TWI449711B - C型肝炎病毒(hcv)抑制劑 - Google Patents
C型肝炎病毒(hcv)抑制劑 Download PDFInfo
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- TWI449711B TWI449711B TW095123601A TW95123601A TWI449711B TW I449711 B TWI449711 B TW I449711B TW 095123601 A TW095123601 A TW 095123601A TW 95123601 A TW95123601 A TW 95123601A TW I449711 B TWI449711 B TW I449711B
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Description
本申請案聲稱擁有2005年6月30日提出之美國專利臨時申請案號60/695,767的權利,將其揭示之內容併入於此以供參照。
本發明係關於可抑制HCV複製而因此有助於治療C型肝炎的化合物。本發明亦係關於含這些化合物的醫藥組成物以及其製造方法。
C型肝炎病毒(HCV)係主要造成全球非A型、非B型肝炎的正義單股RNA病毒。極大比例感染HCV的患者演變成慢性肝病。此慢性C型肝炎感染具有日後演變成嚴重肝病如肝硬化、肝細胞癌和末期肝病而導致死亡的高危險。目前,C型肝炎感染的治療係單獨以可注射式干擾素或聚乙二醇化干擾素如PEG-Intron和Pegasys,或結合利巴韋林(Ribavirin)。然而,這些治療會導致嚴重的副作用如視網膜病、甲狀腺炎、急性胰臟炎、抑鬱症。因此,C型肝炎的治療亟需一種安全、可口服的藥物。本發明可滿足上述及相關的需求。
在一面向中,本發明係關於一種式(I)化合物:
其中:E為-COCONR5
R6
、-COCF2
CONR5
R6
、-COCF2
C(O)OR5
、-COCOR7
、-COCF2
R8
、-COR9
、-COCOOR1 0
、-CONR1 1
R1 2
,或-B(OR1 3
)2
,其中R5
、R6
、R7
、R9
、R1 0
、R1 1
、R1 2
和R1 3
為各獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基;以及R8
為鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基,其中E內的脂族、脂環族和芳族基被1、2或3個獨立選自羥基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、烷氧羰基、烯氧羰基、炔氧羰基、烯胺基羰基、醯胺基、胺羰基、鹵素或氰基的Ra
所選擇性取代,以及此外其中Ra
內的該芳族或脂族環係被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基或羧烷基的取代基所選擇性取代;以及R5
和R6
及R1 1
和R1 2
可與氮結合而連接形成一5至7-員環;R1
為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基,其中R1
內的該脂族、脂環族和芳族基被1或2個獨立選自羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、烷氧羰基、醯胺基、胺羰基、鹵素或氰基的Rb
所選擇性取代,以及此外其中Rb
內的該芳族或脂族環係被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、羧基或羧烷基的取代基所選擇性取代;X為-O-、-NR1 4
、-S-、-SO-或-SO2
-;R3
為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基,其中R3
內的該脂族、脂環族和芳族基被1或2個獨立選自羥基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、烷氧羰基、醯胺基、胺羰基、鹵素或氰基的Rc
所選擇性取代,以及此外其中Rc
內的該芳族或脂族環係被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基或羧烷基的取代基所選擇性取代;Y為-C(O)NH-、-OC(O)NH-、NR1 4
-C(O)NH-或-NR1 4
C(O)O-。對各X和Y而言,當存在R1 4
時為獨立選自氫;被鹵素、羥基、烷氧基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基和芳基、雜芳基或雜環基選擇性取代的烷基,其分別被鹵素和烷基所選擇性取代;R2
為雜芳基或-CO-(稠合雜環基)環,其中該雜芳基和稠合雜環基環被1、2、3或4個獨立選自氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷硫基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、羧烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、芳氧基羰基、胺磺醯基、胺羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基、雜環烷基、雜環磺醯基、雜環羰基、雜環氧羰基、胺基、單取代胺基或雙取代胺基的Rd
所選擇性取代,或當2個Rd
位於相鄰碳原子時其與連接的碳原子一起形成含有1或2個選自氮、氧、硫或-SO2
-之雜原子的4、5或6-員雜環基環,其中該雜環基環係被1或2個烷基所選擇性取代;以及此外其中Rd
內的該芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧羰基胺基、環烷基烷氧羰基胺基、硝基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、醯胺基或脲基(ureido-)的Re
所選擇性取代,其中Re
內的環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代;以及R4
為:(i)烷基,若Y為-OC(O)NH-、NR1 4
-C(O)NH-或NR1 4
C(O)O-以及當R2
為雜芳基時則至少其一Rd
非為氫;(ii)環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基,若R2
內的雜芳基和稠合雜環基環被至少一個雜芳基環所取代;或(iii)烷基,若當Y為-C(O)NH-或-SO2
NH-則R2
內的雜芳基和稠合雜環基環被至少一個雜芳基環所取代;其中R4
內的該芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、羧基、羧烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、芳氧基羰基、胺磺醯基、胺羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基、雜環烷基、雜環磺醯基、雜環羰基、雜環氧羰基、單取代胺基或雙取代胺基的Rf
所選擇性取代,其中Rf
內的該芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、單取代胺基、雙取代胺基或醯胺基的取代基所選擇性取代;或其醫藥上可接受的鹽類。
為清楚之便,已指出Y基至R4
基的連接點如下:R4
C(O)NH-、R4
OC(O)NH-、R4
NR1 4
-C(O)NH-或R4
NR1 4
C(O)O-。
在第二面向中,本發明係關於含有式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類混合一或多種醫藥上可接受賦形劑的醫藥組成物。
在第三面向中,本發明係關於一種治療動物之C型肝炎的方法,此方法包括投與該動物含治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類混合一或多種醫藥上可接受賦形劑的醫藥組成物。
在第四面向中,本發明係關於製造式(I)化合物的方法。
除非另有說明否則下列用於專利說明書及專利申請範圍內之名詞的定義係為本專利申請案之目的以及具有如下的意義。
“脂環族”意指具有配置碳原子於封閉非芳族環構造內之特徵的基團,例如此處所定義的環烷基和雜環基環。
“脂族”意指此處所定義的烷基、烯基或炔基。
“烷基”本身除非另有說明否則意指含有1至8個碳原子之直鏈或支鏈的飽和脂族基,例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基等。
“烷基羰基胺基”指其R為上述定義烷基的-NHC(O)R基,例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基等。
“烯羥基”除非另有說明否則指具有1至6個碳原子數目之直鏈或支鏈的飽和脂族雙價基團,例如亞甲基(-CH2
-)、亞乙基(-CH2
CH2
-)、亞丙基(-CH2
CH2
CH2
-)、亞丁基(-CH2
CH2
CH2
CH2
-)、2-甲基亞丁基(-CH2
CH(-CH3
)CH2
CH2
-)、亞戊基(-CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
-)等。
“鏈烯基”意指2至6個碳原子的直鏈單價羥基團或含1或2個雙鍵之3至6個碳原子的支鏈單價羥基團,例如乙烯基、丙烯基(包括全部異構型)、1-甲基丙烯基、丁烯基(包括全部異構型),或戊烯基(包括全部異構型)等。
“烯氧羰基”指其R為上述定義烯基的-C(O)OR基團,例如3-丙烯-1-基氧羰基等。
“烯胺羰基”指其R為上述定義烯基的-C(O)NHR基團,例如3-丙烯-1-基胺羰基等。
“炔基”意指2至6個碳原子的直鏈單價羥基團或含1或2個三鍵之3至6個碳原子的支鏈單價羥基團,例如乙炔基、丙炔基(包括全部異構型)、1-甲基丙炔基、丁炔基(包括全部異構型),或戊炔基(包括全部異構型)等。
“炔氧羰基”指其R為上述定義炔基的-C(O)OR基團,例如3-丙炔-1-基氧羰基等。
“烷硫基”意指其R為此處定義烷基的-SR基團,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基,或丁硫基等。
“烷基磺醯基”意指其R為此處定義烷基的-SO2
R基團,例如甲磺醯基、乙磺醯基等。
“烷氧基”指其R為此處定義烷基的-OR基團,例如甲氧基、乙氧基等。
“烷氧羰基胺基”指其R為此處定義烷基的-NHC(O)OR基團,例如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基等。
“烷氧烷基”意指1至6個碳原子的直鏈單價羥基團或被至少1個如上述定義烷氧基,較佳為1或2個烷氧基,取代之3至6個碳原子的支鏈單價羥基團,例如2-甲氧乙基;1-、2-或3-甲氧丙基;2-乙氧乙基等。
“胺基”意指-NH2
基團。
“烷胺基”意指其R為此處定義烷基的-NHR基團,例如甲胺基;乙胺基;正-、異-丙胺基;正-、異-、第三丁胺基等。
“胺烷基”意指1至6個碳原子的直鏈單價羥基團或被至少1個-NRR’,較佳為1或2個,取代之3至6個碳原子的支鏈單價羥基團,其R為此處定義之氫、烷基、醯基、羥烷基、烷氧烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基以及R’為氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、環烷基、環烷基烷基、胺羰基或胺磺醯基,例如胺甲基、甲基胺乙基、二甲基胺乙基、1,3-二胺丙基、乙醯基胺丙基等。
“醯基”指其R為此處定義之氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環基的-COR基團,例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、哌-1-基羰基等。當R為烷基時其在本申請案中稱為烷基羰基。當R為芳基時其在本申請案中稱為芳基羰基。當R為雜芳基時其在本申請案中稱為雜芳基羰基。當R為雜環基時其在本申請案中稱為雜環基羰基。
“醯胺基”指其R為此處定義之氫或烷基以及R’為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環基的-NRCOR’基團,例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、哌-1-基羰基等。
“胺羰基”意指其R和R’為獨立選自此處定義之氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基,或R和R,與其連接氮原子共同形成雜環胺基的-CONRR’基團。
“胺磺醯基”意指其R和R’為獨立選自此處定義之氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基,或R和R’與其連接氮原子共同形成雜環胺基的-SO2
NRR’基團。
“動物”包括人類、非人類哺乳類(例如,犬、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)及非哺乳類(例如,鳥等)。
“芳族”指其組成原子構成一不飽和環狀系統的部分,環狀系統內的全部原子係以sp2
鍵合以及pi電子總數等於4n+2。
“芳基”指含6至10個環狀碳原子之其各環為芳族的一單環或稠合雙環組合,例如苯基或萘基。
“芳氧基”指其R為上述定義芳基的-O-R基團,例如苯氧基、萘氧基等。
“烷氧羰基”指其R為上述定義芳基的-C(O)OR基團,例如苯氧羰基、萘氧羰基等。
“芳烷基”指其R為上述定義芳基的-(烯羥基)-R基團,例如芐基、苯乙基等。
“芳硫基”意指其R為此處定義芳基的-SR基團,例如苯硫基或萘硫基。
“芳基磺醯基”意指其R為此處定義芳基的-SO2
R基團,例如苯磺醯基或萘磺醯基。
“羧基”指-C(O)OH基團。
“羧烷基”意指被至少1個此處定義之-C(O)OH基,較佳為1或2個,取代的烷基團,例如羧甲基;羧乙基;1-、2-或3-羧丙基等。
“環烷基”指含3至8個環狀碳原子的單價飽和單環狀環,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“環烷基烷基”指其R為上述定義環烷基的-(烯羥基)-R基團,例如環丙基甲基、環丁基乙基、環丁基甲基等。
“環烷氧基”指其R為上述定義環烷基的-OR基團,例如環丙氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“環烷氧羰基胺基”指其R為上述定義環烷基的-NHC(O)OR基團,例如環丙氧基羰基胺基、環戊氧基羰基胺基等。
“環烷基烷氧羰基胺基”指其R為上述定義環烷基烷基的-NHC(O)OR基團,例如環丙基甲氧基羰基胺基、環戊基甲氧基羰基胺基等。
“疾病”特別包括一動物或其某部分的任何不健康狀態以及包括藥物或施予動物獸醫治療所導致或附帶的不健康狀態,即此類治療的“副作用”。
“雙取代胺基”意指其R和R’為獨立選自此處定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的-NRR’基團,例如二甲胺基、二乙胺基、N,N-甲丙胺基或N,N-甲乙胺基、甲基苯胺基等。二烷胺基係雙取代胺基的子群。
“稠合雜環基”意指融合至此處定義之芳基或雜芳基環的雜環基團,例如2,3-二氫異吲哚-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“鹵烷基”指被一或多個本申請案內定義之“鹵素”原子,較佳為1至7個,所取代的上述定義烷基。鹵烷基包括單鹵烷基、雙鹵烷基、三鹵烷基、全鹵烷基等,例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。
“鹵烷氧基”指其R為上述定義鹵烷基的-OR基團,例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“雜芳基”為具有5至10個碳原子之芳族單環或雙環部分的基團或部分基團,其一或多個環原子,較佳為1、2或3個,為選自氮、氧或硫,其餘環原子則為碳。代表性雜芳基環包括,但不侷限於,吡咯基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、唑基(oxazolyl)、異唑基、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基、四唑基、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡基(pyrazinyl)、嗒基(pyridazinyl)、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喏啉基(quinoxalinyl)、吡唑基(pyrazolyl)等。
“雜芳氧基”指其R為上述定義雜芳基的-O-R基團,例如呋喃氧基(furanyloxy)、哌啶氧基(pyridinyloxy)、吲哚氧基(indolyloxy)等。
“雜烷氧羰基”指其R為上述定義雜芳基的-C(O)O-R基團,例如哌啶氧羰基、嘧啶氧羰基(pyrimidinyloxycarbonyl)等。
“雜芳烷基”指其R為上述定義雜芳基的-(烯羥基)-R基團,例如哌啶甲基、1-或2-呋喃乙基、咪唑甲基等。
“雜芳烷氧羰基”指其R為上述定義雜芳烷基的-C(O)O-R基團,例如哌啶甲氧羰基、嘧啶甲氧羰基等。
“雜芳硫基”意指其R為此處定義雜芳基的-SR基團,例如哌啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基等。
“雜芳基磺醯基”意指其R為此處定義雜芳基的-SO2
R基團,例如哌啶磺醯基、噻吩磺醯基等。
“雜環基”指4、5、6或7個碳環原子的飽和或部分不飽和、單或雙環基團,其中一或多個環碳原子,較佳為1、2或3個,被選自-N=、-N-、-O-、-S-、-SO-或-S(O)2
-的雜原子所取代以及此外其中一或二個環碳原子被酮(-CO-)基所選擇性取代。該雜環基環係選擇性融合至此處定義的環烷基、芳基或雜芳基環。代表性的實施例包括,但不侷限於,四氫咪唑基(imidazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫嗎啉基、硫嗎啉-1-氧化物、硫嗎啉-1,1-二氧化物、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫硫吡喃基、1-氧-四氫硫吡喃基、1,1-二氧四硫吡喃基、二氫吲哚基(indolinyl)、哌基(piperazinyl)、哌啶基(piperidyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、辘啶基(quinuclidinyl)、3,4-二氫異喹啉基、二氫吲哚基等。當該雜環基含至少一個氮環原子時此處被稱為“雜環胺基”以及其係為上述定義雜環基的子集(subset)。
“雜環烷基”指其R為上述定義雜環基的-(烯羥基)-R基團,例如吡咯烷甲基、四氫呋喃乙基、吡啶甲基哌啶甲基等。
“雜環氧羰基”指其R為上述定義雜環基的-C(O)O-R基團,例如哌啶氧羰基、四氫呋喃氧羰基等。
“雜環磺醯基”意指其R為此處定義雜環基的-SO2
R基團,例如哌啶-1-基磺醯基、吡咯烷-1-基磺醯基等。
“羥基”意指-OH基團。
“羥烷基”意指1至6個碳原子的直鏈單價羥基團或被1或2個羥基取代之3至6個碳原子的支鏈單價羥基團,但假若同時存在兩個羥基時其非位在相同的碳原子上。代表性的實施例包括,但不侷限於,羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基,較佳為2-羥乙基、2,3-二羥丙基和1-(羥甲基)-2-羥乙基。
“異構物”意指具有相同分子式但不同原子鍵結性質或順序或原子空間配置的式(I)化合物。其原子具有不同空間配置的異構物稱為“立體異構物”。相互不呈鏡像的立體異構物稱為“非鏡像異構物”以及不能重疊鏡像的立體異構物稱為“鏡像異構物”或有時稱為“光學異構物”。鍵結至四個非相同取代基的一碳原子稱為“對掌中心”。一對掌中心具有相反對掌性之兩個鏡像異構型的化合物稱為“外消旋混合物”。具有多於一個對掌中心的化合物具有2n - 1
鏡像異構對,其n為對掌中心的數目。多於一個對掌中心的化合物可能存在一單獨的非鏡像異構物或稱為“非鏡像混合物”的非鏡像異構物之混合物。當一對掌中心存在一立體異構物時可藉由對掌中心的絕對構型被定性。絕對構型指連接至對掌中心之取代基的空間配置。藉由其對掌中心的絕對構型定性鏡像異構物及以Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序規則描述之。立體化學命名協定、立體化學的判定方法及立體異構物的分離法已為技術中所習知(例如,請看“高級有機化學”第四版,四月,Jrry、John Wiley和Sons,紐約,1992)。已瞭解用於本申請案描述式(I)化合物的名稱和說明應包括全部可能的立體異構物。
“單取代胺基”意指其R為選自此處定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的-NHR基團,例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、苯胺基、芐胺基等。
“選擇”或“選擇性地”或“可能為”意指其後的描述事件或情況可能或可能不會出現,以及該描述包括發生該事件或情況的實例以及未發生該實例。例如,“其中Ra
內芳族環被1或2個獨立選自烷基的取代基所選擇性取代”一句意指芳族環可能或可能不會被烷基所取代而可符合在本發明的範圍內。
本發明亦包括式(I)化合物的N
-氧化衍生物。N
-氧化衍生物意指其氮原子在氧化狀態(即,N→O)的式(I)化合物,例如具有所需藥理活性的N
-氧化吡啶。
一疾病的“病理學”意指疾病的根本性質、原因和發展以及導因於疾病過程的構造和功能上變化。
“醫藥上可接受”意指可有效用於製造一醫藥組成物其通常為安全、無毒亦無生物上或其他不良性質而可作為獸藥用途及人類醫藥用途。
“醫藥上可接受鹽類”意指如上述定義醫藥上可接受及具有所需藥理活性之式(I)化合物的鹽類。此類鹽包括酸加成鹽類,其形成自無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或形成自有機酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸(cinnamic)、苯乙醇酸(mandelic)、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic)、4-甲基雙環[2,2,2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚糖酸(glucoheptonic)、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、二甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸(muconic)等。
醫藥上可接受鹽類亦包括鹼加成鹽類,其形成自能與無機或有機鹼反應的酸性蛋白質。可接受的無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、N
-甲基葡胺等。
本發明亦包括式(I)化合物的前驅藥。前驅藥意指在體內可藉由代謝方法(即,藉由水解作用)轉化成式(I)化合物的化合物。例如,含羥基之式(I)化合物的酯類可在體內藉由水解作用被轉化成其母分子。或者含羧基之式(I)化合物的酯類可在體內藉由水解作用被轉化成其母分子。含羥基之式(I)化合物的適合酯類為例如醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基雙-β b-羥萘甲酸酯、龍膽酸酯(gentisates)、羥乙磺酸(isethionates)、雙-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯(p-toluenesulphonates)、環己基胺基磺酸酯(cyclohexylsulphamates)及雞納酸酯(quinates)。含羧基之式(I)化合物的適合酯類為例如述於Leinweber,F.J.Drug Metab.Res
.,1987,18,第379頁中者。含羥基之式(I)化合物的特別有效酯類可形成自選自述於Bundgaard等人,J.Med.Chem.
,1989,32,第2503~2507頁中的酸基團,以及包括取代(胺甲基)-苯甲酸酯例如二烷胺基甲基苯甲酸酯,其兩個烷基相互連接和/或被氧原子或選擇性取代氮原子如烷基化氮原子所隔開,更特別指(嗎啉甲基)苯甲酸如3-或4-(嗎啉甲基)苯甲酸以及(4-烷基哌-1-基)苯甲酸如3-或4-(4-烷基哌-1-基)苯甲酸。已瞭解用於本申請案描述式(I)化合物的名稱和說明應包括其全部可能的前驅藥。
“受保護衍生物”意指以保護基遮蓋其反應部位之式(I)化合物的衍生物。式(I)化合物的受保護衍生物可被有效用於製造式(I)化合物或其本身可為一活性細胞自溶酵素S(cathepsin S)抑制劑。合適保護基的一覽表可參考T.W.Greene之有機合成的保護基
,第三版,John Wiley和Sons公司,1999。已瞭解用於本申請案描述式(I)化合物的名稱和說明應包括其全部可能的受保護衍生物。
“治療有效劑量”意指當投予動物用於治療一疾病時足以對該疾病產生治療效應的劑量。
“治療”或“處理”意指本發明化合物的任何投藥過程並且包括:(1)預防動物發生即將發病但仍未感覺或呈現疾病之病理或症狀的疾病;(2)抑制動物已感覺或呈現疾病之病理或症狀的疾病(即,阻止病理學和/或症狀學的進一步發展);或(3)減輕動物已感覺或呈現疾病之病理或症狀的疾病(即,逆轉該病理和/或症狀的現象)。
“脲基(ureido)”意指其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基的-NHCONRR’基團。
在廣義範圍內說明本發明摘要內較受歡迎的某些式(I)化合物。例如:A.下列為式(I)化合物較佳的基,其中:E為-COCONHR6
,其R6
為氫、烷基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基,其中芳族環被1或2個鹵素所選擇性取代,R6
較佳為環丙基、-CH(CH3
)R其R為苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基或吡啶-4-基。R6
較佳為環丙基。
B.下列為式(I)化合物另一較佳的基,其中:E為-COCOOR1 0
,其R1 0
為本發明摘要內之定義。R1 0
較佳為-CH2
C≡CH、-CH2
CH=CH2
、正丙基、2,2-二甲基丙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、第三丁氧羰基甲基、-CH2
C(O)OCH2
C ≡ CH、-CH2
C(O)OCH2
CH=CH2
、-CH2
C(O)O(CH2
)2
CH3
、-CH2
C(O)NH2
、-CH2
C(O)NHCH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NHCH2
CH=CH2
或2
-苯乙基。
(a)在上述A和B之較佳基及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:X為-O-;R1
為被烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基、烯基、炔基、環烷基或環烷基烷基選擇性取代的烷基,較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、丙-2-烯基、丙炔-2-基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、環丙基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基、甲磺醯基甲基或環丁基甲基。更佳為環丁基甲基、乙基、正丙基或正丁基;以及R3
為烷基、環烷基或芳基,更佳為1-甲基乙基、1-甲基丙基、第三丁基、環丙基、苯基或環己基。R3
較佳為第三丁基或環已基。
(1)在基(A)、(B)、A(a)和B(a)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Y為-OC(O)NH-;R2
為被1、2、3或4個獨立選自氫、芳基、環烷基、炔基、烷硫基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、羧烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、芳氧基羰基、胺磺醯基、胺羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基、雜環烷基、雜環磺醯基、雜環羰基、雜環氧羰基、胺基、單取代胺基或雙取代胺基之Rd
所選擇性取代的雜芳基,或當2個Rd
位於相鄰碳原子時其與連接的碳原子一起形成含有1或2個選自氮、氧、硫或-SO2
-之雜原子的4、5或6-員雜環基環,其中該雜環基環係被1或2個烷基所選擇性取代;以及此外其Rd
內的該芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧羰基胺基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧羰基胺基、環烷基烷氧羰基胺基、硝基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、胺基、雙取代胺基、醯胺基或脲基的Re
所選擇性取代,其中Re
內的環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代;以及R4
為烷基,較佳為第三丁基甲基但至少一Rd
非為氫。
(i)R2
較佳為式(a)之基:
其中:Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷氧基或烷基磺醯基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;或Rd 1
和Rd
或Rd 1
和Rd 2
與其連接碳原子一起形成4、5、或6個原子的雜環基環,其中1或2個環原子被氧或-N-取代其雜環基環被1或2個烷基所選擇性取代;Rd 3
為被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基或-NHCONRR’所選擇性取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中Rd 3
內的環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
較佳為,Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;以及Rd 3
為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、環烷基烷基胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
Rd 3
更佳為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、環烷基烷基胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
Rd 3
又更佳為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、環烷基烷基胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
在子群(i)又其他的較佳具體實施例中,Rd 3
為環烷基,更佳為環丙基、環丁基或環戊基,又更佳為環丙基。其餘基Rd
、Rd 1
和Rd 2
具有式(a)所述的意義。
在上述較佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Rd 1
為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲基乙基胺基、甲基(正丙基)胺基和甲基(異丙基)胺基;更佳為氫、羥基、甲氧基或二甲胺基,又更佳為甲氧基。或者,又更佳為氫;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、氟、氯、甲基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或甲磺醯基。Rd
更佳為氫、乙炔基、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或甲磺醯基及Rd 2
為氫。
Rd 1
最佳為甲氧基,Rd
為氫或甲基、氟、氯或甲氧基及Rd 2
為氫。
(ii)R2
較佳為下式之基:
其中:Za
和Zb
為獨立的-O-或-NH-,其H可被R取代,Za
和Zb
較佳為-O-;R為烷基,較佳為甲基;Rd 2
為氫或甲基,較佳為氫;以及Rd 3
為緊接之上述子群(i)的定義。
(iii)R2
較佳為下式之基:
Za
和Zb
為獨立的-O-或-NH-,其H可被R取代,Za
和Zb
較佳為-O-;R為烷基,較佳為甲基;Rd 2
為氫或甲基,較佳為氫;以及Rd 3
為緊接之上述子群(i)的定義。
(iv)R2
較佳為式(b)之基:
其中:Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷氧基或烷基磺醯基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;或Rd 1
和Rd
或Rd 1
和Rd 2
與其連接碳原子一起形成4、5、或6個原子的雜環基環,其中1或2個環原子被氧或-N-取代其雜環基環被1或2個烷基所選擇性取代;Rd 3
為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基。
較佳為,Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;以及Rd 3
為氫、烷基或環烷基。
在上述較佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Rd 1
為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲基乙基胺基、甲基(正丙基)胺基和甲基(異丙基)胺基;更佳為氫、羥基、甲氧基、乙氧基或二甲胺基,又更佳為甲氧基或乙氧基;以及Rd
和Rd 2
為獨立的氫、氟、氯、甲基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或甲磺醯基;Rd
更佳為氫、乙炔基、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或甲磺醯基及Rd 2
為氫。
Rd 1
最佳為甲氧基或乙氧基,Rd
為氫或甲基、氟、氯或甲氧基及Rd 2
為氫。
在上述基(i)~(iii)及其所含更佳基中,化合物的一更佳基為其中Rd 3
環被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、2,2,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基所選擇性取代,各該等環烷基和環烷基烷基環被1至3個獨立選自甲基或乙基較佳為甲基的取代基所選擇性取代。
在上述基(i)~(iii)及其所含更佳基中,化合物的一更佳基為其中Rd 3
環被胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、1-甲基乙基胺基、1,1-二甲基乙基胺基、2-甲基丙基胺基、1-甲基丙基胺基、2,2-二甲基丙基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、1,1-二甲基丙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、1-甲乙羰胺基、1,1-二甲乙羰胺基、2-甲丙羰胺基、1-甲丙羰胺基、2,2-二甲丙羰胺基、1,2-二甲丙羰胺基、1,1-二甲丙羰胺基、環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基、環丙甲羰胺基、丁甲羰胺基、環戊甲羰胺基環己甲羰胺基、甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、1-甲乙氧羰胺基、1,1-二甲基-乙氧羰胺基、2-甲丙氧羰胺基、1-甲丙氧羰胺基、2,2-二甲丙氧羰胺基、1,2-二甲丙氧羰胺基或1,1-二甲丙氧羰胺基所選擇性取代。
(2)在基(A)、(B)、A(a)和B(a)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Y為-NHC(O)NH-,R2
為上述較佳具體實施例(1)之定義,包括其較佳子群,及R4
為烷基,較佳為第三丁基。
(3)在基(A)、(B)、A(a)和B(a)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Y為-C(O)NH-,R2
為上述較佳具體實施例(1)之定義,若Rd 3
為一雜芳基環時包括其較佳子群,及R4
為本發明摘要內之定義,較佳為烷基,更佳為第三丁基。
(4)在基(A)、(B)、A(a)和B(a)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Y為-OC(O)NH-,R2
為-CO-(稠合雜環基),其中稠合雜環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、羧烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、烷氧羰基、胺磺醯基、胺羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基、雜環烷基、雜環磺醯基、雜環羰基、雜環氧羰基、單取代胺基或雙取代胺基的Rd
所選擇性取代,其中Rd
內的芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、單取代胺基、雙取代胺基或醯胺基的Re
所選擇性取代;以及R4
為烷基。R2
較佳為被1、2或3個緊接之上列Rd
取代的2,3-二氫異吲哚-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基。
(5)在基(A)、(B)、A(a)和B(a)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Y為-NHC(O)NH-,R2
為-CO-(稠合雜環基),其中稠合雜環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、羧烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、烷氧羰基、胺磺醯基、胺羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜環基、雜環烷基、雜環磺醯基、雜環羰基、雜環氧羰基、單取代胺基或雙取代胺基的Rd
所選擇性取代,其中Rd
內的芳族或脂環族環被1、2或3個獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、單取代胺基、雙取代胺基或醯胺基的Re
所選擇性取代;以及R4
為烷基。R2
較佳為被1、2或3個緊接之上列Rd
選擇性取代的2,3-二氫異吲哚-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基。
C.下列為式(I)化合物又另一較佳的基,其中R2
為式(a)之基:
其中:Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷氧基或烷基磺醯基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;或Rd 1
和Rd
或Rd 1
和Rd 2
與其連接碳原子一起形成4、5、或6個原子的雜環基環,其中1或2個環原子被氧或-N-取代其雜環基環被1或2個烷基所選擇性取代;Rd 3
為被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基或-NHCONRR’所選擇性取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
(i)較佳為,Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;以及Rd 3
為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
Rd 3
更佳為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
Rd3
又更佳為下式之基:
被鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基烷基羰基胺基、烷氧羰基胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基或-NHCONRR’所選擇性取代,其R為氫或烷基及R’為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基,其中環烷基和環烷基烷基被1、2或3個烷基所選擇性取代。
在上述較佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Rd1
為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲基乙基胺基、甲基(正丙基)胺基和甲基(異丙基)胺基;更佳為氫、羥基、甲氧基或二甲胺基,又更佳為甲氧基。或者,又更佳為氫;Rd
和Rd2
為獨立的氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或甲磺醯基。Rd
更佳為氫、乙基、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或甲磺醯基及Rd2
為氫。
Rd 1
最佳為甲氧基,Rd
為氫或甲基、氟、氯或甲氧基及Rd 2
為氫。
(i)R2
較佳為下式之基:
其中:Za
和Zb
為獨立的-O-或-NH-,其H可被R取代,Za
和Zb
較佳為-O-;R為烷基,較佳為甲基;Rd 2
為氫或甲基,較佳為氫;以及Rd 3
為緊接之上述子群(i)的定義。
(ii)R2
較佳為下式之基:
Za
和Zb
為獨立的-O-或-NH-,其H可被R取代,Za
和Zb
較佳為-O-;R為烷基,較佳為甲基;Rd 2
為氫或甲基,較佳為氫;以及Rd 3
為上述子群(i)的定義。
在上述基(i)~(iii)及其所含更佳基中,化合物的一更佳基為其中Rd 3
環被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、2,2,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基所選擇性取代,各該等環烷基和環烷基烷基環被1至3個獨立選自甲基或乙基較佳為甲基的取代基所選擇性取代。
在上述基(i)~(iii)及其所含更佳基中,化合物的一更佳基為其中Rd 3
環被胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、1-甲基乙基胺基、1,1-二甲基乙基胺基、2-甲基丙基胺基、1-甲基丙基胺基、2,2-二甲基丙基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、1,1-二甲基丙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、1-甲乙羰胺基、1,1-二甲乙羰胺基、2-甲丙羰胺基、1-甲丙羰胺基、2,2-二甲丙羰胺基、1,2-二甲丙羰胺基、1,1-二甲丙羰胺基、環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基、環丙甲羰胺基、丁甲羰胺基、環戊甲羰胺基環己甲羰胺基、甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、1-甲乙氧羰胺基、1,1-二甲基-乙氧羰胺基、2-甲丙氧羰胺基、1-甲丙氧羰胺基、2,2-二甲丙氧羰胺基、1,2-二甲丙氧羰胺基或1,1-二甲丙氧羰胺基所選擇性取代。
(1)在上述C之較佳基及其所含更佳基中,下列為化合物又更佳的基,其中:X為-O-;R1
為被烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基、烯基、炔基或環烷基烷基選擇性取代的烷基,其較佳為烷基或環烷基烷基,較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、丙-2-烯基、丙炔-2-基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、環丙基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基、甲磺醯基甲基或環丁基甲基。更佳為環丁基甲基、乙基或正丁基;以及R3
為烷基、芳基或環烷基,較佳為1-甲基乙基、1-甲基丙基、第三丁基、環丙基、苯基或環己基。R3
較佳為第三丁基或環已基。
(a)在基C和C(1)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:E為-COCONHR6
,其R6
為氫、烷基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基,其中芳族環被1或2個鹵素所選擇性取代,R6
較佳為環丙基、-CH(CH3
)R其R為苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基或吡啶-4-基。R6
較佳為環丙基。
(b)在基C和C(1)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:E為-COCOOR1 0
,其R1 0
為本發明摘要內之定義。R1 0
較佳為-CH2
C≡CH、-CH2
CH=CH2
、正丙基、2,2-二甲基丙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、第三丁氧羰基甲基、-CH2
C(O)OCH2
C≡CH、-CH2
C(O)OCH2
CH=CH2
、-CH2
C(O)O(CH2
)2
CH3
、-CH2
C(O)NH2
、-CH2
C(O)NHCH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NHCH2
CH=CH2
或2-苯乙基。D.下列為式(I)化合物又另一較佳的基,其中R2
為式(b)之基:
其中:Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷氧基或烷基磺醯基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;或Rd 1
和Rd
或Rd 1
和Rd 2
與其連接碳原子一起形成4、5、或6個原子的雜環基環,其中1或2個環原子被氧或-N-取代其雜環基環被1或2個烷基所選擇性取代;Rd 3
為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基。
(i)較佳為,Rd 1
為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基;Rd
和Rd 2
為獨立的氫、烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基;以及Rd 3
為氫、烷基或環烷基。
在上述較佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:Rd 1
為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲基乙基胺基、甲基(正丙基)胺基和甲基(異丙基)胺基;更佳為氫、羥基、甲氧基或二甲胺基,又更佳為甲氧基。或者,又更佳為氫;Rd
和Rd 2
為獨立的氟、氯、甲基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或甲磺醯基。Rd
更佳為氫、乙炔基、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或甲磺醯基及Rd 2
為氫。
Rd 1
最佳為甲氧基或乙氧基,Rd
為氫或甲基、氟、氯或甲氧基及Rd 2
為氫。
(1)在上述D之較佳基及其所含更佳基中,下列為化合物又更佳的基,其中:X為-O-;R1
為被烷氧基、烷硫基或烷基磺醯基、烯基、炔基或環烷基烷基選擇性取代的烷基,其較佳為烷基或環烷基烷基,較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、丙-2-烯基、丙炔-2-基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、環丙基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基、甲磺醯基甲基或環丁基甲基。更佳為環丁基甲基、乙基或正丁基;以及R3
為烷基、芳基或環烷基,較佳為1-甲基乙基、1-甲基丙基、第三丁基、環丙基、苯基或環己基。R3
較佳為第三丁基或環已基。
(a)在基D和D(1)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:E為-COCONHR6
,其R6
為氫、烷基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基,其中芳族環被1或2個鹵素所選擇性取代,R6
較佳為環丙基、-CH(CH3
)R其R為苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基或吡啶-4-基。R6
較佳為環丙基。
(b)在基D和D(1)及其所含更佳基中,下列為化合物更佳的基,其中:E為-COCOOR1 0
,其R1 0
為本發明摘要內之定義。R1 0
較佳為-CH2
C≡CH、-CH2
CH=CH2
、正丙基、2,2-二甲基丙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、第三丁氧羰基甲基、-CH2
C(O)OCH2
C ≡ CH、-CH2
C(O)OCH2
CH=CH2
、-CH2
C(O)O(CH2
)2
CH3
、-CH2
C(O)NH2
、-CH2
C(O)NHCH3
、-CH2
C(O)N(CH3
)2
、-CH2
C(O)NHCH2
CH=CH2
或2-苯乙基。
必需指出關於上述說明的較佳具體實施例除非另有說明否則包括特定及較佳基的全部組合。
可藉由說明於下述的反應方法製造本發明的化合物。
用於製造這些化合物的起始材料及反應劑可購自市面上的供應商例如Aldrich化學公司(威斯康辛州,Milwaukee市)、Bachem公司(加州,Torrance市)或Sigma公司(密蘇里州,St.Louis市)或藉由說明於參考文獻中之下列步驟的技術中習知方法進行製造,例如有機合成的Fieser和Fieser’s反應劑
,第1~17卷(John Wiley和Sons,1991)、碳化合物的Rodd’s化學
,第1~5卷及補充版(Elsevier科學出版社,1989)、有機反應
,第1~40卷(John Wiley和Sons,1991)、March’s高級有機化學
(John Wiley和Sons,第四版)及Larock’s綜合有機轉化大全
(VCH出版公司,1989)。這些方法僅說明合成本發明化合物的某些方法,以及熟習本技術的人士可參考本發明的披露對這些方法進行進行各種的改良。
需要時可利用習知的技術分離和純化該反應的起始材料和中間物,其包括但不侷限於過濾、蒸餾、結晶、色層分析法等。可利用習知方法定性此類材料,其包括物理常數和光譜資料。
除非特別指明不同,否則此處描述之反應均在從約-78℃至約150℃溫度範圍的大氣壓下進行,更佳為從約0℃至約125℃以及最佳為在約室溫(或環境溫度)如約20℃下進行。
在製造終產物的爾後所述反應中可能需要保護反應功能基如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基以避免其發生非預期的反應。可根據標準作業使用習知的保護基,例和請看T.W.Greene和P.G.M.Wuts之“有機化學之保護基
”,John Wiley和Sons,1999。
可藉由下列的反應方法1製造式(I)化合物,其Y為-OC(O)NH-,E為-COCONR5
R6
及X、R1
、R2
、R3
和R4
為本發明摘要內之定義。
吡咯啶(pyrrolidine)式1化合物,其PG為較佳為烷基的合適羧基保護基以及X和R2
為本發明摘要內之定義,內之胺基酸保護基PG1
如第三丁氧羰基、芐氧羰基等的去保護作用可形成式2化合物。應用於胺基酸保護基的反應條件視該保護基的性質而定。例如,若PG1
為第三丁氧羰基時,在有機溶劑如二烷(dioxane)、四氫呋喃等內可藉由式1的酸處理如氫氯酸而將其除去。加上和移除其他合適的氮保護基可發現於Greene,T.W.及Wuts,P.G.M.,有機合成的保護基
,John Wiley和Sons公司,1999。式1化合物的製造可藉由技術中習知的方法。一些此類方法述於US 2003191067、US 6608027、US 6268207、US 6404397、US 6268207和WO 2005/028501,其揭示併入本案以供參照全文。
以R3
為本發明摘要之定義的式3胺基酸在胜肽耦合反應條件下處理式2化合物可形成式4化合物,其Y為-O-C(O)NH-及R4
為烷基。此反應一般在合適耦合劑存在下進行,如苯并三唑-1-基氧三吡咯啶基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)、O
-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’
-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、O
-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1,3-二環己基碳二亞胺(DCC),其視需要存在1-羥基-苯并三唑(HOBT)和鹼如N,N
-二異丙基乙胺、三乙胺、N
-甲基嗎啉等。該反應一般在20至30℃下進行,較佳為約25℃。適合的反應溶劑為惰性有機溶劑如鹵化有機溶劑(例如,二氯甲烷、氯仿等)、苯乙腈、N,N
-二甲基甲醯胺、醚溶劑如四氫呋喃、二烷等或其混合物。可從市場購得式3的胺基酸或製造自技術中習知的方法。
在含水鹼水解反應條件下水解化合物4(PG=烷基)內的酯基可形成式5化合物。一般在含水酒精如甲醇、乙醇等內與碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉等進行該反應。
在上述胜肽耦合反應條件下以式6之α-羥胺基甲醯胺處理式2化合物可形成式7化合物。藉由其某些詳述於實施例之下述參考方法A和B中的習知方法可製造式6化合物。亦可從化合物17(其合成方法於下述方法3)製造化合物6。簡言之,在適當的胺基保護作用之後(例如第三丁氧羰基(Boc)胺基甲酸酯),在鹼水解反應條件下移除化合物17的酯基而形成對應的α-羥基酸。在耦合反應條件下以式NHR5
R6
之胺處理該酸,接著藉由該胺保護基的酸催化水解作用形成式6化合物。
或者,可藉由先轉化5成一活性酸衍生物如酸鹵化物、琥珀醯亞胺酯等進行上述耦合步驟,然後將其與式6的α-羥基酮基醯胺反應。此反應所使用的條件視活性酸衍生物的性質而定。例如,若其為5的氯化酸衍生物時,該反應係於存在適當的鹼(例如,三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等)下進行。適當的反應溶劑為極性溶劑如苯乙腈、N,N
-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或其任何適合的混合物。以合適的氧化劑如狄斯馬丁過碘烷(Dess Martin Periodinane)氧化化合物8的羥基而形成式(I)化合物。
可藉由下列的反應方法2製造式(I)化合物,其Y為-NHC(O)NH-,E為-COCONR5
R6
及X、R1
、R2
、R3
和R4
為本發明摘要內之定義。
在酸水解反應條件下移除化合物4內的Boc基可形成式9的胺基化合物,其當與烷基異氰酸酯反應時形成式10的脲基化合物。該反應的進行係於存在有機鹼如三乙胺、吡啶等的合適有機溶劑如二氯甲烷等內。亦可藉由其他技術中習知的方法如化合物9與鹵化胺甲醯(carbamoyl halides)的反應製造脲基化合物。然後藉由上述方法1將化合物轉化成式(I)化合物。同樣藉由以芳基、雜芳基或芳烷基、異氰酸酯或鹵化胺甲醯取代烷基而製造R4
為除烷基之外的式(I)化合物。
同樣地,藉由化合物9分別在技術中習知的條件下與醯化劑或式R4
COL反應而製造式(I)化合物,其Y為-CHNH-或SO2
NH-。
或者,藉由去保護酸的保護基以產生對應酸的方法從化合物4製造式(I)化合物。該酸與α-羥胺基甲醯胺6反應繼之藉由移除獲得產物之Boc[烷基OC(O)-]基而產生游離胺基化合物。藉由胺基化合物與烷基異氰酸酯或鹵化胺甲醯的反應產生化合物12,然後在如上述羥基的氧化作用之下被轉化成式(I)化合物。
可藉由下列的反應方法3製造式(I)化合物,其E為-COCOOR1 0
及X、Y、R1
、R2
、R3
和R4
和R1 0
為本發明摘要內之定義。
在技術中習知的條件下以N,O
-二甲胺處理式13之N
-Boc-保護胺基酸化合物可形成式14的Weinreb醯胺化合物。在技術中習知的條件下可從市售胺基酸與第三丁氧羰基酐製造式13化合物。同樣可利用其他適合的胺基保護基。在適合的有機溶劑如四氫呋喃等內以適合的還原劑如氫化鋰鋁處理化合物14可形成式15的對應醛。以丙酮氰醇(acetone cyanohydrin)處理化合物15形成化合物16,然後在式R1 0
OH之羥基化合物,其R1 0
為本發明摘要內之定義,內與酸鹵化物反應而產生式17的α-羥基酯化合物。
在如前述胜肽耦合條件下,以式5化合物處理化合物17,繼之藉由獲得產物之羥基的氧化作用而形成其Y為-OC(O)NH-及R4
為烷基的式(I)化合物。其Y為-OC(O)NH-及R4
為烷基的式(I)化合物可被轉化成其Y和R4
為上述本發明摘要內之定義的其他式(I)化合物。
可藉由下列的反應方法4製造式(I)化合物,其E為-CONR1 1
R1 2
及X、Y、R1
、R2
、R3
、R4
、R1 1
和R1 2
為本發明摘要內之定義。
在上述耦合反應條件下以式NHR1 1
R1 2
之胺處理化合物13形成式18化合物。在酸性水解反應條件下移除Boc基而形成化合物19,其然後被轉化成如上述的式(I)化合物。
可藉由下列的反應方法5製造式(I)化合物,其E為-COR9
及X、Y、R1
、R2
、R3
、R4
和R9
為本發明摘要內之定義。
以式R9
Li或R9
MX其R9
為本發明摘要內之定義的有機鋰或格任亞試劑分別處理式15化合物可形成式20化合物。該反應一般在低反應溫度如-78℃和於有機溶劑如四氫呋喃等內進行。移除Boc產生之化合物21在上述耦合反應條件下與化合物5反應時可形成式22化合物。然後在羥基的氧化作用之後產生式(I)化合物,其Y為-OC(O)NH-及R4
為烷基。可依上述方法製造其Y及R4
為本發明摘要內定義之其他基的式(I)化合物。
可藉由下列的反應方法6製造式(I)化合物,其E為-CHO及X、Y、R1
、R2
、R3
、R4
和R9
為本發明摘要內之定義。
在酸性水解反應條件下移除化合物23內的胺基保護基,繼之以式5化合物耦合獲得的胺基化合物而產生式24化合物。然後藉由上述方法A或B將化合物24轉化成式(I)化合物,其E為-CHO。
在方法A中,酯基在鹼性水解反應條件下的水解作用可形成式25化合物其被轉化成式26的Weinreb醯胺。以合適還原劑如氫化鋁鋰還原式26內的醯胺基而形成式(I)化合物,其E為-CHO及Y為-OC(O)NH-。
或者,以合適還原劑如氫化鋁鋰還原化合物24內的酯基而產生式27的對應醇,其在經氧化劑處理之後形成式(I)化合物,其E為-CHO及Y為-OC(O)NH-。可依上述方法製造其Y為其他基的式(I)化合物。
一式(I)化合物可被轉化成其他式(I)化合物。例如:可藉由烷氧基芐氧基取代基的去烷基化/苯基化作用製造含一羥基;藉由酯基的水解製造含一酸基;以及藉由置換對應式(I)化合物上的溴原子製造含一氰基的式(I)化合物。含氰基的式(I)化合物藉由氰基的水解作用可被轉化成含對應羧基的化合物。該羧基可隨後被轉化成一酯基。
式(I)化合物藉由游離鹼型化合物與醫藥上可接受無機或有機酸的反應可被製造成一醫藥上可接受的酸加成鹽類。或者,式(I)化合物藉由游離酸型化合物與醫藥上可接受無機或有機鹼的反應可被製造成一醫藥上可接受的鹼加成鹽類。適合用於製造式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類的無機和有機酸和鹼已說明於本發明的定義部分。或者,利用起始材料或中間物的鹽類可製造鹽類型的式(I)化合物。
可從對應鹼加成鹽或酸加成鹽型製造游離酸或游離鹼型的式(I)化合物。例如,藉由合適鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)的處理,酸加成鹽型的式(I)化合物可被轉化成對應的游離鹼。藉由合適酸(例如氫氯酸等)的處理,鹼加成鹽型的式(I)化合物可被轉化成對應的游離酸。
藉由熟習本技術之人士所習知的方法可製造式(I)化合物的N-氧化物。例如,在0℃的適合惰性有機溶劑(例如,鹵化烴如二氯甲烷)內藉由氧化劑(例如三氟過醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、偏氯過氧苯甲酸等)處理未氧化型式(I)化合物可製造N
-氧化物。或者,可從適當起始材料的N-氧化物製造式(I)化合物的N
-氧化物。
在0至80℃的適合惰性有機溶劑(例如,乙腈、乙醇、含水二烷等)內藉由還原劑(例如硫、二氧化硫、磷酸三苯酯、氫硼化鋰、氫硼化鈉、三氯化磷、三溴化物等)處理式(I)化合物的N
-氧化物可製造未氧化型的式(I)化合物。
藉由熟習本技術之人士所習知的方法可製造式(I)化合物的被保護衍生物。用於形成和移除保護基之技術的詳細說明可發現於T.W.Greene,有機合成的保護基
,第三版,John Wiley和Sons公司,1999。
在本發明的製程中可方便地製造或形成本發明化合物的溶劑合物(例如,水合物)。藉由利用有機溶劑如戴奧辛(dioxin)、四氫呋喃或甲醇之含水/有機溶劑混合物的再結晶可方便地製造本發明化合物的水合物。
可製造具有不同物理性質(例如,熔點、沸點、溶解度、活性等)之式(I)化合物的非鏡像異構物並且利用其之間的相異性可輕易地將其分開。可藉由層析法,或較佳為根據其不同的溶解度藉由分離/再溶解技術分開非鏡像異構物。藉由不會導致其對掌中心產生消旋化的實用方法收集其光學純化異構物。從消旋混合物分離化合物之立體異構物的技術詳細說明於Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,鏡像異構物、消旋混合物及分離法
,John Wiley和Sons公司(1981)。
本發明化合物為C型肝炎病毒(HCV)複製的抑制劑因此可有效用於治療C型肝炎的感染。可藉由熟習該項技術者所習知的方法測定式(I)化合物的抑制活性。測定本發明化合物對抑制HCV複製活性的適合體外檢測法說明於下述的生物學實施例1。
一般而言,可經由技術中習知的任何常用和可接受途徑單獨或結合一或多種其他治療劑投與治療有效劑量的式(I)化合物。治療有效劑量視疾病嚴重程度、動物體的年紀和相對健康程度、使用化合物的藥效及其他因素而有極大差異。例如,式(I)化合物的治療有效劑量可從每天每公斤體重約10微克(微克/公斤)至每天每公斤體重約100毫克(毫克/公斤),一般從約100微克/公斤/天至約10毫克/公斤/天。因此,對一80公斤的病人而言其治療有效劑量為從約1毫克/天至約8克/天,一般為從約1毫克/天至約800毫克/天。一般而言,熟習該項技術者可藉由個人知識及本申請案的披露確定式(I)化合物用於治療一已知疾病的治療有效劑量。
可藉由下列途徑之一投與式(I)化合物的醫藥組成物:口服、全身(例如,經皮、鼻內或栓劑)或腸道外(例如,肌肉內、靜脈內或皮下)。組成物可為錠劑、藥丸、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、懸浮液、酏劑、噴霧的型式,或一般含有式(I)化合物結合至少一種醫藥可接受賦形劑的任何其他適合組成物。可接受賦形劑為無毒性、幫助投藥並且對活性成分的治療不會產生不良的效應。此類賦形劑可為任何的固體、液體、半固體或,在噴霧組成物的實例中,通常為熟習此項技術者所習知的氣態賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、巴糖醇(malt)、米、麵粉、白堊(chalk)、矽凝膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二醇及各種的油類包括取自石油、動物、植物或合成者(例如,花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。特別用於注射液的較佳載劑包括水、生理鹽水、含水葡萄糖及甘油。
組成物內式(I)化合物的含量視配製物的類型、單位劑量的體積、賦形劑的種類及熟習醫藥科學技術者已知的其他因素而有極大的變化。一般而言,用於治療一已知疾病的式(I)化合物組成物含有從0.01%重量至90%重量的活性成分,較佳為5%重量至50%重量,其餘則為賦形劑或各種賦形劑。醫藥組成物用於持續治療時較佳為以單位劑型投藥,或當特別需要緩解症狀時無限制地以單位劑型投藥。下述為含式(I)化合物的代表性醫藥配製物。
在一些具體實施例中,式(I)化合物可與第二種抗病毒劑共同被投與至需治療的病人。合適抗病毒劑的實施例包括干擾素如Intron A、Roferon A和聚乙二醇化干擾素如PEG-intron、Pegasys;利巴韋林(Ribavirin);病毒铈(Viramidine);左旋韋林(Levovirin);HCV聚合酶抑制劑如Valopicitabine、R 1626(羅氏)、HCV-796(Viropharma/Wyeth藥廠);以及Toll型受體激動劑如ANA-975(Anadys製藥公司)。式(I)化合物可結合上述治療劑或單獨投藥。此外,可根據醫師處方在投與第二種抗病毒劑之前或之後投與式(I)化合物。
以下列根據本發明式(I)化合物之製造方法的實施例為例進一步說明本發明。
合成[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯
攪拌中在30分鐘內將NMM(34.9克,0.35莫耳)緩慢加入二氯甲烷(300毫升)內的Boc-Nva-OH(25克,0.115莫耳)、N,O
-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.34克,0.127莫耳)、EDC(33.07克,0.173莫耳)、HOBt(22.9克,0.15莫耳)混合物。置於室溫下反應2小時,然後以2000毫升EtOAc稀釋,以NaHCO3
、H2
O和食鹽水清洗,以及在MgSO4
上乾燥。在旋轉蒸發器(rotovap)上移除溶劑而獲得無色油狀的[1S-(甲氧甲基胺羰基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(20克)。
在氬氣的-78℃下將LAH(THF內1克分子,27.7毫升)緩慢加入無水THF(100毫升)內的[1S-(甲氧甲基胺羰基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(7.2克,27.7毫莫耳)溶液。二小時之後,藉由緩慢加入1當量HCl(20毫升)冷卻該反應混合物然後使其回暖至室溫。以EtOAc(600毫升)稀釋該反應混合物,以1當量HCl、H2
O和食鹽水清洗,以及在MgSO4
上乾燥。移除溶劑而獲得油狀的(1S-甲醯基丁基)胺基甲酸第三丁酯(4.8克)。
在0℃下將醋酸(2.28克,38毫莫耳)加入二氯甲烷(100毫升)內的環丙基異腈(1.91克,28.5毫莫耳)、(1S-甲醯基丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.8克,19毫莫耳)溶液。在加入完成後使該反應混合物回暖至25℃並攪拌6小時。以EtOAc(200毫升)稀釋該反應混合物,然後以NaHCO3
飽和溶液和食鹽水(30毫升)清洗以及在MgSO4
上乾燥。在移除溶劑之後,從100毫升之醋酸乙酯和己烷(體積/體積=3/1)結晶粗產物而獲得白色固體的標題化合物(3.5克)。
合成(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯
攪拌中在30分鐘內將NMM(9.11克,90毫莫耳)緩慢加入二氯甲烷(200毫升)內的Boc-L-環丁基苯丙胺酸DIPA(10.33克,30毫莫耳)、N,O
-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.22克,33毫莫耳)、EDC(8.63克,45毫莫耳)、HOBt(5.52克,36毫莫耳)混合物。在2小時之後,以EtOAc(1000毫升)稀釋反應混合物,以NaHCO3
、H2
O和食鹽水清洗,以及在MgSO4
上乾燥。移除溶劑而獲得無色油狀的[2-環丁基-1S-(甲氧甲基胺羰基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.1克)。
在氬氣的-78℃下將LAH(THF內1克分子,15毫莫耳)緩慢加入無水THF(100毫升)內的[2-環丁基-1S
-(甲氧甲基胺羰基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.3克,15毫莫耳)溶液。二小時之後,藉由緩慢加入1當量HCl(15毫升)冷卻該反應混合物然後在加入完成之後使該反應混合物回暖至室溫。以EtOAc(500毫升)稀釋該反應混合物,以1當量HCl、H2
O和食鹽水清洗,以及在MgSO4
上乾燥。移除溶劑而獲得油狀的(2-環丁基-1S
-甲醯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.95克)。
在0℃下將醋酸(1.56克,26毫莫耳)加入二氯甲烷(20毫升)內的環丙基異腈(1.21克,18毫莫耳)、(2-環丁基-1S
-甲醯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.95克,13毫莫耳)溶液。在加入完成後使該反應混合物回暖至25℃並另外攪拌4小時。以200毫升EtOAc稀釋該反應混合物,然後以NaHCO3
飽和溶液和食鹽水清洗以及在MgSO4
上乾燥。在移除溶劑之後,從50毫升之醋酸乙酯和己烷(體積/體積=1/1)結晶粗產物而獲得白色固體標的標題化合物(3.8克)。
在室溫下將NaOH水溶液(1當量,15毫升)加入乙醇(50毫升)內的醋酸2S
-第三丁氧羰胺基-3-環丁基-1-環丙基胺羰基丙酯(3.8克,10.7毫莫耳)溶液。在2小時之後,移除甲醇及以醋酸乙酯萃取濃縮物。以食鹽水清洗醋酸乙酯以及在MgSO4
上乾燥。移除該溶劑以及從100毫升之醋酸乙酯和己烷(體積/體積=3/1)結晶殘留物而獲得白色固體的標題化合物(2.9克)。
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(7)
在0℃下將三苯基膦(594毫克,2.27毫莫耳)加入乾燥THF(15毫升)內的市售N
-第三-Boc-順式-4S
-羥基-L-脯胺酸甲酯(370毫克,1.51毫莫耳)和7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-醇(PCT申請公告號WO 2000059929)(400毫克,1.66毫莫耳),接著在氮氣下緩慢加入DIAD(0.36毫升,1.81毫莫耳)。使反應混合物緩慢回暖至室溫並攪拌18小時。然後藉由急驟層析法濃縮和純化粗反應混合物而獲得69%產量的4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯-2S
-甲酯(1)。
將二烷(3.0毫升)內的4.0當量HCl加入二氯甲烷(1毫升)內的4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯-2S
-甲酯(200毫克,0.43毫莫耳)溶液。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得白色固體的4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽(2)。
將Boc-L-第三白胺酸-OH(38.1毫克,0.165毫莫耳)、HATU(69毫克,0.182毫莫耳)和DIPEA(0.1毫升,0.5毫莫耳)加入二氯甲烷/DMF(2.0毫升,1:1)內的4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽(67毫克,0.165毫莫耳)溶液,然後在室溫下攪拌混合物。在16小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl、飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。乾燥(MgSO4
)該醋酸乙酯層,過濾及蒸發至乾燥而獲得量產的1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯(3)。
將二烷(3.0毫升)內的4.0當量HCl加入二氯甲烷(1毫升)內的未純化1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯溶液。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得用於下一步驟不再進一步純化之白色固體的1-(2S
-胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽。
將三乙胺(0.06毫升,0.413毫莫耳)和異氰酸第三丁酯(0.02毫升,0.165毫莫耳)加入二氯甲烷(3.0毫升)內的1-(2S
-胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.165毫莫耳)溶液,然後在室溫下攪拌混合物。在16小時之後,以二氯甲烷稀釋及以1當量HCl、飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。然後蒸發該二氯甲烷層至乾燥而獲得1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯(4)。
以甲醇(6.0毫升)、THF(3.0毫升)和1當量NaOH(6毫升)處理1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯。在室溫下1小時之後,以1當量HCl濃縮、酸化及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。然後以食鹽水清洗該經結合醋酸乙酯層及乾燥(MgSO4
)。然後過濾及蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(5)。
將[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(48毫克,0.165毫莫耳)溶解於二氯甲烷(3.0毫升)內,然後加入TFA(3.0毫升)。在室溫下攪拌1小時之後,蒸發該反應混合物至乾燥而獲得白色固體的3S
-胺基-2-羥己酸環丙醯胺TFA鹽。將3S
-胺基-2-羥己酸環丙醯胺TFA鹽加入二氯甲烷/DMF(1:1;6.0毫升)內的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S-甲酸溶液,接著加入HATU(75毫克,0.198毫莫耳)和EIPEA(0.1毫升,0.7毫莫耳)。在室溫下24小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl、NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。然後將粗產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(112毫克,0.264毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該經結合醋酸乙酯層。藉由生產級HPLC的純化而獲得HPLC純度>99%的標題化合物(7)。
1
H NMR:(DMSO-d6
)δ 8.76~8.70(m,2H);8.22(d,J=6.8Hz,1H);8.11(d,J=9.6Hz,1H);7.87(d,J=1.2Hz,1H);7.45(s,1H);7.27(d,J=2.4Hz,1H);7.00~6.97(dd,J=2.8和9.6Hz,1H);6.64~6.62(m,1H);5.92(brs,1H);5.49(brs,1H);5.00~4.96(m,1H);4.55~4.49(m,2H);4.18(d,J=5.6Hz,1H);3.90(s,3H);3.91~3.82(m,1H);3.54(brs,1H);2.75~2.72(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.17~2.14(m,1H);1.69~1.66(m,1H);1.40~1.34(m,3H);1.13(m,9H);0.93(m,9H);0.90~0.82(m,3H);0.65~0.53(m,4H)。MS(M+
+1)733。
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-側氧乙基)醯胺(9)
將(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(51毫克,0.165毫莫耳)溶解於二氯甲烷(3.0毫升)內然後加入TFA(3.0毫升)。在室溫下攪拌1小時之後,將該反應混合物蒸發至乾燥而獲得白色固體的3S
-胺基-4-環丁基-N
-環丙基-2-羥基丁醯胺TFA鹽。將3S
-胺基-4-環丁基-N
-環丙基-2-羥基丁醯胺TFA鹽加入二氯甲烷/DMF(1:1;6.0毫升)內的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸溶液,接著加入HATU(75毫克,0.198毫莫耳)和EIPEA(0.1毫升,0.7毫莫耳)。在室溫下24小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl、飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。然後將粗產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(112毫克,0.264毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該經結合醋酸乙酯層。藉由生產級HPLC的純化而獲得HPLC純度>99%的標題化合物(9)。
1
H NMR:(DMSO-d6
)δ 8.76~8.69(m,2H);8.19(d,J=8.0Hz,1H);8.10(d,J=8.0Hz,1H);7.87~7.86(m,1H);7.45(s,1H);7.27(d,J=2.8Hz,1H);7.00~6.97(dd,J=2.8和9.6Hz,1H);6.64~6.62(m,1H);5.93(brs,1H);5.48(brs,1H);5.00~4.96(m,1H);4.53~4.49(m,2H);4.18(d,J=9.2Hz,1H);3.90(S,3H);3.91~3.82(m,1H);3.42(brS,2H);2.75~2.72(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.17~2.14(m,1H);1.96~1.89(m,2H);1.78~1.50(m,6H);1.13(m,9H);0.94(m,9H);0.65~0.53(m,4H)。MS(M+
+1)759。
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-側氧乙基)醯胺(15)
在23℃下的15分鐘內將第三丁氧化鉀(3毫莫耳)分成小部分加入DMSO內的市售第三-Boc-(2S
,4R
)-羥基脯胺酸(1毫莫耳)。在23℃下將該混合物攪拌30分鐘,然後在10分鐘內分成小部分加入2,5-二氯吡啶(1.1毫莫耳)之前先冷卻至0℃。在23℃下將該反應混合物攪拌16小時。將獲得之懸浮液倒入5%含水檸檬酸內然後以EtOAc萃取。以食鹽水清洗結合之EtOAc層然後乾燥(MgSO4
)。過濾和濃縮有機部分而獲得白色固體。將該固體材料溶解於二烷(10毫升)內的4.0當量HCl。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽。
將Boc-L-第三白胺酸-OH(192毫克,0.0.829毫莫耳)、HATU(347毫克,0.912毫莫耳)和DIPEA(0.37毫升,2.07毫莫耳)加入二氯甲烷/DMF(10毫升,1:1)內的4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽(242毫克,0.829毫莫耳)溶液,然後在室溫下攪拌反應混合物。在16小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。乾燥(MgSO4
)該醋酸乙酯層,過濾及蒸發至乾燥而獲得量產的1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯(11)。
以甲醇(5.0毫升)、THF(3.0毫升)和1當量NaOH(5毫升)處理1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯。在室溫下2小時之後,以1當量HCl濃縮、酸化及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。然後以食鹽水清洗該經結合醋酸乙酯層及乾燥(MgSO4
)。然後過濾及蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(12)。
將二烷(11.0毫升)內的4.0當量HCl加入(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(214毫克,0.83毫莫耳)。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得白色固體的3S
-胺基-4-環丁基-N
-環丙基-2-羥基丁醯胺鹽酸鹽。將二氯甲烷/DMF(1:1;10.0毫升)內的1-(2S
-第三丁氧羰胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸、EDC(238毫克,1.24毫莫耳)、HOBt(190毫克,1.24毫莫耳)和NMM(0.6毫升,3.32毫莫耳)加入3S
-胺基-4-環丁基-N
-環丙基-2-羥基丁醯胺。在16小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以飽和NaHCO3
和食鹽水清洗以及乾燥(MgSO4
)該反應混合物。然後藉由急驟層析法過濾、濃縮和純化該醋酸乙酯層而獲得58%產量的{1-[4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S
-(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基胺羰基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(13)。
將二烷(3.0毫升)內的4.0當量HCl加入二氯甲烷(2毫升)內的{1-[4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S
-(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基胺羰基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(313毫克,0.482毫莫耳)。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得白色固體的1-(2S
-胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)醯胺鹽酸鹽。
將三乙胺(0.02毫升,0.154毫莫耳)加入二氯甲烷(3.0毫升)內的1-(2S
-胺基-3,3-二甲丁醯基)-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)醯胺鹽酸鹽(45毫克,0.077毫莫耳)溶液。在室溫下5分鐘之後,加入異氰酸第三丁酯(0.01毫升,0.077毫莫耳)並且在室溫下攪拌反應混合物。在16小時之後,以二氯甲烷稀釋及以1當量HCl、飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該反應混合物。然後蒸發二氯甲烷層至乾燥而獲得1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)醯胺(14)。
將1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)醯胺溶解於無水二氯甲烷(4.0毫升)內然後加入狄斯馬丁過碘烷(44毫克,0.103毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
和食鹽水清洗該經結合醋酸乙酯層。藉由生產級HPLC的純化而獲得HPLC純度>90%的標題化合物(15)。
1
H NMR:(DMSO)8.91~8.73(m,1H);8.30~8.24(m,2H);7.92~7.80(m,1H);6.94~6.84(m,1H);5.97(brs,1H);5.50(s,1H);5.00~4.95(m,1H);4.54~4.52(m,1H);4.17~3.88(m,3H);2.75~2.72(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.40~2.32(m,1H);2.17~1.60(m,10H);1.13(m,9H);0.91(m,9H);0.67~0.58(m,4H)。MS(M+
+1)648。
合成{1S
-[2S
-(1S
-環丙基胺草醯基丁基胺羰基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(16)
依照上列實施例1所述的方法進行,產生{1S
-[2S
-(1S
-環丙基胺草醯基丁基胺羰基)-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯。MS:734(M+1)MS:734(M+1)
合成{1S
-[2S
-(1S
-環丙基胺草醯基丁基胺羰基)-4R
-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(17)
依照上列實施例4所述的方法進行,但是以7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇取代7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-醇而產生標題化合物。MS:744(M+1)
合成{1S
-[4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S
-(1S
-環丙基胺草醯基丁基胺羰基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(18)
依照上列實施例4所述的方法進行,但是以4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽取代4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽而產生標題化合物。MS:622(M+1)
合成{1S
-[4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S
-(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-氧-乙基胺羰基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(19)
依照上列實施例4所述的方法進行,但是以4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽取代4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸甲酯鹽酸鹽及以(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯取代[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯而產生標題化合物。MS:648(M+1)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(20)
依照上列實施例3所述的方法進行,但是以[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯取代(1S
-環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-羥乙基)丁基]胺基甲酸第三丁酯而產生標題化合物。MS:621(M+1)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(21)
在0℃下將氯甲酸乙酯(4.3毫升,44.5毫莫耳)逐滴加入丙酮(35毫升)內的3-甲氧桂皮酸(5.3克,29.7毫莫耳)和三乙胺(8.3毫升,59.4毫莫耳)溶液。在0℃下1小時之後,逐滴加入含水疊氮化鈉(3.1克,47.5毫莫耳,16毫升水)然後在23℃下將反應混合物攪拌16小時。將水(50毫升)加入混合物然後在真空下除去揮發物。以甲苯(3x25毫升)萃取產生之泥狀物然後乾燥(MgSO4
)結合的有機層。過濾乾燥溶液然後在190℃之下逐滴加入至二苯甲烷(25毫升)和三丁胺(14.2毫升,59.4毫莫耳)的溶液。餾除加入的甲苯。在完成全部加入之後,將反應溫度上升至210℃維持2小時。冷卻之後,藉由過濾收集沈澱產物及以己烷清洗和在真空下乾燥而產生6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(1.7克,9.7毫莫耳,33%產量)。MSm
/z
176(M+
+H)
將POCl3
(4毫升)內的6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮(900毫升,5.1毫莫耳)懸浮液加熱至110℃達3小時(加熱時可產生透明的溶液)。3小時之後,在減壓下濃縮該反應混合物。將殘留物倒入冰水(10毫升)內,然後以3當量NaOH調整pH至10繼之以CHCl3
(3x25毫升)萃取。以食鹽水清洗結合CHCl3
層然後乾燥(MgSO4
)。然後藉由急驟層析法過濾、濃縮和純化有機層而獲得白色固體的1-氯-6-甲氧基異喹啉(720毫克,3.7毫莫耳,73%產量)。1
H NMR(CD3
OD):8.23(d,1H,J=8.8Hz);8.11(d,1H,J=6.0Hz);7.69(d,1H,J=6.0Hz);7.37~7.33(m,2H);3.97(s,3H)。MSm
/z
194(M+
+H)
在23℃下的15分鐘內將第三丁氧化鉀(997毫克,8.88毫莫耳)分成小部分加入DMSO(20毫升)內的市售N
-第三-Boc-(2S
,4R
)-羥基脯胺酸(684毫克,2.96毫莫耳)。在23℃下將該混合物攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。在0℃下,於10分鐘內分成小部分加入1-氯-6-甲氧基異喹啉(600毫克,3.11毫莫耳)。在23℃下將該反應混合物攪拌16小時。將獲得之懸浮液倒入5%含水檸檬酸(100毫升)內,然後以EtOAc(3x50毫升)萃取。以食鹽水清洗結合EtOAc層然後乾燥(MgSO4
)。過濾和濃縮該有機層而獲得白色固體的(2S
,4R
)-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(1.04克,2.68毫莫耳,91%產量)。MSm
/z
194(M+
+H)。其被用於下一步驟不再進一步純化的粗材料。
將二烷(10毫升)內的4.0當量HCl加入[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(100毫克,0.35毫莫耳)。在1小時之後,濃縮及乾燥反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將(2S
,4R
)-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(136毫克,0.35毫莫耳)、HATU(160毫克,0.42毫莫耳)和DIPEA(0.2毫升,1.05毫莫耳)加入DCM/DMF(8:3,11.0毫升)內的上述鹽酸鹽。在室溫下2小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基胺羰基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
將二烷(10毫升)內的4.0當量HCl加入上述未純化的化合物。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(81毫克,0.35毫莫耳)、HATU(160毫克,0.42毫莫耳)和DIPEA(0.2毫升,1.05毫莫耳)加入DCM/DMF(8:3,11.0毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下16小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。
然後將未純化產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(223毫克,0.525毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該經結合醋酸乙酯層。藉由生產級HPLC的純化而獲得HPLC純度>95%的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(21)。1
H NMR:(DMSO-d6
)8.74(d,1H,J=4.8Hz);8.28(d,1H,J=4.8Hz);8.15(d,1H,J=9.2Hz);7.97(d,1H,J=6.0Hz);7.34~7.32(m,2H);7.11~7.08(m,1H);5.94(brs,1H);5.72~5.70(m,1H);5.04~5.00(m,1H);4.58(t,1H,J=8.4Hz);4.34~4.22(m,2H);3.91(s,3H);3.90~3.86(m,1H);2.79~2.74(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.18~2.11(m,1H);1.77~1.70(m,1H);1.48~1.38(m,3H);1.15(m,9H);0.91(m,9H);0.90~0.86(m,3H);0.69~0.56(m,4H)。MSm
/z
667(M+
+H),689(M+
+Na),665(M+
-H)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙甲基-2S
-側氧乙基)醯胺(23)
將(2S
,4R
)-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(78毫克,0.2毫莫耳)、HATU(91毫克,0.4毫莫耳)和DIPEA(0.1毫升,0.6毫莫耳)加入DCM/DMF(5:1.5,6.5毫升)內的(S
)-3-胺基-4,N
-二環丙基-2-羥基丁醯胺鹽酸鹽(47毫克,0.2毫莫耳)。在室溫下16小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙基甲基-2(±)-羥乙基胺羰基)-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(22)。
將二烷(5.0毫升)內的4.0當量HCl加入上述未純化的化合物。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(46毫克,0.2毫莫耳)、HATU(91毫克,0.24毫莫耳)和DIPEA(0.1毫升,0.6毫莫耳)加入DCM/DMF(7:3,10.0毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下3小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。
然後將未純化產物溶解於無水二氯甲烷(8.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(127毫克,0.3毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該經結合醋酸乙酯層。藉由生產級HPLC的純化而獲得HPLC純度>95%的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙甲基-2-側氧乙基)醯胺(23)。MSm
/z
679(M+
+H),701(M+
+Na),677(M+
-H)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙甲基-2S
-側氧乙基)醯胺(26)
在0℃下將氯甲酸乙酯(4.3毫升,44.5毫莫耳)逐滴加入丙酮(35毫升)內的3-乙氧桂皮酸(5.71克,29.7毫莫耳)和三乙胺(8.3毫升,59.4毫莫耳)溶液。在0℃下1小時之後,逐滴加入含水疊氮化鈉(3.1克,47.5毫莫耳,16毫升水)然後在23℃下將反應混合物攪拌16小時。將水(50毫升)加入混合物然後在真空下除去揮發物。以甲苯(3x25毫升)萃取產生之泥狀物然後乾燥(MgSO4
)結合的有機層。過濾乾燥溶液然後在190℃之下逐滴加入至二苯甲烷(25毫升)和三丁胺(14.2毫升,59.4毫莫耳)的溶液。餾除加入的甲苯。在完成全部加入之後,將反應溫度上升至210℃維持2小時。冷卻之後,藉由過濾收集沈澱產物及以己烷清洗和在真空下乾燥而產生6-乙氧基-2H-異喹啉-1-酮(1.92克,10.2毫莫耳,34%產量)。MSm
/z
190(M+
+H)
將POCl3
(4毫升)內的6-乙氧基-2H-異喹啉-1-酮(896毫升,4.74毫莫耳)懸浮液加熱至110℃達3小時(加熱時可產生透明的溶液)。3小時之後,在減壓下濃縮該反應混合物。將殘留物倒入冰水(10毫升)內,然後以3當量NaOH調整pH至10繼之以CHCl3
(3x25毫升)萃取。以食鹽水清洗結合CHCl3
層然後乾燥(MgSO4
)。然後過濾和濃縮有機層而獲得黃褐色固體的1-氯-6-乙氧基異喹啉(866毫克,4.18毫莫耳,88%產量,>90%純度)。MSm
/z
208(M+
+H)
在23℃下的15分鐘內將第三丁氧化鉀(774毫克,6.9毫莫耳)分成小部分加入DMSO(20毫升)內的市售N
-第三-Boc-(2S
,4R
)-羥基脯胺酸(531毫克,2.30毫莫耳)。在23℃下將該混合物攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。在0℃下,於10分鐘內分成小部分加入1-氯-6-乙氧基異喹啉(500毫克,2.41毫莫耳)。在23℃下將該反應混合物攪拌16小時。將獲得之懸浮液倒入水中,然後以醚(2x)和醋酸乙酯(2x)清洗混合物。以含水1當量HCl酸化含水層至pH~4然後以DCM(3x)萃取。以食鹽水清洗結合DCM層然後乾燥(MgSO4
)。過濾和濃縮該有機層而獲得(2S
,4R
)-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(24)(粗重=1.18克,>90%純度)。MSm
/z
403(M+
+H),401(M+
-H),303(M+
-Boc)。其被用於下一步驟不再進一步純化的粗材料。
將(2S
,4R
)-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(114毫克,0.28毫莫耳)、HATU(128毫克,0.34毫莫耳)和DIPEA(0.15毫升,0.84毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的(S
)-3-胺基-4,N
-二環丙基-2-羥基丁醯胺鹽酸鹽(66毫克,0.28毫莫耳)。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙基甲基-2-羥乙基胺羰基)-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(25)。
將二烷(10毫升)內的4.0當量HCl加入上述未純化的化合物。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(64毫克,0.28毫莫耳)、HATU(128毫克,0.34毫莫耳)和DIPEA(0.15毫升,0.84毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。
然後將未純化產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(154毫克,0.364毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以EtOAc(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該結合EtOAc層,接著乾燥(MgSO4
)。然後藉由急驟層析法(65%醋酸乙酯/己烷)過濾、濃縮和純化有機層而獲得白色固體的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(2-環丙基胺羰基-1S
-環丙甲基-2S
-側氧乙基)醯胺(26)(80.7毫克,0.116毫莫耳,42%產量)。1
H NMR:(DMSO)8.67(d,1H,J=5.6Hz);8.26(d,1H,J=6.8Hz);8.06(d,1H,J=8.8Hz);7.89(d,1H,J=5.6Hz);7.24~7.22(m,1H);7.01~6.98(dd,1H,J=2.4,8.8Hz);5.90~5.85(m,2H);5.65~5.62(m,1H);5.06~5.01(m,1H);4.53(t,1H,J=8.0Hz);4.26~4.23(m,1H);4.16~4.08(m,3H);3.84~3.80(m,1H);2.69~2.65(m,1H);2.11~2.04(m,1H);1.64~1.57(m,1H);1.35~1.29(m,3H);1.15(m,9H);0.91(m,9H);0.89~0.81(m,3H);0.61~0.48(m,4H);0.36~0.27(m,2H)。MSm
/z
693(M+
+H),715(M+
+Na),691(M+
-H)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(28)
將二烷(6.0毫升)內的4.0當量HCl加入[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯75毫克,0.26毫莫耳)。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將(2S
,4R
)-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(106毫克,0.26毫莫耳)、HATU(119毫克,0.31毫莫耳)和DIPEA(0.15毫升,0.78毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基胺羰基]-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(27)。
將二烷(10毫升)內的4.0當量HCl加入上述未純化的化合物。在1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(60毫克,0.26毫莫耳)、HATU(128毫克,0.34毫莫耳)和DIPEA(0.15毫升,0.84毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。
然後將未純化產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(143毫克,0.338毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該結合醋酸乙酯層,接著乾燥(MgSO4
)。然後藉由急驟層析法(65%醋酸乙酯/己烷)過濾、濃縮和純化有機層而獲得白色固體的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-乙氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(28)(75.7毫克,0.11毫莫耳,43%產量)。1
H NMR:(DMSO-d6
)8.75(d,1H,J=4.8Hz);8.28(d,1H,J=7.2Hz);8.13(d,1H,J=8.8Hz);7.96(d,1H,J=6.0Hz);7.31~7.29(m,2H);7.10~7.06(dd,1H,J=2.4,9.2Hz);5.94~5.92(m,2H);5.72~5.70(m,1H);5.04~5.00(m,1H);4.58(t,1H,J=7.6Hz);4.34~4.30(m,1H);4.23~4.17(m,3H);3.90~3.86(m,1H);2.79~2.74(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.18~2.11(m,1H);1.77~1.70(m,1H);1.48~1.38(m,3H);1.15(m,9H);0.91(m,9H);0.89~0.86(m,3H);0.69~0.59(m,4H)。MS m/z 681(M+
+H),703(M+
+Na),679(M+
-H)
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基戊基)醯胺(30)
將(2S
,4R
)-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(157毫克,0.40毫莫耳)、HATU(200毫克,0.53毫莫耳)和DIPEA(0.35毫升,2.0毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的(S)-3-胺基-2-羥基庚酸環丙醯胺鹽酸鹽(96毫克,0.40毫莫耳)。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-[1S
-(環丙基胺羰基-(±)-羥甲基)戊基胺羰基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29)。MSm
/z
571(M+
+H),593(M+
+Na),569(M+
-H),471(M+
-Boc)
將二烷(10毫升)內的4.0當量HCl加入上述未純化的化合物。在室溫下1小時之後,濃縮和乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(93毫克,0.40毫莫耳)、HATU(200毫克,0.53毫莫耳)和DIPEA(0.35毫升,2.0毫莫耳)加入DCM/DMF(10:3,13毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯稀釋及以1當量HCl(2x)、NaHCO3
(1x)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。MSm
/z
683(M+
+H),705(M+
+Na),681(M+
-H)
然後將未純化產物溶解於無水二氯甲烷(10.0毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(223毫克,0.53毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以醋酸乙酯(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該結合醋酸乙酯層,接著乾燥(MgSO4
)。然後藉由急驟層析法(45%醋酸乙酯/己烷)過濾、濃縮和純化有機層而獲得白色固體的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基戊基)醯胺(30)(83.5毫克,0.12毫莫耳,31%產量)。1
H NMR:(DMSO)8.74(d,1H,J=4.8Hz);8.27(d,1H,J=7.2Hz);8.15(d,1H,J=9.2Hz);7.97(d,1H,J=6.0Hz);7.33~7.31(m,2H);7.10~7.08(dd,1H,J=2,8.8Hz);5.96(s,1H);5.94(d,1H,J=9.6Hz);5.71~5.69(m,1H);5.02~4.98(m,1H);4.60(t,1H,J=8.4Hz);4.34~4.22(m,1H);4.23(d,1H,J=9.2Hz);3.91(s,3H);3.90~3.87(m,1H);2.78~2.73(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.17~2.11(m,1H);1.77~1.72(m,1H);1.43~1.33(m,5H);1.20(m,9H);0.95(m,9H);0.88~0.85(m,5H);0.69~0.58(m,4H)。MSm
/z
681(M+
+H),703(M+
+Na),680(M+
-H)
3-環丙基-6-甲氧基異喹啉(32)。在-15℃下藉由逐滴加入正丁鋰(己烷內1.6克分子;8.0毫莫耳)處理THF(17毫升)內2,2,6,6-四甲六氫吡啶(1.0克,7.0毫莫耳)的方法製造四甲哌啶鋰(tetramethylpiperidide)。在-15℃下15分鐘之後,逐滴加入THF(3毫升)內的環己基(4-甲氧基-2-甲基苯亞甲基)胺(660毫克,2.86毫莫耳)溶液而獲得一紫色溶液。在20分鐘內使該反應混合物回暖至0℃,然後在0℃時加入一部分THF(2毫升)內的N
-甲基-N
-甲氧基環丙烷甲醯胺(630毫克,4.4毫莫耳)。
1-氯-3-環丙基-6-甲氧基異喹啉(34)。將3-環丙基-6-甲氧基異喹啉(32)溶解於二氯甲烷(8毫升)內,然後冷卻至0℃。以二氯甲烷(8毫升)內的間氯過苯甲酸(mCPBA;412毫克,2.4毫莫耳)溶液處理此溶液,然後在室溫下攪拌混合物2小時。以亞硫酸二甲酯(100微升)冷卻該反應混合物,然後另外攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)處理混合物,然後分離各層。以二氯甲烷萃取水溶液相,然後在真空和色層分析法(SiO2
;CH2
Cl2
內的10% MeOH)下乾燥、濃縮經結合之有機相而獲得405毫克(94%)3-環丙基-6-甲氧基異喹啉的N
-氧化物(33)。
將該N
-氧化物溶解於二氯甲烷(5毫升)內,然後加入1毫升POCl3
。混合物在回流中加熱2小時,冷卻後倒於冰上。以NH4
OH將混合物的pH調整至8,然後以醋酸乙酯萃取獲得的溶液。以飽和氯化鈉水溶液清洗有機相,在真空內乾燥及濃縮。藉由層析法(SiO2
;己烷/EtOAc,4:1)純化粗產物而獲得310毫克(總共66%)的標題化合物。
1-N
-Boc-4-3-環丙基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2-甲酸(37)。在室溫下將N
-Boc-4-羥基-L-脯胺酸(A;192毫克,830微莫耳)溶解於DMSO(5毫升)內,然後加入第三丁氧化鉀(270毫克,2.4毫莫耳)。在室溫下將獲得的溶液攪拌1.5小時,然後加入1-氯-3-環丙基-6-甲氧基異喹啉(4;192毫克,820微莫耳)。將獲得的溶液攪拌隔夜,以15毫升的5%檸檬酸水溶液稀釋,然後以醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液清洗有機相,在真空內乾燥和濃縮而獲得375毫克N
-Boc-4-羥基-L-脯胺酸(35)的未純化芳基醚。
將該未純化芳基醚溶解於DMF(2毫升)內,然後加入(O-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU;380毫克,830微莫耳)繼之加入3-(S
)-胺基-2-(RS
)-羥基己酸-N
-環丙基甲醯胺鹽酸鹽(36;190毫克,830微莫耳)和N,N
-二異丙基乙胺(DIPEA;800微升)。將獲得的混合物攪拌隔夜,然後以水稀釋。過濾獲得的沈澱物,以水清洗和乾燥而獲得460毫克(93%)的標題化合物(37)。
1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4-R
-(2-環丙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2(S)
-甲酸(1-環丙基胺草醯基丁基)醯胺鹽酸鹽(40)。將化合物溶解於1,4-二烷(2毫升)內的4.0當量HCl,然後在室溫下攪拌1小時。在真空內濃縮反應混合物,然後將殘留物(化合物38)溶解於DMF(2毫升)內。以(S
)-2-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(C;100毫克,440微莫耳)、HATU(200毫克,520微莫耳)和DIPEA(800毫升)處理該溶液。以水稀釋反應混合物然後過濾獲得的沈澱物,以水清洗及乾燥而獲得250毫克(80%)的對應2-羥基甲醯胺39。將固體溶解於二氯甲烷(20毫升)內然後以1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘茂-3-(1H)-酮(D;220毫克,660微莫耳)處理。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。以二乙醚(40毫升)稀釋溶液接著加入飽和Na2
S2
O3
水溶液(10毫升)和10毫升NaHCO3
水溶液(10毫升)。將雙相混合物攪拌10分鐘然後分離各層。以飽和氯化鈉水溶液清洗有機相,在真空內乾燥及濃縮。藉由層析法(SiO2
;己烷/EOAc,1:1)純化殘留物,然後從苯乙腈和0.01%鹽酸水溶液冷凍乾燥該分離的材料而獲得150毫克(46%)標題化合物(40)的鹽酸鹽。質譜(M+Na)705
4-乙醯基-6-甲氧基異苯并二氫吡喃-1,3-二酮(42)。根據文獻(Ind.J.Chem.B
.1986,25B,640~643)中所述方法將2-羧甲基-4-甲氧基苯甲酸(41;1.0克,4.8毫莫耳)溶解於吡啶(1.4毫升)和醋酸酐(8.6毫升,9.3克,91毫莫耳)的混合物中,然後在形成固體的過程中攪拌3小時。以二乙醚稀釋懸浮液,過濾然後以二乙醚清洗濾餅。產量:905毫克(81%)的標題化合物。
6-甲氧基-3-甲基-2H
-喹啉-1-酮(43)。將環酐42(405毫克,1.73莫耳)溶解於NH4
OH水溶液內,然後在回流中加熱1.5小時。混合物冷卻至室溫後再過濾出固體然後乾燥隔夜而獲得270毫克(74%)的標題化合物。
1-氯-6-甲氧基-3-甲基異喹啉(44)。將異喹啉-1-酮43溶解於POCl3
(2.5毫升)內,然後在回流中加熱1小時。在真空中移除過量的POCl3
,然後將殘留物溶解於CHCl3
內。以1當量NaOH水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液清洗獲得的溶液。蒸發溶劑而獲得直接用於下一步驟的粗產物44。
1-N
-Boc-4-(6-甲氧基-3-甲基異喹啉-1-基氧基)吡咯啶-2-甲酸(45)。在室溫下將1-N-Boc-4-羥基-L-脯胺酸(A;281毫克,1.21毫莫耳)溶解於DMSO(3毫升)內,然後加入第三丁氧化鉀(270毫克,2.4毫莫耳)。獲得的溶液在室溫下攪拌2小時,然後冷卻至0℃。接著將DMSO(3毫升)內的異喹啉溶液14逐滴加入A和第三丁氧化鉀(t-BuOK)的冷溶液內,然後使混合物回暖至室溫。將溶液攪拌16小時,然後另外加入0.2當量的A再將混合物額外攪拌1.5小時。以5%檸檬酸水溶液將反應混合物酸化至pH=4。醋酸乙酯萃取該溶液,然後以水接著藉由飽和氯化鈉水溶液清洗有機相。在真空內濃縮該有機相而獲得標題化合物。
1-N
-Boc-2-[1-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基胺羰基]-4-(6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-1-基氧基)吡咯啶(47)。根據化合物5所述的相同方法將化合物45(196毫克,487微莫耳)轉化成標題化合物。在不進一步純化下使用吡咯啶47(210毫克,77%產量)於後續步驟中。
1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2-甲酸(1-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(50)。如化合物48所述將化合物47(210毫克,368微莫耳)轉化成對應的鹽酸鹽。利用與化合物39的相同條件以中間物C和HATU將鹽酸鹽48轉化成三肽49。最後根據上述39轉化成40的相同方法利用二氯甲烷內的D將49轉化成標題化合物α-酮基醯胺50。藉由層析法(SiO2
;己烷內的45%醋酸乙酯)純化粗產物而產生85毫克的50(34%來自17)。質譜(M+)680。
合成1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(7):化合物7的另類途徑
將POCl3
(5.0克,26.17毫莫耳)內的4-羥基-7-甲氧基-2-氧-1,2-二氫喹啉(Faber K.等人,J.Heterocyclic.Chem.
1985,22,1080)懸浮液加熱至115℃達3小時(加熱時產生透明溶液)。3小時之後,在減壓下濃縮反應混合物。將殘留物倒入冰水(40毫升)內,以3當量NaOH將pH調節至10然後以CHCl3
(3x100毫升)萃取。以食鹽水清洗經結合CHCl3
層,然後乾燥(MgSO4
)。過濾和濃縮有機層而獲得棕色固體的2,4-二氫-7-甲氧基喹啉(4.9克,21.49毫莫耳,82%產量)。MSm
/z
229(M+
+H)
加熱和熔化固體吡唑(3.2克,47.36毫莫耳,3.0當量)至80℃。加入2,4-二氫-7-甲氧基喹啉(3.6克,15.78毫莫耳,1.0當量)固體,然後將混合物加熱至115℃達3小時。使混合物冷卻至室溫,然後藉由急驟層析法(20%醋酸乙酯/己烷)純化而獲得白色固體的4-氯-7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉(2.3克,8.88毫莫耳,56%產量)。1
H NMR(CDCl3
):8.77(d,1H,J=2.8Hz);8.18(s,1H);8.10(d,1H,J=9.2Hz);7.79(s,1H);7.38(d,1H,J=2.8Hz);7.23(dd,1H,J=2.0,8.8Hz);6.53~6.52(m,1H);3.98(s,3H)。MSm
/z
260(M+
+H)
在23℃下的15分鐘內將第三丁氧化鉀(1.9克,16.6毫莫耳)分成小部分加入DMSO(20毫升)內的市售N
-第三-Boc-(2S
,4R
)-羥基脯胺酸(1.53克,6.64毫莫耳)。在23℃下將該混合物攪拌1.5小時,然後在15分鐘內分成小部分加入4-氯-7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉(1.9克,7.30毫莫耳)。在23℃下將該反應混合物攪拌16小時。將獲得之懸浮液倒入水(150毫升)中,然後以醋酸乙酯(2x100毫升)清洗混合物。以1當量HCl水溶液將含水層酸化至pH~4,然後以CHCl3
(3x100毫升)萃取。以食鹽水清洗經結合CHCl3
層,然後乾燥(MgSO4
)。過濾和濃縮有機層而獲得(2S
,4R
)-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(2.7克,5.95毫莫耳,90%產量)。MSm
/z
455(M+
+H),453(M+
-H),355(M+
-Boc)。此材料被用於下一步驟中不再進一步純化的粗材料。
將二烷(13毫升)內的4.0當量HCl加入[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.05克,3.67毫莫耳)。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將(2S
,4R
)-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸-1-第三丁酯(1.66克,3.67毫莫耳)、HATU(1.67克,4.40毫莫耳)和DIPEA(2.6毫升,14.08毫莫耳)加入DCM/DMF(3:1,60毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯(100毫升)稀釋及以1當量HCl(2x50毫升)、NaHCO3
(1x100毫升)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥而獲得2S
-[1S
-(環丙基胺羰基羥甲基)丁基胺羰基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯的非鏡像異構混合物。此材料被用於下一步驟中不再進一步純化的粗材料。
將二烷(15毫升)內的4.0當量HCl加入上述的化合物。在1小時之後,濃縮及乾燥該反應混合物而獲得白色固體的對應鹽酸鹽。將2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁酸(848毫克,3.67毫莫耳)、HATU(1.67克,4.40毫莫耳)和DIPEA(2.6毫升,14.08毫莫耳)加入DCM/DMF(3:1,60毫升)內的上述胺鹽酸鹽。在室溫下1小時之後,以醋酸乙酯(100毫升)稀釋及以1當量HCl(2x50毫升)、NaHCO3
(1x100毫升)和食鹽水(1x)清洗反應混合物。乾燥(MgSO4
)、過濾和蒸發該醋酸乙酯層至乾燥。此材料被用於下一步驟中不再進一步純化的粗材料。
然後將上述粗產物溶解於無水二氯甲烷(25毫升)內並加入狄斯馬丁過碘烷(2.0克,4.71毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後,於0.26克分子Na2
S2
O3
的飽和NaHCO3
內冷卻及以二氯甲烷(3x)萃取該反應混合物。然後以飽和NaHCO3
(2x)和食鹽水(1x)清洗該經結合二氯甲烷層,接著乾燥(MgSO4
)。藉由急驟層析法(60%醋酸乙酯/己烷)過濾、濃縮和純化有機層而獲得白色固體的1-[2S
-(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R
-(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S
-甲酸(1S
-環丙基胺草醯基丁基)醯胺(7)(1.6克,2.18毫莫耳,60%產量)。1
H NMR:(DMSO-d6
)8.76~8.70(m,2H);8.22(d,J=6.8Hz,1H);8.11(d,J=9.6Hz,1H);7.87(d,J=1.2Hz,1H);7.45(s,1H);7.27(d,J=2.4Hz,1H);7.00~6.97(dd,J=2.8和9.6Hz,1H);6.64~6.62(m,1H);5.92(brs,1H);5.49(brs,1H);5.00~4.96(m,1H);4.55~4.49(m,2H);4.18(d,J=5.6Hz,1H);3.90(s,3H);3.91~3.82(m,1H);3.54(brs,1H);2.75~2.72(m,1H);2.54~2.51(m,1H);2.17~2.14(m,1H);1.69~1.66(m,1H);1.40~1.34(m,3H);1.13(m,9H);0.93(m,9H);0.90~0.82(m,3H);0.65~0.53(m,4H)。MSm
/z
733(M+
+H),755(M+
+Na),731(M+
-H)
HCV的複製子(replicon)檢測法係一種模擬體內HCV的複製及提供研究活體外HCV複製之系統的細胞培養系統。其係利用轉移感染衍自一致性HCV基因組序列之選殖病毒RNA進入半容許RNA病毒複製的人類Huh7肝癌細胞內(Lohmann V.,Korner F.,Koch J.-O.,Herian U.,Theilmann L.和Bartenschlager R.(1999)。肝癌細胞株內次基因組C型RNA肝炎病毒的複製,Science
285,110~113及Blight K.J.,Kolykhalov A.A.和Rice C.M.(2000),細胞培養內HCV RNA複製的起始效率,Science
290,972~1974)。這些轉移感染細胞株含有HCV RNA基因組的次基因組,其包括(1)融合至衣殼編碼區12個胺基酸的HCV 5’NTR;(2)作為選擇性標記的新黴素磷酸轉移酶基因(Neo);(3)來自腦心肌炎病毒(EMCV)直接轉譯HCV非構造蛋白(各種的NS2或NS3至NS5B)的內核糖體插入位點(IRES);以及(4)3’NTR。藉由即時qPCR可定量地檢測出含複製子細胞所自動和持續複製的HCV RNA。因此,複製子系統藉由監控細胞式檢測法內HCV RNA複製的變化可定量地檢測出抗病毒活性。
含複製子的HCV細胞(Huh7/A選殖株)被例行維持於A選殖株生長培養基內(DMEM培養基[Invitrogen公司],添加10%胎牛血清、1%非必需胺基酸和1克/升G418)。在處理之前測試化合物被溶解於二甲亞愦(DMSO)內而製成200X作為全部劑量的儲備溶液。
在檢測HCV複製子時,以胰蛋白铊消化來自培養瓶的Huh7/A選殖株細胞,在24孔培養盤內每孔注入4x104
個細胞之不含G418的A選殖株生長培養液,然後在37℃的加濕保溫箱內培養隔夜。在隔夜培養之後,於孔內加入相同體積(每孔含5微升的200x化合物儲備溶液)的化合物溶液而獲得0.5%的DMSO終濃度。其中三個孔加入5微升的DMSO作為未處理對照組。測定IC5 0
時,以取自起始儲備溶液之三次重覆的7次序列稀釋測試化合物。培養盤在37℃下培養48小時。在培養之後,將收集的細胞轉置於96-孔培養盤,根據製造商96孔盤核酸測定手冊(Qiagen公司)內所述利用RNA分離套組(Rneasy 96,Qiagen公司)萃取總RNA。
根據供應商(Molecular Probe公司)的方法藉由RiboGreen檢測法定量洗濯於130微升無Rnase蒸餾水內的總RNA。簡言之,將等量的5微升RNA重複樣本置入96-孔黑色微量盤和96-孔TaqMan光學玻璃板內。以95微升的稀釋RiboGreen試劑(TE緩衝液內1:250稀釋)混合黑色微量盤內的RNA樣本,然後利用螢光微盤判讀器在標準螢光波長(激發~480奈米,發射~520奈米)下測定樣本的螢光。使用核糖體RNA(Molecular Probe公司)作為對照標準。
利狦TaqMan定量PCR(即時qPCR)定量各樣本內HCV複製子RNA內的數量。在ABI PRISM7900 HT序列偵測系統(Applied Biosystems公司)上以25微升進行RT-qPCR反應。該反應混合物含有5微升的總RNA(10~100奈克)、1xTaqMan緩衝液A(Applied Biosystems公司)、5.5毫克分子MgCl2
、1.2毫克分子dNTP混合物、0.625單位的AmpliTaq Gold(Applied Biosystems公司)、5單位的MMLV反轉錄铊(Promega公司)、5單位的rRNasin(Promega公司)、300奈克分子各該等正向和反向引子,及100奈克分子TaqMan MGB探針。引子和探針被設計成可雜合至複製子內的一部分新黴素抗性基因(Neo)並且其序列如下:正向引子5’-GGCTACCTGCCCATTCGA-3’;反向引子5’-CCGGCTTCCATCCGAGTAC-3’;MGB探針5’CCACCAAGCGAAACA-3’。在48℃下進行即時步驟30分鐘,接著在95℃下進行10分鐘。熱循環程序係由95℃之15秒鐘和60℃之1分鐘的40個循環所構成。利用序列偵測系統(SDS)軟體分析TaqMan原始數據(Ct值),以數學地轉換成HCV RNA基因組數量以及常態化成各樣本的總RNA。無化合物處理的樣本係作為對照組以及未處理細胞的HCV複製子RNA濃度定義為100%。以處理樣本內的常態化HCV RNA數量相對未處理對照組的比例測定化合物的抑制活性。利用標準4參數曲線適配模式計算化合物的IC5 0
。
藉由上述檢測法測定本發明的化合物並且觀察對HCV複製的抑制作用為IC5 0
<100微莫耳濃度。化合物3、6和7對HCV複製的抑制作用為IC5 0
<50微莫耳濃度;同時化合物1、2、5、8~13和15對HCV複製的抑制作用為IC5 0
<10微莫耳濃度。
含式(I)化合物的代表性醫藥配製物:口服配製物式(I)化合物 10~100毫克檸檬酸單水合物 105毫克氫氧化鈉 18毫克調味劑水 足量至100毫升
靜脈內配製物式(I)化合物 0.1~10毫克葡萄糖單水合物 足量製成等張檸檬酸單水合物 1.05毫克氫氧化鈉 0.18毫克注射用水 足量至1.0毫升
錠劑配製物式(I)化合物 1%微晶纖維素 73%硬脂酸 25%矽膠 1%
為更清楚瞭解的目的藉由更詳細的說明和實施例描述本發明。對熟習本技術的人士而言極明顯可在申請專利範圍附件內之範圍應用其各種的變化及改良。因此,應瞭解上述的描述僅作為說明的用途而非限制。因此,本發明的範圍並非取決於以上描述而是根據下列申請專利範圍以及其所授權的相等物。
Claims (20)
- 一種式(I)化合物:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中Rd3 任擇地被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、2,2,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中Rd3 任擇地被胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、1-甲基乙基胺基、1,1-二甲基乙基胺基、2-甲基丙基胺基、1-甲基丙基胺基、 2,2-二甲基丙基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、1,1-二甲基丙基胺基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、1-甲乙羰胺基、1,1-二甲乙羰胺基、2-甲丙羰胺基、1-甲丙羰胺基、2,2-二甲丙羰胺基、1,2-二甲丙羰胺基、1,1-二甲丙羰胺基、環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基、環丙甲羰胺基、環丁甲羰胺基、環戊甲羰胺基、環己甲羰胺基、甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、1-甲乙氧羰胺基、1,1-二甲基-乙氧羰胺基、2-甲丙氧羰胺基、1-甲丙氧羰胺基、2,2-二甲丙氧羰胺基、1,2-二甲丙氧羰胺基或1,1-二甲丙氧羰胺基取代。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中Rd1 為氫、羥基、C1-8 烷氧基、胺基、C1-8 烷胺基或C1-8 二烷胺基;Rd 和Rd2 獨立的為氫、C1-8 烷基、鹵素、C1-8 烷氧基、C1-8 烷硫基或C1-8 烷基磺醯基;以及Rd3 為氫、C1-8 烷基或C3-8 環烷基。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中Rd1 為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲基乙基胺基、甲基(正丙基)胺基或甲基(異丙基)胺基;Rd 和Rd2 獨立的為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或甲磺醯基。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中Rd1 為氫、羥基、甲氧基或乙氧基;Rd 和Rd2 獨立的為氫、氟、氯或甲基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X為-O-;R1 為C 1-8 烷基或C3-8 環烷基烷基;以及R3 為1-甲基乙基、1-甲基丙基、第三丁基、環丙基、苯基或環己基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X為-O-;R1 為環丁基甲基、乙基或正丙基;以及R3 為第三丁基或環己基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中E為-COCONHR6 ,其R6 為環丙基。
- 一種具有下列構造的化合物:
- 一種具有下列構造的化合物:
- 一種以下列構造為代表之化合物的非鏡像異構混合物:
- 一種選自下列構成之群組的化合物:1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R -(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S -甲酸(1S -環丙基胺草醯基丁基)醯胺;1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R -(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S -甲酸(1S -環丁基甲基-2-環丙基胺羰基-2-側氧乙基)醯胺;{1S -[2S -(1S -環丙基胺草醯基丁基胺羰基)-4R -(7-甲氧基-2-吡唑-1-基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯;{1S -[2S -(1S -環丙基胺草醯基丁基胺羰基)-4R -(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯。
- 一種醫藥組成物,其含有一如申請專利範圍第1項之化合物以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
- 一種治療C型肝炎感染的組成物,其包含有一如申請專利範圍第1項之化合物以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其為1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R -(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S -甲酸(1S -環丙基胺草醯基丁基)醯胺以及其任何非鏡像異構物或其非鏡像異構物的混合物;或其醫藥上可接受硫酸或磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其為1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R -(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2S -甲酸(1R -環丙基胺草醯基丁基)醯胺;或其硫酸或甲磺酸鹽。
- 一種治療C型肝炎感染的醫藥組成物,其包括如申請專利範圍第9項的化合物以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
- 一種治療C型肝炎感染的醫藥組成物,其包括如申請專利範圍第10項的化合物以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
- 一種選自下列構成之群組的化合物:1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4-R -(2-環丙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2(S) -甲酸(1-環丙基胺草醯基丁基)醯胺鹽酸鹽;及1-[2S -(3-第三丁基脲基)-3,3-二甲丁醯基]-4R -(7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氧基)吡咯啶-2(S )-甲酸(1-環丙基胺草醯基丁基)醯胺。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009543A2 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
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Patent Citations (3)
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