WO2009093872A2 - 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Hwan Mook Kim
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Chang Woo Lee
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    • E01H5/00—Removing snow or ice from roads or like surfaces; Grading or roughening snow or ice
    • E01H5/02—Hand implements

Definitions

  • Acid addition salts formed by free acid are useful.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • An equimolar amount of the compound and an acid or alcohol (eg, glycol monomethylether) in water can be heated and then the mixture is evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • Bases may also be used to prepare pharmaceutically acceptable metal salts.
  • An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained by, for example, dissolving a compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt, and the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by Formula 1 include salts of acidic or basic groups which may be present in compounds of Formula 1 unless otherwise indicated.
  • pharmaceutically acceptable salts include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen Phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p -toluenesulfonate (tosylate) salts, and methods or processes for preparing salts known in the art It can be prepared through.
  • the method for preparing a diamine compound of Formula 1 may include the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , B, X and n are as defined in Formula 1 above.
  • step 2) reacting the compound of Formula 4-1 prepared in step 1) with a halide compound of Formula 5-1 to prepare a compound of Formula 1-1.
  • step 2) reacting the compound of Formula 4-1 prepared in step 1) with a halide compound of Formula 5-1 to prepare a compound of Formula 1-1.
  • step 2) reacting the compound of Formula 4-2 prepared in step 1) with a halide compound of Formula 5-2 to prepare a compound of Formula 1-2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , B, X and n are as defined in the formula (1).
  • the method for preparing a diamine compound of Chemical Formula 1 of the present invention may be performed as in Schemes 1-5.
  • compositions according to the invention can be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral formulations, suppositories, or sterile injectable solutions according to conventional methods.
  • N-propyl-1,3-propanediamine (1.33 mL, 9.66 mmol) and 1-ethyl-3- [3-dimethyl in a 0.2 M solution of methylene chloride of undecanoic acid (a) (1.5 g, 8.05 mmol)
  • Aminopropyl] carbodiimide hydrochloride (1.85 g, 9.66 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.30 g, 2.42 mmol) were injected in anhydrous and stirred, followed by stirring at room temperature for 8 hours.
  • the resulting mixture is diluted with methylene chloride solution and washed three times with saturated ammonium chloride solution.
  • Human tumor cell lines ACHN (kidney cancer, ATCC, USA), MDA-MB-231 (breast cancer, ATCC, USA), NUGC-3 (stomach cancer, ATCC, USA), HCT15 (colon cancer, ATCC, USA), NCI-H23 ( Lung Cancer, ATCC, USA) and PC-3 (Prostate Cancer, ATCC, USA) were cultured using RPMI 1640 medium containing 10% Fetal Bovine Serum (FBS).
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • the compound according to the present invention can be seen that the tumor cell growth inhibition effect is excellent.
  • Example 16 After transplanting 3 ⁇ 10 7 cells / ml of the human-derived gastric cancer cell line NUGC-3 into female SPF BALB / c nude mice (7 weeks old), the compound prepared in Example 16 was injected into the abdominal cavity by 50 mg / kg / day. Eight doses were administered.
  • mice intraperitoneally administered the compound of Example 16 which is a compound according to the present invention did not observe a specific general symptoms during the test period.
  • the results of the last day (eight days) of the weight change of the mouse showed no weight loss in the compound sample administration group of the present invention compared to the solvent control group.
  • Example 16 As shown in Figure 2, the results of the last day (day 8), compared to the solvent control, the tumor growth inhibitory effect of 26.9% was observed in the compound administration group (50 mg / kg) of Example 16 of the compound of the present invention. Considering that the administration day was 8 days in total, it was found that the compound of Example 16 exhibited an excellent tumor growth inhibitory effect.
  • Injection solution containing 10 mg of the active ingredient was prepared by the following method.
  • the components of the injection solution are as follows.
  • Syrup containing the compound of Formula 1 as an active ingredient 2% was prepared by the following method.
  • a tablet containing 15 mg of the active ingredient was prepared by the following method.
  • 250 g of the compound of Formula 1 was mixed with 175.9 g of lactose, 180 g of potato starch, and 32 g of colloidal silicic acid. 10% gelatin solution was added to the mixture, which was then ground and passed through a 14 mesh sieve. It was dried and the mixture obtained by adding 160 g of potato starch, 50 g of talc and 5 g of magnesium stearate was made into a tablet.
  • the components of the tablet are as follows.
  • the compound according to the present invention has excellent tumor cell growth inhibitory effect, it may be usefully used for treating cancer diseases.

Abstract

본 발명은 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
본 발명은 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암이란 "제어되지 않는 세포성장"으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물(neoplasia)이라고도 불린다.
암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 전 세계적으로 암으로 고통받는 환자는 2000만 명이 넘으며, 매년 600만 명 이상이 암으로 사망하고 있고, 2020년경에는 1,100만 명이 암으로 사망할 것으로 예측되므로 암은 시급히 그 치료법을 찾아내어야 할 중요 질환이다. 암은 나라마다 차이는 있지만 선진국이나 우리나라의 경우 전체 사망원인의 20% 이상을 차지한다. 하지만 많은 노력에도 불구하고 아직까지 암 발생의 정확한 원인이나 기전은 밝혀져 있지 않은 상태이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 적어도 80-90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다. 이들 악성종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하여 항암제라고 하며, 주로 헥산의 합성을 저해하여 항암활성을 나타내는 물질이 대부분이다.
화학요법제는 크게 대사길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열 억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 대사길항제는 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 것으로, 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 엽산 유도체, 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine) 및 6-티오구아닌(6-thioguanine)과 같은 퓨린 유도체, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 시타라빈(cytarabine)과 같은 피리미딘 유도체 등이 있다. 알킬화제는 DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 발휘하는 것으로, 클로람부실(chlorambucil) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 니트로겐 머스타드계 화합물, 티오테파(thiotepa)와 같은 에틸렌이민계 화합물, 부설판(busulfan)과 같은 알킬설포네이트계 화합물, 카르무스틴(carmustine)과 같은 니트로소우레아계 화합물, 다카바진(dacarbazine)과 같은 트리아젠계 화합물이 있다. 유사분열 억제제는 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 것으로, 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성 항암제; 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물 알칼로이드; 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 약제 내성의 원인을 규명하는 연구와 동시에 기존의 약제에 내성을 지닌 암을 치료하기 위해서는 새로운 기전을 가진 항암제의 개발이 지속적으로 필요하다. 현재 개발이 진행 중인 항암제는 약제 내성 차단제, 혈관신생 저해제, 종양 전이 억제제, 유전자 발현을 표적으로 하는 약물 등이 있다.
본 발명자들은 종양성장을 억제하고 아폽토시스를 유발하는 새로운 기전의 항암제에 대해 연구하던 중, 신규한 디아민 화합물을 합성하였으며, 이 화합물이 우수한 종양세포 성장 억제 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2009000375-appb-C000001
상기 화학식 1에서,
R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,
B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
Figure PCTKR2009000375-appb-I000001
이며,
X는 할로겐 원자이고,
n은 5 내지 25의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
R1은 H 또는 메틸이고,
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 또는 메틸, 메톡시 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,
B는 C2~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
Figure PCTKR2009000375-appb-I000002
이며,
X는 Cl, Br 또는 I이고,
n은 6 내지 20의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 디아민 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
[2-(도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[2-도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-(4-메톡시-벤질)-디메틸-암모늄; 클로라이드,
[2-(도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
트리에틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
트리에틸-[2-헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)에틸]-암모늄; 브로마이드,
[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
디에틸-(4-플루오로-벤질)-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
디에틸-(4-플루오로-벤질)-[2-메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
디에틸-(3-메틸-벤질)-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-{2-[메틸-(2-옥소-헤니코실)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{2-[메틸-(2-옥소-헤니코실)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
(4-플루오로-벤질)-[2-(아이코사노일-메틸-아미노)-에틸]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]암모늄; 브로마이드,
디에틸-[2-(이코사노일-메틸-아미노)에틸]-메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-테트라데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-(4-테트라데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-테트라데카노일-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
(4-헵타데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-(4-헵타데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(4-헵타데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-(4-언데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
(2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
(2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
(2,2-다이메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
(3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
(3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-[3-(메틸-테트라데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-[3-(메틸-테트라데카노일아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-[3-(메틸-테트라데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-에틸-다이메틸-암모니움; 아이오다이드,
(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-트라이메틸-암모니움; 아이오다이드,
벤질-(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-다이메틸-암모니움; 브로마이드,
알릴-(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-다이메틸-암모니움; 브로마이드,
에틸-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
(4-도데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(4-도데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(4-도데카노일아미노-펜틸-디에틸-암모늄; 브로마이드,
(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(3-도데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[3-(도데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤틸-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-헥사데카노일아미노-3-메틸-부틸)-암모늄; 아이오다이드,
에틸-[3(-아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-{아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
알릴-디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
(3-데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(3-데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
[3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-[3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(4-데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
(4-아이코사노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
에틸-(3-아이코사노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(4-아이코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-(3-트리데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-(4-트라이데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
알릴-디에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(4-헥사데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
(4-도코사노일아미노-펜틸)-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
(4-도코사노일아미노-펜틸)-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(4-도코사노일아미노-펜틸)-디에틸-암모늄; 브로마이드,
(4-도코사노일아미노-페닐)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
(4-도코사노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-(4-도코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-(4-도코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-(4-언데카노일아미노펜틸)-암모늄; 브로마이드,
(3-헵타데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-(3-테트라데카노일-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-(3-테트라데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-(3-테트라데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-프로필-(3-언데카노일-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
(3-도데카노일아미노-프로필)-디에틸-프로필-암모늄; 아이오다이드,
디메틸-(3-옥타데카노일아미노프로필)-프로필-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-{2-[메틸-테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]에틸}-암모늄; 브로마이드,
{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-{2-[헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이도아이드,
{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-디메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-{2-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-{2-[메틸-테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
트라이메틸-{2-[메틸-(도디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-{2-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}암모늄; 브로마이드,
{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-{2-[메틸-옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-{2-[메틸-옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
에틸-디메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-{2[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-{2-[메틸-(옥테인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-{3-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
디에틸-메틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
에틸-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노)]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-2-설포닐)-아미노)]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-[3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
[2,2-디메틸-3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄;아이오다이드,
[2,2-디메틸-3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
{3-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
{3-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[4-(디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
[4-(디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 브로마이드,
알릴-[4-(디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
에틸-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
알릴-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
에틸-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
에틸-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
에틸-디메틸-[3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
트리메틸-{3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
벤질-디메틸-{3-(메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
알릴-디메틸-{3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
트리메틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
[2,2-디메틸-3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
[2,2-디메틸-3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-디에틸-암모늄; 브로마이드,
[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
벤질-[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
{3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
알릴-{3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
벤질-{3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
디에틸-메틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
트리에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
알릴-디에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
벤질-디에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
[3-(헵타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-다이메틸-프로필-암모니움; 아이오다이드,
디에틸-프로필-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
디메틸-프로필-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드.
본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 C(=O)인 경우, 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000003
[화학식 2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000004
[화학식 3-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000005
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000006
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
보다 더 바람직하기로는, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 C(=O)인 경우 반응식 1 또는 반응식 2와 같이 제조될 수 있다.
즉, 하기 1) 내지 2)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 1에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000008
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 하기 1) 내지 2)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 2에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000009
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 다른 일 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 C(=O)인 경우, 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000010
[화학식 2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000011
[화학식 3-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000012
[화학식 4-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000013
[화학식 5-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000014
상기 식에서, R1, R2, R3, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
보다 더 바람직하기로는, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 C(=O)인 경우 반응식 3과 같이 제조될 수 있다.
즉, 하기 1) 내지 2)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 3에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000015
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 다른 일 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 S(=O)2인 경우, 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1-3]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000016
[화학식 6]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000017
[화학식 3-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000018
[화학식 7-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000019
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000020
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
보다 더 바람직하기로는, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 S(=O)2인 경우 반응식 4와 같이 제조될 수 있다.
즉, 하기 1) 내지 2)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 4에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 제조하는 단계.
[반응식 4]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000021
상기 반응식 4에서, R1, R2, R3, R4, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 다른 일 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 S(=O)2인 경우, 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1-4]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000022
[화학식 6]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000023
[화학식 3-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000024
[화학식 7-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000025
[화학식 5-2]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000026
상기 식에서, R1, R2, R3, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
보다 더 바람직하기로는, 상기 화학식 1의 화합물에서 A가 S(=O)2인 경우 반응식 5와 같이 제조될 수 있다.
즉, 하기 1) 내지 2)의 단계들을 포함하여 하기 반응식 5에서와 같이 제조될 수 있다:
1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2009000375-appb-I000027
상기 반응식 5에서, R1, R2, R3, B, X 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법은 상업적으로 용이하게 구입할 수 있는 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 6의 설폰산 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 2 단계 제조과정을 나타낸다.
보다 바람직하기로는, 본 발명의 화학식 1의 디아민 화합물의 제조방법는 반응식 1 내지 5와 같이 수행될 수 있다.
반응식 1 및 3의 1)단계에서는, 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 화학식 3-1 또는 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 상온의 온도에서 반응시켜 화학식 4-1 또는 화학식 4-2의 화합물을 제조한다. 이때 반응을 마친 생성혼합물을 클로로포름 용액, 메틸렌클로라이드 용액 등의 희석용액으로 희석시킨 후 포화 염화암모늄용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 1M의 염산 용액, 1M의 수산화나트륨 용액, 포화 소금물 용액, 또는 이들의 조합 등의 세척용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 상기와 같이 얻어진 일차 화합물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 통해 추가적으로 정제할 수 있다.
반응식 2, 4 및 5의 1)단계에서는, 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 6의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 상온 내지 80℃ 범위의 온도에서 반응시켜 중간체로 유기산 클로라이드 또는 설폰산 클로라이드를 제조한 다음, 이를 0℃에서 화학식 3-1 또는 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1, 화학식 7-1 또는 화학식 7-2의 화합물을 제조한다.
이때, 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있다. EDC 및 DMAP; 티오닐 클로라이드; 또는 옥살릴 클로라이드는 출발물질인 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 6의 설폰산 화합물에 대해 2 내지 4 당량으로 사용될 수 있으며, 알킬디아민은 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 6의 설폰산 화합물에 대해 4 당량을 사용할 수 있다.
반응식 1 내지 5의 2)단계에서는, 상기 1)단계에서 얻은 화학식 4-1, 화학식 4-2, 화학식 7-1 또는 화학식 7-2의 화합물을 유기용매 중에서 화학식 5-1 또는 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1 내지 1-4의 화합물을 제조한다. 이때, 유기용매로는 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이때, 할라이드 화합물은 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드, 벤질브로마이드, 알릴브로마이드, 4-메톡시-벤질브로마이드, 4-플루오르-벤질브로마이드, 3-메틸-벤질브로마이드 등이 바람직하며, 그 사용량은 화학식 4-1, 화학식 4-2, 화학식 7-1 또는 화학식 7-2의 화합물에 대해 2 내지 4 당량으로 사용될 수 있으며, 반응은 상온 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 또한, 반응 수행 중 마이크로웨이브를 사용할 수도 있으며, 마이크로웨이브 사용시에는 온도를 180℃까지 높일 수도 있으나 상기와 같이 상온 내지 100℃ 범위의 온도 범위에서도 가능하다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명 화합물의 개별적인 투약의 최적량 및 투약 간격은 치료되고 있는 병의 성질 및 정도, 투여 제형, 경로 및 부위, 그리고 치료되고 있는 특정 환자의 나이와 건강상태에 의해 결정될 것이고, 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 투약을 결정할 것이라는 것은 당해 분야의 당업자가 알 수 있을 것이다. 이러한 투약은 적절할 정도로 자주 반복될 수 있다. 부작용이 생긴다면, 보통의 임상 진료에 따라서 투여량 및 빈도를 변경하거나 또는 감소시킬 수 있다.
도 1은 인체 유래 위암 세포주 NUGC-3의 3×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(7주령)에 이식한 후, 실시예 16에서 제조한 화합물을 투여하였을 때 투여 기간 동안 동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인체 유래 위암 세포주 NUGC-3의 3×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(7주령)에 이식한 후, 상기 실시예 16에서 제조한 화합물을 투여하였을 때 투여 기간 동안 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 반응식 1에 따른 N,N,N-트리메틸-2-(N-메틸도데칸아미도)에탄아미늄 아이오다이드의 제조
1. N-(2-(디메틸아미노-에틸)-N-메틸도데칸아미드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000028
도디케인산(1g, 4.97mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.97㎖, 7.45mmol)과 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(1.43g, 7.45mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.18g, 1.49mmol)을 무수, 교반상태에서 주입한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성혼합물을 클로로포름 용액으로 희석한 후 포화 염화암모늄 용액으로 세 번 세척하였다. 포화 소금물 용액으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 10% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 98.4%의 수율(1.25g)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.43-3.27(m, 2H), 2.90(d, 3H, J=11.4Hz), 2.35(t, 2H, J=6.0Hz), 2.26-2.21(m, 2H), 2.19-2.14(m, 6H), 1.55-1.54(br m, 2H), 1.18(br s, 16H), 0.80(t, 3H, J=6.9Hz)
2. N,N,N-트리메틸-2-(N-메틸도데칸아미도)에탄아미늄 아이오다이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000029
상기 1 단계에서 얻은 화합물(250mg, 0.88mmol)의 아세토니트릴 0.3M 용액에 아이오도에테인(0.11㎖, 1.76mmol)을 교반상태에서 주입한 후 10시간 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 다음 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 목적 화합물을 64.22% 수율(241㎎)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 3.67(t, 2H, J=6.9Hz), 3.40-3.38(m, 2H), 3.09-3.05(m, 9H), 2.98(s, 3H), 2.27(t, 2H, J=7.4Hz), 1.47-1.45(m, 2H), 1.22(br s, 16H), 0.84(t, 3H, J=6.8Hz)
실시예 2~88 :
상기 실시예 1에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 실시예 2~88의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2009000375-appb-T000001
Figure PCTKR2009000375-appb-I000030
Figure PCTKR2009000375-appb-I000031
Figure PCTKR2009000375-appb-I000032
Figure PCTKR2009000375-appb-I000033
Figure PCTKR2009000375-appb-I000034
Figure PCTKR2009000375-appb-I000035
Figure PCTKR2009000375-appb-I000036
Figure PCTKR2009000375-appb-I000037
Figure PCTKR2009000375-appb-I000038
Figure PCTKR2009000375-appb-I000039
Figure PCTKR2009000375-appb-I000040
실시예 89 : 반응식 2에 따른 (2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄 아이오다이드의 제조
1. 옥타노익산 (3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000041
옥타노익산(a)(1.5g, 10.40mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 티오닐클로라이드(Thionyl chloride, 1.5㎖,20.8mmol)를 교반상태에서 주입한 후 8시간동안 가열하였다. 생성혼합물을 0℃에서 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판다이아민(2.98㎖, 20.8mmol)을 넣고, 2시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 10% 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 포화 소금물용액으로 세척한 뒤 황산나트륨으로건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제:　5％ 메탄올/메틸렌클로라이드)으로 정제하여 화합물(b)을 85%의 수율(2.26g)로 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 3.17 (d, 2H, J= 4.5Hz), 2.31-2.17 (m, 10H), 1.62(t, 2H, J=7.5Hz )1.33-1.28(m, 8H)0.92 (s, 6H), 0.884 (t, 3H, J = 7Hz)
2. (2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄 아이오다이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000042
상기 1단계에서 얻은 화합물(b)(400mg, 1.56mmol)의 아세토니트릴 0.3M 용액에 아이오도메테인(0.19㎖, 3.12mmol)을 주입한 후 마이크로웨이브로 160도에 10분 동안 교반, 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 감압증류한 뒤, 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 고체화합물(c)을 84.61% 수율(527mg)로 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, 1H, J = 5.7Hz), 3.23 (s, 2H), 3.20-3.09 (m, 9H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.13 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 8H), 1.07 (s, 6H), 0.85 (t, 3H, J = 6.7Hz)
실시예 90~172 :
상기 실시예 89에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 실시예 90~172의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure PCTKR2009000375-appb-T000002
Figure PCTKR2009000375-appb-I000043
Figure PCTKR2009000375-appb-I000044
Figure PCTKR2009000375-appb-I000045
Figure PCTKR2009000375-appb-I000046
Figure PCTKR2009000375-appb-I000047
Figure PCTKR2009000375-appb-I000048
Figure PCTKR2009000375-appb-I000049
Figure PCTKR2009000375-appb-I000050
Figure PCTKR2009000375-appb-I000051
Figure PCTKR2009000375-appb-I000052
Figure PCTKR2009000375-appb-I000053
Figure PCTKR2009000375-appb-I000054
실시예 173 : 반응식 3에 따른 디메틸-(3-옥타데카노일아미노프로필)-프로필-암모늄 아이오다이드의 제조
1. 언데카노산(3-프로필아미노-프로필)-아마이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000055
언데카노산(a)(1.5g, 8.05mmol)의 메틸렌클로라이드 0.2M 용액에 N-프로필-1,3-프로페인다이아민(1.33㎖, 9.66mmol)과 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.85g, 9.66mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.30g, 2.42mmol)을 무수, 교반상태에서 주입한 후 상온에서 8시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 메틸렌클로라이드용액으로 희석한 후에 포화 염화암모늄용액으로 세 번 세척한다. 포화 소금물용액으로 세척한 뒤 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/메틸렌클로라이드)으로 정제하여 화합물(b)을 57.2%의 수율(1.31g)로 얻었다.
LC-MS (285)
2. 디에틸-프로필-(3-언데카노일-프로필)-암모늄; 아이오다이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000056
상기 1단계에서 얻은 화합물(b)(300mg, 1.05mmol)의 아세토니트릴 0.3M 용액에 아이오도에테인(0.34㎖, 4.22mmol)을 주입한 후 마이크로웨이브로 160도에 18분 동안 교반, 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 감압증류한 뒤, 클로로포름용액으로 녹이고 증류수를 첨가해 교반한 뒤, 증류수 층을 받았다. 받은 물층을 진공 가열하여 고체화합물(c)을 2.6% 수율(12.8mg)로 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.36-3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.30 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.19 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 14H), 1.24-1.14 (m, 3H), 1.08 (t, 3H, J=7.5Hz), 0.90 (t, 3H, J=7.0Hz)
실시예 174~175 :
상기 실시예 173에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 실시예 174~175의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure PCTKR2009000375-appb-T000003
실시예 176 : 반응식 4에 따른 트리에틸-{2-[메틸-테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄 아이오다이드의 제조
1. 테트라디케인-1-설폰산(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-아미드의 제조
테트라데카노-1-설폰산(2g, 6.66mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 옥살릴클로라이드(3.33㎖(2.0M 메틸렌클로라이드 용액), 6.66mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)(0.3㎖, 0.004mmol)를 교반상태에서 주입한 후 4시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 상온에서 식힌 다음 여과시켜 얻은 용액을 0℃에서 N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민(1.62㎖, 9.99mmol)을 넣고 8시간 동안 교반하였다. 생성혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석한 후 포화 염화암모늄으로 세척하였다. 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 54%의 수율(1.40g)로 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.14(t, 2H, J=7.0Hz), 3.06(t, 2H, J=7.5Hz), 2.84(s, 3H), 2.52-2.44(m, 6H), 1.63-1.60(m, 2H), 1.36-1.24(m, 22H), 0.94(t, 6H, J=7.5Hz), 0.85(t, 3H, J =6.8Hz)
2. N,N,N-트리메틸-2-(N-메틸도데칸아미도)에탄아미늄 아이오다이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000058
상기 1단계에서 얻은 화합물(300mg, 0.77mmol)의 아세토니트릴 0.3M 용액에 아이오도에테인(0.12㎖, 1.54mmol)을 교반상태에서 주입한 후 10시간 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 다음 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 목적 화합물을 63% 수율(265mg)로 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.48(t, 2H, J=7.3Hz), 3.37-3.34(m, 2H), 3.30-3.27(m, 6H), 3.14(t, 2H, J=7.8Hz), 2.87(s, 3H), 1.66-1.63(m, 2H), 1.37-1.34(m, 2H), 1.24(m, 20H), 1.19(t, 9H, J=7.0Hz), 0.85(t, 3H, J=6.8Hz)
실시예 177~299 :
상기 실시예 176에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 실시예 177~299의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure PCTKR2009000375-appb-T000004
Figure PCTKR2009000375-appb-I000059
Figure PCTKR2009000375-appb-I000060
Figure PCTKR2009000375-appb-I000061
Figure PCTKR2009000375-appb-I000062
Figure PCTKR2009000375-appb-I000063
Figure PCTKR2009000375-appb-I000064
Figure PCTKR2009000375-appb-I000065
Figure PCTKR2009000375-appb-I000066
Figure PCTKR2009000375-appb-I000067
Figure PCTKR2009000375-appb-I000068
Figure PCTKR2009000375-appb-I000069
Figure PCTKR2009000375-appb-I000070
Figure PCTKR2009000375-appb-I000071
Figure PCTKR2009000375-appb-I000072
Figure PCTKR2009000375-appb-I000073
Figure PCTKR2009000375-appb-I000074
실시예 300 : 반응식 5에 따른 [3-(헵타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-다이메틸-프로필-암모니움 아이오다이드의 제조
1. 옥타디케인-1-설폰산 (3-프로필아미노-프로필)-아마이드의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000075
1-옥타디케인설폰산(a)(1.5g, 4.2mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 옥살릴클로라이드(2.1㎖(2.0M 메틸렌클로라이드 용액, 4.2mmol)와 N,N-다이메틸포름아마이드(0.3㎖, 0.004mmol)을 교반상태에서 주입한 후 6시간동안 가열하였다. 생성혼합물을 상온에서 식힌 뒤 여과시켜 얻은 용액을 0℃에서 N-프로필-1,3-프로페인다이아민(0.87㎖, 6.31mmol)을 넣고 6시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석한 후에 포화 염화암모늄으로 세척한다. 유기층을 포화 소금물용액으로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/메틸렌클로라이드)으로 정제하여 화합물(b)을 71%의 수율(1.34g)로 얻었다.
LC-MS (432)
2. [3-(헵타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-다이메틸-프로필-암모니움; 아이오다이드 (c)의 제조
Figure PCTKR2009000375-appb-I000076
상기 1단계에서 얻은 화합물(b)(200mg, 0.46mmol)의 아세토나이트릴 0.5M 용액에 아이오도메테인(0.07㎖, 1.38mmol)을 주입한 후 마이크로웨이브로 160℃에 15분 동안 교반, 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 고체화합물(c)을 60% 수율(240mg)로 얻었다.
LC-MS (461)
실시예 301~302 :
상기 실시예 300에 기재된 제조방법과 동일하게 수행하여, 실시예 301~302의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 5에 나타내었다.
표 5
Figure PCTKR2009000375-appb-T000005
실험예 1 : 종양세포의 성장억제실험
본 발명에 따른 화합물들의 약효를 검색하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간 종양세포주 ACHN (신장암, ATCC, 미국), MDA-MB-231 (유방암, ATCC, 미국), NUGC-3 (위암, ATCC, 미국), HCT15 (결장암, ATCC, 미국), NCI-H23 (폐암, ATCC, 미국) 및 PC-3 (전립선암, ATCC, 미국)를 10% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum; FBS)이 포함된 RPMI 1640 배지를 사용하여 배양하였다.
항암활성을 측정하고자 할 때는, 5% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지에 적절한 농도(약 5 x 104 cells/㎖)의 세포를 96 웰 플레이트에 분주한 후 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 세포를 분주한 후, 하루가 경과한 다음 화합물들을 처리하기 직전의 세포 농도를 결정하기 위하여 제로시간(Time zero, T0) 플레이트에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하고 영점으로 정하였다. 화합물을 처리한 세포들의 경우에는 48시간 이후에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하였다. 세포에 가해지는 화합물들의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM이 되도록 하였다. 고정한 플레이트는 수돗물로 세척하고 건조시킨 후, 0.1% 아세트산에 용해된 설포로다민 B(sulphorhodamine B; SRB)의 0.4% 용액을 웰당 100㎕를 가하여 세포를 염색하였다. 30 분간 방치한 후, 0.1% 아세트산으로 세척하고 다시 상온에서 건조시킨 후 10 mM 트리스 베이스(pH 10.5)를 가하여 염색시약을 용해시켰다. 540 ㎚에서 측정된 흡광도를 대조군에 대한 백분율로 환산한 후, 암세포의 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도(GI50(μM))를 산출하였다.
결과는 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure PCTKR2009000375-appb-T000006
Figure PCTKR2009000375-appb-I000077
Figure PCTKR2009000375-appb-I000078
Figure PCTKR2009000375-appb-I000079
Figure PCTKR2009000375-appb-I000080
Figure PCTKR2009000375-appb-I000081
Figure PCTKR2009000375-appb-I000082
Figure PCTKR2009000375-appb-I000083
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : 종양성장억제 및 경구독성 동물실험
인체 유래 위암 세포주 NUGC-3의 3×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(7주령)에 이식한 후, 상기 실시예 16에서 제조한 화합물을 복강으로 하루 50㎎/㎏씩 총 8회를 투여하였다.
독성정도를 알아보기 위하여, 투여 기간 동안 동물의 체중 변화, 사망동물, 종양크기 및 종양무게를 관찰하였다.
동물의 체중 변화는 도 1에 나타내었고, 종양크기 변화는 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물인 실시예 16의 화합물을 복강 투여한 마우스는 시험기간 동안 특이한 일반증상이 관찰되지 않았다. 또한, 마우스 체중변화의 최종일(8일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 투여군에서는 체중 감소가 없었다.
도 2에서 나타난 바와 같이, 최종일(8일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 중 실시예 16의 화합물 투여군(50 ㎎/㎏)에서 26.9%의 종양성장 억제효과가 관찰되었다. 투여일이 총 8일임을 감안할 때 실시예 16의 화합물이 뛰어난 종양성장 억제효과를 나타냄을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예 2 : 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 3 : 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
본 발명에 따른 화합물은 종양세포 성장 억제 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000084
    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,
    B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000085
    이며,
    X는 할로겐 원자이고,
    n은 5 내지 25의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 H 또는 메틸이고,
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 또는 메틸, 메톡시 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,
    B는 C2~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000086
    이며,
    X는 Cl, Br 또는 I이고,
    n은 6 내지 20의 정수인 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    [2-(도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [2-도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-(4-메톡시-벤질)-디메틸-암모늄; 클로라이드,
    [2-(도데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    트리에틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[2-(메틸-테트라데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    트리에틸-[2-헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)에틸]-암모늄; 브로마이드,
    [2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-(4-플루오로-벤질)-[2-(헥사데카노일-메틸-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-(4-플루오로-벤질)-[2-메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-(3-메틸-벤질)-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-{2-[메틸-(2-옥소-헤니코실)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{2-[메틸-(2-옥소-헤니코실)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    (4-플루오로-벤질)-[2-(아이코사노일-메틸-아미노)-에틸]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-[2-(메틸-옥타데카노일-아미노)-에틸]암모늄; 브로마이드,
    디에틸-[2-(이코사노일-메틸-아미노)에틸]-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-테트라데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-(4-테트라데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    (2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-테트라데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-테트라데카노일-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-(4-테트라데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    (4-헵타데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-(4-헵타데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(4-헵타데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(3-헵타데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-(4-언데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    (2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-언데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (2,2-다이메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-옥타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-(4-옥타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    (3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(3-도데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-(4-헵타데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-[3-(메틸-언데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-[3-(메틸-테트라데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-[3-(메틸-테트라데카노일아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-[3-(메틸-테트라데카노일-아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    [3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-[3-(헵타데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-에틸-다이메틸-암모니움; 아이오다이드,
    (3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-트라이메틸-암모니움; 아이오다이드,
    벤질-(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-다이메틸-암모니움; 브로마이드,
    알릴-(3-도코사노일아미노-2,2-다이메틸-프로필)-다이메틸-암모니움; 브로마이드,
    에틸-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-(4-펜타데카노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
    (4-도데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(4-도데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(4-도데카노일아미노-펜틸-디에틸-암모늄; 브로마이드,
    (2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(3-도데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-옥타노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[3-(도데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤틸-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-[3-(헥사데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-(3-헥사데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-헥사데카노일아미노-3-메틸-부틸)-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-[3(-아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-{아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-(3-아이코사노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디에틸-(4-헥사데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    (3-데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(3-데카노일아미노-2,2-디메틸-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    [3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-[3-(데카노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (4-데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (4-아이코사노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-(4-아이코사노일아미노-페닐)-암모늄; 브로마이드,
    에틸-(3-아이코사노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(4-아이코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-(3-트리데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-(3-트라이데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-(4-트라이데카노일아미노-페닐)-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디에틸-(4-트라이데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-트라이데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (4-헥사데카노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-[3-(아이코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    [3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-[3-(도코사노일-메틸-아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    (4-도코사노일아미노-펜틸)-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    (4-도코사노일아미노-펜틸)-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(4-도코사노일아미노-펜틸)-디에틸-암모늄; 브로마이드,
    (4-도코사노일아미노-페닐)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    (4-도코사노일아미노-페닐)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-(4-도코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-(4-도코사노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-(3-언데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-(4-언데카노일아미노-펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-(4-언데카노일아미노펜틸)-암모늄; 브로마이드,
    (3-헵타데카노일아미노-프로필)-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(3-헵타데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-(3-테트라데카노일-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-(3-테트라데카노일아미노-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-(3-테트라데카노일아미노-프로필)-암모늄; 브로마이드,
    (2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-(2,2-디메틸-3-펜틸데카노일아미노-프로필)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-(4-헥사데카노일아미노-페닐)-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-프로필-(3-언데카노일-프로필)-암모늄; 아이오다이드,
    (3-도데카노일아미노-프로필)-디에틸-프로필-암모늄; 아이오다이드,
    디메틸-(3-옥타데카노일아미노프로필)-프로필-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-{2-[메틸-테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]에틸}-암모늄; 브로마이드,
    {2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-{2-[헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    {2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디에틸-메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    에틸-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이도아이드,
    {2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-{2-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    {2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-{2-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-디메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-{2-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    {2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-{2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-{2-[메틸-테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-{2-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    트라이메틸-{2-[메틸-(도디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{2-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-{2-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}암모늄; 브로마이드,
    {2-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-{2-[메틸-옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-{2-[메틸-옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-{2-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    에틸-디메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-{2[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-{2-[메틸-(옥테인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-{2-[메틸-(노네인-1-설포닐)-아미노]-에틸}-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디메틸-{3-[메틸-(언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-{3-[메틸-언디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
    [2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-[2,2-디메틸-3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    디에틸-메틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[4-(언디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
    에틸-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노)]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-2-설포닐)-아미노)]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-[3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    [2,2-디메틸-3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄;아이오다이드,
    [2,2-디메틸-3-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {3-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {3-[(디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [4-(디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    [4-(디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-[4-(테트라디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-암모늄; 브로마이드,
    알릴-[4-(디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디메틸-{3-[메틸-(테트라디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
    에틸-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    알릴-{3-[(헥사디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    에틸-[3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(헥사디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    에틸-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-[3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 브로마이드,
    에틸-디메틸-[3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    트리메틸-{3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-디메틸-{3-(메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
    알릴-디메틸-{3-[메틸-(옥타디케인-1-설포닐)-아미노]-프로필}-암모늄; 브로마이드,
    트리메틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[4-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
    [2,2-디메틸-3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [2,2-디메틸-3-(옥타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [4-(도디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-트리에틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-펜틸]-디에틸-암모늄; 브로마이드,
    [4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-[4-(도디케인-1-설포닐아미노)-페닐]-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    [3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    벤질-[3-(도디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    {3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-{3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    벤질-{3-[(도디케인-1-설포닐)-메틸-아미노]-프로필}-디메틸-암모늄; 브로마이드,
    [3-(도디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-트리메틸-암모늄; 아이오다이드,
    [3-(도디케인-1-설포닐아미노)-2,2-디메틸-프로필]-에틸-디메틸-암모늄; 아이오다이드,
    디에틸-메틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    트리에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 아이오다이드,
    알릴-디에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
    벤질-디에틸-[4-(노네인-1-설포닐아미노)-펜틸]-암모늄; 브로마이드,
    [3-(헵타디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-다이메틸-프로필-암모니움; 아이오다이드,
    디에틸-프로필-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드, 및
    디메틸-프로필-[3-(언디케인-1-설포닐아미노)-프로필]-암모늄; 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 1) 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000087
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000088
    [화학식 3-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000089
    [화학식 4-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000090
    [화학식 5-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000091
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000092
    이며,
    X는 할로겐 원자이고,
    n은 5 내지 25의 정수이다.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 4-1의 화합물은, 유기 용매 중에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 제조되는, 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시키기에 앞서, 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키는 것을 더 포함하는, 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법.
  7. 1) 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 4-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법:
    [화학식 1-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000093
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000094
    [화학식 3-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000095
    [화학식 4-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000096
    [화학식 5-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000097
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000098
    이며,
    X는 할로겐 원자이고,
    n은 5 내지 25의 정수이다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 4-2의 화합물은, 유기 용매 중에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 2의 유기산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 제조되는, 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법.
  9. 1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-1의 화합물을 화학식 5-1의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법:
    [화학식 1-3]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000099
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000100
    [화학식 3-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000101
    [화학식 7-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000102
    [화학식 5-1]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000103
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000104
    이며,
    X는 할로겐 원자이고,
    n은 5 내지 25의 정수이다.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-1의 알킬디아민 유도체와 반응시키기에 앞서, 화학식 6의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시키는 것을 더 포함하는, 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법.
  11. 1) 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시켜 화학식 7-2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 7-2의 화합물을 화학식 5-2의 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법:
    [화학식 1-4]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000105
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000106
    [화학식 3-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000107
    [화학식 7-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000108
    [화학식 5-2]
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000109
    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C6의 알케닐; 또는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    B는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는
    Figure PCTKR2009000375-appb-I000110
    이며,
    X는 할로겐 원자이고,
    n은 5 내지 25의 정수이다.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 6의 설폰산 화합물을 화학식 3-2의 알킬디아민 유도체와 반응시키기에 앞서, 화학식 6의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시키는 것을 더 포함하는, 청구항 1의 디아민 화합물의 제조방법.
  13. 청구항 1의 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 암은 신장암, 유방암, 위암, 결장암, 폐암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항 기재 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 암 치료 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 암은 신장암, 유방암, 위암, 결장암, 폐암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 암 치료 방법.
PCT/KR2009/000375 2008-01-24 2009-01-23 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 WO2009093872A2 (ko)

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