JP3544694B2 - N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用なN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明の方法で得られる化合物の一つであるN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドが、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミドの水素添加により得られることが特開平1−117869号に示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記従来法では、高価な酸化白金触媒を用い、100気圧(1.01×104kPa)の高圧下で6時間要して水素添加反応を行わねばならず、必ずしも工業的に有利な方法とは言い難い。
【0004】
本発明は、経済的で工業的に有利な条件でN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類の水素添加を行って、N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類を製造する方法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため種々検討した結果、安価なラネーニッケル又はラネーコバルトを触媒として用い、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類の水素添加を行うと、意外にも、工業的に取扱が容易な低圧下で、しかも短い反応時間でN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類を高収率で製造できることを見出し本発明を完成させた。
【0006】
即ち本発明は、▲1▼一般式(1):
【化4】
(式中、R1及びR2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。Butは、tert−ブチル基を表わす。)で示されるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類をラネーニッケル又はラネーコバルトの存在下で、水素添加せしめることを特徴とする一般式(2):
【化5】
(式中、R1、R2及びButは前記と同じ。)で示されるN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法、
【0007】
▲2▼水素添加を70〜130℃で行うことを特徴とする▲1▼項記載の方法、並びに、
【0008】
▲3▼一般式(3):
【化6】
(式中、R1及びR2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。)で示されるシアノピラジン類を硫酸の存在下、tert−ブチルアルコールと反応させて得られる一般式(1)で示されるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類を原料として用いることを特徴とする▲1▼項又は▲2▼項記載の方法に関する。
【0009】
更に本発明を詳細に説明すると、原料である一般式(1)で示されるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(以下、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)という。)において置換基であるR1及びR2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子であり、アルキル基としては炭素数1〜4の低級アルキル基が挙げられる。N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)の具体例としては、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド、N−tert−ブチル−3、5又は6−メチル−2−ピラジンカルボキサミド、N−tert−ブチル−3、5又は6−エチル−2−ピラジンカルボキサミド、N−tert−ブチル−3,5、3,6又は5,6−ジメチル−2−ピラジンカルボキサミド等が挙げられる。
【0010】
本発明の方法で原料として用いられるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)は、前記一般式(3)のシアノピラジン類(以下、シアノピラジン類(3)という。)を硫酸の存在下、tert−ブチルアルコールと反応させることにより製造することができる。
【0011】
反応方法の例としては、まず硫酸中にシアノピラジン類(3)を滴下して加え、シアノピラジン類(3)の硫酸溶液を調製する。硫酸は、50〜100%の硫酸を用いることができるが、70〜90%硫酸水溶液が好ましい。硫酸の使用量は、シアノピラジン類(3)1モルに対して硫酸を2モル以上、好ましくは2〜5モル、より好ましくは3.3〜5モルであり、かかる使用量は高収率でN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)を得るのに好適である。シアノピラジン類(3)1モルに対する硫酸の使用量が2モル以下の場合、収率は低下する。
【0012】
次に、以上のようにして調製したシアノピラジン類(3)の硫酸溶液中に撹拌下、tert−ブチルアルコールを滴下して反応させる。tert−ブチルアルコールの使用量は、シアノピラジン類(3)1モルに対して当モル以上であり、経済的な観点から1〜2モル程度が適当である。反応温度は、0〜90℃で行うことができるが、低温側で行うのが高収率を達成するために好ましい。好ましい反応温度は0〜50℃、より好ましくは0〜20℃である。tert−ブチルアルコールを0.5〜5時間で滴下し、その後同温度に保ち0〜10時間で反応を完結させる。
【0013】
反応終了後、反応液より生成物を単離するには、反応液を水中に、或いは反応液中に水を加え、次にアルカリを加えて中和する。析出した結晶をろ別して水洗後、乾燥することにより本発明方法の原料であるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)を得ることができる。
【0014】
このようにして得られたN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)は、乾燥して、或いは乾燥することなしに水洗後の水分を含んだ状態でそのまま、本発明方法の水素添加に用いることができる。
【0015】
また、一般式(1)において、R2が水素原子で且つ3位にあるN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)は、一般式(4):
【化7】
(式中、R1はアルキル基又は水素原子を表わす。Butはtert−ブチル基を表わす。)で示される化合物を加熱して脱炭酸反応せしめて製造することもできる。
【0016】
一般式(4)で示される化合物は、相当する2,3−ジシアノピラジン類を硫酸の存在下で、tert−ブチルアルコール或いはイソブチレンと反応させて得られる相当するN−tert−ブチル−2,3−ピラジンジカルボキサミド類及び/又は3−シアノ−N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類をアルカリ性下で加水分解すれば得られる。
【0017】
本発明の水素添加は、通常、オートクレーブにN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)、ラネーニッケル又はラネーコバルト、及び溶媒を仕込み、ここへ水素を導入しながら、50気圧(5.1×103kPa)以下の加圧下で50〜150℃に加熱撹拌すれば、1〜5時間で水素吸収がなくなり反応は完結し、一般式(2)のN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(以下、N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)という。)が高収率で生成する。反応温度がこの範囲より低いと反応が進行しにくくなり長時間を要するため、一方高いと副反応が多くなり目的物の収率が低下するため好ましくない。
【0018】
好ましくは水素添加を70〜130℃で行い、反応を完結させると、目的物であるN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)がほぼ定量的に生成する。
【0019】
触媒であるラネーニッケル又はラネーコバルトの使用量は多く用いる程、短時間で反応が完結するため好ましいが、経済的な観点からN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)に対し、重量比で5〜30%用いるのが好ましい。
【0020】
溶媒はN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)を溶解し、それ自身は水素添加されないものであれば特に限定されない。具体的には、メタノール、エタノール、2−プロパノール、n−ブタノール等を挙げることができる。
【0021】
反応終了後、目的物を単離精製するには、反応液を冷却して触媒を濾過して除いた後、溶媒を蒸発留去する。目的物が高収率で生成するため、これだけで高純度のN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)を得ることができるが、メタノール、エタノール、2−プロパノール、n−ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いて再結晶を行うことにより更に高純度のものが得られる。
【0022】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【0023】
実施例1
N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド100g(0.56モル)、ラネーニッケル20g、メタノール130gをオートクレーブに仕込み、撹拌下、水素を導入しながら100℃まで昇温した。当該温度を保ち、反応圧40気圧(4.1×103kPa)で水素の導入を1時間続けると反応は終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ラネーニッケルを濾別した。次にエバポレーターでメタノールを蒸発留去すると結晶103gが得られた。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は純度97.3%のN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドであり、N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドの収率は96%であった。
【0024】
実施例2
ラネーニッケルの代わりにラネーコバルト20gを使用した以外は、実施例1と同様に行い、結晶103gを得た。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は純度99.2%のN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドであり、N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドの収率は98%であった。。
【0025】
実施例3
80%硫酸1030g(8.40モル)中に撹拌下、内温を40℃以下に保ち、2−シアノピラジン220.5g(2.10モル)を滴下した。次に内温を9〜15℃に保ち、tert−ブチルアルコール187g(2.52モル)を3時間かけて滴下し、更に同温度に2.5時間保った。その後、撹拌下、水3500g中に反応液を投入し、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した結晶を濾別し、水洗後乾燥してN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド338.7g(1.89モル)を得た。融点88〜90℃。尚、濾液からはトルエン抽出により、更にN−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミドが7.17g(0.04モル)得られた。N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミドの収率は91.9%であった。
【0026】
このようにして得られた乾燥前の含水N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド130g(純分100g、水30g)を用いた以外は、実施例2と同様に行い、実施例2と同様の結果(収率98%)でN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを得た。
【0027】
【発明の効果】
請求項1の方法においては、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)の水素添加を安価なラネーニッケル又はラネーコバルトを触媒として用いて行うことにより、低圧下で短時間反応で医薬品の中間体として有用なN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)を高収率で製造することができるので、本発明の方法は工業的にN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)を製造する方法として優れたものである。
【0028】
請求項2の方法においては、反応温度が70〜130℃であるので、ほぼ定量的にN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)を製造することができる。
【0029】
請求項3の方法においては、N−tert−ブチル−2−ピラジンカルボキサミド類(1)がシアノピラジン類(3)から高収率で製造できるので、当該シアノピラジン類(3)から高収率でN−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類(2)を製造することができる。
Claims (3)
- 水素添加を70〜130℃で行うことを特徴とする請求項2記載の方法。
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