JPS60190768A - ５−フルオロウラシル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、几１及び几２は水素原子、アルキル基、アラル
キル基、アリール基、アシル基又は含酸素複素環基であ
る。）で表わされる５−フルオロウラシル誘導体の製造
方法に関する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる５−フルオロウ
ラシル誘導体は抗腫瘍性を有する化合物としてよく知ら
れている。

従来、前記一般式（Ｄで表わされる５−フルオロウラシ
ル誘導体を製造する方法としては、例えば（１）ウラシ
ル誘導体をフッ素ガス等でフッ素化する方法（例えはり
、　Ｈ−Ｈ，Ｂａｒｔｏｎら＋　Ｊ　、Ｏｒｇ−Ｃｈｅ
ｒｎ、　、　３７．３２９　（１９７２）　）、（２）
　７　ルオロ酢酸エチルをカリウムエトキシドの存在下
にギ酸メチルと反応させてα−フルオロ−β−ケトエス
テルのエル−トデした後、ナトリウムメトキシドの存在
下Ｓ−エチルチオウロニウムブロミドと反応させ２−エ
チルチオ−６−ヒドロキシ−５−フルオロピリミジンと
した後酸加水分解して合成する方法（Ｊ　、　Ａ−Ｍｏ
ｎｔｇｏｍｅｒｙらｒ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｔｌｅ＋
ｍ。

Ｓｏｃ、ｓ　７９．４５５９　（１９５７））、（３）
１，３−２メチル−５−アザウラシルをリチウムジイソ
プロピルアミドの存在下フルオロアセトアミドと反応さ
せて合成する方法（Ｗ、に、Ｃｈｕｎｇら、Ｊ−Ｈｅｔ
ｅｙｏｃｙｃｌｉｃ。

Ｃｈｅｍ、　、　２０．４５７　（１９８３）　）等が
知らレテイル。

しかしながら（１）の方法は極めて毒性が高く危険なフ
ッ素化試剤を用いねばならず、しかも極低温で反応を行
わしめる必要がおシ、又特種な反応装置が必要である。

（２ンの方法は毒性の強いフルオロ酢酸エチルを用いる
上、この化合物からの全収率は９％と極めて低いもので
おる。しかもα−フルオロ−β−ケトエステルのエルレ
ートは極めて不安定であり工業的には採用しがたいもの
である。（３）の方法も毒性の強いフルオロアセトアミ
ドを用いねばならない上、１．３−ジメチル−５−アザ
ウラシルの入手が困難であシ、しかも−膜性がない。

さらにリチウムジイソプロピルアミドという工業的に採
用しがたい塩基を使用するという欠点を有している。

本発明者らはこれらの欠点を克服すべく検討した結果安
全かつ簡便な５−フルオロウラシル誘導体の製造方法を
見出し本発明を完成した。

本発明は一般式 （式中、Ｘは垣素原子、臭素原子又は沃素原子であシ、
几１及びＲ２は水素原子、アルキル基、アラルキル基、
アリール基、アシル基又は含酸素複素環基である。）で
衣わされる５−フルオロ−６−バロウラシル誘導体を還
元することにょシ前記一般式（Ｉ）で表わされる５−フ
ルオロウラシル誘導体を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（社）で表わされる５−
フルオロ−６−バロウラシルｕ　４　体ｉ；ｔ　、７　
ルオロバルピッール酸誘導体をオキシ塩化リン等のハロ
ゲン化剤と反応させることによりＢ易に得られる化合物
である。又無置換又は−置換の５−フルオロ−６−へロ
ウラシルを塩基の存在下有機ハロゲン化物と反応させる
ことＶＣよっても合成できる化合物である（下記参考側
参照）。

前記一般式（社）中のＲ１及びＲ２としては例えは、水
素原子、メチル基、エチル基、インプロピル基、オクチ
ル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シｐｏヘキシル
基”、”　２，２．２−　トリフルオロエチル基、フェ
ノキシエチル基、ｐ−クロロフェノキシエチル基、２−
（ｐ−トリル）チオ−２−メチルプロビル基等の置換も
しくは無置換のアルキル基、べ／ジル基、α−フェネチ
ル基、β−フェネチル基、ｐ−クロロベンジル基、１−
（ｐ−アニシル）メエチル基等の置換もしくは無置換の
アラルキル基、フェニル基、ｐ主キ；ナフチル基、ｏ−
トリル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−フルオロフ
ェニル基等の置換もしくは無置換のアリール基、アセチ
ル基、ヘンジイル基、トリフルオロアセチル基、２−フ
ェノキシ７　プロピオニル基、２−フェノキシ−２−メ
チルプロビオニル基、２−（０−クロロフェノキシ）−
２−メチルグロビオニルｍ、２フェニルチオ−２−メチ
ルプロピオニルＭ、２−（ｐ−クロロフェニルチオ）−
２−メチルプロヒオニル＆、２−　（ｍ−）　ＩＪルチ
オ）−２−メチルプロビオニル基、２，５−ジアセトキ
シフェニルアセチル基等の置換もしくは無置換のアシル
基、α−テトラヒドロフリル基、β−テトラヒドロフリ
ジル、３−（２−オキソ）テトラヒドロフリル基、２−
デオキシリボフラノシル基、リボフラノシル基、５−デ
オキシリボフラノシル基、トリベンゾイルリボフラノシ
ル基、２−フルオロ−２−デオキシリボフラノシル基、
１−（１−エトキシ）テトラヒドロフリル基、１−（２
−クロロ）テトラヒドロフリル基等の置換もしくは無置
換の含酸素複素環基を挙けることができる。

本発明は前記一般式（６）で表わされる化合物を還元す
ることにより前記一般式（Ｄで表わされる化合物を製造
するものである。本発明を実施する場合の還元方法とし
ては例えは（１）遷移金属触媒及び塩基の存在下水素に
よシ還元する方法、（２）金属又は金属塩によシ還元す
る方法、（３）金属水素化物により還元する方法、（４
）金属水素錯化合物により還元する方法、（５）電解に
より還元する方法等を使用することができるが経済性及
び安全性の点から（１）又は（匂の方法が好ましい。

（１）の方法は遷移金属触媒の存在下゛に行うことを必
須要件とする。遷移金属触媒としては、いわゆる均−系
又は不均一系水添用触媒と称されるものを使用するもの
であり、均一系水添用触媒としてハ、例エバクロロトリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ヒドリドカル
ボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、塩
化ロジウム、酢酸ロジウム、酸化ロジウム等のロジウム
触媒、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン
）ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ル京＝ウム、カルボキシラドヒドリドトリス（トリ
フェニルホスフィン）ルテニウム、塩化ルテニウム、酸
化ルテニウム等のルテニウム触媒、ヒドリドカルボニル
トリス（トリフェニルホスフィン）イリジウム、クロロ
カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）イリジウ
ム、塩化イリジウム等のイリジウム触媒、ヒドリドクロ
ロビス（トリフェニルホスフィン）白金、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）白金、ヘキサクロロ白金酸
、酸化白金及びこれらの白金触媒と塩化第一スズの混合
錯体等の白金触媒、コバルトカルボニル、ペンタシアノ
コバルト錯体、トリシアノビピリジンコバルト錯体、ビ
ス（ジメチルグリオキシマト）コバルト錯体等のコバル
ト触媒、ペンタカルボニル鉄、ジエントリカルボニル鉄
等の鉄触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム等のパラジウム触媒、アレントリカルボニルク
ロム錯体、ビス（トリカルボニルシクロペンタジェニル
クロム）等のクロム触媒及びジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル、ニッケルカルボニル等のニッ
ケル触媒を例示することができる。

又、不均一系水添用触媒としては例えは、ロンラム−炭
素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ等のロジウ
ム触媒、ルテニウム−炭素、ルテニウム−シリカ等のル
テニウム触媒、白金炭素、白金黒等の白金触媒、ラネー
コバルト等のコバルト触媒、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫
ばバリウム、パラジウム黒等のパラジウム触媒、ラネー
ニッケル、ニッケル黒等のニッケル触媒及び銅−クロム
酸化物、亜鉛−クロム酸化物等のクロム触媒等を例示す
ることができる。触媒の回収の容易さならびに生成物へ
の触媒金属の混入を防ぐためにも不均一系水添触媒が望
ましい。

触媒の使用量は前記一般式（２）の化合物に対して１／
１００００〜１／２当量の範囲で用いることができる。

　、 本方法は塩基の存在下に行うことを必須要件とする。塩
基としてはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化
物、水素化錯化合物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、
カルボン酸塩、リン酸塩、アルコキシド、アミド等の金
属化合物及びアンモニア、トリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、アニリン、Ｎ、’Ｎ−ジメチルアアニリンピ
リジン、コリジン等のアミン類等を用いることができる
。

塩基の使用量は前記一般式（２）の化合物に対して等量
ないし過剰量用いるものである。

本方法は水索住仕下に行うことを必須袋外とするが、圧
力は限定されるものではな（１，０，１気圧〜加圧下に
おいて円滑に反応が進行するものである。

溶媒は必ずしも必★ではないが、通常反応に関与しない
溶媒を用いて行う。通常の水添に用いられるような溶媒
、たとえは水、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、エーテル、テトラヒドロンラン等のエーテル系
溶媒、ペンタン、石油エーテル、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒
、アセトン、酢酸エチル等のカルボニル化合物系溶媒等
を好適に用いることができる。

反応は至温〜１００Ｃの範囲ですみやかに進行する。

（２）の方法は金属又は金属塩によシ還元するものであ
り、使用できる金属又は金属塩としては、例えばリチウ
ム、ナトリウム、ナトリウムアマルガム、亜鉛、銅、亜
鉛−銅合金、アルミニウムーニッケル合金、スズ、スズ
アマルガム及び塩化クロ・縛酢酸り・・富、硫酸り・９
編のり・・■塩等を例示することができるが、経済性及
び安全性の点で亜鉛、銅又は亜鉛−銅合金が好ましい。

これらの金属又は金属塩はｍＪ記一般式■で表わされる
化合物に対し、理＠量ないしは過剰量用いるものである
。反応は溶媒中で行うことが望ましい。

用いることのできる溶媒は使用する金属又は金属塩によ
り異なるが例えは、亜鉛、銅又は亜鉛−銅合金を使用す
る場合には水、酢酸、安息香酸等のカルボン酸、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール系
溶媒及びこれらの溶媒に塩漬、硫酸等の鉱酸を添加した
溶媒又は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液、アルコール性水酸化ナトリウム及びアルコール性水
酸化カリウム等の溶媒を例示することができる。反応は
室温から１５０Ｃの範囲で進行する。

以下、芙施例及び蚕考例により更に詳細に説明する。

参考例１ ジメチルアニリン（３８２’％’＋　３．１５ｍｍｏ　
ｌ　）及びオキシ塩化リン（５ｇｙ　３２．６ｍｍｏｌ
）Ｏ混合物に５＝フルオロパルピッ−ｈｅ　＜２２５ｍ
ｙ＋　１．５４ｍｍｏｌ）を加え１００Ｃで１５分間加
熱かくはんした。冷却後過剰のオキシ塩化リンを減圧で
留去し、残留物に氷を加えエーテル（３０ｍｌＸ４回）
抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後エーテルを減圧留去した。

残買物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：クロロホルム＝１＋１）で精製することによシ５
−フルオロ−６−クロロウラシル１１６＃ｖ（収率４６
％）を得た。このものはクロロホルムに不溶でアシ、ア
セトン−クロロホルムで再結晶できる。

昇華点　２４７〜２４９℃ １”ｌＩ’　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：ＣＦＣＩｓ）
：　δ−１６６，４（Ｓ）・ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７３５，１６９０．１６７０ｃｍ
　’（’ｃ＝ｏ） ｒｖｉａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）
Ｍ＋１６６　（２４Ｌ１６４　（７１）、１２３　（２
３）、１２１　（６６）。

８６　（１００＞、５Ｂ’（２５）。

参考例２ ジメチルアニリン（４７８Ｗ、３．９４ｍｍｏｌ）及び
オキシ塩化リン（２ｇ　＋　１３ｍｍｏ　ｌ）の混合物
に１−メチル−５−フルオロバルビッール酸（２５０”
Ｌ　１．５６ｍｔｎｏｌ）を加え、１００ｔ：’で１０
分間加熱かくはんした。冷却後過剰のオキシ塩化リンを
減圧で留去し、残留物に氷を加えエーテル（３０ａ／Ｘ
３回）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後エーテ
ルを減圧で留去した。残留物に酢酸エチル−クロロホル
ム（１：　１）を加えて析出した固体ｔ−ｐ取すること
により３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル
１０３＃Ｉｆｔ得た。またｐ液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エテルニクロロホルム＝１１）で
精製することによりさらに５９〜を得、３−メチル−５
−フルオロ−６−クロロウラシルの全収率は５８チであ
った。このものはクロロホルムに難溶であシ酢酸エチル
−クロロホルムで再結できる。

昇華点　２０５〜２０７Ｃ ”ｌ（ＮＭＲ（ＣＬ）３ＣＯＣＩ）３：ＴＭＳ）　：δ
３．２１　（ｓ。

Ｃ）ｌ、）。

１”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＬ）３：ＣｋｌＣｌ、）
：δ−１６４，９（Ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２５．１６７０．１６５０ｍ
　’（Ｌ′ｃ＝ｏ） Ｍａｓｓ　、：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）Ｍ
”ｌ　８０　（２７）　＋１７８　（８２）、１２３　
（２８）、１２１　（８１）。

８６　（１００）、５８　（３５’）。

参考例３ ジメチルアニリン（２８７ｑ、２．３７ｍｍｏｌ）及び
オキシ塩化りｙ　（１，６ｇ＋　Ｉ　Ｑ、４ｍｍｏ　ｌ
　）の混合物に１−ヘｙシルー５−フルオロバルビッー
ル酸（２００Ｍ’、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え１００
Ｃで１０分間加熱かくはんした。冷却後過剰のオキシ塩
化リンを減圧で留去し、残留物に氷を加え、エーテル（
３０ａｘ３回）抽出した。無水鎖酸ナトリウムで乾燥後
エーテルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１　：
　３）で′＃製することにより３−ヘンシル−５−フル
オロ−６−クロロウラシル１３ｉｍｇ（収率６１％）ｔ
−得た。このものはクロロホルム−ヘキサンで再結晶で
きる。

融点　１９７〜１９８Ｃ ＋ＨＮＭＢ（Ｃｐ（４，−ＣＤ３０Ｄ：ＴＭＳ）：　ａ
４．２（ｂｓ、　Ｎ）ｌ）　、　５．１９　（ｓ、　Ｃ
Ｈ２）　、　７．１〜７．６　（ｍ＋　Ｃ６）（５）　
。

１９Ｆ　ＮＭＩも（ＣＤＣＩ　３−ＣＤ　３０Ｄ：ＣＦ
ＣＩ　３）　：　δ−１６３，５（Ｓ）・ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０，１６５０ｏｎ　”　（’
ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ−ｉｎｔ、　
）　Ｍ＋２５６　（ＩＩＬ２５４　（３３）、９１　（
１００）−ジど′ 参考例４ ０ ５−フルオロ−６−クロロウラシル（７０Ｑ。

０．４３　ｍｍ　ｏ　１　）のＴＨＩ”（２ｄ）溶液に
、テトラヒドロフラｙ　（２，４ｍ１）及び塩化スルフ
リル（１０８Ｉｎｇ＋０．８０ｍｍｏ　ｌ　）から調製
したα−クロロテトラヒドロフラン溶液とトリエチルア
ミン（２１８＃ｖ、２．１６ｍｍｏｌ）の’ｆＨＦ（１
，２Ｉｌｌ　）溶液を同時に滴下した。

室温で１５時間かくはんした後、減圧で溶媒全留去した
。残留物に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥恢、減圧で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：クロロホルム−２；３）で精製すること
により５−フルオロ−６−クロロウラシル２０．９　”
ｆ　ｅ回収すると共に、３．−　（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロ−６−クロロウラシル６３．６〜
（転化収率９１チ）を得た。

融点＋１２５Ｕ付近で軟化しかけるが以後２４０Ｃまで
変化なし Ｉ　ＨＮＭ）Ｌ　（ＣＤ　３ＣＯＣＤ　３：　ｉ’Ｍｓ
）δ１．７〜２．７　（ｍ。

４）１）、　３．７〜４．４　（ｍ、　３ｌ−１）、　
６．５　（ｍ、　ＩＨ）・１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ
ＣＤ３：ＣＦＣｌ３）：δ−１６４，８（ｄ、Ｊ＝ＩＨ
ｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５０，１６８０，１６７０．１
６２５ｃｍ−’　（’Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）Ｍ＋２３６　
（２Ｌ　２３４（４）、１０５　（１２）、７１　（１
００）、７０（１２）、４３　（４３）、４１（４０）
−参考例５ Ｃ） ＶＩ　ｅ ３−ベンジル−５−フルオロ−６７クロロウラシル（１
３Ｑｑ、　Ｑ、５１ｍｍｏ　１）のジメチルホルムアミ
ド（２ｒｕｌ　）溶液に炭酸カリウムＣ３５２１ｒ１．
２．５ｍｍｏｌ）を加え続いてヨウ化メチル（７２４〜
、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。１００Ｃの油浴で１時間
加熱かくはん後希塩酸を加え酸性にした後エーテル抽出
した。エーテル層を水洗いした後無水硫醜ナトリウムで
乾燥し減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム−１
：５）で１Ｔｈｔ’＄４することにより１−メチル−３
−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル１０８
〜（収率７９％）を得た。

融点　８７〜８８Ｃ ＩＨＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３：ＴＭＳ）：δ３．５１　（
Ｓ、　３Ｈ）。

５．１０　（ｓ、　２１４）、　７．１〜７．６　（ｍ
。

５Ｈ）。

１９Ｆ　ＮＭ）？、　（ＣＬ）Ｃ１３：ＣＦＣｌ　３）
　：δ−１５７，１（Ｓ）・ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０，１６７０，１６６０ｃｒ
ｎ’（ｃ＝ｏ）・ Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　Ｍ
＋２７０　（６）　＋　２６８（１７）、９１　（１０
０）・ 実施例１ ５％Ｆ？ｄ／Ｃ（２０Ｆｗ＋　９．４　Ｘ　１００−３
ｎｒ　−ａｔｏｍ相当）を入れた常圧水素化反応容器に
５−フルオロ−６−クロロウラシル（４０りｒ　０．２
４３　ｍｍ　ｏ　ｌ　）をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
（２，５１１１１）に溶解させた溶液をＣ向上した。常
圧水素雰囲気上室温で４時間かくはん後、濾過によシ触
媒を回収した。

ｐ液に３Ｎ塩酸を加え中和し、エタノールを加えｆｃ後
減圧で水−エタノールを留去した。残留物にエタノール
を加え不浴の白色固体を濾過によシ除去した後、ｐ液を
濃縮した。残留物をメタノール−エーテルで再結晶させ
ることにより５−フルオロウラシル２３〜（収率７３％
）を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−１）ＭＳＯ：ＴＭ８）：　δ７．７
２　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ｌ−１）、１１．０　（ｂｓ
、ＩＨ）。

１９Ｆ　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ：ＣＦＣＩ、）：δ−
１７０，７（ｄ、Ｊ’＝６Ｈｚ）− １［Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１５，１６６５（−７７１−
’　（ｖＣ＝Ｏ）Ａｍａｓｓ　二ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、１
ｎｔ−）　Ｍ　＋１３０　（１００）＋８７　（６０）
、６０　（５１）。

実施例２ ５％Ｆ！ｄ／Ｃ（２０Ｎｉ、　９．４Ｘ　１０−３ｍｇ
　−ａｔｏｍ相当）を入れた常圧水素化反応容器に５−
フルオロ−６−クロロウラシル（４４〜＋　０．２６７
ｍｍｏ　１）及びトリエチルアミ７　（’２９〃９１　
０．２８７ｍｍｃりのエタノール（１ゴ溶液）１加え、
常圧水素雰囲気上室温で３時間かくはんした。濾過し、
エタノールで洗伊することにより触媒を回収した後、ｒ
液を減圧にて濃縮乾固した。このものをエタノール−ク
ロロホルムヘキサンで再結晶することにより５−フルオ
ロウラシル２９〜（収４８４％）ヲ得た。

実施例３ ５−フルオロ−６−クロロウラシル（６０ｖ。

０．３６５ｍｍｏ　ｌ　）の酢［（２ｉｕ）溶′液に亜
鉛末（１００Ｉη、１．５３〜−ａｔｏｍ）を加え５時
間加熱還流した。

冷却後メタノールを加え不溶物を戸数し、ｐ液ケａ組乾
同した。これ全シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸工゛チル：エタノール＝９　：　１）で精製するこ
とによ！１１５−フルオロウラシル４３　り（収率９１
チ）を得た。

実施例４ ５％Ｆ’ｄ／Ｃ（２０”ｆｒ　９．４　Ｘ　１０−３ｍ
ｇ　−ａｔｏｔｎ相当）を入れた常圧水素化反応容器に
、■−メチルー５−フルオロ−６−クロロウラシル（４
５ｗ。

０．２５２ｍｍｏ　１　）　ｆ　１’　Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（３ｄ）に溶解させた溶ｇをン向上した。室
温で４時間かくはん後濾過により触媒を回収した。ｐ液
に３Ｎ塩酸を加え中オロしエタノールを加えた後減圧で
濃縮乾固させた。ａ買物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸す）　＋Ｊウムで乾燥後溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム−ヘキサンで再結晶させることに
より３−メチル−５−フルオロウラシル３３ｑ（収率９
１％）を侍た。

１）Ｉ　ＮＭＩＬ　＜ＣＤ　３Ｃ（ＪＣＤ　３：　’ｒ
Ｍ８）　二　δ　３．２１　（Ｓ。

３Ｈ）、　３．７　（ｂｓ、　１）１）、　７．６４　
（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１）１）・ １９１”　ＮＭｌも　（Ｃ，１）３ＣＯＣ１）３　：Ｃ
１１Ｃ１３）　−−一１６７．９（ｄ、　Ｊ＝５１−Ｉ
Ｚ）・　−− ＨＬ（ＫＢｒ）：　１７３０，１６７０ｍ　’　（Ｃ＝
Ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）
　Ｍ″−１４４（１００）。

８７　（９５）、　６０　（５１）一 実施例５ ５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｑ、１．４１　Ｘ　１００−２ｕｑ
−ａｔｏ相当）を入れた常圧水素化反応容器に１−ベン
ジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（６３，６〜
、０．２５ｍｍｏ　ｌ）　Ｉｋ　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（４ｄ）に溶解させた溶液を加えた。常圧水素
雰囲気下４時間かくはんした後、濾過により触媒を回収
した。ｐ液ｔ−３Ｎ塩酸で中和Ｑ１　エタノールを加え
て溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム−ヘキサンで再結晶させることに
より３−ベンジル−５−フルオロウラシル４８，１〜（
収率８７％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＬ）Ｃ１３：ＴＭＳ）　：　δ５．１１
　（Ｓ、　２）１）。

７、（１−７，７（ｍ、　６Ｈ）、　１０．３　（ｂｓ
、　ＩＨ）・１９Ｆ　ＮＭＩＬ（ＣＤＣ１ａ：ｅＦｃＩ
　３）　：　δ−１６５，０（ｄ。

Ｊ＝＝５Ｈｚ）。

１ｔ４（ＫＨｒ）：　１７２０．１６５０ａｙ＋　’　
（’Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎ
ｔ・）　Ｍ＋２２０　（７０）＋１１５　（２０）、　
９１　（１００）・実施例６ １ ５％Ｐｄ／Ｃ（ＩＯＩＷＩ　４．７Ｘ１０　”ｙ−ａｔ
ｏｍａｔｏ相当れた常圧水素化反応容器に３−（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロ−６−クロｔ：”７
　ラ’／ｋ　（２３Ｗｒ　０．０９８ｍｍｏ　ｌ）及び
トリエチルアミン（１４，５＃ｖ、０．１４ｍｍｏｌ）
のエタノール（２ｒｎｌ　）溶液を加え、常圧水素〆囲
気下呈温で３６５時間かくはんした。Ｆ遍し酢′酸エチ
ルで洗浄することにより触媒を回収し、Ｐ液を減圧にて
′ＩｔｋｉｌｌＩシた。残留物に希塩酸を加え酸性にし
た汝、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥後減　。

圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝２　：　３
）で精製することによ、９３−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシル１８．６り（収率９４％）
を得た。

融点　１１９〜１２０Ｃ １）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：ＴＭＳ）：δ１．
８〜２．５−（ｍ、　４Ｈ）　、　３．７〜４．４　（
ｍ、　２Ｈ）　、　６．５６　（ｍ−ＩＨ）、７．６７
　（ｂｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、　ＩＨ）。

９．７　（ｂｓ、　ＩＨ）・ １９Ｆ　ＮＭｋＬ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：ＣＦＣ監、）：
δ−１６８，０（ｄ、ａ、　Ｊ＝５＋　２Ｈｚ）　− ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７３５，１６６５Ｃｒｎ’　（’
ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、
　）　Ｍ　２００　（６）＋　１３１（４３）、７１　
（１００）、４３　（５２）、４１（３１）。

実施例７ ５％Ｐｄ／Ｃ（３５ｑ＋　１．６Ｘ１０−２ｍｙ−ａｔ
ｏｍ相当）を入れた常圧水素化反応容器に１−メチル−
３−ベンジル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（７
０，６１１Ｑ、　０．２６３ｍｍｏ　１）及びトリエチ
ルアミン（５０，８ｍ？、０．５０ｍｍｏ　ｌ　）のエ
タノール（２，５ＩｒＬｌ）−ＴＨ１＋’　（１ｔｔｔ
ｌ　）溶液會加え、常圧水素雰囲気上室温で９時間かく
はんした。濾過によシ触媒を回収した後Ｐ液を減圧で嬢
縮した。残留物に希塩酸を加えエーテル抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより１−
メチル−３−ベンジル−５−フルオロウラシル６ｔ２ｍ
ｙ　（収率９９％）を得た。

融点　１０６〜１０６．５　Ｃ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３：ＴＭ８）：δ３．２６　（
Ｓ、　３Ｈ）。

５．０５　（ｓ、　２Ｈ）、７．１〜７．５　（ｍ、６
Ｈ）。

１９ｐＮＭ几ＣＣＤＣｌ　３：’ＣＦＣＩ　３）　：δ
−１６４，９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）・ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１０，１６８０．１６６０ｍ　
’（ｃ＝ｏ）。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）Ｍ＋２３４
　（４４Ｌ１０２　（１１）、９１　（１００）、６５
　（１３）。

特許出願人 手　続　補　正、　書（自発） 昭和６０年４月２２日 特許庁長官　志賀　学殿 １゜事件の表示 昭和５９苑特許願第　４３７７８　号 ２゜発明の名称 ５−フルオロウラシル誘導体の製造方法３・補正をする
者 事件との関係　特許出願人 ５、補正の内容 ｌ）本願明細書第２６頁６行の「ｌ−メチ」を「３−メ
チ」に訂正する。

２）同第２７頁最下行の「ｌ−ベンジ」を「３−ベンジ
」に訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で衣わされる５−フルオロ−６−ノ・ロウラシル誘導体
   を還元することからなる、一般式 ） で表わされる５−フルオロウラシル誘導体の製造方法（
   式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、Ｒ
   １及び１（２は水素原子、アルキル基、アラルキル基、
   アリール基、アシル基又は含酸素複素環基である。）。