WO2014109530A1 - 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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ethynyl
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yloxy
pyrazine
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공영대
김수열
김나연
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동국대학교 산학협력단
국립암센터
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention provides a novel 2- (phenylethynyl) thieno [3,4-b] pyrazine derivative having TGase 2 (Transglutaminase 2) inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the prevention of cancer comprising the same or It relates to a therapeutic pharmaceutical composition.
  • the substances used as anticancer drugs have considerable toxicity, and since they do not selectively remove only cancer cells, there is an urgent need for development of a low-toxic and effective anticancer agent to prevent cancer as well as treatment after cancer. need.
  • 'anticancer agent' is a generic term for chemotherapeutic agents other than surgery or radiation therapy among the methods used to treat malignant tumors, and most of them are substances that exhibit anticancer activity by inhibiting the synthesis of nucleic acids.
  • Chemotherapeutic agents are broadly classified into metabolic antagonists, alkylating agents, antimitotic drugs, and hormones. Metabolic antagonists that inhibit metabolic processes necessary for the proliferation of cancer cells include folate derivatives (methotrexate), purine derivatives (6-mercaptopurine, 6-thioguanine), pyrimidine derivatives (5-fluorouracil, Cytarabine), and the like.
  • Alkylating agents that introduce anti-cancer effects by introducing alkyl groups into DNA guanine and modifying the structure of the DNA and cleaving the chain include nitrogen mustard compounds (chlorambucil, cyclophosphamide), ethyleneimine compounds (thiotepa) and alkylsulfonate compounds. (busulfan), nitrosourea compounds (carmustine), triazane compounds (dacarbazine).
  • Mitosis inhibitors that block mitosis by inhibiting mitosis as a schizophrenic specific drug include anti-cancer drugs such as actinomycin D, doxorubicin, bleomycin, mitomycin, vincristine, and vinblastine. Plant alkaloids, taxoids including mitosis inhibitors including taxane rings, and the like. In addition, hormones such as corticosteroids and progesterone and platinum-containing compounds such as cisplatin are used as anticancer agents.
  • the present inventors have discovered a transglutaminase (TGase 2) as a new target of cancer treatment, and elucidates anticancer efficacy and anticancer mechanism through its inhibition.
  • TGase 2 transglutaminase 2
  • transglutaminase expression when the transglutaminase expression is inhibited in breast cancer cell lines with cancer resistance, cancer cells are sensitive to anticancer agents and die (Antonyak et al., Augmentation of tissue). transglutaminase expression and activation by epidermal growth factor inhibit doxorubicin-induced apoptosis in human breast cancer cells.J Biol Chem. 2004 Oct 1; 279 (40): 41461-7 .; Dae-Seok Kim et al.Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation. Cancer Res. 2006 Nov 15; 66 (22): 10936-43s).
  • transglutaminase inhibition With the recent discovery of the molecular pathology of transglutaminase activation, the validity of transglutaminase inhibition has been further refined (Key Chung Park, Kyung Cheon Chung, Yoon-Seong Kim, Jongmin Lee, Tong H. Joh, and Soo-Youl Kim.Transglutaminase 2 induces nitric oxide synthesis in BV-2 microglia.Biochem.Biophys.Res.Commun.323, 1055-1062, 2004; Jongmin Lee, Yoon-Seong Kim, Dong-Hee Choi, Moon S. Bang, Tay R. Han, Tong H.
  • Anticancer drug resistance is mainly due to the activation of NF- ⁇ B transcription material.
  • NF- ⁇ B is known to be activated by kinases according to signal transduction systems.
  • the effectiveness of kinase inhibitors has decreased (Tergaonkar et al., IkappaB kinase-independent IkappaBalpha degradation pathway: functional NF-kappaB activity and implications for cancer therapy.Mol Cell Biol. 2003 Nov; 23 (22): 8070-83). This mechanism is widely accepted as a mechanism of anticancer drug resistance.
  • transglutaminase activates NF- ⁇ B by binding I- ⁇ B ⁇ without the help of kinases (IKK, NAK) and this mechanism plays a very important role in anticancer drug resistance.
  • IKK, NAK kinases
  • Transglutaminase can activate NF- ⁇ B with only intracellular calcium without the help of kinase phosphorylation. These malignant circuits can be a major cause of cancer metastasis and drug resistance in cancer tissues (Jongmin Lee, et al. Transglutaminase 2 induces NF-kB activation via a novel pathway in BV-2 microglia. J. Biol. Chem 279, 53725-53735, 2004; Dae-Seok Kim et al. Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation.Cancer Res.
  • TNF-alpha mediated NF-kappaB activation is constantly extended by transglutaminase 2.Front Biosci (Elite Ed). 2011 Jan 1; 3: 341-54).
  • the present inventors have studied a novel compound capable of inhibiting the activity of TGase 2, and as a result, the 2- (phenylethynyl) thieno [3,4-b] pyrazine derivatives described herein inhibit the activity of TGase 2. By confirming that it can be usefully used as an anticancer agent, the present invention was completed.
  • the present invention is to provide a novel compound that can be usefully used as an anticancer agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, or di (C 1-4 alkyl) amino,
  • X is C 1-4 alkylene, or (C 1-4 alkylene) -O— (C 1-4 alkylene),
  • R 2 is imidazolidininyl, morpholinyl, di (C 1-4 alkyl) amino, piperidinyl, pyridinyl, pyrrolidinoneyl, or pyrrolidinyl unsubstituted or substituted with C 1-4 alkyl to be.
  • R 1 is hydrogen, fluoro, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or dimethylamino.
  • X is methylene (-CH 2- ), ethylene (-CH 2 CH 2- ), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2- ), or ethylene-O-ethylene (-CH 2 CH 2- O-CH 2 CH 2- ).
  • R 2 is imidazolidin-2-one-1-yl, morpholinyl, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, piperidin-1-yl, pyridin-2-yl , Pyrrolidin-2-one-1-yl, pyrrolidin-1-yl, or 1-methylpyrrolidin-2-yl.
  • the present invention includes all of the compounds represented by the formula (1) having a stereoisomer.
  • compositions in the present invention may be prepared by conventional methods in the art, for example, with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, and the like.
  • Salts formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, gestyic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin Salts with organic acids such as), salts with amino acids such as glycine, alanine, vanillin, isoleucine, serine, cysteine, cystine, aspartic acid, glutamine, lysine, arginine, tyrosine, proline, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid And salts with sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, metal salts by reaction with alkali metals such as sodium and potassium, salts with ammonium ions and the like.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1, as shown in Scheme 1 below.
  • the preparation method comprises the steps of preparing a compound represented by the following formula (4) by reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3); And reacting the compound represented by Chemical Formula 4 with the compound represented by Chemical Formula 5 to prepare a compound represented by Chemical Formula 1 (step 2).
  • Step 1 is a step of introducing a phenylethynyl group to the compound represented by Formula 2, which is a Sonogashira reaction.
  • the compound represented by Chemical Formula 3 may preferably use 1.0 to 1.5 molar equivalents, and more preferably 1.0 to 1.1 molar equivalents, based on the compound represented by Chemical Formula 2.
  • Sonogashira reactions employ conventional palladium reagents, conventional ligands, conventional copper reagents, conventional inorganic bases or organic bases.
  • Conventional palladium reagents include palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (benzonitriyl) dichloropalladium (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzyli) Diacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), (1,2-bis (diphenylphosphino) ethane) dichloropalladium (II), dichlorobis (tricyclohexyl) Phosphine) palladium (II), allyl palladium (II) chloride dimer, palladium (II) trifluoroacetate, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II), bis (dibenzylidineacetone) palladium (0) and the like.
  • Typical ligands include triphenylphosphine, (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, bis (Diphenylphosphino) methane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (dicyclohexylphosphino) ethane, bis (dicyclohexylphosphino) methane, tris ( 2,4,6-trimethylphenyl) phosphine, tri-t-butylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine, tris (2,4,6- Trimethoxyphenyl) phosphine, tri-2-furylphosphine, triphenylarcin, 1,4-bis (dicyclopho
  • Typical copper reagents may include copper iodide (I) and the like.
  • Typical inorganic or organic bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine , Pyridine, 2,6-lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undeth-7-ene (DBU), and the like.
  • the sonogashira reaction uses a common solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, water and the like.
  • the reaction temperature is preferably maintained in the boiling point range of 0 ° C to the solvent, preferably in the range of room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is reacted for 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step 2 is a step for introducing an OXR 2 group to the compound represented by the formula (4).
  • the reaction is carried out using a conventional organic solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is preferably maintained in the boiling point range of 0 ° C to the solvent, preferably in the range of room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (5) is preferably used 1.0 to 1.5 molar equivalents, more preferably 1.0 to 1.1 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (4).
  • reaction is preferably carried out in the presence of a conventional organic or inorganic base, for example, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, Triethylamine, pyridine, DBU and the like.
  • a conventional organic or inorganic base for example, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, Triethylamine, pyridine, DBU and the like.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can be usefully used for the prevention or treatment of kidney cancer.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays cancer by administration of the pharmaceutical composition.
  • treatment used in the present invention means all the actions that improve or cure the symptoms of cancer by administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a conventional formulation in the pharmaceutical field by adding a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient to the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient to the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • it can manufacture with oral preparations, such as a tablet, a capsule, a troche, a liquid, suspension, or a parenteral preparation.
  • Excipients that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like.
  • lactose for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, arginine acid, Sodium alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient. Based on an adult patient of 70 kg is generally 0.01 mg to 5000 mg per day, may be divided into once or several times a day at regular intervals, depending on the judgment of the doctor or pharmacist.
  • novel 2- (phenylethynyl) thieno [3,4-b] pyrazine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can inhibit the activity of TGase 2, and thus can be usefully used as anticancer agents.
  • Figure 1 shows a cancer cell line anti-cancer efficacy test according to an embodiment of the present invention.
  • 2,3-dichlorothieno [3,4-b] pyrazine (2,3-dichlorothieno [3,4-b] pyrazine, 300 mg, 1.4 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml) and then triethyl Amine (1.4 g, 14 mmol), palladium (II) acetate (22 mg, 0.03 mmol), copper iodide (I) (40 mg, 0.21 mmol), triphenylphosphine (50 mg, 0.19 mmol) and 3-flo Rophenylacetylene (180 mg, 1.5 mmol) was added and then heated to 60 ° C. for 2 hours.
  • Example 2 to 90 corresponding to the structure of the compound to be prepared, respectively, 3-fluorophenylacetylene of step 1 of Example 1 and 2- (pyrrolidin-1-yl) ethanol of step 2 Each Example compound was prepared by changing.
  • Example 8 Preparation of 3- (3-((3-fluorophenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) -N, N-dimethylpropan-1-amine
  • Example 12 1- (2- (3-((3-fluorophenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) ethyl) imidazolidin-2-one Produce
  • Example 54 2- (2- (3-((4-methoxyphenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) ethoxy) -N, N-dimethylethanamine Manufacture
  • Example 69 4-((3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethoxy) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yl) ethynyl) -N, N-dimethyl Preparation of Aniline
  • Example 71 1- (2- (3-((4- (dimethylamino) phenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) ethyl) pyrrolidin-2-one
  • Example 72 1- (3- (3-((4- (dimethylamino) phenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) propyl) pyrrolidin-2-one Manufacture
  • Example 84 N, N-dimethyl-2- (2- (3-((4- (trifluoromethyl) phenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) Preparation of methoxy) ethanamine
  • Example 86 1- (2- (3-((4- (trifluoromethyl) phenyl) ethynyl) thieno [3,4-b] pyrazin-2-yloxy) ethyl) pyrrolidine-2 Manufacture of
  • TGase 2 inhibitory activity of the compounds of Examples 1 to 90 prepared above was determined by transglutaminase to bind [1,4, -14 C] putrescine to succinylated casein, and thus, NDGA was treated with putrescine. It was measured by observing that the competition was inhibited.
  • succinylated casein was purchased from Calbiochem (Cat. No. 573464), and 1 g of the powder was 50 ml of reaction buffer containing 5 mM DTT (0.1 M Tris-acetate (pH 8.0), 10 mM CaCl). 2 , 0.15 M NaCl, 1.0 mM EDTA). The solution was stored in a deep freezer before use.
  • [1,4- 14 C] putrescine dihydrochloride was purchased from GE Healthcare (Cat. No. CFA301) and the stock solution was reached at a radiological dosage of 5 ⁇ Ci / ml. Dilute with distilled water until.
  • Transglutaminase 2 was purchased from Sigma-Aldrich (Cat. No. T5398) and diluted with distilled water to a final concentration of 1 unit / ml.
  • Stock solutions of the compounds of Examples 1 to 90 prepared above were prepared by dissolving at a concentration of 1 mM, and then diluted with DMSO to each concentration.
  • the TCA-protein precipitate was filtered through a GF / glass fiber filter, washed with 25 ml of cold 5% TCA and dried. Radioactivity of the crosslinked protein was measured by beta ( ⁇ ) -Counter (Beckman Coulter) and calibrated with the activity of DMSO-control as a standard. The measured value was expressed as the activity of transglutaminase, and the results are shown in Table 1 below.
  • cancer cell lines were cultured in RPMI 1640 medium containing 5% FBS (fetal bovine serum) and 2 mM L-glutamine. Cancer cells were aliquoted to 5,000 or 40,000 cells / well in 96 well microtiter plates. The aliquoted cells were incubated for 24 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , 95% air and 100% humidity before treatment. The cells were then fixed with TCA. Drugs were diluted at 10-fold intervals or log scale for treatment and observed for efficacy at concentrations above 5 point. The drug was treated and incubated for 48 hours. After incubation, the cells were fixed with TCA for 1 hour at 4 ° C. to give a final concentration of 10%.
  • FBS fetal bovine serum
  • the cells were washed five times and dried, and then, 100 ⁇ l of Sulforhodamine B (SRB) solution was added thereto, and the cells were left at room temperature for 10 minutes. Then, the dye solution was discarded and washed five times in succession to wipe off the undyed dye. The attached dye solution was dissolved in trizma base and its absorbance was measured at 515 nm. The seven different absorbance was measured to determine the growth inhibitory effect, which was calculated by the following equation.
  • SRB Sulforhodamine B
  • Tz means the average cell number (cells / ml) at the start of the culture
  • Ti means the average cell number (cells / ml) 48 hours after drug treatment
  • C means the average cell number (cells / ml) after 48 hours of the control group do.
  • GI 50 (Growth inhibition of 50%), which represents 50% growth inhibition, was calculated from the following equation, which means that the amount of protein produced in control cells is reduced to 50%.
  • TGI Total growth inhibition
  • LC 50 which represents the net loss of cells after drug treatment (drug concentration resulting in a 50% reduction in protein measured at the end of drug treatment, compared to that at the beginning) is obtained from the following equation: Calculated.
  • Example 20 of the present invention is shown in Figure 1 and Tables 2 to 4, it was confirmed that the anticancer effect of the compound of the present invention is effective in kidney cancer cell lines.
  • Injectables were prepared by containing 100 mg of the active ingredient, followed by the addition of 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 2974 mg of distilled water.

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Abstract

본 발명은 TGase 2(Transglutaminase 2) 억제 활성을 가지는 화학식 1로 표시되는 신규한 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

Description

2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 TGase 2(Transglutaminase 2) 억제 활성을 가지는 신규한 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 항암 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다.
용어 '항암제'는, 악성종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하는 것으로, 주로 핵산의 합성을 저해하여 항암활성을 나타내는 물질이 대부분이다. 화학요법제는 크게 대사 길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 대사길항제로는, 엽산 유도체(methotrexate), 퓨린 유도체(6-mercaptopurine, 6-thioguanine), 피리미딘 유도체(5-fluorouracil, Cytarabine) 등이 있다. DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 나타내는 알킬화제로는, 니트로겐 머스타드계 화합물(chlorambucil, cyclophosphamide), 에틸렌이민계 화합물(thiotepa), 알킬설포네이트계 화합물(busulfan), 니트로소우레아계 화합물(carmustine), 트리아젠계 화합물(dacarbazine)이 있다. 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 유사분열억제제에는, 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성항암제, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물알칼로이드, 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
그러나 화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서 최근 항암치료제의 개발은 새로운 작용점에 대한 독창적인 화학구조의 개발이 중요시되고 있다.
본 발명자들은 암치료의 새로운 표적으로서 트란스글루타미나제(TGase 2)를 발견 하였으며, 그 억제를 통한 항암효능 및 항암기전을 상세히 밝혀 나가고 있다.
본 발명자뿐만 아니라 다른 연구 그룹들도 암의 화학적 내성을 가지는 유방암 세포주에 대해 트란스글루타미나제 발현을 억제하는 경우 암세포가 항암제에 민감하게 반응하여 사멸되는 것으로 밝혀냈다(Antonyak et al., Augmentation of tissue transglutaminase expression and activation by epidermal growth factor inhibit doxorubicin-induced apoptosis in human breast cancer cells. J Biol Chem. 2004 Oct 1;279(40):41461-7.; Dae-Seok Kim et al. Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation. Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10936-43s). 최근 트란스글루타미나제가 활성화되는 분자수준의 병리기전이 밝혀지면서, 트란스글루타미나제 억제의 타당성이 한층 더 구체화되었다(Key Chung Park, Kyung Cheon Chung, Yoon-Seong Kim, Jongmin Lee, Tong H. Joh, and　Soo-Youl Kim. Transglutaminase 2 induces nitric oxide synthesis in BV-2 microglia.　 Biochem. Biophys. Res. Commun. 323, 1055-1062, 2004; Jongmin Lee,Yoon-Seong Kim, Dong-Hee Choi, Moon S. Bang, Tay R. Han , Tong H. Joh, and Soo-Youl Kim. Transglutaminase 2 induces NF-κB activation via a novel pathway in BV-2 microglia.　J. Biol. Chem. 279, 53725-53735, 2004; Dae-Seok Kim et al. Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation. Cancer Res. 2006. in pressCancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10936-43; Park S.S. et al., Transglutaminase 2 mediates polymer formation of I-kappaBalpha through C-terminal glutamine cluster. J Biol Chem. 2006 Nov 17;281(46):34965-72. Epub 2006 Sep 20; Kim JM et al., A new regulatory mechanism of NF-kappaB activation by I-kappaBbeta in cancer cells. J Mol Biol. 2008 Dec 26;384(4):756-65. Epub 2008 Oct 11; Kim DS et al., Transglutaminase 2 gene ablation protects against renal ischemic injury by blocking constant NF-κB activation. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Dec 17;403(3-4):479-84. Epub 2010 Nov 19).
항암제 내성은 주로 NF-κB 전사 물질의 활성화에 기인한다. NF-κB는 신호 전달체계에 따른 카이네이즈(kinase)들에 의해 활성화되는 것으로 알려졌다. 하지만 카이네이즈의 도움없이도 NF-κB의 활성화가 이루어지는 것이 알려지면서, 카이네이즈 억제제(kinase inhibitor)들의 실효성이 감소하게 되었다(Tergaonkar et al., IkappaB kinase-independent IkappaBalpha degradation pathway: functional NF-kappaB activity and implications for cancer therapy. Mol Cell Biol. 2003 Nov;23(22):8070-83). 이 기전이 항암제 내성의 기전으로 널리 받아들여지고 있다.
본 발명자들은 이전의 연구에서 트란스글루타미나제가 카이네이즈들(IKK, NAK) 도움없이, I-κBα를 교결합하여 NF-κB를 활성화시킨다는 것을 밝히고 이 기전이 항암제 내성에 매우 중요한 역할을 담당하고 있음을 보고 하였다(Jongmin Lee, et al. Transglutaminase 2 induces NF-kB activation via a novel pathway in BV-2 microglia.　 J. Biol. Chem. 279, 53725-53735, 2004; Dae-Seok Kim et al. Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation. Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10936-43s). 트란스글루타미나제는 카이나제의 인산화 도움없이 세포 내 칼슘만으로도 NF-κB를 활성화시킬 수 있다. 이러한 악성 회로는 암 조직에서 암의 전이 및 약물저항성을 유발하는 주원인이 될 수 있다(Jongmin Lee, et al. Transglutaminase 2 induces NF-kB activation via a novel pathway in BV-2 microglia.　 J. Biol. Chem. 279, 53725-53735, 2004; Dae-Seok Kim et al. Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and Nuclear Factor-KB Inactivation. Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10936-43s; Park KS et al., TNF-alpha mediated NF-kappaB activation is constantly extended by transglutaminase 2. Front Biosci (Elite Ed). 2011 Jan 1;3:341-54 ).
이러한 맥락에서 TGase 2에 대한 유기저분자 저해제 발굴 및 항암제로서의 개발을 위한 노력들이 진행되어 왔으며, 그 결과 페닐알라닌, 인다졸, 벤조피란, 벤조다이옥신 등의 골격을 갖는 화합물들이 TGase 2에 대해 수 μM에서 수십 μM대의 IC50 값을 갖는 저해활성을 보인다고 보고되어 있으나 극히 일부에 불과하다(Lee CH, Kim SY. NF-kB and Therapeutic Approach. Biomol & Ther 17 (3) 219-240, 2009).
이에 본 발명자들은, TGase 2의 활성을 억제할 수 있는 신규 화합물을 연구한 결과, 본 명세서에 기재된 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체가 TGase 2의 활성을 억제하여 항암제로 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 항암제로 유용하게 사용할 수 있는 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014000172-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 디(C1-4 알킬)아미노이고,
X는 C1-4 알킬렌, 또는 (C1-4 알킬렌)-O-(C1-4 알킬렌)이고,
R2는 이미다졸리디논일, 몰폴리닐, 디(C1-4 알킬)아미노, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디논일, 또는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피롤리디닐이다.
바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 디메틸아미노이다.
또한 바람직하게는, X는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 또는 에틸렌-O-에틸렌(-CH2CH2-O-CH2CH2-)이다.
또한 바람직하게는, R2는 이미다졸리딘-2-온-1-일, 몰폴리닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 1-메틸피롤리딘-2-일이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
2) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
3) 4-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
4) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
5) 2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민,
6) N,N-디에틸-2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
7) N-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)-N-이소프로필프로판-2-아민,
8) 3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민,
9) 2-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민,
10) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진,
11) 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
12) 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
13) 4-(3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
14) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
15) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
16) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
17) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
18) N,N-디메틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
19) N,N-디에틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
20) N,N-디메틸-3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
21) N,N-디메틸-2-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
22) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
23) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
24) 4-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
25) N-이소프로필-N-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
26) 1-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
27) 4-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
28) 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
29) 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
30) 1-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
31) 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
32) 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
33) 4-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
34) N,N-디에틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
35) 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
36) N,N-디메틸-3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
37) N-이소프로필-N-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
38) N,N-디메틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
39) N,N-디메틸-2-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
40) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
41) 1-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
42) 4-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
43) 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
44) 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
45) 1-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
46) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
47) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
48) 4-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
49) N,N-디에틸-2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
50) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
51) 3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민,
52) N-이소프로필-N-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
53) 2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민,
54) 2-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민,
55) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진,
56) 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
57) 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
58) 4-(3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
59) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
60) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
61) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
62) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
63) N,N-디메틸-4-((3-(2-몰폴리노에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
64) 4-((3-(2-(디에틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
65) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
66) 4-((3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
67) 4-((3-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
68) 4-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
69) 4-((3-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
70) N,N-디메틸-4-((3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
71) 1-(2-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
72) 1-(3-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
73) N,N-디메틸-4-((3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
74) N,N-디메틸-4-((3-(3-몰폴리노프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
75) N,N-디메틸-4-((3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
76) 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
77) 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
78) 4-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
79) N,N-디에틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
80) 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
81) N,N-디메틸-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
82) N-이소프로필-N-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
83) N,N-디메틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
84) N,N-디메틸-2-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
85) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
86) 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
87) 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
88) 4-(3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
89) 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진, 및
90) 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 입체이성질체를 가지는 경우 이를 모두 포함한다.
본 발명에서의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2014000172-appb-I000002
(상기 반응식 1에서, R1, X 및 R2는 앞서 정의된 바와 같다)
구체적으로, 상기 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
상기 단계 1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 페닐에티닐기를 도입하기 위한 단계로 소노가쉬라 반응(Sonogashira reaction)이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5 몰당량을 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.1 몰당량을 사용할 수 있다. 소노가쉬라 반응은 통상적인 팔라듐 시약, 통상적인 리간드, 통상적인 구리시약, 통상적인 무기 염기 또는 유기 염기가 사용된다. 통상적인 팔라듐 시약으로는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 비스(벤조나이트라일)다이클로로팔라듐(Ⅱ), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), (1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인)다이클로로팔라듐(Ⅱ), 다이클로로비스(트라이싸이클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ), 알릴 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 이합체, 팔라듐(Ⅱ) 트라이플루오르아세테이트, 다이클로로비스(트라이-o-토릴포스핀)팔라듐(Ⅱ), 비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(0) 등이 포함될 수 있다. 통상적인 리간드로는 트라이페닐포스핀, (2-바이페닐)다이싸이클로헥실포스핀, 1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인, 1,4-비스(다이페닐포스피노)부테인, 비스(다이페닐포스피노)메테인, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,2-비스(다이싸이클로헥실포스피노)에테인, 비스(다이싸이클로헥실포스피노)메테인, 트리스(2,4,6-트라이메틸페닐)포스핀, 트라이-t-부틸포스핀, 트라이-o-토릴포스핀, 트리스(2,6-다이메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,4,6-트라이메톡시페닐)포스핀, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이페닐아르신, 1,4-비스(다이싸이클로포스피노)부테인, 1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸리움 클로라이드, 1,3-비스(2,6-다이아이소포르필페닐)이미다졸리움 클로라이드, (2-바이페닐)다이-t-부틸포스핀 등이 포함될 수 있다. 통상적인 구리시약으로는 요오드화구리(I) 등이 포함될 수 있다. 통상적인 무기 또는 유기 염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔(DBU) 등이 포함될 수 있다. 상기한 소노가쉬라 반응은 통상의 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아마이드, 물 등을 사용한다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 2시간 내지 24시간 동안 반응시킨다.
상기 단계 2는, 화학식 4로 표시되는 화합물에 O-X-R2기를 도입하기 위한 단계이다. 상기 반응은 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용하여 수행한다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응시간은 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간 동안 반응시킨다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대해서 1.0 내지 1.5 몰당량을 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.1 몰당량을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 통상의 유기 또는 무기 염기 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하며, 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신장암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 약학적 조성물의 투여로 암을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 약학적 조성물의 투여로 암의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에, 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 신규한 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, TGase 2의 활성을 억제할 수 있는바, 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 암세포주 항암효능 검사를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
이하 실시예에서, 각 실시예의 화합물들의 생성여부를 확인하기 위하여 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하였으며, NMR 및/또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석하였다. 또한, 출발물질로 사용되는 2,3-디클로로티에노[3,4-b]피라진은 논문(J. Org. Chem. 2008, 73, 8529)에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
실시예 1: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000003
단계 1) 2-클로로-3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
2,3-디클로로티에노[3,4-b]피라진(2,3-dichlorothieno[3,4-b]pyrazine, 300 mg, 1.4 mmol)을 아세토나이트릴(5 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민(1.4 g, 14 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(22 mg, 0.03 mmol), 요오드화구리(I)(40 mg, 0.21 mmol), 트리페닐포스핀(50 mg, 0.19 mmol) 및 3-플로로페닐아세틸렌(180 mg, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 상온에서 식힌 후, 감압 증발한 후 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 시킨 다음, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트, 1/5, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 45%(180 mg)의 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(tdd, J=8.5, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.92(d, J=3.5 Hz, 1H), 8.06(d, J=3.5 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 289.0 ([M+H]+)
단계 2) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
상기 단계 1에서 제조한 2-클로로-3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진(43.7 mg, 0.15 mol) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올(29 mg, 0.22 mmol)을 THF(2 ml)에 녹인 후, 60% 수소화나트륨(15 mg, 0.38 mmol)을 넣고 20분간 교반 하였다. 생성물을 감압 증발한 후, 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 감압 증발시켜 실리카겔 컬럼크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올, 15:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 45%(25 mg)의 수율로 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.84(s, 4H), 2.81(s, 4H), 3.07(t, J=5.4 Hz, 2H), 4.60(t, J=5.4 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.50(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.93(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 368.0 ([M+H]+) (이론값: 367.44)
이하 실시예 2 내지 90에서, 각각 제조하고자 하는 화합물의 구조에 대응하여, 상기 실시예 1의 단계 1의 3-플로로페닐아세틸렌 및 단계 2의 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 변화하여 각 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000004
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.46(d, J=4.8 Hz, 2H), 1.64(m, 4H), 2.67(m, 4H), 2.94(t, J=5.8 Hz, 2H), 4.63(t, J=5.8 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.50(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.92(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 382.0 ([M+H]+) (이론값: 381.47)
실시예 3: 4-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000005
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.68(m, 4H), 2.92(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72(m, 4H) 4.62(t, J=5.6 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.50(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.93(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 384.0 ([M+H]+) (이론값: 383.44)
실시예 4: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000006
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 3.38(t, J=6 Hz, 2H), 5.01(t, J=5.8 Hz, 2H), 7.18(m, 2H), 7.38(m, 3H), 7.54(m, 3H) 7.50(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.58(s, 1H); MS(ESI) m/z 375.9([M+H]+) (이론값: 375.42)
실시예 5: 2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000007
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.44(s, 6H), 2.89(t, J=5.4 Hz, 2H), 4.59(t, J=4 Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 7.37(m, 3H), 7.50(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 342.0 ([M+H]+) (이론값: 342.40)
실시예 6: N,N-디에틸-2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000008
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7 Hz, 6H), 2.73(q, J=7, 7.2 Hz, 4H), 3.03(t, J=5.8 Hz, 2H), 4.56(t, J=5.8 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.38(m, 3H), 7.50(d, J=3.68 Hz, 1H), 7.92(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 370.0 ([M+H]+) (이론값: 369.46)
실시예 7: N-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)-N-이소프로필프로판-2-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000009
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.05(m, 9H), 2.93(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 4.12(t, J=6.6 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.36(m, 3H), 7.48(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=3.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 398.0 ([M+H]+) (이론값: 397.51)
실시예 8: 3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000010
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.12(dd, J=6.2, 7.8 Hz, 2H), 2.32(s, 6H), 2.59(t, J=7 Hz. 2H), 4.51(t, J=6.2 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.38(m, 3H), 7.48(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.91(d, J=3.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 356.0 ([M+H]+) (이론값: 366.43)
실시예 9: 2-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000011
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 6H), 2.61(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.78(t, J=5.8 Hz, 2H), 3.95(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.63(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.59(t, J=7 Hz. 2H), 4.51(t, J=6.2 Hz, 2H), 7.13(m, 1H), 7.38(m, 3H), 7.50(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.93(d, J=3.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 386.0 ([M+H]+) (이론값: 385.46)
실시예 10: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000012
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.89(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.39(q, J=1.8, 7.4 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.83(m, 1H), 3.15(t, J=6.6 Hz, 1H), 4.48(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.50(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.92(d, J=3.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 368.0 ([M+H]+) (이론값: 367.12)
실시예 11: 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000013
MS(ESI) m/z 382.0 ([M+H]+) (이론값: 381.42)
실시예 12: 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000014
MS(ESI) m/z 383.0 ([M+H]+) (이론값: 382.42)
실시예 13: 4-(3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000015
MS(ESI) m/z 398.0 ([M+H]+) (이론값: 397.47)
실시예 14: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000016
MS(ESI) m/z 382.0 ([M+H]+) (이론값: 381.41)
실시예 15: 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000017
MS(ESI) m/z 396.0 ([M+H]+) (이론값: 395.45)
실시예 16: 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000018
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.45(m, 2H), 1.60(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.93(t, J=5.4 Hz, 2H), 4.62(t, J=5.7 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.42(d, J=2.2 Hz, 2H), 7.48(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J=1.8, 3.6 Hz, 2H), 7.90(d, J=3.8 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 364.0 ([M+H]+) (이론값: 363.48)
실시예 17: 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000019
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 3.39(t, J=3.3 Hz, 2H), 5.01(t, J=4.2 Hz, 2H), 7.14(m, 1H) 7.46(m, 7H), 7.90(s, 1H) 8.58(s, 1H); MS(ESI) m/z 358.0([M+H]+) (이론값: 357.43)
실시예 18: N,N-디메틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000020
MS(ESI) m/z 324.0 ([M+H]+) (이론값: 323.41)
실시예 19: N,N-디에틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000021
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7 Hz, 6H), 2.74(q, J=7, 7.4 Hz, 4H), 3.05(t, J=5.8 Hz, 2H), 4.57(t, J=5.8 Hz, 2H) 7.40(dd, J=1.8, 3.4 Hz, 3H) 7.48(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.64(dd, J=5.8, 0.8 Hz, 2H) 7.90(d, J=3.8 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 352.0 ([M+H]+) (이론값: 351.47)
실시예 20: N,N-디메틸-3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000022
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.12(q, J=6.8, 7.8 Hz, 2H), 2.66(t, J=7.2 Hz 2H), 4.51(t, J=6.6 Hz, 1H), 4.49(m, 2H), 7.40(m, 3H) 7.48(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65(m, 2H), 7.90(d, J=3.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 338.0 ([M+H]+) (이론값: 337.44)
실시예 21: N,N-디메틸-2-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000023
MS(ESI) m/z 368.0 ([M+H]+) (이론값: 357.46)
실시예 22: 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000024
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.84(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.39(q, J=1.8, 8 Hz 1H), 2.64(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.18(t, J=6.6 Hz, 1H), 4.49(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.49(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=7.4 Hz, 2H) 7.90(d, J=3.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 350.0 ([M+H]+) (이론값: 349.45)
실시예 23: 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000025
MS(ESI) m/z 350.0 ([M+H]+) (이론값: 349.49)
실시예 24: 4-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000026
MS(ESI) m/z 367.0 ([M+H]+) (이론값: 365.45)
실시예 25: N-이소프로필-N-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000027
MS(ESI) m/z 380.0 ([M+H]+) (이론값: 379.52)
실시예 26: 1-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000028
MS(ESI) m/z 355.0 ([M+H]+) (이론값: 364.42)
실시예 27: 4-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000029
MS(ESI) m/z 380.0 ([M+H]+) (이론값: 379.48)
실시예 28: 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000030
MS(ESI) m/z 364.0 ([M+H]+) (이론값: 363.48)
실시예 29: 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000031
MS(ESI) m/z 378.0 ([M+H]+) (이론값: 377.50)
실시예 30: 1-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000032
MS(ESI) m/z 378.0 ([M+H]+) (이론값: 377.46)
실시예 31: 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000033
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.45(m, 2H), 1.60(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.63(m, 4H), 2.91(t, J=5.6 Hz, 2H), 4.60(t, J=6 Hz, 2H), 7.19(d, J=8 Hz, 2H), 7.46(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=3.4 Hz, 2H), 7.87(d, J=3.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 378.0 ([M+H]+) (이론값: 377.15)
실시예 32: 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000034
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.82(s, 4H), 2.40(s, 3H), 2.80(s, 4H), 3.05(t, J=5.8 Hz, 2H), 4.64(t, J=5.4 Hz, 2H), 7.19(d, J=8 Hz, 2H), 7.46(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=3.4 Hz, 2H), 7.87(d, J=3.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 364.0 ([M+H]+) (이론값: 363.14)
실시예 33: 4-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000035
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.40(m, 4H), 2.92(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72(m, 4H) 4.61(t, J=5.6 Hz, 2H) 7.22(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.89(d, J=3.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 380.0 ([M+H]+) (이론값: 379.14)
실시예 34: N,N-디에틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000036
MS(ESI) m/z 366.0 ([M+H]+) (이론값: 365.49)
실시예 35: 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000037
MS(ESI) m/z 372.0 ([M+H]+) (이론값: 371.45)
실시예 36: N,N-디메틸-3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000038
MS(ESI) m/z 352.0 ([M+H]+) (이론값: 351.47)
실시예 37: N-이소프로필-N-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000039
MS(ESI) m/z 394.0 ([M+H]+) (이론값: 393.54)
실시예 38: N,N-디메틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000040
MS(ESI) m/z 338.0 ([M+H]+) (이론값: 337.44)
실시예 39: N,N-디메틸-2-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000041
MS(ESI) m/z 382.0 ([M+H]+) (이론값: 381.49)
실시예 40: 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000042
MS(ESI) m/z 364.0 ([M+H]+) (이론값: 363.48)
실시예 41: 1-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000043
MS(ESI) m/z 379.0 ([M+H]+) (이론값: 378.12)
실시예 42: 4-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000044
MS(ESI) m/z 394.0 ([M+H]+) (이론값: 393.50)
실시예 43: 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000045
MS(ESI) m/z 378.0 ([M+H]+) (이론값: 377.50)
실시예 44: 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000046
MS(ESI) m/z 392.0 ([M+H]+) (이론값: 391.53)
실시예 45: 1-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000047
MS(ESI) m/z 392.0 ([M+H]+) (이론값: 391.49)
실시예 46: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000048
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.87(t, J=3.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.71(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.85(s, J=8.3 Hz, 3H), 3.81(dd, J=7.2, 6.1Hz, 2H), 3.24-3.16(m, 4H), 1.90(d, J=13.3 Hz, 4H); MS(ESI) m/z 380.1([M+H]+) (이론값: 379.48)
실시예 47: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000049
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.94-6.89(m, 2H), 4.72(dd, J=141.5, 135.9 Hz, 2H), 3.86(s, J=3.5 Hz, 3H), 3.09(s, 2H), 2.84-2.74(m, 4H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.13(dd, J=15.7, 8.5 Hz, 4H); MS(ESI) m/z 394.0 ([M+H]+) (이론값: 393.50)
실시예 48: 4-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000050
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.61(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.85(d, J=5.4 Hz, 3H), 3.74-3.68(m, 4H), 2.93(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77-2.64(m, 4H); MS(ESI) m/z 396.0 ([M+H]+) (이론값: 395.47)
실시예 49: N,N-디에틸-2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000051
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.90(t, J=23.3 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.87(t, J=35.5 Hz, 2H), 4.58(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85(s, J=13.4 Hz, 3H), 3.09(t, J=9.4 Hz, 2H), 2.77(dd, J=9.4, 3.8 Hz, 4H), 1.17-1.06(m, 6H); MS(ESI) m/z 388.0 ([M+H]+) (이론값: 387.45)
실시예 50: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000052
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.56(ddd, J=4.9, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 3H), 7.46(dd, J=3.4, 1.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14(ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.83(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.39(t, J=6.5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 388.0 ([M+H]+) (이론값: 387.45)
실시예 51: 3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000053
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.45(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.50(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.14-2.07(m, 2H); MS(ESI) m/z 368.0 ([M+H]+) (이론값: 367.46)
실시예 52: N-이소프로필-N-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000054
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.99-6.88(m, 2H), 4.40(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.17-3.03(m, 2H), 2.93(t, J=6.9 Hz, 2H), 1.08(d, J=6.5 Hz, 12H); MS(ESI) m/z 410.0 ([M+H]+) (이론값: 409.54)
실시예 53: 2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000055
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.58(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.89(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.44(s, 6H); MS(ESI) m/z 354.0 ([M+H]+) (이론값: 353.44)
실시예 54: 2-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000056
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.66-4.57(m, 2H), 4.01-3.94(m, 2H), 3.85(d, J=2.5 Hz, 3H), 3.78(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.60(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.30(s, 6H); MS(ESI) m/z 398.0 ([M+H]+) (이론값: 397.49)
실시예 55: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000057
MS(ESI) m/z 380.0 ([M+H]+) (이론값: 379.48)
실시예 56: 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000058
MS(ESI) m/z 394.0 ([M+H]+) (이론값: 393.46)
실시예 57: 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000059
MS(ESI) m/z 395.0 ([M+H]+) (이론값: 394.45)
실시예 58: 4-(3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000060
MS(ESI) m/z 410.0 ([M+H]+) (이론값: 409.50)
실시예 59: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000061
MS(ESI) m/z 394.0 ([M+H]+) (이론값: 393.50)
실시예 60: 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000062
MS(ESI) m/z 408.0 ([M+H]+) (이론값: 407.53)
실시예 61: N,N-디메틸-4-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000063
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.63(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03(s, J=5.8 Hz, 6H), 2.80(d, J=5.2 Hz, 4H), 2.26-1.87(m, 4H); MS(ESI) m/z 393.0 ([M+H]+) (이론값: 392.52)
실시예 62: N,N-디메틸-4-((3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000064
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.66(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.03(s, J=7.9 Hz, 6H), 2.77(s, 2H), 2.59-2.37(m, 4H), 1.67(dd, J=11.2, 5.6 Hz, 4H), 1.48(d, J=5.5 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 407.0 ([M+H]+) (이론값: 406.18)
실시예 63: N,N-디메틸-4-((3-(2-몰폴리노에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000065
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.66(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.61(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.76-3.70(m, 4H), 3.03(s, 6H), 2.93(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.77-2.68(m, 4H); MS(ESI) m/z 409.1([M+H]+) (이론값: 408.52)
실시예 64: 4-((3-(2-(디에틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000066
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.66(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.61(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.13(dd, J=14.5, 9.0 Hz, 2H), 3.02(d, J=8.1 Hz, 6H), 2.84(dd, J=14.2, 7.1 Hz, 4H), 1.17(t, J=7.1 Hz, 6H); MS(ESI) m/z 395.0 ([M+H]+) (이론값: 394.53)
실시예 65: N,N-디메틸-4-((3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000067
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.55(m, 1H), 7.80(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.57(td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 2H), 7.43(dd, J=4.3, 3.3 Hz, 2H), 7.14(ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.69-6.64(m, 2H), 4.82(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.40(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.03(s, 5H); MS(ESI) m/z 401.1([M+H]+) (이론값: 400.50)
실시예 66: 4-((3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000068
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.50(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.04(d, J=3.6 Hz, 6H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.18(dt, J=10.7, 6.3 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 381.0 ([M+H]+) (이론값: 380.51)
실시예 67: 4-((3-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000069
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.80(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42(d, J=3.1 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.39(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.11(dt, J=12.9, 6.4 Hz, 2H), 3.02(s, 6H), 2.98-2.90(m, 2H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 12H); MS(ESI) m/z 423.0 ([M+H]+) (이론값: 422.59)
실시예 68: 4-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000070
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.59(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.03(s, 6H), 2.92(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.46(s, 6H); MS(ESI) m/z 367.0 ([M+H]+) (이론값: 366.48)
실시예 69: 4-((3-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000071
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.52(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.4 Hz, 1H), 6.67(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.65-4.59(m, 2H), 4.01-3.94(m, 2H), 3.84(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.07-3.01(m, 6H), 2.68(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.36(s, 6H); MS(ESI) m/z 411.0 ([M+H]+) (이론값: 410.53)
실시예 70: N,N-디메틸-4-((3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000072
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.45(ddd, J=17.7, 10.9, 5.7 Hz, 2H), 3.16(t, J=8.0 Hz, 2H), 3.02(s, 6H), 2.64(s, 3H), 2.38(dd, J=16.4, 9.5 Hz, 1H), 2.16-1.98(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H); MS(ESI) m/z 393.0 ([M+H]+) (이론값: 392.52)
실시예 71: 1-(2-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000073
MS(ESI) m/z 408.0 ([M+H]+) (이론값: 407.49)
실시예 72: 1-(3-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000074
MS(ESI) m/z 421.0 ([M+H]+) (이론값: 420.53)
실시예 73: N,N-디메틸-4-((3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000075
MS(ESI) m/z 421.0 ([M+H]+) (이론값: 420.57)
실시예 74: N,N-디메틸-4-((3-(3-몰폴리노프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000076
MS(ESI) m/z 423.0 ([M+H]+) (이론값: 422.54)
실시예 75: N,N-디메틸-4-((3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000077
MS(ESI) m/z 407.0 ([M+H]+) (이론값: 406.54)
실시예 76: 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000078
MS(ESI) m/z 418.0 ([M+H]+) (이론값: 417.45)
실시예 77: 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000079
MS(ESI) m/z 432.0 ([M+H]+) (이론값: 431.47)
실시예 78: 4-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000080
MS(ESI) m/z 434.0 ([M+H]+) (이론값: 433.45)
실시예 79: N,N-디에틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000081
MS(ESI) m/z 420.0 ([M+H]+) (이론값: 419.46)
실시예 80: 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000082
MS(ESI) m/z 426.0 ([M+H]+) (이론값: 425.43)
실시예 81: N,N-디메틸-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000083
MS(ESI) m/z 406.0 ([M+H]+) (이론값: 405.44)
실시예 82: N-이소프로필-N-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000084
MS(ESI) m/z 448.0 ([M+H]+) (이론값: 447.52)
실시예 83: N,N-디메틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000085
MS(ESI) m/z 392.0 ([M+H]+) (이론값: 391.41)
실시예 84: N,N-디메틸-2-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000086
MS(ESI) m/z 436.0 ([M+H]+) (이론값: 435.46)
실시예 85: 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000087
MS(ESI) m/z 418.0 ([M+H]+) (이론값: 417.45)
실시예 86: 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000088
MS(ESI) m/z 432.0 ([M+H]+) (이론값: 431.43)
실시예 87: 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000089
MS(ESI) m/z 433.0 ([M+H]+) (이론값: 432.42)
실시예 88: 4-(3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000090
MS(ESI) m/z 448.0 ([M+H]+) (이론값: 447.47)
실시예 89: 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000091
MS(ESI) m/z 432.0 ([M+H]+) (이론값: 431.47)
실시예 90: 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진의 제조
Figure PCTKR2014000172-appb-I000092
MS(ESI) m/z 446.0 ([M+H]+) (이론값: 445.50)
실험예 1: TGase 2 억제 활성 실험
상기 제조된 실시예 1 내지 90의 화합물의 TGase 2 억제 활성을 트란스글루타미나제가 [1,4,-14C]푸트레신을 숙시닐레이티드 카제인에 결합시키는 것을 측정하여, NDGA가 푸트레신과 경쟁하여 그 반응을 억제하는 것을 관찰하여 측정하였다.
구체적으로, 숙시닐화된 카제인을 Calbiochem(Cat. No. 573464)로부터 구입하였고, 상기 분말 1 g을 5 mM DTT를 포함하는 반응 완충용액 50 ml(0.1M Tris-acetate(pH 8.0), 10 mM CaCl2, 0.15 M NaCl, 1.0 mM EDTA)에 용해시켰다. 상기 용액을 사용 전에 딥 프리져(Deep freezer)에 보관하였다.
[1,4-14C]푸트레신 디하이드로클로라이드를 GE Healthcare(Cat. No. CFA301)로부터 구입하였고, 상기 스톡 용액(stock solution)을 방사선적 용량(radiological dosage)이 5μCi/ml에 달할 때까지 증류수로 희석하였다. 트란스글루타미나제 2를 시그마-앨드리츠(Sigma-Aldrich (Cat. No.T5398))로부터 구입하였고, 최종 농도가 1 unit/ml가 되도록 증류수로 희석하였다. 상기 제조된 실시예 1 내지 90의 화합물의 스톡 용액은 1 mM 농도로 녹여서 제조한 후, 이를 DMSO로 희석하여 각각의 농도로 제조하였다.
450 ㎕의 숙시닐화된 카제인 용액 및 [1,4-14C]푸트레신 디하이드로 클로라이드 용액 50 ㎕를 혼합하여 기질 용액을 제조하였다. 각 샘플을 96 ㎕의 반응 완충액, 3 ㎕의 NDGA의 스톡 용액 및 1 ㎕의 트란스글루타미나제 스톡 용액을 혼합하여 제조하였다. 10분 동안 37℃에서 샘플을 인큐베이션한 후에, 기질 용액 500 ㎕ 및 샘플 용액 100 ㎕을 잘 혼합하였고, 이들 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 4.5 ml의 차가운(4℃) 7.5% TCA를 부가하여 반응을 정지시키고 전체 용액을 1시간 동안 4℃에서 보관하였다. TCA-단백질 침전물을 GF/유리섬유 필터로 여과하여 차가운 5% TCA 25 ml로 세척하고 건조하였다. 가교된 단백질의 방사능을 베타(β)-카운터(Beckman Coulter)로 측정하고 표준으로서 DMSO-대조군의 활성을 가지고 보정하였다. 측정된 수치를 트란스글루타미나제의 활성으로 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 화합물의 transgultaminase cell 에 대한 저해 효과 (10 μM)
실시예 Inhibition(%) 실시예 Inhibition(%)
2 89 10 95
6 92 17 100
8 98 20 104
실험예 2: 암세포주 항암효능 검사
본 발명의 화합물의 항암효능을 검색하기 위하여, 신장암세포주 8가지에 본 발명의 화합물을 처리하여 SRB test를 하였다. 항암효능을 비교하기 위하여 sutent(Pfizer)를 사용하여 효능을 비교하였다.
구체적으로, 암세포주를 5% FBS(fetal bovine serum)과 2 mM L-glutamine이 들어간 RPMI 1640 medium에서 배양하였다. 암세포들을 96 well microtiter plate에 5,000 혹은 40,000 cells/well이 되도록 분주하였다. 분주한 세포를 37℃, 5% CO2, 95% air와 100% humidity에서 약을 처리하기 전에 24시간 배양하였다. 이후 세포들을 TCA로 고정하였다. 약물을 10배 간격이나 log scale로 희석하여 처리하고 5 point 이상의 농도에서 그 효능을 관찰하였다. 약물을 처리하고 48시간 동안 배양하였다. 배양후 세포들은 TCA로 최종농도가 10%가 되도록 4℃에서 1시간 처리하여 고정하였다. 고정후 세포들을 5회 반복하여 세척한 후 말리고, 그 후 Sulforhodamine B(SRB) solution 100 ㎕를 첨가하고 상온에서 10분간 두었다. 그 후 염색액을 버리고 5회 연속하여 세척하여 염색되지 않은 염색약을 닦아내었다. 붙어 있는 염색액을 trizma base로 녹여 내어 515 nm에서 그 흡광도를 측정하였다. 7가지의 흡광도를 측정하여 성장 억제효능을 측정하였으며, 하기 식으로 계산하였다.
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 (Ti>/=Tz 인 경우)
[(Ti-Tz)/Tz]×100 (Ti<Tz 인 경우)
상기 식에서, Tz는 배양 시작시 평균 세포수(cells/ml), Ti는 약물 처리 48시간 후 평균 세포수(cells/ml), C는 대조군의 48시간 후 평균 세포수(cells/ml)를 의미한다.
50% 성장 억제를 나타내는 GI50(Growth inhibition of 50%)는 하기 식으로부터 계산하였으며, 상기 수치는 control 세포에서 생산하는 단백질의 양이 50%로 줄어들도록 하는 수치를 의미한다.
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 = 50
총 성장 억제를 유도하는 약물의 농도 TGI(Total growth inhibition)은 Ti=Tz인 약물농도로 계산하였다.
또한, 약물 처리를 수행한 후 세포의 순 손실양을 나타내는 LC50(개시점의 것과 비교했을 때, 약물 처리의 종료점에서 측정된 단백질의 50% 감소를 결과적으로 유도하는 약물 농도)은 하기 식으로부터 계산하였다.
[(Ti-Tz)/Tz]×100 = -50
대표적으로, 본 발명의 실시예 20의 결과를 도 1과 하기 표 2 내지 표 4에 나타내었으며, 본 발명의 화합물의 항암효능이 신장암세포주에서 효과가 있음을 확인하였다.
표 2
GI50
Log(농도) GI50(μM)
ACHN -6.42731 0.374
A498 -6.57266 0.268
CAKI -5.21507 6.09
786-O -5.48957 3.24
UO31 -6.68183 0.208
SN12C -6.71597 0.192
TK10 -6.22304 0.598
표 3
TGI
Log(농도) TGI(μM)
ACHN -5.55734 2.77
A498 -5.27451 5.31
CAKI -3.41965 380
786-O -4.88101 13.2
UO31 -6.2646 0.544
SN12C -6.03154 0.93
TK10 -5.03171 9.3
표 4
LC50
Log(농도) LC50(μM)
ACHN -4.37886 41.8
A498 -4.4184 38.2
CAKI -1.58888 25770
786-O -3.98178 104
UO31 -4.16274 68.7
SN12C -4.52468 29.9
TK10 -4.21903 60.4
제제예 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000093
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 디(C1-4 알킬)아미노이고,
    X는 C1-4 알킬렌, 또는 (C1-4 알킬렌)-O-(C1-4 알킬렌)이고,
    R2는 이미다졸리디논일, 몰폴리닐, 디(C1-4 알킬)아미노, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디논일, 또는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피롤리디닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 디메틸아미노인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 에틸렌-O-에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R2는 이미다졸리딘-2-온-1-일, 몰폴리닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 1-메틸피롤리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    2) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    3) 4-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
    4) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    5) 2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민,
    6) N,N-디에틸-2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    7) N-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)-N-이소프로필프로판-2-아민,
    8) 3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민,
    9) 2-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민,
    10) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    11) 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
    12) 1-(2-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    13) 4-(3-(3-((3-플루오로페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
    14) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    15) 2-((3-플루오로페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    16) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    17) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    18) N,N-디메틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    19) N,N-디에틸-2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    20) N,N-디메틸-3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
    21) N,N-디메틸-2-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
    22) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    23) 2-(페닐에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    24) 4-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
    25) N-이소프로필-N-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
    26) 1-(2-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    27) 4-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
    28) 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    29) 2-(페닐에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    30) 1-(3-(3-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
    31) 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    32) 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    33) 4-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
    34) N,N-디에틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    35) 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    36) N,N-디메틸-3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
    37) N-이소프로필-N-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
    38) N,N-디메틸-2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    39) N,N-디메틸-2-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
    40) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    41) 1-(2-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    42) 4-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
    43) 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    44) 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    45) 1-(3-(3-(p-톨릴에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
    46) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    47) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    48) 4-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
    49) N,N-디에틸-2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    50) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    51) 3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민,
    52) N-이소프로필-N-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
    53) 2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민,
    54) 2-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)-N,N-디메틸에탄아민,
    55) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진,
    56) 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
    57) 1-(2-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    58) 4-(3-(3-((4-메톡시페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
    59) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    60) 2-((4-메톡시페닐)에티닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진,
    61) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    62) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    63) N,N-디메틸-4-((3-(2-몰폴리노에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    64) 4-((3-(2-(디에틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
    65) N,N-디메틸-4-((3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    66) 4-((3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
    67) 4-((3-(2-(디이소프로필아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
    68) 4-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
    69) 4-((3-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린,
    70) N,N-디메틸-4-((3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    71) 1-(2-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
    72) 1-(3-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)피롤리딘-2-온,
    73) N,N-디메틸-4-((3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    74) N,N-디메틸-4-((3-(3-몰폴리노프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    75) N,N-디메틸-4-((3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)티에노[3,4-b]피라진-2-일)에티닐)아닐린,
    76) 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    77) 2-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    78) 4-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)몰폴린,
    79) N,N-디에틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    80) 2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    81) N,N-디메틸-3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로판-1-아민,
    82) N-이소프로필-N-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)프로판-2-아민,
    83) N,N-디메틸-2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에탄아민,
    84) N,N-디메틸-2-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에톡시)에탄아민,
    85) 2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진,
    86) 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)피롤리딘-2-온,
    87) 1-(2-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    88) 4-(3-(3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진-2-일옥시)프로필)몰폴린,
    89) 2-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진, 및
    90) 2-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)티에노[3,4-b]피라진
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000094
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000095
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000096
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000097
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2014000172-appb-I000098
    상기 화학식에서, R1, X 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3231800B1 (en) 2014-12-08 2019-08-14 LSK NRDO Co., Ltd. Novel 4-(aryl)-n-(2-alkoxythieno[3,2-b]pyrazin-3-yl)-piperazine-1-carboxamide derivative, and antiproliferative effect thereof
WO2017213452A1 (ko) * 2016-06-09 2017-12-14 동국대학교 산학협력단 신규한 4-(아릴)-n-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
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KR102377102B1 (ko) 2018-09-13 2022-03-21 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체의 제조 방법
WO2023080714A1 (ko) * 2021-11-05 2023-05-11 한국생명공학연구원 프로테아좀 저해제의 내성을 극복하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399764B2 (en) * 2002-10-30 2008-07-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
KR101097177B1 (ko) * 2006-07-06 2011-12-22 한국화학연구원 2-알킬레닐옥시-3-에티닐피리도［2,3-ｂ］피라진 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399764B2 (en) * 2002-10-30 2008-07-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
KR101097177B1 (ko) * 2006-07-06 2011-12-22 한국화학연구원 2-알킬레닐옥시-3-에티닐피리도［2,3-ｂ］피라진 유도체

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUVAL, E. ET AL.: "Structure-activity relationship study of novel tissue transglutaminase inhibitors.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS., vol. 15, no. ISSUE, 2005, pages 1885 - 1889 *
GONG, Y. D. ET AL.: "A Novel 3-Phenylethynyl-2-yl-oxy Quinoxaline Core Skeleton and Pharmacophore Model as a Hypoxia-inducible Factor Inhibitor.", NOTES., vol. 31, no. 11, 2011, pages 3441 - 3444 *
KIM, NA YEON ET AL.: "A Novel 3-Arylethynyl-substituted Thieno[2,4-b]pyrazine Derivatives as a Human Trasnglutaminase 2 inhibitor.", THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, 110TH GENERAL ASSEMBLY AND CONFERENCE POSTER PRESENTATION DOCUMENT., 2012, pages ABST.2012 *

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