JP5155148B2 - 6−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシフェニル]−2−ナフトエ酸の合成方法 - Google Patents
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Description
式(III):
の間の単一工程の鈴木反応による方法である。
a)3-アダマンチル-4-メトキシフェニルボロン酸(II)の合成:
2-(1-アダマンチル)-4-ブロモアニソール(IV)100g(0.311 mol)およびTHF 500mlを、窒素下で2L三つ口反応器に導入する。この反応媒体を-75℃に冷却する。2.5MのnBuLi溶液 137 ml(0.342 mol)を添加する。-70℃にて1時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル 80 ml(0.342 mol)を添加する。室温に戻した後、この反応混合物を1.2 N HCl 1リットルで加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl 1リットルで洗浄し、次いで水 1リットルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、溶媒を蒸発させる。白色固体が88.37 g得られ、この固体をヘプタン440 mlに再びペースト化する。濾過後、得られた沈殿をヘプタンでリンスし、その後、減圧下、35℃にて恒量に達するまで乾燥する。84.4 g の3-アダマンチル-4-メトキシフェニルボロン酸が、白色固体の形態で得られる(収率=94.8%、m.p.=263℃)。
1H NMR (CDCl3):δ:1.77 (s; 6H); 2.10 (m; 3H); 2.20 (s; 6H); 3.91 (s; 3H); 7.00 (d; IH; J1=8.0 Hz); 8.05 (dxd; IH; J2=I.5 HzおよびJ1=8.0 Hz); 8.15 (d; IH, J2=I.5 Hz)
テトラヒドロフラン 20 mL(12体積倍)、3-アダマンチル-4-メトキシフェニルボロン酸(II)2 g(7 mmol)、6-ブロモ-2-ナフトエ酸(III)1.65 g(6.6 mmol)、および2 M炭酸カリウム水溶液 20 mLを、窒素気流下、攪拌機を備えた丸底フラスコに導入する。次いで、酢酸パラジウム 15 mg(1%)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル 46 mg(2%)を導入する。この媒体を還流下にて2時間加熱する。HPLCによる反応速度モニターにより、生成した6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸の量(%)が1時間後に94%であり、2時間後に98%であることが示される。
[以下の融点(m.p.)が文献に記載されている]:m.p.= 319℃〜322℃(B. Charpentierら、J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006))、およびm.p.= 325℃〜327℃(欧州特許第0 199 636号)。
6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸(I)の合成:
6-ブロモ-2-ナフトエ酸 80 g(0.319 mol)、3-アダマンチル-4-メトキシフェニルボロン酸 95.7 g(0.335 mol、1.05当量)、5%パラジウム炭素(50%ウエット、Degussa type E105CA/W)0.8 g、およびテトラヒドロフラン 800 ml(10体積倍)を、4リットル反応器に導入した。媒体を55℃に加熱する。85%の水酸化カリウム 85 g(1.05 mol、3.3当量)を水240 ml(3体積倍)に溶解する。
6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸を焼結ガラスで濾過し、1〜2体積倍のヘプタンで洗浄する。
6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸(I)の合成:
テトラヒドロフラン 20 mL(12体積倍)、3-アダマンチル-4-メトキシフェニルボロン酸(II)2 g(7 mmol)、6-ブロモ-2-ナフトエ酸(III)1.65 g(6.6 mmol)、および2 M炭酸カリウム水溶液 20 mLを、窒素気流下、攪拌機を備えた丸底フラスコに導入した。次いで、10%パラジウム炭素(50%ウエット、Heraeus type K-0218)0.7 g(5%)を導入する。HPLCによる速度モニターが、生成した6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸の量(%)が1時間後に94%であり、2時間後に98%であることを示す。
Claims (13)
- 前記鈴木カップリング反応が、極性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下での、化合物(II)と化合物(III)との間のカップリング工程、これに続く酸処理工程によって実施されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒が、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、および、ホスフィン配位子を含有するパラジウム錯体(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等)から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記ホスフィン配位子が、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-m-トリルホスフィン、またはトリ-p-トリルホスフィンから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 前記触媒が、酢酸パラジウム(II)またはパラジウム炭素であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 前記触媒が、配位子2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの存在下における酢酸パラジウム(II)であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムから選択される無機塩基、または、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンから選択される第三級アミンであることを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性溶媒が、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、n-プロパノール、i-プロパノール、または、これらの溶媒と水との混合物から選択されることを特徴とする、請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング工程が、不活性なアルゴンまたは窒素の雰囲気下、60℃〜110℃の範囲の温度にて30分〜24時間実施されることを特徴とする、請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸処理工程が、塩酸を用いて実施されることを特徴とする、請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 使用する前記溶媒の体積が、使用する6-ブロモ-2-ナフトエ酸(III)の量の7〜13倍であり、かつ、使用する水の体積が、使用する6-ブロモ-2-ナフトエ酸(III)の量の7〜13倍であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
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