JP5789260B2 - C型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法 - Google Patents
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Description
式I
pおよびqは、独立して、1または2であり;
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、またはテトラゾリルであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは0〜3個のハロで置換されており;
R3は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、アリール(C1〜C8)アルキルまたはHetであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される1または2個のへテロ原子を有する5または6員の環式の飽和環であり、ここで、該環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、またはアリール(C1〜C8)アルキルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロ、OR10、C1〜C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1〜C6アルキル)、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはアルキルは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1〜C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており;ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、任意選択で、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成しており;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C5)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、0〜2個のW置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
Yは、C(=O)、SO2、またはC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10)2、O、またはN(R4)であり;
Mは、C1〜C12アルキレンであり、ここで、Mアルキレンは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、およびアリール(C1〜C8アルキル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;Mの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、任意選択で、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成しており;
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C5)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、0〜2個のW置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、OR10、C1〜C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
R8は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、アリール、アリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C(O)R10、C1〜C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており、該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり;該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり;該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、任意選択で、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成しており;
R9は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C(O)R10、C1〜C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり;該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり;該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、任意選択で、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成しているか;
あるいは、R8とR9は、任意選択で、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるへテロ原子を含有する4〜8員の単環式の環を形成しており;
各R10は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
a)構造式IAの化合物を構造式IBの化合物とカップリングさせて構造式ICの化合物を形成すること
R*は、カルボベンジルオキシ、tert−ブチルオキシカルボニル、および9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルからなる群から選択され;
R**は、C1〜C8アルキルからなる群から選択され;
Xは、ハライドおよびスルホニドからなる群から選択され;
M’は、0〜2つの二重結合と0〜1つの三重結合を含むC2〜C12アルキル基であり、ここで、該二重結合または三重結合のうちの1つは該M’のC1とC2の間に存在し、該C2〜C12アルキル基は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、およびアリール(C1〜C8アルキル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該M’の隣接する2つの置換基(存在している場合)は、任意選択で、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成している);
b)構造式ICの化合物を水素化して構造式ID
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.1±0.1、8.7±0.1および12.3±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約7.4±0.1、8.2±0.1および15.1±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.3±0.1、8.9±0.1および19.6±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.2±0.1、12.4±0.1および14.8±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約8.7±0.1、16.2±0.1および19.4±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約8.6±0.1、16.3±0.1および18.9±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約8.7±0.1、18.0±0.1および18.6±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約4.4±0.1、16.0±0.1および17.7±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約11.84±0.1、16.5±0.1および18.1±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約17.0±0.1、18.3±0.1および20.3±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物;ならびに
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約11.2±0.1、14.2±0.1および20.6±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される。
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.1±0.1、7.1±0.1、8.7±0.1、10.3±0.1、12.3±0.1、13.6±0.1、16.1±0.1、20.9±0.1および22.1±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約4.5±0.1、6.1±0.1、7.4±0.1、8.2±0.1、10.4±0.1、15.1±0.1、16.2±0.1、18.9±0.1および20.8±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.3±0.1、7.3±0.1、8.9±0.1、9.7±0.1、10.6±0.1、13.9±0.1、14.6±0.1、16.0±0.1、18.0±0.1および19.6±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物111−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.2±0.1、7.4±0.1、12.4±0.1、14.8±0.1、17.3±0.1および20.4±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約6.1±0.1、7.2±0.1、8.7±0.1、10.4±0.1、12.3±0.1、14.9±0.1、16.2±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1および24.7±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約4.7±0.1、6.3±0.1、8.1±0.1、8.6±0.1、12.4±0.1、15.2±0.1、16.3±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1および23.4±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約8.7±0.1、9.9±0.1、11.2±0.1、12.9±0.1、13.9±0.1、14.5±0.1、18.0±0.1、18.6±0.1および22.4±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205のカリウム塩の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約4.4±0.1、11.6±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.5±0.1、l6.0±0.1、16.4±0.1、17.7±0.1および18.4±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約9.1±0.1、11.8±0.1、12.2±0.1、14.4±0.1、16.5±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.6±0.1、22.0±0.1および22.7±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性水和物;
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約10.9±0.1、12.5±0.1、15.9±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、21.9±0.1および22.3±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物;ならびに
銅K−α線を放射線源として使用したとき、約2.4±0.1、3.9±0.1、11.2±0.1、14.2±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、20.6±0.1および22.1±0.1の2Θ値(単位:度)を含む粉末x線回折を有する化合物III−205の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される。
(b)さらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む(a)の医薬組成物
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である(b)の医薬組成物
(d)(i)式Iの化合物と、(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤との複合医薬であって、式Iの化合物と第2の治療用薬剤が、それぞれ、HCV NS3活性の阻害、あるいはHCV感染の処置および/またはHCV感染の症状の尤度もしくは重症度の低減、あるいは細胞主体の系におけるHCVウイルスの複製および/またはHCVウイルスの生成の阻害のために該複合薬が有効となる量で使用される複合医薬
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である(d)の複合薬
(f)対象に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、HCV NS3活性の阻害を、それを必要とする対象において行なう方法
(g)対象に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の症状の尤度もしくは重症度の低減を、それを必要とする対象において行なう方法
(h)式Iの化合物が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の第2の治療用薬剤と併用して投与される(g)の方法
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS3ポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である(h)の方法
(j)対象に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、細胞主体の系においてHCVウイルスの複製および/またはHCVウイルスの生成を阻害する方法
(k)式Iの化合物が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の第2の治療用薬剤と併用して投与される(j)の方法
(l)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である(k)の方法
(m)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の複合薬を投与することを含む、HCV NS3活性の阻害を、それを必要とする対象において行なう方法
(n)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の複合薬を投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の症状の尤度もしくは重症度の低減を、それを必要とする対象において行なう方法
上記に示した化合物および塩の諸実施形態において各実施形態を1つ以上の他の実施形態と、安定な化合物または塩が得られ、かつ該実施形態の記載内容と整合するような範囲内で組み合わせてもよいことは理解されよう。さらに、上記の(a)〜(n)に示した組成物および方法の実施形態は、該化合物および/または塩のあらゆる実施形態(例えば、実施形態の組合せの結果の実施形態など)を含むことは理解されよう。
略号
%eeまたは%EE エナンチオマー過剰パーセント
A% 面積パーセント
ACE−Cl クロロギ酸1−クロロエチル
AY アッセイ収率
BBI ブロモベンジルイソインドリン
BHT ブチル化ヒドロキシトルエン(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール)
BnNH2 ベンジルアミン
Boc,bocまたはBOC t−ブチルオキシカルボニル
Bz2O2 ベンゾイルペルオキシド
CbzまたはCBZ カルボベンジルオキシ
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
CH2O ホルムアルデヒド
Cs2CO3 炭酸セシウム
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCHA ジシクロヘキシルアミン
DiBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMPU N,N’−ジメチル−N,N’−トリメチレン尿素
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
GC ガスクロマトグラフィー
H2 水素または水素雰囲気
H3PO4 リン酸
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
Hg 水銀
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOPO 2−ヒドロキシピリジンN−オキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPAc 酢酸イソプロピル
K2HPO4 二塩基性リン酸カリウム
KF カール・フィッシャー滴定水分
KOH 水酸化カリウム
KOt−Bu カリウムtert−ブトキシド(また、カリウムt−ブトキシド)
LiOH 水酸化リチウム
Me メチル
MeCNまたはCH3CN アセトニトリル
MeCy メチルシクロヘキサン
MeOHまたはCH3OH メタノール
MeSO3HまたはMsOH メタンスルホン酸
MgSO4 硫酸マグネシウム
ML減量 母液減量
MTBE メチルt−ブチルエーテル
N2 窒素または窒素雰囲気
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム(重炭酸ナトリウム)
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd(tBu3P)2 ビス−(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム
Pd/C パラジウム担持炭素
PdCl2(CH3CN)2 二塩化パラジウムのアセトニトリル錯体
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
PhCHO ベンズアルデヒド
PhCl クロロベンゼン
PhMe トルエン
RH 相対湿度
RT 室温、およそ25℃
Ru/C ルテニウム担持炭素
Bu3P トリ−t−ブチルホスフィン
TEAまたはNEt3 トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TG 熱重量(thermogravitric)解析
THF テトラヒドロフラン
TsOHまたはPTSA p−トルエンスルホン酸
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
XRPD 粉末X線回折
中間体
中間体A
中間体A1
工程2
工程3
工程4
工程5
中間体A2
工程2
中間体B
中間体B1
工程2
工程3
中間体B2
工程2
工程3
工程4
中間体C
中間体C1
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程7
工程8
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程7
先の工程のエタノール溶液を、1ミクロンインラインフィルターに通して75L容の丸底フラスコに仕込み、次いで、さらに2Lのエタノールですすぎ洗浄した。20%のKOH wt/vを含有するエタノール(930gを7Lのエタノールと混合)を添加し、バッチを50℃まで加熱した。KOH含有エタノールを、まず1Lゆっくり添加した;バッチに15gの種晶を種晶添加し;1LのKOH含有エタノールを添加し、バッチを20分間熟成させた。このバッチを30分間にわたって静置し、次いで、2Lのエタノールですすぎ洗浄し、50℃で1時間熟成させた。次いで、バッチをRTまで3時間にわたって冷却し、RTで一晩熟成させた。このバッチを濾過し、3Lのエタノールで洗浄し、エタノールが完全に除去するまで風乾した。固形物の重量:2164g(93%wt.純粋なK塩,純度の補正後および種晶91%)。
工程1と2は、上記の実施例1の工程1と2に従って行なった。
工程3
工程4〜7
工程4−7は、上記の実施例1の工程4〜7に従って行なった。
工程2
工程3
工程4
工程1〜5は、上記の実施例1の工程1〜5に従って行なった。
工程6
工程7
工程2
工程3
例示化合物III−205のカリウム塩のエタノール溶媒和物A
エタノール溶媒和物Aは、50℃以上のエタノール/水(10ml/1ml)中での例示化合物III−205のカリウム塩の晶出によって得た。これは、溶媒と接触している状態でのみ安定である;XRPDパターンは湿潤ケークを用いて得た。図1は例示化合物III−205のカリウム塩のエタノール溶媒和物AのXRPDパターンであり、選択したd値(d−spacing)を表1に示す。
エタノール溶媒和物Bは、40℃以下のエタノール/水(10ml/1ml)中での例示化合物III−205のカリウム塩の晶出によって得た。これは、溶媒と接触している状態でのみ安定である;XRPDパターンは湿潤ケークを用いて得た。図2は例示化合物III−205のカリウム塩のエタノール溶媒和物BのXRPDパターンであり、選択したd値を表2に示す。
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物A4は、10〜60%のRHで空気またはN2を流しながら、エタノール溶媒和物AをRTで乾燥させることにより得た。図3は例示化合物III−205のカリウム塩の水和物A4のXRPDパターンであり、選択したd値を表3に示す。
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物A2
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物A2は、乾燥N2をスイープしながらエタノール溶媒和物Aを真空下、50℃で乾燥させることにより得、次いで大気に曝露した。図5は例示化合物III−205のカリウム塩の水和物A2のXRPDパターンであり、選択したd値を表4に示す。
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物D
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物Dは、60%より高いRHで水和物A4に加湿N2をスイープすること、または水和物A4を水と混合することにより得た。図7は、例示化合物III−205のカリウム塩の水和物DのXRPDパターンであり、選択したd値を表5に示す。
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物F
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物Fは、55〜80%のRHで空気またはN2を流しながら、エタノール溶媒和物BをRTで乾燥させることにより得た。図9は、例示化合物III−205のカリウム塩の水和物FのXRPDパターンであり、選択したd値を表6に示す。
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物G
例示化合物III−205のカリウム塩の水和物Gは、20%より低いRHでN2を流しながら、エタノール溶媒和物Bまたは水和物FをRTで乾燥させることにより得た。水和物GのXRPDパターンは20%より低いRHで取得した。図11は、例示化合物III−205のカリウム塩の水和物GのXRPDパターンであり、選択したd値を表7に示す。
例示化合物III−205の酢酸エチル溶媒和物
例示化合物III−205の結晶性酢酸エチル溶媒和物は、水との共溶媒和物である。酢酸エチル溶媒和物は、酢酸エチルと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。図12は、例示化合物III−205の結晶性酢酸エチル溶媒和物のXRPDパターンであり、選択したd値を表8に示す。
例示化合物III−205の水和物
例示化合物III−205の結晶性水和物は、酢酸エチルと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中に酢酸エチル溶媒和物が形成され、乾燥させると酢酸エチルが結晶から除去され、水和物形態が残った。図14は、例示化合物III−205の結晶性水和物のXRPDパターンであり、選択したd値を表9に示す。
例示化合物III−205のヘプタン溶媒和物
例示化合物III−205の結晶性ヘプタン溶媒和物は、ヘプタンと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中にヘプタン溶媒和物が形成され、乾燥させるとヘプタンが結晶から除去され、無水和物形態が残った。図16は、例示化合物III−205の結晶性ヘプタン溶媒和物のXRPDパターンであり、選択したd値を表10に示す。
例示化合物III−205の無水和物
例示化合物III−205の結晶性無水和物は、ヘプタンと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中にヘプタン溶媒和物が形成され、乾燥させるとヘプタンが結晶から除去され、無水和物形態が残った。図18は、例示化合物III−205の結晶性無水和物のXRPDパターンであり、選択したd値を表11に示す。
Claims (23)
- 式I
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の調製方法であって、式中、
pおよびqは、独立して、1または2であり;
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、またはテトラゾリルであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは0〜3個のハロで置換されており;
R3は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、アリール(C1〜C8)アルキルまたはHetであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される1または2個のへテロ原子を有する5または6員の環式の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、またはアリール(C1〜C8)アルキルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロ、OR10、C1〜C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1〜C6アルキル)、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはアルキルは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1〜C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、およびCON(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成してもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C5)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、0〜2個のW置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
Yは、C(=O)、SO2、またはC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10)2、O、またはN(R4)であり;
Mは、C1〜C12アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、およびアリール(C1〜C8アルキル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;Mの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成してもよく;
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C5)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、0〜2個のW置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、OR10、C1〜C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;
R8は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、アリール、アリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C(O)R10、C1〜C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており、該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり;該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり;該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成してもよく;
R9は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1〜C4アルキル)、またはヘテロシクリル(C1〜C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル、C(O)R10、C1〜C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1〜C6アルキル)、S(O)(C1〜C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されており;該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり;該ヘテロアリールは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2または3個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5または6員の芳香族環であり;該ヘテロシクリルは各々、独立して、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された5〜7員の飽和または不飽和の非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成していてもよく;
あるいは、R8とR9は、任意選択で、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のさらなるへテロ原子を含有する4〜8員の単環式の環を形成しており;
各R10は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
a)構造式IAの化合物を構造式IBの化合物とカップリングさせて構造式ICの化合物を形成すること
(式中、
R*は、カルボベンジルオキシ、tert−ブチルオキシカルボニル、および9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルからなる群から選択され;
R**は、C1〜C8アルキルからなる群から選択され;
Xは、ハライドおよびスルホニドからなる群から選択され;
M’は、0〜2つの二重結合と0〜1つの三重結合を含むC2〜C12アルキル基であり、ここで、前記二重結合または三重結合のうちの1つは前記M’のC1とC2の間に存在し、前記C2〜C12アルキル基は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)、およびアリール(C1〜C8アルキル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該M’の隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成していてもよい);
b)前記構造式ICの化合物を水素化して構造式ID
の化合物を形成すること;
c)前記構造式IDの化合物を環化して構造式IE
の化合物を形成すること;
d)構造式IEの化合物を加水分解して構造式IF
の化合物を得ること;および
e)前記構造式IFの化合物を構造式IG
の化合物と反応させて式Iの化合物を得ること
を含む方法。 - Xが、クロリド、ブロミド、ヨード、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、およびアリールスルホナートからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記構造式IBの化合物のM’が1〜2つの二重結合を含み、前記二重結合のうち1つ、前記カップリングが、前記構造式IBの化合物を前記構造式ICの化合物とパラジウム系触媒の存在下で反応させることを含む、請求項1および2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パラジウム系触媒がパラジウム錯体である、請求項3に記載の方法。
- 前記パラジウム錯体がパラジウム−ホスフィン錯体である、請求項4に記載の方法。
- 前記パラジウム系触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)酢酸パラジウム(II)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジフェニルホスフィニルフェロセン)パラジウムジクロリド、ビス−(ジ−tert−ブチルホスフィニルフェロセン)パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム(Il)、塩化パラジウム(II)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、およびパラジウム担持炭素からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記構造式IBの化合物のM’が0または1つの二重結合と1つの三重結合を含み、ここで、前記二重三重結合は前記M’のC1とC2の間に存在し、前記カップリングが、前記構造式IBの化合物を前記構造式ICの化合物と、パラジウム系触媒と銅塩の存在下で反応させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記パラジウム系触媒がパラジウム錯体である、請求項7に記載の方法。
- 該パラジウム系触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)酢酸パラジウム(II)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジフェニルホスフィニルフェロセン)パラジウムジクロリド、ビス−(ジ−t−ブチルホスフィニルフェロセン)パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム(Il)、塩化パラジウム(II)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルおよびパラジウム担持炭素からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記銅塩が銅(I)塩からなる群から選択される、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記銅(I)塩が、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)およびトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記銅(I)塩がヨウ化銅(I)からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記工程bの水素化が、前記構造式ICの化合物を水素ガスと触媒の存在下で反応させることを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒がパラジウム担持炭素である、請求項13に記載の方法。
- 前記水素化が10℃〜50℃の温度で行なわれ、前記水素ガスが5psi〜100psiの圧力で供給される、請求項13に記載の方法。
- 前記酸が、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記工程cの環化が、前記構造式IDの化合物を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドまたはO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムデキサフルオロホスフェートと反応させることを含む、請求項の1〜17いずれか一項に記載の方法。
- pとqがともに1であり;
R1が、CONR10SO2R6であり;
R2が、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R3が、0〜3個のハロ置換基で置換されたC5〜C6シクロアルキルまたはC1〜C8アルキルであり;
R5が、H、FまたはClであり;
R6が、C3〜C6シクロアルキルであり;
Yが、C(=O)であり;
Zが、O、CH2、NHまたはN(CH3)であり;
Mが、C1〜C8アルキレンであり、ここで、当該アルキレンは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C8アルキル)またはアリール(C1〜C8アルキル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており、Mの隣接する2つの置換基(存在している場合)は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個のへテロ原子を含有する3〜6員の環式の環を形成してもよく;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルである、
請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。 - 式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩が、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、第1級アミンの塩、第2級アミンの塩、第3級アミンの塩、置換型アミンの塩、環状アミンの塩、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、2−ジエチルアミノエタノール塩、2−ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N−エチル−モルホリン塩、N−エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リジン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、ポリアミン樹脂の塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩が、カリウム塩およびナトリウム塩からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
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