WO2023121184A1 - 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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thiazolidine
methylene
phenyl
pyridin
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김준겸
최지아
김은정
박철규
함석원
박민기
정현주
김성진
민경임
박종민
진정욱
조성진
김진아
정경진
김나연
김수희
권수경
이수정
정민선
안홍찬
박정은
김동현
임지연
민주식
황지선
최효정
황하영
권오빈
이성우
김상범
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(주)메디픽
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a substituted thiazolidinedione derivative compound having a novel structure acting as a sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP1) inhibitor, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cancer treatment comprising the same as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition for prevention or treatment.
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein-1
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein-1
  • FAs fatty acids
  • phospholipids phospholipids
  • SREBP1 has been reported in many literatures to play a very important role in cancer metabolism and tumor signaling. According to recent research results, it has been reported that SREBP1 is required for the survival of brain tumor cells with an EGF (epidermal growth factor) signal-dependent anticancer drug resistance mechanism. and increased fatty acid synthesis. As a result, it is known that brain tumor cells promote survival and proliferation through the EGFR/PI3K/Akt/SREBP1 signaling pathway.
  • EGF epidermal growth factor
  • Brain tumor is a collective term for primary brain cancer that occurs in the brain tissue and the meninges surrounding the brain, and secondary brain cancer that has metastasized from cancer that has occurred in the skull or other parts of the body. Cancers that occur in the lung, stomach, breast, etc. are limited to one or two types for each organ, and their properties are the same or similar. cancer occurs.
  • Brain tumors found in adults include glioma, glioblastoma, meningioma (meningioma), pituitary adenoma (adenoma), and schwannoma.
  • glioblastoma starts from glial cells in brain tissue. It accounts for 12-15% of all brain tumors and is known to be the most common primary brain tumor in adults.
  • These brain tumors are typical intractable solid cancers in which the improvement in survival rate by treatment is insignificant, and a fundamental therapeutic effect cannot be derived by conventional cancer treatment methods.
  • the present inventors synthesized compounds with novel structures that can act as inhibitors for SREBP1, and confirmed that they can be used as new anticancer agents by showing anticancer effects in cancer, especially brain tumor models, in vitro and in vivo, and the present invention completed.
  • An object of the present invention is to provide a substituted thiazolidinedione derivative compound having a novel structure, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can act as an SREBP1 inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving cancer, comprising the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating cancer, comprising administering the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof .
  • Another object of the present invention is to provide the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug for the treatment of cancer.
  • One aspect of the present invention provides a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 1, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ar 1 is or ego
  • R 1 is C1-C10 alkyl
  • R 2 is haloC1-C10 alkyloxy or C6-C12 arylC1-C10 alkyloxy;
  • R 3 is C1-C10 alkyl, haloC1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkoxy or C6-C12 arylalkyloxy;
  • X 1 is CH or N
  • R A is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C6-C12 aryl, C6-C12 arylC1-C10 alkyl or -L 1 -Het 1 ;
  • L 1 is C1-C10 alkylene
  • Het 1 is C3-C10 heterocycloalkyl
  • a1 is an integer from 0 to 3;
  • b1 and c1 are each independently an integer of 0 to 5.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2 below, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ar 2 is or ego
  • R 11 is C1-C10 alkyl
  • R 12 is C1-C10 alkyl, hydroxy, haloC1-C10 alkyloxy or C6-C12 arylC1-C10 alkyloxy;
  • R 13 is C1-C10 alkyl, haloC1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkoxy or C6-C12 arylalkyloxy;
  • X 2 is CH or N
  • R B is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C6-C12 aryl, C6-C12 arylC1-C10 alkyl or -L 2 -Het 2 ;
  • L 2 is C1-C10 alkylene
  • Het 2 is C3-C10 heterocycloalkyl
  • a2 is an integer from 0 to 3;
  • b2 and c2 are each independently an integer of 0 to 5;
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food composition
  • a health functional food composition comprising a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2, a hydrate thereof, or a food chemically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a treatment of cancer comprising the step of administering a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject or subject in need thereof. provides a way
  • Another aspect of the present invention provides a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a use of the substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a drug for cancer treatment.
  • the present disclosure relates to a novel substituted thiazolidinedione derivative compound and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient, and the compound according to an embodiment has high biocompatibility and high selectivity and can be taken orally. Since it can act as an effective bioavailable SREBP1 inhibitor, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • the compound according to one embodiment acts as an SREBP1 inhibitor without being toxic to normal cells and can specifically induce apoptosis in cancer cell lines, especially brain tumors, and thus EGF (epidermal growth factor) signal-dependent It can be usefully used without side effects as an efficient improvement, prevention, and treatment for brain tumors with anticancer drug resistance mechanisms.
  • EGF epidermal growth factor
  • Figure 1 Measurement of the activity of derivatives using a cell based-assay system [(a) a cell-based assay system using a 6xSRE reporter vector; (b) Changes in the expression levels of activated forms of SREBP1a and SREBP1c and GFP expression in (c) isolated GFP-low cells; (d) Changes in GFP expression when treated with DMSO, a control group, and fatostatin and FGH10019, which are known to inhibit SREBP activity, respectively]
  • Figure 4 A graph showing the cell viability of brain tumor stem cells HOG-GSC according to the concentration of Compound 11 (Example 11)
  • Figure 6 A graph showing drug concentration in brain tissue after oral administration (25 mg/kg)
  • Figure 7 Schematic diagram for in vivo efficacy evaluation test
  • Figure 9 Photograph of the brain tissue of the final surviving mouse on day 66 after tumor transplantation
  • Figure 10 Photograph of mouse brain tissue on day 16 after tumor implantation
  • Numerical ranges include lower and upper limits and all values within that range, increments logically derived from the form and breadth of the range being defined, all values defined therein, and the upper and lower limits of the numerical range defined in different forms. includes all possible combinations of As an example, when the content of the composition is limited to 10% to 80% or 20% to 50%, the numerical range of 10% to 50% or 50% to 80% should also be construed as described in this specification. Unless otherwise specifically defined herein, values outside the numerical range that may occur due to experimental errors or rounding of values are also included in the defined numerical range.
  • C A -C B means “more than A and less than B”
  • a to B means "more than A and less than B”.
  • hydrocarbyl refers to a radical having one binding site derived from hydrocarbon
  • aromatic hydrocarbyl refers to a radical having one binding site derived from an aromatic hydrocarbon compound
  • substitution' refers to a group or moiety having one or more substituents attached to the structural backbone of the group or moiety. It means, but not limited to, substitution of a group other than hydrogen in a stated group or structural backbone.
  • alkyl refers to a monovalent straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical composed only of carbon and hydrogen atoms.
  • the alkyl may have 1 to 10 carbon atoms, or 1 to 7 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethylhexyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monovalent saturated carbocyclic radical composed of a single ring.
  • examples of cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl radical, where 'alkyl' is as defined above. Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, and the like.
  • halo refers to a halogen group element and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • haloalkyl refers to an alkyl or alkoxy group wherein each of one or more hydrogen atoms is replaced by a halogen atom, wherein alkyl, alkoxy and halogen are as defined above.
  • haloalkyl includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • haloalkoxy is fluoromethoxy, difluoromethyl oxy, trifluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, perfluoroethoxy and the like.
  • aryl is an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by the removal of one hydrogen, either singly or fused, each ring containing preferably 4 to 7, preferably 5 or 6, ring atoms. It includes a ring system, and even includes a form in which a plurality of aryls are connected by single bonds. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, terphenyl, anthryl, fluorenyl, and the like.
  • heterocycloalkyl is a monovalent radical of a saturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, and the saturated heterocycle is a monocyclic, multicyclic or spirocyclic ring. It includes not only the form, but also the form fused with an aromatic hydrocarbon ring such as benzene, and may be bonded through a heteroatom or a carbon atom. In addition, a carbon atom in the saturated heterocycle may be substituted with oxo.
  • heterocycloalkyl radicals include aziridine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, dioxolane, dithiolane, imidazolidine, tetrahydropyran, pyrazolidine, pyrrolidinone, azetidine, piperi Dean, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxane, hexahydroazepine, thiolane, dihydroisoindole, benzodioxole, dihydrobenzodioxin, isoindolinone, indolinone, dihydroisoquinolinone, tetra Hydrobenzoazepinone, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane It may contain mono
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that it exhibits characteristics that are not toxic to objects such as cells or humans exposed to the composition, and is suitable for use as a pharmaceutical preparation, and generally refers to such use. It is considered safe for such use and is officially approved by a national regulatory authority for such use or is listed in the Korean Pharmacopoeia or the United States Pharmacopoeia.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” is a concentration that has a relatively non-toxic and harmless effective effect on patients, and the side effects caused by the salt do not reduce the beneficial effects of the compound itself of the present invention. means any and all organic or inorganic addition salts of a compound.
  • pharmaceutically acceptable excipient and “pharmaceutically acceptable carrier” refer to a substance that aids administration of an active agent and absorption by a subject.
  • prevention refers to any activity that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of cancer.
  • the term “improvement” refers to any activity that at least reduces a parameter related to the condition being treated, for example, the severity of a symptom.
  • treatment refers to any activity that improves or beneficially changes the symptoms of cancer.
  • the term "individual” refers to all animals, including humans, who have or are likely to develop cancer.
  • the animal may be not only humans but also mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, and cats that require treatment for similar symptoms, but are not limited thereto.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a subject by any appropriate method, and the administration route of the composition of the present invention is various oral or parenteral routes as long as it can reach the target tissue. can be administered through
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount that is sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, and the effective dose level is dependent on the patient's gender, Factors including age, weight, health condition, type and severity of disease, activity of drug, sensitivity to drug, method of administration, time of administration, route of administration, and excretion rate, duration of treatment, combinations or drugs used concurrently, and other medical It can be readily determined by a person skilled in the art according to factors well known in the art.
  • the term "food” means meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, chewing gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcohol Beverages, vitamin complexes, health functional foods and health foods, etc., include all foods in a conventional sense.
  • the term "functional health food” refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionalities for the human body according to the Act on Health Functional Foods No. 6727, and “functional” refers to the human body. It refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients for the structure and function of food or physiological functions.
  • acceptable food salt means a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • One embodiment provides a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 1 below, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is or ego
  • R 1 is C1-C10 alkyl
  • R 2 is haloC1-C10 alkyloxy or C6-C12 arylC1-C10 alkyloxy;
  • R 3 is C1-C10 alkyl, haloC1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkoxy or C6-C12 arylalkyloxy;
  • X 1 is CH or N
  • R A is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C6-C12 aryl, C6-C12 arylC1-C10 alkyl or -L 1 -Het 1 ;
  • L 1 is C1-C10 alkylene
  • Het 1 is C3-C10 heterocycloalkyl
  • a1 is an integer from 0 to 3;
  • b1 and c1 are each independently an integer of 0 to 5.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is a compound having a novel structure and can be used as an active ingredient for preventing or treating cancer by inhibiting SREBP1 essential for the survival of cancer stem cells.
  • Cancer stem cells which are responsible for the growth and metastasis of cancer cells and resistance to anticancer drugs, are highly dependent on the regulation of lipid metabolism by SREBP1, a transcription factor protein that promotes lipid synthesis. Therefore, since the compound according to the present invention acts as an SREBP1 inhibitor and selectively inhibits SREBP1 to eliminate cancer stem cells and cancer cells, it can be useful as a target anticancer agent for cancer.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has high biocompatibility, high selectivity, is orally bioavailable, and acts as an SREBP1 inhibitor without showing toxicity to normal cells, it can specifically induce apoptosis only in cancer cell lines. It can be used effectively without side effects as an effective preventive and therapeutic agent.
  • Cancer diseases that can be prevented, treated, or ameliorated by treatment with the compound according to the present invention are intractable solid cancers, specifically, glioma, glioblastoma, meningioma (meningioma), pituitary adenoma (adenoma) , brain tumors such as schwannoma, etc.
  • a1 is an integer from 0 to 2; b1 may be an integer from 0 to 2.
  • c1 may be an integer of 0 to 2.
  • Ar 1 is ego;
  • R 2 is haloC1-C4alkyloxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • a1 is an integer from 0 to 2;
  • b1 is an integer from 0 to 2;
  • R A is hydrogen, C1-C4alkyl, C3-C8cycloalkyl or -L 1 -Het 1 ;
  • L 1 is C1-C4alkylene;
  • Het 1 may be C3-C8 heterocycloalkyl.
  • Ar 1 is , or ego;
  • R a and R b are each independently C1-C4 alkyl;
  • R 2 is haloC1-C4alkyloxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • b1 is an integer from 0 to 2;
  • R A is hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or ego;
  • Z is O or S;
  • d may be an integer from 1 to 4.
  • Ar 1 is ego;
  • X 1 is CH or N;
  • R 3 is C1-C4alkyl, haloC1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, haloC1-C4alkoxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • c1 is an integer from 0 to 2;
  • R A is hydrogen, C1-C4alkyl, C3-C8cycloalkyl or -L 1 -Het 1 ;
  • L 1 is C1-C4alkylene;
  • Het 1 may be C3-C8 heterocycloalkyl.
  • Ar 1 is , , , or ego;
  • R 3 is C1-C4alkyl, haloC1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, haloC1-C4alkoxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • c1 is an integer from 0 to 2;
  • R A is hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or ego;
  • Z is O or S;
  • d may be an integer from 1 to 4.
  • the Ar 1 may be selected from the following structure.
  • R A is hydrogen, methyl, ethyl or can be
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound may be any one selected from the group of compounds below, but is not limited thereto:
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound according to an embodiment includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also hydrates and solvates that can be prepared therefrom.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound may be used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt in order to enhance absorption in vivo or increase solubility
  • the scope of the present invention includes the above formula Not only the compound of 1, but also a prodrug thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt form thereof also fall within the scope of the present invention.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound according to an embodiment may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the pharmaceutically acceptable salt is a salt prepared according to a conventional method in the art. Methods are known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, pharmacologically or physiologically acceptable salts derived from free acids and bases.
  • Acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, Fluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorb It is obtained from organic acids such as acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodic acid.
  • organic acids such as acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodic acid.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, Bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succi nate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxy Benzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesul
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method, for example, dissolving the substituted thiazolidinedione derivative compound according to one embodiment in a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc.
  • it may be prepared by filtering and drying the precipitate produced by adding an inorganic acid, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
  • An alkali metal salt or alkaline earth metal salt for example, by dissolving a substituted thiazolidinedione derivative compound according to an embodiment in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating the filtrate , obtained by drying
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • the hydrate of the substituted thiazolidinedione derivative compound according to an embodiment contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. It means a compound containing or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a solvate of a substituted thiazolidinedione derivative compound according to an embodiment refers to a compound containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces or a pharmaceutically acceptable salt thereof. do.
  • Solvents that can be used include those that are volatile and non-toxic.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound according to one embodiment is dissolved in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane, and then crystallized after adding a free acid or base. Alternatively, it may be recrystallized to form solvates including hydrates.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane
  • Another embodiment provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Formula 2, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ar 2 is or ego
  • R 11 is C1-C10 alkyl
  • R 12 is C1-C10 alkyl, hydroxy, haloC1-C10 alkyloxy or C6-C12 arylC1-C10 alkyloxy;
  • R 13 is C1-C10 alkyl, haloC1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkoxy or C6-C12 arylalkyloxy;
  • X 2 is CH or N
  • R B is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, C6-C12 aryl, C6-C12 arylC1-C10 alkyl or -L 2 -Het 2 ;
  • L 2 is C1-C10 alkylene
  • Het 2 is C3-C10 heterocycloalkyl
  • a2 is an integer from 0 to 3;
  • b2 and c2 are each independently an integer of 0 to 5;
  • the pharmaceutical composition can be used for the purpose of treatment, prevention and alleviation of cancer diseases caused by abnormal cell growth.
  • a cancer disease that can be prevented, treated, or alleviated by treatment with the pharmaceutical composition may be a brain tumor.
  • the pharmaceutical composition can selectively inhibit sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), and by selectively inhibiting SREBP1, it can exert a preventive or therapeutic effect on cancer.
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein 1
  • the pharmaceutical composition can act as an SREBP1 inhibitor to specifically induce apoptosis in cancer cell lines, particularly brain tumors, thereby efficiently improving brain tumors having an epidermal growth factor (EGF) signal-dependent anticancer drug resistance mechanism. , it can be usefully used as a preventive and therapeutic agent without side effects.
  • EGF epidermal growth factor
  • treatment with the substituted thiazolidinedione derivative compound suppressed SREBP1 and inhibited the proliferation of brain tumor cells.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound according to the present invention may be useful for treating or preventing cancer diseases by inhibiting proliferation of cancer cells by selectively inhibiting SREBP1 in cancer tissues such as brain tumors.
  • a2 is an integer of 0 to 2; b2 may be an integer from 0 to 2.
  • c2 may be an integer of 0 to 2.
  • Formula 2 is a double bond;
  • Ar 2 is ego;
  • R 12 is C1-C10 alkyl, hydroxy, haloC1-C10 alkyloxy or C6-C12 arylC1-C10 alkyloxy;
  • a2 is an integer from 0 to 2;
  • b2 is an integer from 0 to 2;
  • R B is hydrogen, C1-C4alkyl, C3-C8cycloalkyl or -L 2 -Het 2 ;
  • L 2 is C1-C4 alkylene;
  • Het 2 may be C3-C8 heterocycloalkyl.
  • Formula 2 is a double bond; Ar 2 is , or ego; R c and R d are each independently C1-C4 alkyl; R 12 is C1-C4alkyl, hydroxy, haloC1-C4alkyloxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy; b2 is an integer from 0 to 2; R B is hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or ego; Z is O or S; e may be an integer from 1 to 4.
  • Formula 2 is a single bond or a double bond;
  • Ar 2 is ego;
  • X 2 is CH or N;
  • R 13 is C1-C4alkyl, haloC1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, haloC1-C4alkoxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • c2 is an integer from 0 to 2;
  • R B is hydrogen, C1-C4alkyl, C3-C8cycloalkyl or -L 2 -Het 2 ;
  • L 2 is C1-C4 alkylene;
  • Het 2 may be C3-C8 heterocycloalkyl.
  • Formula 2 is a single bond or a double bond;
  • Ar 2 is , , , or ego;
  • R 13 is C1-C4alkyl, haloC1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, haloC1-C4alkoxy or C6-C12arylC1-C4alkyloxy;
  • c2 is an integer from 0 to 2;
  • R B is hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or ego;
  • Z is O or S;
  • e may be an integer from 1 to 4.
  • Ar 2 may be selected from the following structures.
  • R B is hydrogen, methyl, ethyl or can be
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound represented by Chemical Formula 2 may be any one selected from the group of compounds below, but is not limited thereto:
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment further includes a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in addition to the active ingredient, and is a conventional preparation in the pharmaceutical field, that is, a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration. It can be formulated as In addition, diluents such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants may be further included.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, dextrins, cyclodextrins such as ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins, hydroxy Alkyl cyclodextrin (including 2- and 3-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin), talc, magnesium stearate or mineral oil may be mentioned, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition is formulated in various forms such as oral preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, and sterile injection solutions according to conventional methods according to the purpose of use. It can be used and can be administered orally or through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and the like.
  • the formulation for oral administration may optionally be enteric coated, and may exhibit a delayed or sustained release through the enteric coating. That is, the preparation for oral administration may be a dosage form having an immediate or modified release pattern.
  • the formulation for parenteral administration may be a formulation having an immediate or modified release pattern, and the modified release pattern may be a delayed or sustained release pattern.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may further include fillers, anti-agglomerating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, preservatives, and the like.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These formulations are commonly used fillers in addition to the above active ingredients
  • One or more diluents or excipients such as extenders, wetting agents, disintegrants, lubricants, binders, and surfactants may be used.
  • agar, starch, alginic acid or sodium salt thereof, calcium monohydrogen phosphate anhydrous salt, etc. may be used, and as the lubricant, silica, talc, stearic acid or magnesium salt or calcium salt thereof, polyethylene glycol, etc. may be used.
  • Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like may be used as the binder.
  • lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, etc. may be used as diluents, and in some cases, generally known boiling mixtures, absorbents, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents, etc. may be used together.
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspensions.
  • injectable esters such as ethyl oleate
  • a base for the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerol, gelatin, etc. may be used.
  • the active ingredient may be mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which may be prepared in unit dosage form in an ampoule or vial.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be sterilized or may further contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful compositions. It may further contain substances, and may be formulated according to conventional methods such as dissolution, dispersion, mixing, granulation, gelation, or coating.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful compositions.
  • It may further contain substances, and may be formulated according to conventional methods such as dissolution, dispersion, mixing, granulation, gelation, or coating.
  • the pharmaceutically effective amount of the substituted thiazolidinedione derivative compound, which is an active ingredient depends on the patient's health condition, disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, It may be determined according to factors including time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used in combination or concomitantly, and other factors well known in the medical arts.
  • the effective amount of the substituted thiazolidinedione derivative compound in the pharmaceutical composition may vary depending on the patient's age, sex, and weight, and is generally about 0.001 to 500 mg/kg/day, preferably 0.01 to 100 mg/kg/day, may be administered daily or every other day, or divided into once to several times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of disease, sex, weight, age, etc., the dosage is not limited to the scope of the present invention in any way.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment can be administered orally or parenterally, and the substituted thiazolidinedione derivative compound enters the gastrointestinal tract by oral administration as an anticancer agent for oral administration to treat cancer, or , can be directly absorbed from the mouth into the bloodstream, for example by buccal or sublingual administration.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, or may be administered singly or in multiple doses. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • Another embodiment provides a health functional food composition for preventing or improving cancer using the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof, or a food chemically acceptable salt thereof.
  • the food chemically acceptable salt is a compound of the present invention hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid , trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like.
  • salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine , It may also be obtained by forming salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine, but is not limited thereto.
  • the health functional food composition may be provided in the form of a powder, granule, tablet, capsule, syrup or beverage. can be used appropriately.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use thereof, for example, prevention, health or therapeutic treatment.
  • the health functional food composition includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts , organic acids, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • it may contain fruit flesh for the manufacture of natural fruit juice, fruit juice beverages and vegetable beverages. These components may be used independently or in combination.
  • the health functional food may additionally contain food additives, and the suitability as a 'food additive' is determined according to the general rules of the Food Additive Code and general test methods approved by the Korea Food and Drug Administration unless otherwise specified. It is judged according to standards and standards.
  • Examples of items listed in the 'Food Additive Code' include chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, and guar gum, sodium L-glutamate Mixed preparations such as preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations may be mentioned.
  • chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, and guar gum
  • sodium L-glutamate Mixed preparations such as preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations may be mentioned.
  • the substituted thiazolidinedione derivative compound of the present invention contained in the health functional food composition can be used according to the effective dose of the pharmaceutical composition, but long-term for the purpose of health and hygiene or health control In the case of ingestion, it may be less than the above range, and the active ingredient may be used in an amount greater than the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional food composition is meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes It can be formulated into various formulations such as the like.
  • Another embodiment provides a selective inhibitor of SREBP1 comprising the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another embodiment is a cancer treatment comprising the step of administering the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition to a subject having or at risk of developing cancer.
  • a method for preventing or treating is provided.
  • the present invention provides the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • the present invention provides a use of the substituted thiazolidinedione derivative compound, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug for cancer treatment.
  • Step 1 1-Phenyl-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-1)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-Phenyl-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 1)
  • Step 1 1-( p -Tolyl)-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-2)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-( p -Tolyl)-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 2)
  • Step 1 1-(4-( tert -Butyl)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-3)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-(4-( tert -Butyl)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 3)
  • Step 1 1-(4-Hydroxyphenyl)-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-4)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-(4-Hydroxyphenyl)-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 4)
  • Step 1 1-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-5)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 5)
  • Step 1 1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-6)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 6)
  • 3,4-dimethyl-1-phenyl-1 was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1, except that 3,4-dimethyl - 1 H -pyrrole-2-carbaldehyde was used instead of 1 H -Pyrrole-2-carbaldehyde.
  • H -pyrrole-2-carbaldehyde (compound a-7) was obtained (210 mg, 65% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((3,4-Dimethyl-1-phenyl-1 H Preparation of -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 7)
  • Step 1 1-Phenyl-1 H Preparation of -pyrrole-3-carbaldehyde (compound a-8)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-Phenyl-1 H Preparation of -pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 8)
  • Step 2 ( Z )-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H Preparation of -pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 9)
  • Step 1 2-( p -Preparation of Tolyl)isonicotinaldehyde (Compound b-1)
  • Step 2 (Z)-5-((2-( p Preparation of -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 10)
  • Step 1 2-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (Compound b-2)
  • Step 1 of Example 10 except for using 4-( tert -butyl)phenyl)boronic acid instead of 4,4,5,5-Tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane (2-(4-( tert -butyl)phenyl)isonicotinaldehyde) (compound b-2) was obtained in the same manner (2.1 g, 82% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((2-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 11)
  • Step 1 Preparation of 2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)isonicotinaldehyde (compound b-3)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 12)
  • Step 1 Preparation of 2-(4-Methoxyphenyl)isonicotinaldehyde (compound b-4)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 13)
  • Step 1 Preparation of 2-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)isonicotinaldehyde (compound b-5)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((2-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 14)
  • Step 1 Preparation of 2-(4-(Benzyloxy)phenyl)isonicotinaldehyde (compound b-6)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((2-(4-(Benzyloxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 15)
  • Step 1 2-( o -Preparation of Tolyl)isonicotinaldehyde (Compound b-7)
  • Step 2 ( Z )-5-((2-( o Preparation of -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 16)
  • Step 1 2-( m -Preparation of Tolyl)isonicotinaldehyde (Compound b-8)
  • Step 2 (Z)-5-((2-( m Preparation of -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 17)
  • Step 1 2-(3-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (Compound b-9)
  • Step 1 of Example 10 except that (3-( tert -butyl)phenyl)boronic acid was used instead of 4,4,5,5-Tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 2-(3-( tert -butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (compound b-9) was obtained in the same manner as in (135 mg, 99% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((2-(3-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 18)
  • Step 1 Preparation of 2-(3,5-Dimethylphenyl)isonicotinaldehyde (compound b-10)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((2-(3,5-Dimethylphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 19)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((6-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 23)
  • the target compound, ( Z )-5-((6-phenylpyridin-3-yl) was prepared in the same manner as in Step 2 of Example 10, except that compound b-1 (40 mg, 0.218 mmol) was used instead of compound b-1. )methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 23) was obtained (10 mg, 16% yield).
  • Step 1 Preparation of 6-(4-Methoxyphenyl)nicotinaldehyde (Compound b-12)
  • Example 10 except that 6-bromonicotinaldehyde and (4-methoxyphenyl)boronic acid were used instead of 2-bromoisonicotinaldehyde and 4,4,5,5-tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 6-(4-methoxyphenyl)nicotinaldehyde (compound b-12) was obtained in the same manner as in step 1 (382 mg, 83% yield).
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((6-(4-Methoxyphenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 24)
  • Step 1 Preparation of 6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)nicotinaldehyde (Compound b-13)
  • 6-bromonicotinaldehyde and (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid instead of 2-bromoisonicotinaldehyde and 4,4,5,5-tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane.
  • 6-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinaldehyde (compound b-13) was obtained in the same manner as in step 1 of Example 10 (332 mg, 58% yield).
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 25)
  • step 1 The same steps as in Example 10, step 1, except that 5-bromonicotinaldehyde and phenylboronic acid were used instead of 2-bromoisonicotinaldehyde and 4,4,5,5-tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane.
  • 5-phenylnicotinaldehyde (compound b-14) was obtained by the method (430 mg, 87% yield).
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((5-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 26)
  • Step 1 5-( p -Tolyl) Preparation of nicotinaldehyde (compound b-15)
  • Step 1 of Example 10 except that 5-bromonicotinaldehyde and p -tolylboronic acid were used instead of 2-bromoisonicotinaldehyde and 4,4,5,5-tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 5-( p -tolyl)nicotinaldehyde (compound b-15) was obtained in the same manner as in (468 mg, 88% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((5-( p Preparation of -Tolyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 27)
  • Step 1 5-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)nicotinaldehyde (Compound b-16)
  • Step 2 ( Z )-5-((5-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 28)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((4-Phenylpyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 29)
  • Step 1 4-( p -Preparation of Tolyl)picolinaldehyde (Compound b-18)
  • Step 1 of Example 10 except for using 4-bromopicolinaldehyde and p -tolylboronic acid instead of 2-bromoisonicotinaldehyde and 4,4,5,5-tetramethyl-2-( p -tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 4-( p -tolyl)picolinaldehyde (compound b-18) was obtained in the same manner as in (200 mg, 47% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((4-( p Preparation of -Tolyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 30)
  • Step 1 4-(4-( tert- Preparation of Butyl) phenyl) picolinaldehyde (Compound b-19)
  • Step 2 ( Z )-5-((4-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 31)
  • Step 1 Preparation of 4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)picolinaldehyde (Compound b-20)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 32)
  • Step 1 Preparation of 4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)picolinaldehyde (Compound b-21)
  • Step 2 ( Z Preparation of )-5-((4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 33)
  • Step 1 Preparation of 4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)picolinaldehyde (Compound b-20)
  • 6-bromopyrimidine-4-carbaldehyde and 4-( tert -butyl)phenyl)boronic acid were used.
  • 6-(4-( tert -butyl)phenyl)pyrimidine-4-carbaldehyde (compound b-22) was obtained in the same manner as in step 1 of Example 10, except that the mixture was used (26 mg, 41% yield).
  • Step 2 ( Z )-5-((6-(4-( tert Preparation of -Butyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (Compound 34)
  • the activity of the compound of the present invention was measured as follows.
  • HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH cells were dispensed in a 96-well plate (Corning) at 5000 cells/well, and after 24 hours, the compound of the present invention was treated three times in each well at a concentration of 1 ⁇ M, and then real-time cell Using imaging equipment (Incucyte), all wells were photographed every 3 hours for 72 hours in an incubator (ThermoFisher) at 37° C., 5% CO 2 to photograph the intensity change of copGFP.
  • HOG-GSC cells which are brain tumor stem cells
  • LPS solution Cell viability assay kit
  • Cell viability assay solution was treated and 37°C, 5% CO 2 for 3 hours The reaction was performed in an incubator to develop color, and the absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader (BioTek). The absorbance intensity of the control group was set to 1 to normalize the absorbance of cells treated with each compound, as shown in FIG. 2 did
  • the compounds exhibiting a normalized MTS value of less than 0.5 showed a decrease in cell viability by 50% or more compared to the control group, and compounds 3, 10, 11, 12, 14, 15, 18, 19, 25, and 28 of the present invention , 31 was confirmed to have a significant cell survival inhibitory effect on brain tumor stem cells (FIG. 2).
  • HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH cells were treated with compound 11 (Example 11) at 5 ⁇ M, 2.5 ⁇ M, 1.25 ⁇ M, 0.625 ⁇ M, 0.312 ⁇ M, 0.156 ⁇ M, 0.078 ⁇ M and control DMSO, respectively, and 24, 48, 72 After an hour, each cell sample was obtained.
  • Equal amounts of proteins extracted from each cell sample were run on 8% SDS-PAGE gel electrophoresis.
  • the proteins developed on the SDS-PAGE gel were transferred to a PVDF (Millipore, Billerica, MA, USA) membrane, and the non-protein portion of the membrane was 5% skim milk-Tris-Buffered Saline 0.1% Tween-20 (TBS-T) solution. was blocked by reacting at room temperature for 1 hour.
  • anti-SREBP1 (BD Bioscience) and anti-SREBP2 (R&D systems) were diluted 1:1500 in 1% bovine serum albumin (BSA)-TBST solution, and anti-ACTIN (Sigma) was diluted with 1% BSA. - It was diluted 1:20000 in TBS-T solution and reacted at 4°C for 16 hours.
  • BSA bovine serum albumin
  • Example 11 cell viability assay kit
  • LPS solution Cell viability assay kit
  • the absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader (BioTek), and the absorbance at each concentration was normalized based on the absorbance intensity of the control group as 1, and is shown in FIG. 4 .
  • the compound of the present invention has an excellent apoptotic effect on brain tumor stem cells and can be used as a brain tumor treatment targeting brain tumor stem cells.
  • the administration dose was 25 mg/kg for oral administration and 5 mg/kg for intravenous administration.
  • the amount of the administered liquid for each individual was calculated based on the body weight after fasting (on the day of administration), and was orally administered once to the oral administration group (PO) using a disposable syringe (1 mL) attached with a zonde for oral administration,
  • the intravenous administration group (IV) was administered intravenously through the tail vein using a disposable syringe (1 mL).
  • Plasma samples About 0.3mL of blood is collected from the jugular vein with a 1mL syringe (25G) treated with sodium citrate 3.8% (about 30 ⁇ 40 ⁇ l), put into one microtube (QSP, 1.5mL), and centrifuged at 12,000RPM /3min Plasma was collected by separation. Plasma was stored frozen at -80 ° C until analysis, and all animals in the pharmacokinetic experiment group were euthanized after blood collection was completed.
  • the blood sampling time points are as follows.
  • PK parameters were calculated using the phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) program and a non-compartmental analysis model.
  • Table 1 and FIG. 5 show drug concentrations in plasma after oral administration (25 mg/kg).
  • Table 2 below shows drug concentrations in plasma after intravenous administration (5 mg/kg).
  • the administered dose was 25 mg/kg.
  • the amount of each individual dose was calculated based on body weight after fasting for 15 hours (day of administration), and was administered orally once using a disposable syringe (1 mL) attached with a sonde for oral administration.
  • blood was collected through cardiac blood sampling with a 1 mL syringe, placed in a K2-EDTA-treated tube, and centrifuged at 8,000 RPM, 4 ° C. for 20 minutes to obtain plasma from the supernatant.
  • heart perfusion was performed on the animals, and brain tissue was extracted, and the olfactory bulb, cerebellum, pons, and medulla were removed from the extracted brain tissue. Collected plasma and brain tissue were stored frozen at -80 ° C until analysis.
  • the timing of blood collection and brain tissue collection is as follows.
  • brain tissue and blood samples obtained from two individuals were pooled and used (three repeated samples were obtained from six animals at one time collection).
  • Plasma and brain tissue were collected in the same way from mice of the same age that were not administered with the compound, and were used as donated plasma and blank tissue, respectively, for material concentration analysis.
  • acetonitrile containing 200 ng/mL of internal standard was added to 10 ⁇ L of plasma sample and vortexed at 2,500 RPM for 60 seconds. Thereafter, centrifugation was performed at 12,000 RPM for 5 minutes, and 50 ⁇ L of the supernatant was taken and mixed with 50 ⁇ L of acetonitrile. Of this, 2 ⁇ L was injected into LC-MS/MS.
  • PK parameters were calculated with a non-compartmental analysis model using PKSolver2.0 software.
  • the ratio of concentration in brain tissue to blood was confirmed to be 0.470 on average and 0.777 at maximum.
  • the area under the curve (AUC) ratio of brain tissue to blood was confirmed to be 0.543.
  • the following anticancer efficacy was evaluated to confirm the tumor growth inhibitory efficacy of the example compounds according to the present invention in an animal model (FIG. 7).
  • HOG-GSC a brain tumor stem cell line
  • BALB/c nude mouse a brain tumor stem cell line
  • HOG-GSC a brain tumor stem cell line
  • the practice compound of the present invention was orally administered for 3 weeks on a schedule of 5 days of administration and 2 days of withdrawal, and only the excipient was administered to the control group in the same manner.
  • the survival period of the mouse based on the clinical findings as the brain tumor grows in the animal, it was confirmed whether the death of the animal caused by the tumor was delayed by administering the exemplary compound of the present invention.
  • control mouse and the mouse administered with the exemplary compound of the present invention were euthanized at the same time, and the brain tissue was removed, and the size of the brain tumor was compared on the same day.
  • Figure 8 is a graph showing the survival rate of mice over time, it can be seen that the animals administered with the exemplary compound of the present invention survive for a long time compared to the control animals.
  • FIG. 9 is a photograph of the brain tissue of a mouse that finally survived on day 66 after tumor transplantation, and no tumor was observed.
  • FIG. 10 is a photograph of mouse brain tissue on day 16 after tumor transplantation, and Table 4 quantifies the experimental results of FIG. 10 as a ratio of tumor cross-sectional area to total brain tissue cross-sectional area.
  • Table 4 quantifies the experimental results of FIG. 10 as a ratio of tumor cross-sectional area to total brain tissue cross-sectional area.

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Abstract

본 발명은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1) 저해제로 작용하는 신규 구조의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1) 저해제로 작용하는 신규 구조의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1)는 지방 합성 및 대사에서 중요한 전사 조절인자로, 효소 내인성 콜레스테롤, 지방산(FA), 트리아실글리세롤(triacylglycerol), 및/또는 인지질(phospholipid) 합성에 필요한 효소의 발현을 정밀하게 조절한다.
최근, SREBP1는 암의 대사와 종양 신호전달에 있어서 매우 중요한 고리역할을 하는 것으로 많은 문헌에서 보고된 바 있다. 최근 연구결과에 따르면 EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자)신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양세포의 생존에 SREBP1이 필요한 것으로 보고되었으며, 해당 연구에서 SREBP1은 LDLR(low density lipoprotein receptor, 저밀도 지단백질 수용체)과 지방산 합성 증가에 의존적인 것으로 확인되었다. 결과적으로 뇌종양세포가 EGFR/PI3K/Akt/SREBP1 신호전달 경로를 통해 생존과 증식을 촉진하는 것으로 알려져있다.
뇌종양은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭하는 것으로, 뇌암은 다른 장기에서 발생하는 암과 구분되는 점이 많다. 폐, 위, 유방 등에 생기는 암은 장기별로 한 두 종류에 국한되며, 그 성질이 동일하거나 유사한 반면, 뇌에는 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등과 같이 매우 다양한 종류의 암이 발생한다.
성인에서 발견되는 뇌종양에는 신경교종(Glioma), 교모세포종(Glioblastoma), 수막종(뇌막종), 뇌하수체 선종(샘종), 신경초종 등이 있으며, 이 중에서 교모세포종(Glioblastoma)은 뇌조직의 신경교세포에서 시작하는 종양으로 전체 뇌종양의 12~15%를 차지하며, 성인에서 가장 흔한 원발성 뇌종양으로 알려져 있다. 이러한 뇌종양은 치료에 의한 생존율의 향상이 미미한 대표적인 난치성 고형암으로, 기존의 암 치료방법으로는 근본적인 치료효과를 도출할 수 없다.
이에, 암의 대사와 종양 신호전달에 있어서 매우 중요한 고리역할을 하는 SREBP1을 선택적으로 저해할 수 있는 저해제의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자들은 SREBP1에 대한 저해제로서 작용할 수 있는 신규 구조의 화합물을 합성하였으며, 이들이 시험관 내 및 생체 내에서 암, 특히 뇌종양 모델에서 항암 효과를 나타내 새로운 항암제로서의 사용가능함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 SREBP1 저해제로 작용할 수 있는 신규 구조의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000002
는 단일결합 또는 이중결합이고;
Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000003
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000004
이고;
R1은 C1-C10알킬이고;
R2은 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
R3은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
X1는 CH 또는 N이고;
RA는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L1-Het1이고;
L1은 C1-C10알킬렌이고;
Het1는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
a1는 0 내지 3의 정수이며;
b1 및 c1는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000005
상기 화학식 2에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000006
는 단일결합 또는 이중결합이고;
Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000007
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000008
이고;
R11은 C1-C10알킬이고;
R12은 C1-C10알킬, 하이드록시, 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
R13은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
X2는 CH 또는 N이고;
RB는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L2-Het2이고;
L2은 C1-C10알킬렌이고;
Het2는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
a2는 0 내지 3의 정수이며;
b2 및 c2는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 개시는 신규한 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 일 구현예에 따른 상기 화합물은 생체 적합성이 높고 선택성이 높고 경구로 생체 이용 가능한 효과적인 SREBP1 저해제로서 작용가능하므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
일 구현예에 따른 상기 화합물은 정상 세포에는 독성을 나타내지 않으면서 SREBP1 저해제로서 작용하여 암 세포주, 특히 뇌종양에 대해 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자) 신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양에 대한 효율적인 개선, 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
도 1 - 세포-기반 분석 시스템(Cell based-assay system)을 이용한 유도체의 활성 측정 [(a) 6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템; (b)(c) 분리된 GFP-low 세포에서 활성화된 형태의 SREBP1a와 SREBP1c의 발현 수준 및 GFP 발현량의 변화; (d) 대조군인 DMSO와 SREBP 활성을 억제한다고 알려진 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리시 GFP 발현량의 변화]
도 2 - 뇌종양 줄기세포 HOG-GSC에서 화합물 처리에 따른 세포 생존능 비교 실험
도 3 - 화합물 11(실시예 11)의 웨스턴 블롯 어세이 결과
도 4 - 화합물 11(실시예 11)의 농도에 따른 뇌종양 줄기세포 HOG-GSC의 세포생존능을 나타내는 그래프
도 5 - 경구투여(25 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내는 그래프
도 6 - 경구투여(25 mg/kg) 후 뇌 조직 내 약물 농도를 나타내는 그래프
도 7 - 생체 내 효능 평가 시험을 위한 모식도
도 8 - 시간에 따른 생존율을 보여주는 그래프
도 9 - 종양 이식 후 66일째 최종 생존한 마우스의 뇌조직 사진
도 10 - 종양 이식 후 16일째 마우스의 뇌조직 사진
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 일 구현예에 따른 기술이 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 일 구현예의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 일 예로써 조성의 함량이 10% 내지 80% 또는 20% 내지 50%으로 한정된 경우 10% 내지 50% 또는 50% 내지 80%의 수치범위도 본 명세서에 기재된 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.
이하 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한, "약"은 명시된 값의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 값으로 고려될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의되나, 이는 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원 또는 용도를 한정하려는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
본 명세서의 용어, "치환기 또는 치환체(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서의 용어, "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미하고, 용어 "A 내지 B"는 "A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "하이드로카빌"은 하이드로카본으로부터 유도되는 1개의 결합위치를 갖는 라디칼을 의미하는 것이고, "방향족하이드로카빌"은 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 1개의 결합위치를 갖는 라디칼을 의미한다
본 명세서에 기재된 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 기재에서 '치환'은 기 또는 부분의 구조적 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 갖는 기 또는 부위를 지칭한다. 비제한적으로 언급된 기 또는 구조적 골격에 수소 이외의 기로 치환되는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 7개의 탄소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 일예로 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "사이클로알킬"은 단일 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "알콕시"는 -O-알킬 라디칼로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서의 용어, "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시 그룹을 의미하는 것으로, 여기서 알킬, 알콕시 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 들 수 있고, 할로알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서의 용어, "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 일 예로, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 안트릴, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 용어, "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 포화 헤테로고리는 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태 뿐만 아니라, 벤젠과 같은 방향족탄화수소고리와 융합된 형태까지 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 또한, 상기 포화 헤테로고리 내 탄소 원자는 옥소로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 아지리딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 다이옥솔란, 다이티올란, 이미다졸리딘, 테트라하이드로피란, 피라졸리딘, 피롤리디논, 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이옥산, 헥사하이드로아제핀, 티올란, 디하이드로이소인돌, 벤조다이옥솔, 디하이드로벤조다이옥신, 이소인돌린온, 인돌린온, 디하이드로이소퀴놀린온, 테트라하이드로벤조아제핀온, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난 등의 포화 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 의미한다.
본 명세서의 용어, "예방"이란 암의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "치료"란 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "개체"란 암이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서의 용어, "식품"이란, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 명세서의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "식품학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.
일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000009
상기 화학식 1에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000010
는 단일결합 또는 이중결합이고;
Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000011
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000012
이고;
R1은 C1-C10알킬이고;
R2은 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
R3은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
X1는 CH 또는 N이고;
RA는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L1-Het1이고;
L1은 C1-C10알킬렌이고;
Het1는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
a1는 0 내지 3의 정수이며;
b1 및 c1는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 신규 구조의 화합물로서, 암줄기세포의 생존에 필수적인 SREBP1를 저해하여 암을 예방하거나 치료하는 유효성분으로 이용될 수 있다. 암세포의 성장과 전이, 항암제 내성에 원인이 되는 암줄기세포는 지질 합성을 촉진하는 전사인자 단백질인 SREBP1에 의한 지질 대사 조절에 대해 의존도가 매우 높다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 SREBP1 저해제로 작용하여 SREBP1를 선택적으로 억제함으로써 암줄기세포와 암세포를 제거하므로, 암의 표적 항암제로서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 적합성이 높고 선택성이 높고 경구로 생체 이용 가능하며, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않으면서 SREBP1 저해제로 작용하여 암 세포주에 대해서만 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, 암에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 개선될 수 있는 암 질환은 난치성 고형암으로, 구체적으로는 신경교종(Glioma), 교모세포종(Glioblastoma), 수막종(뇌막종), 뇌하수체 선종(샘종), 신경초종 등과 같은 뇌종양일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 a1는 0 내지 2의 정수이며; b1은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 c1는 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000013
는 이중결합이고; Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000014
이고; R2은 할로C1-C4알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; a1는 0 내지 2의 정수이며; b1은 0 내지 2의 정수이고; RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L1-Het1이고; L1은 C1-C4알킬렌이고; Het1는 C3-C8헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000015
는 이중결합이고; Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000016
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000017
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000018
이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고; R2은 할로C1-C4알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; b1은 0 내지 2의 정수이고; RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000019
이고; Z은 O 또는 S이고; d는 1 내지 4의 정수일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000020
는 단일결합 또는 이중결합이고; Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000021
이고; X1는 CH 또는 N이고; R3은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; c1는 0 내지 2의 정수이고; RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L1-Het1이고; L1은 C1-C4알킬렌이고; Het1는 C3-C8헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000022
는 단일결합 또는 이중결합이고; Ar1은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000023
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000024
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000025
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000026
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000027
이고; R3은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; c1는 0 내지 2의 정수이고; RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000028
이고; Z은 O 또는 S이고; d는 1 내지 4의 정수일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 Ar1은 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000029
일 실시예에서, 상기 RA는 수소, 메틸, 에틸 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000030
일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(Z)-5-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(p-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(o-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(m-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(3-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(3,5-디메틸페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-메틸티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-(2-모폴리노에틸)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-(p-톨릴)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-페닐피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(p-톨릴)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온; 및
(Z)-5-((6-(4-(t-부틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온.
전술한 화합물들은 후술하는 실시예를 기초로 제조될 수 있다. 후술하는 실시예들에서는 대표적인 예시들을 기재하지만, 필요에 따라, 치환기를 추가하거나 제외할 수 있으며, 치환기의 위치를 변경할 수 있다. 또한, 당 기술분야에 알려져 있는 기술을 기초로, 출발물질, 반응물질, 반응 조건 등을 변경할 수 있다. 필요에 따라 나머지 위치의 치환기의 종류 또는 위치를 변경하는 것은 당업자가 당 기술분야에 알려져 있는 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 더 자세한 내용은 하기 실시예에서 설명된다.
일 실시예에 따른 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 본 발명의 범주에는 상기 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태 역시 본 발명의 범위에 속한다.
일 실시예에 따른 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등의 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 일 실시예에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 일 실시예에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
일 실시예에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물의 수화물은 비공유 분자간 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
일 실시예에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물의 용매화물은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 의미한다. 사용가능한 용매로는 휘발성이고 비독성인 용매가 있다.
즉, 일 실시예에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음, 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화되어 수화물을 포함한 용매화물이 형성될 수 있다.
다른 일 구현예는 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000031
상기 화학식 2에서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000032
는 단일결합 또는 이중결합이고;
Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000033
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000034
이고;
R11은 C1-C10알킬이고;
R12은 C1-C10알킬, 하이드록시, 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
R13은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
X2는 CH 또는 N이고;
RB는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L2-Het2이고;
L2은 C1-C10알킬렌이고;
Het2는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
a2는 0 내지 3의 정수이며;
b2 및 c2는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암 질환은 뇌종양일 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein 1)을 선택적으로 저해할 수 있으며, SREBP1를 선택적으로 저해함으로써 암의 예방 또는 치료효과를 발휘할 수 있다. 이에 상기 약학적 조성물은 SREBP1 저해제로서 작용하여 암 세포주, 특히 뇌종양에 대해 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자) 신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양에 대한 효율적인 개선, 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물의 처리로 인하여 SREBP1이 억제되어 뇌종양 세포의 증식이 저해되었다. 이에, 본 발명에 따른 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 뇌종양과 같은 암 조직 내 SREBP1를 선택적으로 억제함으로써 암세포의 증식을 저해하여 암 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서, a2는 0 내지 2의 정수이며; b2은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서, 상기 c2는 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000035
는 이중결합이고; Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000036
이고; R12은 C1-C10알킬, 하이드록시, 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고; a2는 0 내지 2의 정수이며; b2은 0 내지 2의 정수이고; RB는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L2-Het2이고; L2은 C1-C4알킬렌이고; Het2는 C3-C8헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000037
는 이중결합이고; Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000038
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000039
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000040
이고; Rc 및 Rd는 각가 독립적으로 C1-C4알킬이고; R12은 C1-C4알킬, 하이드록시, 할로C1-C4알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; b2는 0 내지 2의 정수이며; RB는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000041
이고; Z은 O 또는 S이고; e는 1 내지 4의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000042
는 단일결합 또는 이중결합이고; Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000043
이고; X2는 CH 또는 N이고; R13은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; c2는 0 내지 2의 정수이고; RB는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L2-Het2이고; L2은 C1-C4알킬렌이고; Het2는 C3-C8헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000044
는 단일결합 또는 이중결합이고; Ar2은
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000045
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000046
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000047
,
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000048
또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000049
이고; R13은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고; c2는 0 내지 2의 정수이고; RB는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000050
이고; Z은 O 또는 S이고; e는 1 내지 4의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서, Ar2은 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000051
일 실시예에 따른 상기 화학식 2에 있어서, RB는 수소, 메틸, 에틸 또는
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000052
일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(Z)-5-((1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(p-톨릴)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(t-부틸)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-하이드록시페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((3,4-디메틸-1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-페닐-1H-피롤-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(p-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(o-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(m-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(3-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(3,5-디메틸페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-메틸티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-(2-모폴리노에틸)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-(p-톨릴)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((5-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-페닐피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(p-톨릴)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
(Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온; 및
(Z)-5-((6-(4-(t-부틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제를 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 예를 들어, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬사이클로덱스트린(2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함함), 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 투여용 제제, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제는 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 상기 경구 투여용 제제는 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
상기 비경구 투여용 제제는 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 예시될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다. 주사제로 제제화하기 위하여 유효성분을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 멸균되거나, 또는 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 혼합, 과립화, 겔화 또는 코팅 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물에서 유효성분인 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물의 약학적으로 유효한 양은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물에서 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 약 0.001 내지 500 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg/일로, 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로, 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 암을 치료하기 위하여 경구 투여용 항암제로서 경구 투여에 의하여 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 일 구현예는 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 식품학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 본 발명의 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, '식품첨가물'로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 본 발명의 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 물론이다.
상기 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등과 같은 다양한 제형으로 제형화될 수 있다.
다른 일 구현예는 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SREBP1의 선택적 저해제를 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또는 상기 약학적 조성물을 암이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
이하, 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 명세서에 기재된 기술이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 I : Phenyl-Pyrrole 골격 화합물의 합성
[실시예 1] (Z)-5-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 1)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000053
단계 1: 1-Phenyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-1)의 제조
1H-Pyrrole-2-carbaldehyde (200 mg, 2.1 mmol)와 copper(II) acetate hydrate (840 mg, 4.2 mmol), triethylamine (851 mg, 8.4 mmol)을 dichloromethane (15 ml)에 부가한 후 phenylboronic acid (769 mg, 6.31 mmol)을 적가한 뒤 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 1-phenyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-1)를 얻었다(158 mg, 44% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H).
단계 2: ( Z )-5-((1-Phenyl-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 1)의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 a-1 (50 mg, 0.292 mmol)과 thiazolidine-2,4-dione (37 mg, 0.321 mmol), piperidine (0.029 ml, 0.292 mmol), acetic acid (0.017 ml, 0.292 mmol)을 toluene (5 ml)에 용해시킨 후 100 ℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응종결 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물은 중압 액체 크로마토그래피(silica gel, 0~30% EtOAc/Hexane)를 이용하여 분리 정제하여 화합물을 얻는다. 얻어진 화합물을 EtOAc를 이용하여 재결정하여 고체화된 최종 목적화합물, (Z)-5-((1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 1)을 얻었다(28 mg, 35% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 270.95 [M+H]+.
[실시예 2] (Z)-5-((1-(p-Tolyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 2)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000054
단계 1: 1-( p -Tolyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-2)의 제조
Phenylboronic acid 대신 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-(p-tolyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-2)를 얻었다(180 mg, 30% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((1-( p -Tolyl)-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 2)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-2 (0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-(p-tolyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 2)을 얻었다(25 mg, 53% 수율).
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.88 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 4.1, 0.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 284.93 [M+H]+.
[실시예 3] (Z)-5-((1-(4-(tert-Butyl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 3)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000055
단계 1: 1-(4-( tert -Butyl)phenyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-3)의 제조
1H-Pyrrole-2-carbaldehyde (300 mg, 3.15 mmol)와 copper(II) acetate hydrate (1.26 g, 6.3 mmol), triethylamine (1.59 g, 15.7 mmol)을 dichloroethane (15 ml)에 부가한 후 (4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid (1.12 g, 3.15 mmol)을 적가한 뒤 80 ℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 1-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-3)를 얻었다(130 mg, 18% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((1-(4-( tert -Butyl)phenyl)-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 3)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-3 (30 mg, 0.132 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 100 ℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 반응종결 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물은 중압 액체 크로마토그래피(silica gel, 0~30% EtOAc/Hexane)로 분리 후 분취 액체 크로마토그래피(30~50% water/MeCN with 0.1% TFA)를 이용하여 추가 정제하여 목적화합물, (Z)-5-((1-(4-(tert-butyl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 3)을 얻었다(20 mg, 46% 수율, TFA 염).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 326.97 [M+H]+.
[실시예 4] (Z)-5-((1-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 4)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000056
단계 1: 1-(4-Hydroxyphenyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-4)의 제조
Phenylboronic acid 대신 (4-hydroxyphenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-4)를 얻었다(110 mg, 18% 수율).
단계 2: ( Z )-5-((1-(4-Hydroxyphenyl)-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 4)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-4 (30 mg, 0.160 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 4)을 얻었다(7 mg, 15% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 286.91 [M+H]+.
[실시예 5] (Z)-5-((1-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 5)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000057
단계 1: 1-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-5)의 제조
Phenylboronic acid 대신 (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-5)를 얻었다(130 mg, 16% 수율).
단계 2: ( Z )-5-((1-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 5)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-5 (40 mg, 0.157 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 5)을 얻었다(15 mg, 27% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 354.87 [M+H]+.
[실시예 6] (Z)-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 6)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000058
단계 1: 1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-6)의 제조
Phenylboronic acid 대신 (4-(benzyloxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-(4-(benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-6)를 얻었다(160 mg, 18% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 3H), 6.38 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 6)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-6 (50 mg, 0.180 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-(4-(benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 6)을 얻었다(28 mg, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 5.13 (s, 2H); LCMS (ESI), m/z = 377.02 [M+H]+.
[실시예 7] (Z)-5-((3,4-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 7)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000059
단계 1: 3,4-Dimethyl-1-phenyl-1 H -pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-7)의 제조
1H-Pyrrole-2-carbaldehyde 대신 3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (화합물 a-7)를 얻었다(210 mg, 65% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((3,4-Dimethyl-1-phenyl-1 H -pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 7)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-7 (40 mg, 0.201 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 7)을 얻었다(10 mg, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 299.03 [M+H]+.
[실시예 8] (Z)-5-((1-Phenyl-1H-pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 8)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000060
단계 1: 1-Phenyl-1 H -pyrrole-3-carbaldehyde (화합물 a-8)의 제조
1H-Pyrrole-2-carbaldehyde 대신 1H-pyrrole-3-carbaldehyde를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-phenyl-1H-pyrrole-3-carbaldehyde (화합물 a-8)를 얻었다(158 mg, 44% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.9, 1.6 Hz, 1H).
단계 2: ( Z )-5-((1-Phenyl-1 H -pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 8)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-8 (30 mg, 0.175 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 8)을 얻었다(25 mg, 52% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS (ESI), m/z = 271.00 [M+H]+.
[실시예 9] (Z)-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 9)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000061
단계 1: 1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H -pyrrole-3-carbaldehyde (화합물 a-9)의 제조
1H-Pyrrole-2-carbaldehyde와 phenylboronic acid 대신 1H-pyrrole-3-carbaldehyde와 (4-(benzyloxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 1-(4-(benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehyde (화합물 a-9)를 얻었다(20 mg, 3% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 7H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-1 H -pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 9)의 제조
화합물 a-1 대신 화합물 a-9 (30 mg, 0.108 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((1-(4-(benzyloxy)phenyl)-1H-pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 9)을 얻었다(33 mg, 77% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 376.95 [M+H]+.
실시예 II : Phenyl-Pyridine 또는 Phenyl-Pyrimidine 골격 화합물의 합성
[실시예 10] (Z)-5-((2-(p-Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 10)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000062
단계 1: 2-( p -Tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-1)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde (0.390 g, 2.1 mmol)와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane (0.916 g, 4.2 mmol), Pd(PPh3)4 (0.242 g, 0.210 mmol)을 질소 하에서 toluene (5 ml)에 부가한 후 2 M Na2CO3 (5.3 ml)을 적가한 뒤 100 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 상온에서 식힌 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 2-(p-tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-1)를 얻었다(151 mg, 36% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: (Z)-5-((2-( p -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 10)의 제조
화합물 b-1 (100 mg, 0.507 mmol)과 thiazolidine-2,4-dione (71.3 mg, 0.608 mmol), piperidine (60.2 μl, 0.608 mmol)을 에탄올 (3 ml)에 용해시킨 후 Microwave 반응기를 이용하여 100 ℃에서 1.5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응종결 후 EtOAc와 물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물은 중압 액체 크로마토그래피 (silica gel, 0~50% EtOAc/Hexane)를 이용하여 분리 정제하여 화합물을 얻는다. 얻어진 화합물을 EtOAc를 사용하여 재결정하여 고체화된 최종 목적화합물, (Z)-5-((2-(p-Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 10)을 얻었다(6 mg, 4% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 297.01 [M+H]+.
[실시예 11] (Z)-5-((2-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 11)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000063
단계 1: 2-(4-( tert -Butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-2)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 (2-(4-(tert-butyl)phenyl)isonicotinaldehyde) (화합물 b-2)를 얻었다(2.1 g, 82% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.14 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(4-( tert -Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 11)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-2 (418 mg, 1.747 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 11)을 얻었다(159 mg, 27% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 339.09 [M+H]+.
[실시예 12] (Z)-5-((2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 12)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000064
단계 1: 2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-3)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 (4-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl) isonicotinaldehyde (화합물 b-3)를 얻었다(219 mg, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 12)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-3 (50 mg, 0.199 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 12)을 얻었다(9 mg, 13% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H); LCMS (ESI), m/z = 350.95 [M+H]+.
[실시예 13] (Z)-5-((2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 13)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000065
단계 1: 2-(4-Methoxyphenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-4)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 (4-methoxyphenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-methoxyphenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-4)를 얻었다(364 mg, 79% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 13)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-4 (140 mg, 0.657 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 13)을 얻었다(5 mg, 2% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 312.96 [M+H]+.
[실시예 14] (Z)-5-((2-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 14)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000066
단계 1: 2-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-5)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-5)를 얻었다(345 mg, 60% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 14)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-5 (75 mg, 0.281 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 14)을 얻었다(11 mg, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H); LCMS (ESI), m/z = 366.98 [M+H]+.
[실시예 15] (Z)-5-((2-(4-(Benzyloxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 15)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000067
단계 1: 2-(4-(Benzyloxy)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-6)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 (4-(benzyloxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-(benzyloxy)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-6)를 얻었다(532 mg, 86% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.11 (s, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(4-(Benzyloxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 15)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-6 (50 mg, 0.173 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(benzyloxy)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 15)을 얻었다(3 mg, 4.5% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H); LCMS (ESI), m/z = 388.98 [M+H]+.
[실시예 16] (Z)-5-((2-(o-Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 16)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000068
단계 1: 2-( o -Tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-7)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 o-tolylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(o-tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-7)를 얻었다(82.5 mg, 78% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((2-( o -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 16)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-7 (20 mg, 0.101 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(o-tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 16)을 얻었다(5.0 mg, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 297.00 [M+H]+.
[실시예 17] (Z)-5-((2-(m-Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 17)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000069
단계 1: 2-( m -Tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-8)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 m-tolylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(m-tolyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-8)를 얻었다(97.8 mg, 92% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: (Z)-5-((2-( m -Tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 17)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-8 (30 mg, 0.152 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(m-tolyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 17)을 얻었다(8.1 mg, 18% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 297.00 [M+H]+.
[실시예 18] (Z)-5-((2-(3-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 18)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000070
단계 1: 2-(3-( tert -Butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-9)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 (3-(tert-butyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(3-(tert-butyl)phenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-9)를 얻었다(135 mg, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(3-( tert -Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 18)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-9 (30 mg, 0.125 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(3-(tert-butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 18)을 얻었다(7.0 mg, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 339.02 [M+H]+.
[실시예 19] (Z)-5-((2-(3,5-Dimethylphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 19)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000071
단계 1: 2-(3,5-Dimethylphenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-10)의 제조
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 3,5-dimethylphenylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(3,5-dimethylphenyl)isonicotinaldehyde (화합물 b-10)를 얻었다(247.5 mg, 44% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.42 (s, 6H).
단계 2: ( Z )-5-((2-(3,5-Dimethylphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 19)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-10 (50 mg, 0.237 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(3,5-dimethylphenyl)pyridin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 19)을 얻었다(16.5 mg, 22% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.40 (s, 6H); LCMS (ESI), m/z = 311.02 [M+H]+.
[실시예 20] 5-((2-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methyl)thiazolidine-2,4-dione (화합물 20)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000072
에탄올 (3 ml)에 화합물 11 (50 mg, 0.148 mmol)을 용해시킨 후 Pd/C (31.4 mg, 0.030 mmol)과 37% HCl (0.121 ml, 1.477 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 수소기체 하에서 75 ℃ 조건에서 12시간 동안 교반한다. 반응종결 후 필터 주사기를 사용하여 여과한 후 여과액을 감압 증류하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피(silica gel, 0~50% EtOAc/Hexane)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물, 5-((2-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methyl)thiazolidine-2,4-dione (화합물 20)을 얻었다(8 mg, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 341.05 [M+H]+.
[실시예 21] (Z)-5-((2-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)-3-methylthiazolidine-2,4-dione (화합물 21)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000073
화합물 11 (10 mg, 0.030 mmol)과 K2CO3 (4.9 mg, 0.035 mmol)을 DMF (0.3 ml)에 용해시킨 후 Iodomethane (2.2 μl, 0.035 mmol)을 첨가하여 4시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 EtOAc와 물을 이용하여 추출하고, 얻은 유기층을 물과 염수로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피(silica gel, 0~50% EtOAc/Hexane)로 분리 정제하여 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)-3-methylthiazolidine-2,4-dione (화합물 21)을 얻었다(6 mg, 58% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 353.08 [M+H]+.
[실시예 22] (Z)-5-((2-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)-3-(2-morpholinoethyl)thiazolidine-2,4-dione (화합물 22)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000074
Iodomethane 대신 4-(2-chloroethyl)morpholine·HCl salt를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((2-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-4-yl)methylene)-3-(2-morpholinoethyl)thiazolidine-2,4-dione (화합물 22)을 얻었다(10 mg, 38% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 452.22 [M+H]+.
[실시예 23] (Z)-5-((6-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 23)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000075
단계 1: 6-Phenylnicotinaldehyde (화합물 b-11)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 6-bromonicotinaldehyde와 phenylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 6-phenylnicotinaldehyde (화합물 b-11)를 얻었다(425 mg, 86% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((6-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 23)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-11 (40 mg, 0.218 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((6-phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 23)을 얻었다(10 mg, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.35 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H); LCMS (ESI), m/z = 283.01 [M+H]+.
[실시예 24] (Z)-5-((6-(4-Methoxyphenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 24)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000076
단계 1: 6-(4-Methoxyphenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-12)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 6-bromonicotinaldehyde와 (4-methoxyphenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 6-(4-methoxyphenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-12)를 얻었다(382 mg, 83% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((6-(4-Methoxyphenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 24)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-12 (50 mg, 0.234 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((6-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 24)을 얻었다(15.4 mg, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 313.09 [M+H]+.
[실시예 25] (Z)-5-((6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 25)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000077
단계 1: 6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-13)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 6-bromonicotinaldehyde와 (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 6-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-13)를 얻었다(332 mg, 58% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 25)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-13 (50 mg, 0.187 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((6-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 25)을 얻었다(15 mg, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 366.99 [M+H]+.
[실시예 26] (Z)-5-((5-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 26)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000078
단계 1: 5-Phenylnicotinaldehyde (화합물 b-14)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 5-bromonicotinaldehyde와 phenylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 5-phenylnicotinaldehyde (화합물 b-14)를 얻었다(430 mg, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 12.8, 1.9 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((5-Phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 26)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-14 (50 mg, 0.273 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((5-phenylpyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 26)을 얻었다(16 mg, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 282.95 [M+H]+.
[실시예 27] (Z)-5-((5-(p-Tolyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 27)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000079
단계 1: 5-( p -Tolyl)nicotinaldehyde (화합물 b-15)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 5-bromonicotinaldehyde와 p-tolylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 5-(p-tolyl)nicotinaldehyde (화합물 b-15)를 얻었다(468 mg, 88% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.19 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((5-( p -Tolyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 27)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-15 (50 mg, 0.254 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((5-(p-tolyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 27)을 얻었다(33 mg, 45% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 296.99 [M+H]+.
[실시예 28] (Z)-5-((5-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 28)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000080
단계 1: 5-(4-( tert -Butyl)phenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-16)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 5-bromonicotinaldehyde와 4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 5-(4-(tert-butyl)phenyl)nicotinaldehyde (화합물 b-16)를 얻었다(689 mg, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.19 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((5-(4-( tert -Butyl)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 28)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-16 (50 mg, 0.209 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((5-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 28)을 얻었다(1.9 mg, 3% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 338.93 [M+H]+.
[실시예 29] (Z)-5-((4-Phenylpyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 29)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000081
단계 1: 4-Phenylpicolinaldehyde (화합물 b-17)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-bromopicolinaldehyde와 phenylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 4-phenylpicolinaldehyde (화합물 b-17)를 얻었다(361 mg, 73% 수율).
단계 2: ( Z )-5-((4-Phenylpyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 29)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-17 (50 mg, 0.273 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((4-phenylpyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 29)을 얻었다(30 mg, 38% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H); LCMS (ESI), m/z = 282.90 [M+H]+.
[실시예 30] (Z)-5-((4-(p-Tolyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 30)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000082
단계 1: 4-( p -Tolyl)picolinaldehyde (화합물 b-18)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-bromopicolinaldehyde와 p-tolylboronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 4-(p-tolyl)picolinaldehyde (화합물 b-18)를 얻었다(200 mg, 47% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: ( Z )-5-((4-( p -Tolyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 30)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-18 (50 mg, 0.254 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((4-(p-tolyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 30)을 얻었다(25 mg, 33% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 296.96 [M+H]+.
[실시예 31] (Z)-5-((4-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 31)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000083
단계 1: 4-(4-( tert- Butyl)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-19)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-bromopicolinaldehyde와 4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 (4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid (화합물 b-19)를 얻었다(496 mg, 77% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((4-(4-( tert -Butyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 31)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-19 (50 mg, 0.209 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((4-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 31)을 얻었다(16 mg, 23% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 339.07 [M+H]+.
[실시예 32] (Z)-5-((4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 32)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000084
단계 1: 4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-20)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-bromopicolinaldehyde와 (4-(trifluoromethyl)phenyl) boronic acid을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-20)를 얻었다(150 mg, 수율 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
단계 2: ( Z )-5-((4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 32)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-20 (40 mg, 0.159 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl) methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 32)을 얻었다(24 mg, 43% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H); LCMS (ESI), m/z = 351.00 [M+H]+.
[실시예 33] (Z)-5-((4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 33)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000085
단계 1: 4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-21)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 4-bromopicolinaldehyde와 (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-21)를 얻었다(337 mg, 47% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 2: ( Z )-5-((4-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 33)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-21 (40 mg, 0.150 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 33)을 얻었다(16 mg, 29% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 367.02 [M+H]+.
[실시예 34] (Z)-5-((6-(4-(tert-Butyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 34)의 제조
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000086
단계 1: 4-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)picolinaldehyde (화합물 b-20)의 제조
2-Bromoisonicotinaldehyde와 4,4,5,5-tetramethyl-2-(p-tolyl)-1,3,2-dioxaborolane 대신 6-bromopyrimidine-4-carbaldehyde 와 4-(tert-butyl)phenyl)boronic acid를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 6-(4-(tert-butyl)phenyl)pyrimidine-4-carbaldehyde (화합물 b-22)를 얻었다(26 mg, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.50 - 9.41 (m, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: ( Z )-5-((6-(4-( tert -Butyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 34)의 제조
화합물 b-1 대신 화합물 b-22 (26 mg, 0.108 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 목적화합물, (Z)-5-((6-(4-(tert-butyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (화합물 34)을 얻었다(3 mg, 8% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 340.10 [M+H]+.
<실험예 1> 세포-기반 분석 시스템(Cell based-assay system)을 이용한 유도체의 활성 측정
6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템(도 1의 a)이 SREBP 단백질 활성 변화에 특이적인 copGFP 변화를 나타냄을 확인한 후 본 발명의 화합물의 활성을 다음과 같이 측정하였다.
먼저, 도 1의 (a)에 도시된 바와 같이, 전사조절인자인 SREBP active form이 결합하는 DNA 서열인 SRE(5'-ATCACCCCAC-3') 6 copy를 pGreenfire-Lenti-reporter vector의 minimal CMV promoter 5' 앞단에 삽입하여 6xSRE reporter 벡터를 제작하였다. 상기 6xSRE reporter 벡터는 활성화된 형태의 SREBP가 6xSRE에 결합할 경우에만 minimal CMV promoter가 활성화되어 copGFP를 발현시키는 벡터 시스템으로, 상기 벡터를 뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC에 도입한 후, FACS sorting을 통해 GFP high cell 과 GFP low cell로 분리하였다. 분리된 GFP-low 세포에 active form의 SREBP1a와 SREBP1c를 각각 과발현하였고(도 1의 b), 이로부터 GFP 발현량의 증가 여부를 측정하였다. 그 결과, 분리한 GFP-low 세포에서 SREBP1a와 SREBP1c active form의 과발현이 GFP 발현을 43.30%, 및 93.49%로 증가시키는 것을 확인하였다(도 1의 c). 분리된 GFP-high 세포에, 대조군인 DMSO와 SREBP 활성을 억제한다고 알려진 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리하여 GFP 발현량의 변화를 측정하였으며, 그 결과, 공지물인 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리한 경우 GFP의 발현이 약 50%까지 억제됨을 확인하였다(도 1의 d).
상기 결과로부터, 6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템이 SREBP 단백질 활성 변화에 특이적인 copGFP 변화를 나타냄을 확인하였고, 이를 이하 유도체 선별에 활용하였다.
HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포를 96-well plate (Corning)에 5000개/well로 분주하고, 24시간 뒤에 본 발명의 화합물을 1 μM의 농도로 각 well에 3회 반복하여 처리한 후 실시간 세포 이미징 장비 (Incucyte)를 이용하여 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터 (ThermoFisher)에서 72시간동안 3시간마다 모든 well을 촬영하여 copGFP의 세기의 변화를 촬영하였다. 이후, HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포에 대조군인 DMSO를 처리한 copGFP 세기를 1로 기준점을 잡고, 각 화합물에 대한 활성을 정규화(normalization)한 후, 우수한 약효를 보인 11종 화합물의 활성을 정규화하여, 하기 표 A에 기재하였다.
[표 A]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000087
<실험예 2> 뇌종양 줄기세포에서의 세포 생존능 비교(MTS assay)
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC 세포에 화합물 11종을 10 μM 및 대조군인 DMSO을 처리하고 72시간 뒤에 생존하고 있는 세포의 수를 MTS assay로 평가하였다.
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC을 96-well plate에 각 well 당 5000개씩 seeding 하고 세포의 안정화를 위하여 24시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터(ThermoFisher)에서 배양하였다. 그 후에 본 발명의 화합물 11종을 각각 5 μM의 농도로 처리하고 대조군인 DMSO는 각 화합물을 처리한 것과 동일한 volume으로 처리하였다. 본 발명의 화합물 및 대조군 처리 후 72시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터에서 배양하였다. 그 후 각 well에 살아있는 세포의 양이 많음에 따라 발색이 더 진하게 되는 Cell viability assay kit (LPS solution)을 이용하여 세포생존능을 정량화하였다. Cell viability assay 용액을 처리하고 3시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터에서 반응을 시켜 발색화 하였고, 마이크로플레이트 리더기 (BioTek)를 이용하여 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 대조군의 흡광도 세기를 1로 설정하여 각 화합물 처리된 세포의 흡광도를 정규화하여 도 2에 도시하였다.
그 결과, 정규화된 MTS값이 0.5 미만으로 나타나는 화합물은 대조군과 비교하여 세포생존율이 50% 이상 감소한 것으로, 본 발명의 화합물 3, 10, 11, 12, 14, 15, 18, 19, 25, 28, 31은 뇌종양 줄기세포에서 유의미한 세포 생존 억제 효과를 가지는 것을 확인하였다(도 2).
<실험예 3> 웨스턴 블롯 어세이(Western blot assay)
HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포에 화합물 11(실시예 11)을 5 μM, 2.5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.312 μM, 0.156 μM, 0.078 μM 및 대조군인 DMSO를 각각 처리하고 24, 48, 72시간 뒤에 각 세포 시료를 확보하였다.
각 세포 시료에서 추출한 동일양의 단백질을 8% SDS-PAGE 젤 전기영동으로 전개하였다. SDS-PAGE 젤에서 전개시킨 단백질들은 PVDF (Millipore, Billerica, MA, USA) 막에 옮기고, 막의 단백질이 붙지 않은 부위는 5% 탈지우유-Tris-Buffered Saline 0.1% Tween-20(TBS-T) 용액으로 상온에서 1시간 동안 반응시켜 차단하였다.
1차 항체로는 anti-SREBP1 (BD Bioscience), anti-SREBP2 (R&D systems)을 1% BSA(bovine serum albumin)-TBST 용액에 1:1500으로 희석하고, anti-ACTIN (Sigma)는 1% BSA-TBS-T 용액에 1:20000으로 희석하여 4℃에서 16시간 동안 반응시켰다.
상기 PVDF 막을 TBS-T 용액에 실온에서 30 rpm에서 10분동안 rocking을 3번씩 진행하여 세척한 후 goat anti-rabbit IgG HRP(horseradish peroxidase) 항체 및 goat anti-mouse IgG HRP 2차 항체를 5% 탈지우유-TBS-T 용액에 1:10000으로 희석시켜 상온에서 천천히 rocking하여 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 막을 TBS-T로 실온에서 30 rpm에서 10분동안 rocking을 3회 진행하여 세척한 후, HRP substrate을 이용하여 발광시킨 뒤, 필름을 이용하여 영상화하였다. 그 결과를 도 3에 도시하였다.
<실험예 4> 세포 생존력(Cell viability) 분석
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC을 96-well plate에 각 well 당 5000개의 세포를 seeding 하고, 24시간 뒤에 화합물 11(실시예 11) 20 μM, 10 μM, 5 μM, 2.5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.312 μM, 0.156 μM, 0.078 μM의 농도로 3회 반복하여 처리하고, 대조군인 DMSO를 동일양의 volume으로 3회 반복하여 처리하였다. 처리 후 72시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터(ThermoFisher)에서 배양하였다. 그 후 각 well에 살아있는 세포의 양이 많음에 따라 발색이 더 진하게 되는 Cell viability assay kit (LPS solution)을 이용하여 화합물 11(실시예 11) 농도에 따른 세포생존능을 비교하였다. 그리고, 마이크로플레이트 리더기 (BioTek)를 이용하여 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 대조군의 흡광도 세기를 1로 기준으로 하여 각 농도별 흡광도를 normalization하여 도 4에 도시하였다.
뇌종양 줄기세포 HOG-GSC에 화합물 11(실시예 11)을 다양한 용량으로 처리한 후 cell viability을 측정한 결과, 대조군 DMSO 대비 HOG-GSC의 cell viability가 현저히 감소하였으며, 또한 화합물 11(실시예 11)의 농도에 비례하여 HOG-GSC의 cell viability가 감소하였다(도 4).
이로부터 본 발명의 화합물은 뇌종양 줄기세포에 대한 우수한 세포사멸 효과를 가지고 있어, 뇌종양 줄기세포를 표적하는 뇌종양 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 5> 생체 내 약물동태(in vivo PK) 시험 및 생체 내 뇌(in vivo brain) 조직 분포 시험
I. In vivo PK 시험
1.1. 실험 약물 및 부형제
시험 약물: 화합물 11
부형제: 10% DMSO, 75% PEG400, 15% Saline
1.2. 실험계
마우스, CRljOri:CD1(ICR), SPF 6주령 (투여 시 7주령)
1.3. 투여 경로
경구투여(PO), 정맥투여(IV)
1.4. 투여 방법 및 투여 횟수
마우스 입수 후 5일간의 순화기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 투여 용량은 경구투여 25 mg/kg, 정맥투여 5 mg/kg으로 하였다. 개체별 투여액량은 절식 후(투여당일)의 체중을 기준으로 산출하였으며, 경구투여군(PO)에게 경구투여용 존데(zonde)를 부착한 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 1회 경구 투여하고, 정맥투여군(IV)에 꼬리정맥으로 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 정맥 투여하였다.
1.5. 채혈 및 혈장분리
경정맥으로부터 Sodium citrate 3.8%로 처리(약 30~40 μl)한 1 mL 주사기 (25G)로 약 0.3mL의 혈액을 채취하여 1개의 microtube (QSP, 1.5 mL)에 담고, 12,000RPM /3 min으로 원심분리하여 혈장을 채취하였다. 혈장은 분석 전까지 -80℃에서 냉동 보관하였으며, 약물동태실험군의 모든 동물은 채혈종료 후 안락사시켰다.
채혈 시점은 하기와 같다.
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000088
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000089
1.6. 농도분석 및 평가
실험 재료
마우스 공 혈장(Mouse blank plasma) (Biochemed, 029-APSC-MP-ICR, Sodium citrate)
내부 표준(Internal standard) 화합물: 클로르프로파미드(Chlorpropamide) (TRC, C424800)
시료 전처리
혈장/조직(plasma/tissue) 20 μl에 acetonitrile 580 μl (내부 표준 포함)를 첨가한 후, 볼텍싱(vortexing)과 4℃에서 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 원심분리 후 얻은 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
1.7. 결과 분석
PK 파라미터는 phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) 프로그램을 이용하였고, 비구획분석(non-compartmental analysis) 모델로 계산하였다.
1.8. 실험 결과
하기 표 1 및 도 5에 경구투여(25 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000090
하기 표 2에 정맥투여(5 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000091
경구로 25 mg/kg 투여하는 경우, 반감기는 3.9 시간, Tmax는 1.6 시간, Cmax는 5042.5 ng/ml, AUClast은 39412.0 hr*ng/ml로 확인되었다. 또한, 경구로 25 mg/kg 투여하는 경우, 정맥으로 5 mg/kg 투여한 경우와 대비하여 BA(bioavailability)는 62.4%로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여에 적합한 체내 노출도를 보이는 것으로 확인하였다.
II. In vivo Brain 조직 분포 시험
2.1. 실험 약물 및 부형제
시험 약물: 화합물 11
부형제: 1% DMSO가 첨가된 20% hydroxypropyl-β-cyclodextrin 수용액
2.2. 실험계
마우스, Hsd:ICR(CD-1®, SPF 4주령 (투여 시 7주령)
2.3. 투여 경로
경구투여(PO)
2.4. 투여 방법 및 투여 횟수
마우스 입수 후 2주 간의 검역 및 순화기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 투여 용량은 25 mg/kg으로 하였다. 개체별 투여액량은 15시간 절식 후(투여당일)의 체중을 기준으로 산출하였으며 경구투여용 존데를 부착한 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 1회 경구 투여하였다.
2.5. 채혈 및 뇌조직 채취
호흡 마취 후 1 mL 주사기로 심장 채혈을 통해 혈액을 채취하여 K2-EDTA 처리된 tube에 담고, 8,000RPM, 4℃에서 20분 간 원심분리하여 상층액으로부터 혈장을 채취하였다. 혈액 채취가 끝난 동물에 대하여 심장 관류(heart perfusion)을 시행한 후 뇌조직을 적출하였고, 적출한 뇌조직에서 후각 전구, 소뇌, 뇌교, 수질을 제거하였다. 채취한 혈장 및 뇌조직은 분석 전까지 -80℃에서 냉동 보관하였다.
채혈 및 뇌조직 채취 시점은 하기와 같다.
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000092
충분한 양의 분석용 샘플을 확보하기 위하여 2마리의 개체로부터 확보한 뇌조직, 혈액 샘플을 혼합(pulling)하여 사용하였다(1회 채취 시 6마리의 동물로부터 3개의 반복 샘플 확보). 화합물을 투여하지 않은 동일 주령의 마우스로부터 같은 방법으로 혈장과 뇌조직을 채취하여 물질 농도분석 시 각각 공혈장과 공조직으로 사용하였다.
2.6. 농도분석 및 평가
실험 재료
내부 표준(Internal standard) 화합물: 베라파밀 염산염(Verapamil hydrochloride) (TCI, V0118)
시료 전처리
혈장 시료 10 μL에 내부표준물질 200 ng/mL가 포함된 acetonitrile 190 μL를 가하여 2,500RPM에서 60초간 볼텍싱하였다. 이후, 12,000RPM에서 5분간 원심분리하고 상층액 50 μL를 취하여 acetonitrile 50 μL와 혼합하였다. 이 중, 2 μL를 LC-MS/MS에 주입하였다.
뇌 조직은 무게를 측정 후 무게 대비 4배(w/v = 1/4)에 해당하는 3차 증류수를 첨가하고 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 균질화하였다. 균질화한 조직 혼합액 10 μL를 취하여 내부 표준 물질 50 ng/mL이 포함된 acetonitrile 190 μL을 가하여 2,500RPM에서 60초 간 볼텍싱하였다. 이후, 12,000RPM에서 10분 간 원심분리하고 상등액 2 μL를 취하여 LC-MS/MS에 주입하였다.
2.7. 결과 분석
PK 파라미터는 PKSolver2.0 소프트웨어를 활용한 Non-compartmental analysis 모델로 계산하였다.
2.8. 실험 결과
도 6에 화합물 11의 경구투여(25 mg/kg) 후 혈중 및 뇌조직 내 농도를 나타내었으며, 이로부터 산출한 PK 파라미터를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000093
경구 투여 후 뇌 조직 내 약물 농도를 분석한 결과, 혈중 대비 뇌조직 내 농도 비율은 평균 0.470, 최대 0.777로 확인되었다. 혈중 대비 뇌조직의 약물 노출도(area under the curve, AUC) 비율은 0.543으로 확인되었다.
<실험예 6> 생체 내(in vivo) 효능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 종양 성장 억제 효능을 동물 모델에서 확인하고자 다음의 항암 효능 평가를 실시하였다(도 7).
먼저, 뇌종양 줄기세포주인 HOG-GSC를 BALB/c nude mouse의 뇌 내 caudate putamen에 이식하여 동소성　이종이식(orthotopic xenograft) 모델을 확립하였다. 뇌종양 줄기세포를 이식한 후 7일째부터 5일 투여, 2일 휴약의 일정으로 3주간 본 발명의 실시 화합물을 경구 투여하였으며, 대조군에 대해서는 동일한 방법으로 부형제만을 투여하였다. 이후 동물에서 뇌종양이 성장함에 따라 나타나는 임상 소견을 기준으로 하여 마우스의 생존 기간을 조사함으로써 본 발명의 실시 화합물을 투여함으로 인해 종양으로 인한 동물의 사망이 늦춰지는지 확인하였다. 또한 종양을 이식한지 16일째 되는 날 대조군 마우스와 본 발명의 실시 화합물을 투여한 마우스를 동시에 안락사하고 뇌 조직을 적출하여, 동일한 날짜에서 뇌종양의 크기를 비교하였다.
본 항암 효능 평가의 결과를 도 8, 도 9 및 도 10에 나타내었다.
도 8은 시간에 따른 마우스의 생존율을 나타내는 도면으로, 본 발명의 실시화합물을 투여한 동물이 대조군 동물에 비하여 장시간 생존함을 알 수 있다.
도 9은 종양 이식 후 66일째 최종 생존한 마우스의 뇌조직 사진으로, 종양이 관찰되지 않았다.
도 10는 종양 이식 후 16일째 마우스의 뇌조직 사진이며, 표 4는 도 10의 실험 결과를 전체 뇌 조직 단면적 대비 종양 단면적의 비율로 정량화 한 것이다. 대조군 대비 본 발명의 실시화합물을 투여하는 경우 대조군 대비하여 종양의 크기가 감소하거나 종양이 발견되지 않았음을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 화합물은 우수한 종양 성장 억제 효과를 가져 뇌종양 줄기세포를 표적하는 새로운 뇌종양 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
[표 4]
Figure PCTKR2022020728-appb-img-000094

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000095
    상기 화학식 1에서,
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000096
    는 단일결합 또는 이중결합이고;
    Ar1은
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000097
    또는
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000098
    이고;
    R1은 C1-C10알킬이고;
    R2은 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
    R3은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    RA는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L1-Het1이고;
    L1은 C1-C10알킬렌이고;
    Het1는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
    a1는 0 내지 3의 정수이며;
    b1 및 c1는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000099
    는 이중결합이고;
    Ar1은
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000100
    이고;
    R2은 할로C1-C4알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고;
    a1는 0 내지 2의 정수이며;
    b1은 0 내지 2의 정수이고;
    RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L1-Het1이고;
    L1은 C1-C4알킬렌이고;
    Het1는 C3-C8헤테로사이클로알킬인, 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 Ar1은
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000101
    이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    R3은 C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 또는 C6-C12아릴C1-C4알킬옥시이고;
    c1는 0 내지 2의 정수이고;
    RA는 수소, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -L1-Het1이고;
    L1은 C1-C4알킬렌이고;
    Het1는 C3-C8헤테로사이클로알킬인, 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    Ar1은 하기 구조에서 선택되는 것인, 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000102
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 RA는 수소, 메틸, 에틸 또는
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000103
    인, 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (Z)-5-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피롤-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(p-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(o-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(m-톨릴)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(3-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(3,5-디메틸페닐)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-메틸티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((2-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-4-일)메틸렌)-3-(2-모폴리노에틸)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((6-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((5-페닐피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((5-(p-톨릴)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((5-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((4-페닐피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((4-(p-톨릴)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((4-(4-(t-부틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온;
    (Z)-5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온; 및
    (Z)-5-((6-(4-(t-부틸)페닐)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온.
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000104
    상기 화학식 2에서,
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000105
    는 단일결합 또는 이중결합이고;
    Ar2은
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000106
    또는
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000107
    이고;
    R11은 C1-C10알킬이고;
    R12은 C1-C10알킬, 하이드록시, 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
    R13은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    RB는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L2-Het2이고;
    L2은 C1-C10알킬렌이고;
    Het2는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
    a2는 0 내지 3의 정수이며;
    b2 및 c2는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 뇌종양인, 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1)를 선택적으로 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000108
    상기 화학식 2에서,
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000109
    는 단일결합 또는 이중결합이고;
    Ar2은
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000110
    또는
    Figure PCTKR2022020728-appb-img-000111
    이고;
    R11은 C1-C10알킬이고;
    R12은 C1-C10알킬, 하이드록시, 할로C1-C10알킬옥시 또는 C6-C12아릴C1-C10알킬옥시이고;
    R13은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C12아릴알킬옥시이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    RB는 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 -L2-Het2이고;
    L2은 C1-C10알킬렌이고;
    Het2는 C3-C10헤테로사이클로알킬이고;
    a2는 0 내지 3의 정수이며;
    b2 및 c2는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
PCT/KR2022/020728 2021-12-21 2022-12-19 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2023121184A1 (ko)

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