KR101280779B1 - 6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산의 신규 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

Description

6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산의 신규 제조 방법 {NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF 6-(3-(1-ADAMANTYL)-4-METHOXYPHENYL)-2-NAPHTHOIC ACID}
본 발명은 특히, 특정 유형의 여드름 치료용 약학 조성물에 사용되는 레티노이드 (retinoid) 국부 여드름 방지제인 하기 화학식 (Ⅰ)의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007072092168-pct00001
.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 특히 특허 EP 0 199 636에 기재되어 있다. 특허 EP 0 199 636은 다음 반응식 1에 따른 상기 화합물의 제조를 기술한다:
반응식 1
Figure 112007072092168-pct00002
.
상기 방법에서, 2-(1-아다만틸)-4-브로모아니솔을 제 1 단계 (a)에서 이의 유기마그네슘 화합물로 전환하고, 이어서 염화아연 (ZnCl2)의 작용에 의해 이의 유기아연 화합물로 전환하고, 이어서 메틸 6-브로모나프토에이트와 커플링시킨다. 상기 반응은 전이 금속 (팔라듐 또는 니켈) 또는 전이 금속의 다양한 포스핀 착물 중 하나에 의해 촉매 된다. 따라서, 특허 EP 0 199 636 (반응식 1)에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 합성은 2-아다만틸-4-브로모아니솔로부터 3 단계로 수행되고 수율은 63 %이다.
상기 반응의 단점 중 하나는 불순물의 생성이다. 이러한 불순물 중 하나는 "제자리"에서 생성된 유기아연 화합물과 2-아다만틸-4-브로모아니솔의 반응에서 생성되고, 하기 구조를 갖는 3,3'-디(1-아다만틸)-4,4'-디메톡시-1,1'-비페닐이다:
Figure 112007072092168-pct00003
.
또한, 2-(1-아다만틸)-4-브로모아니솔의 아연 화합물이 메틸 6-브로모나프토에이트로 전달되어 이 신규 아연 화합물과 메틸 6-브로모나프토에이트가 반응하여, 또 다른 불순물인 하기 구조를 갖는 이합체화 생성물이 형성된다:
Figure 112007072092168-pct00004
.
비누화 (단계 (b)) 및 산성화 (단계 (c)) 후에, 상기 생성물은 하기 불순물이 된다:
Figure 112007072092168-pct00005
.
제 3 불순물은 반응 매질의 가수분해 도중에 생성된다. 실제로, 이 가수분해 도중에, 2-(1-아다만틸)-4-브로모아니솔의 미반응 유기아연 화합물은 하기 구조를 갖는 불순물을 생성한다:
Figure 112007072092168-pct00006
.
공업화 단계에서, 상기 불순물들은 완성품으로부터 제거하기 곤란하고, 매우 종종 재결정화에 의한 재처리가 요구된다.
더욱이, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]니켈 클로라이드 (NiCl2(dppe))와 같은 일부 촉매는, 상기 방법에 한 단계를 첨가하여, 개별적으로 제조되어야 한다.
단계 (a)에서 커플링 반응 동안에, 산 관능기는 메틸 에스테르 형태로 보호된다. 이 산 관능기는 재생성되어야 한다. 따라서, 제 2 단계 (b)에서, 메탄올과 같은 알코올에서 환류 하에, 수산화나트륨 (NaOH) 또는 수산화칼륨 (KOH)과 같은 염기로 처리하여 메틸 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토에이트를 비누화한다.
염산으로 상기 반응 매질을 산성화하여, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산을 제 3 단계 (c)에서 수득한다. 또한, 상기 방법에서, 상응하는 산으로부터 한 단계에서 6-브로모나프토산의 메틸 에스테르를 제조해야 한다는 것을 주목해야 한다. 따라서, 선행 기술 방법은 복잡하고 전혀 만족스럽지 않다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 보다 간단하고 보다 경제적인 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 방법은, 더욱 특히는 비용 면에서 그리고 우수 의약품 제조관리 기준 (Good Manufacturing Practices)에 따라, 공업적 생산에 보다 적합하여야 한다. 본 발명의 목적 중 하나는, 최종 단계에서 산 관능기의 탈보호를 필요로 하지 않고, 상기 언급한 불순물의 생성을 피하며, 합성 단계의 수를 감소시킬 수 있는, 화합물 (Ⅰ)의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 하기 화학식 (Ⅱ)의 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산과 하기 화학식 (Ⅲ)의 6-브로모-2-나프토산 간의 단일-단계 스즈키 반응 (Suzuki reaction) 에 의한 하기 화학식 (Ⅰ)의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 제조 방법이다:
Figure 112007072092168-pct00007
,
Figure 112007072092168-pct00008
,
Figure 112007072092168-pct00009
.
또한, 본 발명의 주제는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 관한 한편으로는 화합물 (Ⅱ)의 용도이고, 다른 한편으로는 화합물 (Ⅲ)의 용도이다.
따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 단일 단계로 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 (1-아다만틸)페닐 부분과 나프틸 부분을 커플링시키는 것이 가능하다.
본 발명의 방법에 따르면, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 제조는 다음 반응식 2에 설명되어 있다:
반응식 2
Figure 112007072092168-pct00010
.
3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산 (Ⅱ) (특히, 특허 출원 WO 02/072009 A2 및 WO 03/011808 A1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조됨)과 시판되는 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ) 간의 스즈키 반응으로 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (Ⅰ)를 제조한다. 반응식 2에 따른 신규 방법으로 기재된 화학식 (Ⅰ)의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 제조는, 선행 기술 방법으로 수득된 것보다 더욱 높은 수율로, 2-(1-아다만틸)-4-브로모아니솔 (Ⅳ) (예를 들어, EP 0 199 636에 따라 제조됨) 로부터 두 단계로 수행된다. 하기 실시예로 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 방법의 수율은 약 95 % 이상일 수 있다.
본 발명에서, 극성 용매에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 (Ⅱ)과 (Ⅲ)을 커플링시킨 후 산 처리를 하여, 스즈키 반응을 수행한다.
전형적으로, 비양자성 극성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란) 또는 양자성 극성 용매 (예를 들어, n-프로판올, i-프로판올) 또는 상기 용매와 물의 혼합물에서, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 활성탄 상의 팔라듐 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 스즈키 반응을 수행할 수 있다. 사용된 용매의 부피는 사용된 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ)의 양의 7 내지 13 배일 것이고, 사용된 물의 부피는 사용된 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ)의 양의 7 내지 13 배일 것이다.
유리하게, 팔라듐 촉매는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-m-톨릴포스핀 또는 트리-p-톨릴포스핀에서 선택된 리간드를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 촉매는 특히 빠른 반응 동역학을 수득할 수 있는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 및 탄소상 팔라듐이다. 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트는 유리하게는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 형 리간드와 조합하여 사용될 수 있다 [J.P. Wolfe 등, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561].
또한, 상기 촉매는 예를 들어 Pd EnCat™ 형 촉매와 같이 캡슐화될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기의 존재 하에서, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3 차 아민의 존재 하에서 수행된다. 특히 바람직한 염기는 탄산칼륨, 수산화칼륨 및 디이소프로필에틸아민이다.
스즈키 반응은 바람직하게는 비활성 대기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기 하에서 수행된다. 반응 혼합물은 유리하게는 60 ℃ 내지 110 ℃의 범위의 온도에서 30 분 내지 24 시간 동안 가열된다. 산성 매질, 예를 들어 염산의 존재 하에서의 처리가 수행된다. 실시예 1 및 2에서 사용된 조건에 따르면, 반응 동역학은 매우 빠르고 2 시간 내에 완료됨이 주목된다. 특히 문헌 ([N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168])에 기재되어 있는 스즈키 반응의 변형식을 적용함으로써, 당업자는 이러한 조건을 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 간단하고 경제적이며, 정량에 가까운 고수율의 화합물 (Ⅰ)를 직접 수득할 수 있다.
또한, 상기 신규 방법은 선행 기술 방법에서 수득되는 불순물이 완전히 존재하지 않는 고순도의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산을 수득할 수 있다. 다음의 제조는 본 발명의 방법을 설명한다.
실시예 1:
a) 3- 아다만틸 -4- 메톡시페닐보론산 (Ⅱ)의 제조:
2-(1-아다만틸)-4-브로모아니솔 (Ⅳ) 100 g (0.311 몰) 및 THF 500 ml를 질소 하에서 2 L의 3목 반응기에 도입하였다. 반응 매질을 -75 ℃로 냉각하였다. 2.5 M nBuLi 용액 137 ml (0.342 몰) 을 첨가하였다. -70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 80 ml (0.342 몰) 을 첨가하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 1 리터의 1.2 N HCl로 가수분해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기상을 1 리터의 NaCl 포화 용액으로, 이어서 1 리터의 물로 세척하였다. 상기 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 백색 고체물 88.37 g을 수득하였고, 이 고체물을 헵탄 440 ml에 재용해시켰다. 여과 후, 수득된 침전물을 헵탄으로 헹구고, 이어서 일정량을 수득할 때까지 감압 하에 35 ℃에서 건조하였다. 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산 84.4 g을 백색 고체물의 형태로 수득하였다 (수율 = 94.8 %, m.p. = 263 ℃).
1 H NMR ( CDCl 3 ): δ: 1.77 (s; 6H); 2.10 (m; 3H); 2.20 (s; 6H); 3.91 (s; 3H); 7.00 (d; 1H; J1=8.0 Hz); 8.05 (dxd; 1H; J2=1.5 Hz 및 J1=8.0 Hz); 8.15 (d; 1H, J2=1.5 Hz)
b) 6-[3-(1- 아다만틸 )-4- 메톡시페닐 ]-2- 나프토산 (Ⅰ)의 제조:
테트라히드로푸란 (12 vol) 20 ml, 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산 (Ⅱ) 2 g (7 몰), 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ) 1.65 g (6.6 몰) 및 2 M 탄산칼륨 수용액 20 ml를 교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입하였다. 이어서, 팔라듐 아세테이트 15 mg (1%) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 46 mg (2%) 를 도입하였다. 이 매질을 2 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. HPLC에 의한 동역학 모니터링은 생성된 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 %가 1 시간 후에 94 % 이고 2 시간 후에 98 %임을 나타냈다.
실온으로 되돌린 후, 촉매를 카트리지 상에서 여과하고, 이어서 1 N 염산 수용액 30 ml에 서서히 부었다.
상기 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켰다. 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 2.68 g을, HPLC로 측정된 순도가 99.9 %인 백색 고체물의 형태로 수득하였다 (수율 = 94.8 %, m.p. = 321 ℃).
다음과 같은 용융점 (m.p.)이 하기 문헌에 기재되어 있다: m.p. = 319 ℃ 내지 322 ℃ [B. Charpentier 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006] 및 m.p.= 325 ℃ 내지 327 ℃ (EP 0 199 636).
실시예 2:
6-[3-(1- 아다만틸 )-4- 메톡시페닐 ]-2- 나프토산 (Ⅰ)의 제조:
6-브로모-2-나프토산 80 g (0.319 몰), 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산 95.7 g (0.335 몰, 1.05 eq), 5 % 탄소상 팔라듐 0.8 g (50 % wet, Degussa 형 E105CA/W) 및 테트라히드로푸란 (10 vol) 800 ml를 4 리터의 반응기에 도입하였다. 상기 매질을 55 ℃로 가열하였다. 85 %의 수산화칼륨 85 g (1.05 몰, 3.3 eq) 을 물 (3 vol) 240 ml 에 용해시켰다.
상기 수득된 용액을 반응 매질에 부었다. 상기 첨가는 발열성이다. 반응 매질은 환류 온도에 도달하였다. 환류를 약 2 시간 동안 유지하였다.
상기 반응 매질을 약 35 내지 40 ℃에서 카트리지 상에서 여과하고, THF/물 혼합물 (1/1) 400 ml로 헹구었다.
상기 매질을 20 ℃로 냉각하고, 물 600 ml 중 35 %의 HCl 100 ml를 첨가하였다. 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산이 침전되었다. 이를 여과하고, 물 4 리터로 세척하였다. 세척물의 pH는 약 6 내지 7이었다. 상기 생성물을 진공 하에 100 ℃에서 24 시간 동안 건조하였다.
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 131 g을 수득하였다 (미정제 수율 = 99 %).
상기 미정제 물질을 THF 15 내지 22 부피에 환류 하에서 용해시켰다. 뜨거운 상태에서 여과를 한 후, 헵탄 15 내지 22 부피를 첨가하고 매질을 1 내지 2 시간 동안 약 5 ℃로 냉각하였다.
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산을 소결된 유리 상에서 여과하 고, 헵탄 1 내지 2 부피로 헹구었다.
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 108 g을, HPLC로 측정된 순도가 99.9 %인 백색 고체물의 형태로 수득하였다 (수율 = 82 %, m.p. = 320 내지 322 ℃).
실시예 3:
6-[3-(1- 아다만틸 )-4- 메톡시페닐 ]-2- 나프토산 (Ⅰ)의 제조:
테트라히드로푸란 (12 vol) 20 ml, 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산 (Ⅱ) 2 g (7 m몰), 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ) 1.65 g (6.6 m몰) 및 2 M 탄산칼륨 수용액 20 ml을 교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입하였다. 이어서, % 탄소상 팔라듐 0.7 g (5 %) (50 % wet, Heraeus 형 K-0218) 을 도입하였다.
상기 매질을 환류 하에서 8 시간 동안 가열하였다. 촉매를 카트리지 상에 여과하고, 이어서 1 N 염산 수용액 30 ml에 서서히 부었다.
상기 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켰다. 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 2.06 g을, HPLC로 측정된 순도가 99.9 %인 백색 고체물의 형태로 수득하였다 (수율 = 79 %, m.p. = 321 ℃).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (Ⅱ)의 3-아다만틸-4-메톡시페닐보론산과 하기 화학식 (Ⅲ)의 6-브로모-2-나프토산 간의 스즈키 반응 (Suzuki reaction) 에 의한 하기 화학식 (Ⅰ)의 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 제조 방법:
    Figure 112007072092168-pct00011
    ,
    Figure 112007072092168-pct00012
    ,
    Figure 112007072092168-pct00013
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 극성 용매에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 (Ⅱ)과 (Ⅲ)을 커플링 (coupling) 시킨 후 산 처리를 하여 스즈키 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 촉매가 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 활성탄 상의 팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 또는 포스핀 리간드 함유 팔라듐 착물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 포스핀 리간드가 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-m-톨릴포스핀 또는 트리-p-톨릴포스핀에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 촉매가 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 또는 활성탄 상의 팔라듐인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 촉매가 리간드 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐의 존재 하에서의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택된 무기 염기, 또는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민에서 선택된 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 용매가 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, n-프로판올, i-프로판올, 또는 상기 용매와 물의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링이 비활성 아르곤 또는 질소 대기 하에 60 ℃ 내지 110 ℃의 범위의 온도에서 30 분 내지 24 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 산 처리가 염산으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 용매의 부피가 사용된 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ)의 양의 7 내지 13 배이고, 사용된 물의 부피가 사용된 6-브로모-2-나프토산 (Ⅲ)의 양의 7 내지 13 배인 것을 특징으로 하는 방법.
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