WO2014046441A1 - 돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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정진교
최영미
이민섭
최준헌
조은주
송현남
박성준
이종협
홍승서
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Definitions

  • the present invention relates to a dolastatin 10 derivative having excellent anticancer activity, a preparation method thereof, and an anticancer composition comprising the same as an active ingredient.
  • Dolastatin 10 was isolated from the Indian Ocean marine life Dolabella auricularia in 1987 and was identified as having the following chemical structure [J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 6883-6885.
  • the bioactivity of dolastatin 10 is a tubulin inhibitor such as taxane and vinca alkaloid, but is a structurally different peptide [Chem. Ind., 1999, 51-55; Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 139-162.
  • Dolastatin 10 showed activity against various human tumors in cell and animal model experiments in preclinical studies. This was expected to be small. However, despite the structural differences, dolastatin 10 showed myelotoxicity, neurotoxicity and other side effects like taxane and vinca alkaloids in clinical trials [Clin. Cancer Res., 2000, 6, 1293-1301; Drugs of the Future, 1999, 24 (4), 404-409].
  • dolastatin 10 Various derivatives of dolastatin 10 have been synthesized and the synthesis studies have been carried out in five parts: Dov (dollavaline), Val (valine), Dolaisoleucine, Dolaproline and Dolaamine. . Among them, the dolaproline and dolaamine moieties were the main research subjects. International publication WO 2003/008378 discloses a dolastatin 10 derivative in which the methoxy group of the dolaproline moiety is replaced with a thiomethoxy group, and US Patent No. 5,599,902. Dolstatin 10 derivatives with modified amine moieties have been reported. EP 2 260 858 also discloses derivatives in which the dimethylvaline of the Dov moiety is replaced with monomethylvaline.
  • the present inventors have studied diligently to develop dolastatin 10 derivatives having more potent cytotoxicity against cancer cells. It was discovered that the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a dolastatin 10 derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide an anticancer agent composition containing a dolastatin 10 derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a dolastatin 10 derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 4 ,
  • Ar is an aryl group
  • X is carbon, oxygen or sulfur
  • R 7 Hydroxy, amino, C when X is carbon One -C 4 Alkoxy group, C One -C 4 of Alkylamino group or oxo ( ⁇ O) and is absent when X is oxygen or sulfur.
  • an alkyl group of C 1 -C 4 means a straight or branched hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl t-butyl, and the like, but is not limited thereto.
  • the aryl group herein includes both an aromatic group and a heteroaromatic group and partially reduced derivatives thereof.
  • the aromatic group is a simple or fused cyclic consisting of 5 to 15 pentagons
  • heteroaromatic group refers to an aromatic group containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen.
  • Examples of representative aryl groups include phenyl, naphthyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, quinolinyl, imidazolinyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydronaphthyl, and the like, but are not limited thereto.
  • a C 1 -C 4 alkoxy group refers to a straight or branched alkoxy group composed of 1 to 4 carbon atoms, and includes, but is not limited to, methoxy, ethoxy, n-propaneoxy and the like.
  • One -C 4 of Alkylamino group is C One -C 4 Means an amino group substituted with an alkyl group, and includes, but is not limited to, methylamino, ethylamino, n-propylamino and the like.
  • C One -C 4 Alkyl group, aryl group, C One -C 4 Alkoxy group and C One -C 4 of Alkylamino groups contain one or more hydrogen atoms One -C 4 Alkyl group, C 2 -C 4 Alkenyl, C 2 -C 4 Alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl group, C One -C 4 Haloalkyl group, C One -C 4 Alkoxy group, C One -C 4 Thioalkoxy, aryl, acyl, hydroxy, thio, halogen, amino, alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, cyano, nitro and the like.
  • the dolastatin 10 derivative of the present invention is the dolastatin 10 derivative of the present invention.
  • R 1 , R 3 and R 4 are alkyl groups of C 1 -C 4 ,
  • R 2 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 4 ,
  • Ar is phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxy group and a halogen alkyl group of C 1 -C 4, C 1 -C 4 ,
  • X is carbon
  • R 7 Silver hydroxy, amino, C One -C 4 Alkoxy group or C One -C 4 of Alkylamino group.
  • the dolastatin 10 derivative of the present invention More preferably, the dolastatin 10 derivative of the present invention
  • R 1 , R 3 and R 4 are methyl
  • R 2 and R 5 are each independently hydrogen or methyl
  • Ar is phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, methoxy and halogen,
  • X is carbon
  • R 7 is hydroxy, amino, methoxy or N-methylamino.
  • the dolastatin 10 derivative of the present invention includes all stereoisomers and may be a compound of formula (Ia).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Ar, X and R 7 are as defined in Formula I above.
  • R 5 , R 6 and R 7 may each independently be (R) -type, (S) -type or racemic type.
  • compositions herein include both non-toxic inorganic and organic acid salts, including but not limited to hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, benzenesulfonate, citrate, and the like. It is not.
  • Representative compounds of the dolastatin 10 derivatives of the present invention may be selected from the following groups.
  • the present invention relates to a method for preparing a dolastatin 10 derivative of the formula (I), the method of the present invention is condensation reaction of the compound of formula II and the compound of formula (III), and then deprotected if a protecting group is present Gelatinization reaction.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, an alkyl group or an amino protecting group of C 1 -C 4 ,
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 4 ,
  • Ar is an aryl group
  • X is carbon, oxygen or sulfur
  • R 7 Is a protected or unprotected hydroxy, an unprotected amino when C is carbon, C One -C 4 Alkoxy groups, protected or not C One -C 4 of Alkylamino group or oxo ( ⁇ O) and is absent when X is oxygen or sulfur.
  • amino protecting group examples include t-butoxycarbonyl (t-Boc), carbenzyloxy (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), benzyl (Bn), and the like, but are not limited thereto. .
  • hydroxy protecting group t-butyldimethylsilyl may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the compound of Formula III may be used in the form of a salt, including but not limited to hydrochloride, trifluoroacetic acid (TFA) salt, and the like.
  • a salt including but not limited to hydrochloride, trifluoroacetic acid (TFA) salt, and the like.
  • the condensation reaction may be carried out in the presence of a condensing agent, and as the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethyl cyanophosphonate (DEPC), benzotriazole -1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be used, but not limited thereto.
  • a condensing agent dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethyl cyanophosphonate (DEPC), benzotriazole -1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be used, but not limited thereto.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DPPA
  • an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine (DIPEA) can be used with the condensing agent.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), acetonitrile, etc. may be used as the reaction solvent, and the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C, More preferably, it is 0 degreeC-normal temperature.
  • the deprotection reaction of the amino protecting group can be carried out using 10% palladium carbon or 20% palladium hydroxide.
  • the deprotection reaction of the hydroxy protecting group can be carried out using tetrabutylammonium fluoride.
  • the compound of Formula III is a known method [Tetrahedron, Vol. 49, No. 9, pp. 1913-1924 can be prepared according to Scheme I below.
  • the methods described in the following reaction schemes are merely illustrative of the methods used, and the order of unit operations, reaction reagents, reaction conditions, and the like may be changed as much as the case may be.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 4 ,
  • Ar is an aryl group
  • X is carbon, oxygen or sulfur
  • R 7 Is a protected or unprotected hydroxy, an unprotected amino when C is carbon, C One -C 4 Alkoxy groups, protected or not C One -C 4 of Alkylamino group or oxo ( ⁇ O) and is absent when X is oxygen or sulfur,
  • R 8 is an alkyl group of C 1 -C 4 .
  • a compound of Formula VI is synthesized by adding dibutylboron triplate with triethylamine and Lewis acid as a base to a compound of Formula IV and a compound of Formula V.
  • the stereochemistry of the compound of formula VI can be adjusted according to the order of addition of base and Lewis acid.
  • Condensation reaction of the obtained compound of formula VIII with a compound of formula IX can synthesize a compound of formula X.
  • the compound of Formula IX may be used in the form of a salt, including but not limited to hydrochloride, trifluoroacetic acid (TFA) salt, and the like.
  • the condensation reaction can be carried out using the same reagents and conditions as the condensation reaction of the compound of formula II with the compound of formula III.
  • the amino protecting group of the compound of formula X is then deprotected with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid to prepare a compound of formula III.
  • the dolastatin 10 derivative of the present invention shows excellent antitumor activity (see Test Example 1).
  • the present invention relates to an anticancer agent, in particular a breast cancer agent, comprising the dolastatin 10 derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the anticancer agent according to the present invention may be administered orally (eg, by taking or inhaling) or parenterally (eg by injection, deposition, transplantation, suppository), and the injection may be, for example, intravenous, subcutaneous. Injection, intramuscular injection or intraperitoneal injection.
  • the anticancer agent according to the present invention is formulated into tablets, capsules, granules, fine subtilae, powders, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays and the like depending on the route of administration. Can be.
  • the anticancer agent according to the various forms of the present invention can be prepared by a known technique using a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in each formulation.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffers, coatings, sweeteners, solubilizers, bases, dispersants, wetting agents , Suspending agents, stabilizers, coloring agents and the like.
  • the anticancer agent according to the present invention varies depending on the form of the medicament, but includes about 0.01 to 95% by weight of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the specific dosage of the anticancer agent of the present invention may vary depending on the type of mammal including the person to be treated, weight, sex, degree of disease, and judgment of a doctor.
  • a doctor Preferably, in the case of oral administration, 0.01 to 50 mg of active ingredient per kg of body weight per day is administered, and in the case of parenteral administration, 0.01 to 10 mg of active ingredient per kg of body weight per day are administered.
  • the total daily dose may be administered at one time or divided into several times depending on the extent of the disease, the judgment of the doctor.
  • the dolastatin 10 derivative of the present invention is a novel synthetic compound, and may be usefully used to treat tumors, slow tumor growth, and prevent an increase in the number of tumors. For example, it is effective for inhibiting or preventing tumor growth in premalignant and malignant cells, and for forming carcinoma-forming solid tumors, especially colon cancer, lung cancer, breast cancer, gastric cancer, cervical cancer, bladder cancer, etc. It is useful for the treatment of blood cancer as well as solid cancer.
  • Nt-butoxycarbonyl-L-prolinol (2 g, 9.9 mmol) was dissolved in 12 mL of dimethylsulfoxide, and the temperature was lowered to 5-10 ° C., triethylamine (4.8 mL, 34.7 mmol) was added and the mixture was stirred at 5 ⁇ 10 ° C. for 15 minutes. Sulfur trioxide-pyridine complex (5.5 g, 34.7 mmol) was added to the resulting reaction solution at 0 ° C. and stirred for 2 hours.
  • reaction mixture was filtered through celite, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was extracted by adding ether and water to the residue and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed to give the title compound as a dark yellow oil.
  • the concentrated residue was dissolved in 100 ml of methanol under an argon stream, benzaldehyde (1.07 ml, 10.6 mmol) was added thereto, stirred at 20-25 ° C. for 1 hour, and sodium cyano borohydride (0.67 g, 10.6 mmol) was added thereto. Stir for 16 hours. Paraformaldehyde (0.91g, 10.1mmol) was added to the reaction solution, and after stirring for 2 hours, when completely dissolved, sodium cyanoborohydride (0.67g, 10.6mmol) was added thereto and stirred for 4 hours.
  • Example 1 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-((2,6-difluorophenethyl) ) Amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)- N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-1)
  • Example 7 (2S) -N-((3R, 4S) -3-methoxy-1-((2S, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy- 2-Methyl-3-oxo-3-(((S) -1-oxo-1-phenylpropan-2-yl) amino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -5-methyl-1-oxoheptane -4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-7)
  • Example 8 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R)- 4-hydroxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3- (phenethylamino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxy- 5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-8)
  • Example 10 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-(( 2R, 4S) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3- (phenethylamino) propyl) pyrrolidin-1-yl)- 5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-10)
  • Example 11 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((R) -1- (4-) Fluorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5 -Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-11)
  • Example 12 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((S) -1- (4- Fluorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5 -Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-12)
  • Example 13 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-((2R, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-meth Methoxy-3-(((R) -1- (2-methoxyphenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -2-methyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-yl)- 5-Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-13)
  • Example 14 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-((2R, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy Methoxy-3-(((R) -1- (3-methoxyphenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -2-methyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-yl)- 5-Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-14)
  • Example 15 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-((2R, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-meth Methoxy-3-(((R) -1- (4-methoxyphenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -2-methyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-yl)- 5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-15)
  • Example 16 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((S) -1- (3, 5-difluorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-meth Toxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-16)
  • Example 17 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((S) -1- (2, 6-difluorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-meth Toxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-17)
  • Example 18 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((R) -1- (2, 6-difluorophenyl) -1-oxopropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-meth Toxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-18)
  • Example 19 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((R, Z) -1--1- ( Hydroxyimino) -1- (3-methoxyphenyl) propan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl)- 3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I -19)
  • Example 20 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R)- 2-((1R, 2R) -3-(((R) -1- (hydroxyimino) -1- (3-methoxyphenyl) propan-2-yl) amino) -1-methoxy-2- Methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-20 )
  • Example 21 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R)- 2-((1R, 2R) -3-(((R) -1- (4-fluorophenyl) -1- (hydroxyimino) propan-2-yl) amino) -1-methoxy-2- Methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-21 )
  • Example 22 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-((2- (5-bromo-2) -Methylphenyl) -2- (hydroxyimino) ethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5- Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N, 3-dimethylbutanamide (I-22)
  • Example 23 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R)- 2-((1R, 2R) -3-((2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (hydroxyimino) ethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxo Propyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-23)
  • Example 24 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-((2- (4-fluoro-2) -Methylphenyl) -2- (hydroxyimino) ethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5- Methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-24)
  • Example 25 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2S, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((E) -2- (2- Fluoro-4-methoxyphenyl) -2-hydroxyimino) ethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3- Methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-25 )
  • Example 26 (S) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R)- 2-((1R, 2R) -3-((2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (oxoethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)- 4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (I-26)
  • Example 27 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2R, 4R) -2-((1R, 2R) -3-((2- (4-fluoro-2) -Methylphenyl) -2- (oxoethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1 -Oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-27)
  • Example 28 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-((2S, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-meth Methoxy-2-methyl-3-oxo-3-((2-oxo-2- (o-tolyl) ethyl) amino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -5-methyl-1-oxoheptan-4 -Yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-28)
  • Example 29 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -3-methoxy-1-((2S, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-meth Methoxy-2-methyl-3-oxo-3-((2-oxo-2- (p-tolyl) ethyl) amino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -5-methyl-1-oxoheptan-4 -Yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-29)
  • Example 30 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((2S, 4R) -2-((1R, 2R) -3- (2- (4-fluorophenyl)- 2-oxoethyl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4 -Yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-30)
  • Example 32 (S) -N-((3R, 4S, 5S) -1-((S) -4-((1R, 2R) -3-((2,6-difluorophenethyl) amino ) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) thiazolidin-3-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl- 2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-32)
  • Example 34 (2S) -N-((3R, 4S) -3-methoxy-1-((2S, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy- 2-methyl-3-oxo-3-((2-oxo-2-phenylethyl) amino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -5-methyl-1-oxoheptan-4-yl) -N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-34)
  • Example 36 (2S) -N-((3R, 4S) -1-((2S) -2-((1R, 2R) -3-(((2R) -1-amino-1-phenylpropane-) 2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4- Yl) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N, 3-dimethylbutanamide (I-36)
  • Example 37 (2S) -N-((3R, 4S) -1-((2S, 4R) -2-((1R, 2R) -3-(((2S) -1-amino-1-phenyl Propane-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) -4-methoxypyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptane- 4-yl) -2-((S) -2- (dimethylamino) -3-methylbutanamido) -N, 3-dimethylbutanamide (I-37)
  • Example 38 (2S) -N-((3R, 4S) -3-methoxy-1-((2S, 4R) -4-methoxy-2-((1R, 2R) -1-methoxy- 2-methyl-3-oxo-3-((2- (pyridin-2-yl) ethyl) amino) propyl) pyrrolidin-1-yl) -5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)- N, 3-dimethyl-2-((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamide (I-38)
  • the amino group of the title compound (I-38) was obtained in the same manner as in Example 1, using the compound (VII-15) obtained in Preparation Example 6-15 instead of the compound (VII-1) obtained in Preparation Example 6-1. 0.35 g (35%) of protected compound was obtained.
  • the amino group of the title compound (I-39) was obtained in the same manner as in Example 1, using the compound (VII-16) obtained in Preparation Example 6-16 instead of the compound (VII-1) obtained in Preparation Example 6-1. 0.8 g (99%) of the protected compound was obtained.
  • the azide compound of Compound (I-44) was dissolved in 10 mL of methyl alcohol, 10% palladium carbon (15 mg) was added, and stirred for 14 hours under a hydrogen atmosphere. At the end of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed several times with methanol, and the solvent was removed under reduced pressure to yield 0.23 g (99%) of the title compound as a white solid.
  • breast cancer (BT-474), skin epithelial cancer (A-431), non-small cell lung cancer (NCI-H460), colon cancer (HT-29), colon cancer (SW-620), breast cancer (MDA-MB- 231) and breast cancer (MCF-7) were used to perform antitumor activity assays.
  • a single suspension of tumor cells was serially diluted and seeded in a 96-well microtestplate.
  • the microtestplates were then incubated at 37 ° C. for 4 days in a 5% CO 2 environment (2-3 ⁇ 10 3 cells / well).
  • Cell growth in monolayers was measured using WST-8 (Dojindo, Japan).
  • the IC 50 value of the drug against tumor cells was calculated as the concentration of drug representing 50% OD of control growth. The results are shown in Table 1 below.

Abstract

본 발명은 우수한 항암 활성을 가지는 돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.

Description

돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물
본 발명은 우수한 항암 활성을 가지는 돌라스타틴 10 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
돌라스타틴(dolastatin) 10은 1987년 인도양의 해양생물 돌라벨라 오리큘라리아(Dolabella auricularia)에서 분리되어 하기 화학 구조를 가지는 것으로 규명되었다[J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 6883-6885]. 돌라스타틴 10의 생리활성은 탁산(taxane)과 빈카알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 튜불린(tubulin) 저해제이지만 구조적으로 상이한 펩타이드이다[Chem. Ind., 1999, 51-55; Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 139-162].
Figure PCTKR2013008371-appb-I000001
돌라스타틴 10은 전임상 연구로 세포 실험 및 동물모델 실험에서 다양한 인간 종양에 대한 활성을 보여주었고, 탁산과 빈카알칼로이드와 상이한 구조를 가진다는 점에서 탁산과 빈카알칼로이드가 가지는 골수독성(myelotoxicity)과 같은 독성이 적을 것이 기대되었다. 그러나, 돌라스타틴 10은 구조적인 차이점에도 불구하고 임상 실험에서 탁산과 빈카알칼로이드와 같이 골수독성, 신경독성 및 기타 부작용을 나타내었다[Clin. Cancer Res., 2000, 6, 1293-1301; Drugs of the Future, 1999, 24(4), 404-409].
돌라스타틴 10의 다양한 유도체가 합성되었으며, 합성 연구는 Dov(돌라발린), Val(발린), 돌라이소루이신(Dolaisoleucine), 돌라프롤린(Dolaproline) 및 돌라아민(Dolaamine)의 5개 부분으로 진행되어 왔다. 그 중 돌라프롤린과 돌라아민 부분이 주요 연구 대상이었는데, 국제공개 WO 2003/008378에는 돌라프롤린 부분의 메톡시기를 티오메톡시기로 바꾼 돌라스타틴 10 유도체가 개시되어 있으며, 미국 특허 제5,599,902호에는 돌라아민 부분이 변형된 돌라스타틴 10 유도체가 보고되어 있다. 또한 유럽 특허 제2 260 858호에는 Dov 부분의 디메틸발린을 모노메틸발린으로 바꾼 유도체가 개시되어 있다.
본 발명자들은 암세포에 대하여 더 강력한 세포독성을 가지는 돌라스타틴 10 유도체를 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 돌라프롤린 부분의 피롤리딘 고리가 변형된 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체가 우수한 항암 활성을 가짐을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 항암 활성이 우수한 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이고,
R6는 수소, 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이며,
Ar은 아릴기이고,
X는 탄소, 산소 또는 황이며,
R7은 X가 탄소일 때 히드록시, 아미노, C1-C4의 알콕시기, C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않는다.
본 명세서에서 C1-C4의 알킬기는 탄소수 1 내지 4개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C4의 알콕시기는 탄소수 1 내지 4개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C4의 알킬아미노기는 C1-C4의 알킬기가 치환된 아미노기를 의미하며, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C4의 알킬기, 아릴기, C1-C4의 알콕시기 및 C1-C4의 알킬아미노기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C4의 알킬기, C2-C4의 알케닐기, C2-C4의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C4의 할로알킬기, C1-C4의 알콕시기, C1-C4의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 돌라스타틴 10 유도체는
R1, R3 및 R4가 C1-C4의 알킬기이고,
R2 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며,
R6는 수소, 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
Ar은 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
X는 탄소이고,
R7은 히드록시, 아미노, C1-C4의 알콕시기 또는 C1-C4의 알킬아미노기이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 돌라스타틴 10 유도체는
R1, R3 및 R4가 메틸이고,
R2 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
R6는 수소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
Ar은 메틸, 메톡시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
X는 탄소이고,
R7은 히드록시, 아미노, 메톡시 또는 N-메틸아미노이다.
본 발명의 돌라스타틴 10 유도체는 모든 입체이성질체를 포함하며, 하기 화학식 Ia의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ia]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ar, X 및 R7은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 Ia에서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 (R)-형, (S)-형 또는 라세미형일 수 있다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 돌라스타틴 10 유도체 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택될 수 있다.
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-1);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-2);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-3);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-디클로로-5-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-4);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-((2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-5);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((R)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-6);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-7);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-8);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((R)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)-4-옥소피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-9);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)- 3-메톡시-1-((2R,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-10);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-11);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-12);
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-13);
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-14);
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-15);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-16);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-17);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-18);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-19);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-20);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(히드록시이미노)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-21);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-브로모-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-22);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-23);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-24);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-25);
(S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-26);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-27);
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(o-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-28);
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(p-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-29);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-30);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-31);
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)티아졸리딘-3-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-32);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-33);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-34);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-35);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-36);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-37);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-38);
(2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-39);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-40);
(2S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-41);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (I-42);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (I-43);
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-아미노-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-44); 및
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-45).
한편으로, 본 발명은 상기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 축합반응시킨 다음, 보호기가 존재하는 경우 탈보호화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000004
[화학식 III]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000005
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4의 알킬기 또는 아미노 보호기이고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며,
R6는 수소, 보호화되거나 되지 않은 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
Ar은 아릴기이며,
X는 탄소, 산소 또는 황이고,
R7은 X가 탄소일 때 보호화되거나 되지 않은 히드록시, 보호화되거나 되지 않은 아미노, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않는다.
아미노 보호기로는 t-부톡시카르보닐(t-Boc), 카르보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 벤질(Bn) 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
히드록시 보호기로는 t-부틸디메틸실릴 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 III의 화합물은 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염산염, 트리플루오로아세트산(TFA)염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 축합반응은 축합제의 존재 하에 수행될 수 있으며, 축합제로는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP 시약) 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
축합반응시 필요하다면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 유기 염기를 축합제와 함께 사용할 수 있다.
반응용매로는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 바람직하게는 0 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 상온이다.
아미노 보호기의 탈보호화 반응은 10% 팔라듐 카본 또는 20% 수산화팔라듐을 사용하여 수행할 수 있다.
히드록시 보호기의 탈보호화 반응은 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 화학식 II의 화합물은 공지된 방법[미국특허 제5,654,399호; Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 21, pp 2395-2398]에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
한편, 상기 화학식 III의 화합물은 공지된 방법[Tetrahedron, Vol. 49, No. 9, pp. 1913-1924]을 변형하여 하기 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 I]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000006
Figure PCTKR2013008371-appb-I000007
Figure PCTKR2013008371-appb-I000008
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며,
R6는 수소, 보호화되거나 되지 않은 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
Ar은 아릴기이며,
X는 탄소, 산소 또는 황이고,
R7은 X가 탄소일 때 보호화되거나 되지 않은 히드록시, 보호화되거나 되지 않은 아미노, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않으며,
R8은 C1-C4의 알킬기이다.
상기 반응식 I에 개시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물에 염기로 트리에틸아민과 루이스산으로 디부틸보론트리플레이트를 가하고 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 합성한다. 이때 염기와 루이스산의 첨가 순서에 따라 화학식 VI의 화합물의 입체화학을 조절할 수 있다.
그런 다음, 생성된 화학식 VI의 화합물에 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(proton sponge)과 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 가하여 메틸화 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 합성한 다음, 과산화수소와 수산화리튬을 가하고 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
수득한 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 축합반응시키면 화학식 X의 화합물을 합성할 수 있다. 상기 화학식 IX의 화합물은 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염산염, 트리플루오로아세트산(TFA)염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
축합반응은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 축합반응과 동일한 시약 및 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
그런 다음, 화학식 X의 화합물의 아미노 보호기를 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 탈보호화 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조한다.
본 발명의 돌라스타틴 10 유도체는 우수한 항종양 활성을 나타낸다(시험예 1 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항암제, 특히 유방암 치료제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항암제는 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 항암제는 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 항암제는 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 항암제는 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 항암제의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 돌라스타틴 10 유도체는 신규 합성 화합물로, 종양을 치료하고, 종양의 성장을 늦추고, 종양의 수적 증가를 방지하는 데 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 전악성(premalignant) 및 악성(malignant) 세포에서 종양의 성장을 억제 또는 방지하는데 효과적이고, 암종(carcinoma) 형성 고형 종양, 특히 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암 등의 고형암 뿐만 아니라 혈액암의 치료에도 유용하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조
제조예 1-1: N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리날 (Ⅳ-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000009
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 (N-t-butoxycarbonyl-L-prolinol) (2 g, 9.9 mmol)을 디메틸설폭사이드 12 mL에 녹여 5~10 ℃로 온도를 낮추고, 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.7 mmol)를 넣은 뒤 5~10 ℃에서 15분간 교반하였다. 생성된 반응용액에 삼산화황-피리딘 복합체 (5.5 g, 34.7 mmol)을 0 ℃에서 넣은 뒤 2 시간 동안 교반하였다.
반응이 종결되면 반응 혼합물에 물 50 mL을 넣고, 디클로로메탄 20 mL로 3 회 추출하였다. 유기층을 50% 구연산 수용액 50 mL, 물 50 mL 및 포화 탄산수소나트륨 50 mL로 세척하였다. 그런 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 1.87 g (94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43~1.46 (m, 9H), 2.18~1.79 (m, 4H), 3.59~3.40 (m, 2H), 4.05~4.20 (m, 1H), 9.46~9.56 (s, 1H)
제조예 1-2: N-t-부톡시카르보닐-트랜스-4-메톡시-L-프롤리날 (Ⅳ-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000010
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 대신에 N-t-부톡시카르보닐-트랜스-4-메톡시-L-프롤리놀을 사용하여 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물 40.8 g (97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.96~1.98 (m, 1H), 2.1~2.2 (m, 1H), 3.29 (S, 3H), 3.51~3.53 (m, 1H), 3.71~3.73 (m, 1H), 3.93~3.94 (m, 1H), 4.19~4.29 (m, 1H), 9.43 (S, 1H)
제조예 1-3: N-t-부톡시카르보닐-시스-4-메톡시-L-프롤리날 (Ⅳ-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000011
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 대신에 N-t-부톡시카르보닐-시스-4-메톡시-L-프롤리놀을 사용하여 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물 6.94 g (65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 2.04~2.17 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.24 (S, 3H), 3.43~3.47 (m, 1H), 3.56~3.71 (m, 1H), 3.89~3.91 (m, 1H), 4.05~4.18 (m, 1H), 9.51 (S, 1H)
제조예 1-4: N-t-부톡시카르보닐-시스-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시-L-프롤리날 (Ⅳ-4)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000012
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 대신에 N-t-부톡시카르보닐-시스-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시-L-프롤리놀을 사용하여 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물 3.8 g (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.04~2.08 (m, 1H), 2.15~2.24 (m, 1H), 3.38~3.52 (m, 2H), 4.06~4.20 (m, 1H), 4.36~4.36 (m, 1H), 9.55 (s, 1H)
제조예 1-5: N-t-부톡시카르보닐-트랜스-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시-L-프롤리날 (Ⅳ-5)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000013
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 대신에 N-t-부톡시카르보닐-트랜스-4-(t-부틸디메틸실릴)옥시-L-프롤리놀을 사용하여 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물 9.64 g (66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.89~2.08 (m, 2H), 3.34~3.56 (m, 2H), 4.12~4.37 (m, 2H), 9.43 (S, 1H)
제조예 1-6: (S)-t-부틸 4-포르밀티아졸리딘-3-카르복실레이트 (Ⅳ-6)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000014
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤리놀 대신에 (R)-t-부틸-4-(히드록시메틸)티아졸리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물 9.21 g (44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 3.16~3.23 (m, 2H), 4.27~4.65 (m, 3H), 9.57 (s, 1H)
제조예 2: 화학식 VI의 화합물의 제조
제조예 2-1: (S)-t-부틸 2-((1R,2R)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅵ-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000015
(R)-4-페닐-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 ((R)-4-phenyl-3-propionyloxazolidin-2-one) (605 mg, 2.7 mmol)을 디클로로메탄 8 mL에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.5 mL, 3.7 mmol)을 가한 후, 디부틸보론트리플레이트를 적가하고 45 분간 교반하였다. 생성된 반응용액을 -78 ℃로 냉각한 후 제조예 1-1에서 수득한 화합물 (Ⅳ-1) (500 mg, 2.5 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 적가하고 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 승온하여 1 시간 동안 교반하고, 20~25 ℃로 승온하여 1 시간 더 교반하였다.
생성된 반응용액에 인산완충용액 (pH 7.2, 3 mL)과 메탄올 9 mL를 가하여 반응을 종료시키고, 0 ℃로 냉각한 후 메탄올 : 33% 과산화수소 (2 : 1, 9 mL)을 적가하여 1 시간 동안 교반한 후 반응 혼합액을 감압 농축하였다. 농축 잔사를 에테르로 용해시킨 후 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트로 재결정하여 흰색 고체의 표제화합물 0.59 g (59%)을 수득하였다.
MS (EI) m/z : 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.67~1.84 (m, 7H), 3.01 (m, 1H), 3.67~3.81 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 7.26~7.41 (m, 5H)
제조예 2-2: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅵ-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000016
제조예 1-1에서 수득한 화합물 (Ⅳ-1) 대신에 제조예 1-2에서 수득한 화합물 (Ⅳ-2)을 사용하여 제조예 2-1과 동일한 방법으로 표제화합물 3.6 g (28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 3H), 1.47 (m, 9H), 1.98 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.92~4.07 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.37 (m, 5H)
제조예 2-3: (2S,4R)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((1R,2R)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅵ-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000017
제조예 1-1에서 수득한 화합물 (Ⅳ-1) 대신에 제조예 1-5에서 수득한 화합물 (Ⅳ-5)을 사용하여 제조예 2-1과 동일한 방법으로 표제화합물 8.9 g (71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.22~1.25 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.87 (m, 1H), 2.16~2.18 (m, 1H), 3.22~3.25(m, 1H), 3.43~3.45 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.91~3.92 (m, 1H), 4.13 (m ,1H), 4.25~4.27 (m ,1H), 4.33 (m ,1H), 4.66~4.70 (m, 1H), 5.41~5.45 (m, 1H), 7.26~7.39 (m ,5H)
제조예 3: 화학식 Ⅶ의 화합물의 제조
제조예 3-1: (S)-t-부틸 2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅶ-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000018
디클로로메탄 100 mL에 제조예 2-1에서 수득한 화합물 (Ⅵ-1) (5 g, 12.0 mmol)과 4 Å 분자 시브 (molecular sieves)를 가하여 15 분간 상온에서 교반하였다. 생성된 반응용액을 0 ℃로 냉각한 후 프로톤 스폰지 (proton sponge) (6.7 g, 31.0 mmol)와 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (4.4 g, 30.0 mmol)을 가하고 2 시간 동안 교반한 후, 20~25 ℃로 승온하여 46 시간 동안 교반하였다.
반응이 종결되면 셀라이트로 여과하고 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)로 분리 정제하여 표제화합물 5.1 g (57%)을 수득하였다.
MS (EI) m/z : 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (m, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.79~1.91 (m, 3H), 3.20-3.55 (m, 5H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 7.36 (m, 5H)
제조예 3-2: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅶ-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000019
제조예 2-1에서 수득한 화합물 (Ⅵ-1) 대신에 제조예 2-2에서 수득한 화합물 (Ⅵ-2)을 사용하여 제조예 3-1과 동일한 방법으로 표제화합물 1.6g (45%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (m, 3H), 1.47 (m, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.76-4.10 (m, 6H), 4.24 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.30-5.39 (m, 1H), 7.33 (m, 5H)
제조예 3-3: (2S,4R)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ⅶ-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000020
제조예 2-1에서 수득한 화합물 (Ⅵ-1) 대신에 제조예 2-3에서 수득한 화합물 (Ⅵ-3)을 사용하여 제조예 3-1과 동일한 방법으로 표제화합물 6.5g (71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.18~1.20 (d, 3H), 1.45~1.49 (d, 9H), 1.87 (m, 1H), 2.16~2.18 (m, 1H), 3.29~3.30 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.69~3.80 (m, 1H), 3.89~3.93 (m, 1H), 3.99~4.07 (m, 1H), 4.23~4.26 (m ,1H), 4.38 (m ,1H), 4.63~4.66 (m, 1H), 5.38~5.49 (m, 1H), 7.26~7.39 (m ,5H)
제조예 4: 화학식 VIII의 화합물의 제조
제조예 4-1: (2R,3R)-3-((S)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000021
제조예 3-1에서 수득한 화합물 (Ⅶ-1) (5.7 g, 13.2 mmol)을 테트라히드로퓨란 65 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고, 30% 과산화수소 (6.6 mL, 66.0 mmol)와 0.4 N 수산화리튬 (66 mL, 26.4 mmol)을 가하고 3 시간 동안 교반하였다.
1M 아황산나트륨 (72.6 mL, 72.6 mmol)을 가하여 반응을 종결하고 20-25 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 0~5 ℃로 냉각된 포화 탄산수소나트륨과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 물층을 1 N HCl을 사용하여 pH 2가 되도록 조절하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 표제화합물 3.8 g (99%)을 수득하였다.
[α]D 25= -57°(c= 1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (m, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 2H), 11.1 (br, 1H)
제조예 4-2: (2R,3R)-3-((2S,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000022
제조예 3-1에서 수득한 화합물 (Ⅶ-1) 대신에 제조예 3-2에서 수득한 화합물 (Ⅶ-2)을 사용하여 제조예 4-1과 동일한 방법으로 표제화합물 1.5 g (93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (m, 3H), 1.47 (m, 9H), 1.99-2.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.55~4.15 (m, 4H)
제조예 4-3: (2R,3R)-3-((2R,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-((t-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000023
제조예 3-1에서 수득한 화합물 (Ⅶ-1) 대신에 제조예 3-3에서 수득한 화합물 (Ⅶ-3)을 사용하여 제조예 4-1과 동일한 방법으로 표제화합물 1.04 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.45~2.57 (m, 1H), 3.27~3.30 (m, 1H), 3.34~3.53 (m, 1H), 3.46 (S, 3H), 3.86~3.87 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.37 (m, 1H)
제조예 4-4: (2R,3R)-3-((2S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-4)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000024
제조예 3-3에서 수득한 화합물 (Ⅶ-3) (6.4g, 11.55mmol)을 테트라히드로퓨란 50ml에 용해하고 피리딘 히드로플루오라이드 (1.0ml, 69.3mmol)을 서서히 가한 후 20 ~ 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 mL을 넣고, 에틸아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 50 mL로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 (2S,4R)-t-부틸 4-히드록시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 5.4g (104%)을 수득하였다.
반응농축 잔사를 아르곤 기류하에서 테트라히드로퓨란 120ml에 용해하고 트리페닐포스핀 (4.71g, 17.75mmol)을 넣고 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 포름산 (0.67ml, 17.75mmol)을 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.5g, 17.75mmol)를 서서히 적가한 후 0 ~ 5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 20 ~ 25 ℃에서 16시간 동안 더 교반한 후 반응이 완료되면 반응용액을 감압 농축하여 (2S,4S)-t-부틸 4-(포밀옥시)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
반응농축 잔사를 0 ~ 5 ℃로 냉각하고 과산화수소수 (11.1ml, 115.5mmol)을 서서히 적가한 후 1M 수산화리튬 수용액 (2.42g, 57.8mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응용액을 0 ~ 5 ℃에서 4시간 동안 교반하고 테트라히드로퓨란을 감압농축하고 농축 잔사에 디클로로메탄 100ml과 물 100ml을 넣고 추출하였다. 분리된 물층은 1N 염산으로 pH 2로 조절하여 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 표제화합물 3.18 g (91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.47 (m, 9H), 1.97~2.00 (m, 1H), 2.19~2.23 (m, 1H), 2.54~2.57 (m, 1H), 3.40~3.59 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.87~3.99 (m, 1H), 4.08~4.15 (m, 1H), 4.24~4.28 (m, 1H)
LC-MS m/z : 302.1[M-H]
제조예 4-5: (2R,3R)-3-((2S,4S)-4-아지도-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-5)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000025
디이소프로필 아조디카르복실레이트 대신에 디페닐 포스포릴 아지드를 사용하여 제조예 4-4와 동일한 방법으로 표제화합물 4.94g (90%)을 수득하였다.
[α]D 25= -13.6° (c=1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.23~2.30 (m, 1H), 2.46~2.48 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.88~3.04 (m, 3H)
제조예 4-6: (2R,3R)-3-((S)-3-(t-부톡시카르보닐)티아졸리딘-4-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 (VIII-6)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000026
제조예 3-1에서 수득한 화합물 (Ⅶ-1) 대신에 (R)-t-부틸-4-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)티아졸리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 제조예 4-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.89 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17~1.25 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.65~3.12 (m, 4H), 3.42 (S, 3H), 3.77~4.18 (m, 2H), 4.16~4.21 (m, 2H)
제조예 5: 화학식 IX의 화합물의 제조
제조예 5-1: 2-(2,6-디플루오로페닐)에탄아민 (Ⅸ-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000027
수소화붕소칼륨 (3.29 g, 61.12 mmol)과 라니니켈 (0.897 g, 15.28 mmol)을 무수 에탄올 50 mL에 녹이고 교반하는 동안 2-(2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (2.34 g, 15.28 mmol)을 가한 후 상온에서 5 시간 동안 강렬하게 교반하였다.
반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거 한 후, 잔사에 에테르와 물을 가하여 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하여 진한 노란색 오일의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.11 (br, 1H), 7.32(m, 2H), 7.59 (m, 1H)
제조예 5-2: 2-(3-플루오로페닐)에탄아민 (Ⅸ-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000028
2-(2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 대신에 2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴을 사용하여 제조예 5-1과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.11 (br, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.38 (m, 1H)
제조예 5-3: 2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)에탄아민 (Ⅸ-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000029
2-(2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 대신에 2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴을 사용하여 제조예 5-1과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.83 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.11 (br, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)
제조예 5-4: 2-아미노-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (Ⅸ-4)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000030
2-아지도-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (2-azido-1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone) (4.80 g, 25.36 mmol)을 테트라히드로퓨란 100 mL에 녹이고 트리페닐포스핀 (6.65 g, 25.36 mmol)과 p-톨루엔설폰산 (14.5 g, 76.11 mmol)를 가한 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응이 종결되면 얻어진 고체를 여과하고 냉각된 테트라히드로퓨란으로 세척한 다음 35 ℃에서 건조한 후 흰색 고체의 표제화합물 5.12 g (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.17 (br, 1H)
제조예 5-5: (R)-t-부틸 [1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (Ⅸ-5)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000031
(R)-t-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (5.0 g, 21.5 mmol)를 테트라히드로퓨란 50 mL에 용해하고 반응온도를 -20 ℃로 냉각하였다. 생성된 반응용액에 테트라히드로퓨란 100 mL에 마그네슘 (2.1 g, 86.1 mmol), 4-메톡시브로모벤젠 (16.1 g, 86.1 mmol)과 촉매량의 요오드를 넣고 교반하여 제조된 4-메톡시페닐마그네슘브로마이드 (4-methoxyphenylmagenesium bromide)를 천천히 적가한 후 20~25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응이 완결되면 1 N 염산 수용액 100 mL를 가한 후, 층을 분리하였다. 물층을 에틸아세테이트 100 mL로 3회 추출한 후, 유기층을 모두 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 6.2 g (66.2%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.62 (br, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.96 (d, 2H)
제조예 5-6: (R)-t-부틸 [1-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (Ⅸ-6)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000032
4-메톡시브로모벤젠 대신에 2-메톡시브로모벤젠을 사용하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제화합물 2.31 g (75.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.59 (br, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (m, 1H)
제조예 5-7: (S)-t-부틸 (1-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (Ⅸ-7)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000033
(R)-t-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 대신에 (S)-t-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용하고, 4-메톡시브로모벤젠 대신에 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 사용하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제화합물 1.3 g (46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 5.15~5.19 (m, 1H), 5.41~5.43 (m, 1H), 7.03~7.08 (m, 1H), 7.48~7.50 (m, 2H)
제조예 5-8: (R)-t-부틸 (1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (Ⅸ-8)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000034
4-메톡시브로모벤젠 대신에 1-브로모-2,6-디플루오로벤젠을 사용하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제화합물 0.16 g (10%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.87~5.19 (m, 1H), 5.30~5.31 (m, 1H), 6.94~7.0 (m, 2H), 7.39~7.46 (m, 1H)
제조예 5-9: (S)-t-부틸 (1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (Ⅸ-9)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000035
(R)-t-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 대신에 (S)-t-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용하고, 4-메톡시브로모벤젠 대신에 1-브로모-2,6-디플루오로벤젠을 사용하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제화합물 0.26 g (17%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.83~4.87 (m, 1H), 5.30~5.31 (m, 1H), 6.94~6.99 (m, 2H), 7.39~7.46 (m, 1H)
제조예 5-10: (R)-t-부틸 [1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (Ⅸ-10)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000036
4-메톡시브로모벤젠 대신에 3-메톡시브로모벤젠을 사용하여 제조예 5-5와 동일한 방법으로 표제화합물 2.56 g (71%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.61 (br, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.62 (m, 1H)
제조예 5-11: (R)-t-부틸 [1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카바메이트 (Ⅸ-11)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000037
제조예 5-10에서 수득한 화합물 (IX-10) (0.3 g, 1.1 mmol)과 히드록실아민 염산염 (0.18 g, 2.7 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.2 g, 2.7 mmol)을 에탄올과 물(5/1) 혼합용액 15 mL에 녹인 후, 3 시간 동안 가열 환류시켰다.
반응이 완결되면 20~25 ℃로 냉각시킨 후, 포화 탄산나트륨 수용액 1.3 mL를 가하여 중화하고 감압 증류하여 농축시켰다. 농축 잔류물을 물 15 mL와 에틸아세테이트 20 mL에 용해시킨 후 층을 분리하고, 물층을 에틸아세테이트 20 mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모두 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E, Z-이성질체 혼합비가 1 : 2인 표제화합물 0.27 g (85.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39 (s, 9H), 1.43 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 5.26 (br, 1H), 7.33~6.89 (m, 4H) (E-이성질체)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39 (s, 9H), 1.43 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.82 (br, 1H), 7.33~6.89 (m, 4H) (Z-이성질체)
제조예 5-12: t-부틸 ((2R)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)-카바메이트 (Ⅸ-12)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000038
진공 후 아르곤을 채운 반응용기에 (R)-t-부틸 [1-페닐-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 0.75 g (3.0 mmol)과 염화암모늄염 0.24 g (4.5 mmol)을 넣고, 건조된 테트라히드로퓨란 15 mL와 트리에틸아민 0.63 mL (4.5 mmol)를 넣은 다음, 티타늄 테트라이소프로폭사이드 1.32 mL (4.5 mmol)를 첨가한 뒤 실온에서 8~10 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 암모늄 보란 화합물을 첨가하고 다시 8~10 시간 동안 교반하였다.
1 M 암모니아수용액 15 mL와 에테르 15 mL를 넣어 추출한 뒤 유기층을 1 M 염산 수용액 9 mL로 세척하였다. 수용액층을 1 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7~8로 만든 뒤 에테르 15 mL를 넣고 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 표제화합물 0.096 g (17%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.95 (d, 1H), 1.02 (d, 3H), 1.20 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 7.26~7.34 (m, 5H)
제조예 5-13: 벤질 t-부틸 ((2R)-1-페닐프로판-1,2-디일)디카바메이트 (Ⅸ-13)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000039
제조예 5-12에서 수득한 화합물 (IX-12) 0.37 g (1.47 mmol)에 디클로로메탄 5 mL와 트리에틸아민 0.45 mL (3.23 mmol)를 가한 후, 0 ℃에서 벤질클로로포메이트를 천천히 첨가한 다음 실온에서 12~18 시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 혼합하여 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 표제화합물 0.37 g (49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.09 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.93~4.42 (m, 2H), 4.70~4.75 (m, 1H) 4.97~5.17 (m, 2H), 6.02~6.33 (d, 1H), 6.92~7.34 (m, 5H)
제조예 5-14: t-부틸 ((2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)카바메이트 (Ⅸ-14)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000040
(R)-t-부틸 [1-페닐-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 대신에 (S)-t-부틸 [1-페닐-1-옥소프로판-2-일]카바메이트를 사용하여 제조예 5-12와 동일한 방법으로 표제화합물 0.5 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.95 (d, 1H), 1.01 (d, 3H), 1.20 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 7.24~7.34 (m, 5H)
제조예 5-15: 벤질 t-부틸 ((2S)-1-페닐프로판-1,2-디일)디카바메이트 (Ⅸ-15)
제조예 5-12에서 수득한 화합물 (IX-12) 대신에 제조예 5-14에서 수득한 화합물 (IX-14)을 사용하여 제조예 5-13과 동일한 방법으로 표제화합물 0.22 g (28%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 3.93~4.41 (m, 1H), 4.68~4.73 (m, 1H), 4.97~5.18 (m, 2H), 6.03~6.33 (d, 1H), 7.21~7.52 (m, 5H)
제조예 6: 화학식 X의 화합물의 제조
제조예 6-1: (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000042
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) (1.00 g, 3.48 mmol)을 디메틸포름아미드 10 mL에 녹이고 0 ℃에서 제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) (0.66 g, 4.18 mmol)을 적가한 후, 디이소프로필에틸아민 (1.73 mL, 10.44 mmol)과 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (1.54 g, 3.48 mmol)를 가하고 20~25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응이 종결되면 반응용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 물로 2회 추출한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 → 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 흰색의 표제화합물 1.31 g (85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65~1.86 (m, 4H), 2.33~3.37 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 3.22~3.24 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.48~3.55 (m, 2H), 3.75~3.83 (m, 2H), 5.77~6.51 (m, 1H), 6.65~6.74 (m, 3H)
제조예 6-2: (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2,4-디클로로-5-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000043
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 제조예 5-3에서 수득한 화합물 (IX-3)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.65 g (78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.67~1.88 (m, 4H), 2.33~3.35 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.46~3.52 (m, 2H), 3.77~3.82 (m, 2H), 5.79~6.58 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)
제조예 6-3: (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((3-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000044
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 제조예 5-2에서 수득한 화합물 (IX-2)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.65 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.68 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 3.20~3.41 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.51~3.56 (m, 2H), 3.66~3.83 (m, 2H), 5.71~6.38 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.24 (m, 2H)
제조예 6-4: (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((4-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-4)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000045
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-(4-플루오로페닐)에탄아민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.66 g (93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.65 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.48~3.55 (m, 2H), 3.72~3.82 (m, 2H), 5.68~6.32 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.16 (d, 2H)
제조예 6-5: (2R,4R)-t-부틸 4-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-5)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000046
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 제조예 4-3에서 수득한 화합물 (VIII-3)을 사용하고, 제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-페네타민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.71g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.09(m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.70~2.82 (m, 3H), 3.26~3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.86~4.3 (m, 4H), 5.70~6.25 (m, 2H), 7.21~7.30(m, 5H)
제조예 6-6: (R)-t-부틸 2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-6)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000047
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 (2R,3R)-3-((R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로피온산을 사용하고, 제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-페네타민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.33 g (85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08~1.17 (m, 3H), 1.20~1.27 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 1.99~2.06 (m, 1H), 2.39~2.56 (m, 2H), 2.79~2.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.47~3.67 (m, 2H), 3.72~3.97 (m, 3H), 4.31~4.41 (m, 1H), 5.67~5.81 (m, 2H), 7.06~7.43 (m, 5H)
제조예 6-7: (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-7)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000048
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 제조예 5-4에서 수득한 화합물 (IX-4)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.87 g (93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (m, 3H), 1.46 (s. 9H), 1.67~1.92 (m, 4H), 2.41~2.45 (m. 1H), 3.19~3.21 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)
제조예 6-8: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-8)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000049
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-아미노-1-페닐에타논을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 1.7 g (93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.68~1.73 (m, 1H), 1.82~1.95 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 3.21~3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.38~3.65 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.82~3.99 (m, 2H), 4.7 (S, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.97 (d, 1H)
제조예 6-9: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(p-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-9)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000050
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-아미노-1-(p-톨릴)에타논을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.33 g (81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 3H), 1.47 (s. 9H), 1.71~1.95 (m, 4H), 2.43 (s. 3H), 2.47~2.55 (m. 1H), 3.21~3.27 (m, 1H), 3.39~3.42 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.92~3.96 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 2H)
제조예 6-10: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-10)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000051
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에타논을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.56 g (81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26~1.33 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.69~1.95 (m, 4H), 2.48~2.56 (m, 1H), 3.21~3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.43~3.47 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.80~3.82 (m, 1H), 3.92~3.98 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.61 (m, 2H), 8.01~8.02 (m, 2H)
제조예 6-11: (2R,4S)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-11)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000052
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 (2R,3R)-3-((2R,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)-3-메톡시-2-메틸프로피온산을 사용하고, 제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-페네타민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.26 g (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.94~2.01 (m, 4H), 2.26~2.38 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.48~3.52 (m, 2H), 3.73~3.79 (m, 2H), 5.67~6.07 (m, 1H), 6.99~7.32 (m, 4H)
제조예 6-12: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-12)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000053
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-아미노-1-페닐에타놀을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.43 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23~1.31 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.73~1.99 (m, 4H), 2.34~2.41 (m, 1H), 3.06~3.43 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.52~4.84 (m, 4H), 4.33~4.99 (m, 2H), 7.28~7.45 (m, 5H)
제조예 6-13: (2S,4R)-t-부틸 2-(6R,9R,10R)-6,9-디메틸-3,8-디옥소-1,5-디페닐-2,11-디옥사-4,7-디아자도데칸-10-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-13)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000054
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 제조예 5-13에서 수득한 화합물 (IX-13)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 68 mg (39%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.98~1.28 (m, 7H), 1.43 (s, 9H), 1.71~2.29 (m, 4H), 3.21~3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.72~3.75 (m, 2H), 4.33~4.69 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.82~6.13 (m, 1H), 6.46~7.0 (m, 1H), 7.21~7.40 (m, 10H)
제조예 6-14: (2S,4R)-t-부틸 2-(6S,9R,10R)-6,9-디메틸-3,8-디옥소-1,5-디페닐-2,11-디옥사-4,7-디아자도데칸-10-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-14)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000055
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 제조예 5-15에서 수득한 화합물 (IX-15)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.13 g (73%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.98~1.26 (m, 7H), 1.40 (s, 9H), 1.71~2.29 (m, 4H), 3.20~3.26 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.46~3.72 (m, 2H), 4.28~4.43 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.82~6.13 (m, 1H), 6.46~7.0 (m, 1H), 7.21~7.40 (m, 10H)
제조예 6-15: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-15)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000056
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-(피리딘-2-일)에틸아민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.5 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8Hz, 9H), 1.71 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.99 (s, 1.H), 2.31 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.53~3.84 (m, 4H), 7.16 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.52 (m, 1H)
제조예 6-16: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-16)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000057
제조예 5-1에서 수득한 화합물 (IX-1) 대신에 2-(티오펜-2-일)에틸아민을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.8 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.21 (m, 3H), 1.48 (d, J = 12.8Hz, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.28~2.38 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.53~3.57 (m, 2H), 3.74~3.86 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.94 (t, J = 3.6Hz, 1H), 7.15 (s, 1H)
제조예 6-17: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-17)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000058
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) (0.36 g, 1.26 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹이고 트리플루오로아세트산 4 mL를 적가한 후 20~25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용매를 감압 농축하여 제거하고, 톨루엔 5 mL을 2회 첨가하여 트리플루오로아세트산을 완전히 제거한 후 반응을 진행하였다.
반응 농축액(TFA염)과 제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) (0.40 g, 1.26 mmol)을 디메틸포름아미드 5 mL에 용해하고, 0 ℃에서 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) (0.19 mL, 1.32 mmol)와 트리에틸아민 (0.89 mL, 6.30 mmol)을 가하고 20~25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용매를 감압 농축하고 농축 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 1 M 포타슘하이드로젠설파이트, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 소금물로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1 → 에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물 0.53 g (94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (m, 3H), 1.38 (s. 9H), 1.52 (m, 3H), 1.85~1.91 (m, 5H), 2.92~2.94 (m. 2H), 3.30 (s, 6H), 3.61~3.67 (m, 4H), 5.27 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.03 (br, 1H)
제조예 6-18: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-18)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000059
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 제조예 5-6에서 수득한 화합물 (IX-6)을 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.21 g (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71~2.45 (m, 4H), 3.25 (s. 3H), 3.33 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.71~3.89 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.76 (d, 1H)
제조예 6-19: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-19)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000060
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 (R)-t-부틸 (1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.18 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71~2.45 (m, 4H), 3.22 (s. 3H), 3.33 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.71~3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (m, 1H) 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.58 (d, 1H)
제조예 6-20: (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-20)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000061
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 제조예 5-5에서 수득한 화합물 (IX-5)을 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.23 g (82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71~2.45 (m, 4H), 3.21 (s. 3H), 3.33 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.71~3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.98 (m, 2H)
제조예 6-21: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-21)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000062
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 제조예 5-8에서 수득한 화합물 (IX-8)을 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.13 g (46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71~2.45 (m, 4H), 3.21 (s. 3H), 3.33 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.71~3.80 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.46 (m, 1H)
제조예 6-22: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-22)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000063
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 제조예 5-9에서 수득한 화합물 (IX-9)을 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.13 g (46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.71~2.45 (m, 4H), 3.21 (s. 3H), 3.33 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.71~3.80 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.46 (m, 1H)
제조예 6-23: (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((R,E)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-23)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000064
제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 제조예 5-11에서 수득한 화합물 (IX-11)을 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.23 g (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (m, 6H), 1.45 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.98 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.30 (m. 1H)
제조예 6-24: (S)-t-부틸 4-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)티아졸리딘-3-카르복실레이트 (X-24)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000065
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 제조예 4-4에서 수득한 화합물 (VIII-4)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.32 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17~1.25 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.65~3.12 (m, 8H), 3.42 (S, 3H), 3.77~4.18 (m, 2H), 4.16~4.21 (m, 2H), 5.11 (br, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.59 (m, 1H)
제조예 6-25: (2S,4S)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-25)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000066
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 제조예 4-4에서 수득한 화합물 (VIII-4)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 3.5g (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 3H), 1.48 (d, 9H), 1.62~1.66 (m, 2H),1.81~1.89 (m, 1H), 2.07~2.14 (m, 1H), 2.22~2.36 (m, 1H), 2.87~2.92 (m, 2H), 3.36~3.41 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.81~3.91 (m, 1H), 3.98~4.00 (m, 1H), 4.11~4.13 (m, 1H), 4.62~4.64 (d, 1H), 5.59 (brs, 1H), 6.03 (brs, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.18~7.19 (m, 1H)
제조예 6-26: (2S,4S)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-26)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000067
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 제조예 4-4에서 수득한 화합물 (VIII-4)을 사용하고, 제조예 5-7에서 수득한 화합물 (IX-7) 대신에 (S)-t-부틸 (1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용하여 제조예 6-17과 동일한 방법으로 표제화합물 0.25g (81%)을 수득하였다.
LC-MS m/z : [M+]+
제조예 6-27: (2S,4S)-t-부틸 4-아지도-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-27)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000068
제조예 4-2에서 수득한 화합물 (VIII-2) 대신에 제조예 4-5에서 수득한 화합물 (VIII-5)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 표제화합물 5.9g (94%)을 수득하였다.
[α]D 25= -17.35° (c=1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.97~2.00 (m, 1H), 2.05~2.39 (m, 2H), 2.90~2.93 (t, 2H), 2.95~2.99 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.48~3.53 (m, 2H), 3.75~4.06 (m, 4H), 5.73 (brs, 1H), 6.08 (brs, 1H), 6.87 (t, 2H, J = 7.6Hz, 15.2Hz), 7.15~7.21 (m, 1H)
제조예 6-28: (2S,4S)-t-부틸 4-(벤질(메틸)아미노)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (X-28)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000069
제조예 6-27에서 수득한 화합물 (Ⅹ-27) (5.37g, 11.5mmol)을 메탄올 100ml에 용해한 후 10% 팔라듐 카본 (0.5g)을 가한 후 수소 대기하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 수회 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 (2S,4S)-t-부틸 4-아미노-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 4.96 g (98%)을 수득하였다.
[α]D 25= -39.65° (c=1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (m, 3H), 1.47 (m, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.94~2.00 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.23~2.45 (m, 1H), 2.76~2.78 (m, 1H), 2.89~2.92 (m, 2H), 2.98~3.03 (m, 1H), 3.44~3.55(m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.78~4.05 (m, 3H), 5.80 (brs, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.84 (t, 2H, J = 7.6Hz, 15.2Hz), 7.12~7.33 (m, 7H)
농축 잔사를 아르곤 기류하에서 메탄올 100ml에 용해하고 벤즈알데히드 (1.07ml, 10.6mmol)를 넣어준 후 20~25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 소듐 시아노 보로히드리드 (0.67g, 10.6mmol)를 가한 후 16 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 파라포름알데히드 (0.91g, 10.1mmol)을 넣고 2시간 동안 교반 후 완전히 용해되면 소듐 시아노보로히드리드 (0.67g, 10.6mmol)을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 메탄올을 감압 농축하여 제거하고 에틸아세테이트 100ml에 용해시킨 후 포화된 탄산수소나트륨으로 세척하고, 분리된 물층은 에틸아세테이트로 2회 더 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.74 g (50%)을 수득하였다.
LC-MS m/z : 545.7[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (m, 3H), 1.51 (m, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.94~2.00 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.27~2.41 (m, 1H), 2.76~2.78 (m, 1H), 2.89~2.92 (m, 2H), 2.98~3.03 (m, 1H), 3.44~3.55 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.78~4.05 (m, 3H), 5.8 (brs, 1H), 6.28 (brs, 1H), 7.12~7.19 (m, 1H), 7.22~7.25 (m, 1H)
실시예: 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-1)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000070
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) (0.87 g, 2.04 mmol)을 디클로로메탄 3 mL에 녹이고 트리플루오로아세트산 2 mL를 적가한 후 20~25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용매를 감압 농축하여 제거하고, 톨루엔 5 mL를 2 회 첨가하여 트리플루오로아세트산을 완전히 제거한 후 반응을 진행하였다.
반응 농축액(TFA염)과 (5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-오익산 (화합물 Ⅱ-1) (1.00 g, 2.04 mmol)을 디메틸포름아미드 5 mL에 용해하고, 0 ℃에서 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) (0.34 mL, 2.05 mmol)와 트리에틸아민 (1.44 mL, 10.22 mmol)을 가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응용매를 제거하고 에틸아세테이트 20 mL에 용해시킨 후, 1 M 포타슘하이드로젠설파이트, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 소금물로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1 → 에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색의 화합물 (I-1)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 1.29 g (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75~0.98 (m, 19H), 1.06 (m, 1H), 1.18~1.27 (m, 4H), 1.38 (m, 1H) 1.91~2.04 (m, 4H), 2.21~2.52 (m, 4H), 2.87~2.91 (m, 5H), 2.99 (m, 2H), 3.1 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.43~3.51 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.12~5.23 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.82~6.87 (m, 2H), 7.13~7.17 (m, 1H), 7.30~7.34 (m, 5H)
화합물 (I-1)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 (1.29 g, 1.47 mmol)을 t-부틸알코올 9 mL와 물 1 mL에 녹이고 10% 팔라듐 카본 (0.1 g)을 가한 후 수소 대기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 수회 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 1.06 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.98 (m, 20H), 1.06 (m, 1H), 1.16~1.27 (m, 4H), 1.38 (m, 1H) 1.65~1.76 (m, 7H), 1.89~2.02 (m, 5H), 2.31~2.38 (m, 5H), 2.71~2.75 (m, 1H), 2.88~2.89 (m, 2H) 3.00 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.41~3.48 (m, 3H), 3.79~3.82 (dd, 1H), 4.08~4.15 (m, 2H), 4.72~4.86 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.79~6.85 (m, 2H), 7.10~7.15 (m, 1H), 7.16~7.22 (m, 1H), 7.55 (d, 1H)
실시예 2: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-2)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000071
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-3에서 수득한 화합물 (Ⅹ-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-2)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.58 g (84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.06 (m, 1H), 1.19~1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 1H) 1.67~1.74 (m, 4H), 2.16~2.38 (m, 4H), 2.83~2.91 (m, 5H), 3.00~3.12 (m, 2H) 3.10 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.44~3.51 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.19~5.22 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.89~6.98 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.31~7.34 (m, 5H)
화합물 (I-2)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.48 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.98 (m, 20H), 1.06 (m, 1H), 1.19~1.25 (m, 4H), 1.38 (m, 1H) 1.65~1.79 (m, 7H), 1.90~2.06 (m, 5H), 2.31~2.41 (m, 5H), 2.71~2.75 (m, 1H), 2.88~2.89 (m, 2H) 3.03 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.4~3.56 (m, 3H), 3.82~3.85 (dd, 1H), 4.02~4.13 (m, 2H), 4.75~4.79 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.93~7.02 (m, 2H), 7.12~7.18 (m, 2H)
실시예 3: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-3)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000072
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-4에서 수득한 화합물 (Ⅹ-4)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-3)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 1.57 g (92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.06 (m, 1H), 1.19~1.27 (m, 4H), 1.38 (m, 1H) 1.91~2.04 (m, 4H), 2.17~2.38 (m, 4H), 2.77~2.91 (m, 5H), 3.00~3.12 (m, 2H) 3.10 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.44~3.51 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.12~5.22 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.93~6.98 (m, 3H), 7.14~7.18 (m, 3H), 7.31~7.34 (m, 6H)
화합물 (I-3)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.60 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.98 (m, 20H), 1.06 (m, 1H), 1.19~1.25 (m, 4H), 1.38 (m, 1H) 1.65~1.79 (m, 7H), 1.90~2.06 (m, 5H), 2.31~2.41 (m, 5H), 2.71~2.75 (m, 1H), 2.88~2.89 (m, 2H) 3.03 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.41~3.56 (m, 3H), 3.82~3.85 (dd, 1H), 4.02~4.13 (m, 2H), 4.75~4.79 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.86~7.00 (m, 3H), 7.57~7.60 (m, 1H)
실시예 4: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-디클로로-5-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-4)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000073
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-2에서 수득한 화합물 (Ⅹ-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-4)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.94 g (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68~0.97 (m, 19H), 1.07 (m, 1H), 1.18~1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 1H) 1.70~1.78 (m, 4H), 1.91~2.04 (m, 3H), 2.21~2.42 (m, 3H), 2.87~2.91 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.44~3.51 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.66~4.70 (m, 1H), 5.09~5.22 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.09~7.11 (m, 1H), 7.30~7.34 (m, 5H), 7.40~7.44 (m, 1H)
화합물 (I-4)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.70 g (92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~0.99 (m, 19H), 1.05 (m, 1H), 1.18~1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 1H) 1.70~1.78 (m, 4H), 1.21~2.04 (m, 3H), 2.21~2.42 (m, 3H), 2.87~2.91 (m, 5H), 3.31 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.44~3.51 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.68~4.72 (m, 1H), 5.09~5.22 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.09~7.11 (m, 1H), 7.30~7.34 (m, 5H), 7.40~7.44 (m, 1H)
실시예 5: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-((2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-5)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000074
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-((2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-5)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.35 g (78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~0.88 (m, 12H), 0.95~1.07 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.26~1.33 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.67~1.86 (m, 2H), 2.00~2.08 (m, 3H), 2.24~2.32 (m, 2H), 2.41~2.47 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.87~2.99 (m, 4 H), 3.08 (br, 1 H), 3.24 (s, 3H), 3.28~3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99~4.11 (m, 2H), 4.13~4.15 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.67~4.71 (m, 4H), 5.09~5.23 (m, 3H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (br, 1H), 7.21~7.34 (m, 5H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
화합물 (I-5)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.26 g (90%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 731.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~0.84 (m, 3H), 0.90~1.03 (m, 12H), 1.25~1.33 (m, 3H), 1.68~1.89 (m, 6H), 2.02~2.05 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38~2.61 (m, 2H), 2.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.02~3.03 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.32~3.34 (m, 3H), 3.40~3.46 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.99~4.16 (m, 3H), 4.25 (br, 1H), 4.70~4.78 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (br, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
실시예 6: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((R)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-6)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000075
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((R)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-6)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.27 g (88%)을 수득하였다.
ES-MS m/z : 850 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77~0.90 (m, 12H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73~1.81 (m, 5H), 1.97~2.00 (m, 3H), 2.20~2.33 (m, 3H), 2.42~2.53 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.37~3.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 4.12~4.15 (m, 3H), 4.61~4.70 (m, 2H), 5.09~5.21 (m, 3H), 5.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (br, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (br, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29~7.35 (m, 5H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H)
화합물 (I-6)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.22 g (98%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 715.7 [M+H]+, 738.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~1.04 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34~1.42 (m, 1H), 1.68~1.86 (m, 5H), 1.91~2.09 (m, 5H), 2.31~2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.31 (s, 6H), 3.36 (s, 3 H), 3.41 (s, 1H), 3.43~3.53 (m, 1H), 3.73~3.93 (m, 2H), 4.08~4.19 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73~ 4.86 (m, 2H), 6.92 (br, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21~7.40 (m, 5H), 7.59~7.62 (m, 1H)
실시예 7: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-7)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000076
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-7)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.31 g (90%)을 수득하였다.
ES-MS m/z : 850 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.91 (m, 12H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.73~1.82 (m, 5H), 1.97~2.06 (m, 3H), 2.23~2.43 (m, 4H), 2.49 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.14 (s, 1H), 3.23~3.53 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 2.4, 7.2Hz, 1H), 4.13~4.16 (m, 2H), 4.27~4.29 (m, 1H), 4.67~4.81 (m, 2H), 5.10~5.23 (m, 3H), 5.52 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.51 (br, J = 8.8Hz, 1H), 7.27~7.35 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.51~7.61 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2Hz, 2H)
화합물 (I-7)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.24 g (93%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 716.0 [M+H]+, 738.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82~1.01 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.98~2.12 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36~2.50 (m, 2H), 2.73~2.76 (m, 2 H), 3.01~3.04 (m, 3H), 3.32~3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.81~3.85 (m, 2H), 4.07~4.08 (m, 2H), 4.32~4.48 (m, 2H), 4.58~4.60 (m, 1H), 4.73~4.79 (m, 2H), 6.35 (br, J = 8.8Hz, 1H), 6.64 (br, J = 8.0Hz, 1H), 7.21~7.44 (m, 6H), 7.56~7.60 (m, 1H)
실시예 8: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-8)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000077
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-5에서 수득한 화합물 (Ⅹ-5)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산(화합물 II-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-8)의 히드록시기가 보호화된 화합물 0.36 g (68%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 832.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.04 (s, 6H), 0.92~1.05 (m, 20H), 1.09 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.97~2.17 (m, 3H), 2.44~2.46 (m, 3H), 2.71~2.80 (m, 3H), 2.81~2.89 (m, 1H), 2.91~2.94 (m, 2H), 2.71~2.80 (m, 3H) 3.04 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.26~3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.86~4.30 (m, 4H), 5.70~6.25 (m, 2H), 7.21~7.30 (m, 5H)
화합물 (I-8)의 히드록시기가 보호화된 화합물 (0.07 g, 0.08 mmol)을 테트라히드로퓨란 6 mL에 녹이고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.3 mL, 0.25 mmol)를 첨가한 후 5 시간 동안 교반하였다. 포화된 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 30 mL와 물 20 mL로 추출한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 표제화합물 54 mg (90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92~1.05 (m, 20H), 1.09 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.97~2.17 (m, 3H), 2.44~2.46 (m, 3H), 2.71~2.80 (m, 3H), 2.81~2.89 (m, 1H), 2.91~2.94 (m, 2H), 2.71~2.80 (m, 3H) 3.04 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.26~3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.86~4.3 (m, 4H), 5.70~6.25 (m, 2H), 7.21~7.30 (m, 5H)
실시예 9: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((R)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)-4-옥소피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-9)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000078
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-6에서 수득한 화합물 (Ⅹ-6)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.25 g (72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.88 (m, 3H), 0.92~1.05 (m, 15H), 1.09~1.25 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.99~2.17 (m, 4H), 2.24~2.37 (m, 6H), 2.43~2.50 (m, 5H), 2.81~2.84 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.73~4.3 (m, 4H), 4.71~4.79 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.18~7.36 (m, 5H)
실시예 10: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-10)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000079
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-11에서 수득한 화합물 (Ⅹ-11)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.80 g (73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.83 (m, 3H), 0.92~1.02 (m, 16H), 1.18~1.22 (m, 4H), 1.83 (m, 3H), 2.07~2.17 (m, 4H), 2.24~2.37 (m, 6H), 2.43~2.50 (m, 4H), 2.81~2.88 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.49~3.53 (m, 3H), 3.87~4.22 (m, 4H), 4.76~4.79 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.18~7.38 (m, 5H)
실시예 11: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-11)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000080
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-11)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.55 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~1.03 (m, 20H), 1.22 (d, 3H), 1.33~1.37 (m, 4H), 1.40~1.44 (m, 3H), 1.60~1.81 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.06~4.15 (m, 2H), 4.22~4.27 (m, 2H), 4.64~4.69 (m, 2H), 5.09~5.13 (m, 2H), 5.23~5.30 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.01~8.05 (m, 2H)
화합물 (I-11)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.44 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~1.03 (m, 20H), 1.22 (d, 3H), 1.33~1.37 (m, 4H), 1.40~1.44 (m, 3H), 1.60~1.81 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.06~4.15 (m, 2H), 4.22~4.27 (m, 2H), 4.64~4.69 (m, 2H), 5.09~5.13 (m, 2H), 5.23~5.30 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 8.01~8.05 (m, 2H)
실시예 12: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-12)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000081
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-12)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.54 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~1.03 (m, 20H), 1.22 (d, 3H), 1.33~1.37 (m, 4H), 1.40~1.44 (m, 3H), 1.60~1.81 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.06~4.15 (m, 2H), 4.22~4.27 (m, 2H), 4.64~4.69 (m, 2H), 5.09~5.13 (m, 2H), 5.23~5.30 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.01~8.05 (m, 2H)
화합물 (I-12)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.45 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~1.03 (m, 20H), 1.22 (d, 3H), 1.33~1.37 (m, 4H), 1.40~1.44 (m, 3H), 1.60~1.81 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.06~4.15 (m, 2H), 4.22~4.27 (m, 2H), 4.64~4.69 (m, 2H), 5.09~5.13 (m, 2H), 5.23~5.30 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.18 (t, 2H), 8.01~8.05 (m, 2H)
실시예 13: (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-13)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000082
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-18에서 수득한 화합물 (Ⅹ-18)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-13)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.23 g (69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.29~1.42 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~ 4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)
화합물 (I-13)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.16 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.29~1.42 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H)
실시예 14: (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-14)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000083
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-19에서 수득한 화합물 (Ⅹ-19)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-14)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.18 g (60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.29~1.42 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 5H)
화합물 (I-14)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.12g (94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78~0.99 (m, 19H), 1.29~1.42 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 2H), 7.16 (m, 2H)
실시예 15: (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-15)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000084
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-20에서 수득한 화합물 (Ⅹ-20)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-15)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.26 g (62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73~0.81 (m, 19H), 0.90~0.96 (m, 6H), 1.25~1.30 (m, 3H), 1.34~1.42 (m, 7H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.95~7.05 (m, 3H), 7.30~7.34 (m, 5H), 7.95~7.98 (m, 2H)
화합물 (I-15)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.21 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73~0.81 (m, 19H), 0.90~0.96 (m, 6H), 1.25~1.30 (m, 3H), 1.34~1.42 (m, 7H), 1.95~2.04 (m, 2H), 2.21~2.43 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.90~3.00 (m, 6H), 3.21~3.42 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.01~4.26 (m, 3H), 4.66~4.69 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.54 (d, 2H), 7.95~7.98 (d, 2H)
실시예 16: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-16)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000085
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-17에서 수득한 화합물 (Ⅹ-17)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-16)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.43 g (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~1.02 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34~1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.49 (m, 1H)
화합물 (I-16)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.35 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~1.02 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34~1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.49 (m, 2H)
실시예 17: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-17)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000086
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 (6-22)에서 수득한 화합물 (Ⅹ-22)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-17)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.16 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81-0.98 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21-5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.49 (m, 1H)
화합물 (I-17)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.11 g (92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.98 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34~1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)
실시예 18: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-18)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000087
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-21에서 수득한 화합물 (Ⅹ-21)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-18)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.16 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.98 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34~1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.49 (m, 1H)
화합물 (I-18)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.07 g (92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.98 (m, 20H), 1.29 (m, 3H), 1.34~1.44 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m,1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)
실시예 19: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-19)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000088
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-23에서 수득한 화합물 (Ⅹ-23)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-19)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.28 g (62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79-0.98 (m, 20H), 1.01 (m, 4H), 1.19~1.27 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m. 1H), 7.35 (m, 5H), 7.49 (m, 1H)
화합물 (I-19)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.17 g (94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~0.98 (m, 20H), 1.01 (m, 4H), 1.19~1.27 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.49 (m, 1H)
실시예 20: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-20)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000089
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-23에서 수득한 화합물 (Ⅹ-23)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.23 g (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76~0.98 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.19~1.27 (m, 4H), 2.21~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.21~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.49 (m, 1H)
실시예 21: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(히드록시이미노)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-21)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000090
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(히드록시이미노)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.17 g (63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76~0.98 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.17~1.27 (m, 4H), 2.25~2.43 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.61 (m, 1H), 3.99~4.14 (m, 3H), 4.15~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.19~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.20 (t, 2H), 8.01~8.05 (m, 2H)
실시예 22: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-브로모-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-22)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000091
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(5-브로모-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 35 mg (36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73~0.97 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.19~1.23 (m, 4H), 2.28~2.42 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.01~4.14 (m, 3H), 4.17~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.19~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.65 (m, 2H)
실시예 23: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-23)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000092
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.14 g (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76~0.95 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.17~1.23 (m, 4H), 2.25~2.42 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.01~4.14 (m, 3H), 4.17~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.19~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
실시예 24: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-24)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000093
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-24)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.23 g (77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70~0.91 (m, 14H), 0.96~1.12 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.74~2.08 (m, 4H), 2.19~2.60 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.89~2.92 (m, 3H), 2.93~3.01 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.38~3.46 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 7.6Hz, 2.4Hz, 1H), 4.03~4.06 (m, 1H), 4.11~4.18 (m, 2H), 4.23-4.28 (m, 2H), 4.60~4.64 (m, 2H), 4.64~4.72 (m, 1H), 5.04~5.25 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 13.2Hz, 2.0Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.87~7.98 (m, 2H)
화합물 (I-24)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.18g (91%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 803 [M+23]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73~0.92 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.17~1.23 (m, 4H), 2.25~2.42 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.01~4.14 (m, 3H), 4.17~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.19~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
실시예 25: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-25)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000094
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2S,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-25)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.35 g (65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.72~0.92 (m, 14H), 0.96 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.76~2.10 (m, 4H), 2.19~2.60 (m, 3H), 2.89~2.92 (m, 3H), 2.95~3.01 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.35~3.44 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 7.6Hz, 2.4Hz, 1H), 4.00~4.06 (m, 1H), 4.11~4.15 (m, 2H), 4.24~4.28 (m, 2H), 4.62~4.64 (m, 2H), 4.68~4.70 (m,, 1H), 5.09~5.23 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 13.2Hz, 2.0Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.95 (t, J = 8.4Hz, 2H)
화합물 (I-25)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.15 g (96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.84 (m, 3H), 0.88~1.03 (m, 17H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.35~1.39 (m, 2H), 1.98~2.10 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.36~2.51 (m, 3H), 2.74 (m,, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.46~3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 7.6Hz, 2.8Hz, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 4.25~4.28 (m, 1H), 4.58~4.64 (m, 2H), 4.73~4.78 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.78 (qd, J = 10.4Hz, 2.8Hz, 1H), 7.95 (m, 1H)
실시예 26: (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-26)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000095
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.19 g (60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76~0.95 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.17~1.23 (m, 4H), 2.25~2.42 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.01~4.14 (m, 3H), 4.17~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.17~5.21 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.75~7.81 (m, 2H)
실시예 27: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-27)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000096
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2R,4R)-t-부틸 2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-27)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.51 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70~0.91 (m, 14H), 0.96~1.12 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.74~2.08 (m, 4H), 2.19~2.60 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.89~2.92 (m, 3H), 2.93~3.01 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.38~3.46 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 7.6Hz, 2.4Hz, 1H), 4.03~4.06 (m, 1H), 4.11~4.18 (m, 2H), 4.23~4.28 (m, 2H), 4.60~4.64 (m, 2H), 4.64~4.72 (m, 1H), 5.04~5.25 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 13.2Hz, 2.0Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.87~7.98 (m, 2H)
화합물 (I-27)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.39 g (93%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 765 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73~0.92 (m, 20H), 1.01~1.12 (m, 4H), 1.17~1.21 (m, 4H), 2.23~2.41 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.01~4.14 (m, 3H), 4.17~4.37 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.19~5.23 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.73~7.89 (m, 2H)
실시예 28: (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(o-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-28)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000097
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 (2S,4R)-t-부틸 4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(o-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-28)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.15 g (24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76~0.86 (m, 11H), 0.87 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.33 (d, J = 4.8Hz, 2H), 1.72~2.01 (m, 4H), 2.22~2.60 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.89~2.93 (m, 3H), 2.95~3.01 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.35~3.41 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.01~4.17 (m, 3H), 4.23~4.25 (m, 2H), 4.67~4.69 (m, 2H), 4.72~4.74 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29~7.34 (m, 5H), 7.85~7.94 (m, 2H)
화합물 (I-28)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 60 mg (46%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 747 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.85 (m, 3H), 0.92~1.03 (m, 17H), 1.26~1.29 (m, 3H), 1.31~1.44 (m, 2H), 1.96~2.08 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.38~2.53 (m, 3H), 2.77 (d, J = 4.8Hz,, 1H), 3.03 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34~3.40 (m, 1H), 3.44 (d, J = 8.4Hz, 3H), 3.45~3.55 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 3.89~3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.75~4.79 (m, 2H), 4.85~4.91 (m, 1H), 7.09~7.16 (m, 2H), 7.31~7.38 (m, 2H)
실시예 29: (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(p-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-29)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000098
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-9에서 수득한 화합물 (Ⅹ-9)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-29)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.24 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76-0.86 (m, 11H), 0.87 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.33 (d, J = 4.8Hz, 2H), 1.74~2.03 (m, 4H), 2.20~2.61 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.89~2.93 (m, 3H), 2.95~3.01 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.35~3.44 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 7.5Hz, 2.8Hz, 1H), 4.12~4.15 (m, 2H), 4.23~4.25 (m, 2H), 4.67~4.69 (m, 2H), 4.72~4.74 (m, 2H), 5.12~5.22 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29~7.34 (m, 5H), 7.87 (d, J = 8.4Hz, 2H)
화합물 (I-29)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.19 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.85 (m, 3H), 0.92~1.03 (m, 17H), 1.26~1.29 (m, 3H), 1.31~1.44 (m, 2H), 1.96~2.10 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.37~2.51 (m, 3H), 2.74 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.03 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34~3.40 (m, 1H), 3.42 (d, J = 8.4Hz, 3H), 3.47~3.56 (m, 1H), 3.80~3.84 (m, 1H), 3.91~3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.75~4.79 (m, 2H), 4.85~4.91 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)
실시예 30: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-30)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000099
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-10에서 수득한 화합물 (Ⅹ-10)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-30)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.25 g(97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75~0.86 (m, 11H), 0.88 (d, J = 6.4Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.76~2.03 (m, 4H), 2.20~2.61 (m, 3H), 2.89~2.93 (m, 3H), 2.95~3.01 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.35~3.44 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 7.5Hz, 2.8Hz, 1H), 4.00~4.06 (m, 1H), 4.12~4.15 (m, 2H), 4.24~4.26 (m, 2H), 4.67~4.69 (m, 2H), 4.72 (d, J = 4.8Hz, 2H), 5.09~5.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.00 (dd, J = 8.8Hz, 5.2Hz, 2H)
화합물 (I-30)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.2 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74~0.83 (m, 4H), 0.86~1.03 (m, 16H), 1.25~1.29 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8, 3H), 1.98~2.10 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.37~2.51 (m, 3H), 2.74 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.35~3.40 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.91~4.05 (m, 2H), 4.10~4.17 (m, 1H), 4.18~4.26 (m, 1H), 4.72 (d, J = 4.8Hz, 2H), 4.75~4.82 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.02(m, 1H)
실시예 31: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-31)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000100
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-7에서 수득한 화합물 (Ⅹ-7)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-31)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.24 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72~0.92 (m, 14H), 0.96 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.76~2.10 (m, 4H), 2.19~2.60 (m, 3H), 2.89~2.92 (m, 3H), 2.95~3.01 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.35~3.44 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 7.6Hz, 2.4Hz, 1H), 4.00~4.06 (m, 1H), 4.11~4.15 (m, 2H), 4.24~4.28 (m, 2H), 4.62~4.64 (m, 2H), 4.68~4.70 (m,, 1H), 5.09~5.23 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 13.2Hz, 2.0Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.95 (t, J = 8.4Hz, 2H)
화합물 (I-31)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.18 g (89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.84 (m, 3H), 0.88~1.03 (m, 17H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.35~1.39 (m, 2H), 1.98~2.10 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.36~2.51 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.46~3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 7.6Hz, 2.8Hz, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 4.25~4.28 (m, 1H), 4.58~4.64 (m, 2H), 4.73~4.78 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.78 (qd, J = 10.4Hz, 2.8Hz, 1H), 7.95 (m, 1H)
실시예 32: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)티아졸리딘-3-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-32)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000101
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-24에서 수득한 화합물 (Ⅹ-24)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-32)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.23 g (70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74~1.05 (m, 18H), 1.17~1.25 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.61 (s, 2H), 2.21~2.47 (m, 3H), 2.65~3.12 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.42 (S, 3H), 3.77~4.18 (m, 3H), 4.16~4.21 (m, 3H), 4.66~4.70 (m, 2H), 5.09~5.23 (m, 3H), 7.32 (m, 7H), 7.59 (m, 1H)
화합물 (I-32)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.17 g (90%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 742.9 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74~1.05 (m, 18H), 1.17~1.25 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.61 (s, 2H), 2.21~2.47 (m, 3H), 2.65~3.12 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.42 (S, 3H), 3.77~4.18 (m, 3H), 4.16~4.21 (m, 3H), 4.66~4.70 (m, 2H), 5.16 (br, 1H), 7.32~7.37 (m, 2H), 7.59 (m, 1H)
실시예 33: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-33)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000102
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-11에서 수득한 화합물 (Ⅹ-11)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-33)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.40 g (77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~1.06 (m, 15H), 1.73~1.38 (m, 5H), 1.76~2.03 (m, 6H), 2.98~2.37 (m, 4H), 2.77~2.82 (m, 2H), 2.90~3.01 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.25~3.28 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.38~3.54 (m, 3H), 3.74~3.75 (m, 1H), 3. 81~3.96 (m, 1H), 3.93~3.96 (m, 1H), 4.09~4.11 (m, 1H), 4.68~4.69 (m, 1H), 5.09~5.23 (m, 2H), 6.16~6.17 (m, 1H) 6.53~6.54 (m, 1H), 7.17~7.34 (m, 10H)
화합물 (I-33)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.31 g (93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.85 (m, 3H), 0.92~1.16 (m, 15H), 1.16~1.24 (d, 3H), 1.27~1.37 (m, 1H), 1.89~2.12 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.36~2.37 (m, 3H), 2.74~2.96 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.23~3.28(m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.51~3.62 (m, 3H), 3.7~3.78 (m, 1H), 3.81~3.96 (m, 1H), 3.91~3.97 (m, 1H), 4.11~4.15 (m, 2H) 4.44~4.88 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 7.17~7.34 (m, 5H), 7.57~7.60 (m, 1H)
실시예 34: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-34)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000103
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-8에서 수득한 화합물 (Ⅹ-8)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-34)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 2.36 g (81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~1.04 (m, 17H), 1.31~1.32 (m, 4H), 1.77~1.81 (m, 2H) 1.92~2.04 (m, 4H), 2.17~2.61 (m, 4H), 2.89~2.95 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.31 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.99~4.01 (m, 1H), 4.09~4.15 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.69~4.73 (m, 4H), 4.74~4.76 (d, 2H), 5.09~5.23 (m, 2H), 6.46~6.49 (m, 1H) 7.12 (m, 1H), 7.26~7.34 (m, 5H), 7.48~7.51 (t, 2H), 7.6~7.64 (t, 1H), 7.96~8.04 (d, 2H)
화합물 (I-34)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 1.89 g (96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.85 (m, 3H), 0.92~1.14 (m, 13H), 1.25~1.43 (m, 5H), 1.46~1.89 (m, 6H), 1.92~2.22 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.45~2.54 (m, 2H), 2.73~2.74 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.41 (d, 3H), 3.52~3.84 (m, 3H), 3.92~4.06 (m, 3H), 4.75~4.8(m, 2H), 4.94~5.23 (m, 1H), 6.76~6.94 (m, 1H), 7.34~7.43 (m, 4H), 7.60 (m, 1H)
실시예 35: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-35)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000104
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-12에서 수득한 화합물 (Ⅹ-12)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-35)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 0.24 g (57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.71~0.97 (m, 17H), 1.22~1.29 (m, 4H), 1.77~1.81 (m, 2H) 1.92~2.04 (m, 4H), 2.17~2.61 (m, 4H), 2.88~2.95 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.43~3.52 (m, 1H), 3.52~4.04 (m, 5H), 4.51~4.96 (m, 5H), 5.09~5.23 (m, 2H), 6.46~6.49 (m, 1H) 7.12 (m, 1H), 7.26~7.43 (m, 10H)
화합물 (I-35)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.20 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.86 (m, 3H), 0.93~1.03 (m, 12H), 1.18 (d, 1H), 1.20~1.31 (m, 3H), 1.53~1.79 (m, 6H), 2.01~2.08 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34~2.39 (m, 1H), 2.73~2.74 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.38~3.48 (m, 3H), 3.92~4.18 (m, 5H), 4.75~4.95 (m, 2H), 7.23~7.4 (m, 5H)
실시예 36: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-36)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000105
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-13에서 수득한 화합물 (Ⅹ-13)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 (I-36)의 아미노기가 보호화된 화합물 55 mg (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~0.81 (m, 3H) 0.92~1.09 (m, 12H), 1.11~1.25 (m, 6H) 1.72~2.24 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.45~3.54 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.69~4.75 (m, 2H), 5.12-5.22 (m, 2H), 6.74~6.88 (m, 1H), 7.26~7.33 (m, 10H)
화합물 (I-36)의 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 44 mg (95%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 731.6 [M+1]+
실시예 37: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-37)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000106
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-14에서 수득한 화합물 (Ⅹ-14)를 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 화합물 (II-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 (I-37)의 아미노기가 보호화된 화합물 96 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~0.81 (m, 3H), 0.92~1.09 (m, 12H), 1.11~1.25 (m, 6H), 1.72~2.24 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.45~3.54 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.69~4.75 (m, 2H), 5.12-5.22 (m, 2H), 6.74~6.88 (m, 1H), 7.26~7.33 (m, 10H)
화합물 (I-37)의 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 75 mg (95%)을 수득하였다.
MALDI-TOF MS m/z : 730.9 [M+1]+
실시예 38: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-38)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000107
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-15에서 수득한 화합물 (Ⅹ-15)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 (I-38)의 아미노기가 보호화된 화합물 0.35 g (35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75~1.00 (m, 18H), 1.19~1.24 (m, 3H), 1.94~1.97 (m, 4H), 2.04 (s, 1.H), 2.23~2.26 (m, 2H), 2.35~2.49 (m, 2H), 2.87~2.92 (m, 3H), 2.96~3.12 (m, 3H), 3.31 (s, 4H), 3.37 (d, 3H), 3.42~3.49 (m, 3H), 3.61~3.68 (m, 3H), 3.86~3.89 (m, 1H), 4.11~4.19 (m 1H), 4.70 (m, 1H), 5.10~5.23 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.12~7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.58~7.63 (m, 2H), 8.51~8.21 (m, 1H)
화합물 (I-38)의 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.25 g (86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81~0.84 (m, 3H), 0.92~1.00 (m, 15H), 1.19~1.25 (m, 3H), 1.76~2.03 (m, 4H), 2.34 (m, 3H), 2.37~2.42 (m, 1H), 2.27~2.77 (m, 1H), 2.99~3.03 (m, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.38 (d, J = 4Hz, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.12~7.19 (m, 2H), 7.58~7.65 (m, 2H), 8.52 (m, 1H)
실시예 39: (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-39)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000108
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-16에서 수득한 화합물 (Ⅹ-16)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 (I-39)의 아미노기가 보호화된 화합물 0.8 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79~1.00 (m, 18H), 1.01~1.25 (m, 3H), 1.75~1.82 (m, 4H), 2.04 (s, 1.H), 2.24~2.42 (m, 2H), 2.35~2.49 (m, 2H), 2.88~2.92 (m, 3H), 3.00~3.07 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.38 (m, 3H), 3.45~3.57 (m, 3H), 3.85~3.87 (m, 1H), 4.08~4.16 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.13~5.23 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.91~6.93 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.34 (m, 5H)
화합물 (I-39)의 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 70 mg (10%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.81~0.85 (m, 3H), 0.88~1.00 (m, 15H), 1.22~1.26 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.34~2.37 (m, 3H), 3.01~3.07 (m, 3H), 3.15 (s, 4H), 3.33 (d, 3H), 3.38 (d, 3H), 3.43~3.58 (m, 2H), 3.85~3.87 (m, 1H), 4.09~4.13 (m, 2H), 4.75~4.79 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.91~6.93 (m, 1H), 7.13~7.20 (m, 1H)
실시예 40: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-40)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000109
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-25에서 수득한 화합물 (Ⅹ-25)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산(화합물 II-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 2.25 g (76%)을 수득하였다.
[α]D 25= -40.5° (c=1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 1.05 (m, 19 H), 1.26 (m, 3 H), 1.45 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.97 - 2.17 (m, 3 H), 2.44 - 2.46 (m, 3 H), 2.71 - 2.80 (m, 3 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.91 - 2.94 (m, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.26 - 3.33 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), 4.28 - 4.31 (m, 2 H), 4.75 - 4.82 (m, 2 H), 6.18 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H)
LC-MS m/z : 754[M+]+
실시예 41: (2S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-41)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000110
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-26에서 수득한 화합물 (Ⅹ-26)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산(화합물 II-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 3.4 g (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.83 (m, 3H), 0.92~1.04 (m, 9H), 1.22~1.31 (m, 3H), 1.35~1.42 (m, 1H), 1.43~1.45 (m, 3H), 1.97~2.09 (m, 3H), 2.21~2.22 (m, 1H), 2.30~2.38 (m, 6H), 2.20~2.58 (m, 3H), 2.72~2.76 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 3.35 (d, 3H), 3.35~3.62 (m, 1H), 3.55 (d, 3H), 4.08~4.15 (m, 2H), 4.31~4.37 (m, 1H), 4.73~4.79 (m, 1H), 5.43~5.54 (m,1H), 7.15~7.17 (m, 2H), 7.53~7.61 (m, 1H), 8.02~8.09 (m, 2H)
LC-MS m/z : 764[M+]+
실시예 42: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-42)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000111
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-25에서 수득한 화합물 (Ⅹ-25)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-42)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물 4.37 g (63%)을 수득하였다.
ES-MS m/z : 874 [M+H]+
화합물 (I-42)의 N-말단 아미노기가 보호화된 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 2.98 g (85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80~0.85 (m, 3H), 0.92~1.00 (m, 15H), 1.01~1.08 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.31~1.38 (m, 1H), 1.81~2.17 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.40~2.42 (m, 2H), 2.76~2.78 (m, 1H), 2.90~2.93 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.35~3.57 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 4.03~4.10 (m, 2H), 4.28~4.30 (m, 2H), 4.75~4.89 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.82~6.91 (m, 2 H), 7.13~7.21 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz)
LC-MS m/z : 740[M+]+
실시예 43: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-43)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000112
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-26에서 수득한 화합물 (Ⅹ-26)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 0.12 g (51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77~0.83 (m, 3H), 0.92~1.04 (m, 9H), 1.32~1.35 (m, 3H), 1.34~1.41 (m, 1H), 1.41~1.42 (m, 3H), 1.97~2.09 (m, 3H), 2.21~2.22 (m, 1H), 2.33~2.35 (m, 3H), 2.23~2.56 (m, 3H), 2.72~2.76 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 3.35 (d, 3H), 3.35~3.62 (m, 1H), 3.55 (d, 3H), 4.08~4.15 (m, 2H), 4.31~4.37 (m, 1H), 4.73~4.79 (m, 1H), 5.43~5.54 (m,1H), 7.15~7.17 (m, 2H), 7.57~7.60 (m, 1H), 8.00~8.07 (m, 2H)
LC-MS m/z : 750[M+]+, 772[M+Na]+
실시예 44: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-아미노-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-44)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000113
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-27에서 수득한 화합물 (Ⅹ-27)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산(화합물 II-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-44)의 아지드 화합물 0.42 g (76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 1.07 (m, 15 H), 1.20 (d, 2 H), 1.99 -2.11 (m, 4 H), 2.18 - 2.28 (m, 5 H), 2.33 - 2.45 (m, 4 H), 2.90 - 3.27 (m, 6 H), 3.32 - 3.42 (m, 6 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H), 3.75 - 3.78 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 2 H), 4.19 - 4.21 (m, 1 H), 4.39 - 4.44 (m, 1 H), 4.46 - 4.80 (m, 1 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H)
화합물 (I-44)의 아지드 화합물을 메틸알코올 10 mL에 녹이고 10% 팔라듐 카본 (15 mg)을 가한 후 수소 대기 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 수회 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 백색 고체의 표제화합물 0.23 g (99%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 1.03 (m, 14 H), 1.21 - 1.22 (m, 5 H), 2.06 - 2.45 (m, 6 H), 2.89 - 3.02 (m, 4 H), 3.30 - 3.44 (m, 5 H), 3.47 - 3.52 (m, 2 H), 3.67 - 3.69 (m, 1 H), 3.71 - 4.39 (m, 3 H), 4.78 - 4.80 (m, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H)
LC-MS m/z : 753[M+]+, 775[M+Na]+
실시예 45: (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-45)
Figure PCTKR2013008371-appb-I000114
제조예 6-1에서 수득한 화합물 (Ⅹ-1) 대신에 제조예 6-28에서 수득한 화합물 (Ⅹ-28)을 사용하고, 화합물 (II-1) 대신에 (3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵탄산(화합물 II-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 (I-45)의 아미노기가 보호화된 화합물 0.13 g (64%)을 수득하였다.
LC-MS m/z : 857.5[M+]+
화합물 (I-45)의 아미노기가 보호화된 화합물(0.13 g, 0.15 mmol)을 메틸알코올 10 mL에 녹이고 20% 수산화팔라듐(66 mg)을 가한 후 수소 압력(55 psi) 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 수회 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 백색 고체의 표제화합물 115 mg (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 - 1.03 (m, 14 H), 1.21 - 1.22 (m, 5 H), 2.06 - 2.45 (m, 6 H), 2.89 - 3.02 (m, 4 H), 3.30 - 3.44 (m, 5 H), 3.47 - 3.52 (m, 2 H), 3.67 - 3.69 (m, 1 H), 3.71 - 4.39 (m, 3 H), 4.78 - 4.80 (m, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H)
LC-MS m/z : 767.6[M+]+, 789.4[M+Na]+
시험예 1: 항종양 활성 분석
7개의 암세포주, 유방암(BT-474), 피부상피암(A-431), 비소세포폐암(NCI-H460), 대장암(HT-29), 결장암(SW-620), 유방암(MDA-MB-231) 및 유방암(MCF-7)를 사용하여 항종양 활성 분석을 수행하였다.
구체적으로 종양 세포의 단일 현탁액을 연속적으로 희석하여 96-웰(well) 마이크로테스트플레이트(microtestplate)에 접종하였다. 그런 다음, 마이크로테스트플레이트를 37 ℃에서 4 일 동안 5 % CO2 환경에서 배양하였다(2~3 ×103 세포/웰). 단일층에서의 세포 성장도를 WST-8(Dojindo, 일본)을 사용하여 측정하였다.
종양 세포에 대한 약물의 IC50 값을 대조군 성장의 50 % OD를 나타내는 약물의 농도로서 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2013008371-appb-I000115

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2013008371-appb-I000116
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이고,
    R6는 수소, 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이며,
    Ar은 아릴기이고,
    X는 탄소, 산소 또는 황이며,
    R7은 X가 탄소일 때 히드록시, 아미노, C1-C4의 알콕시기, C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 C1-C4의 알킬기이고,
    R2 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며,
    R6는 수소, 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
    Ar은 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
    X는 탄소이고,
    R7은 히드록시, 아미노, C1-C4의 알콕시기 또는 C1-C4의 알킬아미노기인 것을 특징으로 하는 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 메틸이고,
    R2 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
    R6는 수소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
    Ar은 메틸, 메톡시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
    X는 탄소이고,
    R7은 히드록시, 아미노, 메톡시 또는 N-메틸아미노인 것을 특징으로 하는 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 화학식 Ia의 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure PCTKR2013008371-appb-I000117
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이고,
    R6는 수소, 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이며,
    Ar은 아릴기이고,
    X는 탄소, 산소 또는 황이며,
    R7은 X가 탄소일 때 히드록시, 아미노, C1-C4의 알콕시기, C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않는다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-1);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-2);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-3);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-디클로로-5-플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-4);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-((2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-5);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((R)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-6);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-1-옥소-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-7);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-8);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((R)-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)-4-옥소피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-9);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-10);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-11);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-12);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-13);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-14);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2R,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-3-(((R)-1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-15);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-16);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-17);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-18);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-19);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(히드록시이미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-20);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(히드록시이미노)프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-21);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-브로모-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-22);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-23);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-24);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시이미노)에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-25);
    (S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-26);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-27);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(o-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-28);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-(p-톨릴)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-29);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-30);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-31);
    (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)티아졸리딘-3-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-32);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4S)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-(페네틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-33);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-34);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-35);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-36);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (Ⅰ-37);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-38);
    (2S)-N-((3R,4S)-3-메톡시-1-((2S,4R)-4-메톡시-2-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-((2-(티오펜-2-일)에틸)아미노)프로필)피롤리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (Ⅰ-39);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-40);
    (2S)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-41);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (I-42);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미드 (I-43);
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-아미노-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-44); 및
    (2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-디플루오로페네틸)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일)-2-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미드 (I-45).
  6. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 축합반응시킨 다음, 보호기가 존재하는 경우 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 돌라스타틴 10 유도체의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2013008371-appb-I000118
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2013008371-appb-I000119
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2013008371-appb-I000120
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4의 알킬기 또는 아미노 보호기이고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며,
    R6는 수소, 보호화되거나 되지 않은 히드록시, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 아미노, 옥소(=O) 또는 히드록시이미노(=N-OH)이고,
    Ar은 아릴기이며,
    X는 탄소, 산소 또는 황이고,
    R7은 X가 탄소일 때 보호화되거나 되지 않은 히드록시, 보호화되거나 되지 않은 아미노, C1-C4의 알콕시기, 보호화되거나 되지 않은 C1-C4의 알킬아미노기 또는 옥소(=O)이고, X가 산소 또는 황일 때 존재하지 않는다.
  7. 제6항에 있어서, 아미노 보호기가 t-부톡시카르보닐(t-Boc), 카르보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 또는 벤질(Bn)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 히드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 염산염 또는 트리플루오로아세트산(TFA)염의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 축합반응이 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 구성된 군으로부터 선택된 축합제와 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로 구성된 군으로부터 선택된 유기 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 아미노 보호기의 탈보호화 반응이 10% 팔라듐 카본 또는 20% 수산화팔라듐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, 히드록시 보호기의 탈보호화 반응이 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 돌라스타틴 10 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항암제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항암제가 유방암 치료에 적용되는 것을 특징으로 항암제 조성물.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018042303A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2018209735A1 (zh) * 2017-05-19 2018-11-22 中国科学院过程工程研究所 一种丙烯酸酯的低温液相制备方法
US11453677B2 (en) 2016-03-08 2022-09-27 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
US11629149B2 (en) 2018-02-28 2023-04-18 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013318779B2 (en) 2012-09-20 2016-07-28 Celltrion, Inc. Dolastatin-10 derivative, method of producing the same and anticancer drug composition containing the same
WO2019094709A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Pettit George R Betulastatin compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260858A2 (en) 1986-09-19 1988-03-23 Canon Kabushiki Kaisha Photoelectric conversion apparatus
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
US5654399A (en) 1991-08-09 1997-08-05 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide derivative having antitumor activity
WO2003008378A1 (en) 2001-07-19 2003-01-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Dolastatin 10 derivatives
US6569834B1 (en) * 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
AU2013318779B2 (en) 2012-09-20 2016-07-28 Celltrion, Inc. Dolastatin-10 derivative, method of producing the same and anticancer drug composition containing the same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260858A2 (en) 1986-09-19 1988-03-23 Canon Kabushiki Kaisha Photoelectric conversion apparatus
US5654399A (en) 1991-08-09 1997-08-05 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide derivative having antitumor activity
US6004934A (en) * 1991-08-09 1999-12-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide derivative
US6569834B1 (en) * 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
WO2003008378A1 (en) 2001-07-19 2003-01-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Dolastatin 10 derivatives

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. IND., 1999, pages 51 - 55
CLIN. CANCER RES., vol. 6, 2000, pages 1293 - 1301
CURR. PHARM. DES., vol. 5, 1999, pages 139 - 162
DRUGS OF THE FUTURE, vol. 24, no. 4, 1999, pages 404 - 409
J. AM. CHEM. SOC., vol. 109, 1987, pages 6883 - 6885
NABUYUKI YAMAMOTO ET AL.: "Phase I study of TZT-1027, a novel synthetic dolastatin 10 derivative and inhibitor of tubulin polymerization, given weekly to advanced solid tumor patients for 3 weeks", CANCER SCIENCE, vol. 100, no. 2, 2009, pages 316 - 321, XP055182335 *
See also references of EP2889287A4 *
STEVEN D. SHNYDER ET AL.: "Auristatin PYE, a novel synthetic derivative of dolastatin 10, is highly effective in human colon tumour models", INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY, vol. 31, 2007, pages 353 - 360, XP055182334 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 21, pages 2395 - 2398
TETRAHEDRON, vol. 49, no. 9, pages 1913 - 1924

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453677B2 (en) 2016-03-08 2022-09-27 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2018042303A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
EP3848372A1 (en) 2016-08-29 2021-07-14 Novartis AG Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11098051B2 (en) 2016-08-29 2021-08-24 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11912715B2 (en) 2016-08-29 2024-02-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2018209735A1 (zh) * 2017-05-19 2018-11-22 中国科学院过程工程研究所 一种丙烯酸酯的低温液相制备方法
US11629149B2 (en) 2018-02-28 2023-04-18 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

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