CN104640842A - 海兔毒素-10衍生物、其制法及包含其的抗癌药物组合物 - Google Patents

海兔毒素-10衍生物、其制法及包含其的抗癌药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有优良抗癌活性的海兔毒素-10衍生物，生产海兔毒素-10衍生物的方法以及包含海兔毒素-10衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物。

Description

海兔毒素-10衍生物、其制法及包含其的抗癌药物组合物
技术领域
本发明涉及具有优良抗癌活性的海兔毒素-10衍生物、生产海兔毒素-10衍生物的方法以及包含海兔毒素-10衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物。
背景技术
海兔毒素-10是1987年从印度洋软体动物截尾海兔(Dolabella auricularia)中分离出来的，并且经鉴定具有下述化学结构[J.Am.Chem.Soc.,1987,109,6883-6885]。海兔毒素-10显示出了与紫杉醇和长春花生物碱作为抗微管剂类似的生理学活性，但是其是结构上不同的肽[Chem.Ind.,1999,51-55；Curr.Pharm.Des.,1999,5,139-162]。
由于与紫杉醇和长春花生物碱结构中的差异以及已经证实的在体外对人类各种肿瘤和临床试验中的物模型实验中的抑制活性，所以预期海兔毒素-10不具有紫杉醇和长春花生物碱中所知晓的副作用，诸如骨髓毒性。然而，尽管结构不同，但是在临床研究中发现海兔毒素-10，与紫杉醇和长春花生物碱类似，具有骨髓毒性、神经毒性以及其它副作用[Clin.CancerRes.,2000,6,1293-1301；Drugs of the Future,1999,24(4),404-409]。
已经合成了多种海兔毒素-10衍生物，这些衍生物为在其5个部分—Dov(多拉缬氨酸)、Val(缬氨酸)、多拉异亮氨酸(Dolaisoleucine)、多拉脯氨酸(Dolaproline)、多拉胺(Dolaamine)的衍生化。在WO 2003/008378中公开了海兔毒素-10衍生物时，已经集中研究了多拉脯氨酸和多拉胺部分的衍生物，其中多拉脯氨酸部分的甲氧基被硫代甲氧基所取代，并且在U.S专利5599902中，改性了多拉胺部分。同时，EP260858公开了一种衍生物，在该衍生物中，Dov部分的二甲基缬氨酸被单甲基缬氨酸所取代。
发明内容
技术问题
通过广泛且深入地研究对于癌细胞具有更有效细胞毒性的海兔毒素-10衍生物，发现了由下列化学式I表示的海兔毒素-10衍生物呈现出优良的抗癌活性，从而得到了本发明，其中，对多拉脯氨酸部分的吡咯烷环进行了改性。
因此，本发明的目的是提供一种化学式I的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，其具有优良的抗癌活性。
本发明的另一目的是提供一种生产化学式I的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的又一目的是提供一种含化学式I的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐的抗癌药物组合物。
技术方案
根据本发明的一个方面，本发明提供化学式I的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐：
[化学式I]
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；以及
当X为碳原子时，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7。
如本文中所使用的，术语“C1-C4烷基”用于涵盖1至4个碳原子的直链的或支链的烃基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
如本文所使用的，术语“芳基”用于涵盖所有的芳香基、杂芳香基及其部分还原的衍生物。术语“芳香基”是指5至15元的单环或稠环，以及术语“杂芳香基”是指具有至少一个杂原子，诸如氧、硫或氮的芳香基。芳基的代表性实例包括但并不限于：苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、噁唑基、噻唑基和四氢化萘基。
如本文所使用的，术语“C1-C4烷氧基”用于涵盖1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基，并且包括但不限于：甲氧基、乙氧基和正丙氧基。
如本文所使用的，术语“C1-C4烷氨基”是指具有C1-C4烷基取代基的氨基，并且包括但不限于：甲氨基、乙氨基和正丙氨基。
在C1-C4烷基、芳基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基中，至少一个氢可被C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、芳基、酰基、羟基、硫代、卤素、氨基、烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基或硝基取代。
在根据本发明的海兔毒素-10衍生物的优选实施方式中，
R1、R3和R4各自为C1-C4烷基；
R2和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为未取代的苯基或者为被选自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素所组成的组中的至少一个所取代的苯基；
X为碳原子；以及
R7为羟基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氨基。
在根据本发明的海兔毒素-10衍生物的更优选实施方式中，
R1、R3和R4各自为甲基；
R2和R5各自独立地为氢或甲基；
R6为氢、羟基、甲氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为未取代的苯基或被选自由甲基、甲氧基和卤素所组成的组中的至少一个所取代的苯基；
X为碳原子；以及
R7为羟基、氨基、甲氧基或N-甲氨基。
海兔毒素-10衍生物的所有立体异构体包括下列化学式Ia的化合物，均落入本发明的范围。
[化学式Ia]
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar、X和R7分别与化学式I中的限定相同。
在化学式Ia中，R5、R6和R7各自独立地为(R)-构型、(S)-构型或外消旋混合的形式。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”用于涵盖有机或无机的非毒性的盐，并且包括但并不限于，例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯硫酸盐、柠檬酸盐等。
根据本发明的海兔毒素-10衍生物具体实例包括：
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基(butaneamido))丁酰胺(I-1)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-2)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-3)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-二氯-5-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-4)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-5)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((R)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-6)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-7)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-羟基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-8)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((R)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-9)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-10)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-11)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-12)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-13)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-14)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-15)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-16)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-17)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-18)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-19)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-20)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-(肟基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-21)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-溴代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-22)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-23)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-24)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-25)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-26)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-27)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-28)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-29)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-30)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-31)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)噻唑烷-3-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-32)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-33)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-34)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-35)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-36)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-37)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-38)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-39)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-40)；
(2S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-41)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-42)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-43)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-氨基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-44)；以及
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-45)。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种生产下列化学式I表示的海兔毒素-10衍生物的方法，该方法包括：使下述化学式II表示的化合物和下述化学式III表示的化合物发生缩合反应，以及当存在保护基时，对缩合产物进行脱保护。
[化学式II]
[化学式III]
其中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基或氨基保护基；
R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、保护或未保护的羟基、C1-C4烷氧基、保护或未保护的氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；以及
当X为碳原子时，R7为保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、C1-C4烷氧基、保护或未保护的C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7。
对于氨基保护基，可使用叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)或苄基(Bn)，但并不限于此。
可使用叔丁基二甲硅烷基来保护羟基，但并不限于此。
化学式III的化合物可处于盐的形式，包括但并不限于盐酸盐和三氟乙酸盐(TFA)。
可在缩合剂的存在下进行缩合反应。可使用的缩合剂包括但不限于，二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)和苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)。
对于缩合反应，如果需要，也可将诸如三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的有机碱和缩合剂一起使用。
对于反应溶剂，可使用卤代脂族烃，如氯仿和二氯甲烷；乙酸乙酯；四氢呋喃(THF)；二甲基甲酰胺(DMF)和/或乙腈，并且优选地，可将反应温度设定为0至50℃，并且，更优选0℃至室温。
可利用10％的钯碳或20％的氢氧化钯对氨基保护基进行脱保护。
可利用四丁基氟化铵来进行羟基保护基的脱保护。
可如之前在[U.S.专利5,654,399；Tetrahedron Letters,Vol.32,No.21,pp 2395-2398]中公开的内容来合成化学式II的化合物。
同时，根据下列反应流程图I所示来合成化学式III的化合物，其中，该反应流程图是之前所公开的方法[Tetrahedron,Vol.49,No.9,pp.1913-1924]的变型。下列反应流程图中所描述的过程是示例性说明，并且可根据需要来修改过程顺序、反应试剂、条件等。
[反应流程图I]
其中，
R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、保护或未保护的羟基、C1-C4烷氧基、保护或未保护的氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；
当X为碳原子时，R7为保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、C1-C4烷氧基、保护或未保护的C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7；以及
R8为C1-C4烷基。
如反应流程图I所示，在三乙胺作为碱以及三氟甲磺酸二丁硼作为路易斯酸的存在下，使化学式IV的化合物与化学式V的化合物发生反应来合成化学式VI的化合物。在该方面，根据加入碱和路易斯酸的顺序，能够控制化学式VI的化合物的立体化学。
随后，在1,8-双(二甲氨基)萘(质子海绵)的存在下，利用三甲基氧鎓四氟硼酸盐对化学式VI的化合物进行甲基化以得到化学式VII的化合物，随后，在过氧化氢和氢氧化锂的存在下，将化学式VII的化合物转化为化学式VIII的化合物。
随后，使化学式VIII的化合物与化学式IX的化合物发生偶联以得到化学式X的化合物。也可使用化学式IX的化合物的盐形式，包括但不限于，盐酸盐、三氟乙酸盐(TFA)等。
对于缩合反应(偶联)，可采用与化学式II的化合物和化学式III的化合物之间的缩合反应相同的试剂和条件。
最后，用盐酸或三氟乙酸来对化学式X的化合物的氨基保护基进行脱保护以产生化学式III的化合物。
本发明的海兔毒素-10衍生物呈现出优良的抗肿瘤活性(测试例1)。
因此，预期根据本发明的另一方面是一种抗癌剂，该抗癌剂包括化学式I的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，其尤其用于治疗乳腺癌。
根据本发明的抗癌剂可通过非肠道外给药(例如，口服或吸入)或肠道外给药(例如，注射、吸入、沉积(depostiton)、移植、栓剂)。对于注射，可通过静脉内、皮下、肌肉内、或腹膜内来进行给药。根据给药途径，本发明的抗癌药可被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、舌下片剂、栓剂、糊剂、注射剂、乳剂、悬浮液、糖浆、喷雾等。当本发明的抗癌药物被制成多种制剂时，可使用每种制剂常规的药学可接受的载体。药学上可接受的载体的实例包括：赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、甜味剂、增溶剂、基质、分散剂、湿润剂、助悬剂、稳定剂，着色剂等。
在根据本发明的抗癌药物中，尽管本发明的化合物或其药学上可接受的盐的含量根据制剂而发生变动，但是其范围为约0.01wt％至95wt％。
本发明的抗癌药物的有效剂量取决于多种因素，这些因素包括哺乳动物(包括人)受试者的种类、体重、性别和疾病的严重性。通常来讲，根据本发明的化合物可以以0.01至50mg/kg体重的日常剂量经由非肠道外途径给药，并且以0.01至10mg/kg体重的日常剂量经由肠道外途径给药。根据医师或药剂师的医嘱，该化合物每天可以以单剂量或多剂量给药。
有益效果
根据本发明的海兔毒素-10衍生物是新颖的化合物，其能够有效地用于治疗癌症和抑制肿瘤生长。例如，化合物有效地抑制或防止癌前细胞和恶性细胞的生长，并且发现其能够有效地用于治疗血癌以及癌实体肿瘤，特别是结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌和膀胱癌。
具体实施方式
通过下列示出的用于说明但并不用于限制本发明的实施例能够更好地理解本发明。
制备例1：制备化学式IV的化合物
制备例1-1：N-叔丁氧羰基-L-脯氨醛(IV-1)
将N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇(2g，9.9mmol)在12mL二甲亚砜中的溶液冷却至5～10℃，并且在该相同的温度下，使其与三乙胺(4.8mL，34.7mmol)搅拌混合15分钟。在0℃下，将三氧化硫-吡啶复合物(5.5g，34.7mmol)加入至该反应溶液中，随后搅拌2小时。
在反应完成后，将50mL的水加入至反应混合物中，然后用20mL的二氯甲烷萃取3次。合并所得到的有机层，并用50mL的50％柠檬酸水性溶液、50mL的水以及50mL的饱和碳酸氢钠进行洗涤，随后用无水硫酸镁进行干燥，并且在真空下进行浓缩。对剩余物进行分离，并且通过柱色谱法进行纯化以得到标题化合物：1.87g(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.43～1.46(m,9H),2.18～1.79(m,4H),3.59～3.40(m,2H),4.05～4.20(m,1H),9.46～9.56(s,1H)。
制备例1-2：N-叔丁氧羰基-反式-4-甲氧基-L-脯氨醛(IV-2)
除了不使用N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇，而使用N-叔丁氧羰基-反式-4-甲氧基-L-脯氨醇之外，重复制备例1-1中相同过程来得到标题化合物：40.8g(97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),1.96～1.98(m,1H),2.1～2.2(m,1H),3.29(S,3H),3.51～3.53(m,1H),3.71～3.73(m,1H),3.93～3.94(m,1H),4.19～4.29(m,1H),9.43(S,1H)。
制备例1-3：N-叔丁氧羰基-顺式-4-甲氧基-L-脯氨醛(IV-3)
除了不使用N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇，而使用N-叔丁氧羰基-顺式-4-甲氧基-L-脯氨醇之外，重复制备例1-1中相同过程来得到标题化合物：6.94g(65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.43(s,9H),2.04～2.17(m,1H),2.7(m,1H),3.24(S,3H),3.43～3.47(m,1H),3.56～3.71(m,1H),3.89～3.91(m,1H),4.05～4.18(m,1H),9.51(S,1H)。
制备例1-4：N-叔丁氧羰基-顺式-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基-L-脯氨醛(IV-4)
除了不使用N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇，而使用N-叔丁氧羰基-顺式-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基-L-脯氨醇之外，重复制备例1-1中相同过程来得到标题化合物：3.8g(52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.04(s,3H),0.07(s,3H),0.85(s,9H),1.45(s,9H),2.04～2.08(m,1H),2.15～2.24(m,1H),3.38～3.52(m,2H),4.06～4.20(m,1H),4.36～4.36(m,1H),9.55(s,1H)。
制备例1-5：N-叔丁氧羰基-反式-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基-L-脯氨醛(IV-5)
除了不使用N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇，而使用N-叔丁氧羰基-反式-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基-L-脯氨醇之外，重复制备例1-1中相同过程来得到标题化合物：9.64g(66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.07(s,6H),0.87(s,9H),1.45(s,9H),1.89～2.08(m,2H),3.34～3.56(m,2H),4.12～4.37(m,2H),9.43(S,1H)。
制备例1-6：(S)-叔丁基-4-甲酰基噻唑烷-3-羧酸酯(IV-6)
除了不使用N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇，而使用(R)-叔丁基-4-(羟甲基)噻唑烷-3-羧酸酯之外，重复制备例1-1中相同过程来得到标题化合物：9.21g(44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H),3.16～3.23(m,2H),4.27～4.65(m,3H),9.57(s,1H)。
制备例2：制备化学式VI的化合物
制备例2-1：(S)-叔丁基2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(VI-1)
将(R)-4-苯基-3-丙酰噁唑烷-2-酮(605mg，2.7mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，随后加入三乙胺(0.5mL,3.7mmol)。然后，逐滴加入三氟甲磺酸二丁硼，并且在搅拌下滴入三氟甲磺酸二丁硼之后，搅拌45分钟。将所得到的溶液冷却至-78℃，随后逐滴加入在制备例1-1中所得到的化合物(IV-1)(500mg，2.5mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液，并搅拌1小时。在0℃下额外搅拌1小时，并且在20～25℃下额外搅拌1小时。
用磷酸盐缓冲液(pH 7.2，3mL)和9mL的甲醇来终止反应。将反应混合物冷却至0℃之后，将甲醇：33％的过氧化氢(2:1，9mL)的混合物逐滴加入至该混合物。随后搅拌1小时，并且在真空下进行浓缩。随后将浓缩物溶解在乙醚中，并用饱和氯化钠进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，并在真空下进行浓缩以得到黄色油状物。在乙酸乙酯中进行重结晶以得到白色固体形式的标题化合物：0.59g(59％)。
MS(EI)m/z:419[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.10(m,3H),1.39(s,9H),1.67～1.84(m,7H),3.01(m,1H),3.67～3.81(m,3H),4.14(m,1H),4.70(m,1H),5.03(m,1H),5.43(m,1H),7.26～7.41(m,5H)。
制备例2-2：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(VI-2)
除了不使用在制备例1-1中所得到的化合物(IV-1)，而使用在制备例1-2中所得到的化合物(IV-2)之外，重复制备例2-1中相同的过程来得到标题化合物3.6g(28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(m,3H),1.47(m,9H),1.98(m,1H),2.25(m,1H),3.28(s,3H),3.35(m,1H),3.48(m,3H),3.61(m,1H),3.92～4.07(m,4H),4.24(m,1H),4.69(m,1H),5.42(m,1H),7.37(m,5H)。
制备例2-3：(2S,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲硅烷基)氧)-2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(VI-3)
除了不使用在制备例1-1中所得到的化合物(IV-1)，而使用在制备例1-5中所得到的化合物(IV-5)之外，重复制备例2-1中相同的过程来得到标题化合物：8.9g(71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.05(s,6H),0.86(s,9H),1.22～1.25(m,6H),1.50(s,9H),1.87(m,1H),2.16～2.18(m,1H),3.22～3.25(m,1H),3.43～3.45(m,1H),3.61(m,1H),3.91～3.92(m,1H),4.13(m,1H),4.25～4.27(m,1H),4.33(m,1H),4.66～4.70(m,1H),5.41～5.45(m,1H),7.26～7.39(m,5H)。
制备例3：制备化学式VII的化合物
制备例3-1：(S)-叔丁基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(VII-1)
在室温下，将在制备例2-1中所得到的化合物(VI-1)(5g，12.0mmol)和分子筛在100mL二氯甲烷中搅拌混合15分钟。将所得到的溶液冷却至0℃，然后加入质子海绵(6.7g,31.0mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(4.4g,30.0mmol)，并搅拌2小时。在将温度升高至20～25℃之后，继续额外搅拌46小时。
当反应完全后，用硅藻土进行过滤，随后进行真空浓缩。对剩余物进行分离，并且通过柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化以得到标题化合物：5.1g(57％)。
MS(EI)m/z:433[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(m,3H),1.45(m,9H),1.79～1.91(m,3H),3.20-3.55(m,5H),3.80(m,2H),4.09(m,2H),4.24(m,1H),4.66(m,1H),5.43(m,1H),7.36(m,5H)。
制备例3-2：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(VII-2)
除了不使用在制备例2-1中所得到的化合物(VI-1)，而使用在制备例2-2中所得到的化合物(VI-2)之外，重复制备例3-1中相同的过程来得到标题化合物：1.6g(45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(m,3H),1.47(m,9H),1.92(m,1H),2.16(m,1H),3.33(m,3H),3.47(m,3H),3.76-4.10(m,6H),4.24(m,1H),4.66(m,1H),5.30-5.39(m,1H),7.33(m,5H)。
制备例3-3：(2S,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲硅烷基)氧)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(VII-3)
除了不使用在制备例2-1中所得到的化合物(VI-1)，而使用在制备例2-3中所得到的化合物(VI-3)之外，重复制备例3-1中相同的过程来得到标题化合物：6.5g(71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.05(s,6H),0.86(s,9H),1.18～1.20(d,3H),1.45～1.49(d,9H),1.87(m,1H),2.16～2.18(m,1H),3.29～3.30(m,1H),3.41(s,3H),3.69～3.80(m,1H),3.89～3.93(m,1H),3.99～4.07(m,1H),4.23～4.26(m,1H),4.38(m,1H),4.63～4.66(m,1H),5.38～5.49(m,1H),7.26～7.39(m,5H)。
制备例4：制备化学式VIII的化合物
制备例4-1：(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-1)
将在制备例3-1中得到的化合物(VII-1)(5.7g，13.2mmol)在65mL四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，加入30％的过氧化氢(6.6mL，66.0mmol)和0.4N的氢氧化锂(66mL,26.4mmol)，并搅拌3小时。
用1M亚硫酸钠(72.6mL,72.6mmol)来完成反应，并且将反应混合物在20-25℃下搅拌16小时，随后用冷却至0～5℃的饱和碳酸氢钠和二氯甲烷进行萃取。利用1N HCl，将水性层调节至pH 2，随后用乙酸乙酯萃取三次。合并所得到的有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，并在真空下进行浓缩以得到标题化合物：3.8g(99％)。
[α]D 25＝-57°(c＝1,MeOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(m,3H),1.45(m,9H),1.75(m,1H),1.95(m,1H),2.50(m,1H),3.25(m,1H),3.45(s,3H),3.97(m,1H),3.80-3.98(m,2H),11.1(br,1H)。
制备例4-2：(2R,3R)-3-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-2)
除了不使用在制备例3-1中所得到的化合物(VII-1)，而使用在制备例3-2中所得到的化合物(VII-2)之外，重复制备例4-1中相同的过程来得到标题化合物：1.5g(93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(m,3H),1.47(m,9H),1.99-2.55(m,4H),3.30(s,3H),3.46(s,3H),3.55～4.15(m,4H)。
制备例4-3：(2R,3R)-3-((2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((叔丁基二甲硅烷基)氧)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-3)
除了不使用在制备例3-1中所得到的化合物(VII-1)，而使用在制备例3-3中所得到的化合物(VII-3)之外，重复制备例4-1中相同的过程来得到标题化合物：1.04g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.05(s,6H),0.86(s,9H),1.26(d,3H),1.48(s,9H),1.84(m,1H),2.07(m,1H),2.45～2.57(m,1H),3.27～3.30(m,1H),3.34～3.53(m,1H),3.46(S,3H),3.86～3.87(m,1H),4.05(m,1H),4.37(m,1H)。
制备例4-4：(2R,3R)-3-((2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-4)
将吡啶氢氟酸(1.0ml，69.3mmol)缓慢加入至在制备例3-3中所得到的化合物(VII-3)(6.4g，11.55mmol)在50mL四氢呋喃的溶液中，同时在20～25℃下搅拌3小时。在反应完全后，将50mL的饱和碳酸氢钠水性溶液加入至反应混合物中，且随后用50mL的乙酸乙酯进行萃取。随后用50mL的1N HCl来洗涤由此所形成的有机层，并且用无水硫酸钠进行干燥，并在真空下进行干燥以得到(2S,4R)-叔丁基-4-羟基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯：5.4g(104％)。
在氩气气氛下，将浓缩物溶解在120mL的四氢呋喃中，随后加入三苯基膦(4.71g，17.75mmol)，并冷却至0～5℃。使反应溶液与甲酸(0.67ml,17.75mmol)进行混合，随后缓慢地滴加偶氮二羧酸异丙酯(3.5g,17.75mmol)。接下来，在0～5℃下，搅拌30分钟，随后在20～25℃下搅拌16小时。当反应完全后，在真空下浓缩该反应混合物以得到(2S,4S)-叔丁基-4-(甲酰氧基)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯。
将剩余物冷却至0～5℃，随后缓慢滴加过氧化氢(11.1ml，115.5mmol)，随后缓慢滴加1M氢氧化锂(2.42g，57.8mmol)。将该反应溶液在0～5℃下搅拌4小时，随后通过真空浓缩来移除四氢呋喃。用100mL的二氯甲烷和100mL的水来萃取剩余物。分离出水性层，并用1N HCl将其调节至pH 2，随后用100mL的乙酸乙酯萃取两次。合并所得到的有几层，并用硫酸镁进行干燥，并在真空下进行浓缩以得到标题化合物：3.18g(91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.34(d,3H,J＝7.2Hz),1.47(m,9H),1.97～2.00(m,1H),2.19～2.23(m,1H),2.54～2.57(m,1H),3.40～3.59(m,2H),3.49(s,3H),3.87～3.99(m,1H),4.08～4.15(m,1H),4.24～4.28(m,1H)。
LC-MS m/z:302.1[M-H]。
制备例4-5：(2R,3R)-3-((2S,4S)-4-叠氮-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-5)
除了不使用偶氮二羧酸异丙酯，而使用叠氮磷酸二苯酯之外，重复制备例4-4中相同的过程来得到标题化合物：4.94g(90％)。
[α]D 25＝-13.6°(c＝1,MeOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(d,3H,J＝6.8Hz),1.47(s,9H),2.05(m,1H),2.23～2.30(m,1H),2.46～2.48(m,1H),3.05(m,1H),3.48(s,3H),3.88～3.04(m,3H)。
制备例4-6：(2R,3R)-3-((S)-3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-4-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(VIII-6)
除了不使用在制备例3-1中所得到的化合物(VII-1)，而使用(R)-叔丁基-4-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)丙基)噻唑烷-3-羧酸酯之外，重复制备例4-1中相同的过程来得到标题化合物：0.89g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17～1.25(d,3H),1.47(s,9H),2.65～3.12(m,4H),3.42(S,3H),3.77～4.18(m,2H),4.16～4.21(m,2H)。
制备例5：制备化学式IX的化合物
制备例5-1：2-(2,6-二氟代苯基)乙胺(IX-1)
在搅拌下，将2-(2,6-二氟代苯基)乙腈(2.34g,15.28mmol)加入至硼氢化钾(3.29g,61.12mmol)和雷尼镍(0.897g,15.28mmol)在50mL的纯乙醇的溶液中。随后，继续在室温下剧烈搅拌5小时。
在反应完全后，通过硅藻土来过滤反应混合物，并在真空下进行浓缩。随后用乙醚和水萃取剩余物，并用盐水进行洗涤。用无水硫酸镁来干燥有机层以得到深黄色油状物形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.88(m,2H),2.98(m,2H),5.11(br,1H),7.32(m,2H),7.59(m,1H)。
制备例5-2：2-(3-氟代苯基)乙胺(IX-2)
除了不使用2-(2,6-二氟代苯基)乙腈，而使用2-(3-氟代苯基)乙腈之外，重复制备例5-1中相同的过程来得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.88(m,2H),2.98(m,2H),5.11(br,1H),6.83(m,1H),7.06(m,2H),7.38(m,1H)。
制备例5-3：2-(2,4-二氯-5-氟代苯基)乙胺(IX-3)
除了不使用2-(2,6-二氟代苯基)乙腈，而使用2-(2,4-二氯-5-氟代苯基)乙腈之外，重复制备例5-1中相同的过程来得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.83(m,2H),2.98(m,2H),5.11(br,1H),6.71(m,1H),7.62(m,1H)。
制备例5-4：2-氨基-1-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酮(IX-4)
将三苯基膦(6.65g,25.36mmol)和对甲苯磺酸(14.5g,76.11mmol)加入至2-叠氮-1-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酮(4.80g,25.36mmol)在100mL的四氢呋喃溶液中，随后在室温下搅拌16小时。
在反应结束时形成沉淀，对沉淀进行过滤，并用冷的四氢呋喃进行洗涤，随后在35℃下进行干燥以得到白色固固体形式的标题化合物：5.12g(61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,3H),4.33(s,2H),6.92(m,1H),7.06(m,1H),7.88(m,1H),7.91(m,2H),8.17(br,1H)。
制备例5-5：(R)-叔丁基[1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯(IX-5)
将(R)-叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(5.0g,21.5mmol)在50mL的四氢呋喃中的溶液冷却至-20℃。通过在100mL的四氢呋喃中搅拌镁(2.1g,86.1mmol)、4-甲氧基溴苯(16.1g,86.1mmol)以及催化有效量的碘来制备4-甲氧基苯基溴化镁，随后将其加入至上述溶液中。在20～25℃下进行反应16小时，同时进行搅拌。
当反应完全后，加入100mL的1N HCl以得到两个分离的层。用100mL的乙酸乙酯萃取水性层三次。合并有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，并在真空下进行浓缩。对剩余物进行分离，并通过柱色谱法进行纯化以得到标题化合物：6.2g(66.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.40(d,3H),1.46(s,9H),3.88(s,3H),5.24(m,1H),5.62(br,1H),6.96(d,2H),7.96(d,2H)。
制备例5-6：(R)-叔丁基[1-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯(IX-6)
除了不使用4-甲氧基溴苯，而使用2-甲氧基溴苯之外，重复制备例5-5中相同的过程来得到标题化合物：2.31g(75.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(d,3H),1.45(s,9H),3.92(s,3H),5.32(m,1H),5.59(br,1H),7.0(m,2H),7.49(m,1H),7.76(m,1H)。
制备例5-7：(S)-叔丁基(1-(3,5-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(IX-7)
除了不使用(R)-叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯和4-甲氧基溴苯，而分别使用(S)-叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯和1-溴代-3,5-二氟代苯之外，重复制备例5-5中相同的过程来得到标题化合物：1.3g(46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H),5.15～5.19(m,1H),5.41～5.43(m,1H),7.03～7.08(m,1H),7.48～7.50(m,2H)。
制备例5-8：(R)-叔丁基(1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(IX-8)
除了不使用4-甲氧基溴苯，而使用1-溴代-2,6-二氟代苯之外，重复制备例5-5中相同的过程来得到标题化合物：0.16g(10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,9H),4.87～5.19(m,1H),5.30～5.31(m,1H),6.94～7.0(m,2H),7.39～7.46(m,1H)。
制备例5-9：(S)-叔丁基(1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(IX-9)
除了不使用(R)-叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯和4-甲氧基溴苯，而分别使用(S)-叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯和1-溴代-2,6-二氟代苯之外，重复制备例5-5中相同的过程来得到标题化合物：0.26g(17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,9H),4.83～4.87(m,1H),5.30～5.31(m,1H),6.94～6.99(m,2H),7.39～7.46(m,1H)。
制备例5-10：(R)-叔丁基[1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯(IX-10)
除了不使用4-甲氧基溴苯，而使用3-甲氧基溴苯之外，重复制备例5-5中相同的过程来得到标题化合物：2.56g(71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(d,3H),1.45(s,9H),3.94(s,3H),5.32(m,1H),5.61(br,1H),7.12(m,3H),7.62(m,1H)。
制备例5-11：(R)-叔丁基[1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基]氨基甲酸酯(IX-11)
将在制备例5-10中所得到的化合物(IX-10)(0.3g,1.1mmol)，盐酸羟胺(0.18g,2.7mmol)和乙酸钠(0.2g,2.7mmol)溶解在15mL的乙醇和水(5/1)的混合物中，随后加热回流3小时。
在反应完全后，将反应混合物冷却至20～25℃，用1.3mL的饱和碳酸钠溶液进行中和，且随后通过真空蒸馏进行浓缩。将浓缩物溶解在15mL的水和20的乙酸乙酯中。随后用20mL的乙酸乙酯萃取水性层三次。合并所得到的有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，并在真空下进行浓缩。通过柱色谱法对浓缩物进行纯化以得到E-异构体和Z-异构体(1:2)的混合物的标题化合物：0.27g(85.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(s,9H),1.43(m,3H),3.78(s,3H),4.69(m,1H),5.26(br,1H),7.33～6.89(m,4H)(E-异构体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(s,9H),1.43(m,3H),3.78(s,3H),5.05(m,1H),5.82(br,1H),7.33～6.89(m,4H)(Z-异构体)。
制备例5-12：叔丁基((2R)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(IX-12)
在首先被抽成真空，并随后用氩气吹扫的反应容器中，放置(R)-叔丁基[1-苯基-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯(0.75g，3.0mmol)和氯化铵(0.24g，4.5mmol)。随后，将干燥的四氢呋喃(15mL)和三乙胺(0.63mL，4.5mmol)加入至反应容器，随后加入钛酸四异丙酯(1.32mL，4.5mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌8～10小时。在加入硼烷铵(ammoniumborane)之后，再次搅拌反应混合物8～10小时。
用1M的氨水(15mL)和乙醚(15mL)来进行萃取，此后，用9mL的1M HCl来洗涤有机层。用1M的氢氧化钠将水性层调节至pH 7～8，并用15mL的乙醚进行萃取。用盐水洗涤所得到的有机层，并用无水硫酸钠来进行干燥，并在真空下进行浓缩以得到标题化合物：0.096g(17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(d,1H),1.02(d,3H),1.20(d,1H),1.46(s,9H),7.26～7.34(m,5H)。
制备例5-13：苄基叔丁基((2R)-1-苯基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯(IX-13)
将5mL的二氯甲烷和0.45mL(3.23mmol)的三乙胺加入至在制备例5-12中所得到的化合物(IX-12)(0.37g，1.47mmol)中，随后在0℃下缓慢地加入氯甲酸苄酯。在室温下搅拌12～18小时后，用水和乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠来干燥有机层，并在真空下进行浓缩以得到标题化合物：0.37g(49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.09(d,3H),1.42(s,9H),3.93～4.42(m,2H),4.70～4.75(m,1H)4.97～5.17(m,2H),6.02～6.33(d,1H),6.92～7.34(m,5H)。
制备例5-14：叔丁基((2S)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(IX-14)
除了不使用(R)-叔丁基[1-苯基-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯，而使用(S)-叔丁基[1-苯基-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸酯之外，重复制备例5-12中相同的过程来得到标题化合物：0.5g(67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(d,1H),1.01(d,3H),1.20(d,1H),1.45(s,9H),7.24～7.34(m,5H)。
制备例5-15：苄基叔丁基((2S)-1-苯基丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯(IX-15)
除了不使用在制备例5-12中所得到的化合物(IX-12)，而使用在制备例5-14中所得到的化合物(IX-14)之外，重复制备例5-13中相同的过程来得到标题化合物：0.22g(28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.98(d,3H),1.40(s,9H),3.93～4.41(m,1H),4.68～4.73(m,1H),4.97～5.18(m,2H),6.03～6.33(d,1H),7.21～7.52(m,5H)。
制备例6：制备化学式X的化合物
制备例6-1：(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-1)
在0℃，将在制备例5-1中的化合物(IX-1)(0.66g,4.18mmol)逐滴加入至在制备例4-2中所得到的化合物(VIII-2)(1.00g,3.48mmol)在10mL的二甲基甲酰胺中的溶液中。随后，在加入二异丙基乙胺(1.73mL,10.44mmol)和苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.54g,3.48mmol)之后，在20～25℃下搅拌16小时。
当反应完全后，通过真空浓缩移除反应溶剂，并且将剩余物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取两次，随后用盐水进行洗涤。随后用无水硫酸镁对有机层进行干燥，并在真空下浓缩，随后通过柱色谱法(乙酸乙酯:环己烷＝1:3→乙酸乙酯:环己烷＝1:1)进行纯化以得到白色油状物的标题化合物：1.31g(85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(d,3H),1.46(s,9H),1.65～1.86(m,4H),2.33～3.37(m,1H),2.82(t,2H),3.22～3.24(m,1H),3.29(s,3H),3.4(s,3H),3.48～3.55(m,2H),3.75～3.83(m,2H),5.77～6.51(m,1H),6.65～6.74(m,3H)。
制备例6-2：(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2,4-二氯-5-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-2)
除了不使用在制备例5-1中所得到的化合物(IX-1)，而使用在制备例5-3中所得的化合物(IX-3)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.65g(78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,3H),1.49(s,9H),1.67～1.88(m,4H),2.33～3.35(m,1H),2.94(t,2H),3.23(m,1H),3.24(s,3H),3.41(s,3H),3.46～3.52(m,2H),3.77～3.82(m,2H),5.79～6.58(m,1H),7.10(m,1H),7.40(m,1H)。
制备例6-3：(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((3-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-3)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用在制备例5-2中所得到的化合物(IX-2)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.65g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(m,3H),1.48(s,9H),1.68(m,3H),1.85(m,2H),2.34(m,1H),2.83(t,2H),3.20～3.41(m,1H),3.29(s,3H),3.43(s,3H),3.51～3.56(m,2H),3.66～3.83(m,2H),5.71～6.38(m,1H),6.92(d,1H),6.99(d,1H),7.24(m,2H)。
制备例6-4：(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((4-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-4)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-(4-氟代苯基)乙胺之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.66g(93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(m,3H),1.49(s,9H),1.65(m,3H),1.76(m,2H),2.32(m,1H),2.80(t,2H),3.22(m,1H),3.23(s,3H),3.27(s,3H),3.43(s,3H),3.48～3.55(m,2H),3.72～3.82(m,2H),5.68～6.32(m,1H),6.97(s,2H),7.16(d,2H)。
制备例6-5：(2R,4R)-叔丁基-4-((叔丁基二甲硅烷基)氧)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-5)
除了不使用在制备例4-2中所得的化合物(VIII-2)和制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而分别使用在制备例4-3中所得到的化合物(VIII-3)和2-苯环己乙胺(2-phenetamine)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.71g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.04(s,6H),0.85(s,9H),1.09(m,3H),1.46(s,9H),1.70～2.82(m,3H),3.26～3.33(m,2H),3.37(s,3H),3.74(m,2H),3.86～4.3(m,4H),5.70～6.25(m,2H),7.21～7.30(m,5H)
制备例6-6：(R)-叔丁基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(X-6)
除了不使用在制备例4-2和5-1中所得的化合物(VIII-2和IX-1)，而分别使用(2R,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸和2-苯环己乙胺之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.33g(85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.08～1.17(m,3H),1.20～1.27(m,2H),1.57(s,9H),1.73(m,1H),1.99～2.06(m,1H),2.39～2.56(m,2H),2.79～2.88(m,2H),3.34(s,3H),3.47～3.67(m,2H),3.72～3.97(m,3H),4.31～4.41(m,1H),5.67～5.81(m,2H),7.06～7.43(m,5H)。
制备例6-7：(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-7)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用制备例5-4中所得的化合物(IX-4)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.87g(93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(m,3H),1.46(s.9H),1.67～1.92(m,4H),2.41～2.45(m.1H),3.19～3.21(m,1H),3.28(s,3H),3.42(s,3H),3.78(m,1H),3.85(s,3H),3.92(m,1H),4.60(s,2H),6.77(m,2H),7.95(m,1H)。
制备例6-8：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-8)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-氨基-1-苯乙酮之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：1.7g(93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(d,3H),1.49(s,9H),1.68～1.73(m,1H),1.82～1.95(m,3H),2.5(m,1H),3.21～3.27(m,1H),3.29(s,3H),3.38～3.65(m,1H),3.48(s,3H),3.82～3.99(m,2H),4.7(S,2H),7.5(m,2H),7.61(m,1H),7.97(d,1H)。
制备例6-9：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-9)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-氨基-1-(对甲苯基)乙酮之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.33g(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(m,3H),1.47(s.9H),1.71～1.95(m,4H),2.43(s.3H),2.47～2.55(m.1H),3.21～3.27(m,1H),3.39～3.42(m,1H),3.48(s,3H),3.81(m,1H),3.92～3.96(m,1H),4.73(s,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H)。
制备例6-10：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-10)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-氨基-1-(4-氟代苯基)乙酮之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.56g(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26～1.33(m,3H),1.49(s,9H),1.69～1.95(m,4H),2.48～2.56(m,1H),3.21～3.27(m,1H),3.29(s,3H),3.43～3.47(m,1H),3.48(s,3H),3.80～3.82(m,1H),3.92～3.98(m,1H),4.73(s,2H),7.61(m,2H),8.01～8.02(m,2H)。
制备例6-11:(2R,4S)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-11)
除了不使用在制备例4-2和5-1中所得的化合物(VIII-2和IX-1)，而分别使用(2R,3R)-3-((2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸和2-苯环己乙胺之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.26g(61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18(d,3H),1.47(s,9H),1.94～2.01(m,4H),2.26～2.38(m,1H),2.83(t,2H),2.98(m,1H),3.32(s,3H),3.39(s,3H),3.48～3.52(m,2H),3.73～3.79(m,2H),5.67～6.07(m,1H),6.99～7.32(m,4H)。
制备例6-12：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-羟基-2-苯基乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-12)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-氨基-1-苯乙醇之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.43g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23～1.31(m,3H),1.49(s,9H),1.73～1.99(m,4H),2.34～2.41(m,1H),3.06～3.43(m,3H),3.29(s,3H),3.45(s,3H),3.52～4.84(m,4H),4.33～4.99(m,2H),7.28～7.45(m,5H)。
制备例6-13：(2S,4R)-叔丁基-2-(6R,9R,10R)-6,9-二甲基-3,8-二氧代-1,5-二苯基-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-10-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-13)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用制备例5-13中所得的化合物(IX-13)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：68mg(39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.98～1.28(m,7H),1.43(s,9H),1.71～2.29(m,4H),3.21～3.30(m,2H),3.27(s,3H),3.38(s,3H),3.72～3.75(m,2H),4.33～4.69(m,1H),5.0(s,2H),5.82～6.13(m,1H),6.46～7.0(m,1H),7.21～7.40(m,10H)。
制备例6-14：(2S,4R)-叔丁基2-(6S,9R,10R)-6,9-二甲基-3,8-二氧代-1,5-二苯基-2,11-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-10-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-14)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用制备例5-15中所得的化合物(IX-15)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.13g(73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.98～1.26(m,7H),1.40(s,9H),1.71～2.29(m,4H),3.20～3.26(m,2H),3.29(s,3H),3.37(s,3H),3.46～3.72(m,2H),4.28～4.43(m,1H),5.0(s,2H),5.82～6.13(m,1H),6.46～7.0(m,1H),7.21～7.40(m,10H)。
制备例6-15：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-15)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-(吡啶-2-基)乙胺之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.5g(64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,9H),1.71(m,2H),1.72(m,2H),1.99(s,1.H),2.31(m,1H),3.00(t,2H),3.21(t,1H),3.27(s,3H),3.39(s,3H),3.53～3.84(m,4H),7.16(t,2H),7.61(t,1H),8.52(m,1H)。
制备例6-16：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-16)
除了不使用在制备例5-1中所得的化合物(IX-1)，而使用2-(噻吩-2-基)乙胺之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.8g(99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(m,3H),1.48(d,J＝12.8Hz,9H),1.74(m,2H),1.88(m,2H),2.28～2.38(m,1H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(m,1H),3.25(s,3H),3.39(s,3H),3.53～3.57(m,2H),3.74～3.86(m,2H),6.85(s,1H),6.94(t,J＝3.6Hz,1H),7.15(s,1H)。
制备例6-17：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-17)
将4mL的三氟乙酸逐滴加入至在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)(0.36g,1.26mmol)在5mL的二氯甲烷中的溶液中，同时在20～25℃下搅拌3小时。在反应完成后，通过真空浓缩去除反应溶剂。甲苯以5mL的量加入两次以完全去除三氟乙酸之后，继续进行反应。
将反应浓缩物(TFA盐)和在制备例4-2中所得的化合物(VIII-2)(0.40g,1.26mmol)溶解在5mL的二甲基甲酰胺中。在0℃下，将氰代磷酸二乙酯(DEPC)(0.19mL,1.32mmol)和三乙胺(0.89mL,6.30mmol)加入至该溶液中，随后在20～25℃下搅拌16小时。当反应完全后，通过真空浓缩去除反应溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，并用1M的亚硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠溶液以及盐水进行萃取，用无水硫酸钠干燥由此而获得的有机层，并在真空下浓缩。该浓缩物通过柱色谱法(乙酸乙酯:环己烷＝2:1→乙酸乙酯)进行纯化以得到标题化合物：0.53g(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(m,3H),1.38(s.9H),1.52(m,3H),1.85～1.91(m,5H),2.92～2.94(m.2H),3.30(s,6H),3.61～3.67(m,4H),5.27(m,1H),6.86(m,1H),7.32(m,2H),8.03(br,1H)。
制备例6-18：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-18)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用制备例5-6中所得的化合物(IX-6)之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.21g(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.34(m,3H),1.49(s,9H),1.71～2.45(m,4H),3.25(s.3H),3.33(m,1H),3.47(s,3H),3.71～3.89(m,2H),3.94(s,3H),4.05(m,1H),5.55(m,1H),6.82(d,1H),7.03(m,2H),7.52(m,1H),7.76(d,1H)
制备例6-19：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-19)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用(R)-叔丁基(1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.18g(64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.34(m,3H),1.49(s,9H),1.71～2.45(m,4H),3.22(s.3H),3.33(m,1H),3.47(s,3H),3.71～3.80(m,2H),3.83(s,3H),4.05(m,1H),5.55(m,1H),6.77(d,1H),7.16(m,1H)7.40(m,1H),7.49(m,1H),7.58(d,1H)。
制备例6-20：(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-20)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用制备例5-5中所得的化合物(IX-5)之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.23g(82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.34(m,3H),1.49(s,9H),1.71～2.45(m,4H),3.21(s.3H),3.33(m,1H),3.46(s,3H),3.71～3.80(m,2H),3.86(s,3H),4.05(m,1H),5.35(m,1H),6.79(d,1H),6.98(m,2H),7.98(m,2H)。
制备例6-21：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-21)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用制备例5-8中所得的化合物(IX-8)之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.13g(46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.34(m,3H),1.49(s,9H),1.71～2.45(m,4H),3.21(s.3H),3.33(m,1H),3.46(s,3H),3.71～3.80(m,2H),4.05(m,1H),5.35(m,1H),6.79(d,1H),7.09(m,2H),7.46(m,1H)。
制备例6-22：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-22)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用制备例5-9中所得的化合物(IX-9)之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.13g(46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.34(m,3H),1.49(s,9H),1.71～2.45(m,4H),3.21(s.3H),3.33(m,1H),3.46(s,3H),3.71～3.80(m,2H),4.05(m,1H),5.35(m,1H),6.79(d,1H),7.09(m,2H),7.46(m,1H)。
制备例6-23：(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((R,E)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(X-23)
除了不使用在制备例5-7中所得的化合物(IX-7)，而使用制备例5-11中所得的化合物(IX-11)之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.23g(52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(m,6H),1.45(m,9H),1.75(m,1H),1.95(m,1H),2.50(m,1H),3.25(m,1H),3.30(s,3H),3.45(s,3H),3.77(s,3H),3.80-3.98(m,2H),5.05(m,1H),5.83(m,1H),6.90(m,2H),7.15(m,1H),7.30(m.1H)。
制备例6-24：(S)-叔丁基-4-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)噻唑烷-3-羧酸酯(X-24)
除了不使用在制备实施例4-2中所得的化合物(VIII-2)，而使用制备例4-4中所得的化合物(VIII-4)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：0.32g(64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17～1.25(d,3H),1.47(s,9H),2.65～3.12(m,8H),3.42(S,3H),3.77～4.18(m,2H),4.16～4.21(m,2H),5.11(br,1H),7.32(m,2H),7.59(m,1H)。
制备例6-25：(2S,4S)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(X-25)
除了不使用在制备例4-2中所得的化合物(VIII-2)，而使用制备例4-4中所得的化合物(VIII-4)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：3.5g(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.48(d,9H),1.62～1.66(m,2H),1.81～1.89(m,1H),2.07～2.14(m,1H),2.22～2.36(m,1H),2.87～2.92(m,2H),3.36～3.41(m,2H),3.52(s,6H),3.81～3.91(m,1H),3.98～4.00(m,1H),4.11～4.13(m,1H),4.62～4.64(d,1H),5.59(brs,1H),6.03(brs,1H),6.87(m,2H),7.18～7.19(m,1H)。
制备例6-26：(2S,4S)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(X-26)
除了不使用在制备例4-2和5-7中所得的化合物(VIII-2和IX-7)，而分别使用制备例4-4中所得的化合物(VIII-4)和(S)-叔丁基(1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯之外，重复制备例6-17中相同的过程来得到标题化合物：0.25g(81％)。
LC-MS m/z:[M+]+。
制备例6-27：(2S,4S)-叔丁基-4-叠氮-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-27)
除了不使用在制备例4-2中所得的化合物(VIII-2)，而使用制备例4-5中所得的化合物(VIII-5)之外，重复制备例6-1中相同的过程来得到标题化合物：5.9g(94％)。
[α]D 25＝-17.35°(c＝1,MeOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18(d,3H),1.47(s,9H),1.97～2.00(m,1H),2.05～2.39(m,2H),2.90～2.93(t,2H),2.95～2.99(m,1H),3.43(s,3H),3.48～3.53(m,2H),3.75～4.06(m,4H),5.73(brs,1H),6.08(brs,1H),6.87(t,2H,J＝7.6Hz,15.2Hz),7.15～7.21(m,1H)。
制备例6-28：(2S,4S)-叔丁基-4-(苄基(甲基)氨基)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(X-28)
在10％的钯碳(0.5g)存在下，在氢气气氛下，搅拌在制备例6-27中所得的化合物(X-27)(5.37g,11.5mmol)在100mL的甲醇中的溶液16小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤过滤物数次。在真空下去除溶剂以得到(2S,4S)-叔丁基-4-氨基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯4.96g(98％)。
[α]D 25＝-39.65°(c＝1,MeOH)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(m,3H),1.47(m,9H),1.88(m,2H),2.94～2.00(m,1H),2.10(s,3H),2.23～2.45(m,1H),2.76～2.78(m,1H),2.89～2.92(m,2H),2.98～3.03(m,1H),3.44～3.55(m,1H),3.47(s,3H),3.78～4.05(m,3H),5.80(brs,1H),6.28(brs,1H),6.84(t,2H,J＝7.6Hz,15.2Hz),7.12～7.33(m,7H)。
在氩气气氛下，将剩余物溶解在100mL的甲醇中。将苯甲醛(1.07ml,10.6mmol)加入至该溶液中，并且在20～25℃下搅拌1小时。将硼氰化钠(0.67g,10.6mmol)加入至该溶液中，并且随后搅拌16小时。再一次，将所得到的溶液与多聚甲醛(0.91g,10.1mmol)混合，并搅拌2小时，随后加入硼氰化钠(0.67g,10.6mmol)，并搅拌4小时。当反应完成后，通过真空浓缩去除甲醇，随后将剩余物溶解在100mL的乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。用乙酸乙酯萃取所形成水性层两次。合并有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，并在真空下进行浓缩至干燥。将剩余物通过柱色谱法进行纯化以得到标题化合物：2.74g(50％)。
LC-MS m/z:545.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(m,3H),1.51(m,9H),1.88(m,2H),2.94～2.00(m,1H),2.21(s,3H),2.27～2.41(m,1H),2.76～2.78(m,1H),2.89～2.92(m,2H),2.98～3.03(m,1H),3.44～3.55(m,1H),3.47(s,3H),3.78～4.05(m,3H),5.8(brs,1H),6.28(brs,1H),7.12～7.19(m,1H),7.22～7.25(m,1H)。
实施例：制备化学式I的化合物
实施例1：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-1)
将2mL的三氟乙酸逐滴加入至在制备例6-1中所获得的化合物在3mL的二氯甲烷的溶液中，随后在20～25℃下搅拌3小时。在反应完全后，通过真空浓缩去除反应溶剂。甲苯以5mL的量加入两次以完全去除三氟乙酸之后，继续进行反应。
将反应浓缩物(TFA盐)和(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-仲丁基)-5,8-二异丙基-12-甲氧基-4,10-二甲基-3,6,9-三氧代-1-苯基-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷-14-酸(化合物II-1)(1.00g,2.04mmol)溶解在5mL的二甲基甲酰胺中。在0℃下，将氰代磷酸二乙酯(DEPC)(0.34mL,2.05mmol)和三乙胺(1.44mL,10.22mmol)加入至该溶液中，随后在室温下搅拌16小时。当反应完全后，通过真空浓缩去除反应溶剂。将剩余物溶解在20mL的乙酸乙酯中，并用1M的亚硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠溶液以及盐水进行萃取，用无水硫酸钠来干燥由此而获得的有机层，并在真空下浓缩。该浓缩物通过柱色谱法(乙酸乙酯:环己烷＝2:1→乙酸乙酯)进行纯化以得到化合物(I-1)的N-末端氨基被保护的化合物，为浅黄色油状物：1.29g(74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75～0.98(m,19H),1.06(m,1H),1.18～1.27(m,4H),1.38(m,1H)1.91～2.04(m,4H),2.21～2.52(m,4H),2.87～2.91(m,5H),2.99(m,2H),3.1(s,1H),3.31(s,6H),3.37(s,3H),3.43～3.51(m,3H),3.82(dd,1H),4.09～4.15(m,2H),4.68(m,1H),5.12～5.23(m,2H),6.52(m,1H),6.82～6.87(m,2H),7.13～7.17(m,1H),7.30～7.34(m,5H)。
将化合物(I-1)的N-末端氨基被保护的化合物(1.29g,1.47mmol)溶解在9mL的叔丁基醇和1mL的水中，并在10％的钯碳(0.1g)存在下，在氢气气氛中进行反应3小时，同时进行搅拌。在反应完全后，将反应混合物通过硅藻土进行过滤，并用甲醇洗涤数次。在真空下取出溶剂以得到浅黄色固体形式的标题化合物：1.06g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.98(m,20H),1.06(m,1H),1.16～1.27(m,4H),1.38(m,1H)1.65～1.76(m,7H),1.89～2.02(m,5H),2.31～2.38(m,5H),2.71～2.75(m,1H),2.88～2.89(m,2H)3.00(s,2H),3.10(d,1H),3.29(s,6H),3.35(s,3H),3.41～3.48(m,3H),3.79～3.82(dd,1H),4.08～4.15(m,2H),4.72～4.86(m,2H),6.56(m,1H),6.79～6.85(m,2H),7.10～7.15(m,1H),7.16～7.22(m,1H),7.55(d,1H)。
实施例2：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-2)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-3中所得的化合物(X-3)之外，重复实施例1中相同的过程来得到化合物(I-2)的N-末端氨基被保护的化合物：0.58g(84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.06(m,1H),1.19～1.25(m,4H),1.34(m,1H)1.67～1.74(m,4H),2.16～2.38(m,4H),2.83～2.91(m,5H),3.00～3.12(m,2H)3.10(s,1H),3.29(s,3H),3.31(s,3H),3.38(s,3H),3.44～3.51(m,3H),3.82(dd,1H),4.09～4.15(m,2H),4.78(m,1H),5.19～5.22(m,2H),6.52(m,1H),6.89～6.98(m,3H),7.23(m,1H),7.31～7.34(m,5H)。
除了使用化合物(I-2)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.48g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.98(m,20H),1.06(m,1H),1.19～1.25(m,4H),1.38(m,1H)1.65～1.79(m,7H),1.90～2.06(m,5H),2.31～2.41(m,5H),2.71～2.75(m,1H),2.88～2.89(m,2H)3.03(s,2H),3.10(d,1H),3.31(s,6H),3.37(s,3H),3.4～3.56(m,3H),3.82～3.85(dd,1H),4.02～4.13(m,2H),4.75～4.79(m,2H),6.64(m,1H),6.93～7.02(m,2H),7.12～7.18(m,2H)。
实施例3：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-3)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-4中所得的化合物(X-4)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-3)的N-末端氨基被保护的化合物：1.57g(92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.06(m,1H),1.19～1.27(m,4H),1.38(m,1H)1.91～2.04(m,4H),2.17～2.38(m,4H),2.77～2.91(m,5H),3.00～3.12(m,2H)3.10(s,1H),3.29(s,3H),3.31(s,3H),3.38(s,3H),3.44～3.51(m,3H),3.82(dd,1H),4.09～4.15(m,2H),4.68(m,1H),5.12～5.22(m,2H),6.52(m,1H),6.93～6.98(m,3H),7.14～7.18(m,3H),7.31～7.34(m,6H)。
除了使用化合物(I-3)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.60g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.98(m,20H),1.06(m,1H),1.19～1.25(m,4H),1.38(m,1H)1.65～1.79(m,7H),1.90～2.06(m,5H),2.31～2.41(m,5H),2.71～2.75(m,1H),2.88～2.89(m,2H)3.03(s,2H),3.10(d,1H),3.31(s,6H),3.37(s,3H),3.41～3.56(m,3H),3.82～3.85(dd,1H),4.02～4.13(m,2H),4.75～4.79(m,2H),6.64(m,1H),6.86～7.00(m,3H),7.57～7.60(m,1H)。
实施例4：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-二氯-5-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-4)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-2中所得的化合物(X-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-4)的N-末端氨基被保护的化合物：0.94g(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.68～0.97(m,19H),1.07(m,1H),1.18～1.25(m,4H),1.34(m,1H)1.70～1.78(m,4H),1.91～2.04(m,3H),2.21～2.42(m,3H),2.87～2.91(m,5H),3.27(s,3H),3.31(s,3H),3.38(s,3H),3.44～3.51(m,3H),3.82(dd,1H),4.09～4.15(m,2H),4.66～4.70(m,1H),5.09～5.22(m,2H),6.52(m,1H),6.87(m,1H),7.09～7.11(m,1H),7.30～7.34(m,5H),7.40～7.44(m,1H)。
除了使用化合物(I-4)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.70g(92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～0.99(m,19H),1.05(m,1H),1.18～1.25(m,4H),1.34(m,1H)1.70～1.78(m,4H),1.21～2.04(m,3H),2.21～2.42(m,3H),2.87～2.91(m,5H),3.31(s,6H),3.38(s,3H),3.44～3.51(m,3H),3.82(dd,1H),4.09～4.15(m,2H),4.68～4.72(m,1H),5.09～5.22(m,2H),6.52(m,1H),6.90(m,1H),7.09～7.11(m,1H),7.30～7.34(m,5H),7.40～7.44(m,1H)。
实施例5：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-5)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-5)的N-末端氨基被保护的化合物：0.35g(78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～0.88(m,12H),0.95～1.07(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.26～1.33(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.62(s,3H),1.67～1.86(m,2H),2.00～2.08(m,3H),2.24～2.32(m,2H),2.41～2.47(m,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,1H),2.87～2.99(m,4H),3.08(br,1H),3.24(s,3H),3.28～3.55(m,2H),3.33(s,1H),3.46(s,3H),3.89(s,3H),3.99～4.11(m,2H),4.13～4.15(m,2H),4.24(m,1H),4.67～4.71(m,4H),5.09～5.23(m,3H),6.49(d,J＝9.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(br,1H),7.21～7.34(m,5H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H)。
除了使用化合物(I-5)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.26g(90％)。
MALDI-TOF MS m/z:731.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～0.84(m,3H),0.90～1.03(m,12H),1.25～1.33(m,3H),1.68～1.89(m,6H),2.02～2.05(m,3H),2.33(s,3H),2.38～2.61(m,2H),2.74(d,J＝5.2Hz,1H),3.02～3.03(m,3H),3.29(s,3H),3.32～3.34(m,3H),3.40～3.46(m,6H),3.78(s,3H),3.89(s,2H),3.99～4.16(m,3H),4.25(br,1H),4.70～4.78(m,4H),6.70(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(br,1H),7.60(m,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例6：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((R)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-6)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((R)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-6)的N-末端氨基被保护的化合物：0.27g(88％)。
ES-MS m/z:850[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.77～0.90(m,12H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.73～1.81(m,5H),1.97～2.00(m,3H),2.20～2.33(m,3H),2.42～2.53(m,2H),2.90(s,3H),2.99(s,6H),3.28(s,1H),3.33(s,1H),3.37～3.50(m,2H),3.43(s,3H),3.97(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),4.12～4.15(m,3H),4.61～4.70(m,2H),5.09～5.21(m,3H),5.56(t,J＝7.2Hz,1H),6.51(br,J＝8.8Hz,1H),7.08(br,J＝7.2Hz,1H),7.29～7.35(m,5H),7.49(t,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H)。
除了使用化合物(I-6)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.22g(98％)。
MALDI-TOF MS m/z:715.7[M+H]+,738.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～1.04(m,9H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.34～1.42(m,1H),1.68～1.86(m,5H),1.91～2.09(m,5H),2.31～2.49(m,4H),2.33(s,3H),2.74(m,1H),3.04(s,3H),3.31(s,6H),3.36(s,3H),3.41(s,1H),3.43～3.53(m,1H),3.73～3.93(m,2H),4.08～4.19(m,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.73～4.86(m,2H),6.92(br,J＝7.6Hz,1H),7.21～7.40(m,5H),7.59～7.62(m,1H)。
实施例7：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-7)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-7)的N-末端氨基被保护的化合物：0.31g(90％)。
ES-MS m/z:850[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.91(m,12H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.73～1.82(m,5H),1.97～2.06(m,3H),2.23～2.43(m,4H),2.49(t,J＝7.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.99(s,6H),3.14(s,1H),3.23～3.53(m,2H),3.34(s,3H),3.43(s,3H),4.00(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),4.13～4.16(m,2H),4.27～4.29(m,1H),4.67～4.81(m,2H),5.10～5.23(m,3H),5.52(t,J＝7.2Hz,1H),6.51(br,J＝8.8Hz,1H),7.27～7.35(m,5H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.51～7.61(m,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H)。
除了使用化合物(I-7)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.24g(93％)。
MALDI-TOF MS m/z:716.0[M+H]+,738.0[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.82～1.01(m,12H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),1.98～2.12(m,3H),2.33(s,3H),2.34(s,3H),2.36～2.50(m,2H),2.73～2.76(m,2H),3.01～3.04(m,3H),3.32～3.54(m,2H),3.30(s,6H),3.39(s,3H),3.45(s,3H),3.81～3.85(m,2H),4.07～4.08(m,2H),4.32～4.48(m,2H),4.58～4.60(m,1H),4.73～4.79(m,2H),6.35(br,J＝8.8Hz,1H),6.64(br,J＝8.0Hz,1H),7.21～7.44(m,6H),7.56～7.60(m,1H)。
实施例8：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-羟基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-8)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-5中所得的化合物(X-5)和(3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基十七酸(化合物II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-8)的羟基被保护的化合物：0.36g(68％)。
MALDI-TOF MS m/z:832.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.04(s,6H),0.92～1.05(m,20H),1.09(m,3H),1.46(m,4H),1.62(s,2H),1.97～2.17(m,3H),2.44～2.46(m,3H),2.71～2.80(m,3H),2.81～2.89(m,1H),2.91～2.94(m,2H),2.71～2.80(m,3H)3.04(s,3H),3.05(s,3H),3.26～3.33(m,2H),3.37(s,3H),3.74(m,2H),3.86～4.30(m,4H),5.70～6.25(m,2H),7.21～7.30(m,5H)。
将化合物(I-8)的羟基被保护的化合物(0.07g,0.08mmol)溶解在6mL的四氢呋喃中，并使其与1.0M的四丁基氟化铵(0.3mL,0.25mmol)在搅拌下反应5小时。通过饱和氯化铵溶液来结束反应，并且用30mL的乙酸乙酯和20mL的水来萃取反应混合物，随后进行真空浓缩。将剩余物通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝9:1)进行纯化以得到标题化合物：54mg(90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.92～1.05(m,20H),1.09(m,3H),1.46(m,4H),1.62(s,2H),1.97～2.17(m,3H),2.44～2.46(m,3H),2.71～2.80(m,3H),2.81～2.89(m,1H),2.91～2.94(m,2H),2.71～2.80(m,3H)3.04(s,3H),3.05(s,3H),3.26～3.33(m,2H),3.37(s,3H),3.74(m,2H),3.86～4.3(m,4H),5.70～6.25(m,2H),7.21～7.30(m,5H)。
实施例9：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((R)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-9)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-6中所得的化合物(X-6)和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.25g(72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.88(m,3H),0.92～1.05(m,15H),1.09～1.25(m,4H),1.60(m,3H),1.99～2.17(m,4H),2.24～2.37(m,6H),2.43～2.50(m,5H),2.81～2.84(m,2H),3.04(s,3H),3.28(s,3H),3.38(s,3H),3.53(m,3H),3.73～4.3(m,4H),4.71～4.79(m,2H),5.70(m,1H),7.18～7.36(m,5H)。
实施例10:(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-10)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-11中所得的化合物(X-11)和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.80g(73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.83(m,3H),0.92～1.02(m,16H),1.18～1.22(m,4H),1.83(m,3H),2.07～2.17(m,4H),2.24～2.37(m,6H),2.43～2.50(m,4H),2.81～2.88(m,2H),3.02(s,3H),3.27(s,3H),3.38(s,3H),3.49～3.53(m,3H),3.87～4.22(m,4H),4.76～4.79(m,1H),6.40(m,1H),7.18～7.38(m,5H)。
实施例11：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-11)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-11)的N-末端氨基被保护的化合物：0.55g(68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～1.03(m,20H),1.22(d,3H),1.33～1.37(m,4H),1.40～1.44(m,3H),1.60～1.81(m,4H),1.98(m,2H),2.26(m,2H),2.90(s,3H),3.21(s,3H),3.32(s,3H),3.43(s,3H),4.06～4.15(m,2H),4.22～4.27(m,2H),4.64～4.69(m,2H),5.09～5.13(m,2H),5.23～5.30(m,2H),5.50(m,1H),7.18(t,2H),7.34(m,5H),8.01～8.05(m,2H)。
除了使用化合物(I-11)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.44g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～1.03(m,20H),1.22(d,3H),1.33～1.37(m,4H),1.40～1.44(m,3H),1.60～1.81(m,4H),1.98(m,2H),2.26(m,2H),2.90(s,3H),3.21(s,3H),3.32(s,3H),3.43(s,3H),4.06～4.15(m,2H),4.22～4.27(m,2H),4.64～4.69(m,2H),5.09～5.13(m,2H),5.23～5.30(m,2H),5.50(m,1H),7.18(t,2H),8.01～8.05(m,2H)。
实施例12：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-12)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-12)的N-末端氨基被保护的化合物：0.54g(67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～1.03(m,20H),1.22(d,3H),1.33～1.37(m,4H),1.40～1.44(m,3H),1.60～1.81(m,4H),1.98(m,2H),2.26(m,2H),2.90(s,3H),3.21(s,3H),3.32(s,3H),3.43(s,3H),4.06～4.15(m,2H),4.22～4.27(m,2H),4.64～4.69(m,2H),5.09～5.13(m,2H),5.23～5.30(m,2H),5.50(m,1H),7.18(t,2H),7.34(m,5H),8.01～8.05(m,2H)。
除了使用化合物(I-12)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.45g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～1.03(m,20H),1.22(d,3H),1.33～1.37(m,4H),1.40～1.44(m,3H),1.60～1.81(m,4H),1.98(m,2H),2.26(m,2H),2.90(s,3H),3.21(s,3H),3.32(s,3H),3.43(s,3H),4.06～4.15(m,2H),4.22～4.27(m,2H),4.64～4.69(m,2H),5.09～5.13(m,2H),5.23～5.30(m,2H),5.50(m,1H),7.18(t,2H),8.01～8.05(m,2H)。
实施例13：(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-13)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-18中所得的化合物(X-18)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-13)的N-末端氨基被保护的化合物：0.23g(69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.29～1.42(m,6H),1.69(m,6H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,1H),7.02(m,2H),7.34(m,5H),7.52(m,1H),7.75(m,1H)。
除了使用化合物(I-13)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.16g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.29～1.42(m,6H),1.69(m,6H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,1H),7.52(m,2H),7.75(m,1H)。
实施例14：(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-14)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-19中所得的化合物(X-19)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-14)的N-末端氨基被保护的化合物：0.18g(60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.29～1.42(m,6H),1.69(m,6H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,1H),7.16(m,1H),7.34(m,5H)。
除了使用化合物(I-14)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.12g(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78～0.99(m,19H),1.29～1.42(m,6H),1.69(m,6H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,2H),7.16(m,2H)。
实施例15：(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-15)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-20中所得的化合物(X-20)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-15)的N-末端氨基被保护的化合物：0.26g(62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73～0.81(m,19H),0.90～0.96(m,6H),1.25～1.30(m,3H),1.34～1.42(m,7H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,1H),6.95～7.05(m,3H),7.30～7.34(m,5H),7.95～7.98(m,2H)。
除了使用化合物(I-15)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.21g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73～0.81(m,19H),0.90～0.96(m,6H),1.25～1.30(m,3H),1.34～1.42(m,7H),1.95～2.04(m,2H),2.21～2.43(m,3H),2.55(m,1H),2.90～3.00(m,6H),3.21～3.42(m,7H),3.55(m,1H),3.86(m,2H),4.01～4.26(m,3H),4.66～4.69(m,2H),5.12～5.22(m,2H),5.52(m,1H),6.54(d,2H),7.95～7.98(d,2H)。
实施例16：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-16)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-17中所得的化合物(X-17)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-16)的N-末端氨基被保护的化合物：0.43g(61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～1.02(m,20H),1.29(m,3H),1.34～1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.18(m,1H),7.34(m,5H),7.49(m,1H)。
除了使用化合物(I-16)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.35g(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～1.02(m,20H),1.29(m,3H),1.34～1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.49(m,2H)。
实施例17：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-17)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-22中所得的化合物(X-22)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-17)的N-末端氨基被保护的化合物：0.16g(67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81-0.98(m,20H),1.29(m,3H),1.34-1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21-5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.18(m,1H),7.35(m,5H),7.49(m,1H)。
除了使用化合物(I-17)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.11g(92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.98(m,20H),1.29(m,3H),1.34～1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.18(m,1H),7.49(m,1H)。
实施例18：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-18)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-21中所得的化合物(X-21)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-18)的N-末端氨基被保护的化合物：0.16g(67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.98(m,20H),1.29(m,3H),1.34～1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.18(m,1H),7.35(m,5H),7.49(m,1H)。
除了使用化合物(I-18)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.07g(92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.98(m,20H),1.29(m,3H),1.34～1.44(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.18(m,1H),7.49(m,1H)。
实施例19：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-19)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-23中所得的化合物(X-23)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-19)的N-末端氨基被保护的化合物：0.28g(62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-0.98(m,20H),1.01(m,4H),1.19～1.27(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.15(m,2H),7.30(m.1H),7.35(m,5H),7.49(m,1H)。
除了使用化合物(I-19)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.17g(94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～0.98(m,20H),1.01(m,4H),1.19～1.27(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.15(m,2H),7.49(m,1H)。
实施例20：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-20)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-23中所得的化合物(X-23)和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.23g(58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76～0.98(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.19～1.27(m,4H),2.21～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,6H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.21～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.03(m,1H),7.15(m,2H),7.49(m,1H)。
实施例21：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-(肟基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-21)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-(肟基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.17g(63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76～0.98(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.17～1.27(m,4H),2.25～2.43(m,4H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,6H),3.61(m,1H),3.99～4.14(m,3H),4.15～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.19～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.20(t,2H),8.01～8.05(m,2H)。
实施例22：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-溴代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-22)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(5-溴代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：35mg(36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73～0.97(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.19～1.23(m,4H),2.28～2.42(m,4H),2.52(s,3H),2.77(m,2H),3.03(m,2H),3.30(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,6H),3.59(m,1H),3.01～4.14(m,3H),4.17～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.19～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.15(m,1H),7.65(m,2H)。
实施例23：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-23)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.14g(74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76～0.95(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.17～1.23(m,4H),2.25～2.42(m,4H),2.48(s,3H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,6H),3.59(m,1H),3.01～4.14(m,3H),4.17～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.19～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.20(m,1H),7.71(m,2H)。
实施例24:(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-24)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-24)的N-末端氨基被保护的化合物：0.23g(77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.70～0.91(m,14H),0.96～1.12(m,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.74～2.08(m,4H),2.19～2.60(m,3H),2.68(s,3H),2.89～2.92(m,3H),2.93～3.01(m,3H),3.23(s,3H),3.36(s,3H),3.38～3.46(m,1H),3.49(s,3H),3.87(s,3H),4.01(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),4.03～4.06(m,1H),4.11～4.18(m,2H),4.23-4.28(m,2H),4.60～4.64(m,2H),4.64～4.72(m,1H),5.04～5.25(m,2H),6.64(dd,J＝13.2Hz,2.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),7.34(m,5H),7.87～7.98(m,2H)。
除了使用化合物(I-24)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.18g(91％)。
MALDI-TOF MS m/z:803[M+23]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73～0.92(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.17～1.23(m,4H),2.25～2.42(m,4H),2.48(s,3H),2.77(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,3H),3.59(m,1H),3.01～4.14(m,3H),4.17～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.19～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.20(m,1H),7.71(m,2H)。
实施例25：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-25)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2S,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-25)的N-末端氨基被保护的化合物：0.35g(65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.72～0.92(m,14H),0.96(d,J＝6.4Hz,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.76～2.10(m,4H),2.19～2.60(m,3H),2.89～2.92(m,3H),2.95～3.01(m,3H),3.24(s,3H),3.34(s,3H),3.35～3.44(m,1H),3.46(s,3H),3.87(s,3H),3.98(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),4.00～4.06(m,1H),4.11～4.15(m,2H),4.24～4.28(m,2H),4.62～4.64(m,2H),4.68～4.70(m,,1H),5.09～5.23(m,2H),6.64(dd,J＝13.2Hz,2.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),7.34(m,5H),7.95(t,J＝8.4Hz,2H)。
除了使用化合物(I-25)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.15g(96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.84(m,3H),0.88～1.03(m,17H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.35～1.39(m,2H),1.98～2.10(m,4H),2.35(s,3H),2.36～2.51(m,3H),2.74(m,,1H),3.02(m,3H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.45(s,3H),3.46～3.56(m,1H),3.87(s,3H),3.99(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,1H),4.10～4.15(m,1H),4.25～4.28(m,1H),4.58～4.64(m,2H),4.73～4.78(m,1H),6.67(m,1H),6.78(qd,J＝10.4Hz,2.8Hz,1H),7.95(m,1H)。
实施例26：(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-26)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.19g(60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76～0.95(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.17～1.23(m,4H),2.25～2.42(m,4H),2.44(s,3H),2.73(m,2H),3.00(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.42(s,6H),3.59(m,1H),3.01～4.14(m,3H),4.17～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.17～5.21(m,2H),5.36(m,1H),7.21(m,1H),7.75～7.81(m,2H)。
实施例27：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-27)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2R,4R)-叔丁基-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-27)的N-末端氨基被保护的化合物：0.51g(68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.70～0.91(m,14H),0.96～1.12(m,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.74～2.08(m,4H),2.19～2.60(m,3H),2.68(s,3H),2.89～2.92(m,3H),2.93～3.01(m,3H),3.23(s,3H),3.36(s,3H),3.38～3.46(m,1H),3.49(s,3H),3.87(s,3H),4.01(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),4.03～4.06(m,1H),4.11～4.18(m,2H),4.23～4.28(m,2H),4.60～4.64(m,2H),4.64～4.72(m,1H),5.04～5.25(m,2H),6.64(dd,J＝13.2Hz,2.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),7.34(m,5H),7.87～7.98(m,2H)。
除了使用化合物(I-27)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.39g(93％)。
MALDI-TOF MS m/z:765[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73～0.92(m,20H),1.01～1.12(m,4H),1.17～1.21(m,4H),2.23～2.41(m,4H),2.45(s,3H),2.77(m,2H),3.02(m,2H),3.29(s,6H),3.34(s,3H),3.41(s,3H),3.59(m,1H),3.01～4.14(m,3H),4.17～4.37(m,3H),4.70(m,1H),5.19～5.23(m,2H),5.36(m,1H),7.25(m,1H),7.73～7.89(m,2H)。
实施例28：(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-28)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用(2S,4R)-叔丁基-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-羧酸酯之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-28)的N-末端氨基被保护的化合物：0.15g(24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76～0.86(m,11H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(d,J＝4.8Hz,2H),1.72～2.01(m,4H),2.22～2.60(m,3H),2.43(s,3H),2.89～2.93(m,3H),2.95～3.01(m,3H),3.27(s,3H),3.33(s,3H),3.35～3.41(m,1H),3.46(s,3H),4.01～4.17(m,3H),4.23～4.25(m,2H),4.67～4.69(m,2H),4.72～4.74(m,2H),5.12～5.22(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.29～7.34(m,5H),7.85～7.94(m,2H)。
除了使用化合物(I-28)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：60mg(46％)。
MALDI-TOF MS m/z:747[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.85(m,3H),0.92～1.03(m,17H),1.26～1.29(m,3H),1.31～1.44(m,2H),1.96～2.08(m,4H),2.35(s,6H),2.38～2.53(m,3H),2.77(d,J＝4.8Hz,,1H),3.03(m,3H),3.29(s,3H),3.33(s,3H),3.34～3.40(m,1H),3.44(d,J＝8.4Hz,3H),3.45～3.55(m,1H),3.80～3.84(m,1H),3.89～3.98(m,1H),4.07(m,2H),4.75～4.79(m,2H),4.85～4.91(m,1H),7.09～7.16(m,2H),7.31～7.38(m,2H)。
实施例29：(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-29)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-9中所得的化合物(X-9)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-29)的N-末端氨基被保护的化合物：0.24g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76-0.86(m,11H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(d,J＝4.8Hz,2H),1.74～2.03(m,4H),2.20～2.61(m,3H),2.43(s,3H),2.89～2.93(m,3H),2.95～3.01(m,3H),3.27(s,3H),3.33(s,3H),3.35～3.44(m,1H),3.46(s,3H),4.00(dd,J＝7.5Hz,2.8Hz,1H),4.12～4.15(m,2H),4.23～4.25(m,2H),4.67～4.69(m,2H),4.72～4.74(m,2H),5.12～5.22(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.29～7.34(m,5H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)。
除了使用化合物(I-29)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.19g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.85(m,3H),0.92～1.03(m,17H),1.26～1.29(m,3H),1.31～1.44(m,2H),1.96～2.10(m,4H),2.33(s,6H),2.37～2.51(m,3H),2.74(d,J＝4.8Hz,1H),3.03(m,3H),3.29(s,3H),3.33(s,3H),3.34～3.40(m,1H),3.42(d,J＝8.4Hz,3H),3.47～3.56(m,1H),3.80～3.84(m,1H),3.91～3.98(m,1H),4.07(m,2H),4.75～4.79(m,2H),4.85～4.91(m,1H),7.15(m,2H),7.30(m,2H)。
实施例30：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-30)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-10中所得的化合物(X-10)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-30)的N-末端氨基被保护的化合物：0.25g(97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75～0.86(m,11H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝7.2Hz,2H),1.76～2.03(m,4H),2.20～2.61(m,3H),2.89～2.93(m,3H),2.95～3.01(m,3H),3.23(s,3H),3.34(s,3H),3.35～3.44(m,1H),3.46(s,3H),4.00(dd,J＝7.5Hz,2.8Hz,1H),4.00～4.06(m,1H),4.12～4.15(m,2H),4.24～4.26(m,2H),4.67～4.69(m,2H),4.72(d,J＝4.8Hz,2H),5.09～5.23(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(m,5H),8.00(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,2H)。
除了使用化合物(I-30)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.2g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.74～0.83(m,4H),0.86～1.03(m,16H),1.25～1.29(m,2H),1.33(d,J＝6.8,3H),1.98～2.10(m,4H),2.33(s,3H),2.37～2.51(m,3H),2.74(d,J＝4.8Hz,1H),3.02(m,3H),3.29(s,3H),3.34(d,J＝6.4Hz,3H),3.35～3.40(m,1H),3.46(s,3H),3.91～4.05(m,2H),4.10～4.17(m,1H),4.18～4.26(m,1H),4.72(d,J＝4.8Hz,2H),4.75～4.82(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.38(m,1H),8.02(m,1H)。
实施例31：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-31)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-7中所得的化合物(X-7)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-31)的N-末端氨基被保护的化合物：0.24g(95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72～0.92(m,14H),0.96(d,J＝6.4Hz,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.76～2.10(m,4H),2.19～2.60(m,3H),2.89～2.92(m,3H),2.95～3.01(m,3H),3.24(s,3H),3.34(s,3H),3.35～3.44(m,1H),3.46(s,3H),3.87(s,3H),3.98(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),4.00～4.06(m,1H),4.11～4.15(m,2H),4.24～4.28(m,2H),4.62～4.64(m,2H),4.68～4.70(m,,1H),5.09～5.23(m,2H),6.64(dd,J＝13.2Hz,2.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),7.34(m,5H),7.95(t,J＝8.4Hz,2H)。
除了使用化合物(I-31)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.18g(89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.84(m,3H),0.88～1.03(m,17H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.35～1.39(m,2H),1.98～2.10(m,4H),2.35(s,3H),2.36～2.51(m,3H),2.74(m,1H),3.02(m,3H),3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.45(s,3H),3.46～3.56(m,1H),3.87(s,3H),3.99(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,1H),4.10～4.15(m,1H),4.25～4.28(m,1H),4.58～4.64(m,2H),4.73～4.78(m,1H),6.67(m,1H),6.78(qd,J＝10.4Hz,2.8Hz,1H),7.95(m,1H)。
实施例32：(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)噻唑烷-3-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-32)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-24中所得的化合物(X-24)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-32)的N-末端氨基被保护的化合物：0.23g(70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.74～1.05(m,18H),1.17～1.25(d,3H),1.47(s,9H),1.61(s,2H),2.21～2.47(m,3H),2.65～3.12(m,8H),2.88(s,3H),2.98(s,3H),3.35(s,3H),3.42(S,3H),3.77～4.18(m,3H),4.16～4.21(m,3H),4.66～4.70(m,2H),5.09～5.23(m,3H),7.32(m,7H),7.59(m,1H)。
除了使用化合物(I-32)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.17g(90％)。
MALDI-TOF MS m/z:742.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.74～1.05(m,18H),1.17～1.25(d,3H),1.47(s,9H),1.61(s,2H),2.21～2.47(m,3H),2.65～3.12(m,8H),2.88(s,3H),2.98(s,3H),3.35(s,3H),3.42(S,3H),3.77～4.18(m,3H),4.16～4.21(m,3H),4.66～4.70(m,2H),5.16(br,1H),7.32～7.37(m,2H),7.59(m,1H)。
实施例33：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-33)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-11中所得的化合物(X-11)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-33)的N-末端氨基被保护的化合物：0.40g(77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～1.06(m,15H),1.73～1.38(m,5H),1.76～2.03(m,6H),2.98～2.37(m,4H),2.77～2.82(m,2H),2.90～3.01(m,3H),3.0(s,3H),3.25～3.28(m,1H),3.3(s,3H),3.33(s,3H),3.36(s,3H),3.38～3.54(m,3H),3.74～3.75(m,1H),3.81～3.96(m,1H),3.93～3.96(m,1H),4.09～4.11(m,1H),4.68～4.69(m,1H),5.09～5.23(m,2H),6.16～6.17(m,1H)6.53～6.54(m,1H),7.17～7.34(m,10H)。
除了使用化合物(I-33)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.31g(93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.85(m,3H),0.92～1.16(m,15H),1.16～1.24(d,3H),1.27～1.37(m,1H),1.89～2.12(m,5H),2.33(s,3H),2.36～2.37(m,3H),2.74～2.96(m,4H),3.03(s,3H),3.23～3.28(m,1H),3.31(s,3H),3.36(s,3H),3.4(s,3H),3.51～3.62(m,3H),3.7～3.78(m,1H),3.81～3.96(m,1H),3.91～3.97(m,1H),4.11～4.15(m,2H)4.44～4.88(m,2H),6.2(m,1H),7.17～7.34(m,5H),7.57～7.60(m,1H)。
实施例34:(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-34)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-8中所得的化合物(X-8)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-34)的N-末端氨基被保护的化合物：2.36g(81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～1.04(m,17H),1.31～1.32(m,4H),1.77～1.81(m,2H)1.92～2.04(m,4H),2.17～2.61(m,4H),2.89～2.95(m,3H),2.99(s,3H),3.31(s,6H),3.46(s,3H),3.43-3.52(m,1H),3.99～4.01(m,1H),4.09～4.15(m,1H),4.24(m,1H),4.69～4.73(m,4H),4.74～4.76(d,2H),5.09～5.23(m,2H),6.46～6.49(m,1H)7.12(m,1H),7.26～7.34(m,5H),7.48～7.51(t,2H),7.6～7.64(t,1H),7.96～8.04(d,2H)。
除了使用化合物(I-34)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：1.89g(96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.85(m,3H),0.92～1.14(m,13H),1.25～1.43(m,5H),1.46～1.89(m,6H),1.92～2.22(m,5H),2.33(s,3H),2.45～2.54(m,2H),2.73～2.74(d,1H),3.02(s,3H),3.32(s,6H),3.41(d,3H),3.52～3.84(m,3H),3.92～4.06(m,3H),4.75～4.8(m,2H),4.94～5.23(m,1H),6.76～6.94(m,1H),7.34～7.43(m,4H),7.60(m,1H)。
实施例35：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-35)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-12中所得的化合物(X-12)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-35)的N-末端氨基被保护的化合物：0.24g(57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71～0.97(m,17H),1.22～1.29(m,4H),1.77～1.81(m,2H)1.92～2.04(m,4H),2.17～2.61(m,4H),2.88～2.95(m,3H),2.99(s,3H),3.32(s,6H),3.46(s,3H),3.43～3.52(m,1H),3.52～4.04(m,5H),4.51～4.96(m,5H),5.09～5.23(m,2H),6.46～6.49(m,1H)7.12(m,1H),7.26～7.43(m,10H)。
除了使用化合物(I-35)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.20g(99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.86(m,3H),0.93～1.03(m,12H),1.18(d,1H),1.20～1.31(m,3H),1.53～1.79(m,6H),2.01～2.08(m,3H),2.35(s,3H),2.34～2.39(m,1H),2.73～2.74(d,1H),3.03(d,1H),3.06(s,2H),3.32(s,6H),3.38～3.48(m,3H),3.92～4.18(m,5H),4.75～4.95(m,2H),7.23～7.4(m,5H)。
实施例36：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-36)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-13中所得的化合物(X-13)和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-36)的N-末端氨基被保护的化合物：55mg(52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～0.81(m,3H)0.92～1.09(m,12H),1.11～1.25(m,6H)1.72～2.24(m,9H),2.24(s,3H),2.45(m,2H),2.98-2.93(m,3H),3.33(s,6H),3.35(s,3H),3.45～3.54(m,2H),3.71(d,1H),4.01-4.15(m,2H),4.23-4.37(m,2H),4.69～4.75(m,2H),5.12-5.22(m,2H),6.74～6.88(m,1H),7.26～7.33(m,10H)。
除了使用化合物(I-36)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：44mg(95％)。
MALDI-TOF MS m/z:731.6[M+1]+
实施例37：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-37)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-14中所得的化合物(X-14)和化合物(II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-37)的N-末端氨基被保护的化合物：96mg(48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～0.81(m,3H),0.92～1.09(m,12H),1.11～1.25(m,6H),1.72～2.24(m,9H),2.24(s,3H),2.45(m,2H),2.98-2.93(m,3H),3.33(s,6H),3.35(s,3H),3.45～3.54(m,2H),3.71(d,1H),4.01-4.15(m,2H),4.23-4.37(m,2H),4.69～4.75(m,2H),5.12-5.22(m,2H),6.74～6.88(m,1H),7.26～7.33(m,10H)。
除了使用化合物(I-37)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：75mg(95％)。
MALDI-TOF MS m/z:730.9[M+1]+。
实施例38：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-38)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-15中所得的化合物(X-15)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-38)的N-末端氨基被保护的化合物：0.35g(35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.75～1.00(m,18H),1.19～1.24(m,3H),1.94～1.97(m,4H),2.04(s,1.H),2.23～2.26(m,2H),2.35～2.49(m,2H),2.87～2.92(m,3H),2.96～3.12(m,3H),3.31(s,4H),3.37(d,3H),3.42～3.49(m,3H),3.61～3.68(m,3H),3.86～3.89(m,1H),4.11～4.19(m 1H),4.70(m,1H),5.10～5.23(m,2H),6.92(m,1H),7.12～7.20(m,2H),7.33(m,5H),7.58～7.63(m,2H),8.51～8.21(m,1H)。
除了使用化合物(I-38)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：0.25g(86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.84(m,3H),0.92～1.00(m,15H),1.19～1.25(m,3H),1.76～2.03(m,4H),2.34(m,3H),2.37～2.42(m,1H),2.27～2.77(m,1H),2.99～3.03(m,3H),3.15(s,1H),3.32(s,6H),3.38(d,J＝4Hz,3H),3.64(m,2H),3.88(m,1H),4.12(m,2H),4.77(m,1H),6.93(m,1H),7.12～7.19(m,2H),7.58～7.65(m,2H),8.52(m,1H)。
实施例39：(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-39)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-16中所得的化合物(X-16)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-39)的N-末端氨基被保护的化合物：0.8g(99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79～1.00(m,18H),1.01～1.25(m,3H),1.75～1.82(m,4H),2.04(s,1.H),2.24～2.42(m,2H),2.35～2.49(m,2H),2.88～2.92(m,3H),3.00～3.07(m,4H),3.27(s,3H),3.33(m,3H),3.38(m,3H),3.45～3.57(m,3H),3.85～3.87(m,1H),4.08～4.16(m,1H),4.71(m,1H),5.13～5.23(m,2H),6.57(m,1H),6.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.91～6.93(m,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(m,5H)。
除了使用化合物(I-39)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：70mg(10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.81～0.85(m,3H),0.88～1.00(m,15H),1.22～1.26(m,3H),2.03(m,3H),2.34～2.37(m,3H),3.01～3.07(m,3H),3.15(s,4H),3.33(d,3H),3.38(d,3H),3.43～3.58(m,2H),3.85～3.87(m,1H),4.09～4.13(m,2H),4.75～4.79(m,1H),6.62(m,1H),6.90(m,1H),6.91～6.93(m,1H),7.13～7.20(m,1H)。
实施例40：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-40)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-25中所得的化合物(X-25)和(3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基十七酸(化合物II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：2.25g(76％)。
[α]D 25＝-40.5°(c＝1,MeOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-1.05(m,19H),1.26(m,3H),1.45(m,2H),1.66(m,2H),1.97-2.17(m,3H),2.44-2.46(m,3H),2.71-2.80(m,3H),2.81-2.89(m,1H),2.91-2.94(m,2H),2.71-2.80(m,3H),3.04(s,3H),3.26-3.33(m,2H),3.37(s,3H),3.74(m,2H),4.28-4.31(m,2H),4.75-4.82(m,2H),6.18(m,1H),6.84-6.89(m,2H),7.15-7.19(m,1H),7.58(d,1H)。
LC-MS m/z:754[M+]+。
实施例41：(2S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-41)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-26中所得的化合物(X-26)和(3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基十七酸(化合物II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：3.4g(58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.83(m,3H),0.92～1.04(m,9H),1.22～1.31(m,3H),1.35～1.42(m,1H),1.43～1.45(m,3H),1.97～2.09(m,3H),2.21～2.22(m,1H),2.30～2.38(m,6H),2.20～2.58(m,3H),2.72～2.76(m,1H),3.01(d,2H),3.35(d,3H),3.35～3.62(m,1H),3.55(d,3H),4.08～4.15(m,2H),4.31～4.37(m,1H),4.73～4.79(m,1H),5.43～5.54(m,1H),7.15～7.17(m,2H),7.53～7.61(m,1H),8.02～8.09(m,2H)。
LC-MS m/z:764[M+]+。
实施例42：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-42)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-25中所得的化合物(X-25)之外，重复实施例1中相同的过程来得到在化合物(I-42)的N-末端氨基被保护的化合物：4.37g(63％)。
ES-MS m/z:874[M+H]+。
除了使用化合物(I-42)的N-末端氨基被保护的化合物，通过实施例1中相同的方式来制备该标题化合物：2.98g(85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80～0.85(m,3H),0.92～1.00(m,15H),1.01～1.08(m,1H),1.26(d,3H,J＝7.2Hz),1.31～1.38(m,1H),1.81～2.17(m,4H),2.36(s,3H),2.40～2.42(m,2H),2.76～2.78(m,1H),2.90～2.93(m,2H),3.03(s,3H),3.31(s,3H),3.35～3.57(m,4H),3.49(s,3H),4.03～4.10(m,2H),4.28～4.30(m,2H),4.75～4.89(m,2H),6.21(m,1H),6.82～6.91(m,2H),7.13～7.21(m,1H),7.58(d,1H,J＝9.2Hz)。
LC-MS m/z:740[M+]+。
实施例43：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-43)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)，而使用制备例6-26中所得的化合物(X-26)之外，重复实施例1中相同的过程来得到标题化合物：0.12g(51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.77～0.83(m,3H),0.92～1.04(m,9H),1.32～1.35(m,3H),1.34～1.41(m,1H),1.41～1.42(m,3H),1.97～2.09(m,3H),2.21～2.22(m,1H),2.33～2.35(m,3H),2.23～2.56(m,3H),2.72～2.76(m,1H),3.01(d,2H),3.35(d,3H),3.35～3.62(m,1H),3.55(d,3H),4.08～4.15(m,2H),4.31～4.37(m,1H),4.73～4.79(m,1H),5.43～5.54(m,1H),7.15～7.17(m,2H),7.57～7.60(m,1H),8.00～8.07(m,2H)。
LC-MS m/z:750[M+]+,772[M+Na]+。
实施例44:(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-氨基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-44)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-27中所得的化合物(X-27)和(3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基十七酸(化合物II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到化合物(I-44)的叠氮化合物：0.42g(76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-1.07(m,15H),1.20(d,2H),1.99-2.11(m,4H),2.18-2.28(m,5H),2.33-2.45(m,4H),2.90-3.27(m,6H),3.32-3.42(m,6H),3.47-3.54(m,2H),3.75-3.78(m,1H),3.85-3.98(m,2H),4.19-4.21(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.46-4.80(m,1H),4.87-4.90(m,1H),6.17(m,1H),6.84-6.95(m,2H),7.14-7.26(m,1H)。
将化合物(I-44)的叠氮化合物溶解在10mL的甲醇中，并在10％的钯碳(15mg)存在下，在氢气气氛下进行反应，同时进行搅拌。在反应完全后，使反应混合物通过硅藻土进行过滤，并用甲醇洗涤数次。在真空下去除溶剂以留下白色固体形式的标题化合物：0.23g(99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-1.03(m,14H),1.21-1.22(m,5H),2.06-2.45(m,6H),2.89-3.02(m,4H),3.30-3.44(m,5H),3.47-3.52(m,2H),3.67-3.69(m,1H),3.71-4.39(m,3H),4.78-4.80(m,1H),6.17(m,1H),6.84-6.95(m,2H),7.14-7.26(m,1H)。
LC-MS m/z:753[M+]+,775[M+Na]+。
实施例45：(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-45)
除了不使用在制备例6-1中所得的化合物(X-1)和化合物(II-1)，而分别使用制备例6-28中所得的化合物(X-28)和(3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰氨基)-3-甲氧基-5-甲基十七酸(化合物II-2)之外，重复实施例1中相同的过程来得到化合物(I-45)的氨基被保护的化合物：0.13g(64％)。
LC-MS m/z:857.5[M+]+。
将化合物(I-45)的氨基被保护的化合物溶解在10mL的甲醇中，并在20％的钯碳(66mg)存在下，在氢气压力(55psi)下反应12小时，同时进行搅拌。在反应完全后，使反应混合物通过硅藻土进行过滤，并用甲醇洗涤数次。在真空下去除溶剂以留下白色固体形式的标题化合物：115mg(100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-1.03(m,14H),1.21-1.22(m,5H),2.06-2.45(m,6H),2.89-3.02(m,4H),3.30-3.44(m,5H),3.47-3.52(m,2H),3.67-3.69(m,1H),3.71-4.39(m,3H),4.78-4.80(m,1H),6.17(m,1H),6.84-6.95(m,2H),7.14-7.26(m,1H)。
LC-MS m/z:767.6[M+]+,789.4[M+Na]+。
测试例1：抗癌活性的测定
测定本发明的化合物在7种癌细胞系中的抑制活性，这7种癌细胞系为：乳腺癌(BT-474)、人上皮癌(A-431)、非小细胞肺癌(NCI-H460)、结肠癌(HT-29)、结肠癌(SW-620)、乳腺癌(MDA-MB-231)和乳腺癌(MCF-7)。
简单来说，连续稀释各个细胞系的悬浮液，并以2～3×103细胞/孔的密度接种在96-孔微板上，随后在37℃和5％CO2气氛下孵育4天。利用WST-8(Dojindo，日本)试剂测量单层中的细胞生长。
根据细胞在50％OD的受控下生长的化合物浓度，计算化合物针对癌细胞系的IC50值。在下面表1中总结了该结果。
同时，本发明并不限于上述实施方式，并且在不背弃本发明的主旨下，可进行修改和变型，并且应当理解的是，这些修改和变型的技术灵感也属于所附权利要求的范围。
表1

Claims (14)

1.一种由下列化学式I表示的海兔毒素-10衍生物，或其药学上可接受的盐，
[化学式I]
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；以及
当X为碳原子时，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7。
2.根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R3和R4各自为C1-C4烷基；
R2和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为未取代的苯基，或者为被选自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素所组成的组中的至少一个所取代的苯基；
X为碳原子；以及
R7为羟基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氨基。
3.根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R3和R4各自为甲基；
R2和R5各自独立地为氢或甲基；
R6为氢、羟基、甲氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为未取代的苯基，或者为被选自由甲基、甲氧基和卤素所组成的组中的至少一个所取代的苯基；
X为碳原子；以及
R7为羟基、氨基、甲氧基或N-甲氨基。
4.一种由下列化学式Ia表示的海兔毒素-10衍生物，或其药学上可接受的盐，
[化学式Ia]
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；以及
当X为碳原子时，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7。
5.根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，选自以下所组成的组：
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-1)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((3-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-2)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((4-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-3)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2,4-二氯-5-氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-4)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-((2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-5)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((R)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-6)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-1-氧代-1-苯基丙烷-2-基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-7)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-4-羟基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-8)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((R)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-9)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-10)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-11)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-12)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-13)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-14)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2R,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-3-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-15)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(3,5-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-16)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-17)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(2,6-二氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-18)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R,Z)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-19)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(肟基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-20)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-(((R)-1-(4-氟代苯基)-1-(肟基)丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-21)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(5-溴代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-22)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-23)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-24)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((E)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-肟基)乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-25)；
(S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-26)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2R,4R)-2-((1R,2R)-3-((2-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-(氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-27)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-28)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-29)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(4-氟代苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-30)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-31)；
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-4-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)噻唑烷-3-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-32)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4S)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-33)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-34)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(2-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-35)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S)-2-((1R,2R)-3-(((2R)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-36)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-3-(((2S)-1-氨基-1-苯基丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-37)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-38)；
(2S)-N-((3R,4S)-3-甲氧基-1-((2S,4R)-4-甲氧基-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-39)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-40)；
(2S)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-41)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-42)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-(((S)-1-(4-氟代苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰氨基)丁酰胺(I-43)；
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-4-氨基-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-44)；以及
(2S)-N-((3R,4S)-1-((2S,4S)-2-((1R,2R)-3-((2,6-二氟代苯乙基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-2-((S)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N,3-二甲基丁酰胺(I-45)。
6.一种生产由下述化学式I表示的海兔毒素-10衍生物的方法，所述方法包括使下述化学式II表示的化合物和下述化学式III表示的化合物发生缩合反应，以及当存在保护基时，对缩合产物进行脱保护，
[化学式II]
[化学式III]
[化学式I]
其中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基或氨基保护基；
R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R6为氢、保护或未保护的羟基、C1-C4烷氧基、保护或未保护的氨基、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)；
Ar为芳基；
X为碳原子、氧原子或硫原子；以及
当X为碳原子时，R7为保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、C1-C4烷氧基、保护或未保护C1-C4烷氨基或氧代(＝O)；当X为氧原子或硫原子时，不存在R7。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述羟基保护基为叔丁基二甲硅烷基。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述化学式III的化合物处于盐酸盐或三氟乙酸盐(TFA)的形式。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，在偶联剂和有机碱的存在下，进行所述缩合反应，所述偶联剂选自由二环己基碳二亚胺(DCC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)和苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)所组成的组，所述有机碱选自由三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)所组成的组。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，利用10％的钯碳或20％的氢氧化钯对所述氨基保护基进行脱保护反应。
12.根据权利要求6所述的方法，其中，利用四丁基氟化铵对羟基保护基进行脱保护反应。
13.一种抗癌药物组合物，包括根据权利要求1至5中任一项所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的抗癌药物组合物，其中，所述抗癌药物被用于治疗乳腺癌。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503826A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 艾氟康唑中间体及其制备方法
CN106608845A (zh) * 2016-10-08 2017-05-03 天津津泰生物医药技术有限公司 一种海兔毒素10中间体带叔丁氧基羰基焦谷氨酸衍生丙酸的新制备方法
CN106674347A (zh) * 2016-08-16 2017-05-17 滨州医学院 一种新型耳抑素抗体
CN112390853A (zh) * 2019-08-11 2021-02-23 复旦大学 海兔毒素10类似物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004934A (en) * 1991-08-09 1999-12-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide derivative
US6569834B1 (en) * 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
CN1553897A (zh) * 2001-07-19 2004-12-08 - 多拉司他汀10衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004934A (en) * 1991-08-09 1999-12-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide derivative
US6569834B1 (en) * 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
CN1553897A (zh) * 2001-07-19 2004-12-08 - 多拉司他汀10衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBUYUKI YAMAMOTO ET AL: "Phase I study of TZT-1027, a novel synthetic dolastatin 10 derivative and inhibitor of tubulin polymerization, given weekly to advanced solid tumor patients for 3 weeks", 《CANCER SCIENCE》 *
STEVEN D. SHNYDER ET AL: "Auristatin PYE, a novel synthetic derivative of dolastatin 10,is highly effective in human colon tumour models", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503826A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 艾氟康唑中间体及其制备方法
CN106674347A (zh) * 2016-08-16 2017-05-17 滨州医学院 一种新型耳抑素抗体
CN106674347B (zh) * 2016-08-16 2019-12-13 滨州医学院 一种新型耳抑素抗体
CN106608845A (zh) * 2016-10-08 2017-05-03 天津津泰生物医药技术有限公司 一种海兔毒素10中间体带叔丁氧基羰基焦谷氨酸衍生丙酸的新制备方法
CN112390853A (zh) * 2019-08-11 2021-02-23 复旦大学 海兔毒素10类似物及其制备方法

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