物可用于与催化剂配合。优选，在步骤a)中，例如在溶剂中接触铜和配体之前，将溶剂和式III化合物加热至至少40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，或甚至至少140℃，例如50-200℃，80至180℃，100-170℃，130-160℃。可将溶剂和式III化合物在任意前述温度下加热任意希望的时间长度，例如1秒至24小时，例如1-1000分钟，例如10至500分钟，例如30至300分钟。可将溶剂和式III化合物在任意前述温度下加热至少1，10，30，60，或甚至至少200分钟。优选，在铜和配体都与溶剂接触之前，至少于100℃将含有溶于其中的式III化合物的溶剂加热至少100分钟。
在溶剂是式II化合物的情况下，本发明方法可以包括在与式III化合物接触之前熔化式II化合物的额外步骤。
式II化合物可以在任意阶段与其它试剂相组合。
一般地，催化剂中配体与铜的摩尔比可以是至少10至1，至少5至1，至少3至1，至少2.5至1，至少2至1，至少1.5至1，至少1至1，至少0.5至1，至少0.1至1。例如，催化剂中配体与铜的摩尔比可以是小于10至1，小于5至1，小于3至1，小于2.5至1，小于2至1，小于1.5至1，或小于1至1。例如，催化剂中配体与铜的摩尔比可以是10∶0.1至0.1∶10，5∶1至1∶5，3∶1至1∶3，2.5∶1至1∶2.5，2∶1至1∶2，或1.5∶1至1∶1.5。例如，催化剂中配体与铜的摩尔比优选是至少1至1，例如至少2至1，例如约2.2至1。
在反应开始之后，例如在开始之后一个或多个时间点，可以将额外配体加入反应混合物。额外配体可以分批、连续或通过这两种方法的组合加入。额外配体可以在开始之后例如至少10，至少20，至少30，至少40，至少50，或至少60分钟之后加入，例如至少1，至少2，至少3，至少4，或至少5小时之后加入。在反应过程期间加入的额外配体的摩尔量可以是反应开始时存在的铜的摩尔量的至少0.1，至少0.5，至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少8，或甚至至少10倍。例如，在反应开始时配体可以以大约与铜相同的摩尔浓度存在，随着在反应期间加入额外配体使得所述配体的最终摩尔浓度为铜的摩尔浓度的至少2，至少2.5，至少3，至少3.5，至少4，至少4.5，至少5，至少8，或甚至至少10倍。
类似地，可以在反应开始之后，例如在开始之后一个或多个时间点，将额外的铜加入反应混合物。额外的铜可以分批、连续或通过所述两种方法的组合加入。额外的铜可以在开始之后，例如至少10，至少20，至少30，至少40，至少50，或至少60分钟之后加入，例如至少1，至少2，至少3，至少4，或至少5小时之后加入。在反应过程期间加入的额外的铜的摩尔量可以是反应开始时存在的铜的量的至少0.1，至少0.5，至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少8，或甚至至少10倍。铜的最终摩尔浓度可以是反应开始时铜的摩尔浓度的至少2，至少2.5，至少3，至少3.5，至少4，至少4.5，至少5，至少8，或甚至至少10倍。
以相同方式，可以在反应开始之后，例如同时地、按顺序地或分开地，将额外的铜和配体加入反应混合物。出于进一步反应安全考虑，式(II)化合物可以缓慢加至反应。可以在反应期间将溶剂和/或水蒸除。然后，例如为了保持反应的流动性，可以重新加入溶剂。
本发明的反应可以在溶剂中进行，尤其是反应物和催化剂可大量溶于其中的溶剂。溶剂的实例包括醚类，比如二乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，二乙氧基甲烷，二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚，THF，2-甲基-THF，二噁烷；卤化溶剂比如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，一氯苯，二氯苯，三氯苯，4-氟甲苯；脂族(线型支化或环状的)或芳族烃溶剂比如苯，二甲苯，甲苯，苯，石脑油，辛烷，庚烷，己烷，戊烷，甲基环己烷，环己烷；酯类和酮类比如乙酸乙酯，丙酮2-丁酮，甲基异丁基酮；胺类比如茴香醚，极性非质子溶剂比如乙腈，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺；和醇类，比如甲醇，乙醇，异丙醇，叔-BuOH，二甘醇。可以使用多于一种溶剂的组合。
优选，溶剂是有机极性溶剂，也即含有至少一个碳原子的溶剂。溶剂可以是质子或非质子的。溶剂的实例包括醚类，比如二乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，二乙氧基甲烷，二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚，THF，2-甲基-THF，二噁烷；卤化溶剂比如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，一氯苯，二氯苯，三氯苯，4-氟甲苯；酯类和酮类比如乙酸乙酯，丙酮2-丁酮，甲基异丁基酮；胺类比如茴香醚，极性非质子溶剂比如乙腈，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺；和醇类，比如甲醇，乙醇，异丙醇，叔-BuOH，环己醇，庚醇，辛醇，或更长链的醇，和二甘醇。溶剂可以是式II化合物。可以使用多于一种溶剂的组合，其可以包括一种或多种非极性溶剂。
在X是卤化物的情况下，溶剂可以是其中卤化物盐具有低溶解度的那类，例如上述其中盐基本不溶的非极性溶剂，从而使得在反应期间释放的卤化物离子基本上自反应溶液除去。另选地，溶剂组合可以用来根据卤化物盐溶剂化调节总体溶剂极性，其中组合了来自上述列表的一种或多种极性溶剂，尤其是极性非质子溶剂，和一种或多种非极性溶剂。实例是DMF与二甲苯的混合物，其在某些情况下可以含有约50％v/v的各溶剂。
溶剂可以是例如DMF，二甘醇二甲醚，二甲苯，或其混合物，例如二甘醇二甲醚和二甲苯。
本发明的反应可以用这样的溶剂来进行，其具有的沸点(在标准条件下测定)大于100℃，大于110℃，大于120℃，大于130℃，大于140℃，大于150℃，大于160℃，或甚至大于170℃，特别在所述铜是铜的情况下。优选，本发明的反应用具有大于150℃的沸点的溶剂来进行。
反应可以在下述温度进行：0至200℃，尤其是至少100℃，至少110℃，至少120℃，至少130℃，至少140℃，至少150℃，至少160℃，至少170℃，至少180℃，或甚至至少190℃。反应可以在下述温度进行：0℃-200℃，100℃-200℃，110-200℃，120℃-200℃，130℃-200℃，140℃-200℃，150℃-200℃，160℃-200℃，170℃-200℃，180℃-200℃，190℃-200℃，100℃-190℃，100℃-180℃，100℃-170℃，120℃-160℃，130℃-190℃，140℃-180℃，140℃-170℃，140℃-160℃，或者145℃-155℃。
已令人惊讶地发现，在所述金属是铜的情况下，即便使用严苛条件比如反应温度大于140℃，一般并未观察到副反应，例如未观察到苯并降冰片烯脱卤。
本发明反应可以在大于大气压的压力下进行。例如，反应可以在下述压力下进行：约1巴或至少1.1巴，至少1.2巴，至少1.3巴，至少1.4巴，至少1.5巴，至少1.6巴，至少1.7巴，至少1.8巴，至少1.9巴，至少2巴，至少3巴，至少4巴，或甚至至少5巴，例如小于10巴，小于5巴，小于2巴，例如1巴至10巴，1巴至5巴，1巴至4巴，1巴至3巴，1巴至2巴，1巴1.9巴，1巴至1.8巴，1巴至1.7巴，1巴至1.6巴，1巴至1.5巴，1巴至1.4巴，1巴至1.3巴，1巴至1.2巴，或甚至1巴至1.1巴。当所选溶剂具有小于所希望反应温度的沸点时可以使用大于1巴的压力。为了本发明目的，一般认为1巴可以代表大气压。
优选，反应在碱存在下进行。碱可以是任意Bronsted碱，例如碳酸盐，羧酸盐，磷酸盐，氧化物，氢氧化物，烷醇盐，芳醇盐，胺，氨基铜，氟化物，或胍，或其一种或多种的混合物。碱可以是羧酸的金属盐，例如乙酸钠，磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯，叔丁醇钠，氢氧化钠，或其混合物。适宜的碱的实例包括K3PO4，K2CO3，Na2CO3，Ti2CO3，Cs2CO3，K(OtBu)，Li(OtBu)，Na(OtBu)，K(OPh)，Na(OPh)，或其混合物。优选，碱是碳酸盐，例如碳酸钾。一般地，基于化合物(II)量将使用约1至2摩尔当量的碳酸钾，优选约1摩尔当量(例如1.1)。
可以进行自反应混合物的除水，例如连续除水。适宜的方法是共沸除水。进行共沸除水的适宜设备是本领域技术人员已知的。
所用铜的量可以基于化合物(II)的量小于50mol％，例如基于化合物(II)的量小于25mol％，小于20mol％，小于10mol％，小于5mol％，小于2mol％，小于1mol％，小于0.5mol％，或小于0.1mol％。所用铜的量可以是基于化合物(II)的量至少0.01mol％，例如基于化合物(II)的量至少0.1mol％，至少1，至少2，至少5，或至少10mol％。所用铜的量可以是基于化合物(II)的量0.01至50mol％，0.1至25mol％，1至20mol％，或基于化合物(II)的量5至15mol％。优选，铜的量是基于化合物(II)的量约1mol％，但是可以多至10mol％。
所用铜的量可以是基于化合物(III)的量小于50mol％，例如基于化合物(III)的量小于25mol％，小于20mol％，小于10mol％，小于5mol％，小于2mol％，小于1mol％，小于0.5mol％，或小于0.1mol％。所用铜的量可以是基于化合物(III)的量至少0.01mol％，例如基于化合物(III)的量至少0.1mol％，至少1，至少2，至少5，或至少10mol％。所用铜的量可以是基于化合物(III)的量0.01至50mol％，0.1至25mol％，1至20mol％，或基于化合物(III)的量5至15mol％。优选，铜的量是基于化合物(III)的量约1mol％，但是可以多至10mol％。
所用配体的量可以是基于化合物(II)的量小于100mol％，例如基于化合物(II)的量小于50mol％，小于25mol％，小于20mol％，小于10mol％，小于5mol％，小于2mol％，小于1mol％，小于0.5mol％，或甚至小于0.1mol％。所用配体的量可以是基于化合物(II)的量至少0.01mol％，例如基于化合物(II)的量至少0.1mol％，至少1mol％，至少2mol％，至少5mol％，至少10mol％，至少20mol％，或至少50mol％。所用配体的量可以是基于化合物(II)的量0.01至100mol％，1至50mol％，5至40mol％，10至30mol％，或基于化合物(II)的量15至25mol％。
所用配体的量可以是基于化合物(III)的量小于100mol％，例如基于化合物(III)的量小于50mol％，小于25mol％，小于20mol％，小于10mol％，小于5mol％，小于2mol％，小于1mol％，小于0.5mol％，或甚至小于0.1mol％。所用配体的量可以是基于化合物(III)的量至少0.01mol％，例如基于化合物(III)的量至少0.1mol％，至少1mol％，至少2mol％，至少5mol％，至少10mol％，至少20mol％，或至少50mol％。所用铜的量可以是基于化合物(III)的量0.01至100mol％，1至50mol％，5至40mol％，10至30mol％，或基于化合物(III)的量15至25mol％。
在本发明的反应中，化合物(II)与(III)的摩尔比可以是10∶1至1∶10，5∶1至1∶5，2∶1至1∶2或1.2∶1至1∶1.2。尤其是，化合物(II)与(III)的摩尔比可以是1.1∶1至1∶1.1，例如约1∶1。一般地，在催化剂包含铜或钯的情况下，在反应开始时，反应物比率为约1∶1。然而，可以希望稍过量的酰胺以确保全部降冰片烯化合物都已反应，原因是在随后的后处理中难以将其自产品分离。然而，在反应过程中可以将各反应物向彼此进行添加，在此情况下反应物的比率可以在反应过程期间显著变化。
反应混合物的后处理根据合成有机化学的熟知程序来实现。例如，后处理可以这样实现：加水(或其它水溶液)，过滤作为沉淀的产品，或者用适宜的有机溶剂萃取所希望的产品。另选地，产物可以这样分离：通过蒸馏例如在降低的压力下蒸馏除去存在的任意溶剂。产品纯化可以许多方法，例如蒸馏、重结晶和色谱法中的任一种来实现。
在本发明的又一方面中，提供制备式(X)化合物的方法：
Figure BDA0000079530720000171
包括在催化剂存在下将式(XI)化合物：
Figure BDA0000079530720000181
与式(XII)化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000182
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯，优选Cl；
该催化剂包含铜和配体。
在本发明的又一方面中，提供制备式(XIV)化合物的方法：
包括在催化剂存在下将式(XI)化合物：
Figure BDA0000079530720000191
与式(XV)化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000192
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯，优选Cl；
该催化剂包含铜和配体。
在本发明的又一方面中，提供制备式(XVII)化合物的方法：
包括在催化剂存在下将式(XI)化合物：
Figure BDA0000079530720000201
与式(XVIII)化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000202
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯，优选Cl；
该催化剂包含铜和配体。
在本发明的又一方面中，提供制备式XIX化合物的方法：
Figure BDA0000079530720000203
包括在催化剂存在下将式XI化合物：
与式XXVII化合物反应的步骤：
Figure BDA0000079530720000212
其中X是F，Cl，Br，I或磺酸酯，优选Cl；
该催化剂包含铜和配体。
式(II)化合物可以是式(XXII)，(XXIII)或(XXIV)化合物：
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯，优选Cl；
A和Z独立地是氢或C1-6烷基。
式(XXII)，(XXIII)和(XXIV)化合物的实例分别是式(XII)和(XV)和(XVIII)化合物：
Figure BDA0000079530720000221
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯，优选Cl。
这些化合物代表本发明的其它方面。
在本发明的又一方面中，提供这样方法，其包括
i.制备式(XXX)化合物：
Figure BDA0000079530720000222
包括下述步骤：
(a)用适宜的保护试剂来保护式(XXXI)化合物中的酮基：
Figure BDA0000079530720000223
(XXXI)
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；
(b)在催化剂存在下，将步骤(a)中产生的化合物与式(XI)化合物反应：
Figure BDA0000079530720000231
该催化剂包含铜和配体；并且
(c)脱保护所述酮。
适宜的保护基团对技术人员来说是明显的并且包括例如醇，比如1，2醇，硫醇，比如1，2硫醇，胺，比如1，2胺和肼。
例如，步骤(a)的产品可以是式(XXXII)或(XXXIII)化合物：
其中
Y2和Y3独立地是O，S，N；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯。
例如，步骤(b)的产品可以是式(XXXV)化合物或式(XXXVI)化合物：
Figure BDA0000079530720000241
其中Y2，Y3，R2，R3，R4和R5如对式(XXXII)和(XXXIII)化合物所定义。
所述方法可以包括
ii.任选地将式(XXX)化合物：
Figure BDA0000079530720000251
转化为式(XXXIV)化合物：
Figure BDA0000079530720000252
例如，通过将式(XXX)化合物与适宜的试剂比如三苯基膦和四氯化碳反应。
如步骤(b)中所述，本发明也提供制备式(XXXV)或(XXXVI)化合物的方法。
本发明也涉及式(XXXI)，(XXXII)，(XXXIII)，(XXVII)，(XVIII)，(XXXV)或(XXXVI)化合物：
Figure BDA0000079530720000261
其中
Y2和Y3独立地是O，S，N；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；
排除下述式(XXXV)化合物：
i。Y2是O，Y3是O，R2是C3H7-(n)，R3是C3H7-(n)；
ii。Y2是O，Y3是O，R2是C2H5，R3是C2H5；
iii。Y2是O，Y3是O，R2和R3一起是-CH2-CH2-。
优选，X是Cl。
式(III)化合物可以例如根据下述方案来制备：
方案3
Figure BDA0000079530720000271
可以使用含水或气态氨水，或铵盐，比如乙酸铵。适宜的溶剂例如THF以及反应条件可以由本领域技术人员来选择。酰氯可以按例如WO04/035589的描述来制备。另选地，酰胺可以这样制备：将氨水与相应杂环的酯反应。
例如，式(II)化合物可以用描述于WO 04/035589和WO2007/068417的方法来制备。式(XII)化合物可以根据下述方案来制备：
方案4
Figure BDA0000079530720000281
式(XV)，(XII)和(XVIII)化合物可以用描述于WO 2007/068417的方法来制备。反应a和c可以按WO 2007/068417的描述，例如用氢化催化剂比如5％Pd/C、5％拉尼镍或5％铑碳，在溶剂比如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯中进行。反应b还可以用在WO 2007/068417对相应硝基/胺取代的降冰片烯所描述的方法来进行。例如，还可以用Wilkinson催化剂(RhCl(PPh3)3)控制氢化程度。化合物(XXVII)可以在反应a或b过程期间产生。所述化合物可以根据已知程序例如HPLC进行分离。
在又一方面，本发明提供上述方法，其中用包含铁和配体或钯和配体的催化剂替换所述催化剂。
在催化剂包含钯的情况下，所述钯可以是钯原子或离子，并且例如可以衍生自任意钯盐比如Pd(0)或Pd(II)。例如，所述钯可以是Pd(OH)2，PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(NO3)2，Pd(dba)2，Pd2(dba)3，(dba＝二亚苄基丙酮)，Pd(acac)2，Pd(CH3CN)2Cl2，二氯-二-(三苯基膦)钯(II)，四-(三苯基膦)-钯(0)，Pd/C，钯纳米粒子，或其两种或更多的混合物。
在催化剂包含钯的情况下，适宜配体的实例包括卡宾和膦配体。尤其是，配体或多种配体可以选自宽范围的已知膦或卡宾配体。例如，所述配体可以是xantphos配体，二茂铁二膦配体，JosiPhos配体，二芳基一膦配体，并且各自可以是任选经取代的。例如，所述配体可以是描述于Ikawa等人J.Am.chem.Soc.，2007，129，13001-13007中的那些，例如(9，9-二甲基-4-5-二(二苯基膦基)呫吨)，三(叔丁基)膦，1，1′-二(二-异-丙基膦基)二茂铁，{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦}，例如配体A、B、C、D和E中任意。
Figure BDA0000079530720000291
优选，配体是A或D，更优选D。本文中已发现在催化剂包含钯的情况下配体D是有效的配体，并且还相对廉价。
在催化剂包含钯的情况下，其它适宜配体包括描述于Singer等人Tetrahedron Letters，2006，47，3727-3731的那些，例如选自配体F、G、H和I的那些：
Figure BDA0000079530720000301
在化合物F中，Rz可以是叔-Bu或环己基；在化合物G中，Rz可以是叔-Bu或异-Pr。尤其是，在催化剂包含钯的情况下所述配体可以是I。
在催化剂包含铁的情况下，所述铁可以是铁原子或离子，并且例如可以衍生自任意铁盐例如Fe(II)或Fe(III)，包括铁氧化物比如Fe2O3、FeO，铁卤化物比如FeCl3，铁氧卤化物例如Fe(ClO4)2，盐比如Fe(acac)3。用铁催化剂以形成芳基C-N已报告于文献中，例如Correa和Bolm，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，8862-8865；Taillefer等人，Angew.Chem.，2007，119，952-954；Correa等人，Chem.Soc.Rev.，2008，37，1108-1117。
在催化剂包含铁的情况下，适宜配体的实例包括二胺，氨基酸，氨基醇，和膦。尤其是配体或多种配体可以是描述于Correa和Bolm，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，8862-8865；Taillefer等人，Angew.Chem.，2007，119，952-954；Correa等人，Chem.Soc.Rev.，2008，37，1108-1117中任意描述的那些，例如任选经取代的1，2-二胺，例如N，N′-二甲基乙二胺(DMEDA)，二酮，比如2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮，或乙酰基丙酮。
在某些实施方式中，催化剂可以包含不同类型金属的混合物，比如Fe、Pd和Cu中两种或全部的混合物。例如，催化剂可以包含Cu和Fe，Cu和Pd，Pd和Fe，或Pd、Fe和Cu的混合物，尤其是Cu和Fe的混合物。
上文对于铜类催化剂所描述的反应条件也适用于包含钯或离子的催化剂。
本发明将通过下述非限制性实例的方式来描述。本领域技术人员将容易地认识到从有关反应物和有关反应条件和手段的程序的合适变化。
通过援引将本文所提及的全部文献全部并入。本发明的全部方面和优选特征除非明显不可能，否则可以相互组合。
实施例
实施例1：氨解3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
Figure BDA0000079530720000311
将固体3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.05g，10mmol)加入饱和氨水溶液(30mL)，在35-40℃搅拌过夜，在此期间在水中形成新的白色固体。滤出固体，剩余水层用乙酸乙酯/甲醇(3 x 25mL)60/40混合物萃取。经合并的有机萃取物用盐水和MgSO4干燥，真空浓缩，产生第二白色固体。合并两种白色固体，提供76％的分离产品收率。纯度是99％，GC。固体强度(solid strength)是99％。
实施例2：用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺进行Cu-催化酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
Figure BDA0000079530720000321
在氮下，将CuI(190mg，10mol％，相对3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)加入干燥/排空的反应容器，随后加入N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(340μL，22mol％，相对3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)和无水DMF(4mL)。在室温下搅拌蓝色悬浮液，同时加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.76g，10mmol)，碳酸钾(2.9g，21mmol)和5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.20g，10mmol)。在150℃将所得蓝色悬浮液搅拌过夜。在该时间之后，冷却悬浮液，用丙酮(15mL)稀释，将反应团块过滤通过C盐垫，用丙酮(25mL)洗涤。真空浓缩所得溶液，提供淡褐色至褐色的固体。
产品收率是80％；固体强度是92％。
实施例3：用在加入N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺/CuBr催化剂之前部分溶解的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺进行酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
Figure BDA0000079530720000331
将炉干的多口烧瓶排空并用氮再充满三次。将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.75g，10mmol)，5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.20g，10mmol)，碳酸钾(0.77g，5.5mmol)和溶剂乙二醇二乙醚(5mL)加入烧瓶，将烧瓶再次排空并再充满氮。将该悬浮液在20分钟内于搅拌下加热至150℃。一旦达到所述温度，将混合物再搅拌2小时，随后加入预混的溴化铜I(280mg，20mol％)和N，N′-二甲基环己烷二胺(0.69mL，44mol％)，在150℃再搅拌12小时，原位产品收率＝92％，其余是剩余的原料。将所得悬浮液冷却至室温，加入小体积丙酮(1-2mL)改善悬浮液流动性。将含0.1％H3PO4的水加入悬浮液直至固体开始析出。将所得悬浮液放置1.5小时以使固体产品自(蓝色)水溶液析出。抽滤出固体产品，用甲苯(5-10mL)洗涤，这自所得固体除去大部分深色。分离的产品收率(未优化)是86％。
实施例4：在最后加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺或5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘的情况下，用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺和N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺/CuBr催化剂酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
将炉干的多口烧瓶排空并用氮再充满三次。将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.75g，10mmol)或5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.20g，10mmol)，碳酸钾(0.77g，5.5mmol)和二乙二醇二乙醚(5mL)加入烧瓶，将烧瓶又一次排空并用氮再充满。在搅拌下，在20分钟内将该悬浮液加热至150℃。一旦达到此温度，将混合物再搅拌2小时，随后加入预混的溴化铜I(280mg，20mol％)和N，N′-二甲基环己烷二胺(0.69mL，44mol％)，在150℃再搅拌1小时。将剩余试剂，芳基氯或酰胺，加入反应混合物，在150℃将悬浮液再搅拌12小时。在最后加入5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘的情况下原位产品收率是88％而在最后加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺的情况下原位产品收率是26％，其余是原料。
实施例5：在最后加入CuBr或N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺的情况下，用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺和N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺/CuBr催化剂酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
(i)最后加入CuBr盐
向炉干的Schlenk瓶加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.39g，8mmol)，5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(1.75g，8mmol)，碳酸钾(600mg，4.4mmol)，排空并用氮再充满3次。加入二甘醇二甲醚(4mL)，在150℃于氮下将混合物磁力搅拌2小时。然后，在150℃将N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺(500mg，3.4mmol，44mol％)加入反应，搅拌5分钟。然后，在150℃将固体溴化铜(I)(230mg，1.6mmol，20mol％)加入反应混合物，在150℃将作为结果的深绿色/褐色反应再搅拌18小时。在18小时之后，GC分析指出84％的转化率。
(ii)最后加入N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺
向炉干的Schlenk瓶加入3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.39g，8mmol)，5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(1.75g，8mmol)，碳酸钾(600mg，4.4mmol)，排空并用氮在充满3次。加入二甘醇二甲醚(4mL)，在150℃于氮下将混合物磁力搅拌2小时。然后，在150℃将固体溴化铜(I)(230mg，1.6mmol，20mol％)加入反应，搅拌5分钟，提供深橙色混合物。然后，在150℃将N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺(500mg，3.4mmol，44mol％)加入反应混合物，在150℃将作为结果的深绿色/褐色反应再搅拌18小时。在18小时之后，GC分析指出90％的转化率。
实施例6：用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺来酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘的溶剂效果
于不同温度在一系列溶剂中重复描述于实施例3的方法，参见表1。
表1
  溶剂   温度/℃   原位收率
  二甘醇二甲醚   150   92％
  乙基二甘醇二甲醚   180   80％
  DMF   150   98％
  NMP   150   96％
  环己醇   150   88％
  环己酮   150   48％(注：全部原料已反应，存在许多副产品)
  茴香醚   140   22％
  乙酸戊基   130   0％
  乙酸丁酯   120   0％
  1，4-二噁烷   100   0％
  乙酸乙酯   70   0％
  4-氟甲苯   100   0％
  甲苯   120   0％
实施例7：用N，N′-二甲基乙二胺作配体，用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺来酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
将炉干的多口烧瓶排空并用氮再充满三次。将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.75g，10mmol)，5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.20g，10mmol)，碳酸钾(0.77g，5.5mmol)，溴化铜(280mg，20mol％)和环己醇(5mL)加入烧瓶，将烧瓶又一次排空并用氮再充满。在搅拌下，在20分钟内将该悬浮液加热至150℃。一旦达到此温度，将混合物再搅拌2小时，随后在表面下加入N，N′-二甲基乙二胺(0.47mL，44mol％)并于150℃再搅拌12小时。原位产品收率是88％，其余是原料。
在密封管中重复以避免挥发性配体损失，引起快得多的反应和在仅5小时之后78％的转化率，其余是原料。
实施例8：用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺和N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺/CuBr催化剂酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
将5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.2g，10mmol)称量入圆底烧瓶，在搅拌下加热，让其完全熔化。然后加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(0.44g，2.5mmol)和K2CO3(0.2g，1.4mmol)，让悬浮液加热至150℃，保持在该温度2小时。然后，将溴化铜(70mg，20mol％)和N，N′-二甲基乙二胺(0.12mL，44mol％)加入悬浮液，在150℃于弱正压氮气下将反应搅拌过夜。在该时间之后，从反应移出样品用于HPLC分析。经HPLC测得转化率为89％(基于DFP-酰胺)。
实施例9：用3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺和N1-甲基-丙烷-1，3-二胺/CuBr催化剂酰胺化5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘
将炉干的烧瓶排空并用氮再充满三次，随后加入5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(2.20g，10mmol)，1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1.75g，10mmol)，碳酸钾(0.8g，5.7mmol)，和CuBr(280mg，20mol％)和二甘醇二甲醚(5mL)。在搅拌下将悬浮液加热至150℃，让其在该温度搅拌2小时，随后加入配体N1-甲基-丙烷-1，3-二胺(0.31mL，44mol％)，在150℃搅拌过夜。在该时间之后，移出样品用于HPLC分析。由HPLC测得转化率是64％。
实施例10：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺
(a)制备5-氯-9，9-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(化合物2)
在氮下，向炉干的50mL 3颈烧瓶加入化合物1(4g，20.8mmol)，原甲酸三甲酯(2.9mL，28.2mmol)，随后加入甲醇5mL，在60℃搅拌混合物。然后滴加硫酸(200uL，50％w/v)，搅拌混合物20分钟。在10分钟之后出现低水平的产品沉淀(白色固体)。在0℃将反应混合物冷却20分钟，经由真空过滤收集沉淀，用冷甲醇(10mL)洗涤，提供化合物2，是白色固体，95％收率(4.7g)。残余原料能够经由将滤液萃取入二乙醚随后减压浓缩(150mg，4％)来回收。
其它可能的保护基团是例如：
Figure BDA0000079530720000372
其中n是例如1至4。
(b)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9，9-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(化合物4)
Figure BDA0000079530720000381
向炉干的Schlenk瓶加入化合物3(1.39g，8mmol)，化合物2(1.89g，8mmol)，K2CO3(600mg，4.4mmol)，排空并用氮再充满3次。加入二甘醇二甲醚(4mL)，在150℃在氮下将混合物磁力搅拌2小时。然后，在150℃将固体溴化铜(I)(230mg，1.6mmol，20mol％)加入反应混合物，随后是N，N′-二甲基-反式-1，2-环己烷二胺(500mg，3.4mmol，44mol％)。在150℃，将作为结果的深绿色/褐色反应再搅拌18小时。在18小时之后，GC分析指出81％转化为化合物4。
(c)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-氧代-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(化合物5)
Figure BDA0000079530720000382
向炉干的Schlenk瓶加入化合物4(100mg，0.26mmol)并溶于丙酮(1mL)。加入盐酸(37％，2滴)，在50℃在氮下将混合物搅拌30分钟。GCMS分析指出原料完全转化，加水至混合物(5mL)。萃取入乙酸乙酯(3×5mL)，随后减压浓缩，提供化合物5(定量转化)。
(d)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(化合物6)
Figure BDA0000079530720000391
在室温下搅拌化合物5(400mg，1.2mmol)和三苯基膦(mg，2.7mmol 2.2当量)的乙腈(2.5mL)悬浮液。然后，在5分钟内滴加四氯化碳(mg，mmol，eq)。然后在60℃搅拌反应混合物，快速变为深橙色溶液。在6小时之后，停止反应并冷却至室温(经由GCMS判定完成)。在该步骤中化合物6的化学收率计算为76％。
本领域的任何技术人员都将容易地理解能容易地将实施例10a，10b和10c简缩为单一阶段，其中原位完成保护/脱保护。
实施例11：经由钯催化制备1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺
Figure BDA0000079530720000392
向炉干的Schlenk瓶加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(175mg，1mmol)，5-氯-9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘(220mg，1mmol)，NaOtBu(202mg，2.1mmol)Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)和2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(65mg，0.11mmol)，排空并用氮再充满3次。加入叔-丁醇(4mL)，在80℃在氮下将混合物磁力搅拌过夜。在18小时之后，LC分析指出21％的转化率。

Claims (15)

1.制备式(I)化合物的方法：
Figure FDA0000079530710000011
其中：
Y是CHCHR6(R7)，C＝C(A)Z，CY2(R2)Y3(R3)，或C＝N-NR4(R5)；
Y2和Y3独立地是O，S，N；
A和Z独立地是C1-6烷基；
R1是CF3或CF2H；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
B是单键或双键；
R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；
包括，在催化剂存在下，将式(II)化合物：
其中
X是F，Cl，Br，I或磺酸酯；
Y和B如对式(I)化合物所定义；
与式(III)化合物反应的步骤：
Figure FDA0000079530710000021
其中R1如对式(I)化合物所定义；
所述催化剂包含铜和配体。
2.权利要求1的方法，其中X是Cl。
3.前述权利要求中任一项的方法，其中所述催化剂包括CuI，CuBr和/或CuCl。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述配体是1，2二胺或1，3二胺。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述配体是N，N’二甲基1，2二胺环己烷，N，N’二甲基1，2二乙胺或N1-甲基-丙烷-1，3-二胺。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法包括通过在将式III化合物与催化剂接触之前以液体形式提供式III化合物来引发反应。
7.权利要求6的方法，其中所述方法包括下述步骤：
a)以液体形式提供式III化合物，
b)将铜与式III化合物接触，
c)将配体与式III化合物接触，
其中步骤b)和c)中至少之一在步骤a)之后进行。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应在有机极性溶剂中进行。
9.权利要求8的方法，其中所述溶剂是式II化合物。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述铜以相对式II或式III化合物小于5mol％存在。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应在至少100℃的温度进行。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法是制备式(X)化合物的方法：
Figure FDA0000079530710000031
包括将式(XI)化合物：
Figure FDA0000079530710000032
与式(XII)化合物反应的步骤：
Figure FDA0000079530710000041
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；或者
其中所述方法是制备式(XIV)化合物的方法：
Figure FDA0000079530710000042
包括将式(XI)化合物：
Figure FDA0000079530710000043
与式(XV)化合物反应的步骤：
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；或者
其中所述方法是制备式(XVII)化合物的方法：
Figure FDA0000079530710000051
包括将式(XI)化合物：
与式(XVIII)化合物反应的步骤：
Figure FDA0000079530710000053
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；或者
其中所述方法是制备式(XIX)化合物的方法：
包括将式(XI)化合物：
Figure FDA0000079530710000062
与式(XXVII)化合物反应的步骤：
Figure FDA0000079530710000063
其中X是F，Cl，Br，I或磺酸酯。
13.一种方法，其包括
i.制备式(XXX)化合物：
包括下述步骤：
(a)用适宜的保护试剂来保护式(XXXI)化合物中的酮基
Figure FDA0000079530710000072
其中X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；
(b)根据权利要求1至11中任一项，将步骤(a)中产生的化合物与式(XI)化合物反应
Figure FDA0000079530710000073
并且
(c)将所述酮脱保护；并且
ii.任选地将式(XXX)化合物转化为式(XXXIV)化合物：
Figure FDA0000079530710000081
14.根据权利要求13的方法，其中步骤(a)中产生的化合物是式(XXXII)或(XXXIII)化合物：
Figure FDA0000079530710000082
其中
Y2和Y3独立地是O，S，N；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯。
15.式(XXXI)，(XXXII)，(XXXIII)，(XXVII)，(XVIII)，(XXXV)或(XXXVI)化合物：
Figure FDA0000079530710000091
其中
Y2和Y3独立地是O，S，N；
R2和R3独立地是C1-8烷基，其中R2和R3任选地一起联接形成5-8元环；
R4和R5独立地是C1-8烷基；
X是F，Cl，Br，I，或磺酸酯；
排除下述式(XXXV)化合物：
i.Y2是O，Y3是O，R2是C3H7-(n)，R3是C3H7-(n)；
ii.Y2是O，Y3是O，R2是C2H5，R3是C2H5；
iii.Y2是O，Y3是O，R2和R3一起是-CH2-CH2-。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138364A (zh) * 2018-11-01 2020-05-12 东莞市东阳光菌阳氢专利农药有限公司 一种氟苯醚酰胺的制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072632A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides
EP2560959B1 (en) * 2010-04-20 2014-08-20 Syngenta Participations AG Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides
BR112012026720B1 (pt) * 2010-04-20 2018-01-30 Syngenta Participations Ag Compostos de amidas do ácido pirazol carboxílico e processo para a preparação dos mesmos
JP6153864B2 (ja) * 2010-04-20 2017-06-28 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールカルボン酸アミドの調製方法
WO2011131546A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides
JP6367556B2 (ja) * 2010-10-27 2018-08-01 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法
TWI534126B (zh) * 2011-01-25 2016-05-21 先正達合夥公司 用於製備吡唑羧酸醯胺之方法
GB201104203D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Syngenta Ltd Chemical process
CN105047164B (zh) * 2015-08-27 2017-09-29 深圳市华星光电技术有限公司 一种灰阶调整方法及装置
CN107935930A (zh) * 2017-12-01 2018-04-20 浙江工业大学 一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1h‑吡唑‑4‑酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN110922285B (zh) * 2019-12-06 2022-08-23 上海合全药业股份有限公司 一种金属催化一锅法制备芳基伯酰胺的方法
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors
WO2024077487A1 (en) * 2022-10-11 2024-04-18 Syngenta Crop Protection Ag Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69618370T2 (de) 1995-04-11 2002-09-26 Mitsui Chemicals Inc Substituierte Thiophenderivate und diese als aktiver Bestandteil enthaltenden Fungizide für Land- und Gartenbauwirtschaft
US20020173475A1 (en) 2001-04-16 2002-11-21 Asim Dasgupta Methods to inhibit viral replication
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
DK1480955T3 (da) 2002-03-05 2007-10-29 Syngenta Participations Ag O-cyclopropyl-carboxanilider og deres anvendelse som fungicider
FR2840303B1 (fr) 2002-05-31 2005-07-15 Rhodia Chimie Sa Procede d'arylation ou de vinylation ou d'alcylynation d'un compose nucleophile
JP2006501159A (ja) * 2002-05-31 2006-01-12 ロデイア・シミ 炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合の形成方法
GB0224316D0 (en) 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0319949D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Univ Strathclyde Nucleic acid sequence identification
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4927537B2 (ja) * 2004-04-12 2012-05-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール縮合環誘導体の製造方法
BRPI0609928A2 (pt) 2005-05-18 2010-05-11 Wyeth Corp inibidores de quinase tpl-2 de 3-cianoquinolina e métodos de fabricação e uso dos mesmos
ES2443690T3 (es) 2005-09-02 2014-02-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituido con isoxazolina y agente controlador de organismos dañinos
AU2006291419B2 (en) * 2005-09-16 2012-06-14 Syngenta Limited. Process for the production of amides
CN102153478B (zh) * 2005-10-25 2012-07-11 先正达参股股份有限公司 用作杀微生物剂的杂环酰胺衍生物
US7820830B2 (en) 2005-11-15 2010-10-26 Syngenta Crop Protection, Inc. Process for the production of carboxanilides
ES2391904T3 (es) 2005-12-12 2012-11-30 Syngenta Participations Ag Procedimiento para la preparación de aminas
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
CA2645434A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceutical Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
DK1874781T3 (da) * 2006-04-19 2009-11-02 Boehringer Ingelheim Int Dihydrothienopyrimidiner til behandling af inflammatoriske sygdomme
WO2007146758A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
CA2654097A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Syngenta Limited Ethenyl carboxamide derivatives useful as microbiocides
DE102006033090A1 (de) 2006-07-14 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Alkylaniliden aus Halogenbenzolderivaten
TW200817409A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative and use thereof
SI2848610T1 (en) 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2010072632A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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