WO2023191536A1 - 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents

티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDF

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WO2023191536A1
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cancer
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thio
mmol
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PCT/KR2023/004258
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서재홍
남기달
김지영
김윤재
강용구
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고려대학교 산학협력단
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to thiobenzimidazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and their uses.
  • Triple-negative breast cancer TNBC; ER-, PR-, HER2-
  • TNBC triple-negative breast cancer
  • ER estrogen receptor
  • PR progesterone receptor
  • the 5-year overall survival rate for patients diagnosed with stage III is less than 55%, and for patients whose cancer has already metastasized (advanced-stage), the survival rate within 5 years is less than 30%. Very low. Most of these patients have very serious diseases that ultimately lead to death within a few years.
  • Microtubules are a major component of the cytoskeleton and are composed of a tubulin heteropolymer composed of an ⁇ subunit and a ⁇ subunit. Microtubules perform a variety of cellular functions, including intracellular transport, polarity maintenance, intracellular signaling, and cell migration and proliferation. During cell mitosis, spindles are formed to arrange chromosomes at the center of the cell and then separate into positive poles. If the spindle does not function properly, cell division is inhibited and apoptosis occurs, so it is attracting attention as a target for anticancer drugs.
  • microtubule stabilizers include taxane, paclitaxel (Taxol), and decetaxel, and act to prevent microtubule depolymerization and enhance polymerization. Most microtubule stabilizing substances bind to the taxane-binding site or overlapping site of ⁇ -tubulin.
  • microtubule destabilizers include colchicine and vinca alkaloids, which bind to the colchicine binding site or vinca binding site.
  • Drugs that target microtubules themselves are effective at lower concentrations than drugs that affect microtubule polymers, and as a result, they are the same in that they inhibit cell mitosis. Therefore, there is a need to develop a tubulin polymerization inhibitor with potential as an anticancer agent.
  • flubendazole and Albendazole are tubulin polymerization inhibitors that are marketed as anthelmintics, but cell death can be confirmed by cell cycle arrest, and they also have a killing effect on slow-growing cancer cells. has been confirmed and is attracting attention as a treatment for various cancers.
  • the present inventors confirmed that a novel thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an inhibitor of tubulin polymerization, stops the cell cycle of cancer cells (cell cycle arrest) and induces apoptosis. And the present invention was completed.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is to provide thiobenzimidazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is to provide a method for producing the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a thiobenzimidazole derivative represented by the following [Formula 1]: racemate, isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is either C or N
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -OR 4 , -NR 5 R 6 , a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 Any one selected from the group consisting of a heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 heteroaryl group, and a substituted or unsubstituted sulfonamide group. ,
  • R 4 is an alkyl group of C 1 -C 12 .
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, C 1 -C 12 alkyl group, -(CH 2 ) n -N(R 4 ) 2 , substituted or unsubstituted C 3 to C 20 aryl group, and substituted or unsubstituted Any one selected from the group consisting of C 3 to C 20 heteroaryl groups,
  • n is an integer from 0 to 6.
  • the thiobenzimidazole derivative represented by [Formula 1] may be any one selected from the group consisting of the following compounds:
  • the thiobenzimidazole derivative may inhibit tubulin polymerization.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the thiobenzimidazole derivative include hydrochloride, bromate, sulfate, phosphate, nitrate, citrate, acetate, lactate, tartrate, maleate, gluconate, and succinic acid.
  • Salt formate, trifluoroacetate, oxalate, fumarate, glutarate, adipate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, sodium salt, potassium salt, lithium salt. It may be one or more selected from the group consisting of , calcium salt, and magnesium salt, and preferably may be hydrochloride salt.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating cancer containing the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, comprising administering the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the present invention provides the use of the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a drug for preventing or treating cancer.
  • the present invention provides a method for diagnosing cancer, comprising administering the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the present invention provides a use of the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a drug for diagnosing cancer.
  • the pharmaceutical composition may induce cell death (apoptosis) by arresting the cell cycle of cancer cells.
  • the cancer includes skin cancer, breast cancer, uterine cancer, esophageal cancer, stomach cancer, brain tumor, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, vulvar cancer, kidney cancer, and blood. It may be any one or more selected from the group consisting of cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, laryngeal cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, liver cancer, bladder cancer, osteosarcoma, lymphoma, leukemia, thymic cancer, urethral cancer, and bronchial cancer, preferably It may be breast cancer, more preferably HER-2 positive breast cancer or triple negative breast cancer.
  • the present invention relates to a thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition for preventing or treating cancer containing the derivative as an active ingredient, wherein the thiobenzimidazole derivative of the present invention is activated in cancer cells and is activated in tumor cells. It inhibits tubulin polymerization and, when administered to an individual, exhibits cytotoxicity by blocking the cancer cell cycle and inducing apoptosis, and is used for the prevention or treatment of cancer, preferably HER-2 positive breast cancer or triple negative breast cancer. It can be used for prevention or treatment.
  • Figure 1 shows the cell survival rate when the MDA-MB-231 cell line is treated with the thiobenzimidazole derivative of the present invention.
  • Figure 2 shows the cell survival rate when the thiobenzimidazole derivative of the present invention is treated with the JIMT-1 cell line.
  • Figure 3 shows the cell viability and IC 50 values after treating MDA-MB-231 and JIMT-1 cell lines with the thiobenzimidazole derivative of the present invention at different concentrations.
  • the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is activated in cancer cells and exhibits cytotoxicity by inhibiting tubulin polymerization, thereby blocking the cancer cell cycle and inducing apoptosis.
  • the present invention can provide a thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following [Formula 1].
  • X is either C or N
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -OR 4 , -NR 5 R 6 , a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 Any one selected from the group consisting of a heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 20 heteroaryl group, and a substituted or unsubstituted sulfonamide group. ,
  • R 4 is an alkyl group of C 1 -C 12 .
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, C 1 -C 12 alkyl group, -(CH 2 ) n -N(R 4 ) 2 , substituted or unsubstituted C 3 to C 20 aryl group, and substituted or unsubstituted Any one selected from the group consisting of C 3 to C 20 heteroaryl groups,
  • n is an integer from 0 to 6.
  • substitution refers to a reaction in which an atom or atomic group contained in a molecule of a compound is replaced with another atom or atomic group.
  • chain-like refers to a molecule with a chain-like structure
  • a chain-like structure is a chemical structure in which carbon atoms are connected in a chain shape, and there are two types: straight chain and branched.
  • cyclo or cyclic refers to a structure in which both ends of the chain in the skeleton of an organic compound are connected to form a ring.
  • chain-like or cyclic alkyl group means a monovalent linear or branched or cyclic saturated hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms and consisting only of carbon and hydrogen atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-butyl, 3-butyl, pentyl, n-hexyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. It is not limited.
  • heterocycloalkyl group typically refers to a saturated or unsaturated (but not aromatic) cyclohydrocarbon, which may be optionally unsubstituted, mono-substituted or poly-substituted, and in its structure At least one is selected from heteroatoms of N, O or S.
  • aryl group refers to an unsaturated aromatic ring compound having 3 to 12 carbon atoms having a single ring (eg, phenyl) or a plurality of condensed rings (eg, naphthyl). Examples of such aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, etc.
  • heteroaryl group refers to a single ring or a plurality of condensed rings in which at least one of the atoms constituting the ring has a N, O, or S heteroatom.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl groups, pyrimidinyl groups, pyrazinyl groups, oxazolyl groups, furyl groups, and thiophenyl groups.
  • the “halogen group” may be fluorine (F), chloride (Cl), bromine (Br), or iodine (I).
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, -OCH 3 , , , , , , , , , , , , , , or It can be.
  • the compound represented by Formula 1 is preferably at least one selected from the group consisting of the following compounds:
  • the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention specifically activates cancer cells to inhibit tubulin polymerization and induce cell death. It can be used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing an acceptable salt as an active ingredient.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, It can be obtained by reacting with organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, etc.
  • the compound of the present invention can be reacted with a base to produce salts such as ammonium salts, alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, It can also be obtained by forming salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine and salts of amino acids such as arginine and lysine.
  • salts such as ammonium salts, alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, It can also be obtained by forming salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine and salts of amino acids such as arginine and lysine.
  • the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the present invention can provide a method for preventing, treating, and/or diagnosing cancer, including the step of administering the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, or recurrence of cancer by administering the composition of the present invention
  • treatment refers to the treatment of symptoms of the disease by administering the composition of the present invention. It means any action that improves or changes beneficially.
  • the term “pharmaceutical composition” refers to a product prepared for the purpose of preventing or treating disease, and can be formulated and used in various forms according to conventional methods. For example, it can be formulated into oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, etc., and can be formulated and used in the form of external preparations, suppositories, and sterile injection solutions.
  • “included as an active ingredient” means that the ingredient is included in an amount necessary or sufficient to realize the desired biological effect. In actual application, determination of the amount included as an active ingredient is necessary to treat the target disease. The amount may be determined taking into account the fact that it does not cause other toxicities and may vary depending on various factors such as, for example, the disease or condition being treated, the type of composition administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. A person skilled in the art can empirically determine the effective amount of an individual composition without undue experimentation.
  • composition of the present invention may contain one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredients described above, depending on each formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be saline solution, sterile water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures of one or more of these ingredients, and may include antioxidants, buffers, and bacteriostatic agents as necessary. Other common additives may also be included.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to formulate injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules, or tablets.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules, or tablets.
  • it may be preferably formulated according to each disease or ingredient using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA).
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally in a pharmaceutically effective amount according to the desired method, and the term “pharmaceutically effective amount” in the present invention refers to a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment. It refers to an amount that is sufficient to treat and does not cause side effects.
  • the effective dose level refers to the patient's health status, severity, drug activity, sensitivity to the drug, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment. It may be determined based on factors including duration, combination or drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to an individual to prevent, treat, and/or diagnose cancer, including skin cancer, breast cancer, uterine cancer, esophageal cancer, stomach cancer, brain tumor, colon cancer, rectal cancer, Lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, vulvar cancer, kidney cancer, blood cancer, pancreas cancer, prostate cancer, testicular cancer, laryngeal cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, liver cancer, bladder cancer, osteosarcoma, lymphoma, blood cancer, thymus cancer, and urethral cancer.
  • cancer including skin cancer, breast cancer, uterine cancer, esophageal cancer, stomach cancer, brain tumor, colon cancer, rectal cancer, Lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, vulvar cancer, kidney cancer, blood cancer, pancreas cancer, prostate cancer, testicular cancer, laryngeal cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, liver cancer, bladder cancer, osteosarcoma,
  • cancer may be cancer, bronchial cancer, etc., but is not limited thereto, preferably cancer with a higher acidity than normal cells and cytotoxicity inhibited by a tubulin polymerization inhibitor, a non-limiting example of which is breast cancer.
  • a tubulin polymerization inhibitor a non-limiting example of which is breast cancer.
  • examples include HER-2 positive breast cancer or triple negative breast cancer.
  • the term “individual” is not limited to any mammal such as livestock or human in need of cancer prevention, treatment, and/or diagnosis, but is preferably a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated in various forms for administration to an individual, and a representative formulation for parenteral administration is an injectable formulation, and an isotonic aqueous solution or suspension is preferred.
  • injectable formulations can be prepared according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. For example, each component can be dissolved in saline or buffer solution and formulated for injection.
  • dosage forms for oral administration include, for example, ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, and wafers. These dosage forms contain diluents (e.g. lactose, dextrose) in addition to the active ingredient.
  • the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and in some cases starch, agar, alginic acid or the like. It may further include disintegrants such as sodium salts, absorbents, colorants, flavoring and/or sweetening agents.
  • the formulation can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • composition of the present invention may further contain auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsification accelerators, salts or buffers for osmotic pressure adjustment, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to conventional methods. .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered through various routes, including orally, transdermally, subcutaneously, intravenously, or intramuscularly, and the dosage of the active ingredient depends on the route of administration, the patient's age, gender, weight, and severity of the patient. It can be appropriately selected depending on several factors. Additionally, the composition of the present invention can be administered in combination with known compounds that can enhance the desired effect.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to humans and animals orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intranasally, or intraperitoneally. Oral administration also includes sublingual application. Parenteral administration includes injection methods such as subcutaneous injection, intramuscular injection, and intravenous injection.
  • the total effective amount of the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be administered to the patient as a single dose, or as a multiple dose. ) can be administered by a fractionated treatment protocol in which the drug is administered over a long period of time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary in the content of the active ingredient depending on the degree of the disease, but can be administered repeatedly several times a day at an effective dose of 100 ⁇ g to 3,000 mg per single administration based on adults. .
  • the concentration of the thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on various factors such as the drug administration route and number of treatments, as well as the patient's age, weight, health status, gender, disease severity, diet, and excretion rate. Taking this into account, an effective dosage for the patient can be determined.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route, and method of administration as long as it exhibits the effects of the present invention, and the pharmaceutical composition of the present invention contains the thiobenzimidazole derivative or the thiobenzimidazole derivative thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain known anticancer agents, and may be used in combination with other known treatments for the treatment of these diseases.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with methylene chloride solution, and the extract was washed once with Brine solution, dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ), evaporated under reduced pressure, and then washed with ethyl acetate and hexane (7:3, v/v).
  • the developing solution was separated and purified by Silica-Gel column chromatography to produce tert-butyl (5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate (Formula 5- ) as a light yellow solid product. 1 , 0.501 g) was obtained (yield 67%).
  • Tin(II) chloride dihydrate SnCl 2 .2H 2 O, 1.14 g, 5.04 mmol, 6.4 eq
  • SnCl 2 .2H 2 O 1.14 g, 5.04 mmol, 6.4 eq
  • water 35 mL
  • Zinc powder 400 ml activated in acetic acid (7 mL) solution of 5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline (Formula 2-2 , 400 mg, 1.07 mmol) mg) was added and reacted at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove excess acetic acid, the pH was slightly alkalized with sodium bicarbonate, and then extracted and purified with ethyl acetate to produce 4-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl) as a yellow solid. )phenyl)thio)benzene-1,2-diamine (Formula 3-2 , 333 mg) was obtained (yield 91%).
  • 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (2.14 g, 0.015 mol) and potassium carbonate (2.76 g, 0.02 mol) were added to a solution of 1-fluoro-4-nitrobenzene (1.41 g, 0.01 mol) in DMF (10 mL). mol) was added and reacted at 100°C for 14 hours. The solid was removed from the reaction mixture at high temperature, then cooled to room temperature, and the resulting solid precipitate was filtered to obtain 8-(4-nitrophenyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (2.34 g) as a light yellow solid. did.
  • reaction mixture was reacted at 90°C for 5 hours, then separated and purified into a mixed solution of ethyl acetate and hexane to produce 5-((4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl as a yellow solid. )thio)-2-nitroaniline (Formula 2-4 , 470 mg) was obtained (yield 54%).
  • Tin(II) chloride (1.2g) was added to a solution of 2-nitro-5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)aniline (0.300g, 0.89 mmol) in ethyl alcohol (10 mL) and heated for 20 hours. The reaction was refluxed. The solvent in the reaction chestnut water was removed by evaporation under reduced pressure, the pH was adjusted to above 8 with 2N-NaOH, and then extracted with ethyl acetate. At this time, extraction was difficult due to the excessive amount of tin compounds, so it was performed after filtration.
  • 1,3-Bis( methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (75 mg, 0.485 mmol, 1.1 equiv) was added, and the mixture was warmed and stirred at 80°C for 3 hours. After the reaction was completed by monitoring the reaction using TLC, it was cooled, MeOH (10 mL) was added, and filtered. At this time, Urea was removed by sufficient washing with MeOH, or the reaction product was purified by column chromatography to produce methyl (5-(furan-2-ylthio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (Chemical Formula 1-7) as a white solid. , 0.105 g) was obtained (yield 82.6%).
  • a mixed solution of potassium carbonate (1.24 g, 9.01 mmol) and 5-chloro-2-nitroaniline (1.5 g, 8.69 mmol) was added to a DMF (13 mL) solution of 3-chloro-4-fluorobenzenethiol (1.41 g, 8.69 mmol). Reaction was performed at 65 o C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then extracted with an organic solvent while maintaining the pH at 7 to 8.
  • 1-(4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one (0.620 g, 2.83 mmol) was dissolved in hydrochloric acid (0.4 mL) and water (7 mL) and cooled in a salt water ice bath. , under the same conditions, a solution of NaNO 2 (0.236 g) in distilled water (1.7 mL) was slowly added dropwise over 20 minutes. Then, the reactant was raised to room temperature, and potassium O-ethyl carbonodithioate (0.64 g) dissolved in water (2 mL) was slowly added at 50 o C and reacted for 30 minutes.
  • 6-fluoropyridin-3-amine (0.297 g, 2.65 mmol) was dissolved by adding water (8 mL) and hydrochloric acid (0.4 mL) and then cooled in an ice bath. At the same temperature, a solution of NaNO 2 (186.3 mg, 2.7 mmol) in distilled water (1.5 mL) was slowly added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was adjusted to room temperature, and a previously prepared solution of potassium ethyl xanthate (528 mg, 3.3 mmol) in distilled water (2 ml) was slowly added thereto and stirred for 30 minutes.
  • 6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-amine (0.9 g, 5.1 mmol) was dissolved in a mixed solution of water (14 mL) and C-HCl (0.75 mL).
  • the reactant was cooled in an ice bath, and sodium nitrate (0.4 g, 5.7 mmol) and water (3 mL) were slowly added dropwise while maintaining the temperature.
  • the reaction mixture was raised to room temperature, and a previously prepared solution of potassium ethyl xanthate (1.23 g, 5.97 mmol) in water (3 ml) was slowly added thereto and stirred for 30 minutes.
  • 1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-ol (0.9 g, 5.0 mmol) was dissolved in a mixed solution of water (3.5 mL) and C-HCl (0.72 mL), and the reaction was cooled to 0 o C in an ice bath. .
  • Sodium nitrate (0.39 g, 5.6 mmol) was added dropwise to a previously prepared solution of sodium nitrate (0.39 g, 5.6 mmol) in water (3 mL) while slowly maintaining the temperature, and reacted for 20 minutes.
  • the reaction mixture was adjusted to room temperature and slowly added to a previously prepared solution of potassium ethyl xanthate (1.18 g, 5.73 mmol) in water (3 ml) and stirred for 20 minutes. At this time, if solids were formed and stirring was difficult, the temperature was raised to 50 o C or a mixed solution of water and C-HCl (14 mL + 0.75 mL) was added. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, washed with water, and separated into ethyl acetate and hexane (1:1, v/v) using silica gel chromatography. O-ethyl S-(4-(4) was obtained as a light yellow solid.
  • reaction mixture was adjusted to room temperature, and then slowly added dropwise to a previously prepared solution of potassium ethyl xanthate (1.33 g, 8.35 mmol) in water (5 ml) and stirred for 30 minutes. At this time, if solids were formed and stirring was difficult, the temperature was raised to 50 o C or a mixed solution of water and C-HCl (14 mL + 0.75 mL) was added. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, washed with water, and separated into ethyl acetate and hexane (1:1, v/v) and ethyl acetate and hexane (9:1, v/v) using silica gel chromatography.
  • N1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine (Formula 2-16, 0.3 g, 0.87 mmol) was reacted with CH 3 COOH ( After dissolving in 5 ml), zinc powder (200 mg, 2eq) was slowly added little by little, being careful of exothermic reaction, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction product was filtered to remove zinc powder and washed with ethyl acetate. The filtrate was neutralized with saturated bicarbonate of soda and washed, and then washed with water, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure.
  • the reaction product was separated into ethyl acetate and methanol (3:1, v/v) as a developing solution using column chromatography using silica gel, and methyl (5-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)( methyl)amino)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (Formula 1-16, 0.045 g) was obtained (yield 59%).
  • 6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-amine (0.9 g, 5.1 mmol) was dissolved in a mixed solution of water (13 mL) and C-HCl (0.75 mL), and the reactant was cooled to 0 o C in an ice bath. did.
  • Sodium nitrate (0.40 g, 5.7 mmol) was added dropwise to a previously prepared solution of sodium nitrate (0.40 g, 5.7 mmol) in water (3 mL) while slowly maintaining the temperature, and reacted for 20 minutes.
  • the reaction mixture was adjusted to room temperature, and then slowly added dropwise to a previously prepared solution of potassium ethyl xanthate (1.23 g, 5.97 mmol) in water (5 ml) and stirred for 30 minutes. At this time, if solids were formed and stirring was difficult, the temperature was raised to 50 o C or a mixed solution of water and C-HCl (14 mL + 0.75 mL) was added. After completion of the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, washed with water, and separated into ethyl acetate and hexane (1:1, v/v) and ethyl acetate and hexane (9:1, v/v) using silica gel chromatography. Then, O-ethyl S-(6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.61 g) was obtained as a light yellow solid (yield 42%).
  • MDA-MB-231 a human triple-negative breast cancer (TNBC) cell line (Cell seeding numbers: 1(M231) x 10 4 cells / wells (confluency ⁇ 25%) and HER2 positive breast cancer , HER2+ BC) cell line JIMT-1 (Cell seeding numbers: 1.2(JIMT) x 10 4 cells / wells (confluency ⁇ 25%)) was used in the experiment.
  • TNBC human triple-negative breast cancer
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • streptomycin-penicillin 100 U/mL
  • Fungizone 0.625 ⁇ g/mL
  • MTS Cell viability was measured using an assay technique.
  • MTS assay involves attaching cells to a 96 well plate for 24 hours and then treating them with the thiobenzimidazole derivative for 72 hours to produce MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3- After developing color with carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium) for 4 hours, absorbance was measured at 490 nm using a Spectramax Plus384 microplate analyzer.
  • the results for MDA-MB-231 are shown in Figure 1, and the results for JIMT-1 are shown in Figure 2.
  • thiobenzimidazole derivatives of formulas 1-1 to 1-17 inhibit cell viability in a concentration-dependent manner in the human breast cancer cell lines MDA-MB-231 and JIMT-1.
  • the thiobenzimidazole derivatives of the present invention were added at 0. 0.01, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, After treatment at concentrations of 5 and 10 ⁇ M, cell viability and corresponding IC 50 values were confirmed.
  • the preparation method and experimental method of the cell line were the same as those performed in Example 1. The results are shown in Figure 3, and it was confirmed that thiobenzimidazole derivatives of formulas 1-10, 1-11, and 1-15 had low IC 50 values of 0.15 to 0.35 ⁇ M.

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Abstract

본 발명은 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 티오벤즈이미다졸 유도체는 암 세포에서 활성화되어 튜불린 중합 (tubulin polymerization)을 저해하며, 개체에 투여 시 암 세포 주기를 차단하고 세포사멸을 유도함으로써 세포 독성을 나타내는바, 암의 예방 또는 치료, 바람직하게는 HER-2 양성유방암 또는 삼중음성유방암의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
본 발명은 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
삼중음성유방암 (triple-negative breast cancer, TNBC; ER-, PR-, HER2-) 환자는 전체 유방암 환자의 10~15 %를 차지하고, 호르몬 수용체 (ER (estrogen receptor), PR (progesterone receptor)) 및 HER2 단백질이 결여되어 있어, 호르몬 치료법이나 HER2 표적치료제의 혜택을 받지 못한다. 현재 삼중음성유방암의 표준치료는 일반적인 세포독성항암제 (Taxene계 또는 Anthracycline계)에 전적으로 의존하고 있는 실정이다. 확립된 표적 치료제가 없기 때문에 다른 아형은 유방암에 비해 치료 전략이 다양하지 못하다. 더욱 심각한 것은 수술이나 항암치료 후, 대부분의 환자에서 2~3 년 이내에 재발이 나타나고, 폐, 간, 뇌 및 뼈 등의 타 기관으로 전이가 쉽게 유발되어 환자의 생존율 감소에 영향을 미친다.
3기 (stage-III)로 진단받은 환자의 5 년 이내 생존율 (5-years overall survival)은 55 % 이하이며, 이미 암전이가 진행된 환자 (advanced-stage)는 5 년 이내 생존율이 30 % 이하로 매우 낮다. 이들 환자의 대부분은 궁극적으로 수년 내에 모두 사망에 이르게 되는 매우 심각한 질병이다.
미세소관 (microtubule)은 세포 골격의 주요 구성요소로서, α 소단위체와 β 소단위체로 이루어진 튜불린 (tubulin) 이형중합체로 구성된다. 미세소관은 세포 내 수송, 극성 유지, 세포 내 신호 전달, 세포 이주 및 증식 등 다양한 세포의 작용을 수행한다. 세포의 유사분열 중에는 방추사를 형성하여 염색체가 세포 중심에 배열된 후 양극으로 분리되는 과정을 수행한다. 방추사가 제대로 기능하지 못하면 세포 분열이 억제되어 세포자멸사 (apoptosis)가 일어나게 되므로, 항암제의 타겟으로 주목받고 있다.
미세소관을 타겟으로 하는 약물들은 크게 미세소관을 안정시키는 역할을 하는 약물과 미세소관을 불안정하게 만드는 약물의 두 가지 그룹으로 나뉜다. 첫째, 미세소관 안정제에는 taxane, paclitaxel(Taxol), decetaxel 등이 있으며, 미세소관이 탈중합되는 것을 막고 중합을 강화시키는 작용을 한다. 대부분의 미세소관 안정 물질들은 taxane- 결합 부위 또는 β 튜불린의 overlapping site에 결합한다. 둘째, 미세소관 탈안정제에는 콜키친 (colchicine), vinca alkaloid 등이 있는데, 콜키친 결합 부위나 vinca 결합 부위에 결합한다. 미세소관 중합체에 영향을 주는 약물보다 이들 미세소관 자체를 타겟으로 하는 약물이 더 낮은 농도에서 효과를 보이며, 결과적으로 세포 유사분열을 저해한다는 점은 동일하다. 따라서, 항암제로서 잠재적인 튜불린 중합 저해제를 개발하는 것이 요구되는 실정이다.
한편, 플루벤다졸 (flubendazole), 알벤다졸 (Albendazole)은 튜불린 중합 저해제 (tubulin polymerization inhibitor)로서 구충제로 시판된 약품이나, cell cycle arrest에 의한 세포사멸 확인 가능하며, 느리게 자라는 암세포에도 사멸 효과가 확인되어 다양한 암의 치료제로서 주목받고 있다. 다만 물에 대한 낮은 용해도에 의해 체내 흡수가 어려운 한계를 보이고 있고, 다량 섭취시 간 효소 수치 상승과 같은 부작용이 나타나, 새로운 구조의 유도체의 개발이 요구되고 있다.
기존에 알려진 벤즈이미다졸 모이어티를 포함하는 티오세미카바존에 관해서는 HD Patel et al., Indian Journal of Chemistry, Vol. 52B, April 2013, pp 535-545 등에서 알려져 있었다.
이에, 본 발명자들은 신규한 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 튜불린 중합 저해제로서 암 세포의 세포주기를 중지시켜 (cell cycle arrest) 세포 사멸 (apoptosis)을 유도한다는 점을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N 중에서 선택되는 어느 하나이며,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR4, -NR5R6, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 술폰아마이드기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R4는 C1-C12의 알킬기이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬기, -(CH2)n-N(R4)2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 0 내지 6의 정수이다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서,
치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 술폰아마이드기는
치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 술포닐기, 치환 또는 비치환된 카르보닐기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1] 로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000002
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000003
[화학식 1-3]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000004
[화학식 1-4]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000005
[화학식 1-5]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000006
[화학식 1-6]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000007
[화학식 1-7]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000008
[화학식 1-8]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000009
[화학식 1-9]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000010
[화학식 1-10]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000011
[화학식 1-11]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000012
[화학식 1-12]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000013
[화학식 1-13]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000014
[화학식 1-14]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000015
[화학식 1-15]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000016
[화학식 1-16]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000017
,
[화학식 1-17]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000018
,
[화학식 1-18]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000019
,
[화학식 1-19]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000020
및
[화학식 1-20]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000021
.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 티오벤즈이미다졸 유도체는 튜불린 중합 (tubulin polymerization)을 저해하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 티오벤즈이미다졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루타르산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 및 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 염산염일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 진단 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 진단용 약제의 제조를 위한 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 약학적 조성물은 암 세포의 세포주기를 중지 (cell cycle arrest)시켜 세포사멸 (apoptosis)을 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 유방암, 더욱 바람직하게는 HER-2 양성유방암 또는 삼중음성유방암일 수 있다.
본 발명은 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 티오벤즈이미다졸 유도체는 암 세포에서 활성화되어 튜불린 중합 (tubulin polymerization)을 저해하며, 개체에 투여 시 암 세포 주기를 차단하고 세포사멸을 유도함으로써 세포 독성을 나타내는바, 암의 예방 또는 치료, 바람직하게는 HER-2양성 유방암 또는 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 티오벤즈이미다졸 유도체를 MDA-MB-231세포주에 처리한 경우의 세포생존율을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 티오벤즈이미다졸 유도체를 JIMT-1세포주에 처리한 경우의 세포생존율을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 티오벤즈이미다졸 유도체를 MDA-MB-231 및 JIMT-1 세포주에 농도별로 처리한 후 세포생존율과 IC50값을 확인한 것이다.
본 발명자들은 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 예의 연구한 결과, 상기 유도체의 항암 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
보다 구체적으로 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 암 세포에서 활성화되어 튜불린 중합을 저해하여 암 세포 주기를 차단하고 세포사멸을 유도함으로써 세포 독성을 나타낸다는 점을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000022
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N 중에서 선택되는 어느 하나이며,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR4, -NR5R6, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 술폰아마이드기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R4는 C1-C12의 알킬기이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬기, -(CH2)n-N(R4)2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 0 내지 6의 정수이다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “사이클로 또는 고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 또는 고리형 알킬기”는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소 (Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일고리 (예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합고리 (예를 들면 나프틸)를 갖는 탄소원자수 3 내지 12의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리를 구성하는 원자 중 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 푸릴기, 티오페닐기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, “할로겐기”는 플루오린 (F), 클로라이드 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 등일 수 있다.
본 발명에서, “카르보닐기”는 -C(=O)- 기를 의미하며, “술포닐기”는 -S(=O)2- 기를 의미하고, “술폰아마이드기”는 -S(=O)2-NH- 기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 보다 구체적으로는 상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, -OCH3,
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또는
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일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다:
[화학식 1-1]
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[화학식 1-2]
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[화학식 1-3]
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[화학식 1-4]
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[화학식 1-5]
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[화학식 1-6]
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[화학식 1-7]
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[화학식 1-8]
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[화학식 1-9]
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[화학식 1-10]
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[화학식 1-11]
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[화학식 1-12]
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[화학식 1-13]
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[화학식 1-14]
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[화학식 1-15]
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[화학식 1-16]
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[화학식 1-17]
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[화학식 1-18]
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[화학식 1-19]
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및
[화학식 1-20]
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본 발명의 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암 세포 특이적으로 활성화되어 튜불린 중합을 저해하고, 세포 사멸을 유도하는바, 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방, 치료, 및/또는 진단 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암을 예방, 치료, 및/또는 진단할 수 있으며, 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 혈액암, 흉선암, 요도암, 또는 기관지암 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 산도가 정상세포보다 높고, 튜불린 중합 억제제에 의해 세포 독성이 저해되는 특성의 암일 수 있고, 그 비제한적인 예로서 유방암, 바람직하게는 HER-2 양성유방암 또는 삼중음성유방암 등이 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 암의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 성인을 기준으로 1회 투여시 100㎍ 내지 3,000㎎의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다. 그러나 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐 만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지는 않으며, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
제조예 1. 화학식 1-1의 합성
화학식 1-1의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000061
1.1. 5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-1)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000062
(1) 5-((4-Bromophenyl)thio)-2-nitroaniline의 합성
4-bromobenzenethiol(1.4 g, 8.7 mmol)의 DMF(10 mL)용액에 Potassium carbonate(1.24 g)을 용해하고 상온에서 미리 제조한 5-chloro-2-nitroaniline(1.49 g, 8.7 mmol)의 DMF(3 mL)용액을 가하였다. 반응혼합물를 90 ℃에서 3시간 동안 교반 반응하고 실온으로 냉각하고 찬물 (500 mL)에 붓고 침전물을 여과하고 건조하여 노랑색 고체 생성물로서 5-((4-Bromophenyl)thio)-2-nitroaniline(2.8 g)을 수득하였다(수율 99%).
(2) tert-Butyl (5-((4-bromophenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate의 합성
5-((4-Bromophenyl)thio)-2-nitroaniline(2.8 g, 8.7 mmol)의 테트라하이드로퓨란(THF, 30 mL)용액에 Di-tert-butyl dicarbonate(5.14 g, 23.5 mmol)과 DMAP(0.146 g)를 가하고 1시간 동안 가열 환류하며 반응하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 다음 반응물을 상온으로 냉각하고 감압증발하여 용매를 제거하였다. 생성물을 메탄올 (30 mL)에 용해한 다음 potassium carbonate(5.2 g)를 가하고 상온에서 6시간 동안 교반한 다음 반응 후 처리하여 tert-Butyl (5-((4-bromophenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate(1.48 g)를 수득하였다(수율 40%).
(3) tert-butyl (2-nitro-5-((4-(thiophen-2-yl)phenyl)thio)phenyl)carbamate(화학식 5-1)의 합성
tert-Butyl (5-((4-bromophenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate(0.7 g, 1.6 mmol)의 DMF(5 mL)용액에 (5-methylthiophen-2-yl)boronic acid(0.466 g, 3.28 mmol, 2.0 eq), Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (Pd(PPh3)4, 0.18 g, 0.16 mmol, 0.1 eq), potassium carbonate(K2CO3, 0.66 g, 4.80 mmol, 3 eq)를 각각 가하고 100 ℃에서 10시간 동안 교반 반응하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 추출하고, 추출액을 Brine 용액으로 한번 씻고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하고 감압증발한 다음, 에틸아세테이트와 헥산(7:3, v/v) 전개용액으로 Silica-Gel column chromatography 분리 정제하여 연노랑색 고체 생성물로서 tert-butyl (5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate(화학식 5-1, 0.501 g)를 수득하였다(수율 67%).
(4) 5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-1)의 합성
tert-butyl (5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitrophenyl)carbamate(화학식 5-1, 0.486 g, 1.1 mmol)의 4몰 염화수소/디옥산(HCl, 6 mL) 용액으로 상온에서 1시간 동안 반응한 다음 찬 포화 중탄산소다 수용액(30 mL)에 붓고, 과량의 메틸렌크로라이드 용액으로 추출하고, 무수황사나트륨으로 건조, 여과하고 감압증발로 용매를 제거한 다음 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-1, 271 mg)를 수득하였다(수율 72%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02(s, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.53(d, J=8.4Jz, 2H), 7.22(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.49(d, J=9.2Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.05(m, 2H), 2.55(s, 3H)
1.2. 4-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-1)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000063
5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-1, 270 mg, 0.79 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 tin(II) chloride dihydrate(SnCl2.2H2O, 1.14 g, 5.04 mmol, 6.4 eq)를 가하고 3시간 동안 가열, 환류한 다음, 상온으로 냉각하고 물(35 mL)를 가하였다. 과량의 에틸아세테이트 용매로 추출한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증발로 제거하여 고체상의 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 에틸아세테이트와 헥산(1:3, v/v)용매를 사용하여 실리카겔을 이용한 칼럼크로마토그래피로 분리, 정제하여 4-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-1, 0.148 g)를 수득하였다(수율 60%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 7.53(d, J=8.8Jz, 2H), 7.23(s, 1H), 6.83 - 6.49 (m, 4H), 2.45(s, 3H)
1.3. methyl (5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-1)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000064
4-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-1, 0.103 g, 0.33 mmole)과 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(0.55 g, 2.6 mmole, 8 eq)을 5%-AcOH in Ethanol 3 ml에 녹인 후 80 ℃에서 2시간 동안 반응하였다. TLC로 반응 종결 확인하고, 과량의 메틸렌클로라이드로 추출하고, 포화중탄산소다수로 중화한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리하여 연갈색 고체로서 Methyl (5-((4-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-1, 85 mg)을 수득하였다(수율 65%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.21(s, 3H), 3.76(s, 3H), 7.02-7.28(m, 5H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 7.53(m, 2H), 11.42(m, 1H), 12.02(m, 1H)
제조예 2. 화학식 1-2의 합성
화학식 1-2의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000065
2.1. 5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-2)의 합성
(1) O-ethyl S-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000066
4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]benzenamine(2.19 g, 10 mmol)의 THF/H2O(50 mL/50 mL) 혼합용액에 황산(1.7 g, 17.3 mmol)과 NaNO2(1.4 g, 20.4 mmol)의 물(3 mL)에 녹인 용액을 차례로 0-5 ℃ 얼음수조에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반 반응하고 여기에 potassium O-ethyl carbonodithioate(8.18 g, 51 mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반 반응하였다. 반응이 완료된 후 생성 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압증발하여 농축한 후 아세토니트릴/물을 사용한 역상 칼럼으로 분리, 정제하여 O-ethyl S-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate(화학식 3-3)를 수득하였다(수율 38%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.32(m, 4H), 2.70(m, 5H), 1.38(t, 3H), 1.12(d, J=6.4Hz, 6H)
(2) 5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-2)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000067
O-ethyl S-(4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate(1.62 g, 5 mmol)의 THF/MeOH(30 mL/15mL) 용액에 5-chloro-2-nitroaniline(1.72 g, 10 mmol)과 CH3ONa(MeOH 중 5M, 4.0 mL, 20.28 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 80℃에서 6시간 동안 반응하였다. 반응이 완료된 후 생성 혼합물을 수산화나트륨과 초산수용액으로 pH 7-8로 조절하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 건조하고 용매를 제거하였다. 생성혼합물은 실리카겔 칼럼을 이용한 Hexane/Ethylacetate 4:2, DCM/ MeOH 10:1로 분리 정제하여 연노란색 고체로서 5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-2)를 수득하였다(수율 63%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 6.42(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.02(m, 2H), 3.33(m, 4H), 2.78(m, 1H), 2.71(m, 4H), 1.11(d, J=6.4Hz, 6H)
2.2. 4-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-2)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000068
5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-2, 400 mg, 1.07 mmol)의 acetic acid(7 mL)용액에 활성화된 Zinc powder(400 mg)을 가하고 상온에서 16시간 동안 반응하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발하여 과량의 초산을 제거하고 중탄산소다로 pH를 약알칼리화 시킨 다음 에틸아세테이트로 추출, 정제하여 노란색 고체로서 4-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-2, 333 mg)을 수득하였다(수율 91%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.33(m, 4H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 2H), 6.74(m, 2H), 6.64(m, 1H), 3.40(m, 4H), 3.34(m, 1H), 3.12(m, 4H), 1.28(d, J=6.4Hz, 6H)
2.3. methyl (5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-2)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000069
4-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-2, 150 mg, 0.44 mmol)의 5% 아세트산의 에틸알콜 용액(3 mL)에 1,3-bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(300 mg, 1.45 mmol)를 가하고, 24시간 동안 가열 환류반응하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트와 헥산 혼합용매로 실리카겔 관크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물로서 methyl (5-((4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-2, 110 mg)를 수득하였다(수율 59%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.74(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03(m, 1H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2.66(m, 1H), 2.56(m, 4H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 6H)
제조예 3. 화학식 1-3의 합성
화학식 1-3의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000070
3.1. 5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-3)의 합성
(1) O-ethyl S-(4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000071
4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)aniline(1.5g, 5.87 mmol)의 THF/MeOH(17/30 mL)용액, 증류수(6 mL)에 용해시킨 sodium nitrite(0.82 g, 11.74 mmol), conc-염산(1.0 mL)혼합액을 얼음수조 0 ℃에서 제조하였다. Potassium Ethylxanthate(6.0g, 37.4 mmol)의 증류수(15 mL)용액을 40 ℃ 조건에서 앞에 제조한 혼합물을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 물(150 mL)에 붓고 EA(150 mL * 2)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시키고 에틸아세테이트와 노르말-헥산으로 정제하여 갈색 고체로서 O-ethyl S-(4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate(1.18 g)를 수득하였다(수율 56%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.65(q, 2H), 3.38(m, 6H), 3.32(m, 2H), 2.86(s, 3H), 1.37(t, 3H)
(2) 5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-3)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000072
O-ethyl S-(4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl) carbonodithioate(0.6 g, 1.66 mmol)의 THF/MeOH (15/20 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline(0.314 g, 1.82 mmol)의 증류수(5 mL)에 sodium hydroxide powder(0.279 g, 6.97 mmol) 또는 과량으로 가하였다. 반응혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 반응한 다음 에틸아세테이트와 헥산 혼합용액으로 분리, 정제하여 노란색 고체로서 5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-3, 0.494 g)를 수득하였다(수율 51%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99(d, J=9.2Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8Hz, 2H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H), 6.42(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.03(s, 2H), 3.42(s, 8H), 2.87(s, 3H),
3.2. 4-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-3)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000073
5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-3, 0.330 g, 0.81 mmol)의 acetic acid(4 mL)용액에 활성화된 Zinc powder(250 mg)을 가하고 상온에서 10시간 동안 반응하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발하여 과량의 초산을 제거하고 포화 중탄산소다수 용액으로 pH를 약알칼리화 시킨 다음 에틸아세테이트로 추출, 정제하여 노란색 고체로서 4-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-3, 210 mg)을 수득하였다(수율 69%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 6.77(m, 2H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 3.78(m, 8H), 3.40(m, 4H), 2.84(s, 3H),
3.3. methyl (5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-3)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000074
4-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-3, 140 mg, 0.37 mmol)의 5% 아세트산의 에틸알콜 용액(5 mL)에 1,3-bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(300 mg, 1.45 mmol)를 가하고 110 ℃에서 5시간 동안 반응하였으며 이때 비용해성 반응물들이 용해되었다. 반응시간이 경과함에 따라 흰색 침전물이 얻어졌고 50 ℃에서 메틸알콜(50 mL)를 가하고 여과하여 생성물를 얻었으며, urea 냄새가 없어질 때까지 추가로 메틸알콜(100 mL)를 가하여 씻어내어 순수한 생성물로서 methyl (5-((4-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-3, 170 mg)를 수득하였다(수율 100%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.89(m, 1H), 11.32(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.23(d, J=8.8Hz, 2H), 7.06(m, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.25(m, 8H), 2.92(s, 3H)
제조예 4. 화학식 1-4의 합성
화학식 1-4의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 4에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000075
4.1. 5-((4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-4)의 합성
(1) 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)aniline의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000076
1-fluoro-4-nitrobenzene(1.41 g, 0.01 mol)의 DMF(10 mL) 용액에 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane(2.14 g, 0.015 mol)과 potassium carbonate(2.76 g, 0.02 mol)을 가하고 100℃에서 14시간 동안 반응하였다. 고온에서 반응혼합물로부터 고체를 제거한 다음 상온으로 냉각하여 생성된 고체 침전물을 여과하여 연노란 고체로서 8-(4-nitrophenyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane(2.34 g)를 수득하였다. 생성된 고체 생성물의 메탄올(70 mL) 용액에 10% Pd/C(500 mg)을 가하고 수소가스를 가압 충진시킨 다음 Par reactor에서 18시간 동안 반응하였다. 반응 생성물을 여과하고 여액을 농축하여 연노랑색 고체로서 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)aniline(1.522g)를 수득하였다(수율 65%).
(2) S-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000077
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)aniline(1.1 g, 4.69 mmol)의 증류수(15 mL)용액, 증류수 (5 mL)에 용해시킨 sodium nitrite(470 mg), conc-염산(0.8 mL) 혼합액을 얼음수조 0 ℃에서 제조하였다. Potassium ethylxanthlate(1.24 g, 7.48 mmol)의 증류수(3 mL)용액을 50 ℃ 조건에서 앞에 제조한 혼합물을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 반응하였다.
반응이 완료된 후 혼합물을 물(70 mL)에 붓고 EA(70 mL * 2)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시키고 에틸아세테이트와 노르말-헥산으로 정제하여 갈색 고체로서 S-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(1.11 g)를 수득하였다(수율 68%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.45(m, 4H), 1.84(m, 4H),1.36(t, 3H)
(3) 5-((4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-4)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000078
S-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(770 mg, 2.27 mmol)의 THF/MeOH(23/38 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline(400 mg, 3.31 mmol)의 증류수(7.6 mL)에 sodium hydroxide powder(340 mg) 또는 과량으로 가하였다. 반응혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 반응한 다음 에틸아세테이트와 헥산 혼합용액으로 분리, 정제하여 노란색 고체로서 5-((4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-4, 470 mg)을 수득하였다(수율 54%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98(d, J=9.2Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H), 6.42(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.03(s, 2H), 4.15(s, 4H), 3.47(m, 4H), 1.86(m, 4H),
4.2. 4-((4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-4)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000079
5-((4-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-4, 450 mg, 1.17 mmol)의 acetic acid(7 mL)용액에 활성화된 zinc powder(450 mg)을 가하고 상온에서 7시간 동안 반응하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발하여 과량의 초산을 제거하고 포화중탄산소다수 용액으로 pH를 약알칼리화 시킨 다음 에틸아세테이트로 추출, 정제하여 노란색 고체로서 4-((4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-4, 403 mg)을 수득하였다(수율 97%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.93(m, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 6.63(d, J=9.4Hz, 1H), 4.01(s, 4H), 3.35(m, 4H), 1.85(m, 4H)
4.3. methyl (5-((4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-4)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000080
4-((4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-4, 350 mg, 0.98 mmol)의 5% 아세트산의 에틸알콜 용액(7 mL)에 1,3-bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(509 mg, 2.47 mmol)를 가하고 80 ℃에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 경과에 따라 반응물에서 흰색 침전물이 얻어졌고 40 ℃에서 메틸알콜(20 mL)를 가하고 여과하여 urea 냄새가 없어질 때까지 추가로 메틸알콜을 가하여 씻어내어 순수한 생성물로서 methyl (5-((4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-4, 210 mg)를 수득하였다(수율 49%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.80(m, 1H), 11.32(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90(s, 4H), 3.74(s, 3H), 3.28(m, 4H), 1.68(m, 4H)
제조예 5. 화학식 1-5의 합성
화학식 1-5의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 5에 나타내었다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000081
5.1. (1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)(cyclopropyl)methanone(화학식 2-5)의 합성
(1) S-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000082
(4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl)(cyclopropyl)methanone(1.22 g, 5.0 mmol)의 증류수(15 mL)용액, 증류수(5 mL)에 용해시킨 sodium nitrite(525 mg), conc-염산(0.95 mL)혼합액을 얼음수조 0 ℃에서 제조하였다. Potassium ethylxanthlate(1.52 g, 9.5 mmol)의 증류수(3 mL)용액을 50 ℃ 조건에서 앞에 제조한 혼합물을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 반응하였다.
반응이 완료된 후 혼합물을 물(800 mL)에 붓고 EA(80 mL * 2)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시키고 에틸아세테이트와 노르말-헥산으로 정제하여 갈색 고체로서 S-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(450 mg)를 수득하였다(수율 26%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.87(m, 4H), 3.37(m, 4H), 1.77(m, 1H), 1.37(t, 3H), 1.06(m, 2H), 0.84(m, 2H)
(2) (4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)(cyclopropyl)methanone(화학식 2-5)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000083
S-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(300 mg, 0.86 mmol)의 THF/MeOH(10/15 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline(177 mg, 1.03 mmol)의 증류수(4 mL)에 sodium hydroxide powder(170 mg) 또는 과량으로 가하였다. 반응혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 반응한 다음 에틸아세테이트와 헥산(3:1, v/v)혼합용액으로 실리커겔 간 크로마토그래피로 분리, 정제하여 노란색 고체로서 (4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)(cyclopropyl)methanone(화학식 2-5, 150 mg)를 수득하였다(수율 44%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 6.69(d, J=8.8Hz, 2H), 6.40(m, 1H), 6.29(s, 2H), 6.04(s, 2H), 3.89(m, 4H), 3.37(m, 4H), 1.78(m, 1H), 1.05(m, 2H), 0.84(m, 2H)
5.2. cyclopropyl(1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)methanone(화학식 3-5)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000084
(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)(cyclopropyl)methanone(화학식 2-5, 150 mg, 0.37 mmol)의 acetic acid(3 mL)용액에 활성화된 zinc powder(250 mg)을 가하고 상온에서 12시간 동안 반응하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발하여 과량의 초산을 제거하고 포화중탄산소다수 용액으로 pH를 약알칼리화 시킨 다음 에틸아세테이트로 추출, 정제하여 노란색 고체로서 cyclopropyl(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)methanone(화학식 3-5, 120 mg)을 수득하였다(수율 87%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23(s, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 6.58(d, J=8.8Hz, 2H), 6.43(d, J=9.4Hz, 2H), 4.94(br. s, 4H), 3.56(m, 4H), 3.35(m, 4H), 1.41(m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.53(m, 2H)
5.3. methyl (5-((4-(4-acetylpiperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-5)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000085
cyclopropyl(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)methanone(화학식 3-5, 70 mg, 0.19 mmol)의 5% 아세트산의 에틸알콜 용액 (1.5 mL)에 1,3-bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(110 mg, 0.53 mmol)를 가하고 가열 환류하여서 5시간 동안 반응하였다. 반응물에 40 ℃에서 메틸알콜(7 mL)를 가하고 여과하여 urea 냄새가 없어질 때까지 추가로 메틸알콜을 가하여 씻어내어 순수한 생성물로서 methyl (5-((4-(4-acetylpiperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-5, 70 mg)를 수득하였다(수율 81.6%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86(m, 1H), 11.43(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.23(d, J=8.8Hz, 2H), 7.05(m, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.17(m, 4H), 2.02(m, 1H), 0.75(m, 4H)
제조예 6. 화학식 1-6의 합성
화학식 1-6의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 6에 나타내었다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000086
6.1. 2-nitro-5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)aniline(화학식 2-6)의 합성
(1) O-ethyl S-(4-thiomorpholinophenyl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000087
4-(4-Thiomorpholinyl)benzenamine(1.56 g, 8.0 mmol)의 증류수(20 mL)용액, 증류수(5 mL)에 용해시킨 sodium nitrite(672 mg), conc-염산(1.2 mL) 혼합액을 얼음수조 0 ℃에서 제조하였다. Potassium ethylxanthlate(1.94 g, 12.1 mmol)의 증류수(3 mL)용액을 50 ℃ 조건에서 앞에 제조한 혼합물을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 반응하였다.
반응이 완료된 후 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EA(100 mL * 2)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시키고 에틸아세테이트와 노르말-헥산으로 정제하여 갈색 고체로서 O-ethyl S-(4-thiomorpholinophenyl) carbonodithioate(화학식 3-7, 600 mg)를 수득하였다(수율 75%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 4.65(q, 2H), 3.71(m, 4H), 2.76(m, 4H), 1.37(t, 3H)
(2) 2-nitro-5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)aniline(화학식 2-6)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000088
O-ethyl S-(4-thiomorpholinophenyl) carbonodithioate(600 mg, 2.0 mmol)의 THF/MeOH(20/30 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline(364 mg, 2.1 mmol)의 증류수(7 mL)에 sodium hydroxide powder(336 mg) 또는 과량으로 가하였다. 반응혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 반응한 다음 에틸아세테이트와 헥산 혼합용액으로 분리, 정제하여 노란색 고체로서 2-nitro-5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)aniline(500 mg)를 수득하였다(수율 72%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(m, 1H), 6.28(s, 1H), 6.03(s, 2H), 3.72(m, 4H), 2.77(m, 4H)
6.2. 4-((4-thiomorpholinophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-6)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000089
2-nitro-5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)aniline(500 mg, 1.44 mmol)의 acetic acid(8 mL)용액에 활성화된 Zinc powder(500 mg)을 가하고 상온에서 5시간 동안 반응하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발하여 과량의 초산을 제거하고 중탄산소다로 pH를 약알칼리화 시킨 다음 에틸아세테이트로 추출, 정제하여 노란색 고체로서 4-((4-thiomorpholinophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(398 mg)을 수득하였다(수율 87%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40(d, J=8.8Hz, 2H), 7.20 and 6.93(2d, J=8.4Hz, 2H), 6.28(s, 1H), 4.95(br, s, 4H), 3.72(m, 4H), 2.67(m, 4H)
6.3. methyl (5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-6)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000090
4-((4-thiomorpholinophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(158 mg, 0.5 mmol)의 5% 아세트산의 에틸알콜 용액(3 mL)에 1,3-bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea(260 mg, 1.26 mmol)를 가하고 80 ℃에서 24시간 동안 반응하였다. 반응경과에 따라 반응물에서 흰색 침전물이 얻어졌고 40 ℃에서 메틸알콜(20 mL)를 가하고 여과하여 urea 냄새가 없어질 때까지 추가로 메틸알콜을 가하여 씻어내어 순수한 생성물로서 methyl (5-((4-thiomorpholinophenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(120 mg)를 수득하였다(수율 60.3%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83(m, 1H), 11.38(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.56(m, 4H), 2.63(m, 4H)
제조예 7. 화학식 1-7의 합성
화학식 1-7의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 7에 나타내었다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000091
7.1. 2-nitro-5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)aniline (화학식 2-7)의 합성
(1) O-ethyl S-(3,4,5-trimethoxyphenyl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000092
3,4,5-trimethoxyaniline(1.48g, 8.07 mmol)의 증류수(22 mL)용액에 아질산나트륨(1,2 eq, 0.672 g)의 증류수(5 mL)와 진한 염산(1.2 mL)혼합용액을 제조하여 가하고, 여기에 potassium O-ethyl carbonodithioate (1.95g, 1.5 eq)의 증류수(3 mL)용액을 가하고 2시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트와 n-헥산(1:9, v/v)로 분리한 다음 2차 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3, v/v) 분리하여 연노랑 고체로서 O-ethyl S-(3,4,5-trimethoxyphenyl) carbonodithioate(0.9 g)을 얻었다(수율 39 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.76(s, 2H), 4.66(q, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88(s, 6H), 1.37(t, 3H)
(2) 2-nitro-5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)aniline(화학식 2-7)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000093
O-ethyl S-(3,4,5-trimethoxyphenyl) carbonodithioate(0.68g, 2.36 mmol)의 THF(24 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline (0.416g, 2.41 mmol)의 메탄올(40 mL)을 가하고, 여기에 sodium hydroxide(0.384 g, 9.60 mmol))을 증류수(8 mL)에 용해하여 가하였다. 반응혼합물을 70oC온도로 유지하고 20시간 동안 반응하였다. 반응물를 상온으로 냉각한 다음 pH 8로 조절한 다음 혼합 용매를 감압증발하여 제거하고 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3, v/v)로 분리하여 노란색 고체 결정으로 2-nitro-5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)aniline(화학식 2-7, 0.35 g)을 수득하였다(수율 44%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 6.80(s, 2H), 6.46(d, J=8.8Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.08(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 6H)
7.2. 4-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-7)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000094
2-nitro-5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)aniline(0.300g, 0.89 mmol)의 ethyl alcohol(10 mL)용액에 Tin(II) chloride(1.2g )를 가하고 20시간 동안 가열 환류하여 반응하였다. 반응 혼밤물의 용매를 감압증발로 제거하고 2N-NaOH로 pH 8이상으로 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 이때 과량의 주석화합물 때문에 추출이 어려우며 여과 후 진행하였다. 생성 혼합물를 건조 여과하고 감압증발로 용매를 제거하여 갈색 생성물로서 4-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-7, 0.220 g)을 수득하였다(수율 80.6%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.89(m, 2H), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 6H)3.51(s, 2H), 3.40(s, 2H)
7.3. methyl (5-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-7)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000095
4-((3,4,5-trimethoxyphenyl)thio)benzene-1,2-diamine (0.1 g, 0.326 mmol, 1.0 당량)의 5% acetic acid in EtOH (5 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (75 mg, 0.485 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물를 TLC로 모니터링하여 반응완료 된 후, 냉각하고 MeOH(10mL)를 가하고 여과한다. 이때 MeOH로 충분히 씻어내어 Urea를 제거하거나 반응 생성물를 column chromatography로 정제하여 백색 고체로서 methyl (5-(furan-2-ylthio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-7, 0.105 g)를 얻었다(수율 82.6 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94(m, 1H), 11.43(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(d, J=6.8hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 6.53(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.66(s, 6H), 3.62(s, 3H)
제조예 8. 화학식 1-8의 합성
화학식 1-8의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 8에 나타내었다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000096
8.1. 5-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-8)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000097
3-chloro-4-fluorobenzenethiol (1.41 g, 8.69mmol)의 DMF(13 mL)용액에 Potassium carbonate(1.24 g, 9.01 mmol) 과 5-chloro-2-nitroaniline(1.5 g, 8.69 mmol)의 혼합용액을 65oC에서 20시간 동안 반응하였다. 반응혼합물를 상온으로 냉각한 다음 pH를 7 내지 8로 유지시키면서 유기용매로 추출하였다.
생성된 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드와 메탄올(9:1. v/v) 용매로 관크로마토그래피로 분리하여 Rf값 0.20의 연갈색 고체로 5-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)-2-nitroaniline(화학식 2-8, 1.94 g)을 수득하였다(수율 75%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.44(m, 2H), 6.08(s, 2H)
8.2. 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-8)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000098
5-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)-2-nitroaniline (화학식 2-8, 1.0 g, 3.35 mmol)을 아세트산(10 mL)에 용해하고 Zinc power(1.58 g)을 가한 다음 상온에서 10시간 동안 교반 반응하여 연갈색 고체상로 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-8, 0.90 g)를 수득하였다(수율 80 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.18(d, J=6.8Hz, 1H), 7.03(m, 2H), 6.87(m, 2H), 6.73(d, J=8.0Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.42(s, 2H)
8.3. methyl (5-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-8)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000099
4-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-8, 0.270 g, 0.969 mmol, 1.0 당량)의 5% acetic acid in EtOH (7 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (517 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물를 TLC로 모니터링하여 반응완료 된 후, 냉각하고 MeOH(10mL)를 가하고 여과하였다. 이때 MeOH로 충분히 씻어내어 Urea를 제거하여 백색 고체인 methyl (5-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-8, 0.263 g) 를 수득하였다(수율 75%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01(m, 1H), 11.50(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.38-7.27(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 3.76(s, 3H)
제조예 9. 화학식 1-9의 합성
화학식 1-9의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 9에 나타내었다.
[반응식 9]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000100
9.1. 4-((4-(4-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 1-9)의 합성
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하였으나, 중간 반응물로 (5-methylthiophen-2-yl)boronic acid가 아닌 (4-methylthiophen-2-yl)boronic acid를 사용하여 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-9)를 제조하였다.
4-((3-chloro-4-fluorophenyl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-9, 0.080 g, 0.256 mmol)를 5% acetic acid in EtOH (4 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (190 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물를 TLC로 모니터링하여 반응완료 된 후, 냉각하고 MeOH(5mL)를 가하고 여과하였다. 이때 MeOH로 충분히 씻어내어 Urea를 제거하여 백색 고체인 methyl (5-((4-(4-methylthiophen-2-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-9, 0.07 g)를 수득하였다(수율 70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 3.76(s, 3H), 7.02-7.28(m, 5H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 7.53(m, 2H), 11.42(m, 1H), 12.02(m, 1H)
제조예 10. 화학식 1-10의 합성
화학식 1-10의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 10에 나타내었다.
[반응식 10]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000101
10.1. 4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 2-10)의 합성
(1) S-(4-(1,1-dioxidothiomorpholino)phenyl)O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000102
4-(4-aminophenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide (0.727 g, 3.21 mmol)를 물 (8.4 mL)에 용해한것에 potassium O-ethyl carbonodithioate ( 0.780 g)을 물 (1.2 mL)에 용해시킨 것을 가하고, 여기에 NaNO2( 0.264 g, 3.80 mmol )의 증류수(2.4 mL)용액을 가한 다음, 80oC 에서 16시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트로 추출한 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 메탄올(9:1, v/v)로 분리한 다음 노란색 고체로서 S-(4-(1,1-dioxidothiomorpholino)phenyl)O-ethyl carbonodithioate(0.981 g)을 수득하였다(수율 89.2%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 4.66(q, 2H), 3.98(m, 4H), 3.15(m, 4H), 1.38(t, 3H)
(2) 4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 2-10)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000103
S-(4-(1,1-dioxidothiomorpholino)phenyl) O-ethyl carbonodithioate (0.950 g, 2.866 mmol)를 THF(30 mL)용액에서 5-chloro-2-nitroaniline (0.500 g, 1.738 mmol)의 MeOH(50 mL)용액을 가하고, NaOH(0.550 g)의 증류수(10 mL)에 녹여서 가하였다.
반응혼합물을 80oC에서 16시간 동안 반응하였다. 반응 후 pH를 8로 맞춘 다음, 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였고, 다시 에틸아세테이트와 메탄올(9:1, v/v)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide (화학식 2-10, 0.850 g)을 수득하였다(수율 78.1%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.00(d, J=9.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 2H), 6.98)d, J=8.8Hz, 2H), 6.41(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.05(s, 2H), 3.99(m, 4H), 3.17(m, 4H)
10.2. 4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 3-10)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000104
4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide (화학식 2-10, 0.800 g, 2.108 mmol)의 HOAc (8.0 mL)용액에 Zinc (0.500 mg)을 가하고 50oC에서 12시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 증류수로 분해하고, 수산화나트륨수용액으로 pH를 8로 조정하고, 에틸아세테이트로 4회 추출한 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 메탄올(9:1, v/v/)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 3-10, 0.210 g)을 수득하였다(수율 81.4 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.24(d, J=9.2Hz, 2H), 6.82(m, 4H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 3.84(m, 4H), 3.47(m, 4H), 3.12(m, 4H)
10.3. methyl (5-((4-(1,1-dioxidothiomorpholino)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-10)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000105
4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide (화학식 3-10, 0.180 g, 0.516 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (3 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (267 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물를 TLC로 모니터링하여 반응완료 된 후, 냉각하고 MeOH(5mL)를 가하고 여과하였다. 이때 MeOH로 충분히 씻어내어 Urea를 제거하여 백색 고체로서 methyl (5-((4-(1,1-dioxidothiomorpholino)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-10, 0.150 g)를 수득하였다(수율: 67%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80(m, 1H), 11.35(m, 1H), 7.35(s, 2H), 7.22(d, J=8.8Hz, 2H), 7.07(m, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 2H), 3.78(m, 4H), 3.74(, 3H), 3.10(m, 4H)
제조예 11. 화학식 1-11의 합성
화학식 1-11의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 11에 나타내었다.
[반응식 11]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000106
11.1. 5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline (화학식 2-11)의 합성
(1) S-(4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl) O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000107
4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)aniline (2.0 g, 7.05 mmol)의 염산(1.2 mL )과 물 (23 mL)에 용해한 것을 소금물 얼음수조에서 냉각한 다음, 같은 조건에서 NaNO2(0.650 g)의 증류수(5 mL)용액을 30분동안 천천히 적가하였다. 이어서 반응물을 상온으로 조정하고, 40oC 에서 potassium O-ethyl carbonodithioate (1.8 g)의 물 (5 mL)에 용해시킨 것을 가하고, 4시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트로 추출한 후 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(1:3, v/v)로 분리한 다음 노란색 고체로서 S-(4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl) O-ethyl carbonodithioate (1.5 g)을 수득하였다(수율 54.5%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.40(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=9.2Hz, 2H), 4.65(q, 2H), 4.22(m, 2H), 3.56(d, J=12.4Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 2.93(s, 3H), 1.53(d, J=6.8Hz, 6H), 1.40(t, 3H)
(2) 5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline (화학식 2-11)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000108
S-(4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl) O-ethyl carbonodithioate (1.2 g, 3.07 mmol)의 THF(30 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline (0.520 g, 3.01 mmol)의 MeOH(50 mL)용액을 가하고, NaOH(0.480 g, 12 mmol)의 증류수(10 mL)에 녹여서 가하였다. 반응혼합물을 90oC에서 7시간 동안 반응하였다. 반응 후 pH 를 8로 조정하였고, 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였고 물로 씻어냈다. 다시 에틸아세테이트와 메탄올(1:3, v/v)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline (화학식 2-11, 0.950 g)을 수득하였다(수율 71%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 6.40(d, J=9.2Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.25(m, 2H), 3.56(d, J=12.4Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.55(d, J=6.8Hz, 6H)
11.2. 4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 3-11)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000109
5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-2-nitroaniline (화학식 2-11, 0.170 g, 0.389 mmol)의 HOAc (2.0 mL)용액에 Zinc (0.150 mg)을 가하고 50oC에서 15시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 증류수로 분해하고, 수산화나트륨수용액으로 pH를 8로 맞추었다. 에틸아세테이트로 4회 추출한 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 메탄올(9:1, v/v/)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)thiomorpholine 1,1-dioxide(화학식 3-11, 0.110 g)을 수득하였다(수율 70.2 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(m, 4H), 6.67(d, 8.0Hz, 1H), 4,15(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.37(d, J=12.0Hz, 4H), 3.29(m, 2H), 2.92(s, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H)
11.3. methyl (5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-11)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000110
4-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-11, 0.080 g, 0.197 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (1.5mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (102 mg, 4.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 80 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응물를 TLC로 모니터링하여 반응완료 된 후, 냉각하고 MeOH(5mL)를 가하고 여과하였다. 이때 MeOH로 충분히 씻어내어 Urea를 제거하여 백색 고체로서 methyl (5-((4-(3,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-11, 0.08 g)을 수득하였다(수율 63 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.82(m, 1H), 11.31(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.22(d, J=8.8Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 4.03(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.59(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.90(m, 2H), 1.33(d, J=6.8Hz, 6H)
제조예 12. 화학식 1-12의 합성
화학식 1-12의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 12에 나타내었다.
[반응식 12]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000111
12.1. 1-(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one (화학식 2-12)의 합성
(1) S-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000112
1-(4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one (0.620 g, 2.83 mmol)의 염산(0.4 mL)과 물 (7 mL)에 용해한 것을 소금물 얼음수조에서 냉각한 다음, 같은 조건에서 NaNO2(0.236 g )의 증류수(1.7 mL)용액을 20분동안 천천히 적가하였다. 이어서 반응물를 상온으로 올리고 50oC에서 potassium O-ethyl carbonodithioate (0.64 g)의 물 (2 mL)에 용해시킨 것을 천천히 가하고, 30분간 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 에틸아세테이트로 추출한 후 용매를 제거하였다. 이후 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(3:1, v/v)으로 분리한 다음 노란색 고체로서 S-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(0.630 g)을 수득하였다(수율 68.7%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.40(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.80(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.33(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.38(t, 3H)
(2) 1-(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one(화학식 2-12)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000113
S-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl) O-ethyl carbonodithioate (0.630 g, 1.94 mmol)의 THF(20 mL)용액에 5-chloro-2-nitroaniline (0.338 g, 1.95 mmol)의 MeOH( 42 mL)용액을 가하고, NaOH( 0.312 g, 12 mmol)의 Water( 6.5 mL)에 녹여서 가하였다. 반응혼합물을 90oC 에서 10시간 동안 반응하였다. 반응 후 pH를 8로 맞춘 다음, 용매를 감압증발로 제거 시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 물로 씻어냈다. 다시 에틸아세테이트와 메탄올(1:3, v/v)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 1-(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one(화학식 2-12, 0.510 g)을 수득하였다(수율 70%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.86(d, J=9.2Hz, 1H), 7.44(s, 2H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 6.27(d, J=9.2Hz, 1H), 3.60(m, 4H), 3.32(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.05(s, 3H)
12.2. 1-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one(화학식 3-12)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000114
1-(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one (화학식 2-12, 0.180 g, 0.483 mmol)의 HOAc (2.0 mL)용액에 Zinc (0.150 mg)을 가하고 50oC에서 10시간 동안 반응하였다. 반응완료 후 용매를 감압증발로 제거시킨 후 증류수로 분해하고, 수산화나트륨수용액으로 pH를 8로 맞춘 다음 에틸아세테이트로 4회 추출하였으며, 이어서 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 메탄올(9:1, v/v)로 분리한 다음 재결정하여 백색 고체로서 1-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one(화학식 3-12, 0.140 g)을 수득하였다(수율 85 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4Hz, 2H), 6.77(m, 2H), 6.67(d, J=7.6Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.43(m, 4H), 3.18(m, 4H), 2.15(s, 3H)
12.3. methyl (5-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-12)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000115
1-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one (화학식 3-12, 0.090 g, 0.26 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (2 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (134 mg, 0.65 mmol, 2.6 eq)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 충분히 냉각하고 MeOH(5mL)를 가하고 여과하였다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl (5-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-12, 0.110 g)을 수득하였다(수율 92 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89(m 1H), 11.79(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.60(m, 7H), 3.17(m, 4H), 2.03(s, 3H)
제조예 13. 화학식 1-13의 합성
화학식 1-13의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 13에 나타내었다.
[반응식 13]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000116
13.1. 5-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)pyridin-3-amine (화학식 2-13)의 합성
(1) O-ethyl S-(5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000117
6-fluoropyridin-3-amine(0.297 g, 2.65 mmol)을 물 (8 mL)와 염산(0.4 mL )를 가하여 용해한 다음 얼음수조하에서 냉각시켰다. 같은 온도에서 NaNO2(186.3mg, 2.7 mmol )의 증류수(1.5 mL)용액을 10분동안 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 실온으로 조정하고, 여기에 미리 준비한 potassium ethyl xanthate (528 mg, 3.3 mmol)의 증류수(2 ml) 용액을 천천히 가한 후 30분 교반하였다. 반응 완료 후 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 소량의 물로 씻은 다음 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(1:3, v/v)으로 분리한 다음 용매를 제거하여 노란색 고체로서 O-ethyl S-(5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl) carbonodithioate(0.300 g)을 수득하였다(수율 36.2%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.26(s, 2H), 8.16(m, 1H), 7.64(d, J=6.4Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.66(q, 2H), 1.41(t, 3H)
(2) 5-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)pyridin-3-amine(화학식 2-13)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000118
O-ethyl S-(5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.28 g, 0.91 mmol)을 THF (10 ml), methanol (15 ml), H2O (3 ml) 혼합용액에 용해시킨 다음 5-chloro-2-nitroaniline(159 mg,0.92 mmol), NaOH (146mg, 3.6mmol)을 넣고 80 내지 90도 하에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 물로 씻고 건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 반응혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용하고, 에틸아세테이트와 헥산(3:1, v/v)으로 분리하여 고체 화합물로서 5-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)pyridin-3-amine(화학식 2-13, 0.20 g)를 수득하였다(수율 61.9%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.75(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.33(s, 2H), 7.89(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 7.16(m, 1H), 6.97(d, J=8.8Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.36(d, J=9.2Hz, 1H)
13.2. 4-((5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-13)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000119
5-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)pyridin-3-amine (화학식 2-13, 0.2 g, 0.56 mmol)을 CH3COOH (3 ml)에 용해후 zinc (160 mg, 2.46mmol)을 천천히 가하였다. 이후 혼합물을 상온에서 2시간 교반시킨 다음 여과 후 여액을 반응이 완료된 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 물로 씻고 건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 반응혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용하고, 에틸아세테이트와 헥산 (9:1, v/v)으로 분리하여 고체 화합물로서 4-((5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-13, 0.150 g)을 수득하였다(수율 82 %).
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.39(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.27(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(d, J=9.2Hz, 1H), 6.80(d, J=8.8Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.48(m 2H), 4.69(s, 2H), 4.61(s, 2H)
13.3. methyl (5-((5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-13)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000120
4-((5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-13, 0.140 g, 0.43 mmol), 1,3-Bis(Methoxycarbonyl)-S-methyl-isothiourea (240 mg, 1.15 mmol), 에탄올에 5%-초산 (3 ml) 혼합물을 반응온도 80 내지 90도로 밤새 반응시켜 결정을 생성하였다. 이후 냉각시키고 여과시킨후 메탄올 50ml로 세척 후 건조시켜 고체 화합물로서 methyl (5-((5-((6-fluoropyridin-3-yl)amino)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-13, 0.150 g)를 수득하였다(수율 85 %)
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.85(m, 1H), 11.33(m, 1H), 9.51(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.28(m, 1H), 8.23(s, 1H), 7.63(d, J=9.2Hz, 1H), 7.33(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.85(d, J=9.2Hz, 1H), 3.74(s, 3H)
제조예 14. 화학식 1-14의 합성
화학식 1-14의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 14에 나타내었다.
[반응식 14]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000121
14.1. 2-nitro-5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline (화학식 2-14)의 합성
(1) O-ethyl S-(6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000122
6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-amine (0.9 g, 5.1 mmol)의 물(14 mL)와 C-HCl(0.75 mL) 혼합용액에 용해하였다. 반응물를 얼음수조에서 냉각하고 여기에 Sodium nitrate(0.4 g, 5.7 mmol) 및 물(3 mL)을 천천히 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응혼합물를 실온으로 올리고 여기에 미리 준비한 potassium ethyl xanthate(1.23 g, 5.97 mmol)의 물 (3 ml) 용액을 천천히 가한 후 30분 교반하였다. 이때 고체가 생성되면 온도를 50 oC로 올리고 물과 C-HCl (14 mL + 0.75 mL) 혼합용액을 더 가해 주었다. 반응완료 후 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 씻어낸 다음 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v)으로 분리한 다음 노란색 고체로서 O-ethyl S-(6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.60 g)을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.61(s, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16(m, 1H), 4.66(q, 2H), 1.38(t, 3H)
(2) 2-nitro-5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline(화학식 2-14)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000123
O-ethyl S-(6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.500 g, 1.78 mmol)을 THF (18 ml), methanol (30 ml), H2O (6 ml) 혼합용액에 용해시킨 다음 5-chloro-2-nitroaniline (312 mg, 1.79 mmol), NaOH (288 mg, 7.2 mmol)을 넣고 100oC에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 용매를 감압증발로 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 물로 씻고, 무수황산마그녜슘으로 건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 반응혼합물를 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용해 에틸아세테이트와 헥산(1:1, v/v)으로 분리하여 고체 화합물로서 2-nitro-5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline(화학식 2-14, 0.050 g)를 수득하였다(수율 25.6%)
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.70(s, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.50(d, J=8.8Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.01(s, 2H)
14.2. 4-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-14)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000124
2-nitro-5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline (화학식 2-14, 120 mg, 0.36 mmol)을 CH3COOH (2 ml)에 용해후 zinc powder (100 mg)을 조금씩 나누어서 천천히 가한 다음 혼합물을 상온에서 2시간 반응시켰다. 이후, 여과하고 methylene chloride로 충분히 씻어주었다. 여액을 모아서 포화 중탄산소다수로 중화하면서 씻어내고 용매를 제거하고, 다시 에틸아세테이트로 용해하여 용매를 제거 분리하여 고체 화합물로서 4-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-14, 95 mg)을 수득하였다(수율 87 %).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.52(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.62(d, J=5.2Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 7.33(m 1H), 6.78(d, J=3.2Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 6.24(d, J=2.8Hz, 1H)
14.3. methyl (5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-14)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000125
4-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-14, 0.060 g, 0.2 mmol)을 5% acetic acid in EtOH (2 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (120 mg, 0.58 mmol)과 함께 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물를 충분히 냉각하여 고체가 생성하고, 이것을 여과하고 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl (5-((6-(thiophen-2-yl)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-14, 0.07 g)을 수득하였다(수율 78 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01(m,1H), 11.57(m, 1H), 8.34(s, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.63(d, J=4.8Hz, 1H), 7.47(s, 2H), 7.24(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=4.0Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 3.76(s, 3H)
제조예 15. 화학식 1-15의 합성
화학식 1-15의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 15에 나타내었다.
[반응식 15]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000126
15.1. 1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol (화학식 2-15)의 합성
(1) O-ethyl S-(4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000127
1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-ol (0.9 g, 5.0 mmol)을 물(3.5mL)와 C-HCl(0.72 mL) 혼합용액에 용해하고, 반응물을 얼음수조에서 0 oC로 냉각하였다. 미리준비한 Sodium nitrate( 0.39 g, 5.6 mmol)의 물(3 mL) 용액에 천천히 온도를 유지하면서 적가하고 20분 동안 반응하였다. 반응혼합물을 실온으로 조정하고 여기에 미리 준비한 potassium ethyl xanthate (1.18 g, 5.73 mmol)의 물 (3 ml) 용액에 천천히 가해 20분동안 교반하였다. 이때 고체가 생성되어 교반이 어려운 경우, 온도를 50 oC로 올리거나 물과 C-HCl (14 mL + 0.75 mL) 혼합용액을 더 가해 주었다. 반응완료 후 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 씻어낸 다음 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(1:1, v/v)으로 분리한 다음 연노란색 고체로서 O-ethyl S-(4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl) carbonodithioate(1.1 g)을 수득하였다(수율 78.6%). 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v) 전개액으로 TLC 결과 순도가 우수하였다.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.94(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1. 32(t, 3H)
(2) 1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol (화학식 2-15)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000128
O-ethyl S-(4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl) carbonodithioate (1.0 g, 3.37 mmol)을 THF (33 ml), methanol (56 ml), H2O (11.2 ml) 혼합용액에 용해시킨 다음 5-chloro-2-nitroaniline (0.5806 g, 3.38 mmol)과 NaOH (536 mg, 13.4 mmol)를 차례로 가한 후, 혼합반응물을 90oC에서 밤새 반응하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 냉각하고, 용매를 감압증발로 2/3까지 제거한 후 재결정된 것을 여과하였고 이때 소량의 증류수로 씻어주었다. 노란색 고체로서 1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol (화학식 2-15, 0.98 g)를 수득하였다(수율 84 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.86(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 6.51(d, J=8.8Hz, 2H), 6.451(s, 1H), 6.26(d, J=9.2Hz, 1H), 4.45(s, 1H), 3.67(m, 3H), 2.99(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.46(m, 2H)
15.2. 1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol(화학식 3-15)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000129
1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol (화학식 2-15, 0.601 g, 1.74 mmol)을 CH3COOH (5 ml)에 용해후 zinc powder (200 mg, 2eq)을 발열반응을 주의하면서 조금씩 나누어서 천천히 가한 다음 혼합물을 상온에서 2시간 반응시켰다. 반응물을 여과하여 zinc powder를 제거하며 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 포화 중탄산소다수로 중화하면서 씻어내고 감압증발로 제거하면서 작은 양의 용매를 남겨서 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하면서 에틸아세테이트와 헥산(1:1. v/v) 소량의 용매로 씻어내어 고체 화합물로서 1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol(화학식 3-15, 0.45 g)를 수득하였다(수율 82 %).
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.46(s, 2H), 4.63(m, 3H), 4.55(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.42(m, 2H)
15.3. methyl (5-((4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-15)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000130
1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-ol (화학식 3-15, 0.10 g, 0.317 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (4 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (200 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 충분히 냉각하여 상온에서 방치하여 고체가 생성되었고 이것을 여과하면서 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체인 methyl (5-((4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-15, 0. 11 g)을 수득하였다(수율 87 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.57(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(m, 1H), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.55(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.45(m, 2H)
제조예 16. 화학식 1-16의 합성
화학식 1-16의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 16에 나타내었다.
[반응식 16]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000131
16.1. N1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine (화학식 2-16)의 합성
(1) S-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl) O-ethyl carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000132
1-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-N-methylbenzene-1,4-diamine (1.1 g, 5.7 mmol)을 물(15 mL)과 C-HCl(0.81 mL) 혼합용액에 용해하고, 반응물을 얼음수조에서 0 oC로 냉각하고, 미리 준비한 Sodium nitrate( 0.44 g, 6.38 mmol)의 물(4 mL) 용액에 천천히 온도를 유지하면서 적가하여 20분 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 조정하고, 여기에 미리 준비한 potassium ethyl xanthate (1.33 g, 8.35 mmol)의 물 (5 ml) 용액에 천천히 적가한 후 30분동안 교반하였다. 이때 고체가 생성되어 교반이 잘 이루어지지 않는경우, 온도를 50 oC로 올리거나 물과 C-HCl (14 mL + 0.75 mL) 혼합용액을 더 가해주었다. 반응완료 후 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 씻어낸 다음 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(1:1, v/v)과 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v) 전개액으로 분리한 다음 연노란색 고체로서 S-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl) O-ethyl carbonodithioate(0.86 g)을 수득하였다(수율 51%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 6.71(d, J=8.8Hz, 2H), 4.64(q, 2H), 3.52(t, 2H), 3.02(s, 3H), 2.50(t, 2H), 2.31(s, 6H), 1.36(t, 3H)
(2) N1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine (화학식 2-16)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000133
S-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl) O-ethyl carbonodithioate (0.7 g, 2.35 mmol)을 THF (23 ml), methanol (39 ml), H2O (7.8 ml) 혼합용액에 용해시킨 다음 5-chloro-2-nitroaniline (0.406 g, 2.35 mmol)과 NaOH (0.375 g, 9.4 mmol)를 차례로 가한 혼합반응물을 90oC에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후 상온으로 냉각하고, 용매를 감압증발로 제거한 후 에틸아세테이트 용매로 용해하여 물로 씻어냈다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v/)과 에틸아세테이트와 헥산(5:1, v/v) 전개액으로 분리한 다음 연노란색 고체로서 N1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine (화학식 2-16, 0.68 g)을 수득하였다(수율 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 7.858(d, J=9.2Hz, 1H), 7.449s, 2H), 7.34(d, J=8.4hz, 2H), 6.78(d, J=8.8Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 6.25(d, J=8.8Hz, 1H), 3.46(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.21(s, 6H)
16.2. 4-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-16)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000134
N1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine (화학식 2-16, 0.3 g, 0.87 mmol)을 CH3COOH (5 ml)에 용해후 zinc powder (200 mg, 2eq)을 발열반응을 주의하면서 조금씩 나누어서 천천히 가한 다음 혼합물을 상온에서 1시간 반응 시켰다. 반응물을 여과하여 zinc powder를 제거하는데 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 포화 중탄산소다수로 중화하면서 씻어내고 계속하여 물로 씻어낸 다음 감압증발로 용매를 제거하였다. 실리카겔를 이용한 컬럼크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 메탄올(5:1, v/v)과 메틸렌클로라이드와 메탄올 (9:1, v/v) 전개액으로 차례로 주입하여 분리한 다음 연노란색 고체로서 4-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-16, 0.25 g)을 수득하였다(수율 91%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.30(d, J=8.8Hz, 2H), 6.66(m, 5H), 3.48(m, 2H), 3.29(s, 4H), 2.97(s, 3H), 2.51(m, 2H), 2.31(s, 6H)
16.3 methyl (5-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-16)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000135
4-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-16, 0.06 g, 0.18 mmol)을 5% acetic acid in EtOH (2 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (0.12 g, 0.58 mmol)과 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음 감압증발로 용매를 제거하였다. 반응 생성물울 실리카겔를 이용한 컬럼크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 메탄올(3:1, v/v) 전개액으로 분리하여 연회색 고체로서 methyl (5-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-16, 0.045 g)을 수득하였다(수율 59%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57(m, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 2H), 7.30(m, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz,1H), 6.69(d, J=8.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.48(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.49(m, 2H), 2.31(s, 7H)
제조예 17. 화학식 1-17의 합성
화학식 1-17의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 17에 나타내었다.
[반응식 17]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000136
17.1. 2-nitro-5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline(화학식 2-17)의 합성
(1) O-ethyl S-(6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000137
6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-amine(0.9 g, 5.1 mmol)을 물(13 mL)와 C-HCl(0.75 mL) 혼합용액에 용해하고, 반응물를 얼음수조에서 0 oC로 냉각하였다. 미리 준비한 Sodium nitrate(0.40 g, 5.7 mmol)의 물(3 mL) 용액에 천천히 온도를 유지하면서 적가하고 20분 동안 반응시켰다. 반응혼합물를 실온으로 조정하고, 여기에 미리 준비한 potassium ethyl xanthate (1.23 g, 5.97 mmol)의 물 (5 ml) 용액에 천천히 적가한 후 30분동안 교반하였다. 이때 고체가 생성되어 교반이 잘 이루어지지 않는 경우, 온도를 50 oC로 올리거나 물과 C-HCl (14 mL + 0.75 mL) 혼합용액을 더 가해 주었다. 반응완료 후 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 씻어낸 다음 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(1:1, v/v)과 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v) 전개액으로 분리한 다음 연노란색 고체로서 O-ethyl S-(6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.61 g)을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.67(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.84(d, J=6.0Hz, 1H), 7.72(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.67(q, 2H), 1.38(t, 3H)
(2) 2-nitro-5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline (화학식 2-17)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000138
O-ethyl S-(6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl) carbonodithioate (0.5 g, 1.78 mmol)을 THF (18 ml), methanol (30 ml), H2O (6.0 ml) 혼합용액에 용해시킨 다음 5-chloro-2-nitroaniline (0.312 g, 1.79 mmol)과 NaOH (0.288 g, 7.2 mmol)를 차례로 가한 혼합반응물을 90oC 에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후 상온으로 냉각하고, 용매를 감압증발로 제거한 후 에틸아세테이트 용매로 용해하여 물로 씻어냈다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 헥산(9:1, v/v)과 에틸아세테이트와 헥산(5:1, v/v) 전개액으로 분리한 다음 연노란색 고체로서 2-nitro-5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline (화학식 2-17, 0.25 g)을 수득하였다(수율 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.74(s, 1H), 8.0(d. J=8.8Hz, 2H), 7.88(d, J=6.4Hz, 1H), 7.72(d, J=6.8Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 6.49(d, J=8.8Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.09(s, 2H),
17.2. 4-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-17)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000139
2-nitro-5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)aniline(화학식 2-17, 0.22g, 0.67 mmol)을 CH3COOH (3 ml)에 용해후 zinc powder (0.15g)을 발열반응을 주의하면서 조금씩 나누어서 천천히 가한 다음 혼합물을 상온에서 1시간 반응하였다. 반응물을 여과하여 zinc powder를 제거하며 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 포화 중탄산소다수로 중화하면서 씻어내고 계속하여 물로 씻어낸 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 감압증발로 용매를 제거하였다. 실리카겔를 이용한 컬럼크로마토그래피를 이용하여 에틸아세테이트와 메탄올(5:1, v/v)과 메틸렌클로라이드와 메탄올 (9:1, v/v) 전개액으로 차례로 주입하여 분리한 다음 연노란색 고체로서 4-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine (화학식 3-17, 0.17 g)을 수득하였다(수율 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.50(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.62(d, J=5.2Hz, 1H), 7.48(s, 2H), 7.39(m 1H), 6.93(d, J=3.2Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.27(d, J=2.8Hz, 1H)
17.3. methyl (5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-17)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000140
4-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)benzene-1,2-diamine(화학식 3-17, 0.06 g, 0.2 mmol)을 5% acetic acid in EtOH (2 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (0.103 g, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 20시간 동안 교반한 다음 감압증발로 용매를 제거하였다. 반응물을 충분히 냉각하여 상온에서 방치하여 고체가 생성되었고 이것을 여과하면서 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl (5-((6-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-17, 0.065 g)을 수득하였다(수율 78 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87(m, 1H), 11.82(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14(s 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 3.76(s. 3H)
제조예 18. 화학식 1-18의 합성
화학식 1-18의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 18에 나타내었다.
[반응식 18]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000141
18.1. 4-((3,4-diaminophenyl)thio)-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide(화학식 3-18)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000142
제조예 2.1 및 2.2와 모두 동일한 조건에서 제조하였고, 출발반응물로 4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]benzenamine가 아닌 Sulfathiazole을 사용하였다.
4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide(화학식 2-18)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64(s, 1H), 7.99(d, J=8.8Hz, 1H), 7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.41(m, 4H)
4-((3,4-diaminophenyl)thio)-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide(화학식 3-18)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68(s, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.11(m, 3H), 6.92(m, 2H), 6.76(d, J=8.0Hz, 1H), 6.50(s, 1H)
18.2. methyl (5-((4-(N-(thiazol-2-yl)sulfamoyl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-18)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000143
4-((3,4-diaminophenyl)thio)-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide (화학식 3-18, 0.12 g, 0.32 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (4 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (0.210 g, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 충분히 냉각하여 상온에서 방치하여 고체가 생성되었고 이것을 여과하면서 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl (5-((4-(N-(thiazol-2-yl)sulfamoyl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-18, 0.110 g)을 수득하였다(수율 75 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70(m 1H), 12.05(m, 1H), 11.56(m, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.12(d, J=8.0Hz, 2H), 6.79(d, J=4.4Hz, 1H), 3.77(s, 3H)
제조예 19. 화학식 1-19의 합성
화학식 1-19의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 19에 나타내었다.
[반응식 19]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000144
19.1. 2-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol(화학식 3-19)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000145
제조예 2.1 및 2.2와 모두 동일한 조건에서 제조하였고, 출발반응물로 4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]benzenamine가 아닌 2-(4-(4-Aminophenyl)piperazin-1-yl)ethanol을 사용하였다.
2-(4-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol(화학식 2-19)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98(m, 1H), 7.45(d, J=9.6Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 6.44(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.02(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.35(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.86(m, 2H)
2-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol(화학식 3-19)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4Hz, 2H), 6.569s, 1H), 6.46(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.43(s, 1H), 3.51(s, 2H), 3.07(s, 4H), 2.51(m, 4H), 2.41(m, 2H)
19.2. methyl (5-((4-(N-(thiazol-2-yl)sulfamoyl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-19)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000146
2-(4-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol (화학식 3-19, 0.09 g, 0.260 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (3 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (0.160 g, 0.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 충분히 냉각하여 상온에서 방치하여 고체가 생성되었고 이것을 여과하면서 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl 2-(5-((4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetate (화학식 1-19, 0.08 g)를 수득하였다(수율 72 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52(m, 2H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 4.50(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.15(m, 4H), 2.55(m, 6H)
제조예 20. 화학식 1-20의 합성
화학식 1-20의 티오벤즈이미다졸 유도체의 합성 과정을 하기 반응식 20에 나타내었다.
[반응식 20]
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000147
20.1. 2-(1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)ethan-1-ol(화학식 3-20)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000148
제조예 2.1 및 2.2와 모두 동일한 조건에서 제조하였고, 출발반응물로 4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]benzenamine가 아닌 2-(1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl)ethan-1-ol을 사용하였다.
2-(1-(4-((3-amino-4-nitrophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)ethan-1-ol(화학식 2-20)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.864(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 6.26(d, J=9.2Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 3.83(d, J=12.8Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 2.76(t, 2H), 1.76(d, J=12.8Hz, 2H), 1.60(m, 1H), 1.40(q, 2H), 1.22(m, 2H)
2-(1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)ethan-1-ol(화학식 3-20)의 NMR 데이터는 하기와 같았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24(d, J=8.8Hz, 2H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 6.71(m, 2H), 6.65(d, J=8.0Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.69(d, J=12.4Hz, 2H), 3.38(bs, 4H), 2.71(m, 2H), 1.84(d, J=12.8Hz, 2H), 1.40(m, 3H), 1.27(m, 2H)
20.2. methyl (5-((4-(4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate(화학식 1-20)의 합성
Figure PCTKR2023004258-appb-img-000149
2-(1-(4-((3,4-diaminophenyl)thio)phenyl)piperidin-4-yl)ethan-1-ol (화학식 3-20, 0.165 g, 0.45 mmol)의 5% acetic acid in EtOH (4 mL) 용액에 1,3-Bis(methoxycarbonyl)-S-methylisothiourea (0.278 g, 1.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 충분히 냉각하여 상온에서 방치하여 고체가 생성되었고 이것을 여과하면서 동시에 MeOH로 씻어냈다. 이때 남아있는 Urea의 sulfur 냄새가 완전히 제거될 때까지 MeOH로 씻어내고 건조하여 백색 고체로서 methyl (5-((4-(4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl)phenyl)thio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamate (화학식 1-20, 0.152 g)를 수득하였다(수율 75 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71(m, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.21( d, J=8.4Hz, 2H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 2H), 4.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.66(m, 2H), 1.73(d, J=11.6Hz, 2H), 1.53(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.18(m, 2H)
실시예 1. 티오벤즈이미다졸 유도체의 유방암 세포주에 대한 세포생존율 확인
인간 삼중음성유방암 (triple-negative breast cancer, TNBC) 세포주인 MDA-MB-231 (Cell seeding numbers: 1(M231) x 104 cells / wells (confluency ≥ 25 %) 및 HER2 양성 유방암 (HER2 positive breast cancer, HER2+ BC) 세포주인 JIMT-1 (Cell seeding numbers: 1.2(JIMT) x 104 cells / wells (confluency ≥ 25 %))를 실험에 사용하였다.
상기 세포주들은 각각 10 % fetal bovine serum (FBS), streptomycin-penicillin (100 U/mL) 및 Fungizone (0.625 ㎍/mL)을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)에서 5 % CO2, 37 ℃ 환경으로 배양하였다.
상기 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 JIMT-1에서 화학식 1-1 내지 화학식 1-17의 티오벤즈이미다졸 유도체를 각각 0, 0.5, 1 및 5 μM의 농도로 72 시간 동안 처리한 후, MTS assay기법으로 세포 생존율을 측정하였다. MTS assay는 96 well plate에 24 시간 동안 세포를 부착시킨 후, 상기 티오벤즈이미다졸 유도체를 72 시간 동안 처리하여, MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)로 4 시간 동안 발색한 뒤, Spectramax Plus384 microplate analyzer를 이용하여 490 nm에서 흡광도로 측정하였다. MDA-MB-231에 대한 결과를 도 1에, JIMT-1에 대한 결과를 도 2에 나타내었다.
도면에 나타나는 바와 같이, 그 결과 상기 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 JIMT-1에서 상기 화학식 1-1 내지 1-17의 티오벤즈이미다졸 유도체들은 농도 의존적으로 세포 생존율을 저해하는 것이 확인되었다.
실시예 2. 티오벤즈이미다졸 유도체의 유방암 세포주에 대한 세포생존율 및 IC50 값 확인
MDA-MB-231 및 JIMT-1 세포주에 대하여, 본원발명의 티오벤즈이미다졸 유도체(화학식 1-10, 1-11 및 1-15)를 0. 0.01, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, 5 및 10μM의 농도로 각각 처리한 후 세포생존율과 이에 따른 IC50값을 확인하였다. 세포주의 준비방법 및 실험방법은 실시예 1에서 수행한 것과 같았다. 결과를 도 3에 나타내었으며, 화학식 1-10, 1-11 및 1-15의 티오벤즈이미다졸 유도체는 0.15 내지 0.35μM의 낮은 IC50값을 가짐을 확인하였다
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 제조예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000150
    상기 화학식 1에서,
    X는 C 또는 N 중에서 선택되는 어느 하나이며,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR4, -NR5R6, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 술폰아마이드기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    R4는 C1-C12의 알킬기이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬기, -(CH2)n-N(R4)2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    n은 0 내지 6의 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]에서,
    치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 술폰아마이드기는
    치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 술포닐기, 치환 또는 비치환된 카르보닐기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1] 로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000151
    [화학식 1-2]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000152
    [화학식 1-3]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000153
    [화학식 1-4]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000154
    [화학식 1-5]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000155
    [화학식 1-6]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000156
    [화학식 1-7]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000157
    [화학식 1-8]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000158
    [화학식 1-9]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000159
    [화학식 1-10]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000160
    [화학식 1-11]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000161
    [화학식 1-12]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000162
    [화학식 1-13]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000163
    [화학식 1-14]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000164
    [화학식 1-15]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000165
    [화학식 1-16]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000166
    ,
    [화학식 1-17]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000167
    ,
    [화학식 1-18]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000168
    ,
    [화학식 1-19]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000169
    및
    [화학식 1-20]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000170
    .
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1] 로 표시되는 티오벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000171
    [화학식 1-6]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000172
    [화학식 1-7]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000173
    [화학식 1-8]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000174
    [화학식 1-9]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000175
    [화학식 1-10]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000176
    [화학식 1-11]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000177
    [화학식 1-12]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000178
    [화학식 1-13]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000179
    [화학식 1-14]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000180
    [화학식 1-15]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000181
    [화학식 1-16]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000182
    및
    [화학식 1-17]
    Figure PCTKR2023004258-appb-img-000183
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 티오벤즈이미다졸 유도체는 튜불린 중합 (tubulin polymerization)을 저해하는 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 티오벤즈이미다졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루타르산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 및 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 티오벤즈이미다졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 티오벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 암 세포 주기를 중지 (cell cycle arrest)시켜 세포사멸 (apoptosis)을 유도하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 혈액암, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 HER-2 양성유방암 또는 삼중음성유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
PCT/KR2023/004258 2022-03-30 2023-03-30 티오벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 WO2023191536A1 (ko)

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