WO2021086038A1 - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2021086038A1
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cancer
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hydrogen
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윤여진
유태희
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to a novel compound and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cancer is one of the most common causes of death worldwide, accounting for about 12% of deaths.
  • Chemotherapy a typical anticancer therapy, is currently being used as the most efficient treatment for cancer, alone or in combination with other treatments such as radiotherapy.
  • the efficacy of a cancer treatment drug in chemotherapy depends on its ability to kill cancer cells, but there is a problem that it can act on not only cancer cells but also general cells when the drug is used.
  • One aspect of the present application is to provide a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer comprising a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a novel compound for preventing or treating resistant cancer.
  • One embodiment of the present application provides a compound represented by the following Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched chain alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl May be substituted with at least one of;
  • R 3 is hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy , C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or may be substituted with at least one of unsubstituted or substituted heteroaryl;
  • L 1 is C 1 to C 10 alkylene, wherein the alkylene is C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxyl, oxo, or halogen to be substituted with at least one of And the C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy may be unsubstituted or substituted with a substituted aryl;
  • Q is S, Se, N R , P, P(O), P(O) 2 or P(O)OR, wherein R is hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, bi or tricycloalkyl, Alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 May be substituted with at least one of haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl;
  • R 2 is hydrogen, straight-chain alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C Among 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano, or trifluoromethyl May be substituted with at least one;
  • R 4 and R 4 ′ are each independently hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen , C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro , May be substituted with at least one of cyano or trifluoromethyl;
  • R 2 and R 4 may be linked while forming a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring, wherein R 4 ′ is hydrogen;
  • n is an integer of 1 to 4;
  • X, Y, Z are each independently hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano, or trifluoro It may be substituted with at least one of methyl.
  • One embodiment of the present application provides a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer comprising at least one of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the present application provides a pharmaceutical composition for treating or preventing resistant cancer comprising at least one of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition including the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an exemplary embodiment of the present application may exhibit excellent anticancer effect.
  • composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present application can enhance the anticancer activity of an anticancer agent or radiation, inhibit the proliferation of cancer cells and induce apoptosis, etc. to effectively treat cancer.
  • I can.
  • composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present application can effectively treat resistant cancer by overcoming the resistance of cancer having resistance to anticancer agents or radiation, and side effects of anticancer therapy Can be reduced.
  • composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an exemplary embodiment of the present application may effectively treat stem cell cancer.
  • Fig. 1(a) shows the IC50 value of the paclitaxel anticancer drug of SKOV3
  • (b) shows the IC50 value of the paclitaxel anticancer drug of SKOV3-TR.
  • Figure 2(a) shows the IC50 value of the docetaxel anticancer drug of SKOV3
  • (b) shows the IC50 value of the docetaxel anticancer drug of SKOV3-TR.
  • 3 to 10 show the results of WST-1 analysis of SKOV3-TR and SKOV3 for paclitaxel.
  • 11 to 12 show crystal violet staining results of SKOV3-TR and SKOV3 for paclitaxel.
  • 21 to 24 show the results of WST-1 analysis of SKOV3-TR and SKOV3 for docetaxel.
  • 25 to 26 show the results of crystal violet staining of SKOV3-TR and SKOV3 for docetaxel.
  • 27 to 30 show absorbance results of SKOV3-TR and SKOV3 for docetaxel.
  • FIG. 35 shows the weight and size of dissected tumors when S101 and 2DG are treated alone and in combination.
  • 36 shows the amount of change in body wight between each group when the anticancer effect of S101 and 2DG is measured in the s-231 xenograft model.
  • liver tissue degradation was performed in order to read the degree of cytotoxicity when S101 and 2DG were treated alone or in combination.
  • independently means that a variable that is applied independently changes independently from application to application.
  • R a XYR a if R a is “independently carbon or nitrogen”, then both R a can be carbon, both R a can be nitrogen, or one R a is carbon, Another R a can be nitrogen.
  • alkyl typically refers to a C 1 to C 10 saturated straight or branched hydrocarbon chain, and more specifically a C 1 to C 6 alkyl saturated straight or branched It means a hydrocarbon chain.
  • C 1 to C 10 alkyl means a straight chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, and 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the term includes both substituted and unsubstituted alkyl groups.
  • the alkyl group may optionally be substituted with one or more moieties selected from the group consisting of hydroxyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate.
  • One or more hydrogen atoms attached to the carbon atom of the alkyl may be substituted with one or more halogen atoms such as for example fluorine or chlorine or both, such as trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorochloromethyl, and the like.
  • the hydrocarbon chain may also contain heteroatoms such as N, O or S in the middle.
  • alkaryl or “alkylaryl” refers to an alkyl group having an aryl substituent.
  • aralkyl or arylalkyl refers to an aryl group having an alkyl substituent, for example benzyl.
  • halo as used herein includes chloro, bromo, iodo and fluoro.
  • alkyl means “C 1 to C 6 alkyl” unless otherwise specified, and "C 1 to C 6 alkyl” is a straight chain or branched having 1 to 6 carbon atoms It means alkyl, and includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tertbutyl, amyl and hexyl, etc. , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl and tert butyl are preferred.
  • alkoxy means “C 1 to C 6 alkoxy” unless otherwise specified, and "C 1 to C 6 alkoxy” is a straight chain or branched having 1 to 6 carbon atoms It means chain alkoxy, and includes, but is not limited to, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group.
  • alkenyl a term unless otherwise specified, "C 2 ⁇ C 6 alkenyl” as used herein and, “C 2 ⁇ C 6 alkenyl group” is provided with two to six carbon atoms It means a straight chain or branched alkenyl containing one double bond, vinyl (vinyl), propenyl (propenyl), butenyl (Butenyl), isobutenyl (isobutenyl), pentenyl (pentenyl) and hexenyl (hexenyl) ), and the like, but are not limited thereto.
  • alkynyl refers to a "C 2 ⁇ C 6 alkynyl,” unless otherwise specified, the “C 2 ⁇ C 6 alkynyl,” as used herein is one having from 2 to 6 carbon atoms It means a straight-chain or ground alkynyl containing three triple bonds, and includes, but is not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl and hexynyl.
  • cycloalkyl means “C 3 to C 10 cycloalkyl” unless otherwise specified, and "C 3 to C 10 cycloalkyl” has 3 to 10 carbon atoms in the ring. It means cyclic alkyl, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, and the like.
  • C 3 to C 8 cycloalkyl “C 3 to C 7 cycloalkyl” and “C 3 to C 6 cycloalkyl” have similar implications.
  • the cycloalkyl group is cyclic by an alkyl group such as cyclopropylmethyl and the like. May be substituted.
  • aryl means “C 6 to C 12 aryl group” unless otherwise specified, and "C 6 to C 12 aryl group” refers to 6 to C 12 aryl groups that do not contain hetero atoms in the ring. It means phenyl, biphenyl, or naphthyl having 12 carbon atoms, preferably phenyl. The term includes both substituted and unsubstituted moieties.
  • substituted aryl is unprotected or protected hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, arylamino, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, if necessary, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or may be substituted with one or more substituents including phosphonate, It is not limited thereto.
  • C 6 -C 10 aryl group has similar implications.
  • heteroaryl or “heterocyclic” as used herein means “3-12 membered heterocyclic", and “3-12 membered heterocyclic” is selected from oxygen, sulfur and nitrogen in the ring. It means a saturated or unsaturated 3-12 membered cyclic group containing 1 to 3 hetero atoms, for example, dioxol.
  • 3-10 membered heterocyclic has similar implications.
  • substituted heteroaryl refers to unprotected or protected hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, arylamino, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 as necessary.
  • substituents including cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate.
  • substituents including cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate.
  • substituents including cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate.
  • Alkylene refers to a divalent hydrocarbyl group; This is because it is bivalent so it can be linked with two different groups. Generally, this is -(CH 2 )n-, where n is 1-8 and preferably n is 1-4, but in certain cases the alkylene may be substituted by other groups and may be of different lengths Also, the open valences do not have to be on the opposite side of the chain.
  • any alkyl, alkenyl, alkynyl, or aryl, alkylaryl or arylalkyl contained within a substituent may itself be optionally substituted with other additional substituents.
  • the nature of these substituents is similar to that cited for the primary substituents themselves, unless the substituents are otherwise stated.
  • heteroatom refers to an atom other than carbon or hydrogen, such as nitrogen, oxygen, or sulfur. If it is part of the backbone or backbone of a chain or ring, the heteroatom must be at least divalent and will generally be selected from N, O, P, and S.
  • substituted refers to the chemistry of a molecule in which a particular group or groups referred to as being optionally substituted does not have non-hydrogen substituents, or the group or groups are the resultant molecule. And one or more non-hydrogen substituents consistent with pharmacological activity. Unless otherwise specified, the total number of such substituents that may be present is equal to the total number of hydrogen atoms present in the unsubstituted form of the group being described; There may be fewer than the maximum number of these substituents.
  • the compounds described herein may contain one or more chiral centers and/or double bonds, and therefore as stereoisomers such as double-bond isomers (i.e. geometric isomers such as E and Z), enantiomers or diastereomers. Can exist.
  • the present application also encompasses separate stereoisomeric forms (e.g., enantiomerically pure isomers, E and Z isomers, and other substitutes for stereoisomers) and mixtures of stereoisomers with different chiral purity and percentages of E and Z ( Unless limited to a specific stereoisomer).
  • stereoisomerically pure form e.g., geometrically pure, enantiomerically pure or diastereomerically pure
  • enantiomer mixtures and stereoisomeric mixtures it encompasses all possible enantiomers and stereoisomers of the compound.
  • Enantiomeric mixtures and stereoisomeric mixtures can be resolved into their corresponding enantiomeric or stereoisomeric components using separation techniques or chiral synthesis techniques well known in the art.
  • the present application includes not only separate stereoisomeric forms, but also racemic mixtures, as well as mixtures of stereoisomers of varying chiral purity. This application also covers various diastereomers.
  • One embodiment of the present application provides a compound represented by the following Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Formula 1 may be represented by the following Formula 2.
  • Formula 1 may be represented by the following Formula 3, Formula 4, Formula 5, or Formula 6.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched chain alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or It may be substituted with at least one of unsubstituted or substituted heteroaryl.
  • the R 1 is specifically hydrogen, C 1 ⁇ C 6 straight chain alkyl, C 3 ⁇ C 6 branched chain alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, aryl, Heteroaryl, alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) aryl or alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) heteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted C 6 to C 10 aryl, or unsubstituted or substituted C 5 to C It may be substituted with at least one of 10 heteroaryls.
  • R 1 is more specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 to C 6 straight chain alkyl, unsubstituted or substituted benzyl, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, wherein the substituted C 1 to C 6
  • the straight-chain alkyl is substituted with C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, and the substituted benzyl or the substituted 2-phenylethyl may be substituted with halo or phenyl in at least one of the ortho, meta and para positions.
  • the R 1 is even more specifically hydrogen, C 1 to C 6 straight chain alkyl, C 3 to C 6 branched chain alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, , , or
  • X 1 may be hydrogen, halo, C 1 ⁇ C 3 linear alkyl, CF 3 , CN, NO 2 or aryl.
  • R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 straight chain alkyl, C 3 to C 6 branched chain alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl (C 1 to C 6 ) Aryl or alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) heteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ It may be substituted with at least one of C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted C 6 ⁇ C 10 aryl, or unsubstituted or substituted C 5 ⁇ C 10 heteroaryl.
  • the R 3 is specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 straight chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy, halogen, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, wherein the substitution At least one of the ortho, meta and para positions of the 2-phenylethyl is substituted with halo, and the substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy may be substituted with phenyl or benzyl.
  • the R 3 is more specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 straight-chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy, halogen, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, wherein the The substituted 2-phenylethyl is one in which at least one of the ortho, meta and para positions is substituted with halo, and the substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy may be substituted with phenyl or benzyl.
  • the R 3 is even more specifically hydrogen, C 1 to C 3 straight-chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1 to C 3 alkoxy, halogen, or , , or
  • X 4 is hydrogen or halo
  • the substituted C 1 ⁇ C 3 alkoxy may be substituted with phenyl or benzyl.
  • R 2 is hydrogen, straight-chain alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano It may be substituted with at least one of no or trifluoromethyl.
  • the R 2 is specifically hydrogen, C 1 ⁇ C 6 linear alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, aryl, hetero Aryl, alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) aryl or alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) heteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted C 6 ⁇ C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 5 ⁇ C 10 heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoro It may be substituted with at least one of methyl.
  • R 2 is more specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 straight chain alkyl, unsubstituted or substituted benzyl, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, wherein the substituted straight chain alkyl is halo Is substituted, and the substituted benzyl is substituted with halo, C 1 ⁇ C 3 linear alkyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, C 1 ⁇ C 3 alkoxy or aryl in at least one of the ortho, meta and para positions
  • the 2-phenylethyl is one in which at least one of the ortho, meta and para positions is substituted with halo.
  • the R 2 is even more specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 straight-chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 3 alkoxy, , , , , , , , , , , , , or In this case, the substituted C 1 ⁇ C 6 straight-chain alkyl is substituted with halo.
  • R 4 and R 4 ′ are each independently hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen , C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro , May be substituted with at least one of cyano or trifluoromethyl.
  • R 4 and R 4 ' are specifically each independently selected from hydrogen, C 1 ⁇ C 6 linear alkylene, C 3 ⁇ C 6 branched alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl Nyl, C 1 ⁇ C 6 alkylthio, aryl, heteroaryl, alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) aryl or alkyl (C 1 ⁇ C 6 ) heteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted C 6 ⁇ C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 5 ⁇ C 10 It may be substituted with at least one of heteroaryl, oxo, nitro, cyano, or trifluoromethyl
  • R 4 above And R 4 ′ is more specifically each independently hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 to C 6 linear alkyl, C 3 to C 6 branched alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 2 to C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 alkylthio, unsubstituted or substituted benzyl, 2-naphthylmethyl or 1-naphthylmethyl, wherein the substituted straight-chain alkyl is substituted with methylthio, alkynyl or benzyloxycarbonylamino In the substituted benzyl, at least one of the ortho, meta and para positions may be substituted with halo, aryl, nitro, cyano, C 1 ⁇ C 3 alkoxy, trifluoromethyl, or benzyloxy.
  • R 4 above And R 4 ′ is even more specifically each independently hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 to C 4 straight chain alkyl, C 3 to C 4 branched chain alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , and, the substituted C 1 ⁇ C 4 straight-chain alkyl is substituted with C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl.
  • R 2 and R 4 may be connected while forming a 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic ring, in which case R 4 ′ may be hydrogen.
  • L 1 is C 1 to C 10 alkylene, wherein the alkylene is C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 1 to C 6 alkoxy, hydroxyl, oxo Or it may be substituted with at least one of halogen, the C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy may be substituted with unsubstituted or substituted aryl.
  • L 1 is C 1 ⁇ C 4 alkylene, wherein the alkylene is substituted with hydrogen, oxo, hydroxyl, C 1 ⁇ C 4 alkoxy or C 1 ⁇ C 4 alkyl, and the C 1 ⁇ C 4 alkoxy may be substituted with benzyl.
  • the L 1 is more specifically C 1 to C 4 alkylene, wherein the alkylene is hydrogen, oxo hydroxyl, C 1 to C 4 alkyl, or Can be substituted with
  • Q may be S, Se, NR, P, P(O), P(O) 2 or P(O)OR.
  • R is hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, bi or tricyclo alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which Is independently hydroxyl, halogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, Or it may be substituted with at least one of unsubstituted or substituted heteroaryl.
  • the R is specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 4 straight chain alkyl, , , , , or Can be
  • n is an integer of 1 to 4, and specifically, m and n may be 1.
  • X, Y, Z are each independently hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which is independently hydroxyl, halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano , Or trifluoromethyl.
  • the compound according to the present application may be at least one compound selected from the group consisting of the formulas in Table 1 below, but is not limited thereto.
  • to treat refer to a therapeutic agent, a prophylactic, temporary prescription, or a prophylactic method.
  • prevention refers to any action that suppresses cancer or delays the onset of cancer by administration of the pharmaceutical composition.
  • beneficial or desired clinical outcomes are, but are not limited to, detectable or undetectable, symptom relief, attenuation of the degree of disease, a stable (i.e., non-attenuated) state of the disease, a delay in disease progression or a delay. Progression, improvement of disease state, or temporary prescription and remission (whether partial or total).
  • Treatment can also mean sustained survival when compared to expected survival if not receiving treatment. Those in need of treatment include those that are prone to the condition or disorder, as well as those that already have the condition or disorder, or those in which the condition or disorder has been prevented.
  • terapéuticaally effective amount means one of (i) the treatment or prevention of a particular disease, condition, or disorder, or (ii) a particular disease, condition, or disorder described herein.
  • sufficient to attenuate, ameliorate or alleviate the above symptoms, or (iii) prevent or delay the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition it means.
  • the amount of the compound corresponding to such an amount will vary depending on factors such as the particular compound, disease state and its severity, the identity (e.g., weight) of the mammal in need of treatment, but nevertheless, to those skilled in the art. Can be determined routinely by
  • cancer refers to or express a physiological condition in a mammal that is typically characterized by abnormal or uncontrolled cell growth.
  • Tumor includes one or more cancerous cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia or lymphoid malignancies. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), adenocarcinoma of the lung and squamous cell carcinoma of the lung).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • peritoneal cancer hepatocellular carcinoma
  • gastric or gastric cancer including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, liver tumor, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma , Salivary adenocarcinoma, kidney or kidney cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, skin cancer including melanoma, as well as head and neck cancer.
  • pharmaceutically acceptable refers to that the substance or composition is chemically and/or toxicologically compatible with other ingredients, including mammals and/or formulations to be treated thereby.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of the compound of the present application.
  • salts refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of the compound described herein.
  • Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, Acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, phospho Mate, benzoate, glutamate, methanesulfonate "esylate", ethanesulfonate, ethane disulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate, and pamonate (ie, 1,1'-
  • Pharmaceutically acceptable salts may include inclusion bodies of another molecule, such as acetate ions, succinate ions or other counter ions.
  • the counter ion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge of the parent compound.
  • pharmaceutically acceptable salts may have more than one atom charged in their structure. An example in which multiple charged atoms are part of a pharmaceutically acceptable salt may have multiple counter ions. Therefore, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and/or one or more counter ions.
  • One embodiment of the present application is a pharmaceutical for preventing or treating cancer comprising a compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof
  • the composition is provided.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered alone, there is an effect of inhibiting cancer activity.
  • One embodiment of the present application is for the prevention or treatment of resistant cancer including a compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof Provides a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition When the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with an anticancer drug or radiation therapy for resistant cancer, there is an effect of inhibiting cancer activity.
  • the cancer or resistant cancer is ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, Biliary tract cancer, blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain cancer, muscle cancer of the anus, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, Consisting of endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, leukemia, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord tumor, brain stem glioma, and pituitary adenoma. It may be at least one selected from the group.
  • CNS central nervous system
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application comprises a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent, 1:0.001 to 1:1000, 1:0.01 to 1:100, 1:0.1 to 1 It may be included in a :50 or 1:0.1 to 1:20 molar concentration ratio.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application may be in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders, or beverages.
  • compositions according to an embodiment of the present application may be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, and aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and injections.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, coloring agents, flavoring agents, etc. for oral administration, and buffering agents, preservatives, painless agents, etc. for injections.
  • a solubilizing agent, an isotonic agent, a stabilizer, etc. can be mixed and used, and in the case of topical administration, a base agent, an excipient, a lubricant, a preservative, etc. can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application may be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, when administered orally, tablets, troches, capsules, elixir, It may be prepared in the form of a suspension, syrup, wafer, or the like, and in the case of injection, it may be prepared in the form of unit dosage ampoules or multiple dosage forms.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present application may be prepared as a solution, suspension, tablet, capsule, sustained release formulation, or the like.
  • Carriers, excipients and diluents for formulation are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, filler, anti-coagulant, lubricant, wetting agent, fragrance, emulsifier or preservative.
  • One embodiment of the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1 according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically applicable adjuvant and/or excipient as an active ingredient.
  • adjuvant refers to all substances capable of causing, aggravating or modifying a specific reaction to the active ingredient of the present invention if administered simultaneously, at the same time or consecutively.
  • Known adjuvants for injection solutions are, for example, aluminum compositions, such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins, such as QS21, muramyldipeptide or muramyltripeptide, proteins, such as gamma-interferon or TNF, M59, squalene or polyol.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present application is not limited thereto, but is oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal , Intestinal, topical, sublingual or rectal.
  • composition according to an embodiment of the present application may be administered orally or parenterally, and when administered parenterally, skin external or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection injection
  • the method can be chosen.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application varies depending on the condition and weight of the patient, the degree of the disease, the drug form, the route of administration and the duration, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application may be administered at 0.0001 to 1000 mg/kg or 0.001 to 500 mg/kg per day.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application may be administered once a day, or may be divided several times. The dosage does not limit the scope of the present application in any way.
  • the present application provides the use of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in cancer treatment.
  • the present application provides the use of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of resistant cancer.
  • the present application provides a use of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of stem cell cancer.
  • the resistant cancer and the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the same as those described above, and a detailed description thereof will be omitted.
  • the present application is a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof to an individual with resistant cancer. It provides a method of treating cancer or resistant cancer comprising the step of administering. The administration may be performed simultaneously, separately or sequentially with chemotherapeutic agents useful for the treatment of cancer or proliferative diseases.
  • administration means introducing a substance to a subject in an appropriate manner.
  • Target with resistant cancer refers to an individual who has developed or has a high likelihood of developing resistant cancer and needs appropriate treatment.
  • an anticancer treatment regimen for example, surgical resection therapy, chemotherapy using anticancer drugs, The individual may have received radiation therapy or immunotherapy, but has relapsed due to resistance to it.
  • Subjects with resistant cancer may include humans, cattle, dogs, guineas, pigs, rabbits, chickens or insects. Specifically, it may be a mammal such as human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat. The subject may have cancer or may be a subject with a high probability of suffering from cancer.
  • the present application comprises the steps of administering a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject with resistant cancer; It provides a radiation treatment method comprising; and irradiating radiation.
  • Resistant cancer a target with resistant cancer, the compound represented by Chemical Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the same as described above, and a detailed description thereof will be omitted.
  • the radiation irradiation may be any radiation irradiation method conventionally used for radiotherapy of cancer or a radiation irradiation method for cancer that is developed later.
  • a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present application and irradiation with radiation When the administration of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present application and irradiation with radiation are used in combination, it provides a synergistic effect on inhibiting the growth and/or inducing apoptosis of cancer cells or cancer stem cells. Not only can it be prevented or treated, but furthermore, resistance to radiation, metastasis of cancer, or recurrence of cancer can be prevented.
  • 2-ethyl benzothiophene (1.0 equivalent) was added to methylene chloride (MC), cooled to 0°C, maintained at 0°C, and tin (IV) chloride (1.5 equivalent), dichloromethylmethyl ether (1.5 equivalent) After adding in order, it stirred for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, the reaction was terminated using an aqueous ammonium chloride solution and methylene chloride. The organic layer was washed with distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica chromatography to obtain 2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde.
  • benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)glycyl)-4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate obtained through step 8 at room temperature was mixed with methylene chloride (5.0 volume). ), trifluoroacetic acid (2.0 volume) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed, the reaction solution was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with methylene chloride. Dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate.
  • FIG. 1(a) shows the IC50 value of the paclitaxel anticancer drug of SKOV3.
  • (b) shows the IC50 value of the paclitaxel anticancer drug of SKOV3-TR.
  • Figure 2(a) shows the IC50 value of the docetaxel anticancer drug of SKOV3, and (b) shows the IC50 value of the docetaxel anticancer drug of SKOV3-TR.
  • paclitaxel was added to 4 ⁇ M for SKOV3-TR cell line and 0.05 ⁇ M for SKOV3 cell line.
  • DMSO paclitaxel solvent
  • ethanol ethanol, EtOH
  • S-forms solvent DMSO+EtOH
  • Paclitaxel Cells treated with paclitaxel + ethanol (Pacli + EtOH) and 102 types of S-forms were analyzed and images were captured.
  • WST-1 analysis was performed 3 days after co-treatment of paclitaxel and S-forms, as shown in FIGS. 3 to 10, and cell viability was analyzed using the same experimental group through Crystal violet staining. It is shown in Figures 13 to 20.
  • Docetaxel was pretreated with S-form (0.5 ⁇ M) and high concentration (2 ⁇ M) for 4 hours in two cell lines growing in 12-well, and then docetaxel was treated with 0.9 ⁇ M in SKOV3-TR cell line and 0.5 nM in SKOV3 cell line. .
  • For morphological analysis of cells after 1 day, 2 days, and 3 days, None (group without treatment), DMSO (docetaxel solvent), ethanol (ethanol, EtOH) (S-forms solvent), DMSO+EtOH, docetaxel (Doxetaxel), Cells treated with docetaxel + ethanol (Doxetaxel + EtOH) and S-forms were analyzed and images were captured.
  • WST-1 analysis was performed 3 days after co-treatment of docetaxel and S-forms, and are shown in FIGS. 21 to 24, and cell viability was analyzed using the same experimental group through Crystal violet staining. It is shown in Figures 27 to 30.
  • DMSO ethanol (EtOH), DMSO + ethanol, paclitaxel, paclitaxel + ethanol, S121 (0.5 ⁇ M), S121 (2 ⁇ M), S122 (0.5 ⁇ M), S122 (2 ⁇ M ), S126(0.5 ⁇ M), S126(2 ⁇ M), S127(0.5 ⁇ M), S127(2 ⁇ M), S128(0.5 ⁇ M), S128(2 ⁇ M), S221(0.5 ⁇ M), S221(2 ⁇ M), S222(0.5 ⁇ M ), S222(2 ⁇ M), S224(0.5 ⁇ M), S224(2 ⁇ M), S225(0.5 ⁇ M), S225(2 ⁇ M), S301(0.5 ⁇ M), S301(2 ⁇ M), S302(0.5 ⁇ M), S302(2 ⁇ M) , S303(0.5 ⁇ M), S303(2 ⁇ M), S304(0.5 ⁇ M), S304(2 ⁇ M), S306(0.5 ⁇ M), S306(2 ⁇ M), S307(
  • Figures 7, 8, 17 and 18 are None, DMSO, ethanol (EtOH), DMSO + ethanol, paclitaxel, paclitaxel + ethanol, S101 (0.5 ⁇ M), S101 (2 ⁇ M), S206 (0.5 ⁇ M), S206 (2 ⁇ M ), S142(0.5 ⁇ M), S142(2 ⁇ M), S121(0.5 ⁇ M), S121(2 ⁇ M), S122(0.5 ⁇ M), S122(2 ⁇ M), S127(0.5 ⁇ M), S127(25 ⁇ M), S128(0.5 ⁇ M ), S128(2 ⁇ M), N101(0.5 ⁇ M), N101(2 ⁇ M), N102(0.5 ⁇ M), N102(2 ⁇ M), N103(0.5 ⁇ M), N103(2 ⁇ M), N104(0.5 ⁇ M), N104(2 ⁇ M) , N105 (0.5 ⁇ M), N105 (2 ⁇ M), N106 (0.5 ⁇ M), and N106 (2 ⁇ M).
  • DMSO ethanol (EtOH), DMSO + ethanol, docetaxel, docetaxel + ethanol, S101 (0.5 ⁇ M), S101 (2 ⁇ M), S102 (0.5 ⁇ M), S102 (2 ⁇ M ), S103(0.5 ⁇ M), S103(2 ⁇ M), S105(0.5 ⁇ M), S105(2 ⁇ M), S106(0.5 ⁇ M), S106(2 ⁇ M), S107(2 ⁇ M), S107(0.5 ⁇ M), S108(0.5 ⁇ M ), S108(2 ⁇ M), S109(0.5 ⁇ M), S109(2 ⁇ M), S110(0.5 ⁇ M), S110(2 ⁇ M), S111(0.5 ⁇ M), S111(2 ⁇ M), S112(0.5 ⁇ M), S112(2 ⁇ M) , S113(0.5 ⁇ M), S113(2 ⁇ M), S114(0.5 ⁇ M), S114(2 ⁇ M), S115(0.5 ⁇ M), S115(2 ⁇ M), S116(0.5 ⁇ M), S116(2 ⁇ M), S111(0.5 ⁇ M
  • the absorbance at 450 nm was decreased in the paclitaxel-treated group compared to None or DMSO-treated group due to phenomena such as inducing apoptosis and inhibiting cell growth in SKOV3-TR and SKOV3.
  • S-forms were combined with paclitaxel, SKOV3-TR, a resistant cancer cell line, enhanced the anticancer efficacy of paclitaxel and showed lower absorbance than the group treated with paclitaxel + ethanol (Pacli+EtOH), but SKOV3 did not enhance the anticancer efficacy of paclitaxel.
  • Pacli+EtOH ethanol
  • the docetaxel-treated group decreased the absorbance of 450 nm compared to None or DMSO-treated group due to phenomena such as inducing apoptosis and inhibiting cell growth in SKOV3-TR and SKOV3.
  • S-forms was treated in combination with docetaxel, SKOV3-TR, a resistant cancer cell line, enhanced the anticancer efficacy of docetaxel and showed lower absorbance than the docetaxel + ethanol (Doxetaxel+EtOH) treatment group, but SKOV3 did not enhance the anticancer efficacy of docetaxel.
  • Doxetaxel+EtOH doxetaxel+EtOH
  • paclitaxel treatment induced a decrease in cell number through cell viability reduction in SKOV3-TR and SKOV3.
  • S101 and S105 which showed anticancer efficacy of paclitaxel and docetaxel, were treated with paclitaxel and docetaxel alone for 3 days in the SKOV3-TR and SKOV3 cell lines, or in combination with paclitaxel or docetaxel for 3 days, and then images were captured.
  • Fig. 11 shows the results of crystal violet staining of SKOV3-TR for paclitaxel
  • Fig. 12 shows the results of crystal violet staining of SKOV3.
  • Fig. 25 shows the results of SKOV3-TR's crystal violet staining for docetaxel
  • Fig. 26 shows the results of SKOV3's crystal violet staining.
  • the absorbance at 570 nm was decreased in the paclitaxel-treated group compared to None or DMSO-treated group due to phenomena such as inducing apoptosis and inhibiting cell growth in SKOV3-TR and SKOV3.
  • S-forms was combined with paclitaxel, SKOV3-TR, a resistant cancer cell line, enhanced the anticancer efficacy of paclitaxel and showed lower absorbance than the group treated with paclitaxel + ethanol (Pacli+EtOH), but SKOV3 did not enhance the anticancer efficacy of paclitaxel.
  • Pacli+EtOH ethanol
  • the absorbance of 570 nm decreased compared to None or DMSO-treated group due to phenomena such as inducing apoptosis and inhibiting cell growth in SKOV3-TR and SKOV3.
  • S-forms was treated in combination with docetaxel, SKOV3-TR, a resistant cancer cell line, enhanced the anticancer efficacy of docetaxel, showing lower absorbance than docetaxel + ethanol (Doxetaxel + EtOH) treatment group, but SKOV3 enhanced the anticancer efficacy of docetaxel. Did not do it.
  • G(+) without ER stress for selected-MDA-MB231 cells and selected-MCF7 stem cell cancer cells: with glucose and G(-) with ER stress: S101 compounds 100, 50, 10nM without glucose
  • FIG. 31 The change in the number of cells after treatment is shown in FIG. 31, and the result of capturing an image stained with crystal violet is shown in FIG. 32.
  • the cancer cell killing effect of S101 after glucose deprivation was measured by TUNEL assay and shown in FIG. 33.
  • Selected-MDA-MB231 cells which have been proven to be cancer stem cells, were cultured in vitro, harvested, and a mouse in vivo model was constructed to verify the anticancer effect. Control group and severe ER stress was induced, and 2-deoxy-d-glucose was used as an anticancer agent as Comparative Example 1 (2DG). S101 2 mg alone was used as Example 2 (S101 alone), and 2-deoxy-d-glucose 10 mg and S101 2 mg was used as Example 3 (S101 + 2DG, 2 mg: 10 mg).
  • Fig. 34 shows the results of the change in tumor volume. The results of comparing the weight and size of the dissected tumor between the groups are shown in FIGS. 35A and 35B, respectively.
  • the selected-MDA-MB231 cell xenograft model when the anticancer effect of S101 and 2DG was measured, the amount of change in body weight between each group was measured and shown in FIG. 36.
  • liver was excised from each group to prepare paraffin embedded tissue blocks. After that, the slides were prepared by sectioning and H&E staining was performed to determine whether liver tissue degradation was pathologically and the degree of cytotoxicity was inferred. 37 shows Magnification x 400.

Abstract

본 발명은 신규 화합물, 그의 제조방법 및 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물과 항암제를 함께 투여하면 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.

Description

신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 출원은 2019년 10월 31일에 미국 특허청에 제출된 가출원 제62/928,398호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 신규한 화합물 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망 원인 중의 하나로, 사망 원인의 약 12%를 차지하고 있다. 대표적인 항암 요법인 화학 요법(chemotherapy)은, 단독으로 또는 방사능 요법과 같은 다른 치료법과 조합하여 현재 암을 치료하기 위한 가장 효율적인 치료법으로 사용되고 있다. 그러나, 화학 요법에서 암 치료 약물의 효능은 암세포를 죽일 수 있는 능력에 따르나, 약물 사용 시 암 세포뿐만 아니라 일반적인 세포에도 작용할 수 있다는 문제가 있다.
일반 암세포는 항암제를 투여하면 과도한 스트레스가 유발되고 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 칼슘 이온이 과다 분비되며 분비된 칼슘이온이 미토콘드리아에 쌓이면서 암 세포의 자살로 이어지는 반면, 암 줄기세포는 항암제 투여 시 과도한 칼슘 이온의 분비를 줄이고, 동시에 과도하게 분비된 칼슘이온을 다시 소포체로 되돌려 넣을 수 있는 SERCA 발현을 늘려 칼슘이온 농도를 조절하면서 생존하는 것으로 밝혀졌다. 즉, SERCA 단백질은 소포체 스트레스 신호전달 과정에서 생존 신호전달을 위한 역할을 할 수 있다.
암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성을 나타나게 하는 원인인 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 물질을 개발하여 암 줄기세포의 성장을 선택적으로 억제할 수 있다면, 항암 약물에 의한 화학 요법의 효능을 증가시켜 더 낮은 용량의 약물로도 우수한 항암 효과를 나타나게 할 수 있을 것이다.
본 출원의 일측면은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물의 내성암 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 출원의 해결 과제는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R 1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R 3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
L 1은 C 1~C 10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시는 비치환되거나 치환된 아릴로 치환될 수 있고;
Q는 S, Se, N R , P, P(O), P(O) 2 또는 P(O)OR 이며, 이때 상기 R은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 사이클로 알킬, 바이 또는 트라이사이클로 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R 2는 수소, 직쇄알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소이고;
m은 1 또는 2의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 내성암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선의 항암 활성을 증진시킬 수 있으며, 암세포의 증식억제 및 세포 사멸 등을 유도하여 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선에 대한 내성을 갖는 암의 내성을 극복하게 하여 효과적으로 내성암을 치료할 수 있고, 항암치료의 부작용을 줄일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 줄기세포성 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 출원에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1(a)는 SKOV3의 파클리탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 파클리탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이다.
도 2(a)는 SKOV3의 도세탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 도세탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이다.
도 3 내지 도 10은 파클리탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 11 내지 도 12는 파클리탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 Crystal violet 염색결과를 나타낸 것이다.
도 13 내지 도 20은 파클리탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 흡광도 결과를 나타낸 것이다.
도 21 내지 도 24는 도세탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 25 내지 도 26은 도세탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 Crystal violet 염색결과를 나타낸 것이다.
도 27 내지 도 30은 도세탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 흡광도 결과를 나타낸 것이다.
도 31은 줄기세포성 암세포인 selected-MDA-MB231 cell과 selected-MCF7 에 대하여 ER stress가 없는 glucose 있을 때(G(+))와 ER stress가 있는 glucose 없을 때(G(-))의 S101 화합물 100nM, 50nM, 10nM을 처리한 후 세포수의 변화를 나타낸 것이다.
도 32는 Crystal violet으로 염색한 이미지를 캡쳐한 결과를 나타낸 것이다.
도 33은 glucose deprivation 후 S101의 암세포 사멸효과를 TUNEL assay로 측정하여 나타낸 것이다.
도 34는 S101, 2DG의 단독 처리 및 병용 처리 시 tumor 부피의 변화를 나타낸 것이다.
도 35는 S101, 2DG의 단독 처리 및 병용 처리 시 Dissected tumor의 무게와 사이즈를 나타낸 것이다.
도 36은 s-231 xenograft model에서 S101과 2DG 병용 항암효과 측정 시 각 group 간 body wight 변화량을 나타낸 것이다.
도 37은 S101, 2DG의 단독 처리 및 병용 처리 시 cytotoxicity 정도를 판독하기 위하여 liver tissue degradation 여부를 나타낸 것이다.
본 출원의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 출원은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 출원의 개시가 완전하도록 하고, 본 출원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 출원은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서, "독립적으로"란 용어는 독립적으로 적용되는 변수가 적용시마다 독립적으로 변한다는 것을 의미한다. 따라서, R aXYR a와 같은 화합물에 있어서, R a가 "독립적으로 탄소 또는 질소"이면, 양쪽 R a 모두 탄소일 수 있고, 양쪽 R a 모두 질소일 수 있고, 또는 한 R a는 탄소이고, 다른 R a는 질소일 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 전형적으로 C 1~C 10의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하며, 더욱 구체적으로 C 1~C 6 알킬의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. "C 1~C 10 알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알킬를 의미하고, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 알킬기 모두를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸 등과 같이 예를 들면 불소 또는 염소 또는 이들 모두와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 또한 중간에 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체, 예를 들면 벤질을 갖는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "할로"란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 1~C 6 알킬"을 의미하고, "C 1~C 6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알킬를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸(isobutyl), 이차 부틸(sec-butyl), 터트 부틸, 아밀(amyl)와 헥실(hexyl) 등을 포함하나 이게 한정되는 것이 아니며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸과 터트 부틸인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 1~C 6 알콕시"를 의미하고, "C 1~C 6 알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, 메톡시기(methoxy), 에톡시기(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy)와 부톡시기(butoxy) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 2~C 6 알케닐"을 의미하고, "C 2~C 6 알케닐"는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 한 개의 2 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알케닐을 의미하고, 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(Butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl)과 헥세닐(hexenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "알키닐"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 2~C 6 알키닐"을 의미하고, "C 2~C 6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 구비하는 한 개의 3 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알키닐를 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐과 헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 3~C 10 사이클로알킬"을 의미하고,"C 3~C 10 사이클로알킬"은 고리에 3개 내지 10개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알킬를 의미하고, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸(cyclooctyl)과 사이클로데실(cyclodecyl) 등을 포함한다. 용어 "C 3~C 8사이클로알킬", "C 3~C 7사이클로알킬"과 "C 3~C 6 사이클로알킬"은 유사한 함의를 가지고 있다.상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필메틸 등과 같이 알킬기에 의해 고리가 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 6 내지 C 12 아릴기"를 의미하고, "C 6~C 12 아릴기"는 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않은 6개 내지 12개의 탄소 원자를 구비하는 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 페닐이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 모두를 포함한다. 상기 "치환된 아릴"은 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "C 6~C 10 아릴기"는 유사한 함의를 가지고 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 "3~12원 헤테로사이클릭"을 의미하고, "3~12원 헤테로사이클릭"은 고리에 산소, 유황과 질소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 함유하는 포화 또는 불포화된 3~12원 고리기를 의미하는 바, 예를 들면 디옥솔(dioxol)이다. 용어 "3~10원 헤테로사이클릭"은 유사한 함의를 가지고 있다. 본 명세서에서 "치환된 헤테로아릴"은 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "알킬렌"은 2가의 히드로카르빌기를 가리키는데; 이는 이것이 2가이므로 2개의 다른 기들과 함께 링크될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH 2)n-이며 여기서 n은 1-8이고 좋기로는 n은 1-4이지만, 특정의 경우, 알킬렌은 다른 기들에 의해 치환될 수도 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 오픈 원자가들이 반드시 사슬의 반대쪽에 있어야 할 필요도 없다.
일반적으로, 치환기 내에 함유된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴,알킬아릴 또는 아릴알킬은 그 자체가 다른 부가적인 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환기들의 성질은 치환기들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환기들 자체에 대하여 인용된 것과 유사하다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황처럼 탄소나 수소가 아닌 원자를 가리킨다. 이것이 사슬이나 고리의 백본 또는 골격의 일부이면, 헤테로원자는 적어도 2가여야 하며, 일반적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치환될 수 있는" 또는 “치환된”이라는 용어는 선택적으로 치환되는 것으로 칭해지는 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기들을 갖지 않거나, 또는 상기 기 또는 기들이 결과적인 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합하는 1개 이상의 비-수소 치환기들을 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기들의 총 갯수는 설명되는 기의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자들의 총 갯수와 같으며; 이러한 치환기들의 최대 갯수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 선택적 치환기가 이중 결합 예컨대 카르보닐 산소(C=O)를 통해 결합되는 경우, 그 기는 그 선택적 치환기가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용 가능한 2 원자가를 취함으로 해서, 포함될 수 있는 치환기들의 총 갯수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본 출원에서, "치환된"이라는 용어는 "치환될 수 있는"이라는 용어의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정한 기, 모이어티 또는 래디칼을 변형시키도록 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 서로, 같거나 다른 치환기 또는 치환기들에 의해 대체됨을 의미한다.
본 명세서에서 설명된 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체 예컨대 E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원은 각각 분리된 입체이성질 형태 (예컨대 에난티오머적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체, 및 입체 이성질체의 기타 대체물) 및 키랄 순도와 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성질체들의 혼합물도 포괄한다 (특정 입체이성질체로 한정되지 않는 한). 따라서, 본 출원에 설명된 화학 구조들은 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 설명된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체 이성질체를 모두 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성질체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 대응하는 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 분할될 수 있다. 본 출원은 각각의 분리된 입체이성질체 형태 뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯, 키랄 순도를 달리하는 입체이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 출원은 또한 다양한 부분입체이성질체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성질체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 출원이 그와 같이 특정하게 설명된 이성질체로 한정되는 것은 아니다. 화학명칭이 화합물의 이성질체 형태를 명시하지 않을 경우, 화합물의 이성질체 형태들의 가능한 모든 이성질체 형태 또는 그들의 혼합물을 가리키는 것이다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"은 언급된 특징, 정수, 성분, 또는 단계를 구체화하기 위한 것이나, 이것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 불가능하게 하는 것은 아니다.
이하, 본 출원의 실시예들을 설명하도록 한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000002
상기 화학식 1은, 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000003
상기 화학식 1은, 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000007
화학식 1 내지 화학식 6에서, R 1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 1은 구체적으로 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 1은 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬은 C 3~C 6 사이클로알킬로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질 또는 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환되거나 페닐로 치환된 것일 수 있다.
상기 R 1은 더욱 더 구체적으로 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000008
,
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000009
,
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000010
또는
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000011
이며, 이때 상기 X 1은 수소, 할로, C 1~C 3 직쇄알킬, CF 3, CN, NO 2 또는 아릴일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, 상기 R 3은 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 3은 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 알콕시, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이며, 이때 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환된 것이고, 상기 치환된 C 1~C 6 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있다.
상기 R 3은 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬,비치환되거나 치환된 C 1~C 6 알콕시, 할로겐,또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이며, 이때 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환된 것이고, 상기 치환된 C 1~C 6 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된것일 수 있다.
상기 R 3은 더욱 더 구체적으로 수소, C 1~C 3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시, 할로겐, 또는
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000012
,
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000013
, 또는
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000014
이고, 이때 상기 X 4는 수소 또는 할로이고, 치환된 C 1~C 3 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된 것일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, R 2는 수소, 직쇄알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 2는 구체적으로 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알콕시, C 1~C 6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 2는 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 할로로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로, C 1~C 3 직쇄알킬, 트리플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, C 1~C 3 알콕시 또는 아릴로 치환된 것이고, 상기 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환된 것이다.
상기 R 2는 더욱 더 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시,
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또는
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이고, 이때 상기 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬은 할로로 치환된 것이다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 4 및 R 4'은 구체적으로 각각 독립적으로 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 2~C 6 알케닐, C 2~C 6 알키닐, C 1~C 6 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R 4 및 R 4'은 더욱 구체적으로 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 2~C 6 알키닐, C 1~C 6 알킬싸이오, 비치환되거나 치환된 벤질, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고,이때 상기 치환된 직쇄알킬은 메틸싸이오, 알카이닐 또는 벤질옥시카보닐아미노로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로, 아릴, 나이트로, 시아노, C 1~C 3 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시로 치환될 수 있다.
상기 R 4 및 R 4'은 더욱 더 구체적으로 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬, C 3~C 4 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
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이고, 상기 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬은 C 3~C 6 사이클로알킬로 치환된 것이다.
상기, R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수있고,이때 R 4’는 수소일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, L 1은 C 1~C 10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시는 비치환되거나 치환된 아릴로 치환될 수 있다. 구체적으로,상기 L 1은 C 1~C 4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 수소, 옥소, 히드록실, C 1~C 4 알콕시 또는 C 1~C 4 알킬로 치환된 것이고,상기 C 1~C 4 알콕시는 벤질로 치환될 수 있다. 상기 L 1은 더욱 구체적으로 C 1~C 4 알킬렌이며, 이때 알킬렌은 수소, 옥소 히드록실, C 1~C 4 알킬, 또는
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로 치환될 수 있다.
화학식 1에서, Q는 S, Se, NR, P, P(O), P(O) 2 또는 P(O)OR일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, 상기 R은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 바이 또는 트라이사이클로 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.상기 R은, 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬,
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또는
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일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 6에서, 상기 m은 1 또는 2의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이며, 구체적으로 상기 m과 n은 1일 수 있다.
화학식 1에서, 상기 X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
본 출원에 따른 화합물은 하기 표 1의 화학식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
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본 명세서에서 사용된 용어들 "~를 치료하다" 또는 "치료"는 치료제, 예방적, 일시적 처방의 또는 예방적 방법을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제하거나 암의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 출원을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가능하거나, 증상 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정 (즉, 약화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서서한 진행, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함한다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는다면 기대되는 생존과 비교하는 경우, 지속적 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것들에는, 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 것들뿐만 아니라, 이미 병태 또는 장애를 가지는 것 또는, 병태 또는 장애가 예방된 것들이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "효과적인 양"은, 본원에 기재된 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 완화, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 충분한, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당하는 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 다를 것이나, 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "암" 및 "암성"은, 전형적으로 비정상 또는 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 조건을 말하거나 또는 표현한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프모양 악성종양이 포함된다. 그와 같은 암의 더욱 특정한 예에는 편평상피세포 암 (예를 들면, 상피성편평상피세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피암종 포함), 복막암, 간세포 암, 위장 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장 암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘암종, 신장 또는 신장 암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함한 피부암뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"은, 상기 물질 또는 조성물이 그에 의해 치료되는 포유동물 및/또는 제형을 포함한 기타 성분과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립 가능한 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 본 출원의 화합물의 유기 또는 무기 염을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염으로는 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트"에실레이트", 에탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모네이트(즉, 1,1'-메틸렌-bis -(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또 하나의 분자의 봉입체, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 포함할 수 있다. 반대 이온은, 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 1 초과 충전된 원자를 가질 수 있다. 다중 충전된 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우의 예는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 충전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 암 또는 내성암은, 난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 백혈병, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 1:0.001 내지 1:1000, 1:0.01 내지 1:100, 1:0.1 내지 1:50 또는 1:0.1 내지 1:20 몰 농도비로 포함할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 출원의 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 약학적으로 적용가능한 어주반트 및/또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원에서, "어주반트"는 동시에, 동시간대에 또는 연속해서 투여된다면 본 발명의 활성 성분에 대하여 특정 반응을 할 수 있거나, 심해지거나 또는 변형할 수 있는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액용 공지 아주반트는 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어 QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예를 들어 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 1000mg/kg 또는 0.001 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 출원의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 출원은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 출원은 내성암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 출원은 줄기세포성 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
내성암과, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
또한, 본 출원은 내성암이 있는 개체에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 내성암의 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
용어 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
“내성암이 있는 대상”은 내성암 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높아 적절한 치료를 필요로 하는 개체를 의미하는 것으로, 항암 치료 요법으로, 예를 들면, 외과적 절제 치료법, 항암제를 이용한 화학적 치료법, 방사선 치료법 또는 면역 치료법을 받았지만, 이에 대하여 내성을 가져 재발한 개체일 수 있다.
내성암이 있는 대상은 인간, 소, 개, 기니아, 피그, 토끼, 닭 또는 곤충 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 상기 개체는 암을 앓거나 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
또한, 본 출원은 내성암이 있는 대상에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계;를 포함하는 방사선 치료 방법을 제공한다.
내성암, 내성암이 있는 대상, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
방사선 조사는 암의 방사선 치료를 위해 종래 사용되었던 임의의 방사선 조사 방법 또는 추후 개발되는 암에 대한 방사선 조사 방법이 모두 적용될 수 있다.
본 출원에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여와 방사선 조사를 병용하는 경우 암 세포 또는 암 줄기세포의 성장억제 및/또는 사멸 유도에 상승적인 효과를 부여하여 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 방사선에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 암의 재발을 방지할 수 있다.
제조예
하기 제조예의 방법으로 표 1의 화합물들을 제조하였다.
[화학식 7]
아래 기재된 10 단계 반응을 거쳐 2-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 제조하였다. 각 단계에서의 합성 방법을 아래에서 구체적으로 설명한다.
1)단계 1
[반응식 1]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000078
반응식 1과 같이 벤조싸이오펜(1.0당량)을 테트라하이드로퓨란용매하에서 -78℃로 냉각하고 2.5M n-부틸리튬(1.2당량) 용액을 첨가하였다. -78℃를 유지하면서 1시간 교반하고 에틸아이오다이드(2.0당량)를 적가한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응완결을 확인하고, 암모늄클로라이드수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 반응을 종료하였다. 유기층을 증류수로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를실리카크로마토그래피로 정제하여 2-에틸 벤조싸이오펜을 수득하였다.
2) 단계 2
[반응식 2]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000079
2-에틸 벤조싸이오펜(1.0당량)을 메틸렌클로라이드(MC)에 투입한 후, 0℃로 냉각하고, 0℃를 유지하며 틴(Ⅳ)클로라이드(1.5당량), 디클로로메틸메틸에테르(1.5당량)를 순서대로 투입한 후, 1시간 교반하였다. 반응완결을 확인하고, 암모늄클로라이드수용액과 메틸렌클로라이드를 사용하여 반응을 종료하였다. 유기층을 증류수로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde를 수득하였다.
3) 단계 3
[반응식 3]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000080
piperazine-2-carboxylic acid (1.0당량), 다이옥세인 및 증류수를 넣고, 5℃ 이하로 냉각하였다. 그 후, di-tert-butyl dicarbonate (1.1당량)를 10℃ 이하를 유지하며 투입하였다. 실온에서 5시간 교반 후, 소듐카보네이트(1.1당량)를 투입하고 5분간 교반하였다. 9-Fluorenylmethyl chloroformate (1.2당량)를 투입하고, 철야 교반 후, 감압농축 하였다. 잔사에에틸아세테이트와 1M 염산을 넣고 pH를 2~3으로 하고, 잔사가 모두 풀릴 때까지 세차게 교반하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조 후, 감압 농축하였다. EA로 재결정하여 1-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid를 수득하였다.
4) 단계 4
[반응식 4]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000081
1-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid, 벤질 알코올(1.02당량)과 트리페닐포스핀(1.02당량)의 무수 메틸렌클로라이드로 용액을 질소기류하에서 0℃로 냉각하였다. 0℃이하를 유지하며 Diethyl Azodicarboxylate (DEAD)(1.02당량)를 투입하고 1시간 교반하였다. 물을 투입하여 20분간 세차게 교반 후, 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-(tert-butyl) piperazine-1,2,4-tricarboxylate를 수득하였다.
5) 단계 5
[반응식 5]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000082
반응식 5와 같이, 실온에서 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-(tert-butyl) piperazine-1,2,4-tricarboxylate 의메틸렌클로라이드(5.0볼륨) 용액에 트리플로로아세트산(TFA) (2.0볼륨)을 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 소듐바이카보네이트로중화시킨 후, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 brine 으로 세정하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 농축시켜, 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate를 수득하였다.
6) 단계 6
[반응식 6]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000083
실온에서 단계 2를 통해 수득한 2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde (1.0당량)와 단계 5를 통해 수득한 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate(1.2당량) 를 1,2-디클로로에탄(DCE)에 투입 후, 30분간 교반하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드(3.0당량)를 넣고, 실온에서 철야교반하였다. 반응액에 메틸렌클로라이드와 물을 넣고, 20분간 세차게 교반하였다. 분리된 유기층을 brine으로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 농축하여 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazine- 1,2-dicarboxylate를 수득하였다.
7) 단계 7
[반응식 7]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000084
실온에서 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl) piperazine-1,2-dicarboxylate(1.0당량)를 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 피페리딘(10당량, 용매 중 25% 피페리딘)을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응에 에틸아세테이트를 넣은 후, 암모늄클로라이드 수용액으로 용액내의 피페리딘을 씻어냈다. 무수 마그네슘설페이트로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카 크로마토그래피로 정제하여 benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate를 수득하였다.
8) 단계 8
[반응식 8]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000085
실온에서 benzyl 4-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate (1.0당량)와 N-(tert-Butoxycarbonyl)glycine(1.1당량), 그리고 (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate(1.2당량)를 디메틸포름아미드로 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.5당량)을 첨가하고 실온에서 철야교반 하였다. 암모늄클로라이드수용액과에틸아세테이트를 사용하여 반응을 종료시켰다. 얻어진 유기층을 brine으로 세정 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를실리카크로마토그래피로 정제하여 benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)glycyl)- 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate를 수득하였다.
9) 단계 9
[반응식 9]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000086
반응식 9와 같이, 실온에서 단계 8을 통해 수득한 benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)glycyl)-4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate를 메틸렌클로라이드 (5.0볼륨)에 용해시킨 후, 트리플로로아세트산(2.0볼륨)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시키고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하여 benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate를 수득하였다.
10) 단계 10
[반응식 10]
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000087
단계 9에서 수득한 benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate를 이소프로판올(5.0볼륨)에 용해시킨 후, 아세트산(1.5볼륨)을 넣고 가온하여 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화하였다. 반응물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압농축 후, 잔사를실리카크로마토그래피로 정제하여 2-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione(S101)을 수득하였다.
[화학식 7]
S101
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000088
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 166.10, 161.85, 146.58, 140.52, 138.09, 125.68, 124.02, 123.78, 122.22, 122.19, 56.99, 56.38, 53.28, 51.39, 44.61, 41.59, 22.13, 16.20.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 344.1427, found 344.1423.
[화학식 8]
S102
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000089
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.13 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.48 (dd, J=7.0 Hz, 19.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 166.06, 165.96, 165.49, 165.41, 146.44, 140.56, 138.09, 125.83, 123.99, 123.75, 122.26, 122.17, 57.45, 57.16, 56.74, 56.53, 53.31, 51.59, 51.46, 50.92, 50.62, 41.75, 22.11, 21.56, 21.48, 16.20.
MS (ESI) m/z for C 19H 23N 3O 2S [M+H]+ : calcd 358.1584, found 358.1579.
[화학식 9]
S103
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000090
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.78 - 4.44 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 6H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 165.93, 165.71, 165.52, 164.98, 146.45, 140.51, 138.09, 125.81, 124.02, 123.77, 122.21, 122.18, 57.48, 56.65, 56.35, 53.60, 53.23, 51.60, 51.43, 44.21, 44.09, 41.81, 24.13, 23.44, 23.22, 22.14, 21.39, 21.35, 16.18.
MS (ESI) m/z for C 22H 29N 3O 2S [M+H] + :calcd 400.2053, found 400.4056.
[화학식 10]
S105
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000091
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.05 (m, 9H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 166.71, 166.08, 164.96, 163.41, 146.42, 140.54, 138.09, 128.59, 127.62, 127.04, 125.83, 124.00, 123.76, 122.24, 122.17, 60.21, 59.81, 57.40, 57.07, 56.59, 56.38, 53.36, 53.22, 51.80, 51.39, 43.56, 42.00, 41.80, 41.38, 29.36, 29.17, 26.69, 26.46, 26.40, 26.24, 25.96, 25.85, 25.73, 22.12, 16.20.
MS (ESI) m/z for C 24H 31N 3O 2S [M+H] + :calcd 426.2210, found 426.2210.
[화학식 11]
S106
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000092
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 165.73, 165.32, 163.17, 162.57, 146.48, 140.52, 138.09, 128.64, 127.07, 125.76, 124.01, 123.77, 122.19, 78.95, 78.53, 72.91, 57.28, 56.55, 53.75, 53.28, 51.40, 41.74, 31.66, 25.95, 25.45, 22.73, 22.13, 16.18, 14.20.
MS (ESI) m/z for C 21H 23N 3O 2S [M+H] + :calcd 382.1584, found 382.1594.
[화학식 12]
S107
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000093
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 166.13, 166.01, 164.70, 164.06, 146.43, 140.53, 138.09, 125.79, 124.01, 123.76, 122.23, 122.17, 57.43, 56.84, 56.71, 56.33, 53.92, 53.82, 53.25, 51.57, 51.35, 41.82, 33.62, 33.31, 29.42, 29.28, 22.13, 16.19, 15.25, 15.09.
MS (ESI) m/z for C 21H 27N 3O 2S 2 [M+H] + :calcd 418.1618, found 418.1618.
[화학식 13]
S108
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000094
1H NMR 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 7H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.80-3.53 (m, 5H), 3.03-2.69 (m, 6H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.43, 162.88, 140.38, 138.02, 137.42, 128.94, 128.79, 128.77, 128.57, 127.52, 127.46, 127.00, 124.01, 123.77, 122.15, 57.26, 56.59, 54.52, 53.89, 53.18, 51.22, 46.19, 41.58, 37.41, 36.84, 36.78, 22.10, 16.09.
MS (ESI) m/z for C 26H 29N 3O 2S 2 [M+H] + :calcd 480.1774, found 480.1782.
[화학식 14]
S109
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000095
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 3H)
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 167.03, 164.35, 163.16, 162.69, 146.41, 146.37, 140.61, 140.54, 138.09, 138.06, 126.04, 125.78, 124.00, 123.93, 123.73, 123.68, 122.33, 122.22, 122.14, 122.11, 61.02, 58.96, 58.59, 56.99, 56.22, 55.84, 53.47, 53.18, 51.81, 51.26, 45.35, 45.28, 41.93, 41.60, 29.99, 29.80, 22.11, 21.90, 21.76, 16.19, 16.16.
MS (ESI) m/z for C 21H 25N 3O 2S [M+H] + :calcd 384.1740, found 384.1746.
[화학식 15]
S111
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000096
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.03 (m, 8H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.5H), 3.70 (dd, J=13.0 Hz, 65.5 Hz, 1H),3.44 (dd, J=13.0 Hz, 27.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 0.5H), 3.08 - 2.83 (m, 4H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 3H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 166.56, 165.99, 164.52, 162.74, 146.41, 146.22, 140.55, 140.52, 138.07, 135.17, 134.88, 131.05, 130.09, 128.85, 128.82, 127.73, 127.49, 125.84, 123.92, 123.71, 122.23, 122.19, 122.13, 57.51, 56.27, 56.23, 55.98, 55.83, 55.59, 53.25, 52.91, 51.19, 51.14, 41.71, 41.36, 40.76, 22.09, 22.03, 16.18.
MS (ESI) m/z for C 25H 27N 3O 2S [M+H] + :calcd 434.1897, found 434.1895.
[화학식 16]
S112
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000097
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.83-2.83 (m, 8H), 2.83-2.37 (m, 2H), 2.05-1.68(m, 2H), 1.35-1.27 (m, 3H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 164.18, 162.30, 146.47, 140.48,138.05, 133.81, 133.60, 133.43, 132.54, 131.40, 128.94, 125.75, 124.05, 123.96, 123.76, 122.16, 56.21, 56.07, 55.84, 55.65, 53.17, 53.08, 51.21, 51.05, 41.65, 41.39, 40.57, 39.97, 22.13, 22.06, 16.26, 16.16.
MS (ESI) m/z for C 25H 26ClN 3O 2S [M+H] + :calcd 468.1507, found 468.1507.
[화학식 17]
S113
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000098
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.79-7.72 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.90-2.85 (m, 8H), 2.78-2.41 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 164.16, 162.24, 146.43, 140.48, 138.06, 134.87, 134.05, 133.95, 132.93, 131.89, 131.75, 125.75, 124.06, 123.96, 123.76, 122.15, 121.87, 121.70, 57.68, 56.20, 56.15, 56.01, 55.90, 55.58, 53.21, 53.13, 52.47, 51.13, 51.04, 41.68, 41.42, 40.69, 40.11, 22.13, 16.31, 16.18.
MS (ESI) m/z for C 25H 26BrN 3O 2S [M+H] + :calcd 512.1002, found 512.1002.
[화학식 18]
S114
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000099
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.84-3.47 (m, 2H), 3.36-3.18 (m, 2H), 3.03-3.86 (m, 4H), 2.77-2.43 (m, 2H), 2.04-1.68 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 3H) ;
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.19, 163.33, 162.45, 161.39, 146.43,140.41, 140.36, 137.98, 132.55, 132.49, 131.57, 131.52, 130.81, 130.52, 123.93, 123.88, 123.67, 122.07, 115.72, 115.68, 115.55, 115.52, 56.12, 56.00, 55.69, 55.62, 53.12, 52.97, 51.01, 41.55, 41.28, 40.34, 39.69, 22.04, 21.93, 16.06.
MS (ESI) m/z for C 25H 26FN 3O 2S [M+H] + :calcd 452.1803, found 452.1798.
[화학식 19]
S115
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000100
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.21-7.06 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.86-3.49 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.04-1.68 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.79, 162.28, 146.43, 140.39, 140.35, 137.98, 137.95, 132.03, 131.96, 128.56, 127.64, 127.01, 126.01, 123.96, 123.92, 123.69, 122.07, 119.82, 119.69, 118.95, 118.81, 117.60, 117.44, 117.31, 56.16, 55.88, 55.44, 53.09, 53.02, 51.40, 51.04, 41.55, 41.36, 40.11, 39.54, 22.05, 21.90, 16.05, 16.03.
MS (ESI) m/z for C 25H 25F 2N 3O 2S [M+H] + :calcd 470.1708, found 470.1702.
[화학식 20]
S116
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000101
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 65.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 0.5H), 3.14 - 3.09 (m, 0.5H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 0.5H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 1.5H), 1.53-1.44 (m, 0.5H), 1.31 - 1.26 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.34, 165.91, 163.97, 162.11, 146.43, 146.31, 140.48, 140.46, 139.31, 139.26, 138.03, 131.44, 130.46, 128.63, 127.09, 125.70, 125.66, 125.61, 125.58, 123.99, 123.91, 123.75, 123.69, 122.18, 122.12, 57.37, 56.22, 56.18, 56.10, 55.96, 55.53, 53.21, 52.83, 51.10, 51.01, 41.68, 41.51, 40.97, 40.35, 22.07, 21.87, 16.09.
MS (ESI) m/z for C 26H 26F 3N 3O 2S [M+H] + :calcd 502.1771, found 502.1758.
[화학식 21]
S117
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000102
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 0.5H), 3.66 (dd, J=13.0 Hz, 54.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 0.5H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1.5H), 1.59-1.51 (m, 0.5H), 1.35 - 1.28 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.19, 165.77, 163.62, 162.08, 146.50, 146.44, 140.86, 140.74, 140.46, 140.39, 138.04, 132.39, 132.33, 131.85, 130.89, 128.63, 127.70, 127.09, 125.63, 125.44, 124.07, 123.98, 123.81, 123.75, 122.15, 118.49, 118.45, 111.73, 111.55, 65.30, 57.31, 56.29, 56.15, 56.04, 55.77, 55.37, 53.20, 51.52, 51.15, 41.70, 41.51, 41.09, 40.47, 22.09, 16.23, 16.17.
MS (ESI) m/z for C 26H 26N 4O 2S [M+H] + :calcd 459.1849, found 459.1833.
[화학식 22]
S118
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000103
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 52.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 0.5H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1.5H), 2.72 - 2.67 (m, 0.5H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1.5H), 1.61-1.51 (m, 0.5H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.24, 165.90, 163.51, 162.06, 147.58, 147.54, 146.51, 146.47, 142.89, 140.45, 140.37, 138.04, 138.01, 131.93, 131.00, 128.64, 127.10, 125.61, 125.36, 124.02, 123.97, 123.79, 123.72, 122.13, 122.09, 57.28, 56.36, 56.17, 55.75, 55.35, 53.20, 53.11, 51.45, 51.18, 41.74, 41.54, 40.74, 40.16, 22.09, 21.99, 16.13.
MS (ESI) m/z for C 25H 26N 4O 4S [M+H] + :calcd 479.1748, found 479.1732.
[화학식 23]
S119
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000104
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.74 - 7.18 (m, 13H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.63 (dd, J=13.0 Hz, 71.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 0.5H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 0.5H), 3.02 - 2.96 (m, 1.5H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 0.5H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 0.5H), 2.03 - 1.86 (m, 1.5H), 1.61-1.53 (m, 0.5H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 1.5H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.68, 166.12, 164.63, 162.50, 146.36, 146.12, 140.75, 140.53, 140.48, 140.41, 138.03, 137.96, 134.07, 133.94, 131.68, 130.57, 129.15, 128.95, 127.79, 127.60, 127.42, 127.32, 127.13, 126.93, 125.83, 125.69, 123.95, 123.84, 123.67, 123.62, 122.22, 122.10, 122.03, 57.47, 56.29, 56.26, 56.09, 55.88, 53.26, 53.04, 51.03, 50.88, 41.68, 41.45, 41.06, 40.45, 22.08, 21.75, 16.14, 16.04.
MS (ESI) m/z for C 31H 31N 3O 2S [M+H] + :calcd 510.2210, found 510.2193.
[화학식 24]
S120
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000105
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.44 - 7.20 (m, 7H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.70 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 68.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=13.0 Hz, 45.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 0.5H), 3.29 - 3.24 (m, 0.5H), 3.17 - 3.12 (m, 0.5H), 3.05 - 2.81 (m, 4H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1.5H), 1.73-1.66 (m, 0.5H),1.29 (t, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 1.5H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.61, 166.00, 164.58, 162.84, 158.44, 146.40, 146.29, 140.57, 140.52, 138.08, 138.05, 136.84, 136.77, 132.07, 131.17, 128.73, 128.68, 128.19, 128.08, 127.51, 127.49, 127.37, 126.97, 125.87, 125.83, 123.97, 123.94, 123.71, 122.22, 122.13, 115.24, 115.20, 70.28, 70.12, 57.49, 56.37, 56.05, 55.98, 55.82, 53.30, 53.08, 51.20, 51.11, 41.68, 41.34, 40.52, 39.97, 22.10, 21.99, 16.17.
MS (ESI) m/z for C 32H 33N 3O 3S [M+H] + :calcd 540.2315, found 540.2292.
[화학식 25]
S121
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000106
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.59-7.35 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 3H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 3H);
13C-NMR (126 MHz, CDCl 3) δ165.62, 165.56, 164.56, 163.23, 146.28, 146.09, 140.45, 140.42,
137.99, 137.94, 134.14, 134.06, 132.44, 131.67, 131.42, 131.30, 129.58, 128.90, 128.75, 128.68,
128.48, 128.36, 126.63, 126.62, 126.13, 126.09, 125.74, 125.73, 125.40, 125.34, 124.32, 123.84,
123.79, 123.64, 123.61, 123.59, 122.14, 122.04, 122.01, 57.45, 56.39, 56.23, 55.56, 55.42, 55.31,53.14, 52.75, 51.08, 50.64, 41.66, 41.55, 38.48, 37.71, 21.99, 21.93, 16.10, 16.08.
MS (ESI) m/z for C 29H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2047
[화학식 26]
S122
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000107
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 3H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.76-3.52 (m, 2H), 3.34-3.12 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 3H);
13C-NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.20, 165.90, 164.42, 162.50, 146.27, 145.95, 140.42, 140.33, 137.93, 137.85, 133.70, 133.42, 132.68, 132.57, 132.51, 132.42, 129.74, 129.18, 128.90, 128.42, 128.13, 127.93, 127.73, 127.61, 127.60, 126.50, 126.47, 126.11, 125.70, 125.66, 123.83, 123.67, 123.57, 123.50, 122.12, 122.10, 122.00, 121.93, 57.32, 56.27, 56.15, 56.02, 56.01, 55.43, 53.07, 52.40,50.94, 50.64, 41.55, 41.48, 41.36, 40.85, 21.97, 21.70, 16.13, 16.02.
MS (ESI) m/z for C 29H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2044
[화학식 27]
S126
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000108
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.3.63 (m, 2H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ;
13C-NMR (126 MHz, CDCl 3) δ165.63, 162.11, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.90, 123.65, 122.16, 122.07, 63.52, 57.83, 56.32, 53.18, 51.81, 41.76, 36.62, 29.69, 26.71, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C 22H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 400.2053, found 400.2053.
[화학식 28]
S127
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000109
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H) ;
13C-NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.10, 165.36, 163.45, 162.75, 146.35, 140.46, 140.44, 138.01, 137.98, 137.75, 129.00, 128.95, 128.79, 128.75, 128.51, 127.56, 127.08, 126.96, 126.65, 125.72, 125.70, 123.91, 123.89, 123.67, 123.65, 122.17, 122.16, 122.08, 65.21, 59.20, 59.17, 57.68, 57.07, 56.50, 56.48, 53.27, 53.14, 51.37, 51.32, 41.96, 41.80, 22.01, 16.11, 16.10..
MS (ESI) m/z for C 24H 25N 3O 2S [M+H]+ : calcd 420.1740, found 420.1740.
[화학식 29]
S128
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000110
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.70 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 3H) ;
13C-NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 164.20, 163.98, 162.15, 162.09, 146.28, 146.27, 140.52, 140.49, 138.00, 125.84, 125.79, 123.90, 123.87, 123.63, 123.61, 122.22, 122.20, 122.04, 59.03, 58.78, 57.59, 57.57, 57.19, 57.03, 53.22, 53.20, 51.42, 51.19, 42.60, 42.43, 41.38, 41.34, 32.28, 31.67, 24.69, 24.57, 24.48, 24.44, 22.02, 16.10, 16.09.
MS (ESI) m/z for C 22H 27N 3O 2S [M+H]+ : calcd 398.1897, found 398.1891.
[화학식 30]
S135
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000111
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 5.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53-4.53 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.45-3.40 (m,1H), 2.99-2.93 (m, 3H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.56, 162.52, 146.36, 140.49, 138.01, 132.13, 131.00, 128.92, 127.07, 126.95, 126.29, 125.76, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.10, 57.05, 55.51, 53.23, 51.18, 44.07, 41.47, 34.42, 22.04, 16.13.
MS (ESI) m/z for C 26H 27N 3O 2S [M+H]+ :calcd 446.1896, found 446.1889.
[화학식 31]
S136
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000112
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.09 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 167.28, 162.95, 146.28, 140.52, 138.00, 125.93, 123.87, 123.61, 122.24, 122.03, 74.48, 67.09, 56.97, 56.80, 55.78, 54.49, 53.41, 51.14, 41.52, 38.85, 33.98, 28.23, 25.64, 24.95, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C 25H 33N 3O 3S [M+H]+ :calcd 456.2315, found 465.2308.
[화학식 32]
S141
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000113
1H NMR (700 MHz, CDCl 3) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.43-4.20 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.81-2.50 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 8H), 1.33-1.26 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ165.42, 165.21, 164.20, 162.52, 146.16, 145.92, 140.49, 140.45, 137.98, 137.94, 134.83, 134.41, 131.10, 130.02, 128.92, 128.62, 127.83, 127.45, 125.92, 125.91, 123.74, 123.55, 123.52, 122.22, 122.12, 121.98, 60.97, 60.35, 57.62, 56.92, 55.16, 54.78, 53.09, 52.57, 50.71, 50.42, 49.82, 49.62, 41.37, 40.88, 37.39, 36.55, 35.71, 35.26, 31.12, 31.06, 30.53, 30.51, 26.33, 26.28, 25.83, 25.74, 25.65, 25.60, 21.99, 21.93, 16.07, 16.07.
MS (ESI) m/z for C 32H 39N 3O 2S [M+H]+ : calcd 530.2836, found 530.2824.
[화학식 33]
S142
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000114
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 4.41-4.36 (m, 0.5H), 4.26-4.21 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 0.5H), 3.60 (dd, J = 13.0 Hz, 81.0 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 0.5H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.66(d, J = 11.5, 0.5H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 0.5H), 1.33-1.26 (m, 3H)
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ165.40, 165.13, 164.12, 162.37, 146.20, 145.97, 140.49, 140.44, 137.99, 137.95, 135.41, 135.05, 134.89, 134.50, 131.01, 129.92, 129.01, 128.97, 128.69, 128.59,128.32, 128.26, 128.14, 127.88, 127.50, 125.89, 125.84, 123.77, 123.75, 123.58, 123.54, 122.19,122.11, 122.00, 59.34, 58.54, 57.85, 56.48, 55.06, 55.03, 53.12, 52.60, 50.75, 50.49, 46.75, 46.39,41.41, 40.97, 37.01, 35.98, 22.01, 21.95, 16.09, 16.07.
MS (ESI) m/z for C 32H 33N 3O 2S [M+H] + :calcd 524.2366, found 524.2364.
[화학식 34]
S151
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000115
1H NMR (700 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 7H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.33 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 7H), 0.98 - 0.87 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 165.49, 165.37, 146.23, 140.54, 138.01, 128.51, 127.54, 126.94, 125.95, 123.86, 123.60, 122.27, 122.03, 65.63, 65.25, 57.52, 56.33, 53.37, 51.58, 51.00, 43.22,40.86, 35.78, 30.99, 30.53, 30.05, 28.24, 26.42, 26.35, 26.23, 25.82, 25.77, 25.66, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C 31H 43N 3O 2S [M+H]+ : calcd 522.3154, found 522.3143.
[화학식 35]
S152
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000116
1H NMR (700 MHz, CDCl 3) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.23- 7.19 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.55 (m, 7H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.21-1.06 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ165.34, 165.00, 164.24, 162.08, 146.27, 146.21, 140.53, 140.48, 138.02, 137.99, 135.77, 135.53, 128.92, 128.87, 128.50, 128.34, 128.01, 127.95, 127.93, 127.54, 126.93, 125.93, 125.88, 123.89, 123.87, 123.63, 123.61, 122.25, 122.21, 122.05, 65.26, 63.77, 63.29, 58.26, 57.16, 56.77, 56.20, 53.39, 53.14, 51.68, 51.03, 47.98, 47.61, 42.84, 41.42, 40.97, 40.86, 30.44, 30.02, 28.30, 28.04, 26.87, 26.50, 26.44, 26.25, 25.92, 25.75, 22.04, 22.02, 16.12, 16.10.
MS (ESI) m/z for C 31H 37N 3O 2S [M+H]+ : calcd 516.2679, found 516.2677.
[화학식 36]
S201
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000117
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 5H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.75, 161.59, 146.55, 140.70, 138.21, 125.99, 124.12, 123.86, 122.41, 122.28, 57.51, 57.08, 53.43, 51.46, 51.42, 41.60, 33.62, 22.26, 16.35.
MS (ESI) m/z for C 19H 23N 3O 2S [M+H]+ : calcd 358.1584, found 358.1576.
[화학식 37]
S202
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000118
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.21, 162.04, 146.52, 140.70, 138.21, 126.02, 124.11, 123.85, 122.42, 122.27, 57.55, 57.05, 53.44, 51.37, 48.81, 41.60, 41.12, 22.26, 16.35, 11.84.
MS (ESI) m/z for C 20H 25N 3O 2S [M+H]+ : calcd 372.1740, found 372.1734.
[화학식 38]
S203
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000119
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.0 Hz, 1H), 1.54 (m, J=3.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 5H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.45, 162.09, 146.51, 140.69, 138.21, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.27, 57.53, 57.11, 53.44, 51.35, 49.35, 45.98, 41.61, 28.63, 22.25, 20.13, 16.34, 13.96.
MS (ESI) m/z for C 22H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 400.2053, found 400.2042.
[화학식 39]
S204
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000120
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H) 0.89 (t, J=6.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.42, 162.09, 146.51, 140.69, 138.20, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.26, 57.53, 57.10, 53.43, 51.37, 49.35, 46.24, 41.60, 31.63, 26.55, 26.52, 22.73, 22.25, 16.34, 14.23.
MS (ESI) m/z for C 24H 33N 3O 2S [M+H]+ : calcd 428.2366, found 428.2352.
[화학식 40]
S206
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000121
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 7H), 4.57 (dd, J=14.5, 32.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.70, 161.90, 146.55, 140.70, 138.24, 135.16, 129.19, 128.73, 128.45, 126.00, 124.13, 123.89, 122.43, 122.31, 57.61, 57.14, 53.46, 51.33, 49.55, 48.77, 41.62, 22.28, 16.37.
MS (ESI) m/z for C 25H 27N 3O 2S [M+H]+ : calcd 434.1897, found 434.1892.
[화학식 41]
S207
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000122
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 4.53 (dd, J=14.5, 35.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=3.5, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.61, 161.97, 146.54, 140.70, 138.24, 138.23, 132.11, 129.84, 128.77, 126.01, 124.13, 123.88, 122.43, 122.30, 57.62, 57.14, 53.46, 51.34, 49.28, 48.67, 41.60, 22.27, 21.37, 16.37.
MS (ESI) m/z for C 26H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 448.2053, found 448.2055.
[화학식 42]
S208
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000123
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m,3H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 27.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.79, 161.68, 146.57, 140.67, 138.24, 134.42, 133.72, 130.09, 129.38, 125.93, 124.13, 123.89, 122.40, 122.31, 57.57, 57.07, 53.44, 51.32, 48.97, 48.83, 41.65, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C 25H 26ClN 3O 2S [M+H]+ : calcd 468.1507, found 468.1477.
[화학식 43]
S209
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000124
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=14.5, 24.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H),2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.14 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.80, 161.66, 146.57, 140.67, 138.23, 134.25, 132.33, 130.41, 125.94, 124.13, 123.89, 122.52, 122.40, 122.31, 57.56, 57.06, 53.44, 51.32, 49.03, 48.84, 41.65, 22.27, 16.37.
MS (ESI) m/z for C 25H 26BrN 3O 2S [M+H]+ : calcd 512.1002, found 512.0997.
[화학식 44]
S210
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000125
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 36.0Hz,2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ163.79, 163.73, 161.83, 161.76, 146.57, 140.68, 138.24, 131.07, 131.04, 130.56, 130.50, 125.96, 124.13, 123.89, 122.41, 122.31, 116.21, 116.04, 57.58, 57.07, 53.44, 51.32, 48.88, 48.74, 41.64, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C 25H 26FN 3O 2S [M+H]+ : calcd 452.1803, found 452.1781.
[화학식 45]
S211
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000126
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.94, 161.55, 146.60, 140.67, 139.29, 138.24, 131.13, 130.87, 130.61, 130.35, 128.92, 127.38, 126.22, 126.19, 126.16, 126.13, 125.92, 125.21, 124.13, 123.90, 123.05, 122.40, 122.32, 57.54, 57.04, 53.43, 51.32, 49.20, 49.03, 41.68, 22.27, 16.35.
MS (ESI) m/z for C 26H 26F 3N 3O 2S [M+H]+ : calcd 502.1771, found 502.1766.
[화학식 46]
S212
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000127
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.61 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 164.06, 161.42, 146.61, 140.65, 140.64, 138.24, 132.98, 129.16, 125.87, 124.13, 123.91, 122.38, 122.32, 118.57, 112.43, 57.50, 56.98, 53.42, 51.31, 49.34, 49.20, 41.71, 22.27, 16.37.
MS (ESI) m/z for C 26H 26N 4O 2S [M+H]+ : calcd 459.1849, found 459.1828.
[화학식 47]
S213
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000128
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 164.11, 161.36, 148.01, 146.62, 142.63, 140.65, 138.24, 129.30, 125.87, 124.39, 124.13, 123.91, 122.38, 122.32, 57.50, 56.98, 53.42, 51.32, 49.27, 49.10, 41.72, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C 25H 26N 4O 4S [M+H]+ : calcd 479.1748, found 479.1727.
[화학식 48]
S214
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000129
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37-7.24(m, 5H), 4.61 (dd, J=14.5, 31.5Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.75, 161.91, 146.56, 141.47, 140.71, 138.25, 134.14, 129.22, 129.08, 127.93, 127.76, 127.33, 126.01, 124.15, 123.90, 122.44, 122.32, 57.64, 57.14, 53.47, 51.35, 49.30, 48.85, 41.64, 22.29, 16.38.
MS (ESI) m/z for C 31H 31N 3O 2S [M+H]+ : calcd 510.2210, found 510.2210.
[화학식 49]
S215
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000130
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.42 ( d, J=13.0, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.81 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.54, 161.88, 146.54, 140.71, 138.23, 138.15, 128.98, 128.94, 127.06, 126.00, 124.12, 123.88, 122.42, 122.30, 57.49, 57.01, 53.45, 51.41, 50.14, 48.13, 41.62, 33.09, 22.28, 16.37.
MS (ESI) m/z for C 26H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 448.2053, found 448.2026.
[화학식 50]
S216
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000131
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (q, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.68 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126MHz, CDCl 3) δ 163.58, 162.96, 161.78, 161.01, 146.57, 140.69, 138.23, 133.74, 133.72, 130.41, 130.35, 125.96, 124.12, 123.87, 122.40, 122.30, 115.88, 115.72, 57.45, 56.96, 53.43, 51.41, 50.00, 47.93, 41.63, 32.21, 22.26, 16.35.
MS (ESI) m/z for C 26H 28FN 3O 2S [M+H]+ : calcd 466.1959, found 466.1935.
[화학식 51]
S218
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000132
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 163.61, 161.95, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.88, 123.63, 122.21, 122.04, 57.29, 57.01, 53.22, 52.01, 51.08, 49.91, 41.40, 35.17, 30.60, 30.57, 26.24, 25.67, 22.02, 16.09.
MS (ESI) m/z for C 25H 33N 3O 2S [M+H]+ : calcd 440.2366, found 440.2360.
[화학식 52]
S221
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000133
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J=14.5, 1H), 5.06 (d, J=14.5, 1H), 4.40 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.80 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 163.04, 161.51, 146.32, 140.49, 138.02, 133.99, 131.50, 130.12, 129.48, 128.88, 128.56, 126.90, 126.25, 125.77, 125.13, 123.90, 123.65, 123.60, 122.18, 122.07, 57.47, 56.89, 53.21, 51.09, 48.16, 47.25, 41.28, 22.02, 16.11.
MS (ESI) m/z for C 29H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2053.
[화학식 53]
S222
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000134
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.5, 1H), 4.70 (d, J=14.5, 1H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 163.56, 161.64, 146.32, 140.49, 138.03, 133.23, 133.04, 132.34, 129.02, 127.77, 127.75, 127.72, 126.54, 126.36, 125.99, 125.77, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.43, 56.92, 53.23, 51.10, 49.52, 48.58, 41.38, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C 29H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2041.
[화학식 55]
S224
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000135
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.57 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 163.35, 161.75, 159.56, 146.31, 140.49, 138.02, 129.96, 127.01, 125.79, 123.89, 123.64, 122.20, 122.07, 114.32, 57.41, 56.90, 55.31, 53.23, 51.11, 48.75, 48.36, 41.36, 22.03, 16.10.
MS (ESI) m/z for C 26H 29N 3O 3S [M+H]+ : calcd 464.2002, found 464.1991.
[화학식 56]
S225
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000136
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 3H), 4.56 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 163.46, 161.66, 161.24, 146.32, 140.48, 138.01, 137.17, 125.77, 123.89, 123.64, 122.18, 122.06, 106.46, 99.89, 57.39, 56.88, 55.36, 53.21, 51.13, 49.39, 48.57, 41.37, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C 27H 31N 3O 4S [M+H]+ : calcd 494.2108, found 494.2101.
[화학식 58]
S301
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000137
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.52 (d, J=13.0 Hz, 1H),4.12 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.12, 161.93, 140.93, 138.87, 132.20, 125.27, 124.72, 124.23, 123.02, 122.83, 57.12, 56.55, 56.49, 51.81, 44.81, 41.75.
MS (ESI) m/z for C 16H 17N 3O 2S [M+H]+ : calcd 316.112, found 316.1115.
[화학식 59]
S302
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000138
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 166.05, 161.70, 140.47, 138.58, 137.99, 126.71, 123.94, 123.69, 121.99, 121.89, 56.96, 56.29, 53.25, 51.33, 44.54, 41.53, 14.07.
MS (ESI) m/z for C 17H 19N 3O 2S [M+H]+ : calcd 330.1276, found 330.1273.
[화학식 60]
S303
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000139
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 166.09, 161.72, 144.96, 140.42, 138.11, 126.12, 123.86, 123.65, 122.16, 122.01, 56.97, 56.38, 53.31, 51.28, 44.53, 41.56, 33.70, 28.31, 22.46, 13.91.
MS (ESI) m/z for C 20H 25N 3O 2S [M+H]+ : calcd 372.1746, found 372.1748.
[화학식 61]
S304
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000140
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 166.06, 161.69, 145.03, 140.44, 138.13, 126.11, 123.86, 123.65, 122.17, 122.02, 56.99, 56.41, 53.32, 51.27, 44.56, 41.57, 31.61, 31.58, 29.06, 28.63, 22.56, 14.08.
MS (ESI) m/z for C 22H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 400.2059, found 400.2070.
[화학식 62]
S306
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000141
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 166.07, 161.80, 142.67, 140.37, 139.55, 138.66, 128.63, 128.60, 127.25, 126.72, 124.06, 124.01, 122.31, 122.16, 56.94, 56.34, 53.42, 51.35, 44.57, 41.52, 34.54.
MS (ESI) m/z for C 23H 23N 3O 2S [M+H]+ : calcd 406.1589, found 406.1605.
[화학식 63]
S307
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000142
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (q, J=7.7 Hz, 3H), 4.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 166.05, 161.77, 143.19, 140.39, 138.65, 136.48, 136.31, 129.32, 128.50, 127.02, 124.01, 123.94, 122.29, 122.15, 56.96, 56.35, 53.42, 51.36, 44.57, 41.54, 34.15, 21.08.
MS (ESI) m/z for C 24H 25N 3O 2S [M+H]+ : calcd 420.1746, found 420.1740.
[화학식 64]
S308
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000143
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 165.81, 162.58, 161.80, 141.87, 140.23, 138.57, 137.99, 132.47, 129.90, 128.71, 127.48, 124.14, 122.30, 122.15, 56.89, 56.20, 53.36, 51.47, 44.54, 41.45, 33.82.
MS (ESI) m/z for C 23H 22ClN 3O 2S [M+H]+ : calcd 440.12, found 440.1199.
[화학식 65]
S309
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000144
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.03-3.97 (m, 3H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 165.79, 162.57, 161.79, 141.72, 140.22, 138.56, 138.51, 131.65, 130.28, 127.52, 124.14, 122.30, 122.15, 120.51, 56.88, 56.19, 53.36, 51.48, 44.53, 41.45, 33.88.
MS (ESI) m/z for C 23H 22BrN 3O 2S [M+H]+ : calcd 484.0694, found 484.0660.
[화학식 66]
S310
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000145
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 165.94, 162.35, 161.74, 160.96, 142.42, 140.27, 138.56, 135.20, 135.19, 130.04, 129.99, 127.28, 124.93, 124.10, 124.09, 122.28, 122.15, 115.46, 115.34, 56.89, 56.24, 53.36, 51.42, 44.51, 41.47, 33.68.
MS (ESI) m/z for C 23H 22FN 3O 2S [M+H]+ : calcd 424.1495, found 424.1490.
[화학식 67]
S314
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000146
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.84 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl 3) δ 165.92, 162.59, 161.72, 142.46, 140.68, 140.33, 139.57, 138.62, 138.57, 128.97, 128.74, 127.27, 127.22, 126.96, 124.04, 124.01, 122.29, 122.14, 56.88, 56.20, 53.40, 51.43, 44.50, 41.47, 34.13.
MS (ESI) m/z for C 29H 27N 3O 2S [M+H]+ : calcd 482.1902, found 482.1898.
[화학식 68]
S318
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000147
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 5H), 1.27-1.14 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.33, 161.93, 143.80, 140.62, 138.50, 127.14, 124.04, 123.91, 122.49, 122.16, 57.21, 56.64, 53.66, 51.50, 44.78, 41.80, 40.54, 36.52, 33.53, 33.51, 26.61, 26.44.
MS (ESI) m/z for C 23H 29N 3O 2S [M+H]+ : calcd 412.2059, found 412.2052.
[화학식 69]
N101
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000148
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.49, 162.08, 137.36, 128.84, 128.41, 122.01, 119.74, 119.42, 109.97, 109.53, 57.20, 56.17, 53.44, 51.60, 44.71, 41.80, 32.97
MS (ESI) m/z for C 17H 20N 4O 2 [M+H]+ : calcd 313.1659, found 313.1651. [M+Na]+ : calcd 335.1478, found 335.1473.
[화학식 70]
N102
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000149
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m ,1H) 1.73-1.59 (m, 5H), 1.28-1.13 (m, 1H), 1.17 (m, 3H), 0.99 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.44, 161.99, 137.00, 128.67, 128.37, 121.79, 119.75, 119.27,109.98, 109.48, 57.14, 56.25, 53.50, 53.14, 51.43, 44.76, 41.77, 38.97, 31.33, 26.53, 25.95.
MS (ESI) m/z for C 23H 30N 4O 2 [M+H]+ : calcd 395.2441, found 395.2438. [M+Na]+ : calcd 417.2261, found 417.2272.
[화학식 71]
N103
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000150
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.10 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.45, 162.00, 137.64, 137.09, 129.03, 128.63, 128.17, 127.90, 127.06, 122.25, 119.96, 119.70, 110.84, 110.03, 57.23, 56.34, 53.59, 51.57, 50.22, 44.77, 41.84.
MS (ESI) m/z for C 23H 24N 4O 2 [M+H]+ : calcd 389.1972, found 389.1971. [M+Na]+ : calcd 411.1791, found 411.1798.
[화학식 72]
N104
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000151
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.80-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.10 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.46, 162.02, 137.19, 135.08, 133.55, 133.09, 128.96, 128.70, 128.22, 128.07, 127.97, 126.66, 126.35, 125.93, 125.12, 122.32, 120.01, 119.77, 110.95, 110.08, 57.23, 56.35, 53.60, 51.60, 50.43, 44.77, 41.84.
MS (ESI) m/z for C 27H 26N 4O 2 [M+H]+ : calcd 439.2128, found 439.2129. [M+Na]+ : calcd 461.1948, found 461.1957.
[화학식 73]
N105
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000152
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.91-7.74 (m, 2H), 7.77 (dd J=8.0 Hz, 19.5 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.46 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.31, 161.95, 137.25, 133.92, 132.50, 131.12, 129.18, 128.74, 128.65, 128.12, 126.91, 126.28, 125.79, 125.45, 122.83, 122.35, 120.04, 119.85, 110.81, 109.97, 57.15, 56.26, 53.54, 51.47, 48.04, 44.79, 41.76.
MS (ESI) m/z for C 27H 26N 4O 2 [M+H]+ : calcd 439.2128, found 439.2128. [M+Na]+ : calcd 461.1948, found 461.1957.
[화학식 74]
N106
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000153
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0 Hz, 11.0 Hz, 4H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.33, 161.96, 140.87, 140.76, 137.09, 136.61, 129.04, 128.67, 128.20, 127.75, 127.64, 127.52, 127.27, 122.31, 119.98, 119.77, 110.84, 110.06, 57.19, 56.31, 53.58, 51.55, 49.97, 44.79, 41.81.
MS (ESI) m/z for C 29H 28N 4O 2 [M+H]+ : calcd 465.2285, found 465.2291. [M+Na]+ : calcd 487.2104, found 487.2109.
[화학식 75]
N107
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000154
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.33, 161.82, 137.87, 136.61, 135.44, 128.90, 128.57, 127.41,126.05, 121.25, 119.58, 118.71, 109.19, 107.21, 57.19, 56.34, 52.51, 51.36, 46.65, 44.64, 41.74,10.59.
MS (ESI) m/z for C 24H 26N 4O 2 [M+Na] + :calcd 425.1948, found 425.1949.
[화학식 76]
N108
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000155
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) NMR (126 MHz, ) δ 166.09, 161.79, 136.91, 135.58, 130.01, 129.02, 128.91, 127.88, 126.75, 124.95, 122.39, 112.92, 111.37, 110.45, 56.90, 56.03, 53.31, 51.49, 50.22, 44.60, 41.56.
MS (ESI) m/z for C 23H 23BrN 4O 2 [M+H] + :calcd 467.1077, found 467.1079.
[화학식 77]
N109
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000156
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.13 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.18, 161.83, 154.13, 137.55, 132.25, 128.87, 128.85, 128.74, 127.74, 126.83, 112.11, 110.68, 109.97, 101.78, 57.02, 56.21, 56.06, 53.50, 51.31, 50.28, 44.65, 41.66.
MS (ESI) m/z for C 24H 26N 4O 3 [M+H] + :calcd 419.2078, found 419.2070.
[화학식 78]
N111
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000157
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.11 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 3H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) NMR (126 MHz, ) δ 163.31, 161.65, 137.51, 136.97, 134.08, 131.62, 130.25, 129.56, 128.98, 128.91, 128.62, 128.54, 128.08, 128.03, 127.98, 127.77, 127.02, 126.94, 126.36, 125.26, 123.72, 122.12, 119.83, 119.59, 110.73, 109.90, 57.62, 56.76, 53.40, 51.17, 50.10, 48.28, 47.33, 41.42.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 529.2598, found 529.2598.
[화학식 79]
N112
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000158
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (dd, J=14.5 Hz, 37.0 Hz,2H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.90-85 (m, 3H), 3.74 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.80, 161.73, 137.52, 136.98, 133.33, 133.13, 132.48, 129.12, 128.90, 128.52, 128.09, 128.04, 127.98, 127.88, 127.83, 126.95, 126.91, 126.63, 126.44, 126.14, 126.11, 122.13, 119.85, 119.58, 110.76, 109.90, 57.58, 56.77, 53.44, 51.26, 50.09, 49.59, 48.68, 41.52.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 529.2598, found 529.2605.
[화학식 80]
N113
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000159
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 9H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.56 (dd, J=14.5 Hz, 27.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) NMR (126 MHz, ) δ 163.70, 161.76, 137.52, 136.98, 135.07, 129.05, 129.02, 128.94, 128.67, 128.57, 128.51, 128.29, 128.10, 127.96, 127.81, 126.99, 126.88, 122.13, 119.85, 119.62, 110.77, 109.91, 57.54, 56.78, 53.44, 51.32, 50.09, 49.39, 48.65, 41.53.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 479.2442, found 479.2446.
[화학식 81]
N114
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000160
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.76 (m, 4H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 7H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (dd, J=14.5 Hz,23.5Hz,2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.76 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.68, 161.77, 154.49, 141.31, 140.60, 137.48, 136.96, 134.02, 129.09, 128.94, 128.91, 128.51, 128.16, 127.79, 127.61, 127.20, 126.93, 122.14, 119.79, 119.61, 110.47, 109.91, 57.44, 56.64, 53.39, 51.20, 50.11, 49.14, 48.71, 41.43.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 555.2755, found 555.2752.
[화학식 82]
N122
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000161
1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (dd, J=14.5 Hz, 25.5 Hz,2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.88 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 164.01, 161.98, 155.41, 147.76, 137.45, 137.41, 136.93, 129.94, 129.31, 128.89, 128.49, 128.21, 127.75, 127.68, 127.54, 126.92, 126.80, 122.13, 120.18, 119.75, 119.62, 110.32, 109.91, 57.33, 56.55, 53.36, 51.64, 51.19, 50.10, 49.92, 41.40.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 530.2551, found 530.2549.
[화학식 83]
N162
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000162
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.49-7.46 (m,2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz, 1H),5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.08 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 166.11, 161.72, 153.11, 137.77, 137.44, 132.32, 128.77, 128.68, 128.50, 127.69, 127.64, 127.41, 126.76, 112.75, 110.54, 110.16, 103.36, 70.83, 56.90, 56.05, 53.46, 51.19, 50.15, 44.53, 41.56.
MS (ESI) m/z for C 30H 30N 4O 3 [M+H] + :calcd 495.2390, found 495.2386.
[화학식 84]
N163
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000163
1H NMR (500 MHz, CDCl 3)δ 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.73 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).
13C NMR(126 MHz, CDCl 3) δ 165.99, 161.61, 140.37, 138.16, 136.90, 131.44, 130.83, 128.70, 128.53, 128.43, 127.22, 126.13, 122.28, 119.99, 119.96, 110.41, 109.20, 57.20, 56.32, 52.74, 51.17, 47.68, 44.69, 41.80.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 465.2285, found 465.2281.
[화학식 85]
N164
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000164
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.41 (t, J=11.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 5H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 4.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H),2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.32, 162.97, 139.54, 138.21, 137.84, 131.56, 131.26, 131.13, 131.04, 129.82, 128.75, 128.51, 128.27, 127.74, 123.19, 123.01, 120.94, 120.76, 120.44, 111.18, 110.78, 110.59, 56.92, 55.99, 52.77, 52.00, 44.41, 41.38.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 451.2129, found 451.2129.
[화학식 86]
SN611
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000165
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.07 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 193.68, 165.94, 161.82, 137.19, 135.81, 134.79, 129.16, 128.36, 127.14, 126.50, 123.72, 122.93, 122.72, 117.11, 110.30, 56.84, 55.95, 53.27, 52.27, 50.84, 44.64, 41.46, 37.31.
MS (ESI) m/z for C 18H 21N 3O 2S [M+H]+ : calcd 431.2078, found 431.2072.
[화학식 87]
SN612
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000166
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.89-7.77 (m, 2H), 7.41-7.20 (m, 3H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.09-3.85 (m, 5H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H)
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 169.05, 164.35, 162.19, 140.32, 138.48, 128.60, 124.76, 124.49, 122.91, 122.17, 121.71, 56.38, 54.61, 48.89, 44.59, 41.00, 34.82.
MS (ESI) m/z for C 17H 17N 3O 3S [M+H] + :calcd 344.1063, found 344.1061.
[화학식 88]
N199
Figure PCTKR2020014884-appb-img-000167
1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.45 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 169.79, 166.51, 140.46, 131.63, 128.55, 125.70, 123.22, 122.92, 115.31, 113.92, 60.80, 59.65, 57.06, 55.17, 48.11, 45.41.
MS (ESI) m/z for C 16H 16N 4O 2 [M+H]+ : calcd 299.1502, found 299.1502.
실험예
1 SKOV3와 SKOV3-TR의 준비
상피성 난소암 세포주인 SKOV3와 이로부터 유래하여 파클리탁셀(Paclitaxel) 항암제에 저항성을 갖는 내성 암세포주로 제작된 SKOV3-TR을 대상으로 세포실험을 진행하였고, 도 1(a)는 SKOV3의 파클리탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다. 도 2(a)는 SKOV3의 도세탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 도세탁셀 항암제 IC50값을나타낸 것이다.
12-Well에서 자라고 있는 두 암세포주에 102종류의 S-forms을 저농도 (0.5μM) 및 고농도 (2μM)로 4시간 전처리(pretreatment)한 후 파클리탁셀을 SKOV3-TR 세포주에는 4μM, SKOV3 세포주에는 0.05μM 처리하였다. 세포의 형태학적 분석을 위해 1day, 2day, 3day 후에 None (아무것도 처리하지 않은 군), DMSO (파클리탁셀 용매), 에탄올(ethanol, EtOH)(S-forms 용매), DMSO+EtOH, 파클리탁셀(Paclitaxel), 파클리탁셀+에탄올(Pacli+EtOH)과 102종의 S-forms을 처리한 세포들을 분석하고 이미지를 캡쳐하였다. 세포의 물질대사 분석을 위해 파클리탁셀과 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 3 내지 도 10에 나타내었고, 동일 실험군을 활용하여 Crystal violet 염색법을 통해 세포 생존률을 분석하여 도 13 내지 도 20에 나타내었다.
도세탁셀은 12-well에서 자라고 있는 두 세포주에 S-form을 (0.5μM) 및 고농도 (2μM)로 4시간 전처리(pretreatment)한 후 도세탁셀을 SKOV3-TR 세포주에는 0.9μM, SKOV3 세포주에는 0.5nM 처리하였다. 세포의 형태학적 분석을 위해 1day, 2day, 3day 후에 None (아무것도 처리하지 않은 군), DMSO (도세탁셀 용매), 에탄올(ethanol, EtOH)(S-forms 용매), DMSO+EtOH, 도세탁셀(Doxetaxel), 도세탁셀+에탄올(Doxetaxel+EtOH)과 S-forms을 처리한 세포들을 분석하고 이미지를 캡쳐하였다. 세포의 물질대사 분석을 위해 도세탁셀과 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 21 내지 도 24에 나타내었고, 동일 실험군을 활용하여 Crystal violet 염색법을 통해 세포 생존률을 분석하여 도 27 내지 도 30에 나타내었다.
도 3, 도 4, 도 13 및 도 14는 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 파클리탁셀, 파클리탁셀+에탄올, S101(0.5μM), S101(2μM), S102(0.5μM), S102(2μM), S105(0.5μM), S105(2μM), S106(0.5μM), S106(2μM), S108(0.5μM), S108(2μM), S109(0.5μM), S109(2μM), S110(0.5μM), S110(2μM), S111(0.5μM), S111(2μM), S112(0.5μM), S112(2μM), S113(0.5μM), S113(2μM), S114(0.5μM), S114(2μM), S115(0.5μM), S115(2μM), S116(0.5μM), S116(2μM), S117(0.5μM), S117(2μM), S118(0.5μM), S118(2μM), S119(0.5μM), S119(2μM), S120(0.5μM), S120(2μM), S201(0.5μM), S201(2μM), S202(0.5μM), S202(2μM), S203(0.5μM), S203(2μM), S204(0.5μM), S204(2μM), S206(0.5μM), S206(2μM), S207(0.5μM), S207(2μM), S208(0.5μM), S208(2μM), S209(0.5μM), S209(2μM), S210(0.5μM), S210(2μM), S211(0.5μM), S211(2μM), S212(0.5μM), S212(2μM), S213(0.5μM), S213(2μM), S214(0.5μM), S214(2μM), S215(0.5μM), S215(2μM), S216(0.5μM), S216(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 5, 도 6, 도 15 및 도 16는 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 파클리탁셀, 파클리탁셀+에탄올, S121(0.5μM), S121(2μM), S122(0.5μM), S122(2μM), S126(0.5μM), S126(2μM), S127(0.5μM), S127(2μM), S128(0.5μM), S128(2μM), S221(0.5μM), S221(2μM), S222(0.5μM), S222(2μM), S224(0.5μM), S224(2μM), S225(0.5μM), S225(2μM), S301(0.5μM), S301(2μM), S302(0.5μM), S302(2μM), S303(0.5μM), S303(2μM), S304(0.5μM), S304(2μM), S306(0.5μM), S306(2μM), S307(0.5μM), S307(2μM), S309(0.5μM), S309(2μM), S310(0.5μM), S310(2μM), S314(0.5μM), S314(2μM), S318(0.5μM), S318(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 7, 도 8, 도 17 및 도 18은 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 파클리탁셀, 파클리탁셀+에탄올, S101(0.5μM), S101(2μM), S206(0.5μM), S206(2μM), S142(0.5μM), S142(2μM), S121(0.5μM), S121(2μM), S122(0.5μM), S122(2μM), S127(0.5μM), S127(25μM), S128(0.5μM), S128(2μM), N101(0.5μM), N101(2μM), N102(0.5μM), N102(2μM), N103(0.5μM), N103(2μM), N104(0.5μM), N104(2μM), N105(0.5μM), N105(2μM), N106(0.5μM), N106(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 9, 도 10, 도 19 및 도 20은 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 파클리탁셀, 파클리탁셀+에탄올,N107(0.5μM), N107(2μM), N111(0.5μM), N111(2μM), N112(0.5μM), N112(2μM), N113(0.5μM), N113(2μM), N114(0.5μM), N114(2μM), N122(0.5μM), N122(2μM), N164(0.5μM), N164(2μM), N163(0.5μM), N163(2μM), N108(0.5μM), N108(2μM), N109(0.5μM), N109(2μM), S135(0.5μM), S135(2μM), N162(0.5μM), N162(2μM), SN612(0.5μM), SN612(2μM), N199(0.5μM), N199(2μM), S136(0.5μM), S136(2μM), SN611(0.5μM), SN611(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 21, 도 22, 도 27 및 도 28는 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 도세탁셀, 도세탁셀+에탄올, S101(0.5μM), S101(2μM), S102(0.5μM), S102(2μM), S103(0.5μM), S103(2μM), S105(0.5μM), S105(2μM), S106(0.5μM), S106(2μM), S107(2μM), S107(0.5μM), S108(0.5μM), S108(2μM), S109(0.5μM), S109(2μM), S110(0.5μM), S110(2μM), S111(0.5μM), S111(2μM), S112(0.5μM), S112(2μM), S113(0.5μM), S113(2μM), S114(0.5μM), S114(2μM), S115(0.5μM), S115(2μM), S116(0.5μM), S116(2μM), S117(0.5μM), S117(2μM), S118(0.5μM), S118(2μM), S119(0.5μM), S119(2μM), S120(0.5μM), S120(2μM), S201(0.5μM), S201(2μM), S202(0.5μM), S202(2μM), S203(0.5μM), S203(2μM), S204(0.5μM), S204(2μM), S206(0.5μM), S206(2μM), S207(0.5μM), S207(2μM), S208(0.5μM), S208(2μM), S209(0.5μM), S209(2μM), S210(0.5μM), S210(2μM), S211(0.5μM), S211(2μM), S212(0.5μM), S212(2μM), S213(0.5μM), S213(2μM), S214(0.5μM), S214(2μM), S215(0.5μM), S215(2μM), S216(0.5μM), S216(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 23, 도 24, 도 29 및 도 30는 None, DMSO, 에탄올(EtOH), DMSO+에탄올, 도세탁셀, 도세탁셀+에탄올, S121(0.5μM), S121(2μM), S122(0.5μM), S122(2μM), S126(0.5μM), S126(2μM), S127(0.5μM), S127(2μM), S128(0.5μM), S128(2μM), S221(0.5μM), S221(2μM), S222(0.5μM), S222(2μM), S224(0.5μM), S224(2μM), S225(0.5μM), S225(2μM), S301(0.5μM), S301(2μM), S302(0.5μM), S302(2μM), S303(0.5μM), S303(2μM), S304(0.5μM), S304(2μM), S306(0.5μM), S306(2μM), S307(0.5μM), S307(2μM), S308(0.5μM), S308(2μM), S309(0.5μM), S309(2μM), S310(0.5μM), S310(2μM), S314(0.5μM), S314(2μM), S318(0.5μM), S318(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
2. WST-1 분석
세포의 물질대사를 분석하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 물질대사의 감소를 유발하였다. 파클리탁셀의 SKOV3-TR의 102종에 대한 WST-1 분석 결과와 SKOV3의 102종에 대한 WST-1 분석 결과를 도 3 내지 도 10에 나타내었다.
즉, 파클리탁셀 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 None이나 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 파클리탁셀의항암효능을 증강하여 파클리탁셀+에탄올(Pacli+EtOH) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 0.5μM의 S-forms보다 2μM의 S-forms에서 파클리탁셀에 의한 물질대사 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있었다. 비교예인 파클리탁셀+에탄올(Pacli+EtOH) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 파클리탁셀 항암증강 효능은 파클리탁셀+에탄올 처리군(Pacli+EtOH)에 비해 파클리탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
세포의 물질대사를 분석하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 도세탁셀 처리에 의해 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 물질대사의 감소를 유발하였다. 도세탁셀의 SKOV3-TR의 S-Form들에 대한 WST-1 분석 결과와 SKOV3의 S-Form들에 대한 WST-1 분석 결과를 도 21 내지 도 24에 나타내었다.
즉, 도세탁셀 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 None이나 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 도세탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하여 도세탁셀+에탄올(Doxetaxel+EtOH) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 0.5μM의 S-forms보다 2μM의 S-forms에서 도세탁셀에 의한 물질대사 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있었다. 비교예인 도세탁셀+에탄올(Doxetaxel +EtOH) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 도세탁셀 항암증강 효능은 도세탁셀+에탄올 처리군(Doxetaxel +EtOH)에 비해 도세탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
3. 세포 생존률 및 세포주 분석
세포 생존률 및 세포수를 분석하는 Crystal violet 염색에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포 생존률 감소를 통한 세포수 감소를 유발하였다. 대표적으로 파클리탁셀과 도세탁셀 항암증강 효능을 보인 S101과 S105 를 SKOV3-TR 및 SKOV3 세포주에서 파클리탁셀과 도세탁셀을 3일 동안 단독처리하거나 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 3일 동안 병용처리한 후 이미지를 캡쳐하였다. 파클리탁셀에 대한 SKOV3-TR의 Crystal violet 염색 결과를 도 11에 나타내었고, SKOV3의 Crystal violet 염색결과를 도 12에 나타내었다. 도세탁셀에 대한 SKOV3-TR의 Crystal violet 염색 결과를 도 25에 나타내었고, SKOV3의 Crystal violet 염색결과를 도 26에 나타내었다.
파클리탁셀 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 None이나 DMSO 처리군에 비해 세포수 감소로 인해 570nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 파클리탁셀의항암효능을 증강하여 파클리탁셀+에탄올(Pacli+EtOH) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 파클리탁셀의항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 저농도인 0.5μM의 S-forms보다 고농도인 2μM의 S-forms에서 파클리탁셀에 의한 세포 생존률 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있다. 분석을 위해 102종의 실험군 처리 3일 후에 Crystal violet으로 염색한 이미지를 캡처하였고 염색 정도를 dye elution을 통해 570nm 흡광도를 WST-1 분석과 마찬가지로 ELISA로 측정하였다. ELISA 분석 시 비교대상인 파클리탁셀+에탄올(Pacli+EtOH) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. SKOV3-TR의 102종에 대한 흡광도 결과와 SKOV3의 102종에 대한 흡광도 결과를 도 13 내지 도 20에 나타내었다.
도세탁셀 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 None이나 DMSO 처리군에 비해 세포수 감소로 인해 570nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 도세탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하여 도세탁셀+에탄올(Doxetaxel+EtOH) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 도세탁셀셀의 항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 저농도인 0.5μM의 S-forms보다 고농도인 2μM의 S-forms에서 도세탁셀에 의한 세포 생존률 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있다. 분석을 위해 102종의 실험군 처리 3일 후에 Crystal violet으로 염색한 이미지를 캡처하였고 염색 정도를 dye elution을 통해 570nm 흡광도를 WST-1 분석과 마찬가지로 ELISA로 측정하였다. ELISA 분석 시 비교대상인 도세탁셀+에탄올(Doxetaxel+EtOH) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. SKOV3-TR의 S-forms들에 대한 흡광도 결과와 SKOV3의 S-forms들에 대한 흡광도 결과를 도 27 내지 도 30에 나타내었다.
4. 항암 효능 측정
1) 세포 수 변화 분석(In vitro)
줄기세포성 암세포인 selected-MDA-MB231 cell과 selected-MCF7 에 대하여 ER stress 가 없는 G(+): glucose 있을 때와 ER stress가 있는 G(-): glucose 없을 때의 S101화합물 100, 50, 10nM을 처리 후 세포수의 변화를 도 31에 나타내었고 Crystal violet으로 염색한 이미지를 캡쳐한 결과를 도 32에 나타내었다. 또한, glucose deprivation 후 S101의 암세포 사멸효과를 TUNEL assay로 측정하여 도 33에 나타내었다.
2) Mouse in vivo 모델 검증
Cancer stem cell로 증명된 selected-MDA-MB231 cell을 in vitro에서 배양하여 harvest 후 mouse in vivo 모델을 구축하여 항암효과를 검증하였다. Control group과 severe ER stress를 유발하고, 항암제 대용으로 2-deoxy-d-glucose를 사용한 것을 비교예 1(2DG)로 하였다. S101 2mg을 단독 사용한 것을 실시예 2(S101 단독)로 하고, 2-deoxy-d-glucose 10mg과 S101 2mg을 사용한 것을 실시예 3(S101+2DG, 2mg:10mg)으로 하여 검증하였다. tumor 부피의 변화 결과를 도 34에 나타내었다. Dissected tumor의 무게와 사이즈를 각 group간 비교한 결과를 각각 도 35의 (a)와 (b)에 나타내었다. selected-MDA-MB231 cell xenograft model에서 S101과 2DG 병용 항암효과 측정 시 각 group 간 body wight 변화량을 측정하여 도 36에 나타내었다.
S101, 2DG의 단독 처리 및 병용 처리 시 cytotoxicity 정도를 판독하기 위하여 각 group에서 liver를 적출하여 paraffin embedded tissue blocks를 제작하였다. 이 후 절편하여 slide를 제작한 후 H&E staining 실행하여 liver tissue degradation 여부를 병리적으로 판독하여 cytotoxicity 정도를 유추하였다. 도 37은 Magnification x 400로 나타낸 것이다.
본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 출원이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 출원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000168
    상기 화학식 1에서,
    R 1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    R 3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    L 1은 C 1~C 10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C 1~C 6 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시는 비치환되거나 치환된 아릴로 치환될 수 있고;
    Q는 S, Se, N R , P, P(O), P(O) 2 또는 P(O)OR 이며, 이때 상기 R은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 바이 또는 트라이사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    R 2는 수소, 직쇄알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소이고;
    m은 1 또는 2의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이며;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 m과 n은 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 R 1은 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    상기 R 3은 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄 알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    상기 R 2는 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알콕시, C 1~C 6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    상기 R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 2~C 6 알케닐, C 2~C 6 알키닐, C 1~C 6 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬(C 1~C 6) 아릴 또는 알킬(C 1~C 6) 헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C 1~C 6 알킬, C 1~C 6 알콕시, C 1~C 6 할로알킬, C 1~C 6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C 6~C 10 아릴, 비치환되거나 치환된 C 5~C 10 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 R 1은 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬은 C 3~C 6 사이클로알킬로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질 또는 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환되거나 페닐로 치환된 것이고;
    상기 R 3은 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 알콕시, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이며, 이때 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환된 것이고, 상기 치환된 C 1~C 6 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된 것이고;
    상기 L 1은 C 1~C 4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 수소, 옥소, 히드록실, C 1~C 4 알콕시 또는 C 1~C 4 알킬로 치환된 것이고, 상기 C 1~C 4 알콕시는 벤질로 치환된 것이고;
    상기 R 2는 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 할로로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로, C 1~C 3 직쇄알킬, 트리플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, C 1~C 3 알콕시 또는 아릴로 치환된 것이고, 상기 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로로 치환된 것이며;
    상기 R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬, C 2~C 6 알키닐, C 1~C 6 알킬싸이오, 비치환되거나 치환된 벤질, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고,이때 상기 치환된 직쇄알킬은 메틸싸이오, 알카이닐 또는 벤질옥시카보닐아미노로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로, 아릴, 나이트로, 시아노, C1~C3 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시로 치환될 수 있고;
    R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 R 1은 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000169
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000170
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000171
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000172
    이며, 이때 상기 X 1은 수소, 할로, C 1~C 3 직쇄알킬, CF 3, CN, NO 2 또는 아릴이고;
    상기 R 3은 수소, C 1~C 3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시, 할로겐,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000173
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000174
    , 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000175
    이고, 이때 상기 X 4는 수소 또는 할로이고, 치환된 C 1~C 3 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된 것이고;
    상기 L 1은 C 1~C 4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 수소, 옥소 히드록실, C 1~C 4 알킬, 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000176
    로 치환된 것이고;
    상기 R 2는 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000177
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000178
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000179
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000180
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000181
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000182
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000183
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000184
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000185
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000186
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000187
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000188
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000189
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000190
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000191
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000192
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000193
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000194
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000195
    이고, 이때 상기 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬은 할로로 치환된 것이고;
    상기 R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬, C 3~C 4 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000196
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000197
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000198
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000199
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000200
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000201
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000202
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000203
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000204
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000205
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000206
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000207
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000208
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000209
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000210
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000211
    , 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000212
    이고, 상기 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬은 C 3~C 6 사이클로알킬로 치환된 것이고,
    상기 R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소이고,
    상기 X, Y, Z는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 2에 있어서,
    상기 Q는 S 또는 NR이고,
    상기 R은,
    수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000213
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000214
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000215
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000216
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000217
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000218
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 1은,
    하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000219
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000220
    상기 R 1은 수소, C 1~C 6 직쇄알킬, C 3~C 6 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000221
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000222
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000223
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000224
    이며, 이때 상기 X 1은 수소, 할로, C 1~C 3 직쇄알킬, CF 3, CN, NO 2 또는 아릴이고;
    상기 R 3은 수소, C 1~C 3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시, 할로겐,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000225
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000226
    , 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000227
    이고, 이때 상기 X 4는 수소 또는 할로이고, 치환된 C 1~C 3 알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된 것이고;
    상기 L 1은 C 1~C 4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 수소, 옥소 히드록실, C 1~C 4 알킬, 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000228
    로 치환된 것이고;
    상기 R 2는 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C 1~C 3 알콕시,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000229
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000230
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000231
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000232
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000233
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000234
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000235
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000236
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000237
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000238
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000239
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000240
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000241
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000242
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000243
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000244
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000245
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000246
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000247
    이고, 이때 상기 치환된 C 1~C 6 직쇄알킬은 할로로 치환된 것이고;
    상기 R 4 및 R 4'은 각각 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬, C 3~C 4 분지쇄알킬, C 3~C 6 사이클로알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000248
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000249
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000250
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000251
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000252
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000253
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000263
    , 또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000264
    이고, 상기 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬은 C 3~C 6 사이클로알킬로 치환된 것이고,
    R 2와 R 4는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있고, 이때 R 4'는 수소이고;
    상기 R은,
    수소, 비치환되거나 치환된 C 1~C 4 직쇄알킬,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000265
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000266
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000267
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000268
    ,
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000269
    또는
    Figure PCTKR2020014884-appb-img-000270
    이다.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 내성암은,
    항암 약물에 대한 내성을 가지거나 방사능에 대한 내성을 가지는, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서,
    상기 내성암은,
    난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 항암 약물은,
    나이트로젠머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 마시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 파조파닙, 토세라닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세막사닙, 티보자닙, 포나티닙, 카보잔티닙 카보플라틴, 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료학적 유효량을 내성암이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법.
  14. 암 또는 내성암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  15. 줄기세포성 암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022231377A1 (ko) * 2021-04-29 2022-11-03 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 그의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030907A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Myriad Genetics, Inc. Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
KR101671535B1 (ko) * 2008-06-06 2016-11-01 가부시키가이샤 프리즘 파마 알파 나선 모방체 및 이와 관련된 방법
KR20180045656A (ko) * 2016-10-26 2018-05-04 연세대학교 산학협력단 내성암의 내성 극복 또는 치료용 약학 조성물
KR20200081320A (ko) * 2018-12-27 2020-07-07 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517187A (en) * 1982-10-18 1985-05-14 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
AUPQ441499A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
PE20010955A1 (es) * 1999-12-21 2001-10-11 Procter & Gamble Compuestos mimeticos de peptidos de giros beta y procesos para su fabricacion
WO2002038563A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives as pde inhibitors
ES2376552T3 (es) 2003-11-25 2012-03-14 Novartis Ag Compuestos de quinazolinona como agentes antic�?ncer.
GB0721095D0 (en) * 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2014126944A2 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TW201632520A (zh) * 2014-11-25 2016-09-16 拜耳製藥股份有限公司 經取代之吡啶並苯並二氮呯酮衍生物及其用途
WO2018130124A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 南京圣和药业股份有限公司 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN112457255B (zh) * 2017-11-08 2022-08-19 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
KR20220000853A (ko) * 2020-06-26 2022-01-04 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030907A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Myriad Genetics, Inc. Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
KR101671535B1 (ko) * 2008-06-06 2016-11-01 가부시키가이샤 프리즘 파마 알파 나선 모방체 및 이와 관련된 방법
KR20180045656A (ko) * 2016-10-26 2018-05-04 연세대학교 산학협력단 내성암의 내성 극복 또는 치료용 약학 조성물
KR20200081320A (ko) * 2018-12-27 2020-07-07 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 21 March 2011 (2011-03-21), ANONYMOUS: "2H-Pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione, tetrahydro-8-[3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropyl]- (CA INDEX NAME)", XP055807176, retrieved from STN Database accession no. 1268964-53-9 *
See also references of EP4053127A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022231377A1 (ko) * 2021-04-29 2022-11-03 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 그의 용도

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