MXPA03008117A - Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas. - Google Patents

Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas.

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Abstract

La invencion se refiere a ciertos compuestos heterociclicos utiles para el tratamiento del cancer y otras enfermedades, que tienen la formula (1), en donde (a) m es un numero entero 0 o 1 ; (b) R12 es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterociclico, un heterociclico sustituid, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido; (c) Ar3 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (d) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (e) R5 es hidrogeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido; (f) - - - - - representa un enlace presente o ausente y (9) W, X, Y y Z son independientemente o de manera conjunta ---C(O)-, C(S), S, O o NH o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADOS HETEROCÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los tumores sólidos son la causa que conduce a la muerte atribuible a los cánceres en todo el mundo. Los métodos convencionales para el tratamiento del cáncer incluyen tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos y recientemente tratamientos basados en la inmunidad, que típicamente involucran la administración de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Aunque algunos resultados favorables se están reportando con los últimos, un tratamiento efectivo que prolonga la vida o una cura aún no está disponible para la mayoría de los cánceres.
Los tratamientos quirúrgicos generalmente no son exitosos si el cáncer se detecta en un estado temprano, es decir, antes de que el cáncer haya infiltrado la mayoría de los órganos. Los tratamientos quimioterapéuticos disponibles hoy en día también son de utilidad limitada de su matanza no selectiva y/o toxicidad para la mayoría de los tipos de células. También, muchas células tumorales eventualmente llegan a ser resistentes en contra del agente quimioterapéutico, además requiriendo tratamiento de dichos tumores resistentes con nuevos agentes. Los tratamientos basados en la inmunidad también se someten a numerosos problemas que incluyen la dificultad en los anticuerpos blanco para los sitios deseados, es decir, los tumores sólidos y las reacciones inmunes al huésped para el anticuerpo administrado.
También se ha reportado el uso de moléculas pequeñas para la prevención y tratamiento del cáncer. Los antiestrógenos y los antiandrógenos para el tratamiento/prevención del cáncer de mama y próstata, respectivamente, son ejemplos excelentes de una clase de ligandos de molécula pequeña que funcionan vía las rutas de señalización del receptor nuclear. Otra clase de agentes anti-cáncer de molécula de promesa pequeña parecen ser inhibidores de la cinasa proteína. Ambas clases de compuestos son moléculas de heterocíclicos en el rango de peso molecular de 300 a 600. Ciertas moléculas pequeñas que están en varias formas estructuralmente relacionadas a los compuestos de la presente invención y descritos para ser potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos cánceres se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana con No. de serie 09/655,460 presentada el 31 de Agosto de 2000. Ciertas otras moléculas pequeñas efectivas para el tratamiento de la diabetes, que están en alguna forma estructuralmente relacionadas a los compuestos de la presente invención se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana con No. de serie 09/652,810 presentada el 31 de Agosto de 2000. Las descripciones de ambas solicitudes de Patente Norteamericanas se incorporan en este documento como referencia, para ambas descripciones estructurales químicas y sus enseñanzas de las actividades biológicas de aquellos compuestos y métodos para su uso como composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos que muestran actividad anti-cáncer potente no esperada ¡n vitro y in vivo. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de las enfermedades de la proliferación no controlada, tales como cáncer y condiciones pre-cancerosas en los mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades de enfermedades proliferativas no controladas en mamíferos, especialmente humanos y para las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en este documento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos heterocíclicos sustituidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proliferación celular no controlada, tales como cáncer o condiciones pre-cancerosas.
Algunas modalidades descritas de la invención se refieren a compuestos de la Fórmula (I): (D en donde: (a) m es un número entero 0 ó 1 ; (b) R12 es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituid, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido; (c) Ar3 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (d) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (e) R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido; (f) representa un enlace presente o ausente y (g) W, X, Y y Z son independientemente o de manera conjunta -C(O)-, C(S), S, O o NH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otros aspectos la invención se refiere a compuestos de la Fórmula: en donde: (a) Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde: (i) R12 es alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo, un residuo arilo sustituido y (ii) R13, R-I4, R-I5 y R-|6 son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un alquilo, un alquilo sustituido, un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un hidroxilo, un acilo, un amino, un mono-amino sustituido, un di-amino sustituido, carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituida, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un haloalcoxi, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido o dos de R13, R14, R15 y R16 de manera conjunta con el anillo aromático forman un anillo alquileno-dioxi y (b) Ar4 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (c) R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido; (d) representa un enlace presente o ausente; (e) m es los números enteros 0 ó 1 y (f) W, X, Y e Z forman un residuo de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aún en otros aspectos, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula: en donde: (a) Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde (i) R12 es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido y (ii) R13, R1 , R15 y R16 son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un alquilo, un alquilo sustituido, un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquiniio, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un hidroxilo, un acilo, un amino, un mono-amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituida, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un haloalcoxi, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido o dos de R13) R14, R15 y R16 de manera conjunta con el anillo aromático forman un anillo dioxi-alquileno y (iii) Ar3 y R12 de manera conjunta no forman un residuo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil no sustituido o sustituido, un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil sustituido o no sustituido o un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil sustituido o no sustituido; (b) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido heteroarilo sustituido que comprende la estructura: (C) R5es hidrógeno; (d) representa un enlace presente o ausente; (e) m es el número entero 1 y (f) W, X, Y y forman un residuo de Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunas otras modalidades descritas de la invención se refieren a compuestos que tienen un grupo puente "A" entre los anillos aromáticos de la Fórmula (II): (?) en donde: (a) m es un número entero 0 ó 1 ; (b) R12 es alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un eteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido; (c) Ar3 comprende un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido, (d) A es un alquileno, un alquileno sustituido, O, S, NH, alquilo-N, alquilo N-sustituido, - C(O)-, carboxamida o un residuo alquiicarboxamida; (e) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (f) R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; (g) representa un enlace presente o ausente y (h) W, X, Y y Z son independientemente o de manera conjunta residuos -C(O)-, C(S), S, O ú N-H; con la condición de que cuando R 2 y Ar3 de manera conjunta son un residuo 3,5,5,8,8- pentametil-5,6J,8-tetrahidro-2-naftil ó residuo 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftil, Ar4 es un residuo 1 ,4-benceno no sustituido y W, X, Y y Z de manera conjunta forman un residuo 2,4-tiazolidinadiona, entonces A no comprende un residuo carboxamida, un residuo alquiicarboxamida, un residuo N-alquilo o un residuo >C=CH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras modalidades de la invención se refieren a métodos de sintetización de los compuestos descritos en este documento.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de los compuestos descritos en este documento para tratar las enfermedades en mamíferos y/o humanos, especialmente enfermedades de la proliferación celular, incluyendo cánceres.
En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades de la proliferación celular no controlada y los cánceres que comprenden un compuesto descrito en este documento como una mezcla de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el tratamiento de las células del cáncer de mama (T47D) con compuestos de la invención, en donde: A = Concentración de la droga (M) B = % de la inhibición del crecimiento/matanza celular. I = Compuesto 2 II - Compuesto 8 III = Compuesto 9 La Figura 2 muestra el tratamiento de las células del cáncer de próstata (PC-3) con los compuestos de la invención.
La Figura 3 muestra el tratamiento de las células del cáncer de pulmón (A549) con los compuestos de la invención.
La Figura 4 muestra el tratamiento de las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (A549) con los compuestos de la invención, en donde: C = Días de tratamiento D = Porcentaje del volumen tumoral (mm3) IV = Control V = Compuesto 3 VI = Compuesto 6 La Figura 5 muestra ejemplos de los métodos para la síntesis de ciertos compuestos biarilo acoplados descritos en este documento.
La Figura 6 muestra ejemplos de métodos para la síntesis de ciertos compuestos heterocíclicos descritos en este documento.
La Figura 7 muestra ejemplos de métodos para la síntesis de ciertos compuestos biarilo puenteados descritos en este documento.
La Figura 8 muestra ejemplos de métodos para la síntesis de ciertos compuestos biarilo puenteados descritos en este documento.
La Figura 9 muestra ejemplos de métodos para la síntesis de ciertos compuestos biarilo puenteados de la invención.
La Figura 10 muestra ejemplos de métodos de síntesis de ciertos compuesto heterocíclicos de la invención.
La Figura 11 muestra el tratamiento de las células del cáncer pancreático (BxPC-3) con los compuestos de la invención, en donde: VII = Paclitaxel (40 mg/kg) VIII = Compuesto 33.
La Figura 12 muestra métodos para la preparación de intermediarios apropiados para la preparación de compuestos que contienen derivados adamantil heterocíclicos.
La Figura 13 muestra el tratamiento de las células de cáncer pancreático (BxPC-3) con los compuestos de la invención, en donde: IX = Compuesto 37.
La Figura 14 muestra el tratamiento de las células de cáncer pancreático (PANC-1) con los compuestos de la invención.
La Figura 15 muestra el tratamiento de las células de cáncer pancreático (As-PC1) con los compuestos de la invención.
La Figura 6 muestra el tratamiento de las células de cáncer pancreático (MIA-PACA2) con los compuestos de la invención.
La Figura 17 muestra el tratamiento de las células del cáncer colónico (LS17AT) con los compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos que son útiles, por ejemplo, para tratar las enfermedades de la proliferación no controlada, por ejemplo para el tratamiento de cánceres y condiciones pre-cancerosos. La presente invención puede entenderse más rápidamente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención y los Ejemplos se incluyen en este documento y para las Figuras y su descripción previa y siguiente. También se entenderá que la terminología usada en este documento es para el propósito de describir las modalidades particulares solamente y no se Intenta que sean limitantes.
Definiciones En la Especificación y las Fórmulas descritas en este documento, los siguientes términos se definen por este medio.
Un residuo de una especie química, como se usa en la especificación y las reivindicaciones concluyentes, se refiere a un fragmento de estructura de una especie química o la porción que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación subsecuente o producto químico, pese a si el fragmento estructural o la porción se obtuvo realmente de las especies químicas. Además, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de -OCH2CH20 repetidas en el poliéster, a pesar de si el etilenglicol se usa para preparar el poliéster. Similarmente, un residuo 2,4-tiazolidinodiona en un compuesto químico se refiere a uno o más fragmentos estructurales 2,4-tiazolidinodiona o proporciones del compuesto, a pesar de si el residuo se obtuvo mediante reaccionar la 2,4-tiazolidinodiona para obtener el compuesto.
Deberá notarse que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente señale lo contrario. Además, por ejemplo, la referencia para "un compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos.
Comúnmente, los rangos se expresan en este documento desde "aproximadamente" un valor particular y/o para "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho rango se expresa, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o para el otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente" se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. Además se entenderá que los puntos terminales de cada uno de los rangos son significantes ambos en relación con otro punto terminal e independientemente de otro punto terminal.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo o residuo que es estructuralmente similares a un compuesto alcano no cíclico modificado por la remoción de un hidrógeno del alcano no cíclico y la sustitución por lo tanto de un grupo no hidrógeno o residuo. Los alquilos comprenden un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturada no cíclica que tiene desde 1 a 18 carbonos o de preferencia 4 a 14 carbonos, 5 a 13 carbonos, 6 a 10 carbonos, 6 a 18 carbonos, 6 a 14 carbonos ó 6 a 13 carbonos. Los ejemplos de dichos radicales alquilo incluyen metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, í-butil, amil, f-amil, n-pentil y los similares. Los alquilos inferiores comprenden un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado no cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un radical alquilo análogo a la definición anterior que se sustituye adicionalmente con uno, dos o más grupos sustituyentes inorgánicos u orgánicos adicionales. Los grupos sustituyentes apropiados incluyen pero no se limitan a hidroxilo, cicloalquilo, amino, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, aciloxi, nitro, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquilsulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo o ariio sustituido. Cuando mas de un grupo sustituyente está presente entonces pude ser el mismo o diferente. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprende desde 1 a 12 átomos de carbono o desde 1 a 6 átomos de carbono o desde 1 a 4 átomos de carbono.
El término "aiquenilo" denota un radical alquilo que tiene de 1 a 18 carbonos o de preferencia 4 a 14 carbonos, 5 a 13 carbonos ó 6 a 10 carbonos que contienen además un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilos incluyen pero no se limitan a vinil, alilo, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 4-metil-penten-2-il, 3-pentenil, 4-metil-penten-3-il, 4-pentenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexanil, 2-heptenil, 3-heptenll, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil y los residuos similares. El término "aiquenilo" incluye dienos y tríenos y otros compuestos poli-insaturados. El radical aiquenilo puede existir como estereoisómeros E o Z o como una mezcla de estereoisómeros £ o Z. Cuando más de un doble enlace esta presente, tal como dieno o trieno, cada enlace doble puede existir independientemente como estereoisómeros E o Z o como una mezcla de estereoisómeros Eo Zcon respecto a otro doble enlace presente en el radical aiquenilo.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un radical alquenilo de la definición anterior que se sustituye con uno, dos o más grupos sustituyentes adicionales que pueden incluir halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituido, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquilsulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi. Cuando más de un grupo sustituyente está presente entonces puede ser el mismo o diferente. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un radical que contiene una cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 18 carbonos o de preferencia 4 a 14 carbonos, 5 a 13 carbonos ó 6 a 10 carbonos, tales como etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1 -pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1 -hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil y los residuos similares. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inos.
El término "alquinil sustituido" se refiere a un alquinil de la definición anterior que se sustituye con uno o más grupos orgánicos o inorgánicos que pueden incluir halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquilsulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o residuos haloalcoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo o residuo que es estructuralmente similar a un compuesto alcano cíclico modificado por la remoción de un hidrógeno del alcano cíclico y la sustitución por lo tanto de un grupo no hidrógeno o residuo. Los grupos cicloalquilo o residuos contienen 1 a 18 carbonos o de preferencia 4 a 14 carbonos, 5 a 10 carbonos, 5 a 6 carbonos, 5 a 18 carbonos ó 5 a 14 carbonos, tales como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopenil, ciclohexil, cicloheptil, decahidronaftil, adamantil y los residuos similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a un cicloalquilo como se definió anteriormente que además se sustituye con uno, dos o más grupos orgánicos e inorgánicos adicionales que pueden incluir pero no se limitan a halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, a!coxi, alcoxi sustituido, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, mono-amino sustituido o di-amino sustituido. Cuando el cicloalquilo se sustituye con más de un grupo sustituyente, pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo" se refiere aun radical cicloalquilo que además comprende al menos un enlace doble de carbono-carbono, incluyendo ciclopropenil, 1-ciclobutenil, 2-cicloutenil, 1-ciclopentenil, 2-ciclopentenil, 3-ciclopentenil, 1-ciclohexil, 2-ciclo exil, 3-ciclohexil y los radicales similares.
El término "cicloalquenilo sustituido" se refiere a residuos cicloalquenilo como se definió anteriormente que además se sustituye con uno, dos o más grupos adicionales que pueden incluir halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, mono-amino sustituido, o di-amino sustituido. Cuando el cicloalquenilo se sustituye con más de un grupo, pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 2 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi" como se usa en este documento se refiere a un alquilo radical, anteriormente definido, unido directamente a un oxígeno para formar un residuo éter. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, p-butoxi, /so-butoxi y los similares.
El término "aicoxi sustituido" se refiere a un radical aicoxi de la definición anterior que se sustituye con uno o más grupos pero de preferencia uno o dos grupos sustituyentes incluyendo hidroxilo, cicloalquilo, arrimo, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquiisulfinii, tioalquilo, tiohaloalquilo, aicoxi, aicoxi sustituido o haloalcoxi. Cuando más de un grupo está presente entonces pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "mono-amino sustituido" se refiere a un grupo amino (-NH2) sustituido con un grupo seleccionado de alquilo, alquilo sustituido o arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas en este documento.
El término "di-amino sustituido" se refiere a un amino sustituido con dos radicales que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido o arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas en este documento. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino y los similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, anteriormente definido, sustituido con uno o más halógenos, de preferencia flúor, tales como un trifluorometilo, pentafluorometilo y los similares.
El término "haloalcoxi" se refiere a un haloalquilo, como se definió anteriormente, que se une directamente a un oxígeno para formar un residuo de éter halogenado, incluyendo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y los similares.
El término "acilo" se refiere a un radical que contiene de 1 a 8 carbonos tales como formil, acetil, propionil, butanoil, ¿so-butanoil, pentanoil, hexanoil, heptanoil, benzoil y los similares.
El término "acilocxi" se refiere a un radical que contiene de 1 a 8 carbonos de un grupo acilo anteriormente definido directamente unido a un oxígeno tal como aceíiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, /so-butanoiloxi, benzoiloxi y los similares.
El término "arilo" se refiere a un radical de anillo que contiene de 6 a 18 carbonos, o de preferencia 6 a 12 carbonos que tienen al menos un residuo "benceno" aromático de seis miembros en el mismo. Los ejemplos de dichos radicales arilo incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un radical de anillo arilo como se definió anteriormente que se sustituye con uno o más o de preferencia 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes orgánicos e inorgánicos, que incluyen pero no se limitan a un halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, cicloalquilo, amino, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquilsulfinil, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido en donde los términos son como se define en este documento. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo arilo como se define anteriormente, en donde al menos uno de los carbonos o de preferencia 1, 2 ó 3 carbonos del anillo aromático arilo se ha reemplazado con un heteroatomo, que incluye pero no se limita a nitrógeno, oxígeno y átomos de azufre. Los ejemplos de residuos heteroarilo incluyen piridil, bipiridil, furanil y residuos tiofuranil. Los ejemplos adicionales de los residuos heteroarilo que pueden emplearse en las estructuras químicas de la invención incluyen pero no se limitan a los residuos ejemplificados en los dibujos estructurales mostrados posteriormente. En las estructuras mostradas mediante los dibujos, R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y los similares. Se entiende que los radicales o los residuos "heteroarilo" anteriores pueden tener uno o más grupos sustituyentes inorgánicos u orgánicos o de preferencia 1 , 2 ó 3 de dichos grupos, como se refiere en este documento para los grupos arilo, unidos a los átomos de carbono de los anillos heteroaromáticos. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "heterocíclico" se refiere a un residuo cicloalquenilo o cicloalquilo no aromático como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los carbonos del anillo o de preferencia 1 , 2 ó 3 carbonos de los carbonos del anillo cicloalquenilo o cicloalquilo se han reemplazado con un heteroátomo, que incluye pero no se limita a nitrógeno, oxígeno y átomos de azufre. Los ejemplos de residuos heterocíclicos incluyen piperidina, tetrahidrofuranil, tetra idrotiofeno y residuos similares.
El término "heterocíclico sustituido" se refiere a un residuo heterocíclico como se definió anteriormente, que además se sustituye con uno o más, de preferencia 1 , 2 ó 3 grupos sustituyentes orgánicos o inorgánicos, que incluyen pero no se limitan a un halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, cicloalquilo, amino, mono-amino sustituido, di-amino sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonil, alquilsulfinil, tioalquiio, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido en donde los términos se definen en este documento. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "tioalquiio" se refiere a un radical sulfuro que contiene de 1 a 8 carbonos, lineales o ramificados. Los ejemplos incluyen metilsulfuro, sulfuro de etilo, isopropiisulfuro y los similares.
El término "tiohaloalquilo" se refiere a un radical tioalquiio sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen trifluorometiltio, 1, -difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y los similares.
El término "carboalcoxi" se refiere a un éster alquílico de un ácido carboxílico, en donde el alquilo tiene la misma definición como se mostró anteriormente. Los ejemplos incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y los similares.
El término "alquilcarboxamida" se refiere a un solo grupo alquilo unido a la amina de una amida, en donde el alquilo tiene la misma definición como se proporcionó anteriormente. Los ejemplos incluyen W-metilcarboxamida, W-etilcarboxamida, A/-(/so-propil)carboxamida y los similares. El término "alquilcarboxamida sustituida" se refiere a un solo grupo "alquilo sustituido" como se definió anteriormente, unido a la amina de una amida.
El término "dialquilcarboxamida" se refiere a dos grupos alquilo o arilalquilo que son los mismos o diferentes unidos a la amina de una amida, en donde el alquilo tiene la misma definición como la proporcionada anteriormente. Los ejemplos de dialquilcarboxamida incluyen N,N-dimetilcarboxamida, A -metil- -etilcarboxamida y los similares. El término "dialquilcarboxamida sustituida" se refiere a dos grupos alquilo unidos a la amina de una amida, en donde uno o ambos grupos son un "alquilo sustituido" como se definió anteriormente. Se entiende que estos grupos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos incluyen /V,N-dibencilcarboxamida, N-bencil-JV-metilcarboxamida y los similares.
El término "alquilamida" se refiere a un radical acilo unido a una amina o monoalquilamina, en donde el término acilo tiene la misma definición como la proporcionada anteriormente. Los ejemplos de "alquilamida" incluyen acetamido, propionamido y los similares.
El término "alquiieno" como se usa en este documento se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada saturada bi-funcional que contiene de 1 a 36 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2(CH3)-), 2-metilpropileno [-CH2-CH(CH3)-CH2-], hexileno [-(CH2)6-] y los similares. "Alquiieno inferior" se refiere a un grupo alquiieno de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El término "cicloalquileno" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquiieno cíclico, típicamente un anillo de 5 ó 6 miembros.
El término "arilalquilo" se refiere a un alquileno como se describió anteriormente que se sustituye con un grupo arilo que puede sustituirse o no sustituirse como se definió anteriormente. Los ejemplos de un "aralquilo" incluyen bencilo, fenetileno y los similares.
Compuestos Algunas modalidades descritas de la invención se refieren a ciertos compuestos heterocíclicos y composiciones derivadas de los mismos que tienen la Fórmula (I): en donde: (a) m es un número entero 0 ó 1 ; (b) R12 es un alquilo o residuo alquilo sustituido que comprende 6 a 18 átomos de carbono o un cicloalquilo, un clcloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterociclo sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido que comprende 5 a 18 átomos de carbono; (c) Ar3 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (d) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (e) R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido; (f) representa un enlace presente o ausente y (g) W, X, Y y Z son independientemente o de manera conjunta -C(O)-, C(S), S, O u NH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El anillo heterocíclico que comprende residuos W, X, Y y Z puede comprender independientemente o de manera conjunta -C(O)-, C(S), S, O ú residuos NH de tal manera que formen numerosos anillos heterocíclicos desconocidos o conocidos. En algunas modalidades, los residuos W, X, Y y Z se seleccionan para formar residuos 2,4-tiazolidinodiona, 2-tioxo-4- tiazolidinodiona, isoxazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona o 2-tioxo-4-imidazolidinodiona, que pueden ilustrarse mediante la siguiente fórmula estructural: 2,4-tiazolidinodiona 2-tioxo-4-tiazolid¡nodiona isoxazolidinodiona 2,4-imidazolidinodiona 2-tioxo-4-imidazolidinodiona Los residuos heterocíclicos pueden existir simultáneamente en varias formas tautoméricas. Por ejemplo, los compuestos que contienen 2,4-tiazolidinodiona descritos en este documento pueden existir en la forma de tautómeros tales como aquellos mostrados inmediatamente después.
Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que los tautómeros pueden existir con compuestos que contienen 2-tioxo-4-tiazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona, 2-tioxo-4-imidazolidinodiona e isoxazolidinodiona descritos en este documento. Por conveniencia, todos los tautómeros puede estar presentes en este documento mediante una sola fórmula, pero se entiende que todos los tautómeros están dentro del alcance de la invención.
También se entiende que el entero "m" de las fórmulas químicas de la invención pueden ser 0 ó 1 , es decir, el carbono que soporta un sustituyente R5 puede estar presente o ausente. Si m es cero, el carbono que soporta el sustituyente F¾ está ausente y el carbono del anillo heterocíclico que comprende los grupos W, X, Y y Z se enlaza directamente a un átomo del anillo del grupo Ar4, como se muestra posteriormente.
Un ejemplo de uno de los compuestos de la invención que tienen dicho fragmento estructural es 5-[6-(3-t1-Adamantil]-4-metoxifen¡l)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona.
Si m es uno, el carbono que soporta el sustituyente R5 está presente y el carbono del anillo heterocíclico que comprende los grupos W, X, Y y Z se une a un átomo de carbono metileno o metino, que por si mismo se enlaza a un átomo de anillo del grupo Ar4, como se muestra posteriormente.
Si el carbono que soporta el sustituyente R5 esta presente, entonces representa un enlace que está presente o ausente, es decir, puede ser un enlace simple carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono entre el carbono metino o metileno que soporta el sustituyente R5 y el residuo heterocíclico. Si un doble enlace carbono-carbono esta presente, el siguiente fragmento estructural (por ejemplo) podría resultar: Un compuesto ejemplarlzador de la invención que posee tal doble enlace carbono-carbono es: 4-[3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tia2olidinodiona.
Otro compuesto ejemplarizador de la invención que posee tal doble enlace carbono-carbono es: 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-ilmetileno]-tiazoldina-2,4-diona.
Cuando está presente ambas configuraciones E y Z están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, 2,4-tiazolidinadiona y 2-tioxo-4-tiazolidinodionas de la Fórmula (I) pueden tener las siguientes estructuras respectivamente: Si el doble enlace carbono-carbono relevante está ausente, el fragmento ejemplarizador estructural correspondiente tiene un enlace simple carbono-carbono y un carbono metino que tiene un enlace carbono-hidrógeno resulta: R5 puede ser hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido. En algunas modalidades preferidas, R5 es hidrógeno. Ar4 es un radical aromático orgánico divalente (al menos) que puede estar (1 ) unido a Ar3 o un grupo puente "A" (como se describe posteriormente) y (2) también se une a al menos uno de un grupo metino o metileno o el anillo heterocíciico que comprende residuos W, X, Y y Z, como se describió anteriormente. El radical divalente Ar puede unirse a otros dos grupos en cualquier combinación posible de isómeros geométricos que están disponible para el radical Ar4 particular especificado. En muchas modalidades, Ar comprende al menos un anillo aromático, tal como un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido, como puede entenderse como referencia a las definiciones de estos términos incluidos en este documento anteriormente.
Como se indica por la terminología "sustituido", Ar4 opcionalmente puede tener uno o más y de preferencia entre uno y cuatro grupos sustituyentes orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, en alguna modalidad Ar4 puede tener la fórmula: en donde R25, R26, f¾7 y f½ son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un alquilo, un alquilo sustituyente, un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un hidroxilo, un acilo, un amino, un mono-amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, un alquilcarboxamida, un alquílcarboxamida, un dialquilcarboxamida sustituido, un haloalcoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo, un arilo sustituido o dos grupos adyacentes juntos con el anillo aromático forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, o cicloalquenilo sustituido que opcionalmente comprende 1 ó 2 residuos heteroatómicos seleccionados de O, S, NH, alquilo N y residuos alquilo N-sustituido. Aunque teóricamente no se desea el enlace, se entiende que los compuestos de la invención se cree que se unen a los espacios de enlace de ciertas proteínas receptoras como se describe en otra parte en este documento y aquellos espacios de enlace pueden ser en algunos casos de tamaño físico limitado. Por lo tanto, en muchas modalidades, Ar4 y los grupos o residuos R25, R26, R27 y/o R2B sustituyentes orgánicos se enlazados en el mismo son de tamaño limitado de manera que de manera conjunta comprenden 3 a 18 átomos de carbono o de preferencia de 5 a 15 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono.
En algunas modalidades, Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido que comprende una estructura de anillo que tiene una de las fórmulas geométricas y/o estructurales abajo indicadas: En algunas modalidades, Ar4 puede comprender; (1) un residuo sustituido o arilo de la fórmula; un heteroarilo o heteroarilo sustituido de la fórmula: en donde R8, Rs y R™ son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, mono-amino sustituido, bi-amino sustituido, alquilamida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida o dialquilcarboxamida sustituida.
No obstante, en ciertos otros compuestos, Ar no comprende; (1) un arilo o residuo arilo sustituido de la Fórmula; (2) un heteroarilo o heteroarilo sustituido de la Fórmula: en donde RB, R9 y son como se definieron anteriormente.
En los compuestos de la invención, Ar3 es al menos un radical aromático orgánico divalente que se une en al menos un sustituyente Ri2, así cono se une a un Ar4 o un grupo puente "A" (como se describe y se muestra posteriormente). ^12 ^ATS — En muchas modalidades, el radical Ar3 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido y R12 es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicioalquiio, un cicioalquiio sustituido, un heterocíciico, un heterocíciico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido. El residuo R12 y/o cualquier otro sustituyente en el residuo Ar3 puede unirse en cualquier diseño geométrico o isomérico que es químicamente estable para el residuo del anillo Ar3 particular seleccionado, relativo a cualquier otro sustituyente en el residuo del anillo Ar3, de manera que en el diseño geométrico o isomérico de sustituyentes no perjudican la actividad biológica de los compuestos resultantes.
Se ha encontrado que el número, la geometría y el tamaño de R 2 y/o los sustituyentes del anillo Ar3 pueden tener un efecto inesperadamente fuerte en la actividad biológica de los compuestos resultantes en general y en su actividad como agentes anti-cancer en particular.
Por lo tanto, en muchas modalidades preferidas, Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde R12 es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido,, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido. Aunque teóricamente no se desea el enlace, se entiende que los compuestos de la Invención se cree que se unen a los espacios de enlace de ciertas proteínas receptoras como se describe en otra parte en este documento y aquellos espacios de enlace en algunos casos son de tamaño físico limitado. Por lo tanto, en muchas modalidades, Ar3 y los grupos sustituyentes orgánicos o residuos enlazados al mismo de manera conjunta comprenden de 10 a 25 átomos de carbono o de preferencia de 11 a 20 átomos de carbono o de 12 a 19 átomos de carbono.
La relación "para" o "meta" del sustituyente R12 enlazado al anillo Ar3 relativo a los residuos Ar y/o "A" puede tener un efecto significante en la actividad anti-cáncer de los compuestos de la inventiva. En algunas modalidades, una relación "meta" del sustituyente R 2 relativo al sustituyente Ar4 se prefiere para dar buena actividad anti-cáncer.
De preferencia, Ar3 y R12 juntos no forman un residuo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil sustituido o no sustituido, un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil sustituido o no sustituido o un residuo 1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxal¡nil sustituido o no sustituido. Similarmente, en algunas modalidades, R 2 de manera conjunta con el anillo aromático Ar3 y cualquier sustituyente adicional unido al mismo no forma un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o residuo cicloalquenilo sustituido que opcionalmente puede comprender 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, NH o N-alquilo.
Ar3 también puede tener opcionalmente de uno a cuatro otros grupos sustituyentes R13, R1 , Ri5 y Ri6 orgánicos e inorgánicos, que pueden unirse isomérica o geométricamente a Ar3 en cualquier manera químicamente estable. Por ejemplo, en algunas modalidades, R 3, R14, R15 y/o Ri6 son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un alquilo, un alquilo sustituido, un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un hidroxilo, un acilo, un amino, un mono-amino sustituido, un di-amino sustituido, carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituido, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un haloalcoxi, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido.
En ciertas modalidades, la presencia de la menos uno del grupo sustituyente de los grupos sustituyentes R-|3, Ri4, Ri5 y R16 adicionales comprenden uno o más alcoxi, alcoxi sustituido, o residuos hidroxilo que pueden beneficiar la actividad biológica de los compuestos, particularmente si el átomo de oxígeno se orienta "para" al anillo Ar4 y "orto" para el grupo R12 como se muestra posteriormente.
Por otra parte, en algunas modalidades la presencia de un anillo puente alquileno-dioxi adyacente al grupo R« es benéfico, como se muestra posteriormente. en donde el grupo Rb es el grupo alquileno sustituido o no sustituido que comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de los grupos Ar3 que comprenden los grupos R 2 y oxígeno que contienen los sustituyentes incluyen el hidroxi, metoxi y grupos Ar3 metilenodioxi sustituido mostrados posteriormente: En algunas modalidades, la actividad biológica de los compuestos de la invención pueden mejorarse si dos grupos sustituyentes R13, R14, R15 y/o R1B adyacentes comprenden átomos de carbono unidos de manera conjunta por un anillo alquileno o alquileno sustituido de tal manera que forman un anillo alquileno-dioxi unido al anillo Ar3. Un ejemplo de dicha modalidad podría incluir la siguiente estructura: En ciertas modalidades, Ar3 es un residuo del anillo aromático que tiene la fórmula: en donde R-i2 y R13, R14, R15 y/o R16 son como se definió anteriormente, con la provisión de que R15 no es un alquilo o un residuo alquilo sustituido y no forma de manera conjunta con R12 un residuo aromático o alifático cíclico. Similarmente, en algunas modalidades, R12 y R15 de manera conjunta con el anillo aromático AR3 no forma un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o residuo cicloalquenilo sustituido que puede comprender opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, NH o N-alquilo.
Se ha encontrado que las propiedades químicas, físicas y estructurales del sustituyente R 2 también son de significación inesperada con respecto a la actividad anti-cáncer de los compuestos de la inventiva. En particular, aunque teóricamente no se desea el enlace, se encontró que los sustituyentes R12 no polares y relativamente voluminosos (es decir estéricamente severos) pueden producir inesperadamente alta actividad anti-cáncer en los compuestos heterocíclicos resultantes. Un método para proporcionar un grupo sustituyente R12 no polar y estéricamente demandante es para proporcionar R 2 en la forma de un alquilo, alquilo sustituyente, cicloalquilo, cicloalquilo sustituyente, heterocíclico o un compuesto de anillo heterocíclico sustituido con un número seleccionado de átomos de carbono de manera que se proporcione demandas esteáricas deseables y/o volumen esteárico pero en donde el grupo sustituyente no es más grande de manera que excluya al compuesto de los espacios de enlace deseados. Por lo tanto, en algunas modalidades, el grupo R12 puede tener de 4 a 25 átomos de carbono. De preferencia, en algunas modalidades, el grupo Ri2 tiene de 4 a 25 átomos de carbono. De preferencia, el grupo R12 tiene de 5 a 20 átomos de carbono o 6 a 18 átomos de carbono o de 6 a 15 átomos de carbono o de 7 a 15 átomos de carbono.
Además, el volumen esteárico puede proporcionarse en el grupo sustituyente R12 mediante tener los átomos de carbono presente como cadenas ramificadas que tienen átomos de carbono secundarias y/o terciarias, más que los compuestos de hidrocarburo de cadena lineal que comprende solamente los átomos de carbono primarios. Por lo tanto, en algunas modalidades preferidas, el sustituyente R12 tiene la fórmula en donde R20, R21 y R22 pueden ser seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o anillo eterocíclico sustituido. De preferencia, al menos dos de los sustituyentes R2o, R21 y R22 tienen átomos de carbono de manera que formen al menos un grupo R 2 secundario. Por ejemplo, R2o y R21 ambos pueden comprender los grupos alquilo, mientras que R22 es hidrógeno. Alternativamente, R20 y 2i de manera conjunta con el átomo de carbono ¡lustrado pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido, mientras R22 es un sustituyente independiente como se definió anteriormente. En otra modalidad, R2o y 2i de manera conjunta con el átomo de carbono puede formar un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un anillo heteroarilo sustituido y Rz» podría estar ausente.
Incluso más preferiblemente, ninguno de 201 R21 y R22 son hidrógeno y R-|2 por lo tanto comprende un átomo de carbono terciario y/o un grupo terciario. No obstante, en muchas modalidades, el grupo Ri2 comprende al menos 5 ó 6 átomos de carbono y por lo tanto no comprende los grupos pentilo o butilo, tales como un grupo t-butilo o un grupo t-amilo.
En ciertas modalidades preferidas, R12 es un fenilo, un 2-piridil, un 3-piridil, un 4-piridil, un 1-alquilciclohexil o un residuo adamantil.
En ciertas modalidades preferidas, R12 es un 2-piridil, un 3-piridil, un 4-piridil, un metilciclohexil o un residuo adamantil. En ciertas modalidades R12 no comprende un f-butilo o residuo fenilo.
Adicionalmente, uno o más de Ra, R_. y Rc pueden ser un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o los similares o el radical heteroatómico tal como grupos alcoxi, mono o di-amino sustituidos y los similares. Un experto en la técnica también reconocerá que el átomo de carbono secundario o terciario enlazados al anillo Ar3 podrían reemplazarse con un silicón, nitrógeno, fósforo o heteroátomos similares.
El radical sustituyente R-|2 voluminoso puede ser un radical sustituido de la Fórmula: en donde: R21 y R22 están en cualquier posición en el radical del anillo y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxilo, aiquilcarboxamida o dialquilcarboxamida. En una modalidad R20, R21 y R22 son hidrógeno, tal como el cicloalquilo sustituido es un radical adamantil de la Fórmula: En otra modalidad el radical sustituyente voluminoso es un radical adamantil sustituido R20 es un flúor. Un ejemplo es un radical de la fórmula: Algunas modalidades de la invención se refieren a los compuestos en donde el radical sustituyente voluminoso es un radical heterocíclico sustituido de la Fórmula: en donde: m es O ó l ; F¾4, R25 y f½ pueden unirse a cualquier carbono en el radical heterocíclico sustituido excepto para los carbonos que soportan R27 y R2e ó R29 y R30 y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxilo, alquilcarboxamida o dialquilcarboxamida; R27 y 28 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxi o R27 y R28 de manera conjunta forman un radical carbonilo; R29 y R30 son independientemente hidrógeno o R29 y R3o de manera conjunta forman un radical carbonilo.
En una modalidad el radical sustituyente voluminoso es un radical heterocíclico sustituido en donde m es 0; R24, R25 y R26 son hidrógeno; R27 y R28 son cada uno hidrógeno o R27 y R28 de manera conjunta forman un radical carbonilo de la siguiente Fórmula: En una modalidad, el radical sustituyente voluminoso es un radical heterocíclico sustituido, en donde m es 1 , R24 y R25 son independientemente un alquilo, R26 es hidrógeno y R27 y R28 son cada uno un hidrógeno o R27 y R28 de manera conjunta forman un carbonilo de la siguiente fórmula: En una modalidad, el radical sustituyente voluminoso es un radical heterocíclico sustituido en donde m es 1 ; 24> ^ V R26 son hidrógeno; R27 y R2e son hidrógeno o R27 y R2e y 29 y R30 de manera conjunta forman un carbonilo de la siguiente fórmula: La Figura 12 describe métodos para preparar los residuos de la Fórmulas anteriores unidas a los precursores de los anillos Ar3 de los compuestos de la invención.
Algunas otras modalidades descritas de la invención se relacionan a los compuestos similares a los compuestos anteriormente descritos, en donde un grupo puente "A" se inserta entre los grupos Ar3 y Ar4 para dar un compuesto de la Fórmula (II): (II) en donde: a) m es un número entero 0 ó 1 ; b) R es un alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido; c) Ar3 comprende un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido, d) A es un alquileno, un alquileno sustituido, O, S, NH, N-alquilo, N-alquilo sustituido, - C(O)-, carboxamida o un residuo alquilcarboxamida, e) Ar4 es un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; f) R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; g) representa un enlace presente o ausente y h) W, X, Y y Z son independientemente o de manera conjunta residuos -C(O)-, C(S), S, O Ú -H; con la condición de que cuando R 2 y Ar3 de manera conjunta son 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo ó residuo 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, Ar4 es un residuo 1,4-benceno no sustituido y W, X, Y y Z de manera conjunta forman un residuo 2,4-tiazolidinodiona, entonces A no comprende un residuo carboxamida, un residuo alquilcarboxamida, un residuo N-alquilo o un residuo >C=CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con la excepción del grupo puente "A", cuya estructura se describió anteriormente, las estructuras de los otros radicales y/o residuos de los compuestos de la Fórmula (II) son generalmente similares y/o co-extensivos de la Fórmula (I) descrita anteriormente en este documento y por eso la descripción de las alternativas de aquellos radicales y/o residuos no se repetirán.
Los compuestos descritos en este documento también pueden incluir sales de los compuestos, tales como sales con cationes, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los cationes con los cuales los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen metales álcali, tales como sodio o potasio, metales alcalino férreos, tales como calcio y metales trivalentes, tales como aluminio. El impedimento solamente con respecto a la selección del catión es que no deberá incrementar inaceptablemente la toxicidad. Debido al tautomerísmo descrito anteriormente para los compuestos, sales mono-, b¡- o tri- pueden ser posibles dependiendo del metal álcali correspondiente. También, uno o más compuestos descritos en este documento pueden incluir las sales formadas por la reacción de un nitrógeno contenido dentro del compuesto, tal como una amina, anilina, anilina sustituida, piridil y los similares, con un ácido, tal como HCI, ácido carboxílico y los similares. Por lo tanto, todas las formas de sal posibles en relación a los tautómeros y una sal formada a partir de la reacción entre un nitrógeno y un ácido están dentro del alcance de la invención.
La presente invención proporciona, pero no se limita a los compuestos específicos establecidos en los Ejemplos así como a aquellos establecidos posteriormente y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazol¡dinodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 4-[3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona; 4-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4-(í-butildimetilsililoxi)fen¡l]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 6-[3-(í-butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 6-t3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona; 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metllenodioxifenil]-bencilideno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 4- [3-(1-adamant¡l)-4-metox¡fen¡l]-bencilideno-2-tiozo-4-t¡azolid¡nodiona, 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6-[3-( but¡l)-4-metoxifen¡l]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona1 5- [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-nañalen-1-il-metileno-2-t¡oxo-4-tiazolidinona, 6-[5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6- [3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-¡l-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metil-2-tioxo-4-ti 5-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-t¡azolidinodiona, 5-[6-(3-[4-adamant¡l]-4-h¡drox¡fenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazil¡d¡nodiona y 5-[6-(3-[1 -adamaníil]-4- idroxifenil)-nafatalen-2-il]-2,4-t¡azolidinod¡ona.
La presente invención no incluye un compuesto de la Fórmula: 3-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifenil)-4-metox¡- bencilideno-2,4-tiazolidinodiana MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Varios métodos sintéticos pueden emplearse en la producción de los compuestos descritos en este documento. Un juego representativo de las rutas sintéticas se muestra en la Figura 5. Un método, por ejemplo, incluye el acoplamiento a un ácido borónico de la Fórmula (XX), R14 =H, con un carbonil que contiene bromuro de arilo de la Fórmula (XXI), R15 = Br para dar el biarilo (XXIV) que se sustituye con un grupo carbonilo, tal como un grupo formilo (es decir, R5 = H). Alternativamente, el ácido borónico (XX) puede acoplarse con bromuro de arilo (XXV), R15 = Br, para dar el biarilo (XXVI) que se formilató subsecuentemente usando técnicas conocidas en la técnica, tales como la Vilsmeier o la reacción Vilsmeier-Haack, la reacción Gatterman, la reacción Duff, la reacción Reimer-Tiemann o una reacción similar. Las reacciones de acoplamiento tales como las descritas para la formulación del Biarilo (XXIV) y (XXVI) también pueden llevarse a cabo usando ésteres borónicos, tales como en donde R14 de manera conjunta con el borón de un éster borato pinacol (formación de los ésteres pinacol: Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510, Ishiyama, T., et al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450; acoplan los ésteres pinacol: Firooznia, F. et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213-216, Manickam, G. et al., Synthesis 2000, 442-446; todas las cuatro citas incorporadas en este documento como referencia). Además, R15 también puede ser I, Cl o triflato (derivado de un fenol).
También puede acilarse el biarilo (XXVI), por ejemplo por la reacción de Acilación Friedel-Crafts (usando un cloruro ácido) o los similares para dar el biarilo (XXIV) en donde R5 no es hidrógeno. Alternativamente, en una manera de dos etapas, el biarilo (XXVI) se formila primero mediante realizar una etapa de halogenación para dar el biarilo (XXVII), tal como una brominación, seguida por una reacción de intercambio metal — alógeno usando un litio alquílico y la reacción con DMF o el equivalente conocido en la técnica para dar el biarilo (XXIV) en donde R5 es H. El grupo carbonilo del biarilo (XXIV) puede condensarse subsecuentemente con un heterociclo que posee una porción de metileno activa, tal como 2,4-tiazolidinodiona, 2-tioxo-4-tiazolidinodiona, isoxazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona o 2-tioxo-4-imidazolidinodiona para dar bencilideno (XXVIII). El grupo carbonilo o biarilo (XXIV) también puede reducirse, tal como con borohidruro de sodio, hidruro de aluminio diisobutilo o los similares para dar el alcohol bencílico (XXIX, R20 = OH) y se convirtió a bromuro de bencilo (XXIX, R2Q = Br) con HBr o algún otro método conocido en la técnica, tal como PPIVCB^ o convertido a otro grupo de residuos, tal como por ejemplo, mesilato o yoduro. El bromuro de bencilo (XXIX, R2o = Br) o el compuesto similar se permite que reaccione con los aniones de 2,4-tiazolidinodiona para dar el biarilo [(XXX), en donde: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-], Similarmente, pueden usarse los aniones de otros heterociclos descritos en este documento. Alternativamente, el biarilo [(XXX), en donde: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-] pueden prepararse mediante una reducción de bencilideno [(XXVIII), en donde : W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-] usando los métodos conocidos en la técnica, tales como la hidrogenación en la presencia de Pd/C, Mg/MeOH, LiBH4 en THF/piridina y los similares.
En una manera alterna, el acoplamiento puede llevarse a cabo entre el arilo (XXII), tal como en donde R15 = Br y el ácido borónico (XXIII, R14 = H o alquilo) para dar el biarilo mencionado anteriormente (XXIV). También el arilo (XXII) puede acoplarse con el ácido borónico (XXXI) para dar el biarilo (XXVI). Empleando la misma estrategia como la descrita anteriormente, el biarilo (XXVI) puede convertirse a biarilo (XXIV).
En algunas modalidades de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (XV): (XV) en donde: (a) Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde (0 R-I2 es un alquilo o residuo alquilo sustituido que comprende 6 a 18 átomos de carbono o un cicloalqullo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido que comprende de 5 a 18 átomos de carbono y R-I3, Ri4. R15 y Ri6 son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un hidroxilo o un residuo amino o un alquilo o alquilo sustituido que comprende de 6 a 18 átomos de carbono o un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un aicoxi, un alcoxi sustituido, un acilo, un mono-amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituida, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un haloalcoxi, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido, que comprende de 5 a 18 átomos de carbono y (iii) Ar3 y R12 de manera conjunta no forman un residuo 5,6,7,8-tetrahidro-2-haftil sustituido o no sustituido, un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil sustituido o no sustituido o un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil sustituido o no sustituido; (b) Ar4 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido que comprende de 5 a 18 átomos de carbono; (c) 5 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o alquilo sustituido; (d) representa un enlace presente o ausente; (e) m es los números enteros 0 ó 1 y (f) W, X, Y y Z forman un residuo de fórmula: el método que comprende las etapas de: 1) acoplar un primer residuo arilo con un segundo residuo arilo para dar un compuesto que contiene carbonilo biarilo; en donde el primer residuo arilo comprende un residuo sustituido o no sustituido que tiene la estructura: R12— Ar3 — \ y en donde el segundo residuo arilo tiene un grupo carbonilo y comprende un residuo sustituido o no sustituido que tiene la estructura: y en donde el compuesto que contiene el carbonilo biarilo comprende un residuo sustituido o no sustituido que tiene la estructura: y 2) condensar el compuesto que contiene el carbonilo biarilo con un compuesto de metileno activo de la estructura: En otra modalidad la invención proporciona un proceso que además comprende la etapa de reducir el bencilideno de la Fórmula (XV) (en donde el doble enlace está presente) para formar el compuesto bencilo de la Fórmula (XVI) en donde el doble enlace se ha reducido para formar un simple enlace: (XVI) Un número de métodos apropiados para reducir los compuestos de bencilideno para los compuestos bencilo (incluyendo la hidrogenación, la reacción con reactivos de hidruro metálico o Is reducciones de disolución metálica) se conocen por aquellos expertos en la técnica y aquellos métodos pueden aplicarse en los métodos de la presente invención.
Las varias transformaciones del grupo orgánico en este documento pueden realizarse por un número de procedimientos diferentes a aquellos descritos anteriormente. Las referencias para otros procedimientos sintéticos que pueden usarse para las etapas sintéticas que conducen a los compuestos descritos en este documento pueden encontrarse en, por ejemplo, March, J., Advanced Organlc Chemistry, 4ta. Edición, Weiley-lnterscience (1992) o Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), ambas incorporadas en este documento como referencia.
Una modalidad de la invención se refiere a los procesos para hacer los compuestos de la Fórmula I que comprende el acoplamiento de dos anillos aromáticos para dar un biarilo en donde uno de los anillos arilo contiene una porción carbonilo, de preferencia un aldehido. El producto biarilo resultante puede condensarse subsecuentemente con un compuesto metileno activo tal como 2,4-tiazolidinodiona, 2-tioxo-4-tiazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona ó 2-tioxo-4-imidazolidinodiona para dar un compuesto bencilideno de Fórmula (I) en donde es un enlace. En una etapa opcional, el compuesto bencilideno puede reducirse para dar un compuesto bencilo de Fórmula (I) en donde está ausente.
El acoplamiento de dos anillos arilo puede llevarse a cabo usando un ácido borónico arilo o esteres con un haluro de arilo (tal como yodo, bromo o cloro), triflato o diazonio tetrafluoroborato, como se describe respectivamente en Suzuki, Puré & Applied C em., 66:213-222 (1994), Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura y Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke y Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia, et al., Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999) y Darses et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1996), todos incorporados en este documento como referencia para la descripción de los métodos para acoplar los anillos arilo. De conformidad con esta reacción de acoplamiento, los precursores tales como (XX) y (XXI) pueden emplearse: (XX) (XXI) en donde RM es alquilo o hidrógeno y R 5 es un haluro (tal como yodo, bromo o cloro), triflato o tetrafluoroborato de diazonio. Alternativamente, se entiende que los grupos de acoplamiento pueden reservarse, tal como el uso de (XXII) y (XXIll) para lograr el mismo producto de acoplamiento: (XXII) (????) en donde R14 y R15 tienen el mismo significado como se describió anteriormente. La preparación de los precursores anteriormente mencionados pueden prepararse mediante los métodos rápidamente disponibles para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el éster borónico puede prepararse a partir de un haluro de arilo mediante conversión del litio arilo correspondiente, seguido por el tratamiento con un borato trialquílico. De preferencia, el éster borónico se hidroliza para el ácido borónico para el acoplamiento.
La reacción de acoplamiento también puede llevarse a cabo entre un haluro de zinc arílico y un haluro de arilo o triflato. Alternativamente, la reacción de acoplamiento también puede llevarse a cabo usando un derivado trialquiltin de arilo y un haluro de arilo o triflato. Estos métodos de acoplamiento se revisaron por Stanforth, Tetrahedron 54:263-303 (1998) y se incorporaron en este documento como referencia. En general, la utilización de un procedimiento de acoplamiento específico se selecciona con respecto a precursores disponibles, quimio-selectividad y consideraciones esféricas.
La condensación de los derivados que contienen carbonilo biarilo (es decir, Figura 5, compuesto (XXIV) con un compuesto metileno activo apropiado, tal como 2,4-tiazolidinodiona puede llevarse a cabo mediante el uso de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el producto carbonilo biarilo de la reacción de acoplamiento puede condensarse con un compuesto de metileno activo para dar un compuesto bencilideno de Fórmula (I) (es decir, es un enlace) como se describe por Tietze y Beifuss, Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341-394, (1991) incorporado en este documento como referencia. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que los intermediarios que tienen los grupos hidroxilo enlazados a los mismos pueden formarse durante la condensación de un carbonilo arilo que contiene el derivado y un compuesto metileno activo, como se muestra posteriormente.
Los grupos hidroxilo de dichos intermediarlos comúnmente se eliminan (como agua) durante la reacción de condensación para formar el compuesto bencilideno deseado. No obstante, las condiciones de reacción pueden modificarse para el aislamiento o el uso adicional de hidroxilo que contiene los intermediarios y dichas modalidades están dentro del alcance de la invención. Aunque la reacción mostrada anteriormente representa la formación del intermediario de condensación para la reacción entre el compuesto (XXIV) y un compuesto metileno activo, se entiende que un intermediario similar está dentro del alcance de los métodos para la condensación de compuestos (XLV) y (XLII) como se muestra en la Figura 6. Los catalizadores efectivos para la condensación puede seleccionarse de amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, como la base libre o la sal de amina con un ácido orgánico, tal como ácido acético. Los ejemplos de catalizadores incluyen pirrolidina, piperidina, piridina, dietilamina y las sales de acetato de los mismos. Los catalizadores inorgánicos también pueden usarse para la condensación. Los catalizadores inorgánicos incluyen pero no se limitan a tetracloruro de titanio y una base terciaria, tal como piridina y óxido de magnesio u óxido de zinc en un sistema solvente inerte. Este tipo de condensación puede ser fuertemente dependiente del solvente y se entiende que la experimentación de rutina puede ser necesaria para identificar el solvente opcional con un catalizador particular, de preferencia los solventes que incluyen etanol, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno o mezclas de los mismos.
El compuesto metileno activo de la presente invención puede ser 2,4-tiazolidinodiona, 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-imidaolidinodiona ó 2-tioxo-4-imidazolidinodiona. El bencilideno resultante (es decir, Figura 5, compuesto (XXVIII)) puede reducirse, si se desea, a un compuesto de la Fórmula (I) en donde - está ausente (es decir, Figura 5, compuesto (XXX)).
Además, varios métodos pueden emplearse en la producción de los compuestos descritos en este documento, en donde n = 1 , los ejemplos representativos se muestran en la Figura 6. Las estructuras del compuesto (XL) pueden prepararse mediante los métodos conocidos en la técnica. El ácido ¾ = H o el éster R30 = arilo, alquillo o alquilo sustituido, puede reducirse al alcohol bencílico correspondiente (XLI) seguido por la oxidación de un aldehido (XLII). Alternativamente, el éster (XL), R30 = alquilo o alquilo sustituido, puede reducirse directamente al aldehido vía las reducciones selectivas, por ejemplo, DIBAL. El aldehido (XLII) puede reaccionarse con un reactivo metálico, tal como un reactivo Grignard para dar el alcohol bencílico (XLIV) que subsecuentemente puede convertirse en cetona (XLV) vía una oxidación, tal como una oxidación Swern, la oxidación Corey con NCS u otro procedimiento apropiado descrito por Hudlicky, , Oxidations in Organtc Chemístry, ACS Monograph 186 (1990), incorporado en este documento como referencia. En una manera similar como la descrita anteriormente, el compuesto (XLII) o el compuesto (XLV) pueden condensarse con un metileno activo de un heterociclo para dar el compuesto (XLVI). El análogo reducido (XLVll) puede prepararse en una manera similar al proceso descrito anteriormente usando un haluro bencílico derivado de alcohol bencílico (XLI) o reducción del compuesto (XLVI).
Además, varios métodos pueden emplearse en la producción de los compuestos descritos en este documento, tales como los compuestos de la Fórmula (I) y los compuestos de la Fórmula (II), los ejemplos representativos se muestran en la Figura 10. Usando, por ejemplo, el compuesto (XLII) o (XXIV), el carbonilo puede convertirse a una cianohidrina usando los métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen el uso de cianohidrina de acetona, TMS-CN/Znl2 (seguida por la hidrólisis del éter TMS) y los similares. El alcohol resultante de la cianohidrina puede convertirse a un haluro (en donde V = Cl o Br) con el uso de cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o los similares, en la presencia o ausencia del solvente. La conversión a los compuestos de la Fórmula (XXIV(c)) puede preparase mediante la reacción de (XLIIa) o (XXIVb) con tiourea seguida por hidrólisis.
Otro aspecto de la invención es un juego de rutas sintéticas para compuestos de la Fórmula (II) como se muestra en la Figura 7. Un método, por ejemplo, en donde A = alquileno, incluye el uso de la reacción Wittig (Maercker, Org. Reactions 1965, 14, 270-490), Homer-Emmons (Wadsworth, Org. Reactions 1977, 25, 73-253) y los similares, las referencias incorporadas en este documento como referencia. El iluro de fósforo como se encuentra en las reacciones Witting o Horner-Emmons generado de una sal de fosfonio, fosfonato o las similares, puede reaccionar con el aldehido o cetona, tal como, arilo (XLVIll) o arilo (XLIX, en donde R50 es H o alquilo) para dar alquileno diarilo (L a) o (L b). La formación del ilido puede generarse mediante el tratamiento de una sal de fosfonio, tal como sal de fosfonio (Ll), un fosfonato, tal como fosfonato (Lll) o los similares con una base tal como litio alquílico (por ejemplo, litio n-butilo, litio t-butilo y los similares), hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio y los similares) o una base conocida en la técnica de resistencia apropiada. La sal de fosfonio (Ll) puede prepararse de haluro de bencilo (tal como un bromuro y una fosfina tri-sustituida, tal como trifenilfosfina. Alternativamente, la sal de fosfonio (Ll) puede prepararse a partir de alcohol bencílico (LUI) y una fosfina-hidrohaluro tri-sustituida, tal como hidrocloruro de trifenilfosfina o hidrobromuro. El fosfonato (LII) puede prepararse a partir de haluro de bencilo (LIV), tal cono un bromuro, vía la reacción Arbuzov (también conocida como el re-arreglo Michelis-Arbuzov, Petrov, et al., Russ. Chem. Rev. 1983, 52, 1030-1035, incorporada en este documento como referencia). El alquileno de diarilo (L a ó L b) pueden convertirse subsecuentemente en compuestos de la Fórmula (II) usando los métodos descritos en este documento.
Otro juego de rutas sintéticas para los compuestos de la Fórmula (II), por ejemplo en donde A = oxígeno, se incluyen en esta invención. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 8, los compuestos de la Fórmula (II) cuando A = oxígeno, pueden prepararse a través del uso de la síntesis de éter Ullmann (Moroz, et al. Russ. Chem. Reviews 1974, 43, 679-689), la síntesis de éter vía la arilación con promoción metálica del fenol con un haluro de arilo (Aranyos, et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378) o ácido borónico (Evans, et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940, Chan et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2933-2936, Jung J. Org. Chem. 1999, 64, 2976-2977), la adición de fenóxido a los anillos de arilo de electrón deficiente (Paradisi, Comprehensive Organic Synthesis, Vol 4, 423-450, Trost, Editor-ln-Chief, Pergamon Press 1991) y las reacciones similares, las referencias se incorporan en este documento como referencia. Estos métodos representan los ejemplos para la síntesis de éter diarilo (LV). En el caso de la síntesis de éter Ullmann, el fenol (LVI) puede acoplarse con aril-haluro (LVII), haluro = yoduro, bromuro o cloruro, en la presencia de cobre metálico o sal de cobre, tal como CuCI2, Cul, CuBr, CuCI, CuC03 y los similares para dar éter diarilo (LV). Similarmente, el paladio puede usarse para catalizar el acoplamiento entre el fenol (LVIII a) y el arilo-R53 (LVIV a) en donde R53 = I, Br, Cl ú OTf). Los ligandos que comprenden la catálisis de paladio pueden ser arildialquilfosfinas voluminosas ricas en electrones tales como aquellas descritas por Aranyos et al. en J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378. Un acoplamiento de este tipo puede acomodar la mayoría de grupos que incluyen una funcionalidad del carbonilo o una que puede convertirse en una. Por ejemplo, usando estas condiciones de acoplamiento, el 4-clorobenzonitrilo puede acoplarse con 3-isopropil-fenol en la presencia de Pd(OAc)2, 2-(d¡-tert-butilfofino)bifen¡l (la catálisis activa se generó in situ) y K3P04 dio 4-(3'-isoporpilfenoxi)benzonitrilo en 91% de rendimiento. Subsecuentemente, el nitrilo puede convertirse a un aldehido usando agentes de reducción conocidos en la técnica, tal como, DIBAL o el nitrilo puede convertirse a una cetona usando los métodos conocidos en la técnica, tales como el tratamiento con un reactivo Grignard e hidrólisis subsecuente. En esta conversión, ciertas sales, tales como, sales Cu(l), también pueden usarse para facilitar la conversión de un nitrilo a una cetona (Weiberth, J. Org. Chem. 1987, 52, 3901). Deberá notarse que el fenol (LVIII b) puede acoplarse con arilo-R53 (LVIV b), en donde R53 = I, Br, Cl ú OTf para lograr éter diarilo (LV). En otro método para la preparación de éter diarilo (VL), Cu(OAc)2 puede usarse para acoplar el fenol (LVIII) y un ácido borónico de arilo (LX) para dar éter diarilo (LV). Este método también puede acomodar muchos diferentes grupos, incluyendo una funcionalidad carbonilo o grupos que pueden convertirse a un grupo carbonilo, como un ejemplo de aquellos descritos en el mismo. En otro método, el éter diarilo (LV) puede preparase mediante la adición de un ión de fenóxido para un anillo arilo de elección deficiente. Por ejemplo, 4-isopropil fenol y 4-flúor-benzonitrilo en la presencia de K2C03 en dimetilformamida a 110° C dio 4-(4-isopropil-fenoxi)-benzonitrilo en 95% de rendimiento. Como se describió anteriormente, el nitrilo puede convertirse a un aldehido o algún otro grupo carbonilo. Por lo tanto, el anión del fenol (LXI) y el haluro-arilo (LXII) pueden acoplarse para dar éter diarilo (LXIII).
Mediante la selección del fenol apropiado (LVI o LVIII) y el arilo sustituido correspondiente [es decir, haluro-arilo (LVII o LVIV) o el ácido borónico de arilo (LX)] puede obtenerse el éter diarilo (LV) deseado. El éter diarilo (LV) puede convertirse subsecuentemente en compuestos de la Fórmula (II) usando los métodos descritos en este documento para cuando A es oxígeno.
Otro aspecto de la invención es una ruta sintética para los compuestos de la Fórmula (II) cuando A = NH o N-alquilo como se muestra en la Figura 9. Por medio de ejemplo, los métodos que incluyen la aminación catalizada de paladio del bromuro de arilo, cloruro o triflato (Wolfe y Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157, Wolfe, et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174), complejos de paladio areno-crómio para la aminación de bromuros de arilo (Kamidawa, et al., J.
Org. Chem. 1998, 63, 8407-8410), la adición de una anilina para los anillos arilo deficientes de electrones (Paradisi, Comprenhensive Organic Synthesis, Vol 4, 423-450, Trost, Editor-ln-Chief, Pergamon Press 1991) y las reacciones similares, las referencias se incorporan en este documento como referencia. La anilina (LXV, R54 = H o alquilo) y arilo (LXVI) pueden acoplarse con un catalizador de paladio para dar diarilamina (LXVIl). La anilina (LXV) puede prepararse a partir de los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto aril-nítro puede reducirse usando las condiciones de hidrogenación, el re-arreglo Curtius de un ácido benzoico o la aminación directa usando (CH3)3SiN3 y ácido tríflico. Las mono-anilinas sustituidas (R54 = alquilo) pueden prepararse mediante los métodos conocidos en la técnica, tales como alquilación reducida. Se entiende que la anilina (LXVIII) y el arilo (LXIX) pueden acoplarse para lograr la misma diarilamina (LXVIl).
Otro aspecto de la invención es una ruta sintética para la Fórmula (II) cuando Ais (C = O) como se muestra en la Figura 9. Por medio de ejemplo, los métodos incluyen el acoplamiento cruzado carbonilativo de un ácido borónico de arilo y haluro-arilo, tales como yodo o bromo (Ishiyama, et al., Tetrahedron Letters 1993, 34, 7595-7598, Ishiyama, et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4723-4731 , Cobb et al., J. ed. Chem. 1998, 41 , 5055-5069), el acoplamiento cruzado catalizad con paladio de un cloruro de ácido y un ácido borónico de arilo (Haddach y McCarthy, Tetrahedron Letters 1999, 40, 3109-3112), la reacción de acilación Friedel-Crafts y los similares, las referencias se incorporan en este documento como referencia. La cetona de diarilo (LXX) puede prepararse usando Aril-haluro (LXXI, en donde haluro = I, Br ú OTf) y ácido borónico de arilo (LXXII) en la presencia de una catálisis de paladio en una atmósfera de monóxido de carbono. Alternativamente, el Arilo-haluro (LXXIV, en donde el haluro = I, Br ú OTf) y el ácido borónico de arilo (LXXIII) puede usarse para preparar cetona de diarilo (LXX).
Otro aspecto de la invención es una ruta sintética para la Fórmula (II) cuando A = carboxamida o alquilcarboxamida como se muestra en la Figura (9). La amida (LXXV, en donde R55 es H o alquilo) puede prepararse usando el cloruro ácido (LXXVI) y anilina (LXXVII) en la presencia de una base apropiada, tal como piridina, TEA, metil morfolina, DIPEA. Alternativamente, la Amida (LXXX, en donde R55 es H o alquilo) puede prepararse usando cloruro ácido (LXXIX) y anilina (LXXVIII) en la presencia de una base apropiada.
Un juego de métodos para la preparación de intermediarios apropiados para la preparación de los compuestos que contienen derivados de adamantil heterocíclico se muestran en la Figura 12. El acetonitrilo de fenilo puede usarse con acrilonitrilo en la presencia de una base, tal como tritón B, en un solvente alcohólico para dar diéster (XXXXIV). La ciclización puede ejecutarse a través del uso de una base, una base particularmente buena fue NaH, en xileno para dar una nueva ciclohexanona (XXXXVI). La cilcohexanona se protegió, por ejemplo, como un 1 ,3-dioxolano y el nitrilo se redujo a la amina (XXXXVIl) con el hidruro de aluminio de litio en THF. La azaadamantanona (XXXXVIII) puede prepararse de la amina (XXXXVIl) vía una doble reacción Mannich en una manera similar como se describió por Black en Synthesis, 1981, 829-830. El carbonilo de la azaadamantanona (XXXXVIII) puede reducirse subsecuentemente vía los métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, hídracina/ OH/triglima y los similares para dar azaadamantano (XXXXIX).
Usando las Composiciones Los compuestos descritos en este documento se caracterizan por el peso molecular relativamente bajo y pueden usarse para tratar las enfermedades en los modelos de animales representativos, tales como, ratones sin pelo atímicos inoculados con líneas celulares de tumores humanos. Además, los compuestos de la invención han demostrado biodisponibilidad oral a mediada que exhibieron niveles sanguíneos después de la dosis oral solo o en la presencia de un excipiente. La biodisponibilidad oral permite la dosis ora! para usarse en enfermedades crónicas, con la ventaja de la auto-administración y el costo disminuido de otros medios de administración. Los compuestos descritos en este documento pueden usarse efectivamente para prevenir, aliviar o de otra manera tratar el cáncer, o las enfermedades pre-cancerosas y/u otras enfermedades de proliferación no controlada en mamíferos, incluyendo humanos.
La actividad biológica de los compuestos de la invención también puede medirse usando un panel de lineas celulares tumorales humanas diferentes. Es bien conocido en la técnica que una o más líneas celulares tumorales conocidas usadas para probar la actividad anti-tumoral de los compuestos anteriormente listados puede usarse, tales como: Para la leucemia: CCRF-CEM, HL-60 (TB), K-562, OLT-4, RPMI-8226 y SR. • Cáncer de pulmón: A549/ATCC, E VX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322 , NC1-H460, NCI-H292 y NCI-H522. • Cáncer de colon: COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT-29, KM-12, LS174T Y SW-620. Cáncer CNS: SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75 y U-251. Malanoma: LOX-IMVI, MALME-3M, M-14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257 Y UACC-62. • Cáncer ovárico: IGR-OVI, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8 Y SK-OV-3. Cáncer renal: 786-0, A-498, ACHN, CA I-1, RXF-393, RXF-631 , SN12C, TK-10 y U0-31. • Cáncer de próstata: PC-3, LNCaP y DU-145. • Cáncer pancreático: BxPC-3, CCD-13LU, LS 180, MIA PACA2, PANC-1, AsPC-1 , SU.86.86, CFPAC-1, HPAF-II, HPAC, SW 1990, Mpanc-96, Pane 10.05, Pane 03.27, Pane 06.03, Pane 08.13, Pane 02.03, Pane 02.13, Cáncer de mama, MCF 7, MCF7/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS578T, MDA- MB-435, MDA-N, BT-549, MDA-MB-468. MDA-MB-231 yT-47D.
Esta prueba de análisis de la actividad anti-cáncer proporciona los datos concernientes a la citotoxicidad general de un compuesto individual. En particular, este tipo de prueba es útil en la identificación de compuestos que tienen actividad citotóxica mejorada en contra de los tumores de crecimiento como se comparan a las células tumorales de crecimiento más rápido tale como las líneas celulares de los tumores de leucemia.
La identificación de dichos compuestos es crítica debido a que los agentes anti-tumorales previamente identificados tienen baja actividad citotóxica en contra de los tumores de crecimiento más lentos.
La actividad anti-cáncer de los compuestos de la invención en este documento se han probado en las pruebas in vitro usando una prueba de micro-cultivo con el bromuro 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio ("MTT"). Esta prueba tiene una ventaja sobre la prueba in vivo en que los resultados se obtienen en una semana como opuesta a varios meses. La prueba puede llevarse a cabo en placas de micro-concentración de 96 pozos. La prueba MMT se basa en la producción de un producto formazan azul oscuro mediante la dehidrogenasa en la mitocondria de las células tumorales vivas después de la exposición a la droga por 6 días [M. C. Alley.D. A. Scudiero, A. Monks, M. L. Hursey, M. J. Czerwinski, D. L. Fine, B. J. Abbout, J. G. Mayo, R. H. Shoemaker y M.R. Boyd, Cáncer Res., 48, 589, 1988]. Además, solamente las células vivas se marcan y pueden medirse en 595 nm. La actividad anti-cáncer puede reportarse como el porcentaje de crecimiento celular del tumor en la presencia del compuesto en una dosis definida comparada a las células tumorales no tratadas/control.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son compuestos potentes en un número de pruebas biológicas, ambos in vivo y in vitro, que correlaciona a o son representativas de enfermedades tumorales.
Los compuestos descritos en este documento, pueden usarse singular o pluralmente y con composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedades en mamíferos, particularmente aquellas enfermedades relacionadas a los humanos. Los compuestos descritos en este documento y las composiciones de los mismos pueden administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, oral, enteral, parenteral, topical, nasal, vaginal, optalinica, sublingualmente o mediante inhalación para el tratamiento de enfermedades relacionadas a las enfermedades de proliferación no controladas.
Las rutas de administración y las dosis conocidas en la técnica pueden encontrarse en Comprehensive Medicinal Chemistry, Volumen 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990; incorporada en este documento como referencia. Las composiciones también pueden usarse como reguladores en las enfermedades de la proliferación no controlada. La composición puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad del riñon policístico y los cánceres tales como, carcinomas, linfomas, leucemias y sarcomas. Una representativa pero no limitante lista de cánceres es el linfoma, la enfermedad de Hodgkin, la leucemia mieloide, el cáncer de vejiga, el cáncer del cerebro, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de riñon, los cánceres de pulmón tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el mieloma, la neuroblastoma/glioblastoma, el cáncer de ovarios, el cáncer pancreático, el cáncer de próstata, el cáncer de piel, el cáncer de hígado, el melanoma, el cáncer de colon, el carcinoma cervical, el cáncer de mama y el cáncer epitelial. Los compuestos descritos en este documento pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la flbrosis pulmonar y la Enfermedad de Intestino Irritable. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse para el tratamiento de las condiciones pre-cáncer tales como las displasias anales y cervicales, otras displasias, las displasias severas, las hiperplasias, las hiperplasias atípicas y las neoplasias.
Aunque los compuestos descritos en este documento pueden administrarse como químicos puros singular o pluralmente, es preferible presentar los ingredientes activos como una composición farmacéutica. Además otra modalidad de la invención es el uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros terapéuticos y/o ingredientes profilácticos. El (los) portador (es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no adicionalmente deletéreo para el receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas apropiadas para la administración oral, enteral, parental, (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), tópica, nasal, vaginal, optalinical, sublingualmente o mediante inhalación. Las composiciones pueden, en donde sea apropiado, presentarse convenientemente en formas de dosis unitaria discretas y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen la etapa de dar en asociación el compuesto activo con los portadores líquidos, las matrices sólidas, los portadores sem ?-sólidos, los portadores finamente divididos o la combinación de los mismos y posteriormente, si es necesario, regulando el producto en el sistema de liberación deseado.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosis unitaria discretas como cápsulas de gelatina suave y dura, obleas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o como gránulos; como una solución, una suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, confección o pasta. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes tales como agentes aglomerantes, agentes de relleno, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Las tabletas pueden estar cubiertas de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica es decir con capas entéricas.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones aceitosas o acuosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otros vehículos apropiados antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles) o uno o más preservativos.
Los compuestos también pueden formularse para la administración parenteral (es decir, mediante inyección, por ejemplo, la inyección del bolo o la infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, contenedores de infusión de bolo pequeño o en contenedores multi-dosis con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólidos estériles o mediante liofilización de la solución para la constitución con un vehículo apropiado, es decir, agua libre de pirógenos estéril antes de usarse.
Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones o como el ingrediente activo de un parche transdérmico. Se describen sistemas de liberación transdérmica apropiados, por ejemplo en Fisher et al. (Patente Norteamericana No. 4,788,603 incorporada en este documento como referencia) o Bawas et al (Patente Norteamericana No. 4,931 ,279, 4,668,504 y 4,713,224 incorporada en este documento como referencia). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base aceitosa o acuosa con la adición de agentes de gelifícación y/o espesantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o acuosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. El ingrediente activo también puede liberarse vía iontofóresis, como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,140,122, 4383, 529 ó 4,051,842 incorporadas en este documento como referencia.
Las composiciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen las formas de dosis unitaria tales como pastilla que comprende el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como la gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; geles mucoadherentes y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.
Cuando se desee, las composiciones anteriormente descritas pueden adaptase para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo empleado, es decir, mediante la combinación del mismo con ciertas matrices poliméricas hidrofílicas, es decir, que comprenden geles naturales, geles de polímero sintético o mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención también pueden contener otros adyuvantes tales como agentes microbianos, colorantes, saborizantes o preservativos.
Además se apreciará que la cantidad del compuesto o una sal activa o derivado de la misma, requerida para el uso en tratamiento variará no solamente con la sal particular seleccionada pero también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición siendo tratada y la edad y la condición del paciente y será últimamente en la discreción del médico tratante.
En general, un experto en la técnica entiende como extrapolar in vivo los datos obtenidos en un organismo modelo, tal como un ratón sin pelo atímico inoculado con líneas celulares tumorales humanas para otro mamífero tal como un humano. Estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos de dos organismos pero más bien incorporan diferencias en el metabolismo, diferencias en la liberación farmacológica y rutas de administración. Con base en este tipo de consideraciones, una dosis apropiada, en modalidades alternas, estará típicamente en el rango de desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg/kg/día o desde aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg/día.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis simple o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis, como es necesaria para un experto en la técnica, por si misma puede ser dividida adicionalmente, es decir, en un número de administraciones discretas holgadamente espaciadas.
Un experto en la técnica reconocerá que la dosis y las formas de dosis fuera de estos rangos típicos pueden probarse y en donde sea apropiado usadas en los métodos de esta invención.
Combinaciones con otros agentes activos De conformidad con otro aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas de la materia útiles para el tratamiento del cáncer se proporcionan y contienen además de los compuestos anteriormente mencionados, un agente terapéutico adicional. Dichos agentes pueden ser agentes quimioterapéuticos, ablación u otras hormonas terapéuticas, agentes antineoplásticos, anticuerpos monoclonales útiles en contra de los cánceres y los inhibidores angiogénesis. La siguiente descripción destaca algunos agentes a este respecto, que son ilustrativos, no limitantes. También puede usarse una amplia variedad de otros agentes efectivos.
Entre las hormonas que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, están el dietilestilbestrol (DES), leuprolida, flutamida, acetato de ciproterona, ketaconazol y amino glutotimida.
Entre los agentes antineoplásticas y los agentes anti-cáncer que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención, están el 5-fluorouracil, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustino, suramin y estrontio-89. Otros quimioterapéuticos útiles en combinación y alcance de la presente invención son buserelin, clorotraniseno, fosfato crómico, cisplatina, ciclofosfamida, dexametasona, doxorubicin, estradiol, valerato de estradiol, estrógenos conjugados y esterificados, estrona, etinil estradiol, floxuridina, goserelin, hidroxiurea, melfalan, metotrexato, mitomicin y prednisona.
Mientras que la invención se ha descrito en conexión con las modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud se intenta que cubra cualquier variación, uso y adaptaciones de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo dichas desviaciones de la presente descripción que estarán dentro de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica a la cual la invención pertenece y como puede aplicarse a las características esenciales establecidas en este documento y como se establece en el alcance de las reivindicaciones anexas.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención y no se intenta que sean inclusiva sen ninguna manera: Ejemplos Ejemplo 1: 4-[3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse en este documento como "Compuesto 1".
Una solución de tolueno (10 mi), la píperidina (10 µ?), ácido acético (10 µ?), 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-benzaldehído (0.400 g, 1.11 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.130 g, 1.11 mmol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró, se lavó con tolueno y etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 0.390 g (76%) de 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, pf 308° (dec). H NMR (500 MHz; DMSO-d6): 1.74 (s, 6 H), 2.04 (s, 9 H), 6.05 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.81 (s, H), 12.5-12.7 (brs, 1H). intermediario 4-[3-(1-Adamantii)-4,5-metilenodioxifenil]-benzaldehído se preparó como 4-[3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-benzaldehído. Una mezcla de 3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxi-1-bromobenceno (2.00 g, 5.97 mmol), ácido 4-form¡lfenilborónico (1.07 g, 7.16 mmol) y carbonato de potasio (1.86 g, 13.42 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (50 ml) y agua (2.5 ml) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.34 g, 0.298 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtro y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo, 95:5) para dar 1.82 g de 4-[3-(1-AdamantiI)-4,5- metilenodioxi feniloj-benzaldehído (85%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): L 1.79 (s, 6H); 2.08 (s, 9H); 6.01 (s, 2H); 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 10.03 (s, 1H). b. 3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxi-1-bromobenceno. A una mezcla de 3,4-metilenodioxi-1-bromobenceno (5.00 g, 24.87 mmol) y 1-adamantanol (3.79 g, 24.87 mmol) en CH2CI2 (50 ml) bajo una atmósfera de argón se agregó ácido sulfúrico (2.0 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación por 3 días, la mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y los orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua, salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice (hexano) para dar 4.41 g de 3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxi-1-bromobenceno (53%) como un sólido blanco, pf 135.5-136.0° C.
Ejemplo 2: 4-[3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2-tioxo-4-tiazolidinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 2".
A una solución de tolueno (100 mi), piperidina (100 µ?), ácido acético (100 µ?), 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-benzaldehído (1.50 g, 4.16 mmol, ver el Ejemplo 1a) y 2-tioxo-4-tiazolidinona (0.554 g, 4.16 mmol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. En 20 minutos se formó un sólido amarillo-naranja. Una trampa Dean-Stark se unió y después de 48 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró y se lavó con etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 1.50 g (76%) de 4-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, (s, pf 337.5-338.5° (dec). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 1.75 (s, 6H), 2.05 (s, 9H), 6.05 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.22 (s, H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, H), 13.6-13.9 (brs, 1H).
Ejemplo 3: 6-[3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxifen^ que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 3".
Una mezcla de tolueno (10 mi), piperidina (10 µ?), ácido acético (10 µ?), 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído (0.400 g, 0.974 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.114 g, 0.974 mmol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró , se lavó con tolueno y etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 0.344 g (69%) de 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, pf 304-306° (dec). 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): 1.76 (s, 6H), 2.07 (s, 9H), 6.06 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.5-12.7 (brs, 1H).
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-[3-(1 -Adamantil)-4,5-metllenodioxifenil]-2-naftaldehído.
Una mezcla de ácido 3-(1-Adamantll)-4,5-metilenodioxi-1-fenil borónico (1.20 g, 4.00 mmol), 6-bromo-2-naftaldehído (0.89 g, 3.81 mmol) y carbonato de potasio (1.18 g, 8.57 mmol) en 1 ,2-dlmetoxietano (40 mi) y agua (4 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.22 g, 0.190 mml) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo: CH2CI2 (1:1, 200 mi) y se lavó sucesivamente con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: CH2CI2, 3:2 para 2:3) para dar 1.27 g de 6-[3-(1 -adamantil)-4,5-metilenodiox¡fen¡l]-2-naftaldehído (81%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): L 1.81 (s, 6H); 2.12 (s, 9H); 6.02 (s, 2H); 7.09 (s, 1 H); 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.00 (s, 1 H); 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H). b. ácido 3-(1-Adamantil)-4,5-metilenodioxi-1-fenll borónico. A una mezcla de 3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxi-1-bromobenceno (ver 1b, 2.00 g, 5.97 mmol) en THF (10 mi) enfriado a -75° C bajo una atmósfera de argón se agregó n-BuLi (3.6 mi, 2.5 M, 8.95 mmol) por goteo. La suspensión resultante se agitó por 15 minutos y triisopropílborato (4.1 mi, 3.37 g, 17.90 mmol) se agregó por goteo vía jeringa. La mezcla se calentó a 0o C y 1.0 N HCI (20 mi) se agregó lentamente y se permitió calentar a TA. Después de 90 minutos la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las dos capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secó (MgS04). La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se agitó en hexano. La suspensión blanca resultante se filtró y el sólido blanco se secó bajo alto vacío para producir 1.35 g de ácido 3-(1-adamant¡I)-4,5-metilenodioxi-1-fenilborónico (75%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): L 1.73 (s, 6H); 1.99 (s, 9H); 5.95 (s, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.27 (s, 1 H); 7.87 (s, 2H). c. 6-Bromo-2-naftaldehído. A una solución de alcohol 6-bromo-naftilmetílico (6.71 g, 28.3 mmol) en CH2CI2 (350 mi) se agregó clorocromato de piridinio (6.71 g, 31.13 mmol) todos simultáneamente. La mezcla visualmente se tornó de rojo-naranja a negro en 30 minutos y se agregaron 150 mi de éter. La mezcla negra se pasó a través de una columna de gel de sílice y se eluyó con éter. Los solventes se evaporaron y el sólido además se purificó en gel de sílice (hexano: CH2CI2 1:1) para dar 6.25 g de 6-bromo-2-nafta!dehído (94 %) como un sólido blanco. %). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 7.65 (dd, i = 2.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.97 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.29 (s, 1H); 10.14 (s, 1 H); 13C NMR (300 MHz; CDCI3): ppm 123.5, 123.9, 128.0, 130.1 , 130.5, 130.8, 130.9, 133.9, 134.2, 137.1, 191.6. d. alcohol 6-Bromo-2-naftilmetil. A una solución de etil 6-bromo-2-naftoato (7.90 g, 28.30 mmol) en 200 mi de tolueno a -78° C bajo una atmósfera de argón se agregó DIBAL (84.9 mi, 1.0 M en tolueno, 84.91 mmol) vía agujas de transferencia durante 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se templó con acetato de etilo y la mezcla resultante se calentó a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1.0 N de HCI, agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 7.51 g de alcohol 6-bromo-2-naftilmetil como un sólido blanco y se usó sin purificación adicional en la oxidación (etapa c). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 4.86 (s, 2H); 7.50 (dd, J-, = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H); 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). e. Etil 6-bromo-2-naftoato. Una mezcla de ácido 6-bromo-2-naftoico (6.18 g, 24.6 mmol), yodoetano (19.7 ml, 38.39 g, 246.1 mmol) y Cs2C03 (12.03 g, 36.9 mmol) en acetonitrilo (200 ml) bajo una atmósfera se alentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se evaporó. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (4X), salmuera y se secó (Mg2S04). La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar 6.68 g de etil 6-bromo-2-naftoato (97%) como un sólido. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): L 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 7.61 (dd, J-, = 2.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9.0 Hz, H); 8.00-8.11 (m, 2H); 857 (brs, 1 H).
Ejemplo 4: 4-[3-(2-Metoxifeni1)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 4".
Una solución de tolueno (10 ml), piperidina (10 pl), ácido acético (10 pl), 4-[3-(2-metxifenil)-4,5-metilenodioxifenil]benzaldehído (0.164 g, 0.493 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.0578 g, 0.493 mmol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró, se lavó con etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 0.125 g (59%) de 4-[3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, pf 227-228°c (DEC). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 3.77 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 2.5-12.7 (brs, 1H). 13C NMR (75 MHz; DMSO-dg): 56.3, 56.4, 101.9, 106.6, 112.4, 120.8, 121.0,, 123.6, 124.7, 27.8, 130.2, 131.3, 131.4, 132.0, 132.2, 133.1 , 142.2, 145.9, 148.7, 157.1 , 168.0, 68.4.
El intermediario 4-[3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenil] benzaldehído se preparó como sigue: a. 4-[3-(2-Metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenil]benzaldehído. Una mezcla de 3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenil trifluorometano-sulfonato (0.315 g, 0.864 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (0.136 g, 0.907 mmol) y carbonato de potasio (0.358 g, 2.59 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 mi) y agua (1.5 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos.
Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0) (0.050 g, 0.0432 mmol) y la mezcla calentada a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó exitosamente con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo, 85:15) para dar 0.192 g de 4-[3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifeniljbenzaldehído (67%). 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): L 3.77 (s, 3H); 6.07 (s, 2H); 7.02 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.34-7.45 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 10.01 (s, 1H). b. 3-(2-metoxifenil)-4,5-met¡lenodioxifenil triflurometnao-sulfonato. A una solución de 3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenol (0.52 g, 2.13 mmol) en CH2CI2 (15 mi) y piridina (0.253 g, 0.978 mi, 3.19 mmol) a 0o C se agregó anhídrido tríflico (0.901 g, 3.19 mmol, 0.54 mi) por goteo bajo una atmósfera de argón. Después de la agitación durante la noche la mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se secó bajo alto vacío para dar 0.652 g de 3-(2- metoxifenil)-4,5-metilenodiox¡fenil trifluorometanosulfonato como un aceite oscuro (81%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 3.84 (s, 3H); 6.05 (s, 2H); 6.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 6.97-7.10 (m, 2H); 7.30-7.45 (m, 2H). c. 3-(2-Metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenol. Una solución de 3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxibenzaldehído (0.850 g, 3.32 mmol), ácido m-cloroperbenzoico (1.431 g, 8.29 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla naranja resultante se evaporó, se disolvió en MeOH (15 ml) y 2.5 M NaOH (6 ml) y se agitó por 45 minutos. La mezcla oscura se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con 1.0 N HCI. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron exitosamente con agua, 0.5 NaHC03, agua, salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró, evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 4:1) para dar 0.55 g de 3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxifenol (68%) como un sólido bronceado, 1H NMR (500 MHz; CDCI3) L 3.82 (s, 3H); 5.91 (s, 2H); 6.40-6.45 (m, 2H); 6.99 (d, J = 9.0 Hz, H); 7.02 (d, J = 7.0 Hz, H); 7.40-7.30 (m, 2H). d. 3-(2-Metoxifenil)-4,5-metilenodioxibenzaldehído. Una mezcla de 3-bromo-4,5-metilenodioxibenzaldehído (2.51 g, 10.97 mmol), ácido 2-metoxifeni!borónico (2.00 g, 13.16 mmol) y carbonato de potasio (3.41 g, 24.68 mmol) en 1,2-dimetoxietano (70 ml) y agua (3.5 ml) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.63 g, 0.548 mmol) y la mezcla calentada a reflujo bajo atmósfera de argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó exitosamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó bajo sulfato de magnesio anhídrido y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: éter, 9:1) para dar 0.910 g de 3-(2-metoxifenil)-4,5-metilenodioxibenzaldehído (32%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz; CDCI3): L 3.84 (s, 3H); 6.07 (s, 2H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.31 (brs, 1H); 7.30-7.45 (m, 2H); 7.53 (brs, 1H); 9.83 (s, 1H). e. 3-Bromo-4,5-metilenodioxibenzaldehído A una solución agitada de 3-bromo-4,5-dihidroxibenzaldehído (10.50 g, 48.38 mmol) en DMF (145 mi) se agregó KF anhídrido (14.02 g, 241.9 mmol, se secó por 24 horas bajo alto vacío/P205). Después de 15 minutos se agregó CH2Br2 simultáneamente y la mezcla resultante calentada a 100-105° C por 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomo en éter y agua. Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con éter (3X). Las capas de éter combinadas se lavaron con agua (2X), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Después de la filtración, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar 8.42 g de 3-bromo-4,5-metilenodioxibenzaldehído (76%) como un sólido moreno. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):L 6.16 (s, 2H); 7.26 (s, H); 7.55 (s, 1 H); 9.77 (s, 1 H). f. 3-Bromo-4,5-dihidrobenzaldehído. A una suspensión vigorosamente agitada de 3-bromo-4-hidroxi-5-metox¡-benzaldehído (15.20 g, 65.8 mmol), AICI3 (9.65 g, 72.4 mmol) en CH2CI2 (100 mi) a 0o C con exclusión de la humedad se agregó piridina (22.90 g, 290 mmol, 23.4 mi) para conservar la temperatura debajo de 32° C. La solución oscura clara resultante se calentó a reflujo por 24 horas y se enfrió a TA. La mezcla se vertió en una suspensión de 1 M HCI y hielo. La capa de CH2CI2 se removió y la suspensión acuosa se extrajo con éter aún claro. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y se evaporaron a un volumen de aproximadamente 200 mi y se enfrió a 0o C por 2 horas. La suspensión resultante se colectó mediante filtración y se secó bajo alto vacío para dar 10.12 g de 3-bromo-4,5-dihidroxibenzaldehído (71%) como un sólido bronceado. 1H NMR (500 MHz; CDCI3): L 7.18 (s, 1 H); 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 8.48 (brs, 1 H); 9.40 (brs, 1 H); 9.56 (s, 1 H).
Ejemplo 5: 4-[3-(1-Adamantil)-4-metoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como el "Compuesto 5".
Una solución de tolueno (6 mi), piperidina (10 µ?), ácido acético (10 pl), 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]benzaldehído (0.337 g, 0.97 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.114 g, 0.97 mmol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró, se lavó con tolueno y etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 0.375 g (87%) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, pf 304-306° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1.75 (s, 6H), [2.06 (s), 2. (s), 9H], 3.85 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8A Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.4-12.7 (brs, 1 H).
El intermediario 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]benzaldehído se preparó como sigue: Una mezcla de 3-(1-adamantil)-4-metoxi-1-bromobenceno (1.000 g, 3.11 mmol, preparada en una manera similar como se describe por Charpentier, B. et al. en J. Med. Chem. 1995, 38, 4993-5006), ácido 4-formilfenilborónico (0.559 g, 3.73 mmol) y carbonato de potasio (1.719 g, 12.44 mmol) en 10.5 mi de DME y 1.5 mi de agua se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.185 g, 0.16 mmol) y la mezcla calentada a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó exitosamente con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó bajo sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo, 95:5) para dar 0.372 g de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]benzaldehído (34%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.80 (s, 6H), [2.10 (brs), 216 (s), 9H], 3.91 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J 10.04 (s, 1H).
Ejemplo 6: 4-[3-(1 -Adamantil)-4-metoxifenil]-bencilideno-2-tioxo-4-tiazolidinodiona, referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 6o.
Una solución de tolueno (6 mi), piperidina (9 : 1), ácido acético (8 : 1), 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-benzaldehído (0.303 g, 0.87 mmol, ver el Ejemplo 5) y 2-tioxo-4-tiazolidinona (0.116 g, 0.87 mmol) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón. Después de 48 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró y se lavó con etanol. El sólido amarillo se secó bajo alto vacío para producir 0.293 g (72%) de 4-[3-(1-adamant!l)-4-metoxifenil]-bencilideno-2-tioxo-4-tiazolidinodiona, pf 313-317° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-de): 1.73 (s, 6H), [2.04 (s), 2.08 (s), 9H], 3.84 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.6-14.0 (brs. 1H).
Ejemplo 7: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxifenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, el cual posteriormente se referirá en este documento como "Compuesto 7".
Una solución de tolueno (180 mi), piperidina (0.60 mi), ácido acético (0.63 mi), 4-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]benzaldehído (6.08 g, 18.30 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (2.14 g, 18.30 mmol) se calentó a reflujo por 12 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró en caliente y el sólido se agitó a temperatura ambiente en 210 mi de H20/EtOH (6:1). Después de 30 minutos el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 5.6 g (71 %) de 4-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, pf 307-308.5° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-de): L 1.75 (brs, 6H), 2.05-2.13 (m, 9H), 6.88 (dd, J-, = 1.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 3H), 9.62 (s, 1H), 12.57 (brs, 1 H).
El intermediario 4-[3-(1 -adamantil)-4-hidroxifenil]benzaldehído se preparó como sigue: a. 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxifenil]benzaldehído. A una solución de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]benzaldehído (6.88 g, 18.30 mmol) en 200 mi de THF:isopropanol (1 :1) se agregaron 30 mi de 6N HCI a temperatura ambiente. Después de 20 horas se agregaron 30 mi de 12 N Cl. Después de 57 horas, el material inicial aún estuvo presente, 60 mi de 12 N HCI adicional se agregaron y se agitaron por 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con éter (2 x 200 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mi), salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y evaporaron para dar 6.00 g (99%) de 4-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifeniljbenzaldehído como un sólido. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): L 1.72 (brs, 6H), 2.00-2.20 (m, 9H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.67 (s, 1 H), 9.98 (s, 1H). b. 4-[3-(1-Adamantil)-4-metoximetoxifenil]benzaldehído. Una mezcla de 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxi-bromobenceno (8.48 g, 24.16 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (3.99 g, 26.57 mmol) y carbonato de potasio (10.02 g, 72.47 mmol) en 300 mi de tolueno:EtOH (4:1) y agua (15 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (2.79 g, 2.41 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 14 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etil y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: éter, 95:5) para dar 7.01 g de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]benzaldehído (78%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 9H), 3.55 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.03 (s, 1H). c. 3-(1-Adamantil)-4-metoximetoxi-bromobenceno. A una mezcla de 2-(1-adamantil)-4-bromofenol ( 0.00 g, 32.57 mmol) en DMF (90 mi) enfriada a 0° C se agregó NaH ( .08 g, 80% en aceite mineral, 35.83 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y subsecuentemente se agitó por 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0o C y se agregó por goteo éter clorometil metilo (2.72 mi, 35.83 mmol). Después de 14 horas a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron (MgS04) y filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 99:1 para 97:3) para dar 8.6 g (76%) de 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxi-bromobenceno. H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.77 (s, 6H), 2.08 (s, 9H), 3.50 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J, = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). d. 2-(1-Adamantil)-4-bromofenol. A una mezcla de 4-bromofenol (34.60 g, 200 mmol) y 1-adamantanol (30.45 g, 200 mmol) en 100 mi de CH2CI2 anhídrido a temperatura ambiente se agregó por goteo H2S04 (11 mi) concentrado durante 10-15 minutos. Después de 1.5 horas una suspensión espesa resultó y la reacción continuo por un total de 24 horas. La suspensión se vertió cuidadosamente en agua helada y se neutralizó con NaHC03 sólido. La capa resultante se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 85:15), las fracciones impuras además se purificaron mediante recristalización y los dos lotes se combinaron para dar 45.2 g (74 %) de 2-(1-adamantil)-4-bromofenol. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.77 (s, 6H), 2.08 (s, 9H), 4.81 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, ^ = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.29 (Ó, J = 2A Hz, 1 H).
Ejemplo 8: 6-[3-(1-Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 8".
Una solución de tolueno (150 mi), piperidina (0.48 mi), ácido acético (0.51 mi), 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (5.84 g, 14.75 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (1.73 g, 14.75 mmol) se calentó a reflujo por 18 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en 30 mi de EtOH. Después de 30 minutos el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 5.3 g (71 %) de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, pf 286-287° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1.76 (brs, 6H), 2.07-2.14 (m, 9H), 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95-8.02 (m, 4H), 8.32 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue: Una mezcla de 6-bromo-2-naftaldehído (1.17 g, 4.98 mmol, ver el Ejemplo 3c), ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxifenil borónico (1.57 g, 5.48 mmol, preparado en una manera similar para aquel que se describe en el Ejemplo 3b) y el carbonato de potasio (1.55 g, 1.20 mmol) en 75 mi de tolueno y agua (4 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.575 g, 0.50 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyenterhexano: CH2CI2, 3:2 para 1 :1) para dar 1.6 g de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenii]-2-naftaldehído (82%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 4H), 8.32 (s, 1 H), 10.13 (s, 1H).
Ejemplo 9: 6-[3-(1-Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 9".
A una solución agitada de 2,4-tiazolidinodiona (0.094 g, 0.80 mmol) en 4.0 mi de THF anhídrido a -78° C bajo argón se agregó n-Buü (0.58 mi de 2.5 M en hexanos). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se permitió calentar a 0o C por 30 minutos posteriormente se enfrió a -78° C. A esta mezcla se agregó 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metilyoduro (0.177 g, 0.35 mmol) en 3 mi de THF anhídrido y se agitó a -78° C por 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi), NH4CI saturado (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc 4:1) para dar 0.097 g de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-nañalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona (56%), pf 251-253° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1.80 (brs, 6H), 2.10-2.18 (m. 9H), 3.32 (dd, J = 9.6 Hz, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 3.6 Hz, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.65 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.3 Hz, 1 H), 8.13 (brs, 1H). 13C NMR (75 Hz; DMSO-d6): 38.4, 46.6, 47.4, 62.7, 65.3, 122.6, 134.0, 134.7, 135.3, 137.3, 137.6, 137.9, 138.1, 141.5, 141.8, 142.3, 144.1, 147.7, 147.8, 168.1, 181.4, 185.5.
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metilyoduro se preparó como sigue: a. 6-[3-(1-Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metilyoduro. A una solución de alcohol 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metílico (0.365 g, 0.92 mmol), trifenilfosfina (0.366 g, 1.39 mmol) e imidazol (0.095 g, 1.39 mmol) en 7 mi de THF anhídrido a 0° C se agregó por goteo una solución de I2 (0.303 g, 1.19 mmol) en 4 mi de THF anhídrido. Después de 30 minutos la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (100 mi), salmuera (100 mi), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. EL residuo se purificó en gel de sílice (eluyente:hexano: EtOAc 100 a 95:5) para dar 0.210 g de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metilyoduro (45%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.18 (m, 9H), 3.89 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.71-7.93 (m, 5H). b. Alcohol 6-[3-(1 -Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metílico. A una solución de 6-[3-(1-adaamntil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (0.500 g, 1.26 mmol, ver Ejemplo 9) en 15 mi de tolueno a -78° C bajo una atmósfera de argón se agregó DIBAL (2.5 mi, 1.0 M en tolueno, 3.79 mmol) vía goteo por aguja. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se templó con acetato de etilo y la mezcla resultante se calentó a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1.0 N HCI, agua y salmuera. Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente:CH2CI2) para dar 0.450 g de alcohol 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il- metílico, pf 169-171° C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.18 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24-7.25 (m, 1 H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.97 (s, 1 H).
Ejemplo 10: 4-[3-(1-Adamantil)-4-metoximetoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 10".
A una solución de tolueno 10 mi, piperidina 0.04 mi), el ácido acético 0.04 mi, 6-[3-(1-adamanfil)-4-metoximetoxifenil]-2-benzaldehído (0.364 g, 0.97 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.114 g, 0.97 mmol) se calentó a reflujo por 20 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en 30 mi de EtOH. Después de 20 minutos, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.280 g (61%) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, pf 253-254.5° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 1.75 (brs, 6H), 2.06-2.13 (m, 9H), 3.45 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1 H), 12.63 (brs, 1 H), 13C NMR (75 MHz; DMSO-d6): 28.4, 36.5, 35.7, 56.0, 93.7, 114.7, 122.6, 124.9, 125.2, 126.8, 130.5, 131.1 , 131.3, 131.4, 138.0, 142.0, 155.8, 167.1, 167.6.
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-2-benzaldehído se preparó como sigue: Una mezcla de ácido 4-formilfenil borónico (3.99 g, 26.57 mmol), 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil borónico (8.48 g, 24.16 mmol, preparado en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3b) y carbonato de potasio (10.02 g, 72.47 mmol) en 300 mi de tolueno:etanol (4:1 ) y agua (15 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.279 g, 2.41 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 14 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente:hexano:EtOAc, 95:5) para dar 7.01 de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-2-benzaldehído (78%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.80 (brs, 6H), 2.10-2.17 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.03 (s, 1 H).
Ejemplo 11: 6-[3-(1-Adamantil)-4-(t-butildimetilsililoxi)fenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 11".
Una solución de tolueno (10 mi), piperidina (0.04 mi), ácido acético (0.04 mi), 6-[3-(1-adamantll)-4-(t-butildimetilsililoxi)fenil]-benzaldehído (0.473 g, 1.06 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.125 mg, 1.06 mmol) se calentó a reflujo por 23 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en 30 mi de EtOH. Después de 20 minutos, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.400 g (70%) de 6-[3-(1-adamantil)-4-(t-butildimetilsililoxi)fenil]-bencilideno-2,4-tiazolid¡nodiona, pf 277-278° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 0.33 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.72 (brs, 6H), 2.01-2.09 (m, 9H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 12.60 (brs, 1 H); 3C NMR (75 MHz, DMSO-d6): ppm -3.6, 18.6, 26.1 , 28.4, 36.5, 119.2, 122.5, 125.0, 126.6, 130.5, 130.9, 131.0, 131.3, 139.0, 142.0, 154.4, 167.2, 167.6.
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4-(f-butildimetilsililoxi)fenil]-benzaldehído se preparó como sigue: Una mezcla de ácido 4-formilfenil borónico (0.301 g, 2.00 mmol), 3-(1-adamantil)-4-(t-butildimetilsililoxi)bromobenceno (0.768 g, 1.82 mmol, preparado en manera similar como se describió por Charpentier, B. e al. en J. Med. Chem. 1995, 38, 4993-5006) y carbonato de potasio (0.757 g, 5.47 mmol) en 60 mi de tolueno:metanol (4:1) y agua (2 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) (0) (0.422 g, 0.36 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 19 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtro y evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice eluyente:hexano:EtOAc, 97:3) para dar 0.500 g de 4-[3-(1-adamantil)-4-(t-butildimetilsililoxi)fenil]-benzaldehído (78%) como un sólido. H NMR (300 MHz; CDCI3): 0.38 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.79 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 9H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.02 (brs, 1 H).
Ejemplo 12: 6-(3-Fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse en este documento posteriormente como "Compuesto 12".
Una mezcla de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.003 mi), ácido acético (0.004 mi), 6-[3-fenil-4-metoxifen¡l]-2-naftaldehído (0.124 g, 0.37 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.043 mg, 0.37 mmol) se calentó a reflujo por 20 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en EtOH. Después de 3 horas, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.023 g (14%) de 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2,4- tiazolidinodiona, pf 221-224° C. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): L 3.85 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 12.66 (brs, 1 H).
El intermediario 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-(3-Fenil-4-metoxifenil)-2-naftaldehído. Una mezcla de ácido 3-fenil-4-metoxifenil borónico (0.465 g, 2.04 mmol), 6-bromo-2-naftaldehído (0.400 g, 1.70 mmol) y carbonato de sodio (0.541 g, 5.10 mmol) en 10 mi de tolueno:etanol (4:1) y agua (1 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.059 g, 0.05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc, 9:1) para dar 0.50 g de 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-2-naftaldehído (86%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6, 300 MHz): L 3.90 (s, 3H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, H), 7.33-7.50 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.87 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). b. Ácido 3-fenil-4-metoxifen¡l borónico. A una mezcla de 2-fenil-4-bromoanisol (26.00 g, 0.0988 mol) en THF (240 mi, se enfrió a -75° C bajo una atmósfera de argó se agregó n-Buü (68 mi, 1.6 M, 0.109 mol) por goteo se mantuvo a una temperatura debajo de -70° C. La suspensión resultante se agitó por 30 minutos y se agregó por goteo triisopropilborato (34.2 mi, 27.87 g, 0.148 mol). La mezcla se calentó a 0° C durante 1 horas y 1.0 N HCI (190 mi) se agregó lentamente y se permitió calentarla a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con éter y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter (3X) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó (Mg2S0 ). La mezcla se filtró, evaporó y el residuo rojizo resultante se solidificó durante la noche. El sólido se colectó y se lavó con hexano y se secó bajo alto vacío para producir 17.29 g de ácido 3-fenil-4-metoxifenil borónico (77%). 1H NMR (300 MHz; D SO-d6): L 3.78 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.92 (brs, 2H). c. 2-Fenil-4-bromoanisol. A una solución de 2-fenilanisol (18.27 g, 0.099 mol) en CH2CI2 (350 mi) se agregó tribromuro de piridino (34.88 g, 0.109 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y H20 y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera y se secaron con MgS04. La mezcla se filtró y los solventes se evaporaron para dar 2-fenil-4-bromoanisol como un aceite rojizo (26.05 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 3.75 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.45-7.49 (m, 2H). d. 2-Fenilanisol. A una suspensión de 2-fenilfenol (20.00 g, 0.117 mol) y K2C03 (32.48 g, 0.235 mol en 235 mi de acetona anhídrida se agregó una solución pura de dimetilsulfato (15.56 g, 0.123 mol) por goteo a través de una jeringa durante 5 minutos a TA y se agregaron 100 mi de EtOH. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con MgS04. Después de la filtración, los solventes se removieron y se secaron bajo alto vacío para producir 2-fenilanisol (18.85 g, 87% de producción). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 3.80 (s, 3H), 6.95-7.60 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H).
Ejemplo 13: 6-(3-Fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 13".
Una solución de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.003 mi), ácido acético (0.004 mi), 6-[3-(t-butll)-4-metoxlfenil]-2-naftaldehído (0.124 g, 0.37 mmol) y 2-tioxo-4-tiazolidinodiona (0.049 g, 0.37 mmol) se calentó a reflujo por 20.5 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en EtOH. Después de 2 horas, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.117 g (70%) de 6-(3-(fenil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinodiona, pf 266-269° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 8.32 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2-H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.84 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.10 (t, 9.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 13.96 (brs, 1 H).
Ejemplo 14: 6-[3-(t-butil)-4-metox¡fenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 14".
Una solución de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.003 mi), ácido acético (0.004 mi), 6-[3-(t-butil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (0.124 g, 0.31 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.036 g, 0.31 mmol) se calentó a reflujo por 6.5 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en EtOH. Después de 3 horas, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.037 g (28%) de 6-[3-(t-butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, pf 274-276° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.40 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (brs, 2H), 12.60 (brs, 1H).
El intermediario 6-[3-(t-butil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-[3-(t-Butil)-4-metoxifenil]-2-naflaldehído. Una mezcla de ácido 3-(f-butil)-4-metoxifenil borónico (0.424 g, 2.04 mmol), 6-bromo-2-naftaldehído (0.400 g, 1.70 mmol) y carbonato de sodio (0.541 g, 5.10 mmol) en 10 mi de tolueno:etanol (4:1) y agua (1 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (/trifenilfosfina)paladio (0) (0.059 g, 0.05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtro y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc, 9:1) para dar 0.50 g de 6-[3-(t-butil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (76%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6, 300 MHz): 1.46 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8/7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (brs, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H). b. Ácido 3-(í-Butil)-4-metoxifenil borónico. A una mezcla de 2-(f-butil)-4-bromoanisol (23.07 g, 0.0949 mol) en THF (238 mi) enfriada a -75° C bajo una atmósfera de argón se agregó n-BuLi (65.3 mi, 1.6 M, 0.1044 mol) por goteo manteniendo una temperatura debajo de -70° C. La suspensión resultante se agitó por 30 minutos y se agregó por goteo triisopropilborato (34.2 mi, 27.87 g, 0.148 mol). La mezcla se calentó a TA durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0° C y se agregaron lentamente 1.0 N HCI (150 mi). Después del calentamiento a TA, la mezcla se diluyó con éter y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter (3x) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó (Mg2S04). La mezcla se filtró, evaporó y el residuo amarillento resultante se solidificó durante la noche. El sólido se colectó y se lavó con hexano y se secó bajo alto vacío para producir 12.68 g de ácido 3-(í-butil)-4-metoxifenil borónico (644%). 1H NMR; DMSO-ds): L 1.33 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62-7.79 (m, 2H), 7.78 (brs, 2H). c. 2-(f-Butil)-4-bromoanisol. A una solución de 2-(t-butil)anisol (16.38 g, 0.0997 mol) en CH2CI2 (350 mi) se agregó tribromuro de piridinio (35.09 g, 0.110 mol).- La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyo con CH2CI2 y H20 y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera y se secaron con gS04. La mezcla se filtró y los solventes se evaporaron para dar 2-(t-butil)-4-bromoanisol como un aceite (23.16 g, 95%). H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.35 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J, = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). d. 2-(í-Butil)anisol. A una suspensión de 2-f-butílfenol (20.00 g, 0.133 mol) y K2C03 (36.80 g, 0.266 mol) en 260 mi de acetona anhídrida se agregó por goteo una solución pura de dimetilsulfato (17.63 g, 0.140 mol) a través de una jeringa durante 5 minutos a TA bajo argón. La suspensión espesa resultante se agitó durante la noche a TA y se agregaron 100 mi de EtOH. Después de 1 horas, la mezcla se diluyó con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración, los solventes se removieron y se secaron bajo alto vacío para producir 2-t-butilaniso! (16.99 g, 78% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.40 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1 H), 7.31 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H).
Ejemplo 15: 6-[3-(t-Butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 15".
Una solución de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.003 mi), ácido acético (0.003 mi), 6-[3-(í- butil)-4-metox¡fenil]-2-naftaldehído (0.100 g, 0.31 mmol) y 2-tioxo-4-tiazolidinona (0.041 mg, 0.31 mmol) se calentó a reflujo por 16.5 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con EtOH y H20. El sólido se secó bajo alto vacío para producir 0.076 g (56%) de 6-[3-(t-butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2-t¡oxo-4-tiazolidinona. Pf 281-284° C. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6): L 1.40 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61-7.70 (m, 3H), 7.77 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 3.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 13.9 (brs, 1 H).
Ejemplo 16: 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona,q ue puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 16".
A una suspensión de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4- tiazolidinodiona (0.455 g, 0.92 mmol, ver el Ejemplo 8) en CH2CI2 anhídrido (15 mi) a -78° C bajo una atmósfera de argón se agregó triyoduro de boro (2.16 g, 5.52 mmol). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas antes de que se agregara más tri-yoduro de boro (2.16 g, 5.52 mmol). La agitación a temperatura ambiente se continuó por 44 horas antes de que la reacción se vertiera en agua-hielo, se extrajo con CH2CI2, se purificó en gel de sílice, (7:3, hexanos:EtOAc como eluyente) para producir 0.225 g (52%) de 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, pf 270.5-272.0° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-de): L 1.75 (s, 6H), 2.06-2.16 (m, 9H), 3.30 (dd, J = 9.3 Hz, J = 14.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.2 Hz, J = 14.1 Hz, 1 H), 5.03 (dd, J = 4.5 Hz, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.07 (brs, 1H).
Ejemplo 17: 5-[3-(1-Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-1-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 1 ".
Preparado en una manera similar como se describe en este documento usando 5-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-naftaldehído (por ejemplo, ver el Ejemplo 1); pf 294-295° C, 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): L 1.69 (s, 6H), 1.98-2.05 (m, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46-7.66 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 12.69 (brs, 1 H).
El intermediario 5-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-naftaldehído se preparó en una manera similar como se describe en este documento usando ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxifenil borónico (ver Ejemplo 8) y 5-bromo-1-naftaldehído. 5-Bromo-1-naftaldehído.
A un matraz con piperas con un condensador que contiene 1-naftaldehído (10 g, 64.02 mmol) se agregó una solución de bromuro (3.3 mi, 63.83 mmol) en cloroformo anhídrido (15 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3.5 a TA y se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó ( gS04). Después de la evaporación, el producto crudo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexanos. EtOAc, 98:2) para producir 6-bromo-1-naftaldehído 5.5 g (27%).
Ejemplo 18: 5-[3-(1 -Adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-1 -il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinodinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 18° Preparado en una manera similar como se describe en este documento usando 5-[3-(1-adamantiol)-4-metoxifenil]-1-naftaldehído (por ejemplo, ver Ejemplo 2); Pf 322-324° C, 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): L 1.69 (s, 6H), 1.99-2.05 (m, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 6.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.48-7.68 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 13.90 (brs, 1 H).
Ejemplo 19: 6-[5-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazol¡dinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 19".
Preparado en una manera similar como se describe en este documento 6-[5-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-2-naftaldehído (por ejemplo, ver el Ejemplo 1); pf 243-244° C, H NMR (300 Hz; D SO-de): L 1.39 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J, = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 12.76 (brs, 1 H).
El intermediario 6-[5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-[5-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-2-naftaldehído. Preparado en una manera similar como se describió en el Ejemplo 1b usando ácido 5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofur-5-il-borónico y 6-bromo-2-naftaldehído (ver Ejemplo 4c), 87% de rendimiento, H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.44 (s, 6H), 4.34 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (dd, Jj = 9.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1H), 10.17 (s, 1H). b. Ácido 5-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofur-5-il borónico. Preparado usando un procedimiento similar descrito en este documento (ver Ejemplo 3b) usando 3,3-dimetil-5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (preparado en una manera similar como se describe por Spruce L. et al. en J. Med. Chem. 1987, 30, 1474-1482), 88% de rendimiento. L 1.26 (s, 6H), 4.12 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H).
Ejemplo 20: 6-[5-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 20".
Preparado en una manera similar como se describió en este documento usando 5-[3-(1-adamant¡l)-4-metoxifenil]-1-naftaldehído (por ejemplo, ver el Ejemplo 2).
Ejemplo 21 : 6-[3-(1-Metilciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento com "Compuesto 21".
Una solución de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.003 mi), ácido acético (0.003 mi), 6-[3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (0.100 g, 0.28 mmol) y 2,4-tiazolidinodiona (0.033 mg, 0.28 mmol) se calentó a reflujo por 15 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en EtOH. Después de 1 hora, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 0.048 g (37%) de 6-[3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-2,4-tiazolidinodiona, pf 268-27G C. H NM (300 MHz, DMSO-d6): L 1.21-1.61 (m, 9H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.15 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 (brt, J = 9.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2H), 12.66 (brs, 1 H).
El intermediario 6-[3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-[3-(1-Metilciclohexil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído. Una mezcla de ácido 3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil borónico (0.315 g, 1.27 mmol), 6-bromo-2-naftaldehído (0.250 g, 1.06 mmol) y carbonato de sodio (0.337 g, 3.18 mmol) en 10 mi de tolueno:etanol (4:1 ) y agua (1 mi) se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.035 g, 0.03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 17 horas. La solución se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente:hexano:EtOAc, 9:1) para dar 0.28 g de 6-[3-(1-metilciclo-hexil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (75%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 300 MHz: L 1.36 (s, 3H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, Jt = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1 = 8.1 Hz, ,/2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 2H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). b. Ácido 3-(1-Metilciclohexil)-4-metoxifenil borónico. A una mezcla de 2-(1-metilciclohexil)-4-bromoanisol (13.66 g, 0.0482 mol) en THF (121 mi) enfriada a -75° C bajo una atmósfera de argón se agregó n-BuLi (33.2 mi, 1.6 M, 0.053 mol) por goteo manteniendo una temperatura debajo de -70° C. La suspensión resultante se agitó por 30 minutos y se agregó por goteo tri-isopropilborato (34.2 mi, 27.87 g, 0.148 mol). La mezcla se calentó a TA durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0o C y se agregó lentamente 1.0 N HCI (150 mi). Después del calentamiento a TA la mezcla se diluyó con éter y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter (3x) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó (Mg2S04). La mezcla se filtró, evaporó y el aceite amarillo resultante se purificó en gel de sílice (eluyente: CH2CI2:MeOH, 100 a 92:2) para producir ácido 3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil borónico (7.72 g, 64%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz; DMSO-d6): L 1.20 (s, 3H), 1.40-1.85 (m, 8H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (brs, 1 H), 7.81 (s, 2H). c. 2-(1 -Metilciclohexil)-4-bromoanisol. A una suspensión de 2-(1-metilciclohexil)-4-bromofenol (29.68 g, 0.110 mol) y K2C03 (30.48 g, 0.221 mol) en 200 mi de acetona anhídrida se agregó una solución pura de dimetilsulfato (13.91 g, 0.110 mol) por goteo a través de una jeringa durante 5 minutos a TA bajo argón. La suspensión espesa resultante se agitó durante la noche a TA y se agregaron 100 mi de EtOH. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con MgS04. Después de la filtración, los solventes se removieron y el residuo se destiló bajo vacío reducido, 130-132° C (0.7 mm/Hg). Las fracciones impuras se combinaron y se purificaron adicionalmente en gel de sílice (hexano) para dar una cantidad total de 2-(1-metilciclohexil)-4-bromoanisol como un aceite (13.66 g, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.26 (s, 3H), 1.30-1.70 (m, 8H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). d. 2-(1-Metilciclohexil)-4-bromofenol. Una mezcla de metilciclohexanol (100.00 g, 0.876 mol) y 4-bromofenol (101.01 g, 0.584 mol) en CH2CI2 (1.0 L) y H2S0 (44 mi) se calentó a reflujo por 4 días. La mezcla se enfrió a TA. La reacción se vertió en un embudo separado y se lavaron con agua, 0.5 N NaHC03 (aún neutralizado), salmuera y se secó (MgS0 ). La mezcla se filtró, evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: CH2CI2, 4:1) para dar una cantidad total de 2-(1-metilciclohexil)-4- bromoanisol como un aceite (29.70 g, 13%). H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.30 (s, 3H), 1.30-1.70 (m, 8H), 2.00-2. 5 (m, 2H), 4.87 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J-, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
Ejemplo 22: 6-[3-(1-Metllciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazoIidinona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 22".
Una solución de tolueno (2.5 mi), piperidina (0.002 mi), ácido acético (0.002 mi), 6-[3-(1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (0.075 g, 0.21 mmol) y 2-tioxo-4-tiazolidinona (0.028 mg, 0.21 mmol) se calentó a reflujo por 16 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con tolueno (5 mi) y después de 10 minutos y la mezcla se filtró caliente. El sólido resultante se agitó en EtOH por 1 horas, se filtró y el sólido se secó bajo alto vacío para producir 0.039 g (39%) de 6-[3-(1 -metil-ciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, pf 288-291 ° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.32 (s, 3H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.15 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64-7.72 (m, 3H), 7.79 (s, H), 7.91 (dd, Jt = 8.7 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.20 (brs, 2H), 13.91 (bre, 1H).
Ejemplo 23: 5-t6-(3-[1-Adamantil]-4-metoxifenil)-naftalen-2-H]-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 23".
A una suspensión de 2-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-2-naftil]-2-cloro-aceton¡trilo (0.74 mmol) en EtOH anhídrido (10 mi) se agregó tiourea (0.082 mg, 1.08 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3 horas antes de que se permitiera enfriarse y se agregaron 3N HCI (10 mi). Se calentó bajo reflujo por 3 horas antes de que se permitiera enfriarse y se agregó 3N HCI (10 mi). Se calentó bajo reflujo por 18 horas antes de que se permitiera enfriarse, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se purificó en gel de sílice (eluyente:hexanos:EtOAc, 7:3) para producir 5-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona 0.285 mg (80%), pf 205-207° C. 1H NMR (300 MHz; DMSO-de): L 1.79 (s, 6H). 2.04-2.11 (m, 9H), 3.82 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 12.37 (brs, 1H); 13C NM (75 Hz; DMSO-ds): 28.4, 36.6, 54.6, 55.3, 112.5, 137.8, 138.5, 158.2, 171.3, 174.7.
El intermediario 2-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-2-naftil]-2-cloro-acetonitrilo se preparó como sigue: a. 2-[6-(3-[1-Adamantil]-4-metoxifenil)-2-naftil]-2-hidroxi-acetonitrilo. A una suspensión de 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftaldehído (0.4 g, 1.01 mmol) y Znl2 (0.07 mg, 0.02 mmol) en CH2CI2 anhídrido (5 mi) agitándola a 0-5° C bajo una atmósfera de argón se agregó trimetilsililcianuro (0.16 mi, 1.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1.0 horas a 0-5° C antes de que se permitiera calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 26 horas. Se vertió en agua, se extrajo con CH2CI2. Después déla remoción del solvente, el residuo se disolvió en 1 ,3-dioxano (10 mi) y se agregó 2N HCI. Después de la agitación a temperatura ambiente por 1.5 horas, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se recristalizó a partir de hexano/CH2CI2 para producir 2-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-2-nadtil]-2-hidroxi-acetonitrilo como un polvo naranja 0.340 mg (80%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.10-2.18 (m, 9H), 2.86 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 7.90-8.02 (m, 4H). b. 2-[6-(3-[1 -Adamantil]-4-metoxifenil)-2-naftil]-2-cloro-acetonitrilo. A una solución de 2-[6-(3-[1-adamantil]-4-metox¡fenil)-2-naftil]-2-hidroxi-acetonitrilo, (0.314 mg, 0.74 mmol) en cloroformo anhídrido (10 mi) se agregó SOCI2 (0.17 mi, 2.23 mmol) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 40 minutos antes de que se permitiera enfriar, se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera para dar 2-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-2-naftil]-2-cloro-acetonitrilo que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 24: 5-[6-(3-[1-Adamantil]-4-hidroxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 24".
A una solución de 5-[6-(3-[1-adamantil]-4-metoxifenil)-nañalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona (0.130 g, 0.27 mmol) en 10 mi de CH2CI2 anhídrido enfriado a -78° C bajo argón se agregó borotribromuro (0.31 mi, 3.23 mmol). El baño frío se removió y la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a TA. La mezcla resultante se vertió cuidadosamente en hielo y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y hielo sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc, 3:2) para dar 5-[6-(3-[1-adamantil]-4-hidroxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona como un sólido (0.090 g, 72% de rendimiento); pf 312-314.5° C, 1H N R (300 Hz; DMSO-d6): L 1.74 (s, 6H), 2.05-2.15 (m, 9H), 5.97 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.81 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 3H), 8.10 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 12.35 (brs, 1H).
Ejemplo 25: 6-[3-(3-Piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-H-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede posteriormente referirse en este documento como "Compuesto 25".
Una solución de tolueno (8 mi), piperidina (0.008 mi), ácido acético (0.009 mi) y 6-[3-(3-piridil)-4,5-metilenod¡oxifenil]-2-naftaldehído (0.304 g, 0.86 mmol) y 2,4-tiaxolidinodiona (101 mg, 0.86 mmol) se calentó a reflujo por 16 horas bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se filtró y el sólido se agitó a temperatura ambiente en EtOH. Después de 1 hora, el sólido se filtró y se secó bajo alto vacío para producir 78.0 mg de 6-[3-(3-piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-nañalen-2-il-met¡leno-2,4-t¡azolidinodiona, pf 298-300° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 6.16 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.51 (dt, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 12.69 (brs, 1 H).
El intermediario 6-[3-(3-p¡ridil)-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue: a. 6-[3-(3-Pir¡dil)-4,5-metilenodioxifen¡l]-2-nadtaldehído. A una mezcla desgasificada de ácido 3-piridilborónico (0.83 g, 6.75 mmol), 6-[3-bromo-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído (2.00 g, 5.63 mmol) y carbonato de sodio (1.790 g, 16.89 mmol) en 80 mi de tolueno:etanol (4:1) y agua (8 mi) se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.324 g, 0.28 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente:hexano:EtOAc, 1:1) para dar 1.36 g de 6-[3-(3-Piridil)-4,5-metileno-dioxifenil]-2-naftaldehído (68%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 6.10 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (dd, J, = 4.5 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J-, = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J-, = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, J3 = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.93 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.30-8.45 (m, 2H), 10.13 (s, 1 H). b. 6-[3-Bromo-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído. A una solución de alcohol 6-[3-bromo-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metílico (16.80, 47.03 mmol) en CH2CI2 (460 mi) se agregó PCC (11.15 g, 51.73 mmol) todos simultáneamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se agregaron 200 mi de éter anhídrido. La suspensión oscura resultante se pasó a través de una columna corta de sílice yu se lavó con éter. Los solventes se evaporaron y el sólido se secó bajo alto vacío para dar 15.32 g (91.7%) de 6-[3-bromo-4,5-metileno-dioxifenil]-2-naftaldehído. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 6.07 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.64 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.90-8.10 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H). c. Alcohol 6-[3-Bromo-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metílico. A una solución de etil 6-[3-bromo-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftoato (18.32 g, 45.90 mmol) en 308 mi de tolueno a -78° C bajo una atmósfera de argón se agregó por goteo DIBAL (92 mi, 1.5 en tolueno, 137.7 mmol). Después de una hora, la mezcla resultante se calentó a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4CI al 5%, agua y salmuera. Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se paso a través de una columna de gel de sílice corta (eluyente: CH2CI2) para dar 16.40 g de alcohol 6-[3-bromo-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metílico (100 %). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 4.85 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 7.13 (s, 1H), 7.47 (dd, J-, = 4.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.85 (m, 4H). d. Etil 6-[3-bromo-4,5-metilenodioxifenil]-2-nadtoato. A una solución de etil 6-[4,5-met¡lenod¡oxifenirj-2-naftoato (19.61 g, 56.50 mmol, preparado en una manera similar vía un acoplamiento Suzuki de ácido 3,4-metilenodioxifenil borónico y 6-carboetoxinaftil-2-trifluorometanosulfonato 84% de rendimiento) en CH2CI2 (900 mi) fue tribromuro de piridinio (19.91 g, 62.26 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de 24 horas, la cantidad adicional de tribromuro de piridinio (9.05 g, 28.3 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con H20, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el solvente se removió y se purificó en gel de sílice (CH2CI2) para dar etil 6-[3-bromo-4,5-m,etilenod¡oxifenil]-2-naftoato (100%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz; CDCIa): L 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.90 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.57 (dd, JY = 9.0 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Ejemplo 26: 6-[3-(4-Piridil)-4,5-metilenodiox¡fenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidi que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 26".
Preparado en una manera similar como se describe en el Ejemplo 25 usando 6-[3-(4-piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído y 2,4-tiazolidinodiona, pf 304-307° C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 6.21 (s, 2H), 7.20 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J-, = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 12.69 (brs, 1 H).
El intermediario 6-[3-(4-piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-2-naftaldehído se preparó como sigue en una manera similar como se describe en el Ejemplo 25(a).
Ejemplo 27: 6-[3-(1 -Adamantil)-3,4-metilenodioxifenilo]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 27".
A una solución de 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona (0.377 g, 0.72 mmol) en 3.0 mi de THF y 0.58 mi de piridina se agregó 0.79 mi de LiBH4 (1.58 mmol). La solución naranja resultante se calentó a reflujo hasta que el material inicial se consumió. La mezcla se enfrió a 0o C, se acidificó con 1N HCI y se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, salmuera y se secaron ( gS04). Después de la filtración, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó en gel de sílice, (1 :1, hexano:EtOAc) para dar un sólido amarillo, 0.111 g (29% de rendimiento); pf 191-195° C, 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.11 (s, 9H), 3.32 (dd, J1 = 14.1 Hz, J2 = 9.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J-, = 13.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 7.08 (dd, J-, = 5.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J-, = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.86 (dd, J, = 8.7, J2 = 3.3 Hz, 2H), 7.93 (brs, 2H).
Ejemplo 28: 6-[3-(4-Piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 28".
Preparado en una manera similar como se describió en el Ejemplo 27 usando 6-[3-(4-piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona.
Ejemplo 29: 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxifenil]-nafta!en-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormentge en este documento como "Compuesto 29".
Preparado en una manera similar como se describió en el Ejemplo 24 usando 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-nafatalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona. Pf 299-302° C, [M-H]" = 480, esperado 480, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.76 (brs, 6H), [2.07 (s), 2. 7 (s), 9H], 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, H), 8.08 (m, 4H), 9.59 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 12.63 (brs, 1 H).
Ejemplo 30: 6-[3-(t-butil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 30".
Preparado en una manera similar como se describe en el Ejemplo 24 usando 6-[3-(í-butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, pf 276-278° C, H NMR (300 MHz, DMSO-de): L 1.42 (s, 9H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 12.63 (brs, 1 H).
Ejemplo 31: 6-[3-(3-Piridil)-4,5-metilenodioxifenilj-naftalen-2-il-m que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 31".
Preparado en una manera similar como se describe en el Ejemplo 27 usando 6-[3-(3- piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona.
Ejemplo 32: 6-[3-(1-Adamantil)-3,4-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metil-2-tioxo-4-tiazolidinodiona que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 32".
Preparado en una manera similar como se describe en el Ejemplo 27 usando 6-[3-(1- adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinodiona (este compuesto se preparó en una manera similar como se describe en este documento). Pf 151-155° C, 1H NMR (300 MHz, CDCI3): L 1.80 (s, 6H), 2.11 (s, 9H), 3.34 (dd, J1 = 14.1 Hz, J2 = 9.9 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J-, = 14.1 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J1 = 9.9 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 7.08 (dd, J-, = 5.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1H); 8.88 (brs, 1H).
Ejemplo 33: 6-[3-(1-Adamantil)-4-h¡droxi-fenil]^ir¡din-3-¡lmetileno] iazolidin que puede referirse posteriomente en este documento como "Compuesto 33".
Una solución de tolueno (425 mi), piperidina (0.545 mi, 0.10 eq), ácido acético (0.316 mi, 0.1 eq), 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-fenil]-pir¡din-3-carboxaldehído (18.375 g, 0.05551 mol) y 2,4-tiazolidinodiona (6.455 g, 0.0551 mol) se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró caliente y el sólido resultante se suspendió en EtOH (1 L) por 1.5 horas. El sólido amarillo se colectó vía filtración y se secó abjo alto vacío para producir 15.559 g (65%) de 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-ilemtileno]-tiazolidina-2,4-diona, pf 3 5-318° C. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 6H); 2.04 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.75-8.10 (m, 5H); 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H); 12.66 (brs, 1 H).
El intermediario 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-carboxaldehído se preparó como sigue: a. 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-carboxaldehído. A una solución de 6-[3-(1-Adamantil)-4-t-butildimetilsilaniloxifenil]-pir¡din-3-carboxaldehpido (24.673 g, 0.0511 mol) en 330 mi de THF seco enfriado a 0° C se agregó por goteo 60.6 mi de 1.0 M de solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Después de 10 minutos de la terminación de la adición, la solución rojo oscuro se dividió entre EtOAc y 1M HCI. La mezcla se separó, los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se secó bajo alto vacío para dar 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-carboxaldehído (100 %). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.79 (brs, 6H), [2.09 (brs), 2.20 (s), 9H], 6.47 (brs, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J, = 8.1 , J2 = 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J, = 8.1, J2 = 2.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H). b. 6-[3-(1-Adamantil)-4-t-butildimetilsilaniloxifenil]-piridin-3-carboxaldehido. Una mezcla de ácido 6-bromodimetilsilaniloxifenil borónico (37.39 g, 0.09677 mmol) y carbonato de sodio (1.719 g, 12.44 mmol) en 750 mi de tolueno:EtOH (4:1) y 75 mi de agua se desgasificó con argón por 30 minutos. Se agregó tetrakis (trifenil-fosfina)paladio (0) (2.335 g, 0.00202 mmol, 0.025 eq) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La solucipon se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo, 9:1) para dar 24.689 g de 6-[3-(1-adamantil)-4-í-butildimetilsilaniloxifenil]-piridin-3-carboxaldehído (68%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): L 0.39 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 1.79 (brs, 6H), [2.11 (brs), 2.19 (s), 9H], 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J1 = 8.4, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H). c. Ácido 3-Adamantan-1-il-4-í-butildimeitlsilaniloxifenilo borónico. A una solución de n-BuLi (142.4 mi, 2.5 M, 0.356 mmol, 1.5 eq) en THF (1.1 L) enfriada a -78° C bajo una atmósfera de argón se agregó una solución de 3-adamantan-1-il-4-í-butildimetilsilaniloxi bromobenceno (100.0 g, 0.237 mol) en THF (200 mi) por goteo durante 30 minutos. Después de la agitación por 1 hora a -78° C, se agregó por goteo tri-isopropilborato (133.9 g, 0.712 mol, 164 mi, 3.0 eq) durante 30 minutos y el baño frío se removió. La mezcla se agitó por 45 minutos (tempertura interna <0° C), se agregaron 200 mi de NH4CI saturado y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las dos capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó (Mg2S04). La mezcla se filtró, evaporó y el residuo se agitó en hexano. La suspensión blanca resultante se filtró y el sólido blanco se secó bajo alto vacío para producir 54.7 g de ácido 3-adamantan-1-il-4-f-Butil- dimetil-silaniloxi-fenilborónico (59 %). El material adicional puede obtenerse del filtrado de hexano usando cromatografía de gel de sílice. 1H N R (300 MHz; CDCI3): L 0.40 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.82 (brs, 6H), 2. 1 (brs, 3H), 2.22 (s, 6H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J, = 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H). d. 3-Adamantan-1-il-4-f-butlldimetildilaniloxi bromobenceno. Un matraz de tres cuellos de 2.0 L unido con un agitador de energía se cargó con 2-adamantan-1-il-4-bromofenol (102.8 g, 0.334 mol, 1.0 eq), DMAP (3.67 g, 0.0301 mol), DMF anhídrido (1.0 L) y trietilamina (76.1 g, 0.753 mol, 1.25 eq). La agitación se inciió y a la solución resultante a temperatura ambiente se agregó cloruro de t-butil-dimetilsilil (99.8 g, 0.662 mmol, 1.10 eq). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (2X). Los orgánicos combiando se lavaron exitosamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (hexano) para dar 179 g (70%) de 3-adamantan-1-il-4-í-butildimet¡lsilaniloxibromobenceno como un polvo blanco. H NMR (300 MHz; CDCI3): L 0.33 (s, 6H), 1.03 (s, 9H), 1.75 (brs, 6H), 2.06 (s, 9H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J-, = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). e. 2-Adamantan-1-il-4-bromofenol Un matraz de tres cuellos de 2.0 L unido a un agitador de energía se cargó con 4-bromofenol (340.8 g, 1.97 mmol) y 1-adamantanol (300.0 g, 1.97 mmol) en 1.0 L de CH2Cl2 anhídrido a temperatura ambiente. La agitación se inició y una vez que todos los reactivos se solubilizaron posteriormente se agregó por goteo H2S04 durante 15 — 30 minutos. Después de aproximadamente 1.0 hora, una suspensión resultó y la reacción se permitió continuar por un total de 24 horas. La suspensión se vertió cuidadosamebte en agua helada y se neutralizó con NaHC03 sólido. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se suspendió en una cantidad mínima de hexanos. Después de la agitación a temperatura ambiente por una hora, el sólido se colectó vía filtración y s esecó bajo presión reducida para dar 495.0 g (77%) de 2-adamantan-1-il-4-bromofenol como un sólido blanco. H NMR (300 MHz; CDCI3): L 1.77 (s, 6H), 2.08 (s, 9H), 4.81 (s, H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J-, = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
Ejemplo 34: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-5-flúor-fenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que piede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 34".
Pf 305-308° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 7.25 (s 1H), 7.45 (dd, J = 1.8 Hz, J = 12 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.80 (s 1 H), 9.67 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 2.61 (s, H).
Ejemplo 35: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-hidroxibencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 35".
Pf 224-226° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (s, 6H), 2.06 (s, 9H); 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.10 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.28 (dd, J, = 8.4, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.38 (s, 1H), 7.68 (s, 1 H); 9.42 (s, 1H); 9.84 (s, 1H); 12.59 (brs, 1H).
Ejemplo 36: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-6-metil-fenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 36".
Pf 275-280° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.72 (brs, 6H), 2.02 (brs, 3H), 2.07 (brs, 6H), 2.16 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.83 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.61 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 37: 6-[3-(1-Adamant¡l)-4-hidrox¡-5-flúor-fenil]-pir¡din-3-ilmet¡!eno]-tiazol¡d¡na-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 37".
Pf 307-310° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, H), 9.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 12.68 (brs, 1 H).
Ejemplo 38: 4-[3-(1-Adamant¡l)-4-h¡droxi-5-cloro-fenil]benci!ideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 38".
Pf 323-328° C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.76 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 7.39 (d, J ¦¦ 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.72-7.83 (m, 3H), 9.21 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
Ejemplo 39: 4-[3-(t-Butil)-4-h¡droxi-fenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 39".
Pf 256-257° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.40 (s, 9H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
Ejemplo 40: 6-[3-(t-Butil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 40".
Pf 303-304° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.41 (s, 9H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 41: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-fluorobencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 41".
Pf 270-274° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.74 (s, 6H), [2.04 (s), 2.11 (s), 9H], 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 12.54 (brs, 1 H).
Ejemplo 42: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-6-fluorobencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse en este documento posteriormente como "Compuesto 42".
Pf 307-309° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.74 (s, 6H), [2.06 (s), 2.13 (s), 9H], 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.65 (m, 5H), 7.79 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 12.71 (brs, 1 H).
Ejemplo 43: 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-5-cloro-fenil]-p^ que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 43".
Pf 339-342° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.76 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 7.85 (s, 1 H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 12.71 (brs, 1H).
Ejemplo 44: 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidrox¡-5-metoxi^ que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 44".
Pf 211-216° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.75 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.64 (s, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.4, J = 2.4, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.69 (ancho s, 1H).
Ejemplo 45: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidrox¡-fenil]-5-metoxibencil¡deno-2,4-t¡azolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 45".
Pf ° C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L.
Ejemplo 46: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-trifluorometoxibencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 46".
Pf 238-240° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.71 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.07 (s, 6H); 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.16-7.26 (m, 2H); 7.60-7.70 (m, 3H), 7.85 (s, 1 H); 9.68 (s, 1 H).
Ejemplo 47: 6-t3-(1-metilciclohexi[)-4-hidroxi-fen¡l]-pirid¡n-3-ilmetileno]-tiazolid¡no-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 47".
Pf 293-295° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.20-1.75 (m, 12 H), 2.17-2.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H); 7.81 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H); 8.06 (s, 1 H); 8.82 (s, 1H), 9.86 (s, 1H); (m, 5H); 12.66 (brs, 1H).
Ejemplo 48: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-clorobenc¡lideno-2,4-t¡azolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 48".
Pf > 280° C (dec). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (brs, 6H), 2.03 (brs, 3H), 2.10 (brs, 6H), 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.65 (s, 1 H), 12.70 (brs, 1 H).
Ejemplo 48: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-metilbencilideno-2,4-tiazolidinodion que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 48".
Pf> 305° C (dec). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (brs, 6H), 2.03 (brs, 3H), 2.10 (brs, 6H), 2.31 (s, 3H), 6.85 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.05 (m, 2H),. 7.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.44 (brd, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (brs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 12.61 (brs, 1 H).
Ejemplo 49: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-etoxibenc¡lideno-2,4-t¡azolidinod¡ona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 49".
Pf 298-302° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.73 (brs, 6H), [2.04 (brs), 2.10 (brs), 9H], 408 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.61 (brs, 1 H).
Ejemplo 50: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidrox¡-fenil]-5-nitrobencil¡deno-2,4-tiazolidinodiona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 50".
Pf 262-264°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (s, 6H); 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 6H); 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.03-7.10 (m, 2H); 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82-7.90 (m, 2H); 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H); 9.78 (s, 1H); 12.78 (brs, 1 H).
Ejemplo 51: 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-aminobencilideno-2,4-tiazolidinodiona, que puedi referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 51".
Pf 167-169° C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.73 (s, 6H); 2.03 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 5.03 (brs, 2H); 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.07-7.16 (m, 3H); 7.60 (s, 1H); 12.53 (brs, 1H).
Ejemplo 52: {1-[6-(3-Adamantil-1-il-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-etil}-tiazolidino-^ que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 52".
Pf 169-171° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L (2 diastereoisómeros): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 1.75 (brs, 6H), 2.06 (brs, 3H), 2.13 (brs, 6H), 3.74 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 7.2 Hz, 0.5 H), 9.71 (s, 0.5 H), 9.73 (s, 0.5 H), 11.92 (s, 0.5 H), 12.18 (s, 0.5 H).
Ejemplo 53: 6-[3-(1 -Adamantil)-4-hidroxi-5-nitro-fenil]-piridin-3-ilmetileno]-tiazolidino-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 53".
Pf 291-293° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.78 (brs, 6H), 2.11 (brs, 3H), 2.19 (brs, 6H), 7.87 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H).
Ejemplo 54: (Z)-{1 -[6-(3-Adamantan-1 -il-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-etileno}-tiazolidino-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 54".
Pf 181-182° C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L 1.75 (brs, 6H), 2.06 (brs, 3H), 2.13 (brs, 6H), 2.69 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.1 , 8.4 Hz, 1 H), 7.8-8.0 (m, 3H), 8.66 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
Ejemplo 55: (E)-{1 -[6-(3-Adamantan-1 -il-4-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-etilideno}-tiazoIidino-2,4-diona, que puede referirse posteriormente en este documento como "Compuesto 55".
Pf 224-225° C. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): L 1.75 (brs, 6H), 2.06 (brs, 3H), 2.13 (brs, 6H), 2.25 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 2.1 , 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 2H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H).
Ejemplo 56: Análisis in Vitro de los Candidatos para Drogas para el Cáncer Materiales y Métodos: Las líneas celulares humanas se analizaron para los candidatos para drogas anti-cáncer potenciales: • Líneas celulares de cáncer de mama, T-47D • Línea celular del cáncer de próstata (PC-3) • Línea celular del cáncer de pulmón (A549). Todas las líneas celulares se compraron en American Type Culture Collection (ATCC).
Condiciones del cultivo: Las células A549 se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco DME conteniendo 4500 mg/l de glucosa, 4 mM de L-glutamina; 10 U/ml de Pen-G, 10 mcg/ml del medio y 10% de suero fetal de becerro (FCS).
Las células T-47D y PC-3 se cultivaron en medio RPMI 1640 conteniendo 2 mM L-de glutamina, 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml de estreptomicina y 10% de FXS. Para T-47D, 10 : l/ml de insulina se agregaron al medio de cultivo.
Las células se conservaron a 6% de C02 y 37° C.
Densidad celular: Las células T-47D se sembraron en un pozo de 4,000 celdas para ambas condiciones de suero altas y bajas; PC-3 y las células A549 se sembraron en un pozo de 1 ,000 y 1,500 células para 0.5% y 10% de FCS, respectivamente.
Las células se sembraron en unas placas de cultivo de tejido de formato de 96 pozos un día antes de iniciar el tratamiento en el medio indicado anteriormente.
Tratamiento: El medio cambió antes de cada tratamiento y los más frescos que contenían 10 % o 0.5 % de FCS se agregaron, dependiendo del experimento en particular.
Los compuestos diferentes se probaron en seis concentraciones: 1x10"9, 1x10"®, 5x1o"8, 1x10"7, 5x10"7, 1x10"".
Se usó DMSO como vehículo de control y nunca se excedió 0.1% de la concentración final. El tratamiento se repitió cada día por un total de 5 días. Como un punto final, el porcentaje de las células sobrevivientes se midieron usando una prueba colorimétrica estándar (Basada en MTT).
Prueba MTT: La prueba se basó en la penetración de la sal de tetrazolio amarillo MTT para los cristales de formazan morado mediante la actividad dehidrogenasa en la mitocondria activa. Por lo tanto, esta conversión solo ocurre en las células vivas con mitocondria funcional/intacta. Los cristales de formazan formados se solubilizaron y la solución coloreada resultante se cuantificó usando un espectrómetro de pozos múltiples para análisis.
Procedimiento: 10 : 1 de 5 mg/ml de tinte MTT se agregaron a cada pozo. Las células se incubaron por 4 horas adicionales a 6% de C02 y 37° C. La reacción posteriormente se detuvo mediante agregar 100 : l/pozo de la solución de solubilización, consistiendo de 10% de Sulfato Dodecil de Sodio (SDS) y lO mM de HCI.
Resultados: Ver las Figuras 1 , 2 y 3.
Ejemplo 57: Prueba In vivo de los Candidatos a Drogas para el Tratamiento de Cáncer de Pulmón de Células No pequeñas.
Métodos: Siguiendo la evaluación in vitro, los compuestos comprometidos se probaron en un modelo animal in vivo para el cáncer en humanos. Ratones sin pelo atímicos inmunosuprimidos inoculados con células de una línea celular tumoral humana se usaron para probar la eficacia in vivo de los compuestos anti-cáncer seleccionados. Los compuestos probados incluyen MX7001 (100 mg/Kg), MX7003 (150 mg/kg) y MX7015 (50 mg/kg). Estos compuestos se suspendieron en el aceite de ajonjolí (Sigma #S3547) en concentraciones diferentes para proporcionar un volumen de tratamiento final de 5 ml/kg administrados por inyección intraperitoneal 3 veces por semana.
Animales: Ratones atímicos, machos, adultos (Harían Sprangue Dawley; sin pe\o-un/un), de 4-5 semanas de edad fueron alojados bajo condiciones estándares (instalación aprobada OPRR/NIH).
Células: Se cultivaron células de cáncer de pulmón de células pequeñas (A549) en medio de cultivo suplementadas con 10% de suero de becerro fetal a 37° C en una atmósfera de humedad conteniendo 5% de C02.
Procedimientos Animales: Las células A549 creciendo exponencialmente se cultivaron y se lavaron 3 veces con solución salina estabilizada de fosfato (PBS). Los animales se inocularon subcutáneamente con tres millones de células suspendidas en matrigel al 50% estéril en PBS en un flanco derecho. Una semana después de la inoculación, cuando el porcentaje del volumen del tumor fue de aproximadamente 30 mm3, los animales se dividieron en grupos de tratamiento de igual tamaño con volumen de tumor de promedio igual. Los tumores se midieron con un calibrador dos veces semanalmente por 5 semanas. El volumen del tumor se midió mediante calcular el producto de la longitud del tumor, ancho y profundidad. La longitud y el ancho representan el diámetro más pequeño y más grande del tumor.
Resultados: Todas las dosis administradas fueron bien toleradas sin signos premeditados de toxicidad. Los compuestos probados variaron en eficiencia, no obstante, todos los compuestos disminuyeron el progreso comparado con el control. Los resultados para la línea celular del cáncer de pulmón de células pequeñas A549 se muestran en la Figura 4.
Ejemplo 58: Prueba In vivo de los Candidatos a Drogas para el Tratamiento de Cáncer Pancreático.
Métodos: Siguiendo la evaluación in vitro, los compuestos comprometidos se probaron en un modelo animal in vivo para el cáncer pancreático en humanos. Ratones sin pelo atímicos inmunosuprimidos inoculados con células de una línea celular tumoral humana se usaron para probar la eficacia in vivo de los compuestos anti-cáncer seleccionados. El compuesto 33 se suspendió en aceite de ajonjolí (Sigma #S3547) y se administró en 20 mg/kg en un volumen de 5 ml/kg diariamente.
Animales: Ratones atímicos, machos, adultos (Harían Sprañgue Dawley; sin pe\o-un/un), de 4-5 semanas de edad fueron alojados bajo condiciones estándares (instalación aprobada OPRR/NIH).
Células: Se cultivaron células de cáncer de pancreático (BxPC-3) en medio de cultivo suplementadas con 10% de suero de becerro fetal a 37° C en una atmósfera de humedad conteniendo 5% de C02.
Procedimientos Animales: Las células BxPC-3 creciendo exponencialmente se cultivaron y se lavaron 3 veces con solución salina estabilizada de fosfato (PBS). Los animales se inocularon subcutáneamente con tres millones de células suspendidas en matrigel al 50% estéril en PBS en un flanco derecho. Una semana después de la inoculación, cuando el porcentaje del volumen del tumor fue de aproximadamente 30 mm3, los animales se dividieron en grupos de tratamiento de igual tamaño con volumen de tumor de promedio igual. Los tumores se midieron con un calibrador dos veces semanalmente por 5 semanas. El volumen del tumor se midió mediante calcular el producto de la longitud del tumor, ancho y profundidad. La longitud y el ancho representan el diámetro más pequeño y más grande del tumor.
Resultados: Todas las dosis administradas fueron bien toleradas sin signos premeditados de toxicidad. Los compuestos probados variaron en eficiencia, no obstante, todos los compuestos disminuyeron el progreso comparado con el control. Los resultados para las líneas celulares del cáncer pancreático BXPC-3 se muestran en la Figura 1 .
Será aparente para aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modificaciones de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la especificación y práctica de la invención descrita en este documento. Se intenta que la

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula 00 donde: (a) Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde: (i) R12 es alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo, un residuo arilo sustituido comprendiendo 5 a 18 átomos de carbono y (ii) R13, R , R 5 y R16 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un un hidroxilo, un residuo amoni, un alquilo o un residuo alquilo sustituido que comprende 6 a 18 átomos de carbono o un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un acilo, un mono amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituida, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido que comprende 5 a 18 átomos de carbono o dos de R13, R14, Ri.y Ríe de manera conjunta forman un anillo sustituyente dioxi-alquileno y (iii) Ar3 y R12 de manera conjunta no forman un residuo 5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftil sustituido o no sustituido, un residuo 1,2,3,4-tetrahidro-6-quino!inil sustituido o no sustituido o un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil sustituido o no sustituido; (b) Ar4 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido; (c) R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido; (d) representa un enlace presente o ausente; (g) m es los números enteros 0 ó 1 y (h) W, X, Y e Z forman un residuo de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula:
3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde R13 es un alcoxi, un alcoxi sustituido o un residuo hidroxilo o R13 y RM de manera conjunta forman un anillo sustituyente dioxi-alquileno.
4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde representan el enlace presente.
5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde representan el enlace ausente.
6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde m = 1.
7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, en donde R12 es un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico o un residuo heterocíclico sustituido.
8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, en donde R-|2 es un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido.
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, en donde R 2 tiene la fórmula ¾0 y comprende 6 a 18 átomos de carbono y en donde R2o, f¾i y R22 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido o R20 y R21 de manera conjunta forman un heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.
10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 9, en donde R20 y R21 de manera conjunta forman un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.
11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 9, en donde no más de uno de R20. R21 y R22 son hidrógeno.
12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 9, en donde R2o, R21 y R22 no son hidrógeno.
3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R12 es un fenilo, un 2-piridil, un 3-piridil, un 4-piridil, un 1-alquilciclohexil o un residuo adamantil.
14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R12 es un 2-piridil, un 3-piridil, un 4-piridil, un 1 -metilciclohexll o un residuo adamantil.
15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 es hidrógeno.
16. Los compuestos de conformidad con ia reivindicación 1 , en donde Ar4 tiene la fórmula: en donde R25, R26, F¾7 y R28 son independientemente o de manera conjunta hidrógeno, un alquilo, un alquilo sustituido, un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un hidroxilo, un acilo, un amino, un mono amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, una alquilcaboxamida, una alquilcarboxamida sustituido, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un haloalcoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo, un arilo sustituido o dos grupos R25, R2s, R27 ó R2e adyacentes junto con un anillo aromático forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido que comprende opcionalmente 1 ó 2 residuos heteroatómicos seleccionados de O, S, NH, N-alquilo y residuos N-alquilo sustituidos.
17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar4 es un residuo arilo sustituido o un residuo arilo no sustituido comprendiendo la estructura:
18. Los compuestos de conformidad con la reivindicación , en donde Ar4 es un residuo arilo sustituido o un residuo arilo no sustituido comprendiendo la estructura:
19. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar4 es un residuo heteoarilo sustituido o un residuo heteroarilo no sustituido comprendiendo la estructura:
20. Un compuesto de fórmula: en donde: (a) Ar3 es un residuo de anillo aromático que tiene la fórmula: en donde: (i) R12 es alquilo, un alquilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo, un residuo arilo sustituido comprendiendo 5 a 18 átomos de carbono y (iv) R13, R14, 15 y 16 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un un hidroxilo, un residuo amoni, un alquilo o un residuo alquilo sustituido que comprende 6 a 18 átomos de carbono o un alquenilo, un alquenilo sustituido, un alquinilo, un alquinilo sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo sustituido, un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un alcoxi, un alcoxi sustituido, un acilo, un mono amino sustituido, un di-amino sustituido, un carboxi, un carboalcoxi, un nitrilo, una alquilcarboxamida, una alquilcarboxamida sustituida, una dialquilcarboxamida, una dialquilcarboxamida sustituida, un triorganosililoxi, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido, un arilo o un residuo arilo sustituido que comprende 5 a 18 átomos de carbono o dos de R 3, R14l i5y íe de manera conjunta forman un anillo sustituyente dioxi-alquileno y (v) Ar3 y R12 de manera conjunta no forman un residuo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil sustituido o no sustituido, un residuo 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinii sustituido o no sustituido o un residuo 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil sustituido o no sustituido; (b) Ar4 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido, un heteroarilo o un residuo heteroarilo sustituido que comprende de 5 a 18 átomos de carbono y que comprende la estructura: (c) R5 es hidrógeno, representa un enlace presente o ausente; m es el número entero 1 y W, X, Y e Z forman un residuo de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Los compuestos que tienen la fórmula: 4-[3-i 1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazo)idinodiona, 6-[3- 1- adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 4-[3- 2- metoxifeni[)-4,5-metilenodioxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3- 1-adamantil)-4-metoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona; 4-[3- 1-adamantil)-4-hidroxifenil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3- 1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3- 1-adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona, 4- [3- 1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3- 1-adamantil)-4-(í-butildimetilsililoxi)fenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-(3 renil-4-metoxifenil)-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 6-[3- í-butil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona; 6-[3- 1-adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodiona; 5- [3· 1-admantil)-4-metoxifenil]-nadtalen-1-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, 6- [5- 3,3-dimet¡l-2,3-dihidrobenzofuril)]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3- 1-metilciclohexil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidinodiona, 5-[6 3- [1-adamantil]-4-metoxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona, 5-[6 3-[1-adamantil]-4-hidroxifenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3-(3^iridil)-4,5-met¡lenodioxifen¡l]-naftalen-2-il-metileno-2,4-t¡azolidinodiona, 6-[3-(4-piridil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metileno-2,4-tiazolidin 6-f3-(3-pir¡d¡l)-4,5-metilenodiox¡fenil]-nañalen-2-il-metil-2,4-tiazol¡d¡nodiona, 6 3-(4^ir¡dil)-4,5-met¡!enodiox¡fenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolid¡nodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-il-met¡leno-2,4-t¡azolidinodiona, 6-[3-(í-butil)-4-hidroxifenil]-nañalen-2-il-metileno-2,4-t¡azol¡dinodiona, 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenodioxifenil]-naftalen-2-il-metil-2,4-tiazolidinodion 4-[3-(1-adamantil)-4,5-met¡lenodiox¡fenil]-bencilideno-2-tioxo-4-t¡azolidinona, 4- [3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-bencilideno-2-tiozo-4-tiazolidinodiona, 6-(3-fenil-4-metox¡fenil)-naftalen-2-il-met¡leno-2-tioxo-4-tiazolid¡nona, 6-[3-(í-butil)-4-metox¡fenil]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazol¡dinona, 5- [3-(1-adamantil)-4rmetoxifenil]-naftalen-1-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6- [5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuril)]-naftalen-2-il-metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6-[3-(1-met¡lciclohexil)-4-metoxifen¡l]-naftalen-2-il-met¡leno-2-tioxo-4-tiazolidinona, 6-[3-(1-adamantil)-4,5-metilenod¡oxifenil]-naftalen-2-il-metiI-2-tioxo-4-tiazolidi 5-[6-(3-[1-adamantil]-4-metox¡fenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiazolidinodiona, 5-[6-(3-[4-adamantil]-4-hidrox¡fenil)-naftalen-2-il]-2,4-tiaz¡lid¡nodiona y 5- [6-(3-[1-adamantil]-4-hidroxifenil)-nafatalen-2-il]-2,4-tiazoIidinod¡ona. 6- [3-(1-Adamant¡l)-4-hidroxi-fenil]-pir¡din-3-ilmetileno]-tiazolidino-2,4-diona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-5-flúor-fenil]-bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-h¡droxi-fen¡l]-5-hidrox¡benc¡l¡deno-2,4-tiazol¡dinodiona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-6-met¡l-fen¡l]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-5-flúor-fen¡l]-piridin-3-ilmet¡leno]-tiazolidino-2,^ 4-[3-(1-Adamantil)-4-hdiroxi-5-cloro-fenil]bencil¡deno-2,4-t¡azolidinod¡ona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fen¡l]-5-fluorobenc¡lideno-2,4-t¡azolid¡nodiona, 4-[3-(1-Adamanti[)-4-hidroxi-fenil]-6-fluorobencilideno-2,4-t¡azolidinod¡ona, 6-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-5-cloro-fenil]-pir¡din-3-ilmetileno] iazolidin 6-[3-(1-Adamant¡l)-4-hidroxi-5-metoxi-fenil]-p¡r¡d¡n-3-ilmetileno]-tiazolidino-2^ 4-[3-(1-Adamantil)-4-h¡drox¡-fen¡l]-5-metoxibenc¡lideno-2,4-tiazol¡dinodiona, 4-[3-(1-AdamantiI)-4-hidroxi-fenil]-5-trifluorometoxibencilideno-2,4-tiazolidinodion 6-[3-(1-metilciclohexil)-4-hidroxi-fenil]-piridin-3-ilmetileno]-tiazoli 4-[3-(1-Adamantil)-4-hdiroxi-fenil]-5-clorobencilideno-2,4-tiazolid¡nodiona, 4-[3-(1-Adamant¡l)-4-hidrox¡-fenil]-5-metilbencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidrox¡-fenil]-5-etoxibencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-nitrobencilideno-2,4-tiazolidinodiona, 4-[3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenil]-5-aminobencilideno-2,4 iazol¡dinodiona, {1-[6-(3-Adamantan-1-il-4-hidroxi-fenil)^iY¡din-3-il]-et¡l}-t¡azolidino-2,4-d 6-[3-(1 -Adamantil)-4-hidroxi-5-nitro-fenil]-pirid¡n-3-ilmet¡leno]-tiazolidino-2,4-d¡ona o 1-[6-(3-Adamantan-1 -il-4- idroxi-fenil)-piridin-3-¡l]-etileno}-tiazor!dino-2,4-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. Un compuesto de la fórmula 6-t3-(1-Adamantil)-4-hidroxi-fenll]-piridin-3-¡lmet¡leno]-tiazolidino-2,4-dlona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Una composición farmacéutica, que comprende los compuestos de la reivindicación 1, paroplados para el tratamiento de una o más enfermedades en mamíferos.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en dond ela enfermedad es una enfermedad de proliferación celular no controlada.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad es un cáncer.
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