JP5625910B2 - ペプチド化合物およびその製造方法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Description
本発明は医薬組成物、殊にＣ型肝炎ウイルスレプリコンのＲＮＡ複製の阻害剤として知られるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）治療用の医薬組成物の有効成分として有用な環状ペプチド化合物の製造方法、その製造に有用な中間体、及びその製造方法に関する。
下記式（Ａ）の環状ペプチド化合物又はその塩は、Ｃ型肝炎ウイルスレプリコンのＲＮＡ複製を阻害する活性に基づき、ＨＣＶ治療用の医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献１）。
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
特許文献１には、式（Ａ）の化合物又はその塩が、醗酵産物ＦＲ９０１４５９物質（特許文献２）を出発原料として、式（Ｉ）の化合物又はその塩を経由して製造できることが開示されている。具体的には、以下の＜１＞から＜６＞の工程を経由している。
＜１＞ＦＲ９０１４５９物質又はその塩をＮ−Ｏ転位させた後に開環させることによる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造。
＜２＞式（Ｉ）の化合物又はその塩のＣ末端にスレオニンを縮合させることによる、式（Ａ２−２）の化合物又はその塩の製造。
＜３＞式（Ａ２−２）の化合物又はその塩に対して、Ｅｄｍａｎ分解を３度行うことによる、式（Ａ３）の化合物又はその塩の製造。
＜４＞式（Ａ３）の化合物又はその塩にＮ末端に二アミノ酸を縮合させることによる、式（Ａ４−４）の化合物又はその塩の製造。
＜５＞式（Ａ４−４）の化合物又はその塩を環化させることによる、式（Ａ）の化合物又はその塩の製造。
＜６＞式（Ａａ）の化合物又はその塩を還元することによる、式（Ａｂ）の化合物又はその塩の製造。
各工程を以下に詳述する。
＜１＞ＦＲ９０１４５９物質又はその塩をＮ−Ｏ転位させた後に開環させることによる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造。
＜２＞式（Ｉ）の化合物又はその塩のＣ末端にスレオニンを縮合させることによる、式（Ａ２−２）の化合物又はその塩の製造。
＜３＞式（Ａ２−２）の化合物又はその塩に対して、Ｅｄｍａｎ分解を３度行うことによる、式（Ａ３）の化合物又はその塩の製造。
＜４＞式（Ａ３）の化合物又はその塩にＮ末端に二アミノ酸を縮合させることによる、式（Ａ４−４）の化合物又はその塩の製造。
＜５＞式（Ａ４−４）の化合物又はその塩を環化させることによる、式（Ａ）の化合物又はその塩の製造。
＜６＞式（Ａａ）の化合物又はその塩を還元することによる、式（Ａｂ）の化合物又はその塩の製造。
各工程を以下に詳述する。
＜１＞ 式（Ａ１−１）で示されるＦＲ９０１４５９物質又はその塩から、式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造する工程である。具体的には、ＦＲ９０１４５９物質に弱酸性条件でのＮ−Ｏ転位反応の後、アミノ基の保護により得られた式（Ａ１−２）の化合物又はその塩を、加水分解して開環した式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造している。
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。式中のその他の記号は特許文献１を参照のこと。］
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。式中のその他の記号は特許文献１を参照のこと。］
＜２＞ 式（Ｉ）の化合物又はその塩から式（Ａ２−２）の化合物又はその塩を製造する工程である。式（Ｉ）の化合物又はその塩に、式（Ａ２−１）の化合物を縮合させて、式（Ａ２−２）の化合物又はその塩を製造している。
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。その他の記号は特許文献１を参照のこと。］
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。その他の記号は特許文献１を参照のこと。］
＜３＞ 式（Ａ２−２）の化合物又はその塩から、式（Ａ３）の化合物又はその塩を製造する工程である。式（Ａ２−２）の化合物又はその塩にＥｄｍａｎ分解を３回行い、即ち、式（Ａ２−２）の化合物又はその塩のＮ末端からアミノ酸を逐次脱離させることにより、式（Ａ３）の化合物又はその塩を製造している。
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
＜４＞ 式（Ａ３）の化合物又はその塩から、式（Ａ４−４）の化合物又はその塩を製造する工程である。式（Ａ３）の化合物又はその塩のＮ末端へのアミノ酸の導入及び脱保護を行うことにより得られた式（Ａ４−２）の化合物又はその塩に、式（Ａ４−３）の保護されたアミノ酸を縮合させ、式（Ａ４−４）の化合物又はその塩を製造している。
［式中、Ｐｒｏｔ3、Ｐｒｏｔ4はいずれも保護基を意味する。その他の記号は特許文献１を参照のこと。］
［式中、Ｐｒｏｔ3、Ｐｒｏｔ4はいずれも保護基を意味する。その他の記号は特許文献１を参照のこと。］
＜５＞ 式（Ａ４−４）の化合物又はその塩から、式（Ａａ）の化合物又はその塩を製造する工程である。式（Ａ４−４）の化合物又はその塩を脱保護した後に、マクロラクタム化することにより、式（Ａａ）の化合物又はその塩を製造している。
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
＜６＞ 式（Ａａ）の化合物又はその塩から、式（Ａｂ）の化合物又はその塩を製造する工程である。通常の接触還元によって、式（Ａｂ）の化合物又はその塩を製造している。
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
［式中の記号は、特許文献１を参照のこと。］
上述の製造方法で、式（Ａ）の化合物又はその塩を工業的規模を志向してスケールアップする際に問題となるのは、Ｅｄｍａｎ分解を繰り返し行う工程である。Ｅｄｍａｎ分解により得られた副生成物が次の反応を複雑化する可能性があるので、精製が必要になる。工業的規模を志向してスケールアップする際には特に、煩雑な操作が必要であるカラムクロマトグラフィーを行わない方が好ましい。当該特許文献１（例えばＰｒｅｐ３）においては、カラムクロマトグラフィーにより精製する工程を経由している。
工業的製法を志向した、操作性及び純度等の点で優れた効率のよい式（Ａ）の化合物の製造方法、その製造に有用な中間体、及びその製造方法を提供する。
本発明者らは、工業的製法を志向した、操作性及び純度等の点で優れた効率のよい製造方法について鋭意検討した結果、工程を短縮できる反応を見出し、工数がかかる精製をしなくても高純度の化合物を得ることができる、工業的製造を視野にいれた式（Ａ）の化合物の製造方法、その製造に有用な中間体、及びその製造方法を見出して本発明を完成した。
本発明によれば、Ｅｄｍａｎ分解は一度でよく、それに伴う後処理でのカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく、高純度で式（Ａ）の化合物及びその製造に有用な中間体が提供できる。
即ち、本発明は以下に示す製造方法及び中間体に関する。
［１］式（ＩＩ）
の化合物又はその塩から、二アミノ酸を一工程で脱離させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、ＲXは−Ｈ又は保護基、ｉＢｕはイソブチル、ｉＰｒはイソプロピル、Ｍｅはメチルをそれぞれ意味する。）
［２］
式（Ｉ）
の化合物又はその塩を脱保護反応に付し、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得、さらに請求項１に記載の工程により得られた式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩に保護基を導入することを特徴とする、
式（ＶＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、ＲXは−Ｈ又は保護基、ｉＢｕはイソブチル、ｉＰｒはイソプロピル、Ｍｅはメチル、Ｐｒｏｔ0及びＰｒｏｔ1は保護基をそれぞれ意味する。）
［１］式（ＩＩ）
の化合物又はその塩から、二アミノ酸を一工程で脱離させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、ＲXは−Ｈ又は保護基、ｉＢｕはイソブチル、ｉＰｒはイソプロピル、Ｍｅはメチルをそれぞれ意味する。）
［２］
式（Ｉ）
の化合物又はその塩を脱保護反応に付し、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を得、さらに請求項１に記載の工程により得られた式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩に保護基を導入することを特徴とする、
式（ＶＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、ＲXは−Ｈ又は保護基、ｉＢｕはイソブチル、ｉＰｒはイソプロピル、Ｍｅはメチル、Ｐｒｏｔ0及びＰｒｏｔ1は保護基をそれぞれ意味する。）
［３］ ［２］の製造方法に従い、式（Ｉ）の化合物又はその塩から得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩を、
式（Ａ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、
Ｘは、
又は、
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、又は、低級アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、アリール、又は、低級アルキルであり、
ここで、当該低級アルキルはヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アロアルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、及び、置換されてもよいアミノからなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよく、
は、含窒素複素環であり；
Ｙは、
又は、
であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール、置換されてもよい複素環、又は、低級アルキルであり、
ここで当該低級アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−Ｏ−、置換されてもよいアミノ、及び、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよく、
（式中、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に−Ｈ、又は、低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ6及びＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよい含窒素複素環を表す。）
であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に−Ｈ、又は低級アルキルであり；
−−−−は、単結合または二重結合を表す。
（ただし、Ｒ2が−Ｈである場合、Ｒ3はシクロアルキル、アリール、置換されてもよい複素環、低級アルコキシメチル、アロアルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロアルキル、又は、エチルであり、
ここで当該エチルは、低級アルキル、またはヒドロキシ、低級アルキル−Ｏ−、アリール−低級アルキレン−Ｏ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−、置換されてもよいアミノ、及び、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されていてもよく、
［４］ ［２］の製造方法により得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩に、カルボン酸末端に保護されたスレオニンを縮合させ、次いで、アミノ末端を脱保護することを特徴とする、
式（ＶＩＩＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
［式中、Ｐｒｏｔ2は保護基を意味する。］
［５］ ［３］に記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物から製造された式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩のアミノ末端に二アミノ酸を縮合させ、脱保護後に環化させることを特徴とする上述の式（Ａ）の化合物又はその塩の製造方法。
式（Ａ）
の化合物又はその塩の製造方法。
（式中、
Ｘは、
又は、
であり、
Ｒ1は、−Ｈ、又は、低級アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、アリール、又は、低級アルキルであり、
ここで、当該低級アルキルはヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アロアルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、及び、置換されてもよいアミノからなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよく、
は、含窒素複素環であり；
Ｙは、
又は、
であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール、置換されてもよい複素環、又は、低級アルキルであり、
ここで当該低級アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、アロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキレン−Ｏ−、置換されてもよいアミノ、及び、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよく、
（式中、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に−Ｈ、又は、低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ6及びＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよい含窒素複素環を表す。）
であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に−Ｈ、又は低級アルキルであり；
−−−−は、単結合または二重結合を表す。
（ただし、Ｒ2が−Ｈである場合、Ｒ3はシクロアルキル、アリール、置換されてもよい複素環、低級アルコキシメチル、アロアルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロアルキル、又は、エチルであり、
ここで当該エチルは、低級アルキル、またはヒドロキシ、低級アルキル−Ｏ−、アリール−低級アルキレン−Ｏ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−、置換されてもよいアミノ、及び、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されていてもよく、
［４］ ［２］の製造方法により得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩に、カルボン酸末端に保護されたスレオニンを縮合させ、次いで、アミノ末端を脱保護することを特徴とする、
式（ＶＩＩＩ）
の化合物又はその塩の製造方法。
［式中、Ｐｒｏｔ2は保護基を意味する。］
［５］ ［３］に記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物から製造された式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩のアミノ末端に二アミノ酸を縮合させ、脱保護後に環化させることを特徴とする上述の式（Ａ）の化合物又はその塩の製造方法。
さらに、本発明は下式で示される新規な中間体に関する。
本発明の製造方法によって得られた中間体は以下に示す点から有用である。
（１） 上述の製造方法［４］で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩は、Ｎ末端に二アミノ酸を縮合させ、脱保護した後、環化させることにより、抗ＨＣＶ治療用の医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている式（Ａ）の化合物又はその塩を製造することができる為、製造中間体として有用である。
（２） 上述の製造方法［２］で得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩は、Ｃ末端に、保護されたスレオニンを縮合させ、Ｎ末端を脱保護することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩を製造することができ、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩は、上記（１）に記載の方法に従い、抗ＨＣＶ治療用の医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている式（Ａ）の化合物又はその塩を製造することができる為、製造中間体として有用である
（３） 上述の製造方法［１］で得られた式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩は、一回のＥｄｍａｎ分解後、Ｎ末端を保護することにより、式（ＶＩ）の化合物又はその塩を製造することができ、得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩は、上記（１）及び（２）に記載の方法に従い、抗ＨＣＶ治療用の医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている式（Ａ）の化合物又はその塩を製造することができる為、製造中間体として有用である。
（３） 上述の製造方法［１］で得られた式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩は、一回のＥｄｍａｎ分解後、Ｎ末端を保護することにより、式（ＶＩ）の化合物又はその塩を製造することができ、得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩は、上記（１）及び（２）に記載の方法に従い、抗ＨＣＶ治療用の医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている式（Ａ）の化合物又はその塩を製造することができる為、製造中間体として有用である。
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
本製造方法は一工程で二アミノ酸を脱離することができるという点から操作性に優れており、本製造方法によれば、例えば、本願発明の式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩は、Ｅｄｍａｎ分解反応を省略できる工程ではチオヒダントイン類等が副生しないことから、クロマトグラフィーによる精製をしなくても結晶化により高純度で、式（Ａ）の化合物、その製造のための中間体又はそれぞれの塩を得ることができる。従って、工業的規模でのスケールアップも可能になる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「保護基」とは、続く反応を妨げず、脱保護時にも官能基に影響しない基である。例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
本明細書において、「保護基」とは、続く反応を妨げず、脱保護時にも官能基に影響しない基である。例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
「Ｎ末端」、「Ｃ末端」とは、直鎖ペプチドにおいて、両末端はアミノ基又はカルボキシ基が存在するが、アミノ基が存在する側を「Ｎ末端」、カルボキシ基の存在する側を「Ｃ末端」を意味する。
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
「低級」は、特に示さない限り、炭素数が１から６個（以後、Ｃ1-6と略す）、好ましくは１から４個であることを示す。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状のＣ1-6アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、又は、プロピルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキレンである。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、又は、イソヘキシルオキシ等の、直鎖または分枝のＣ1-6アルキルアルコキシ基である。別の態様としては、メトキシ、エトキシ、又は、プロポキシである。
「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の、Ｃ3-6アルキル環状アルキルである。
「アリール」とはフェニル、ナフチル、アントリル等である。
「アロアルキル」とは、フェニルプロピル、フェネチル、ベンジル等の、１個から５個のアリールで置換された低級アルキルである。
「アロアルコキシ」とは、フェニルプロポキシ、フェネチルオキシ、ベンジルオキシ等の、１個から５個のアリールで置換された低級アルコキシである。
「置換されてもよいアミノ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ等）等の１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノである。
「置換されてもよいカルバモイルオキシ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ基の保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ等）等の１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいカルバモイルオキシである。
「複素環」とは、
（１） ピロリル、ピロリニル、イミダソリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５または６員）不飽和単環複素環；
（２） アジリジニル、アゼチニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、などの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（３） インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（４） オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（５） モルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（６） ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなどの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（７） チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（８） チアゾリジニルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（９） チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１０） ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（１１） フリルなどの１個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１２） オキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１または２個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（１３） ジヒドロオキサチエニルなどの１個の酸素原子及び１または２個の硫黄原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１４） ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環；
（１５） ベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子及び１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環；及び
（１６） テトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素環；等である。
（１） ピロリル、ピロリニル、イミダソリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５または６員）不飽和単環複素環；
（２） アジリジニル、アゼチニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、などの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（３） インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（４） オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（５） モルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（６） ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなどの１または２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（７） チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（８） チアゾリジニルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（９） チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１０） ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなどの１または２個のイオウ原子及び１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環；
（１１） フリルなどの１個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１２） オキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１または２個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和単環複素環；
（１３） ジヒドロオキサチエニルなどの１個の酸素原子及び１または２個の硫黄原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和単環複素環；
（１４） ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環；
（１５） ベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子及び１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環；及び
（１６） テトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素環；等である。
「含窒素複素環」の適切な例は、上述の「複素環」の（１）から（７）であり、別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル等、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環である。
「置換されてもよい複素環」の適切な例は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アミノ、低級アルコキシカルボニルなどの１個の適切な置換基で置換されてもよい上述の複素環である。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
本明細書中において、以下の略号を用いることがある。
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル、ＤＩＢＯＣ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾジリジノン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｘ＝実施例番号、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＫＨ2ＰＯ4＝リン酸二水素カリウム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム、Ｎａ2ＨＰＯ4＝リン酸水素二ナトリウム、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＷＳＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ｔＢｕＯＨ＝ターシャリーブタノール、ＬＲ−ＥＳＩＭＳ＝低分解能−ＥＳＩＭＳ、ＨＲ−ＥＳＩＭＳ＝高分解能−ＥＳＩＭＳ、Ｍｅ＝メチル、ｉＢｕ＝イソブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、Ｂｏｃ＝ターシャリーブトキシカルボニル、Ｐｈ＝フェニル、Ｎｏ．＝番号。
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル、ＤＩＢＯＣ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾジリジノン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｘ＝実施例番号、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＫＨ2ＰＯ4＝リン酸二水素カリウム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム、Ｎａ2ＨＰＯ4＝リン酸水素二ナトリウム、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＷＳＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ｔＢｕＯＨ＝ターシャリーブタノール、ＬＲ−ＥＳＩＭＳ＝低分解能−ＥＳＩＭＳ、ＨＲ−ＥＳＩＭＳ＝高分解能−ＥＳＩＭＳ、Ｍｅ＝メチル、ｉＢｕ＝イソブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、Ｂｏｃ＝ターシャリーブトキシカルボニル、Ｐｈ＝フェニル、Ｎｏ．＝番号。
本発明化合物には、幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有しており、これに基づく光学異性体が存在する。本発明には、本発明化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有しており、これに基づく光学異性体が存在する。本発明には、本発明化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明化合物の塩とは、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明には、本発明化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造方法）
以下、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の代表的な製造方法を説明する。
（第一段階）
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。］
以下、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の代表的な製造方法を説明する。
（第一段階）
［式中、Ｐｒｏｔ0は保護基を意味する。］
本工程は、Ｎ末端を脱保護した後、加熱条件下で、二アミノ酸を一工程で脱離させる工程である。
Ｒxが保護基の場合、フェニルに置換されていてもよい低級アルキル又はアリールに置換されていてもよい低級アルキル等が挙げられる。別の態様としては、低級アルキル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｐｒｏｔ0としては、カルバメート、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。別の態様としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
脱保護は、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の各々の保護基に対する脱保護の反応を参照することができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
原料中間体を溶媒中で加温することにより二アミノ酸が脱離する。反応温度として好ましくは、加温から還流条件である。溶媒としては反応を妨げないものであればよく、例えば、ＣＰＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ，ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＥ又は水等が用いられ、エーテル系又は水が好ましく、ＣＰＭＥ−水系が特に好ましい。反応は均一系でも二層系でもよいが、特に二層系が好ましい。酸又は塩基あるいは塩類の存在下に反応を行うのが有利なことがある。通常、反応液には緩衝液を加えて含水系で反応を行う。緩衝液の例としてはリン酸バッファーやトリスバッファー等が挙げられるが、リン酸バッファーが好ましい。温度は、溶媒によっても異なるが、３０℃から溶媒の還流温度、例えば、３０℃から１８０℃までで行われる。５０℃から１２０℃が好ましく、６０℃から８５℃が特に好ましい。後述の実施例に記載のように、生成物は種晶を加えなくても結晶として得られることがあるが、種晶を加えて結晶を析出させると結晶が析出しやすくなる場合がある。
Ｒxが保護基の場合、フェニルに置換されていてもよい低級アルキル又はアリールに置換されていてもよい低級アルキル等が挙げられる。別の態様としては、低級アルキル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｐｒｏｔ0としては、カルバメート、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。別の態様としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
脱保護は、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の各々の保護基に対する脱保護の反応を参照することができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
原料中間体を溶媒中で加温することにより二アミノ酸が脱離する。反応温度として好ましくは、加温から還流条件である。溶媒としては反応を妨げないものであればよく、例えば、ＣＰＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ，ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＥ又は水等が用いられ、エーテル系又は水が好ましく、ＣＰＭＥ−水系が特に好ましい。反応は均一系でも二層系でもよいが、特に二層系が好ましい。酸又は塩基あるいは塩類の存在下に反応を行うのが有利なことがある。通常、反応液には緩衝液を加えて含水系で反応を行う。緩衝液の例としてはリン酸バッファーやトリスバッファー等が挙げられるが、リン酸バッファーが好ましい。温度は、溶媒によっても異なるが、３０℃から溶媒の還流温度、例えば、３０℃から１８０℃までで行われる。５０℃から１２０℃が好ましく、６０℃から８５℃が特に好ましい。後述の実施例に記載のように、生成物は種晶を加えなくても結晶として得られることがあるが、種晶を加えて結晶を析出させると結晶が析出しやすくなる場合がある。
（第二段階）
本工程は、Ｅｄｍａｎ分解であり、ペプチドのアミノ酸をＮ末端から脱離させる工程である。
Ｎ末端に、弱塩基性条件下でフェニルイソチオシアネートを反応させた後、酸性条件でアミノ酸を、３−フェニル−２−チオヒダントインとして脱離させる二工程を経る。溶媒としては、通常、アセトニトリル、アセトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、等、反応に好ましくない影響を与えない有機溶媒またはその混合溶媒などの通常の溶媒中で行われる。反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却から加熱下で実施される。本反応は、例えば、Ｍ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４）等に開示の方法またはこれと同様の方法によって行うことができる。
Ｎ末端に、弱塩基性条件下でフェニルイソチオシアネートを反応させた後、酸性条件でアミノ酸を、３−フェニル−２−チオヒダントインとして脱離させる二工程を経る。溶媒としては、通常、アセトニトリル、アセトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、等、反応に好ましくない影響を与えない有機溶媒またはその混合溶媒などの通常の溶媒中で行われる。反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却から加熱下で実施される。本反応は、例えば、Ｍ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４）等に開示の方法またはこれと同様の方法によって行うことができる。
（第三段階）
［式中、Ｐｒｏｔ1、Ｐｒｏｔ2はいずれも保護基を意味する。］
［式中、Ｐｒｏｔ1、Ｐｒｏｔ2はいずれも保護基を意味する。］
本工程は、中間体である鎖状ペプチドのＮ末端を保護した後、Ｃ末端に、保護されたスレオニンを縮合させた後、Ｎ末端を脱保護する工程である。
Ｐｒｏｔ2としては、フェニルに置換されていてもよい低級アルキル、又はアリールに置換されていてもよい低級アルキル等が挙げられる。別の態様としては、低級アルキル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｐｒｏｔ1としては、カルバメート、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。別の態様としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
基質の鎖状ペプチドのＣ末端に、保護されたスレオニンを縮合させるにはいわゆるアミド化反応と同様にして行うことができる。具体的には式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩は、式（ＶＩ）の化合物又はその塩と、式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとの反応により得ることができる。 この反応では、式（ＶＩ）の化合物又はその塩と式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃〜６０℃において、通常０．１時間〜５日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ＷＳＣ、ＤＰＰＡ、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えばＨＯＢｔ）を用いることが反応に好ましい場合がある。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を反応性誘導体へ変換後に、式（Ｂ２）の保護されたスレオニンと反応させる方法を用いてもよい。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、ＨＯＢｔ等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜６０℃で行うことができる。
［文献］ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ．Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１６巻（２００５年）（丸善）
Ｐｒｏｔ2としては、フェニルに置換されていてもよい低級アルキル、又はアリールに置換されていてもよい低級アルキル等が挙げられる。別の態様としては、低級アルキル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｐｒｏｔ1としては、カルバメート、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。別の態様としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
基質の鎖状ペプチドのＣ末端に、保護されたスレオニンを縮合させるにはいわゆるアミド化反応と同様にして行うことができる。具体的には式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩は、式（ＶＩ）の化合物又はその塩と、式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとの反応により得ることができる。 この反応では、式（ＶＩ）の化合物又はその塩と式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃〜６０℃において、通常０．１時間〜５日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ＷＳＣ、ＤＰＰＡ、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えばＨＯＢｔ）を用いることが反応に好ましい場合がある。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を反応性誘導体へ変換後に、式（Ｂ２）の保護されたスレオニンと反応させる方法を用いてもよい。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、ＨＯＢｔ等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と式（Ｂ２）の保護されたスレオニンとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜６０℃で行うことができる。
［文献］ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ．Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１６巻（２００５年）（丸善）
（第四段階）
式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩、式（Ｖ）の化合物又はその塩、又は、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩は、適宜保護基を用いて、適切な工程で保護又は脱保護し、アミノ酸又はペプチドを縮合し、式（Ａ）の化合物又はその塩を製造できる。環化反応はアミド化であるので、上述の第３段階と同じ方法によって行うことができ、従って、使用する試薬及び反応条件（例、溶媒、反応温度など）は、上述の第３段階を参照することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩、式（Ｖ）の化合物又はその塩、又は、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩は、適宜保護基を用いて、適切な工程で保護又は脱保護し、アミノ酸又はペプチドを縮合し、式（Ａ）の化合物又はその塩を製造できる。環化反応はアミド化であるので、上述の第３段階と同じ方法によって行うことができ、従って、使用する試薬及び反応条件（例、溶媒、反応温度など）は、上述の第３段階を参照することができる。
（原料合成）
上述のように式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＦＲ９０１４５９物質を出発原料として、特許文献１に従って製造できる。
ＦＲ９０１４５９物質は、スタキボトリス属の微生物（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９２９２）、特許生物寄託センター（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｓｍ Ｄｅｐｏｓｉｔａｒｙ）、〒３０５−８５６６ 茨城県つくば市東１−１−１つくばセンター中央第６、独立行政法人産業技術総合研究所に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４として１９９１年４月１６日に国際寄託されている）の培養液から、例えば、特許文献２に記載の方法により得ることができる。
上述のように式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＦＲ９０１４５９物質を出発原料として、特許文献１に従って製造できる。
ＦＲ９０１４５９物質は、スタキボトリス属の微生物（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９２９２）、特許生物寄託センター（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｓｍ Ｄｅｐｏｓｉｔａｒｙ）、〒３０５−８５６６ 茨城県つくば市東１−１−１つくばセンター中央第６、独立行政法人産業技術総合研究所に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４として１９９１年４月１６日に国際寄託されている）の培養液から、例えば、特許文献２に記載の方法により得ることができる。
実施例化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。実施例化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化を適用して行なわれる。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法をさらに詳細に説明する。実施例化合物の構造を表４に示す。
実施例１ （式（Ｉ）において、Ｐｒｏｔ0がＢｏｃである化合物の製造）
特許文献１に記載の方法に従い、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−オイックアシッドを９３．８ ｇ得た。
特許文献１に記載の方法に従い、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−オイックアシッドを９３．８ ｇ得た。
実施例２ （式（ＩＩ）の化合物の製造）
塩化メチレン ５００ ｍＬに実施例化合物１ ５０．０ ｇを溶解した後、５℃に冷却し、ＴＦＡ ２１３．２ ｇを滴下して４時間撹拌した。その後、冷市水 ５００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５に調製した。分液した後、有機層に再度、冷却した市水 ５００ ｍＬを加え、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で、ｐＨを６．５〜７に調製した。分液後、有機層を分取し，再々度、冷却した市水５００ ｍＬを添加し、１０（Ｗ／Ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液した後、下層を約２５０ ｍＬまで濃縮後、ＣＰＭＥ ５００ ｍＬを添加し、再度約２５０ ｍＬまで濃縮した。ＣＰＭＥ ５００ ｍＬを加え、約２５０ ｍＬまで減圧濃縮した。実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液約２５０ ｍＬを得た。
塩化メチレン ５００ ｍＬに実施例化合物１ ５０．０ ｇを溶解した後、５℃に冷却し、ＴＦＡ ２１３．２ ｇを滴下して４時間撹拌した。その後、冷市水 ５００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５に調製した。分液した後、有機層に再度、冷却した市水 ５００ ｍＬを加え、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で、ｐＨを６．５〜７に調製した。分液後、有機層を分取し，再々度、冷却した市水５００ ｍＬを添加し、１０（Ｗ／Ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液した後、下層を約２５０ ｍＬまで濃縮後、ＣＰＭＥ ５００ ｍＬを添加し、再度約２５０ ｍＬまで濃縮した。ＣＰＭＥ ５００ ｍＬを加え、約２５０ ｍＬまで減圧濃縮した。実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液約２５０ ｍＬを得た。
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １２３６．８５４７ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ１１Ｏ１４、１２３６．８５４６
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ１１Ｏ１４、１２３６．８５４６
実施例３ （式（ＩＩＩ）の化合物の製造）
実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液約２５０ ｍＬに、ＣＰＭＥ ５００ ｍＬ、ｐＨ７．６のリン酸バッファー水溶液５００ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨをＫＨ2ＰＯ4水溶液にてｐＨ７．６に調製した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は、水５２２ ｍＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ６．２６ ｇを溶解して調製した。ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水８１ ｍＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．３７７ ｇを溶解して調製した。）を添加した後、８０〜８５℃に昇温し、５時間撹拌した後，２５℃に冷却した。分液して得られた有機層を、市水 ５００ ｍＬで２回洗浄した。有機層を約１０５ ｍＬまで濃縮後，アセトニトリル １１５ ｍＬを滴下した。その後、内温２２℃で実施例化合物３の種晶 ７５ ｍｇを添加し、更にアセトニトリル３４５ ｍＬを滴下した。晶析液をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を白色粉末として得た。収量：２２．７ ｇ、収率：５６．９ ％
実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液約２５０ ｍＬに、ＣＰＭＥ ５００ ｍＬ、ｐＨ７．６のリン酸バッファー水溶液５００ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨをＫＨ2ＰＯ4水溶液にてｐＨ７．６に調製した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は、水５２２ ｍＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ６．２６ ｇを溶解して調製した。ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水８１ ｍＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．３７７ ｇを溶解して調製した。）を添加した後、８０〜８５℃に昇温し、５時間撹拌した後，２５℃に冷却した。分液して得られた有機層を、市水 ５００ ｍＬで２回洗浄した。有機層を約１０５ ｍＬまで濃縮後，アセトニトリル １１５ ｍＬを滴下した。その後、内温２２℃で実施例化合物３の種晶 ７５ ｍｇを添加し、更にアセトニトリル３４５ ｍＬを滴下した。晶析液をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を白色粉末として得た。収量：２２．７ ｇ、収率：５６．９ ％
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）：１７５．７（ｓ），１７４．１（ｓ），１７３．１（ｓ），１７２．８（ｓ），１７２．３（ｓ），１７１．６（ｓ），１７１．０（ｓ），１７０．６（ｓ），１６８．１（ｓ），１２９．０（ｄ），１２６．９（ｄ），７５．５（ｄ），６１．２（ｄ），６０．２（ｄ），５８．４（ｄ），５５．３（ｄ），５４．４（ｄ），４８．１（ｄ），４７．８（ｄ），４７．２（ｄ），４５．５（ｄ），４１．３（ｔ），４１．１（ｔ），３８．６（ｔ），３６．１（ｔ），３６．１（ｄ），３６．０（ｔ），３５．９（ｔ），３４．３（ｑ），３１．２（ｑ），３０．８（ｑ），３０．２（ｑ），３０．１（ｑ），２７．０（ｄ），２５．１（ｄ），２５．１（ｄ），２４．９（ｄ），２４．８（ｄ），２４．８（ｄ），２３．６（ｑ），２３．４（ｑ），２３．３（ｑ），２２．９（ｑ），２２．９（ｑ），２２．４（ｑ），２１．９（ｑ），２１．６（ｑ），２１．４（ｑ），２１．３（ｑ），１９．５（ｑ），１８．１（ｑ），１８．０（ｑ），１６．８（ｑ），１６．２（ｑ），１５．４（ｑ）．（主コンフォマー）
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０６４．７６９７ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ１０２Ｎ９Ｏ１１、１０６４．７６９８
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０６４．７６９７ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ１０２Ｎ９Ｏ１１、１０６４．７６９８
なお、実施例３の反応液を一部採取し、以下の分析結果により、３−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２，５−ジオンが生成していることを確認した。
Ｃｏｌｕｍｎ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ， ２．１ Ｘ ５０ ｍｍ， ３ μｍ； Ｇｒａｄｉｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ＝１０００−１ → ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１（０ 分 → ５ 分）， ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１ （５分 → ７分）， ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１） → ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ＝１０００−１ （７ 分 → ７．１ 分）、 ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ ＝ １０００：１ （７．１分 → １０分）、 ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍＬ／分、 ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ （２１０ ｎｍ 〜 ６００ ｎｍ）、 Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ： １．５１ 分。
13Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６６．３， １６６．２， ６８．５， ６０．６， ５１．２， ３２．９， １９．８
1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ２．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ３．９９〜４．０４（１Ｈ，ｍ）， ８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），
ＭＳ：ＥＳＩ（＋）／ＴＯＦ−ＭＳ、Ｆｏｕｎｄ １７３．０９２２（Ｍ＋Ｈ）+、Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ３、１７３．０９２１
Ｃｏｌｕｍｎ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ， ２．１ Ｘ ５０ ｍｍ， ３ μｍ； Ｇｒａｄｉｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ＝１０００−１ → ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１（０ 分 → ５ 分）， ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１ （５分 → ７分）， ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯＯＨ＝５００−５００−１） → ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ＝１０００−１ （７ 分 → ７．１ 分）、 ＣＨ3ＣＮ−ＨＣＯＯＨ ＝ １０００：１ （７．１分 → １０分）、 ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍＬ／分、 ｄｅｔｅｃｔｏｒ： ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ （２１０ ｎｍ 〜 ６００ ｎｍ）、 Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ： １．５１ 分。
13Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６６．３， １６６．２， ６８．５， ６０．６， ５１．２， ３２．９， １９．８
1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ２．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ３．９９〜４．０４（１Ｈ，ｍ）， ８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），
ＭＳ：ＥＳＩ（＋）／ＴＯＦ−ＭＳ、Ｆｏｕｎｄ １７３．０９２２（Ｍ＋Ｈ）+、Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ３、１７３．０９２１
実施例３−１
（非晶質体の製造方法）
実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液（４０．０ ｇ相当／８００ ｍＬ）に、ｐＨ７．６リン酸バッファー水溶液 ４００ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨをＫＨ2ＰＯ4水溶液にてｐＨ７．６に調整した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は水 ５２２ ｍＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ６．２６ ｇを溶解して調製した。ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水 ８１ ｍＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．３７７ ｇを溶解して調製した）を加え、８０〜８５℃に昇温し、 ５時間３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。分液して得られた有機層を、市水 ４００ ｍＬ、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 ４００ ｍＬで、順次洗浄した。有機層を約 ２８０ ｍＬまで濃縮した後、ｎ−ヘプタン １８００ ｍＬ中へ滴下した。析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を粉末として得た。収量：３２．１７ ｇ、収率：９３．４ ％
（非晶質体の製造方法）
実施例化合物２のＣＰＭＥ溶液（４０．０ ｇ相当／８００ ｍＬ）に、ｐＨ７．６リン酸バッファー水溶液 ４００ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨをＫＨ2ＰＯ4水溶液にてｐＨ７．６に調整した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は水 ５２２ ｍＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ６．２６ ｇを溶解して調製した。ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水 ８１ ｍＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．３７７ ｇを溶解して調製した）を加え、８０〜８５℃に昇温し、 ５時間３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。分液して得られた有機層を、市水 ４００ ｍＬ、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 ４００ ｍＬで、順次洗浄した。有機層を約 ２８０ ｍＬまで濃縮した後、ｎ−ヘプタン １８００ ｍＬ中へ滴下した。析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を粉末として得た。収量：３２．１７ ｇ、収率：９３．４ ％
（種晶の製造方法）
ＣＰＭＥ ４０ ｍＬ及びアセトニトリル １６０ ｍＬの混合溶媒に、実施例化合物３の粉末 ２５．０ ｇを２５〜４５℃で溶解した。その後、１時間かけて２０℃まで徐々に冷却し、２０℃にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を結晶として得た。収量：１３．０２ ｇ、収率：５２．１ ％
ＣＰＭＥ ４０ ｍＬ及びアセトニトリル １６０ ｍＬの混合溶媒に、実施例化合物３の粉末 ２５．０ ｇを２５〜４５℃で溶解した。その後、１時間かけて２０℃まで徐々に冷却し、２０℃にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［メチル（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］オクタ−６−エン酸を結晶として得た。収量：１３．０２ ｇ、収率：５２．１ ％
実施例４ （式（ＩＶ）の化合物の製造）
ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬに、実施例化合物３ １０．０ ｇを溶解した後、ｐＨ７．６リン酸バッファー５０ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨは、ＫＨ2ＰＯ4水溶液でｐＨ７．６に調整した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は、水 ８７．５ ＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ １．０４ ｇを溶解して調製し、ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水 １２．５ ＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．５６８ ｇを溶解して調製した。）、フェニルイソチオシアネート ２．５４ ｇを添加して、４時間撹拌した。その後、１Ｍ 塩酸でｐＨを２．３に調整した。分液後、有機層を分取し、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 １００ ｍＬで洗浄した後、約４０ ｍＬまで濃縮した。実施例化合物４のＥｔＯＡｃ溶液約４０ ｍＬを得た。
ＬＲ−ＥＳＩＭＳ：１２２２．０（Ｍ＋Ｎａ）+、１１９８．１（Ｍ−Ｈ）-
ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬに、実施例化合物３ １０．０ ｇを溶解した後、ｐＨ７．６リン酸バッファー５０ ｍＬ（Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液のｐＨは、ＫＨ2ＰＯ4水溶液でｐＨ７．６に調整した。Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液は、水 ８７．５ ＬにＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ １．０４ ｇを溶解して調製し、ＫＨ2ＰＯ4水溶液は、水 １２．５ ＬにＫＨ2ＰＯ4 ０．５６８ ｇを溶解して調製した。）、フェニルイソチオシアネート ２．５４ ｇを添加して、４時間撹拌した。その後、１Ｍ 塩酸でｐＨを２．３に調整した。分液後、有機層を分取し、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 １００ ｍＬで洗浄した後、約４０ ｍＬまで濃縮した。実施例化合物４のＥｔＯＡｃ溶液約４０ ｍＬを得た。
ＬＲ−ＥＳＩＭＳ：１２２２．０（Ｍ＋Ｎａ）+、１１９８．１（Ｍ−Ｈ）-
実施例５ （式（Ｖ）の化合物の製造）
実施例化合物４のＥｔＯＡｃ溶液約４０ ｍＬに、さらに、ｎ−ヘプタン ２００ ｍＬ中に滴下した。析出した粉末をろ取した後、アセトニトリル １００ ｍＬに溶解し、１Ｍ 塩酸 ９４ ｍＬを添加し、２０℃にて３時間１５分撹拌した。実施例化合物５が得られたことを確認した。
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ９３７．６７１２ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ８９Ｎ８Ｏ１０、 ９３７．６７０１
実施例化合物４のＥｔＯＡｃ溶液約４０ ｍＬに、さらに、ｎ−ヘプタン ２００ ｍＬ中に滴下した。析出した粉末をろ取した後、アセトニトリル １００ ｍＬに溶解し、１Ｍ 塩酸 ９４ ｍＬを添加し、２０℃にて３時間１５分撹拌した。実施例化合物５が得られたことを確認した。
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ９３７．６７１２ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ８９Ｎ８Ｏ１０、 ９３７．６７０１
実施例６ （式（ＶＩ）において、Ｐｒｏｔ1がＢｏｃの化合物の製造）
実施例化合物５の反応液に、さらに、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、ｐＨを約７に調整し、ＤＩＢＯＣ ２．２５ ｇを添加し、２５℃で３時間２０分撹拌した後、１Ｍ 塩酸でｐＨを２．５に調整した。有機層を分取し、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 １００ ｍＬ添加した後、ＥｔＯＡｃ １００ ｍＬにて抽出した。有機層を分取した後、約４０ ｍＬまで濃縮し、再度ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬを添加し，約４０ ｍＬまで濃縮した。この濃縮液に再々度ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬを添加し、約４０ ｍＬまで濃縮した後、５℃へ冷却し、予め５℃に冷却したｎ−ヘプタン ４０ ｍＬ中へ滴下した。析出粉末を濾過した後減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−６−エン酸を白色粉末として得た。収量：７．６ ｇ、収率：７７．９％
実施例化合物５の反応液に、さらに、１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、ｐＨを約７に調整し、ＤＩＢＯＣ ２．２５ ｇを添加し、２５℃で３時間２０分撹拌した後、１Ｍ 塩酸でｐＨを２．５に調整した。有機層を分取し、２０（ｗ／ｖ）％食塩水 １００ ｍＬ添加した後、ＥｔＯＡｃ １００ ｍＬにて抽出した。有機層を分取した後、約４０ ｍＬまで濃縮し、再度ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬを添加し，約４０ ｍＬまで濃縮した。この濃縮液に再々度ＥｔＯＡｃ １５０ ｍＬを添加し、約４０ ｍＬまで濃縮した後、５℃へ冷却し、予め５℃に冷却したｎ−ヘプタン ４０ ｍＬ中へ滴下した。析出粉末を濾過した後減圧乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−６−エン酸を白色粉末として得た。収量：７．６ ｇ、収率：７７．９％
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3， δ）１７５．２（ｓ），１７４．４（ｓ），１７３．３（ｓ），１７３．２（ｓ），１７２．８（ｓ），１７２．１（ｓ），１７０．７（ｓ），１６９．９（ｓ），１５５．７（ｓ），１２８．８（ｄ），１２７．１（ｄ），７９．６（ｓ），７５．３（ｄ），５９．２（ｄ），５７．５（ｄ），５５．２（ｄ），５４．６（ｄ），４９．１（ｄ），４８．５（ｄ），４８．２（ｄ），４５．８（ｄ），４１．７（ｔ），４１．１（ｔ），３６．６（ｔ），３６．４（ｄ），３６．０（ｔ），３６．０（ｔ），３４．７（ｑ），３０．８（ｑ），３０．７（ｑ），２９．９（ｑ），２８．２（ｑ）ｘ３，２７．２（ｄ），２５．０（ｄ），２４．９（ｄ），２４．８（ｄ），２４．６（ｄ），２３．４（ｑ），２３．４（ｑ），２３．２（ｑ），２３．０（ｑ），２２．０（ｑ），２１．７（ｑ），２１．５（ｑ），２１．４（ｑ），１９．１（ｑ），１８．２（ｑ），１８．０（ｑ），１７．５（ｑ），１６．８（ｑ），１５．３（ｑ）．（主コンフォマー）
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０３７．７２１９ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ９７Ｎ８Ｏ１２、 １０３７．７２２５
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０３７．７２１９ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ９７Ｎ８Ｏ１２、 １０３７．７２２５
実施例７ （式（ＶＩＩ）において、Ｐｒｏｔ1がＢｏｃ、Ｐｒｏｔ2がメチルの化合物の製造）
塩化メチレン ７５ ｍＬに実施例化合物６ ７．５ ｇを溶解し、Ｌ−スレオニンメチルエステル塩酸塩 １．４７ ｇ及びＨＯＢｔ・１水和物 １．４７ ｇを添加し、０〜１０℃に冷却した。さらに， ＷＳＣ １．１２ ｇを加え，５℃で約２０時間撹拌した後、市水 ７５ｍＬにて有機層を洗浄した。水層は塩化メチレン３８ ｍＬにて再抽出し、有機層を合わせた。有機層を０．３Ｍ 塩酸 ６８ ｍＬで洗浄し、水層は再び塩化メチレン ３８ ｍＬにて再抽出した。有機層を合わせた後，５（ｗ／ｖ）％ＮａＨＣＯ3水溶液 ７６ ｍＬ，２０（ｗ／ｖ）％食塩水 ５５ ｍＬにて順次洗浄し，約３０ ｍＬまで濃縮した。濃縮液をヘプタン ３００ ｍＬ中に滴下した。析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、（Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−６−エノイル］−Ｌ−スレオニンメチルエステルを白色粉末として得た。収量：７．１２ ｇ、収率：８５．５ ％
塩化メチレン ７５ ｍＬに実施例化合物６ ７．５ ｇを溶解し、Ｌ−スレオニンメチルエステル塩酸塩 １．４７ ｇ及びＨＯＢｔ・１水和物 １．４７ ｇを添加し、０〜１０℃に冷却した。さらに， ＷＳＣ １．１２ ｇを加え，５℃で約２０時間撹拌した後、市水 ７５ｍＬにて有機層を洗浄した。水層は塩化メチレン３８ ｍＬにて再抽出し、有機層を合わせた。有機層を０．３Ｍ 塩酸 ６８ ｍＬで洗浄し、水層は再び塩化メチレン ３８ ｍＬにて再抽出した。有機層を合わせた後，５（ｗ／ｖ）％ＮａＨＣＯ3水溶液 ７６ ｍＬ，２０（ｗ／ｖ）％食塩水 ５５ ｍＬにて順次洗浄し，約３０ ｍＬまで濃縮した。濃縮液をヘプタン ３００ ｍＬ中に滴下した。析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、（Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−６−エノイル］−Ｌ−スレオニンメチルエステルを白色粉末として得た。収量：７．１２ ｇ、収率：８５．５ ％
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）：１７４．１（ｓ），１７４．０（ｓ），１７３．５（ｓ），１７２．５（ｓ），１７２．４（ｓ），１７１．４（ｓ），１７１．２（ｓ），１７０．８（ｓ），１７０．４（ｓ），１５５．７（ｓ），１２８．５（ｄ），１２７．３（ｄ），７９．５（ｓ），７４．５（ｄ），６７．７（ｄ），５８．３（ｄ），５８．３（ｄ），５７．３（ｄ），５５．１（ｄ），５４．９（ｄ），５２．６（ｑ），４９．１（ｄ），４８．０（ｄ），４７．７（ｄ），４５．８（ｄ），４２．０（ｔ），４０．８（ｔ），３６．４（ｔ），３６．１（ｔ），３５．５（ｔ），３５．４（ｄ），３４．６（ｑ），３０．９（ｑ），３０．７（ｑ），３０．３（ｑ），２８．３（ｑ）ｘ３，２７．０（ｄ），２５．０（ｄ），２５．０（ｄ），２４．９（ｄ），２４．７（ｄ），２３．４（ｑ），２３．４（ｑ），２３．３（ｑ），２３．１（ｑ），２２．１（ｑ），２１．８（ｑ），２１．４（ｑ），２１．３（ｑ），２０．２（ｑ），１９．４（ｑ），１８．１（ｑ），１８．０（ｑ），１７．０（ｑ），１７．０（ｑ），１５．７（ｑ）．（主コンフォマー）
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １１５２．７８６４ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５８Ｈ１０６Ｎ９Ｏ１４、 １１５２．７８５９
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １１５２．７８６４ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５８Ｈ１０６Ｎ９Ｏ１４、 １１５２．７８５９
実施例８ （式（ＶＩＩＩ）において、Ｐｒｏｔ2がメチルの化合物の製造）
塩化メチレン １２０ ｍＬに実施例化合物７ ２０．０ ｇを溶解し、−５℃に冷却した。ＴＦＡ ９８．９ ｇを滴下し、２時間４０分間撹拌した後、冷却した市水 ２００ ｍＬで洗浄した。分液して得られた有機層をさらに冷却した市水 ２００ ｍＬで洗浄した。有機層に冷却した市水 ２００ ｍＬを添加し，さらに１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて、ｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層に、再び冷市水 ２００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層に再々度冷市水 ２００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層を約５０ ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液をヘプタン １５００ ｍＬ中に滴下した後に析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−４−メチルオクタ−６−エノイル｝−Ｌ−スレオニンメチルエステルを白色粉末として得た。収量 ：１６．８２ ｇ、収率：９２．１ ％。
得られた実施例化合物８は、特許文献１のＰｒｅｐ３の化合物とＮＭＲ及びＭＳデータと比較した結果、同じ構造であることを確認した。
塩化メチレン １２０ ｍＬに実施例化合物７ ２０．０ ｇを溶解し、−５℃に冷却した。ＴＦＡ ９８．９ ｇを滴下し、２時間４０分間撹拌した後、冷却した市水 ２００ ｍＬで洗浄した。分液して得られた有機層をさらに冷却した市水 ２００ ｍＬで洗浄した。有機層に冷却した市水 ２００ ｍＬを添加し，さらに１０（ｗ／ｖ）％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて、ｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層に、再び冷市水 ２００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層に再々度冷市水 ２００ ｍＬを添加し、１０（ｗ／ｖ）％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを６．５〜７に調製した。分液して得られた有機層を約５０ ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液をヘプタン １５００ ｍＬ中に滴下した後に析出した粉末をろ取した後に減圧乾燥し、Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−４−メチルオクタ−６−エノイル｝−Ｌ−スレオニンメチルエステルを白色粉末として得た。収量 ：１６．８２ ｇ、収率：９２．１ ％。
得られた実施例化合物８は、特許文献１のＰｒｅｐ３の化合物とＮＭＲ及びＭＳデータと比較した結果、同じ構造であることを確認した。
ＨＲ−ＥＳＩＭＳ Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １０５２．７３４７ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ９８Ｎ９Ｏ１２、 １０５２．７３３５
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ９８Ｎ９Ｏ１２、 １０５２．７３３５
本製造方法は一工程で二アミノ酸を脱離することができるという点から操作性に優れており、本製造方法によれば、例えば、本願発明の式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩は、Ｅｄｍａｎ分解反応を省略できる工程ではチオヒダントイン類等が副生しないことから、クロマトグラフィーによる精製をしなくても結晶化により高純度で、式（Ａ）の化合物、その製造のための中間体又はそれぞれの塩を得ることができる。従って、工業的規模でのスケールアップも可能になる。
Claims (1)
- 式（ＩＩ）
の化合物から、
溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）− ｐＨ７．６のリン酸バッファー水溶液を用い、
反応温度８０〜８５℃で、
二アミノ酸を一工程で脱離させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）
の化合物の製造方法。
（式中、ＲXは−Ｈ、ｉＢｕはイソブチル、ｉＰｒはイソプロピル、Ｍｅはメチルをそれぞれ意味する。）
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