RU2315039C9 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
RU2315039C9
RU2315039C9 RU2006134702/04A RU2006134702A RU2315039C9 RU 2315039 C9 RU2315039 C9 RU 2315039C9 RU 2006134702/04 A RU2006134702/04 A RU 2006134702/04A RU 2006134702 A RU2006134702 A RU 2006134702A RU 2315039 C9 RU2315039 C9 RU 2315039C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
stage
product
mmol
compound
nmr
Prior art date
Application number
RU2006134702/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2315039C1 (ru
Inventor
Ксианг-донг Элан ВАНГ
Ли-Кванг САН
Синг-Юен Сит
Най Син
Пол Майкл Скола
Пиясена Хевавасам
Эндрю Чарлз ГУД
Ян ЧЕН
Джеффри Эллен КЭМПБЕЛЛ
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2315039(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2315039C1 publication Critical patent/RU2315039C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2315039C9 publication Critical patent/RU2315039C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, содержащим пяти- и шестичленные гетероциклы с одним или двумя атомами азота, являющимся ингибиторами вируса гепатита С. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 12 н.п. ф-лы, 2 табл.

Description

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в целом относится к антивирусным соединениям и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют функционирование NS3 протеазы, кодируемой вирусом гепатита С (HCV, ВГС), к композициям, содержащим такие соединения, и к способам ингибирования функционирования NS3 протеазы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
HCV является основным человеческим патогеном, поражающим, по оценкам, 170 миллионов человек, приблизительно в пять раз больше числа инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа I. У значительной части этих HCV-инфицированных развиваются серьезные прогрессирующие заболевания печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярный рак (Lauer, G.M.; Walker, B.D. N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41- 52).
В настоящее время для наиболее эффективной терапии HCV используют комбинацию альфа-интерферона и рибавирина, что дает длительный эффект у 40% больных (Poinard, Т. et al. Lancet (1998), 352. 1426-1432). Последние результаты клинических испытаний показывают, что пэгированный альфа-интерферон превосходит немодифицированный в качестве агента для монотерапии (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672). Однако, даже при использовании экспериментальных терапевтических схем, включающих комбинации пэгированного альфа-интерферона и рибаварина, у значительной части пациентов не наблюдается длительного снижения вирусной нагрузки. Таким образом, очевидна и давно ощущается необходимость в создании эффективных лекарственных средств для лечения HCV инфекции.
HCV является позитивным РНК-вирусом. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и большого сходства в 5' нетранслируемой области HCV (ВГС) был классифицирован как отдельный род семейства Flaviviridae. Все члены семейства Flaviviridae имеют оболочечные вирионы, которые содержат позитивный РНК-геном, кодирующий все известные вирус-специфичные белки с использованием трансляции единственной непрерывной открытой рамки считывания.
Значительная гетерогенность обнаружена в нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности по всему ВГС геному. Охарактеризовано, по меньшей мере, шесть основных генотипов и описано более 50 подтипов. Основные генотипы ВГС отличаются по их распространенности в мире, и клиническое значение генетической гетерогенности ВГС остается неясным, несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и терапию.
Геном ВГС представлен одноцепочечной РНК, имеющей протяженность около 9500 нуклеотидов и содержащей открытую рамку считывания (ORF), кодирующую единственный большой полипротеин, состоящий, примерно, из 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам с помощью клеточных и вирусных протеаз, давая структурные и неструктурные (NS) белки. В случае ВГС на образование неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) влияют две вирусные протеазы. Первая, и все еще плохо охарактеризованная, расщепляет на участке соединения NS2-NS3; вторая представляет собой сериновую протеазу, содержащуюся внутри N-концевой области NS3 (отсюда ее название NS3 протеаза), и опосредует все последующие расщепления по ходу транскрипции (downstream) от NS3, как в цис, в NS3-NS4A сайте расщепления, так и в транс, для остальных сайтов NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Белок NS4A, по-видимому, выполняет множество функций, действуя как кофактор для NS3 протеазы и, возможно, способствуя локализации NS3 и других компонентов вирусной репликазы в мембране. Образование комплекса NS3 белка с NS4A, по-видимому, является необходимым для событий процессинга, повышая протеолитическую активность во всех сайтах. NS3 белок также проявляет активности нуклеозидтрифосфатазы и РНК геликазы. NS5 представляет собой РНК-зависимую РНК полимеразу, которая участвует в репликации ВГС.
Среди соединений, которые продемонстрировали эффективность при ингибировании репликации ВГС в качестве селективных ингибиторов ВГС сериновой протеазы, пептиды, описанные в Патенте США 6323180.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение охватывает соединение формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства,
Figure 00000001
где:
(a) R1 обозначает C1-8алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил;
(b) m обозначает 1 или 2;
(c) n обозначает 1или 2;
(d) R2 обозначает Н, C1-5алкил, C2-5алкенил или С3-7циклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;
(e) R3 обозначает C1-8алкил, необязательно имеющий заместитель: галоген, циано, амино, C1-6диалкиламино, С6-10арил, C7-14алкиларил, C1-6алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, C7-14алкиларилокси, C2-6алкиловый сложный эфир, C8-15алкилариловый сложный эфир; С3-12алкенил, С3-7циклоалкил или C4-10алкилциклоалкил, где циклоалкил или алкилциклоалкил, необязательно, имеют заместитель: гидрокси, C1-6алкил, C2-6алкенил или C1-6алкокси; или R3, вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует С3-7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6алкенилом;
(f) Y обозначает Н, фенил, замещенный нитрогруппой, пиридил, замещенный нитрогруппой или C1-6алкил, имеющий в качестве заместителя циано, ОН или С3-7 циклоалкил;
при условии, что если R4 или R5 обозначает Н, тогда Y обозначает Н;
(g) В обозначает Н, C1-6алкил, R4-(С=O)-, R4О(С=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2- или R4-N(R5)-SO2-;
(h) R4 обозначает (i) C1-10алкил, необязательно имеющий заместитель: фенил, карбоксил, C1-6алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, -OC(O)C1-6алкил, С1-6алкокси, амино, необязательно замещенный C1-6алкилом, амидогруппой или (низший алкил)амидогруппой; (ii) С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкокси или С4-10алкилциклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен гидрокси, карбоксилом, (C1-6алкокси)карбонилом, амино, необязательно замещенным C1-6 алкиламидогруппой, или (низший алкил)амидогруппой; (iii) С6-10арил или С7-16арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C1-6алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, амидо, (низший алкил)амидо, или аминогруппой, необязательно замещенной C1-6алкилом; (iv) Het; (v) бицикло(1.1.1)пентан; или (vi) - C(O)OC1-6 алкил, C2-6алкенил или С2-6алкинил;
(i) R5 обозначает Н; C1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; или C1-6алкокси, при условии, что R4 обозначает C1-10алкил;
(j) Х обозначает О, S, SO, SO2, ОСН2, СН2O или NH;
(k) R' обозначает Het; или С6-10арил или С7-10алкиларил, необязательно замещенный Ra;
и
(1) Ra обозначает C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкокси, С3-7цилоалкокси, галоген-C1-6алкил, CF3, моно- или ди-галоген-C1-6алкокси, пиано, галоген, тиоалкил, гидрокси, алканоил, NO2, SH, амино, C1-6алкиламино, ди(C1-6)алкиламино, ди(C1-6)алкиламид, карбоксил, (C1-6)карбоксиэфир, C1-6алкилсульфон, C1-6алкилсульфонамид, ди (C1-6)алкил(алкокси)амин, С6-10арил, С7-14алкиларил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл;
при условии, что Х-R' не обозначает
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
Настоящее изобретение также охватывает композиции, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. В частности, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, пригодные для ингибирования ВГС NS3, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение включает методы лечения больных, инфицированных ВГС, заключающиеся во введении больному терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства. Помимо этого, настоящее изобретение включает методы ингибирования ВГС NS3 протеазы путем введения больному эффективного количества соединения по данному изобретению.
Благодаря настоящему изобретению в настоящее время возможно создавать усовершенствованные лекарственные вещества, представляющие собой соединения по изобретению, которые могут быть эффективными при лечении больных, инфицированных ВГС. Конкретно, настоящее изобретение включает пептиды, которые могут ингибировать функционирование NS3 протеазы, например, в комбинации с NS4A протеазой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стереохимические определения и условные обозначения, применяемые в данном описании, как правило, даны по McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York (1984) и Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E. and Wilien, S., John Wiley & Sons, Inc., New York (1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S применяются, чтобы показать абсолютную конфигурацию молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) применяются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим, а (+) или d означают, что соединение является правовращающим. При данной химической структуре эти соединения, называемые стереоизомерами, идентичны за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер из пары зеркальных изображений может также называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью.
Номенклатура, применяемая при описании органических радикалов, например, углеводородов и замещенных углеводородов, обычно, если не указано иначе, соответствует стандартной номенклатуре, известной в технике. Комбинации групп, например, алкилалкоксиамин, если конкретно не указано иначе, включают все возможные устойчивые конфигурации. Для иллюстрации определение некоторых радикалов и комбинаций дано ниже.
Термины "рацемическая смесь" или "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, лишенной оптической активности.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые не совпадают со своим зеркальным изображением при наложении друг на друга, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые совпадают со своим зеркальным изображением при наложении друг на друга.
Термин "диастереомер" относится к стереоизомеру, который не является энантиомером, например, стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и чьи молекулы не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереоизомеров можно разделять аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, зеркальные изображения которых при наложении не совпадают друг с другом.
Предполагается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" включает нетоксические соли, синтезированные из соединения, которое содержит основной или кислый фрагмент, обычными химическими методами. Как правило, такие соли можно получать реакцией свободной кислой или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей имеется в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p.1445. Соединения по данному изобретению применимы в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Все формы входят в объем изобретения.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента, которое является достаточным для того, чтобы принести значительную пользу больному, например, продолжительное снижение вирусной нагрузки. При применении отдельного активного ингредиента, вводимого индивидуально, термин относится к этому индивидуальному (одному) ингредиенту. При применении в виде комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые вызывают терапевтический эффект при введении в комбинации, последовательно или одновременно.
Предполагается, что термин "соединения по изобретению" и эквивалентные ему выражения охватывают соединения Формулы I и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты. Аналогично, имеется в виду, что ссылки на интермедиаты охватывают их соли и сольваты, если это возможно. Ссылки на соединение по изобретению также включают предпочтительные соединения Формулы II и III.
Термин "производное" означает химически модифицированное соединение, причем считается, что модификация является обычной для рядового специалиста-химика, такой как сложный эфир или амид кислоты, защитные группы, такие как бензильная группа для спирта или тиола, и трет-бутоксикарбонильная группа для амина.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения по данному изобретению с одной или более молекул растворителя, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородную связь. В некоторых примерах сольват можно выделить, например, когда одна или более молекул встроены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как сольваты в растворе, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, сольваты с этанолом, метанолом и т.п.
Термин "пролекарство" по данному описанию означает производные соединений по изобретению, которые содержат группы, отщепляемые химическим путем или в процессе метаболизма (обмена веществ), и превращаются, в процессе сольволиза или в физиологических условиях, в соединения по изобретению, фармацевтически активные in vivo. Пролекарство соединения может образовываться обычным образом за счет функциональной группы соединений, такой как амино, гидрокси или карбоксигруппы. Пролекарственная форма в виде производного часто имеет лучшую растворимость, тканевую совместимость или пролонгированное высвобождение в организме млекопитающего (см. Bungard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные практическим работникам в этой области, такие, например, как сложные эфиры, получаемые реакцией исходного кислого соединения с подходящим спиртом, или амиды, получаемые реакцией исходной кислоты с подходящим амином.
Термин "пациент, больной" включает как человека, так и других млекопитающих.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтическим носителем, т.е. адъювантом, эксципиентом или наполнителем, таким как разбавители, консерванты, агенты, регулирующие текучесть, агенты, способствующие измельчению, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, агенты, придающие вкус и запах, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазки и диспергаторы, в зависимости от природы и способа применения и лекарственных форм. Можно, например, использовать ингредиенты, перечисленные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999).
Выражение "фармацевтически приемлемый" применяется в данном описании по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по компетентному (здравому) врачебному суждению, пригодны для применения в контакте с тканями больных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримых с приемлемым (разумным) соотношением риск/польза.
Термин "лечение" относится к: (i) предупреждению заболевания, нарушения или состояния у больного, который может быть предрасположен к заболеванию, нарушению и/или состоянию, но они еще не диагностированы у пациента; (ii) ингибирование (подавление) заболевания, нарушения или состояния, т.е. прекращение их развития; и (iii) ослабление заболевания, нарушения или состояния, т.е. побуждение к регрессии заболевания, нарушения и/или состояния. Термин "замещенный" по данному описанию включает замещение (замену) в одном максимально возможном числе сайтов связывания в ядре, например, в органическом радикале, с которым связан заместитель, например, моно-, ди-, три- и тетразамещенные, если специально не указано иначе.
Термин "галоген" по данному описанию означает заместитель - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора или йода. Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, которая содержит один или более галоидных заместителей (атомов галогена).
Термин "алкил" по данному описанию означает ациклические линейные или разветвленные алкильные заместители и включает, например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил. Так, C1-6алкил относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин "низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от одного до шести, предпочтительно, от одного до четырех углеродных атомов. Термин "алкилэфир" означает алкильную группу, дополнительно содержащую сложноэфирную группу. Обычно указанное число атомов углерода, например, С2-6алкилэфир, включает все углеродные атомы в радикале.
Термин "алкенил", применяемый в данном описании, означает алкильный радикал, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь, например, этенил (винил), и алкил.
Термин "алкокси" по данному описанию означает алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенную к кислородному атому. Алкокси включает, например, метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси и 1,1-диметилэтокси. Последний радикал в уровне техники называют трет-бутокси. Термин "алкоксикарбонил" означает алкильную группу, дополнительно содержащую карбонильную группу.
Термин "циклоалкил" по данному описанию означает циклоалкильный заместитель, содержащий указанное число атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и спироциклические группы, такие как спироциклопропил и спироциклобутил. Термин "циклоалкокси" по данному описанию означает циклоалкильную группу, связанную с атомом кислорода, такую, например, как циклобутилокси или циклопропилокси. Термин "алкилциклоалкил" означает циклоалкильную группу, связанную с алкильной группой. Указанный интервал включает общее число атомов углерода в радикале, если специально не указано иначе. Так, С4-10алкилциклоалкил может содержать 1-7 углеродных атомов в алкильной группе и 3-9 углеродных атомов в кольце, например, циклопропилметил или циклогексилэтил.
Термин "арил" по данному описанию означает ароматический фрагмент (ароматическую группу), содержащий указанное число углеродных атомов, такой как, но без ограничения, фенил, инданил или нафтил. Например, С6-10арил относится к ароматической группе, содержащей 6-10 углеродных атомов, которая может быть в виде моноциклической или бициклической структуры. Термин "галогенарил" по данному описанию относится к арилу, имеющему в качестве заместителей один или более атомов галогена. Термины "алкиларил", "арилалкил" и "аралкил" означают арильную группу, замещенную одной или более алкильных групп. Так, С7-14алкиларильная группа может иметь 1-8 углеродных атомов в алкильной группе в случае моноциклического ароматического радикала и 1-4 углеродных атома в алкильной группе в случае конденсированного ароматического радикала. Арильные радикалы включают такие радикалы, которые замещены типичными заместителями, известными специалистам в данной области техники, например, галоген, гидрокси, карбокси, карбонил, нитро, сульфо, амино, пиано, диалкиламино, галогеналкил, CF3, галогеналкокси, тиоалкил, алканоил, SH, алкиламино, алкиламид, диалкиламид, карбоксиэфир, алкилсульфонамид и алкил(алкокси)амин. Примеры алкиларильных групп включают бензил, бутилфенил и 1-нафтилметил. Термины "алкиларилокси" и "алкиларил(овый)эфир" означают алкиларильные группы, содержащие атом кислорода и сложноэфирную группу, соответственно.
Термин "карбоксиалкил" по данному описанию означает карбоксильную группу (СООН), связанную через алкильную группу по определению выше, и включает, например, масляную кислоту.
Термин "алканоил" по данному описанию означает линейные или разветвленные 1- оксоалкильные радикалы, содержащие указанное число углеродных атомов, и включает, например, формил, ацетил, 1-оксопропил (пропионил), 2-метил-1-оксопропил, 1-оксогексил и т.п.
Термин "аминоаралкил" по данному описанию означает аминогруппу, замещенную алкильной группой, такой как нижеприведенный аминоаралкил
Figure 00000003
Термин "алкиламид" по данному описанию означает амид, монозамещенный алкилом, таким как
Figure 00000004
Термин "карбоксиалкил" по данному описанию означает карбоксильную группу (СООН), связанную через алкильную группу по определению выше, и включает, например, масляную кислоту.
Термин "гетероцикл", также называемый "Het", по данному описанию означает 7-12-членные бициклические гетероциклы и 5-7-членные моноциклические гетероциклы.
Предпочтительные бициклические гетероциклы представляют собой 7-12-членные конденсированные бициклические системы (оба кольца имеют общую пару атомов), содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем оба кольца гетероцикла являются полностью ненасыщенными. Гетероатомы азота и серы могут, необязательно, быть окисленными. Бициклический гетероцикл может содержать гетероатомы в одном или обоих циклах. Бициклический гетероцикл может также содержать заместители при любом атоме углерода в цикле, например, 1-3 заместителя. Примеры подходящих заместителей включают C1-5алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкокси, С3-7циклоалкокси, галоген-C1-6алкил, CF3, моно- или дигалоген-C1-6алкокси, циано, галоген, тиоалкил, гидрокси, алканоил, NO2, SH, амино, C1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламид, карбоксил, (C1-6)карбоксиэфир, C1-6алкилсульфон, C1-6алкилсульфонамид, C1-6алкилсульфоксид, ди(С1-6)алкил(алкокси)амин, С6-10арил, С7-14алкиларил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл. Когда два заместителя присоединены к вицинальным углеродным атомам бициклического гетероцикла, они могут соединяться с образованием цикла, например, пяти-, шести или семичленной циклической системы, содержащей до двух гетероатомов, выбранных из кислорода и азота. Бициклический гетероцикл может быть присоединен к боковой группе, например, Х в Формуле I, по любому атому в цикле и, предпочтительно, по углероду.
Примеры бициклических гетероциклов включают, но без ограничения, следующие циклические системы:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Предпочтительными моноциклическими гетероциклами являются 5-7-членные насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные циклические системы (эта последняя подгруппа, в данном описании называемая ненасыщенной гетероароматической), содержащие в цикле от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероатомы серы и азота, необязательно, могут быть окисленными. Моноциклический гетероцикл может также содержать заместители при любом из атомов цикла, например, один-три заместителя. Примеры подходящих заместителей включают C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкокси, С3-7циклоалкокси, галоген-C1-6алкил, CF3, моно- или дигалоген-C1-6алкокси, пиано, галоген, тиоалкил, гидрокси, алканоил, NO2, SH, амино, C1-6алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламид, карбоксил, (C1-6)карбоксиэфир, C1-6алкилсульфон, C1-6алкилсульфоксид, C1-6алкилсульфонамид, ди(С1-6)алкил(алкокси)амин, С6-10арил, С7-14алкиларил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл может быть присоединен к боковой группе, например, Х в Формуле I, по любому атому в цикле.
Примеры моноциклических гетероциклов включают, но без ограничения, следующие циклические системы:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Специалист в данной области техники признает, что гетероциклы, применяемые в соединениях по данному изобретению, должны быть устойчивыми. Как правило, устойчивые соединениями являются такие соединения, которые можно синтезировать, выделить и приготовить из них препарат, используя известные специалистам в данной области техники методы, и при этом не происходит разложения соединения.
В случае применения в названиях соединений по данному изобретению обозначения "Р1', Р1, Р2, Р3 и Р4", применяемые в данном описании, картируют относительные положения аминокислотных остатков связывания ингибиторов протеазы относительно связывания субстрата природного пептида при расщеплении. Расщепление в натуральном субстрате происходит между Р1 и Р1', где положения, имеющие обозначение со штрихом (не- прим), обозначают аминокислоты, начиная от С-конца природного сайта расщепления пептида, и до N-конца; тогда как положения, имеющие обозначение со штрихом, исходят из N-конца обозначения сайта расщепления и продолжаются до С-конца. Например, Р1' относится к первому дальнему положению справа от С-конца сайта расщепления (т.е. первому положению N-конца); тогда как с Р1 начинается нумерация слева от С-конца сайта расщепления; Р2: второе положение от С-конца и т.д.) [см. Berger A & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257. 249-264].
Так, в соединениях формулы I участки молекулы от "Р1' до Р4" показаны ниже:
Figure 00000042
Применяемый в данном описании термин "1-аминоциклопропилкарбоновая кислота" (Асса) относится к соединению формулы
Figure 00000043
Применяемый в данном описании термин "трет-бутилглицин" относится к соединению формулы:
Figure 00000044
Термин "остаток" по отношению к аминокислоте или производному аминокислоты означает радикал, образующийся из соответствующей α-аминокислоты при удалении гидроксила карбоксильной группы и одного водорода α-аминокислотной группы. Например, термины Gln, Ala, Gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar и Tyr представляют собой "остатки" L-глутамина, L-аланина, глицина, L-изолейцина, L-аргинина, L-аспарагиновой кислоты, L-фенилаланина, L-серина, L-лейцина, L-цистеина, L-аспарагина, саркозина и L-тирозина, соответственно.
Термин "боковая цепь" по отношению к аминокислоте или к аминокислотному остатку означает группу, присоединенную к α-углеродному атому α-аминокислоты. Например, R-группа или боковая цепь для глицина представляет собой водород, для аланина-метил, для валина-изопропил. Для конкретных R-групп или боковых цепей аминокислот дается ссылка на учебник A.L. Lehninger no Biochemistry (см. главу 4).
Соединения по данному изобретению имеют структуру Формулы I:
Figure 00000001
где
(a) R1 обозначает C1-8алкил, С3-7циклоалкил или С4-10алкилциклоалкил;
(b) m обозначает 1 или 2;
(c) n обозначает 1 или 2;
(d) R2 обозначает Н, C1-6алкил, C2-6алкенил или С3-7циклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;
(e) R3 обозначает C1-8алкил, необязательно имеющий заместитель: галоген, циано, амино, C1-6диалкиламино, С6-10арил, C7-14алкиларил, C1-6алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, С7-14алкиларилокси, С2-6алкиловый сложный эфир, C8-15алкилариловый сложный эфир; С3-12алкенил, С3-7циклоалкил или C4-10алкилциклоалкил, где циклоалкил или алкилциклоалкил, необязательно, имеют заместитель: гидрокси, C1-6алкил, С2-6алкенил или C1-6алкокси; или R3, вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует С3-7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С2-6алкенилом;
(f) Y обозначает Н, фенил, замещенный нитрогруппой, пиридил, замещенный нитрогруппой или C1-6алкил, имеющий в качестве заместителя циано, ОН или С3-7циклоалкил;
при условии, что если R4 или R5 обозначает Н, тогда Y обозначает Н;
(g) В обозначает Н, C1-6алкил, R4-(C=O)-, R2O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S); R4SO2- или R4-N(R5)-SO2-;
(h) R4 обозначает (i) C1-10алкил, необязательно имеющий заместитель: фенил, карбоксил, C1-6алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, -OC(O)C1-6алкил, C1-6 алкокси, амино, необязательно замещенный C1-6алкилом, амидогруппой или (низший алкил)амидогруппой; (ii) С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкокси или C4-10алкилциклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен гидрокси, карбоксилом, (С1-6алкокси)карбонилом, амино, необязательно замещенным C1-6алкиламидогруппой, или (низший алкил)амидогруппой; (iii) С6-10арил или С7-16арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C1-6алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, амидо, (низший алкил)амидо, или аминогруппой, необязательно замещенной C1-6алкилом; (iv) Het; (v) бицикло(1.1.1)пентан; или (vi) -C(O)OC1-6 алкил, С2-6алкенил или C2-6алкинил;
(i) R5 обозначает Н; C1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; или C1-6алкокси, при условии, что R4 обозначает C1-10алкил;
(j) Х обозначает О, S, SO, SO2, ОСН2, СН2O или NH;
(k) R' обозначает Het; или С6-10арил или С7-10алкиларил, необязательно замещенный Ra;
и
(1) Ra обозначает C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкокси, С3-7цилоалкокси, галоген-С1-6алкил, CF3, моно- или ди-галоген-С1-6алкокси, циано, галоген, тиоалкил, гидрокси, алканоил, NO2, SH, амино, C1-6алкиламино, ди (C1-6)алкиламино, ди(C1-6)алкиламид, карбоксил, (C1-6)карбоксиэфир, C1-6алкилсульфон, C1-6алкилсульфонамид, ди(C1-6)алкил(алкокси)амин, С6-10арил, С7-14алкиларил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл;
при условии, что Х-R' не обозначает
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
Предпочтительно, R2 обозначает С2-6алкенил; R3 обозначает C1-8алкил, необязательно замещенный C1-6алкокси, или С3-7циклоалкил; Y обозначает Н; В обозначает R4-(С=O)-, R4O(C=O)- или R4-N(R5)-C(=O)-; R4 обозначает C1-10алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или C1-6алкокси; или С3-7циклоалкил или C4-10алкилциклоалкил; R5 обозначает Н; Х обозначает О или NH; и R' обозначает Het.
Заместители из каждой группы можно выбирать индивидуально и объединять в любой комбинации, которая дает устойчивое соединение по данному изобретению, также более чем один заместитель из каждой группы может быть замещен в ядре при условии, что имеются достаточно доступные сайты связывания. Например, каждый из следующих Ra заместителей, C1-6алкокси, С6арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл могут быть замещенными в бициклическом гетероцикле R'.
В предпочтительном аспекте соединения по данному изобретению имеют структуру Формулы II:
Figure 00000046
где
(a) R1 обозначает С3-7циклоалкил;
(b) R2 обозначает C1-6алкил, C2-6алкенил или С3-7циклоалкил;
(c) R3 обозначает C1-8алкил, необязательно имеющий заместитель: С6арил, C1-6 алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, С7-14алкиларилокси, С2-6алкиловый сложный эфир, C8-15алкилариловый сложный эфир; С3-12алкенил, С3-7циклоалкил или С4-10 алкилциклоалкил;
(d) Y обозначает Н;
(e) В обозначает Н, C1-6алкил, R4-(С=O)-, R2O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2- или R4-N(R5)-SO2-;
(f) R4 обозначает (i) C1-10алкил, необязательно имеющий заместитель: фенил, карбоксил, C1-6алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, C1-6алкокси; (ii) С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкокси или C4-10алкилциклоалкил; или (iii) С6-10арил или C7-16арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C1-6алкилом или галогеном;
(g) R5 обозначает Н; C1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
(h) X обозначает О или NH;
(i) R' обозначает Het; или С6-10арил, необязательно замещенный Ra; и
(j) Ra обозначает C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкил, галоген, амино, С6арил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл;
при условии, что Хa-R' не обозначает
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
В одном предпочтительном аспекте изобретения R' обозначает бициклический гетероцикл. Предпочтительно, бициклический гетероцикл содержит 1 или 2 атома азота и, необязательно, атом серы или кислорода в цикле. Предпочтительно, гетероцикл замещен, по меньшей мере, одним из заместителей: C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген, С6арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл. Более предпочтительно, R' обозначает бициклический гетероцикл, содержащий 1 атом азота и замещенный метоксигруппой и, по меньшей мере, одним из заместителей: С6арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл.
В другом предпочтительном аспекте изобретения R' обозначает моноциклический гетероцикл. Предпочтительно, гетероцикл содержит 1 или 2 атома азота и, необязательно, атом серы или атом кислорода в цикле. Предпочтительно, гетероцикл замещен, по меньшей мере, одним из заместителей: C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген, С6-10арил, C7-14алкиларил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл. Более предпочтительно, R' обозначает моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота и замещенный метоксигруппой и, по меньшей мере, одним из заместителей: С6арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл.
В более предпочтительном варианте изобретения соединения имеют структуру, приведенную в Формуле III
Figure 00000047
где
(a) R1 обозначает С3-7циклоалкил;
(b) R2 обозначает C1-6алкенил;
(c) R3 обозначает C1-8алкил;
(d) Y обозначает Н;
(e) В обозначает R4O(C=O)- или R4-N(R5)-C(=O)-;
(f) R4 обозначает C1-10алкил;
(g) R5 обозначает Н;
(h) R' обозначает бициклический гетероцикл, необязательно замещенный Ra; и
(i) Ra обозначает C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген, С6арил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл; при условии, что О-R' не обозначает
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
Предпочтительно, R1 обозначает циклопропил или циклобутил, R2 обозначает винил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает трет-бутил и R' обозначает хинолин или изохинолин, необязательно замещенный Ra. Предпочтительно, Ra включает, по меньшей мере, один из C1-6алкокси, С6арила и 5-7-членного моноциклического гетероцикла. В предпочтительном аспекте изобретения R1 обозначает циклопропил, R2 обозначает винил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает трет-бутил и R' обозначает изохинолин, замещенный C1-6алкокси и, по меньшей мере, одним из С6арила или 5-7-членного моноциклического гетероцикла.
Соединения по данному изобретению, благодаря наличию в них основного фрагмента, могут образовывать соли, присоединяя фармацевтически приемлемую кислоту. Соли присоединения кислот образуются из соединения Формулы I и фармацевтически приемлемой органической кислоты, включая, но без ограничения, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, фосфорную кислоту, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, уксусная, бензойная, лимонная, малоновая, фумаровая, малеиновая, щавелевая, янтарная, сульфаминовая или винная кислота. Таким образом, примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат и тартрат.
Соли по аминогруппе могут также включать четвертичные аммониевые соли, в которых аминный азот несет подходящую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная или аралкильная.
Соединения по данному изобретению, замещенные кислотной группой, могут существовать в виде солей, образованный путем присоединения основания. Такие соли присоединения основания включают соли, полученные из неорганических оснований, например, соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), соли алюминия и соли аммония. Кроме того, подходящие соли присоединения основания включают соли физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, N- бензил-β-фенетиламин, дегидроабиетиламин, N,N'-бисгидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, этилендиамин, орнитин, холин, N,N'-бензилфенетиламин, хлорпрокаин, диэтаноламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и N-метилглутамин. Эти соли можно получать методами, известными специалистам в данной области техники.
Некоторые соединения по данному изобретению и их соли могут существовать в форме сольватов с водой, например, гидратов, или с органическими растворителями, такими как метанол, этанол или ацетонитрил, образуя, соответственно, "метанолат", "этанолат" или "ацетонитрилат". Настоящее изобретение включает каждый сольват и их смеси.
Помимо этого, соединения по данному изобретению, или их соли, или сольваты, могут проявлять полиморфизм. Настоящее изобретение также охватывает любые такие полиморфные формы.
Соединения по данному изобретению также содержат два или более хиральных центра. Например, соединения могут включать Р1 циклопропильный элемент формулы
Figure 00000049
где C1 и C2, каждый, представляет собой асимметрический атом углерода в положениях 1 и 2 циклопропильного кольца. Не препятствуя другим возможным асимметрическим центрам в других сегментах соединений, присутствие этих двух асимметрических центров означает, что соединения могут существовать в виде рацемических смесей или диастереомеров, таких как диастереомеры, в которых конфигурация R2 является либо син относительно амида, либо син относительно карбонила, как показано ниже.
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Энантиомеры можно разделять методами, известными специалистам в данной области техники, например, получая диастереомерные соли, которые можно разделять кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией, селективной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом. Следует отдавать отчет, что если нужный энантиомер в процессе разделения превращается в другую химическую частицу, тогда требуется дополнительная стадия для образования требуемой энантиомерной формы. Или же специфические энантиомеры можно синтезировать асимметрическим синтезом, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или асимметрическим превращением одного энантиомера в другой.
Соединения по данному изобретению могут находиться в виде пролекарства. Сложные эфиры простых алифатических или ароматических радикалов, образованные, при их наличии, из кислотных групп в боковой цепи соединений по данному изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получать пролекарства типа двойных сложных эфиров, таких как (ацилокси)алкиловые эфиры или (алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных устойчивых конформациях, которые можно разделить. Торсионная асимметрия вследствие затрудненного вращения около асимметрической одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или деформации цикла, может способствовать разделению различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в цвиттерионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттерионную форму этих соединений и их смеси.
Исходные вещества, применимые для синтеза соединений по данному изобретению, известны специалистам в данной области техники и их можно легко получить, либо они являются продажными.
Соединения по данному изобретению можно получать методами, известными специалистам в данной области техники, см., например. Патент США 6323180 и Патентную заявку США 200020111313 А1. Представленные ниже методы даны в качестве иллюстрации и не претендуют на ограничение объема заявляемого изобретения. Следует знать, что может быть предпочтительным или необходимым получить такое соединение, в котором функциональная группа защищена обычной защитной группой, затем удалить защитную группу, чтобы получить соединение по данному изобретению. Подробности относительно применения защитных групп в соответствии с данным изобретением известны специалистам в данной области техники.
Соединения по данному изобретению можно синтезировать, например, по общей методике, проиллюстрированной на Схеме I (где CPG обозначает защитную группу для карбоксильной группы, a APG обозначает защитную группу для аминогруппы).
Схема 1
Figure 00000054
Коротко говоря, P1, P2 и Р3 могут связываться с применением общеизвестных методов пептидного связывания. Группы Р1, P2 и Р3 могут связываться друг с другом в любом порядке до тех пор, пока конечное соединение соответствует пептидам по изобретению. Например, Р3 может связываться с Р2-Р1; или Р1 может связываться с Р3-Р2.
Как правило, пептидные цепи наращивают (пептиды удлиняют), используя снятие защиты с α-аминогруппы N-концевого остатка и присоединение незащищенной карбоксильной группы к следующей соответствующим образом N-защищенной аминокислоте (сшивание, связывание) пептидным связыванием с применением описанных методов. Эти процедуры депротекции и присоединения повторяют до тех пор, пока не получают нужную последовательность. Это сшивание (связывание) можно осуществлять постадийно с составляющими аминокислотами, как изображено на Схеме I.
Связывание двух аминокислот, аминокислоты и пептида или двух пептидных фрагментов можно проводить стандартными методами связывания, таким как азидный метод, метод со смешанным ангидридом угольной-карбоновой кислот (изобутилхлорформиатный), карбодиимидный (с дициклогексилкарбодиимидом, диизопропилкарбодиимидом или водорастворимым карбодиимидом) метод, метод с активным сложным эфиром (п-нитрофениловым эфиром, имидоэфиром N-гидроксиянтарной кислоты). К-метод с реагентом Вудворда, метод с карбонилдиимидазолом, методы с фосфорными реагентами или окислительно-восстановительные методы. Некоторые из этих методов (в особенности карбодиимидный метод) можно усовершенствовать, добавляя 1-гидроксибензотриазол или 4-DMAP. Эти реакции связывания (конденсации) можно осуществлять либо в растворе (жидкой фазе), либо в твердой фазе.
Точнее, стадия сшивания (соединения, связывания) включает конденсацию (с дегидратацией) свободной карбоксильной группы одного из реагентов со свободной аминогруппой другого реагента в присутствии сшивающего (конденсирующего) агента с образованием сшитой амидной связи. Описание таких конденсирующих агентов имеется в обычных учебниках по пептидной химии, например, в М.Bodansky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993). Примерами устойчивых конденсирующих агентов являются N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида или N-этил-N'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида. Применяемым практически и полезным конденсирующим агентом является продажный гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония, либо сам, либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4-DMAP. Другим применяемым практически и полезным конденсирующим агентом является продажный тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Еще одним применяемым практически и полезным конденсирующим агентом является продажный гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Реакцию конденсации проводят в инертном растворителе, например, в хлористом метилене, ацетонитриле или диметилформамиде. Избыток третичного амина, например, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина или 4-DMAP, прибавляют к реакционной смеси при рН около 8. Температура реакции, как правило, составляет 0°С-50°С, а обычное время реакции от 15 мин до 24 час.
Функциональные группы составляющих аминокислот, как правило, должны быть защищены в процессе реакций конденсации во избежание образования нежелательных связей. Защитные группы, которые можно использовать, перечислены, например, в Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) и в "Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol.3, Academic Press, New York (1981), содержание которых вводится в данное описание в качестве ссылки.
α-Аминогруппа каждой аминокислоты, которая должна связываться с наращиваемой пептидной цепью, должна быть защищена (APG). Можно использовать любую защитную группу, известную в технике. Примеры таких групп включают: 1) ацильные группы, такие как формильная, трифторацетильная, фталильная и п-толуолсульфонильная; 2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z) и замещенные бензилоксикарбонилы, и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); 3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклоалкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; 6) триалкилсилил, такой как триметилсилил; и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил.
Предпочтительной α-аминозащитной группой является либо Вос, либо Fmoc. Многие производные аминокислот, соответствующим образом защищенные для пептидного синтеза, выпускаются промышленностью. α-Аминозащитную группу вновь добавляемого аминокислотного остатка отщепляют перед конденсацией (связыванием) со следующей аминокислотой. Когда используют группу Boc, выбирают методы с трифторуксусной кислотой, чистой или в хлористом метилене, или HCl в диоксане, или в этилацетате. Затем нейтрализуют образовавшуюся аммониевую соль, перед конденсацией или in situ, раствором основания, таким как водные буферные растворы, или третичными аминами в хлористом метилене, или в ацетонитриле, или в диметилформамиде. Если применяют группу Fmoc, в качестве реагентов выбирают пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, но можно использовать любой вторичный амин. Снятие защиты можно осуществлять при температуре от 0°С до комнатной температуры (rt или RT), обычно 20-22°С.
Любую аминокислоту, имеющую функциональные группы в боковой цепи, следует защищать при получении пептида с применением любой вышеописанной группы. Специалисты в данной области техники знают, что выбор и применение соответствующих защитных групп для этих функциональных групп в боковой цепи зависит от аминокислоты и наличия других защитных групп в пептиде. Выбор таких защитных групп важен потому, что группу нельзя удалять в процессе снятия защиты и конденсации α-аминогруппы.
Например, если в качестве α-аминозащитной группы применяют Boc, подходящими являются следующие защитные группы в боковой цепи: п-толуолсульфонильные (тозильные) группы можно применять для защиты аминогрупп боковых цепей аминокислот таких как Lys и Arg; ацетамидометильную, бензильную (Bn) или трет-бутилсульфонильную группы можно применять для защиты сульфидной группы боковой цепи цистеина; (простые) бензиловые (Bn) эфиры можно применять для защиты гидроксильных групп в боковых цепях серина, треонина или гидроксипролина; и бензиловые сложноэфирные группы можно применять для защиты карбоксигруппы в боковых цепях аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
Если для защиты α-аминогруппы выбирают Fmoc, обычно приемлемыми считаются трет-бутильные защитные группы. Например, Boc можно применять для лизина и аргинина, простой трет-бутиловый эфир - для серина, треонина и гидроксипролина, а сложный трет-бутиловый эфир - для аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Трифенилметильный фрагмент (тритил, Trityl) можно использовать для защиты сульфидной группы в боковой цепи цистеина.
Когда наращивание пептидной цепи (удлинение пептида) завершено, все защитные группы удаляют. Если используют жидкофазный синтез, защитные группы удаляют любым способом, который диктует выбор защитной группы. Эти методы хорошо известны специалистам в данной области техники.
Далее, при получении соединений по данному изобретению можно руководствоваться нижеприведенными советами. Например, для получения соединения, содержащего R2-С(O)-, R4-S(O)2, защищенный Р3, или целый пептид, или пептидный сегмент соединяется с соответствующим ацилхлоридом или сульфонилхлоридом, соответственно, либо это соединение является промышленным соединением, либо его синтез хорошо известен в технике. Для получения соединения, содержащего R4-С(O)-, защищенный Р3, или целый пептид, или пептидный сегмент соединяется с соответствующим хлорформиатом, либо это соединение является промышленным соединением, либо его синтез хорошо известен в технике. Для получения Boc-производных применяют (Вос)2O.
Например:
Figure 00000055
Циклопентанол обрабатывают фосгеном, получая соответствующий хлорормиат.
Хлорформиат обрабатывают заданным NH2-трипептидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая циклопентилкарбамат.
При получении соединения, содержащего R4-N(R5)-С(O)- или R4-NH-C(S)-, защищенный Р3, или целый пептид, или пептидный сегмент обрабатывают фосгеном с последующей обработкой амином, как описано в SynLett. Feb 1995; (2); 142-144, или проводят реакцию с промышленным изоцианатом и подходящим основанием, таким как триэтиламин.
При получении соединения, содержащего R4-N(R5)-S(O2)-, защищенный Р3, или целый пептид, или пептидный сегмент обрабатывают либо свежеприготовленным или продажным сульфамилхлоридом с последующей обработкой амином, как описано в выложенной заявке ФРГ (1998), 84 стр. 19802350 или в Международной заявке 98/32748.
α-Карбоксильную группу С-концевого остатка обычно защищают в виде сложного эфира (CPG), который можно расщепить с образованием карбоновой кислоты. Защитные группы, которые можно применять, включают: 1) сложные алкиловые эфиры, такие как метиловый, триметилсилиловый и трет-бутиловый, 2) арилалкиловые сложные эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый, или 3) сложные эфиры, которые можно расщеплять обработкой слабым основанием или методами восстановления в мягких условиях (мягкое восстановление), такие как трихлорэтиловый и фенациловый эфиры.
Образующаяся α-карбоновая кислота (полученная при расщеплении в результате обработки слабой кислотой, слабым основании или при мягком восстановлении) конденсируется с R1SO2NH2 [полученным обработкой R1SO2Cl в насыщенном растворе аммиака в тетрагидрофуране] в присутствии связывающего (конденсирующего) пептид агента, такого как CDI или EDAC, в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин (4-DMAP) и/или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), с введением фрагмента Р', при этом эффективно осуществляется сборка трипептида Р1'-Р1-Р2-Р2-APG. Как правило, в этом процессе используется 1-5 эквивалентов Р' конденсирующих агентов.
Далее, если Р3 защитная группа APG удаляется и заменяется на фрагмент В описанными выше методами, а получающаяся при расщеплении α-карбоновая кислота (расщепление проводят, обрабатывая слабой кислотой, слабым основанием или методами восстановления в мягких условиях) конденсируется с R1SO2NH2 [полученным обработкой R1SO2Cl в насыщенном растворе аммиака в тетрагидрофуране или альтернативными методами] в присутствии связывающего (конденсирующего) пептид агента, такого как CDI или EDAC, в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин (4-DMAP) и/или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), с введением фрагмента Р', при этом эффективно осуществляется сборка трипептида Р1'-Р1-Р2-Р2-В. Как правило, в этом процессе используется 1-5 эквивалентов Р' конденсирующих агентов.
Соединения по данному изобретению можно получать многими методами, включая методы, описанные далее в примерах, и методы, описанные в Патенте США 6323180 и Патентной заявке США 10/001850, поданной 20 ноября 2001 г. Содержание Патента США 6323180 и Патентной заявки США 10/001850, во всей полноте вводится в данное описание в качестве ссылки.
На Схеме II, далее, показан общий способ, по которому соединения Формулы I конструируют конденсацией промежуточной трипептидкарбоновой кислоты (1) с Р' сульфонамидом. (Следует заметить, что группы R6, R7, R8, R9, R10, R11, показанные ниже, представляют собой заместители в гетероциклической системе). Указанная реакция конденсации (связывания) требует обработки карбоновой кислоты (1) конденсирующим реагентом, таким как карбонилдиимидазол, в растворителе, таком как ТГФ, который можно нагревать до кипения, с последующим прибавлением полученного производного интермедиата (1) к Р1' сульфонамиду в растворителе, таком как ТГФ или хлористый метилен в присутствии основания, такого как DBU.
Схема II
Figure 00000056
Альтернативный способ построения соединений Формулы I показан на Схеме III. Р' сульфонамидный элемент конденсируется (связывается) с P1 элементом по способу, используемому в Схеме I. Полученный фрагмент P1-Р1' можно затем снять защитную группу на аминоконце. В этом общем примере применяется Boc защитная группа, но специалист в данной области техники признает, что в этом процессе можно применять ряд защитных групп. Указанную Вое защитную группу можно удалить, используя, например, трифторуксусную кислоту в растворителе, таком как дихлорэтан, при этом получают депротекционированный амин в виде ТФК (TFA) соли. Указанная соль амин • ТФК может непосредственно применяться в последующей реакции конденсации или, в качестве альтернативы, соль амин • ТФК можно сначала превратить в соль амин • HCl и эту соль амин • HCl использовать в указанной реакции конденсации, показанной на Схеме III. Конденсацией указанной соли амин • HCl (3) с карбоксильным концом в присутствии конденсирующих реагентов, таких как HATU, в растворителях, таких как хлористый метилен, можно получить соединения Формулы I (4).
Схема III
Figure 00000057
Альтернативный способ построения соединений Формулы I показан на Схеме IV. Соль-гидрохлорид Р1-Р1' концевого амина (1) конденсируется со свободной карбоксильной группой элемента Р2 в присутствии конденсирующих агентов, таких как PyBOP, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в растворителе, таком как хлористый метилен. Полученный интермедиат Р2-Р1-Р1' можно превратить в соединения Формулы I двухстадийным синтезом, причем на первой стадии происходит снятие защиты на Р2 аминоконце в присутствии кислоты, такой как ТФК, в растворителе, таком как хлористый метилен. Полученная соль трифторуксусной кислоты может конденсироваться с карбоксильным концом элемента Р4-Р3 в присутствии обычных конденсирующих агентов, таких как PyBop, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в растворителе, таком как хлористый метилен, с образованием соединений Формулы I (4).
Схема IV
Figure 00000058
Помимо того, что интермедиат Р4-Р3-Р2, используемый в вышеприведенных схемах, можно построить как описано выше, его еще можно получать так, как описано на общей Схеме V. Свободный карбоксильный конец интермедиата Р4-Р3 (1) может конденсироваться с аминоконцом Р2 элемента с образованием дипептида Р4-Р3-Р2 (2). Защитную группу с карбонильного конца интермедиата Р4-Р3-Р2 можно снять омылением сложноэфирной группы, при этом получают Р4-Р3-Р2 в виде свободной кислоты (3). Интермедиаты, подобные (3), можно превратить в соединения Формулы I, используя методы по данному описанию.
Схема V
Figure 00000059
Соединения Формулы I можно также превратить в другие соединения Формулы I по данному описанию. Пример такого процесса показан на Схеме VI, где соединение Формулы I (1), содержащее группу Boc в положении Р4, превращается в соединение Формулы I (3), которое несет карбамидную группу в положении Р4. Превращение (1) в (3) можно проводить в две стадии, на первой из которых (1) превращается в амин (2) обработкой (1) кислотой, такой как ТФК, в растворителе, таком как хлористый метилен. Полученную соль амин • ТФК можно обработать изоцианатом в присутствии одного эквивалента основания, при этом получают соединение Формулы I (3), в котором фрагмент РЗ завершается карбамидной (мочевино) группой. Как указывается ранее, специалист в данной области техники признает, что интермедиат (2) можно применять в качестве исходного для получения соединений Формулы I, в которых группа Р3 завершается амидной, или сульфонамидной, или тиокарбамидной, или сульфонамидной группой. Построение указанных соединений Формулы I можно осуществлять в стандартных условиях для получения указанных Р4 функциональных групп из аминов.
Схема VI
Figure 00000060
При построении соединений Формулы I Р1' конец вводят в молекулы, используя один из общих способов, в общих чертах обрисованных выше и подробнее описанных ниже. В некоторых примерах элементы Р1', которые представляют собой циклоалкил- или алкилсульфонамиды, являются продажными или их можно получить из соответствующего алкил- или циклоалкилсульфонилхлорида обработкой указанного сульфонилхлорида аммиаком. Или же эти сульфонамиды можно синтезировать по общему методу, изображенному на Схеме VII. По этому методу продажный 3-хлорпропилсульфонилхлорид (1) превращают в соответствующий защищенный сульфонамид, например, обработкой трет-бутиламином. Затем полученный сульфонамид (2) превращают в соответствующий циклоалкилсульфонамид, обрабатывая двумя эквивалентами основания, такого как бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре. Защитную группу в полученном циклогексилсульфонамиде можно снять, обрабатывая его кислотой и получая при этом заданный незащищенный циклоалкилсульфонамид.
Схема VII
Figure 00000061
Элементы P1, применяемые для получения соединений Формулы I в некоторых случаях являются продажными, а в иных случаях синтезируются методами по данному описанию, а затем встраиваются в соединения Формулы I методами по данному изобретению. Замещенные Р1 циклопропиламинокислоты можно синтезировать по общему методу, показанному на Схеме VIII.
Обработка продажного или легко синтезируемого имина (1) 1,4-дигалогенбутена (2) в присутствии основания дает имин (3). Затем кислотным гидролизом 3 получают в качестве основного продукта 4, который содержит аллильный заместитель в форме син относительно карбоксильной группы. Аминогруппу соединения 4 можно защитить с помощью Boc группы, при этом получают полностью защищенную аминокислоту 5. Этот интермедиат является рацематом, который можно расщеплять ферментативным методом, при котором сложноэфирную группу соединения 5 расщепляют с помощью протеазы, получая соответствующую карбоновую кислоту. Не будучи связанными с какой-либо конкретной теорией, полагают, что эта реакция является селективной потому, что один из энантиомеров реагирует со значительно более высокой скоростью, чем его зеркальное изображение, что в результате приводит к кинетическому расщеплению промежуточного рацемата. В примерах, цитируемых в данном описании, более предпочтительным стереоизомером для интеграции в соединения Формулы I является стереоизомер 5а, стереохимия которого (1R, 2S). В присутствии фермента сложноэфирная группа этого энантиомера не претерпевает расщепления и поэтому этот энантиомер 5а регенерируется из реакционной смеси. Однако сложноэфирная группа менее предпочтительного энантиомера, 5b, имеющего стереометриею (1S, 2R), претерпевает расщепление, т.е. гидролиз, при этом получается свободная кислота 6. По завершении этой реакции сложный эфир 5а можно отделить от кислоты 6 обычными методами, например, такими как водная экстракция или хроматография.
Схема VIII
Figure 00000062
Методы получения Р2 интермедиатов и соединений Формулы I показаны на нижеприведенных Схемах. Нужно отметить, что во многих случаях реакции изображены только для одного положения интермедиата. Однако следует понимать, что такие реакции можно использовать для получения модификаций по другим положениям этого интермедиата. Кроме того, указанные интермедиаты, условия реакции и методы, представленные в конкретных примерах, широко применимы к соединениям с другими заместителями. После представленных ниже общих схем в данном описании приводятся примеры. Как общие, так и конкретные примеры не являются ограничивающими, например, изохинолиновое ядро показано как часть общей Схемы IX, однако, этот путь представляет собой реальный способ построения соединений с другими гетероциклическими заместителями вместо изохинолинового элемента, такими как изохинолины или пиридины.
Схема IX
Figure 00000063
На Схеме DC показана конденсация N-защищенной группы С4-гидроксипролина с гетероциклом с образованием интермедиата (4) и последующее превращение указанного интермедиата в соединение Формулы I путем удлинения (наращивания, элонгации пептидной цепи) пептида по данному описанию. Следует отметить, что на первой стадии, которая представляет собой конденсацию группы С4-гидроксипролина с гетероарильным элементом, используется основание. Специалист в данной области знает, что эту конденсацию можно проводить, используя такие основания, как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФА, или ДМСО, или ТТФ. Эта конденсация с циклической системой изохинолина происходит по положению С1 (нумерация для циклической системы изохинолина показана на интермедиате 2 Схемы DC) и направляется хлором, который замещается в этом процессе. Следует отметить, что в этом положении можно использовать другие уходящие группы, такие как фтор, что показано на Схеме. Указанные фторированные интермедиаты (3) можно получать из соответствующих хлорированных соединений по литературным методикам, представленным в данном описании. Еще следует отметить, что положение уходящей группы (хлора или фтора) в данной циклической системе может меняться, как показано на Схеме X, где уходящая группа (фтор в данном примере) находится в положении С6 циклической системы изохинолина интермедиата (2).
Схема X
Figure 00000064
Далее следует заметить, что положение циклических гетероатомов в интермедиатах, подобных (2) на Схемах IX и X, также меняется, как показывает название гетероцикла по данному описанию. Интермедиат (2) на Схеме Х может конденсироваться с производным С4 гидроксипролина, давая элемент Р2 (3). Это С6-замещенное производное изохинолина можно превратить в соединения Формулы I методами по данному описанию.
Альтернативой вышеописанному методу конденсации С4-гидроксипролина с ароматическими и гетероароматическими группами является реакция Мицунобу, изображенная на стадии 1 Схемы XI.
Figure 00000065
На этой общей реакционной Схеме производное С4-гидроксипролина конденсируется с циклической системой хиназолина. В этой реакции используются такие реагенты, как трифенилфосфин и DEAD (диэтилазодикарбоксилат), в апротонных растворителях, таких как ТТФ или диоксан, и эту реакцию можно использовать для получения ариловых или гетероариловых эфиров. Следует отметить, что в ходе этой реакции конденсации стереохимия С4 хирального центра в производном С4-гидроксипролина изменяется, и поэтому в качестве исходного необходимо использовать производное С4-гидроксипролина с (S) стереохимией в С4 положении (как показано на Схеме XI). Стоит заметить, что в литературе описаны многочисленные модификации и усовершенствования реакции Мицунобу, вводимые в данное описание.
Во множестве примеров по данному описанию изохинолины вводятся в конечные соединения, и конкретно, в область Р2 указанных соединений. Специалист в данной области техники знает, что многие общие методы пригодны для синтеза изохинолинов. Кроме того, указанные изохинолины, полученные этими методами, можно легко ввести в конечные соединения Формулы I методами по данному описанию. В одном общем методе синтеза изохинолинов, показанном на Схеме XII,
Схема XII
Figure 00000066
Ссылка: N.Briet et al., Tetrahedron, 2002, 5761
производные коричной кислоты, изображенные в общем виде формулой (2), превращаются в 1-хлоризохинолины четырехстадийным синтезом. Указанные хлоризохинолины можно затем использовать в реакции конденсации с образованием производных С4-гидроксипролина. Превращение коричных кислот в хлорхинолины начинают с обработки коричной кислоты алкилхлорформиатом в присутствии основания. Полученный ангидрид затем обрабатывают азидом натрия, что приводит к образованию ацилазида (3), как показано на Схеме. Существуют другие методы получения ацилазидов из карбоновых кислот, например, указанную карбоновую кислоту можно обрабатывать дифенилфосфорилазидом (DPPA) в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии основания. На следующей стадии реакции ацилазид (3) превращается в соответствующий изохинолон (4), как показано на Схеме. Для этого ацилазид нагревают до температуры около 190°С в высококипящем растворителе, таком как дифенилметан. Эта реакция является общей и дает замещенный изохинолон, получающийся из соответствующих производных коричной кислоты с выходами от умеренного до хорошего. Стоит отметить, что указанные производные коричной кислоты являются продажными или их можно получить из соответствующего производного бензальдегида (1) непосредственной конденсацией с малоновой кислотой или ее производными, а также по реакции Виттига. Промежуточные изохинолоны (4) на Схеме XII можно превратить в соответствующий 1-хлоризохинолин обработкой оксихлоридом фосфора. Эта реакция является общей и ее можно применять для любых изохинолонов, хинолонов или других гетероциклов по данному описанию с целью превращения гидроксизамещенных в соответствующие хлорсодержащие соединения, если существует сопряжение между указанной гидроксигруппой и атомом азота в указанных гетероциклических системах.
Другим методом синтеза циклической системы изохинолина является реакция Померанца-Фрича. Этот общий метод представлен на Схеме XIII.
Схема XIII
Figure 00000067
Реакция Померанца-Фрича К.Hirao, R.Tsuchiya, Y.Yano, H.Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422
Сначала осуществляют превращение производного бензальдегида (1) в функционализованный имин (2). Указанный имин затем превращают в циклическую систему изохинолина обработкой кислотой при повышенной температуре. Этот синтез изохинолина, изображенный на Схеме XIII, является общим, и следует отметить, что этот способ применяется практически для получения изохинолиновых интермедиатов, замещенных в положении С8 (примечание: в интермедиате (3) на Схеме XIII заместителем в С8 положении изохинолина является R11). Промежуточные изохинолины (3) можно превратить в соответствующие 1-хлоризохинолины (5) в две стадии, как показано на Схеме. На первой стадии при обработке изохинолина (3) мета-хлорбензойной кислотой в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, происходит образование изохинолин N-оксида (4). Интермедиат (4) можно превратить в соответствующий 1-хлоризохинолин обработкой оксихлоридом фосфора в кипящем хлороформе. Отметим, что этот двухстадийный процесс является общим и может применяться для получения хлоризохинолинов и хлорхинолинов из соответствующих изохинолинов и хинолинов, соответственно.
Другой метод синтеза циклической системы изохинолина показан на Схеме XIV.
Схема XIV
Figure 00000068
По этому методу производное орто-алкилбензамида (1) обрабатывают сильным основанием, таким как трет-бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре. Затем к этой реакционной смеси прибавляют нитрил, который вступает в реакцию присоединения с анионом, образующимся при депротонировании (1), что приводит к образованию (2). Эта реакция является общей и может применяться для получения замещенных изохинолинов. Интермедиат (2) на Схеме XIV можно превратить в соответствующий 1-хлоризохинолин методами по данному описанию.
Другой метод синтеза изохинолинов показан на Схеме XV. Депротонирование интермедиата (1) с применением трет-бутиллития описано выше. Однако в данном методе указанный интермедиат "улавливается" сложным эфиром, что приводит к образованию интермедиата (2), показанного ниже. В последующей реакции кетон (2) конденсируется с ацетатом аммония при повышенной температуре, при этом образуется хинолон (3). Эта реакция является общей и может применяться для построения замещенных изохинолонов, которые затем можно превратить в соответствующие 1-хлоризохинолины по данному описанию.
Схема XV
Figure 00000069
Еще один метод построения изохинолинов показан на Схеме XVI.
Figure 00000070
L.Flippin, J.Muchowski, JOC, 1993, 2631-2632
На первой стадии этого процесса орто-алкиларилимины, такие как (1), депротонируются (вт-бутиллитий, ТГФ), а к полученному аниону прибавляют активное производное карбоновой кислоты, такое как амид Вейнреба. Полученный кетоимин (2) можно превратить в соответствующий изохинолин конденсацией с ацетатом аммония при повышенных температурах. Этот метод является общим и может применяться для синтеза замещенных изохинолинов. Указанные изохинолины можно превратить в соответствующий 1-хлоризохинолин методами по данному описанию.
Гетероциклы по данному описанию, встраиваемые в соединения Формулы I, можно дополнительно функционализовать. Очевидным для специалиста в данной области техники является то, что дополнительную функционализацию указанных гетероциклов можно проводить либо до, либо после введения этих функциональностей (гетероциклов) в соединения Формулы I. На нижеприведенных Схемах иллюстрируется это положение. Например, на Схеме XVII
Схема XVII
Figure 00000071
показано превращение 1-хлор-6-фторизохинолина в соответствующие 1-хлор-6-алкоксиизохинолины при обработке соединения (1) из (ур.1) алкоксидом натрия или калия в спиртовом растворителе, в котором алкоксид образуется при комнатной температуре. В некоторых случаях бывает необходимо нагревать реакционную смесь, чтобы довести реакцию до конца. Указанный хлорхинолин можно встроить в соединение Формулы I методами по данному описанию. Модификации Р2 гетероциклического элемента можно также осуществлять поле его встраивания в соединения Формулы I, как показано в (ур.2) Схемы XVII. Конкретно, соединения, такие как (1) в (ур.2), которые содержат уходящую группу в циклической системе фталазина, можно заменить на нуклеофил, такой как алкоксид, в растворителях, таких как соответствующий спирт, из которого образован алкоксид. Эти реакции можно проводить при комнатной температуре, но в некоторых случаях для завершения реакции может потребоваться нагревание реакционной смеси.
На Схеме XVIII показан общий метод модификации гетероциклов по определению в данном описании с применением реакций конденсации в присутствии палладия (опосредованных палладием). Указанную конденсацию можно применять для функционализации гетероцикла в любом положении циклической системы, получая соответствующим образом активированный или функционализованный указанный цикл, например, с помощью хлорида, как показано на Схеме. Сначала проводят реакцию 1-хлоризохинолина (1) с метахлорпербензойной кислотой, получая соответствующий N-оксид (2). Указанный интермедиат (2) можно превратить в соответствующий 1,3-дихлоризохинолин (3) обработкой оксихлоридом фосфора в кипящем хлороформе. Интермедиат (3) может конденсироваться с N-Boc-4-гидроксипролином методами по данному описанию, давая интермедиат (5), как показано на Схеме. Интермедиат (5) может сочетаться по реакции Сузуки с арилборной кислотой в присутствии палладиевого реагента и основания в растворителе, таком как ТГФ, или толуол, или ДМФА, при этом образуется С3-арилизохинолиновый интермедиат (6). В этой опосредуемой Pd реакции сочетания можно также применять гетероарилборные кислоты, при этом образуются С3-гетероарилизохинолины. Интермедиат (6) можно превратить в конечные соединения Формулы I методами по данному описанию.
Схема XVIII
Figure 00000072
Катализируемое (опосредуемое) палладием сочетание гетероарильных систем с арильными или гетероарильными элементами можно также использовать на последних стадиях синтеза при построении соединений Формулы I, как показано на Схеме DCX. По данной Схеме промежуточный трипептидацилсульфонамид (1) сочетается (конденсируется) с 1-хлор-3-бромизохинолином (2) по вышеописанному методу замещения в гетероарильном фрагменте на алкоксид с образованием интермедиата (3). Сочетание (1) и (2) наиболее эффективно идет в присутствии катализатора, такого как хлорид лантана, по данному описанию. Циклическую систему промежуточного изохинолина (3) можно дополнительно функционализовать либо сочетанием по Сузуки (Способ 1: (3) взаимодействует с гетероарил- или арилборными кислотами в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетра(трифенилфосфин)палладий, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителях, таких как ДМФА), либо сочетанием по реакции Стилле (Способ 2: (3) взаимодействует с гетероарильными или арильными соединениями олова в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетра(трифенилфосфин)палладий, в растворителях, таких как толуол).
Схема XIX
Figure 00000073
Для сочетания С4-аминопролиновых элементов с функционализованными гетероциклами можно также использовать реакции с палладием. На Схеме XX показано сочетание интермедиата (1) с функционализованным изохинолином в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе, таком как толуол. Интермедиаты, подобные (3), можно превратить в соединения Формулы I методами по данному описанию.
Схема XX
Figure 00000074
Для построения циклической системы функционализованного изохинолина можно также использовать реакции [4+2] циклоприсоединения. Например, (Схема XXI) применение винилизоцианатов (1) в реакциях циклоприсоединения с бензольными предшественниками (2) дает функционализованные изохинолоны (3). Указанные изохинолины можно встраивать в соединения Формулы I, используя методы по данному описанию.
Схема XXI
Figure 00000075
Настоящее изобретение также включает композиции, содержащие соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель, причем фармацевтически приемлемый носитель представляет собой, например, эксципиент или носитель-разбавитель.
Содержание активного ингредиента, т.е. соединение, в таких композициях, как правило, составляет 0.1-99.9 вес.% от веса композиции и очень часто составляет около 5-95 вес.%.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально, парентерально или с помощью имплантированного резервуара. Предпочтительными являются пероральное применение или инъекции. В некоторых случаях рН препарата можно корректировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности соединения в препарате или его формы доставки. Термин "парентеральный" по данному описанию включает методы подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, подоболочечной и интралезиональной (внутрь поражения) инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных препаратов для инъекции, например, в виде инъецируемой водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно приготовить методами, известными из уровня техники, с применением диспергирующих или поверхностно-активных веществ и суспендирующих веществ. Подробности относительно получения таких соединений известны специалистам в данной области техники.
При пероральном применении фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться в виде любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но без ограничения, капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. Носители, обычно применяемые в пероральных таблетках, включают лактозу и маисовый крахмал. Обычно также добавляют смазки, такие как стеарат магния. Разбавители для перорального применения в виде капсул включают лактозу и сухой маисовый крахмал. Если водные суспензии применяются перорально, активный ингредиент соединяют с эмульгатором и суспендирующим агентом. При желании можно добавлять некоторые подсластители и/или вещества, придающие запах и вкус, и/или красители.
Другие подходящие носители для вышеуказанных композиций можно найти в стандартных фармацевтических учебниках, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995. Дальнейшие подробности относительно создания и приготовления подходящих форм доставки фармацевтических композиций по изобретению известны специалистам в данной области техники.
При монотерапии с целью предупреждения и лечения ВГС-опосредованного заболевания типичными являются уровни доз около 0.01-1000 миллиграмм на килограмм ("мг/кг") веса тела в день, предпочтительно, около 0.5-250 мг/кг веса тела в день соединений по изобретению. Как правило, фармацевтические композиции по данному изобретению вводят около 1-5 раз в день или же в виде непрерывного вливания. Такое введение можно применять для лечения хронических или острых состояний. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами носителя для получения разовой лекарственной формы, меняется в зависимости от хозяина, проходящего лечение, и конкретного способа применения.
Как понимает опытный специалист в данной области техники, могут требоваться дозы более низкие или более высокие, чем приведенные выше. Конкретная доза и схемы применения для любого конкретного пациента зависят от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени применения, скорости выделения, комбинации лекарственных веществ, тяжести и течения инфекционного заболевания, предрасположенности пациента к инфекции и мнения лечащего врача. Как правило, лечение начинают с малых доз, существенно более низких, чем оптимальная доза пептида. Затем дозу повышают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект в данных обстоятельствах. Как правило, наиболее желательно вводить соединение при уровне концентрации, который обычно дает эффективные результаты против вируса, не вызывая никаких вредных или пагубных побочных эффектов.
Если композиции по данному изобретению содержат комбинацию соединения по изобретению и один или более дополнительных терапевтических или профилактических агентов, как соединение, так и дополнительный агент обычно присутствуют в дозах около 10-100%, и, более предпочтительно, около 10-80% от дозы, которая обычно применяется по схеме монотерапии.
Если эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства готовят в виде препарата вместе с терапевтически приемлемым носителем, полученную композицию можно вводить in vivo млекопитающим, таким как человек, с целью ингибирования ВГС NS3 протеазы или с целью лечения ВГС вирусной инфекции. Такое лечение можно также осуществлять, используя соединения по данному изобретению в комбинации с агентами, которые включают, но без ограничения: иммуномодулирующие агенты, такие как интерфероны; другие антивирусные агенты, такие как рибавирин, амантадин; другие ингибиторы ВГС NS3 протеазы; ингибиторы других мишеней в жизненном цикле ВГС, таких как геликаза, полимераза, металлопротеаза или внутренний сайт прикрепления рибосом; или их комбинации. Дополнительные агенты можно объединять с соединениями по данному изобретению для создания однократной (разовой) дозы (лекарственной формы). Или же эти дополнительные агенты можно раздельно вводить млекопитающему как часть многократной дозы.
Соответственно, другой аспект данного изобретения охватывает метод ингибирования ВГС NS3 протеазной активности у пациентов с помощью введения соединения по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата, заместители которых имеют значение по определению выше.
В предпочтительном варианте изобретения эти методы применяются для понижения ВГС NS3 протеазной активности в организме пациента. Если фармацевтическая композиция содержит только соединение по данному изобретению в качестве активного компонента, такой метод может дополнительно включать стадию введения указанному пациенту агента, выбранного из иммуномодулирующего агента, антивирусного агента, ингибитора ВГС протеазы или ингибитора других мишеней в жизненном цикле ВГС, например, таких как геликаза, полимераза или металлопротеаза. Такой дополнительный агент можно вводить пациенту до, одновременно или после введения соединений по данному изобретению.
В другом предпочтительном аспекте эти методы применяются для ингибирования вирусной репликации у пациента. Такие методы можно применять для лечения или предупреждения ВГС заболевания.
Соединения по изобретению можно также использовать в качестве реагентов для лабораторных исследований. Соединения могут играть важную роль при проведении исследований по созданию методов анализа вирусной репликации, по оценке животных систем для анализа и по структурной биологии для дальнейшего развития знаний о механизме ВГС заболевания.
Соединения по данному изобретению можно также использовать для лечения или предупреждения вирусного загрязнения материалов и, следовательно, уменьшения риска вирусной инфекции лабораторного или медицинского персонала или пациентов, вступающих в контакт с такими материалами, например, кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой, и аппаратурой и материалами для сбора или переливания крови.
ПРИМЕРЫ
Приведенные далее конкретные примеры, которые иллюстрируют синтез соединений по данному изобретению, нельзя рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Чтобы получить соединения, охватываемые данным изобретением, но специально не описанные, методы можно адаптировать к вариантам. Кроме того, немного отличающиеся варианты методов получения одинаковых соединений также будут очевидны для специалистов в данной области техники.
Если не указано иначе, процентное содержание в растворах выражает отношение веса к объему, а соотношение растворов выражается как соотношение объемов. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрируют на спектрометре Broker 300, 400 или 500 МГц; химические сдвиги (5) даются в миллионных долях. Флеш-хроматографию проводят на силикагеле (SiO2) методом флеш-хроматографии по Стиллу (W.C.Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
Все данные жидкостной хроматографии (LC) регистрируют на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AS с детектором SPB-10AV-VIS. Масс-спектрометрические (MS) данные определяют на Micromass Platform для LC методом электрораспыления (ES+).
Если не отмечено иначе, в нижеприведенных примерах каждое соединение анализируют с помощью LC/MS, используя один из семи методов в следующих условиях:
Колонки: (Метод A) - YMC ODS S7 С18 3.0×50 мм
(Метод В) - YMC ODS-A S7 С18 3.0×50 мм
(Метод С) - YMC S7 С18 3.0×50 мм
(Метод D) - YMC Xterra ODS S7 3.0×50 мм
(Метод Е) - YMC Xterra ODS S7 3.0×50 мм
(Метод F) - YMC ODS-A S7 С18 3.0×50 мм
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 2 мин (А, В, D, F, G); 8 мин (С, Е)
Время выдерживания: 1 мин (А, В, D, F, G); 2 мин (С, Е)
Скорость потока: 5 мл/мин
Длина волны детектора: 220 нм
Растворитель А: 10% МеОН/90% Н2O/0.1% ТФК
Растворитель В: 10% H2O/90% МеОН/0.1% ТФК
Сокращения, применяемые в данной заявке, включая, в частности, сокращения в иллюстрирующих нижеприведенных примерах, хорошо известны специалистам в данной области техники. Некоторые из применяемых сокращений даны ниже:
rt комнатная температура
Boc трет-бутилоксикарбонил
DMSO, ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
трет(t)-BuOK трет-бутоксид калия
Et2O диэтиловый эфир
ТВМЕ трет-бутилметиловый эфир
ТГФ (THF) тетрагидрофуран
CDI карбонилдиимидазол
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ТФК (TFA) трифторуксусная кислота
NMM N-метилморфолин
HATU O-7-азабензотриазол-1-ил
HBTU O-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
  тетраметиламмония гексафторфосфат
HOBT N-гидроксибензотриазол
PyBrop бром-бис-пирролидин-фосфоний
ДМФА (DMF) диметилформамид
МеОН метанол
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
HRMS масс-спектрометрия высокого
  разрешения
DMAP 4-диметиламинопиридин
DIPEA диизопропилэтиламин
DCM хлористый метилен
DCE дихлорэтан
Соединения и химические интермедиаты по данному изобретению, описанные в нижеприведенных примерах, получают следующими методами. Следует заметить, что следующий далее раздел "Примеры" представлен в виде подразделов. Подразделы озаглавлены Подраздел А, Подраздел К. Номера примеров и номера соединений не идут непрерывно друг за другом по всему разделу "Примеры" заявки и, следовательно, каждый Подраздел указывает перерыв в нумерации. Нумерация внутри каждого подраздела, как правило, непрерывна. В Подразделе L описывается биологическая активность соединений. В Подразделе М описывается группа дополнительных соединений, которые можно получать методами по данному изобретению.
Подраздел А
Получение интермедиатов (промежуточных соединений):
Получение Р1 интермедиатов:
Р1 интермедиаты, описанные в этой секции, можно применять для получения соединений Формулы I методами по данному изобретению.
I Элементы Р1
1. Получение рацемического этилового эфира (1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000076
Метод А
Стадия 1
Figure 00000077
Гидрохлорид этилового эфира глицина (303.8 г, 2.16 моля) суспендируют в трет-бутилметиловом эфире (1.6 л). Прибавляют бензальдегид (231 г, 2.16 моля) и безводный сульфат натрия (154.6 г, 1.09 моля) и смесь охлаждают до 0°С в бане с ледяной водой. По каплям в течение 30 мин прибавляют триэтиламин (455 мл, 3.26 моля) и смесь перемешивают в течение 48 час при rt. Реакцию прекращают, добавляя ледяную воду (1 л) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (0.5 л) и объединенные органические вытяжки промывают смесью насыщенного водного раствора NaHCO3 (1 л) и рассолом (1 л.). Рассол сушат MgSO4, упаривают в вакууме, получают 392.4 г продукта - производного N-бензилимина в виде вязкого желтого масла, которое непосредственно используют на следующей стадии. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1.32 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 4.24 (кв, J=7.1 Гц, 2Н), 4.41 (д, J=1.1 Гц, 2Н), 7.39-7.47 (м, 3Н), 7.78-7.81 (м, 2Н), 8.31 (с, 1Н).
Стадия 2
Figure 00000078
К суспензии трет-бутоксида лития (84.06 г, 1.05 моля) в сухом толуоле (1.2 л) по каплям в течение 60 мин. прибавляют смесь N-бензилимина этилового эфира глицина (100.4 г, 0.526 моля) и транс-1,4-дибром-2-бутена (107.0 г, 0.500 моля) в сухом толуоле (0.6 л). По окончании прибавления к темно- красной смеси прибавляют воду (1 л) и трет-бутилметиловый эфир (ТВМЕ, 1 л). Водный слой отделяют и экстрагируют второй раз ТВМЕ (1 л). Органические вытяжки объединяют, прибавляют 1N HCl (1 л) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Органический слой отделяют и экстрагируют водой (0.8 л). Затем водные вытяжки объединяют, насыщают солью (700 г), прибавляют ТВМЕ (1 л) и смесь охлаждают до 0°С. Перемешиваемую смесь затем подщелачивают до рН 14, прибавляя по каплям 10N NaOH, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют ТВМЕ (2×500 мл). Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают до объема 1 л. К этому раствору свободного амина прибавляют ВОС2O или ди-трет-бутилдикарбоната (131.0 г, 0.6 моля) и смесь перемешивают в течение 4 дней при rt. К реакционной смеси прибавляют дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (50 г, 0.23 моля), смесь кипятят в течение 3 час, а затем оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь сушат MgSO4 и упаривают в вакууме, получают 80 г сырого продукта. Этот остаток очищают флеш-хроматографией (2.5 кг SiO2, элюируют 1-2% МеОН/СН2Cl2), получают 57 г (53%) рацемического этилового эфира N-Вос-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты в виде желтого масла, твердеющего при стоянии в холодильнике: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1.26 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.46 (с, 9Н), 1.43-1.49 (м, 1Н), 1.76-1.82 (уш м, 1Н), 2.14 (кв, J=8.6 Гц, 1Н). 4.18 (кв, J=7.2 Гц, 2Н), 5.12 (дд, J=10.3, 1.7 Гц, 1Н), 5.25 (уш с, 1Н), 5.29 (дд, 7=17.6, 1.7 Гц, 1Н), 5.77 (ддд, J=17.6, 10.3, 8.9 Гц, 1Н); MS m/z, 254.16 (M-1)
Стадия 3 Получение гидрохлорида рацемического этилового эфира (1R,2S)/(1S,2R) 1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000079
Этиловый эфир N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (9.39 г, 36.8 ммоля) растворяют в 4N HCl/диоксан (90 мл, 360 ммоля) и перемешивают в течение 2 час.при rt. Реакционную смесь упаривают, получают гидрохлорид этилового эфира (1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропан-карбоновой кислоты с количественным выходом (7 г, 100%). 1Н ЯМР (метанол-d4) δ 1.32 (т, J=7.1, 3Н), 1.72 (дд, J=10.2, 6.6 Гц, 1Н), 1.81 (дд, J=8.3, 6.6 Гц, 1Н), 2.38 (кв, J=8.3 Гц, 1Н), 4.26-4.34 (м, 2Н), 5.24 (дд, 10.3, 1.3 Гц, 1Н), 5.40 (д, J=17.2,1Н), 5.69-5.81 (м, 1Н).
Альтернативный способ получения гидрохлорида рацемического этилового эфира N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000080
К раствору трет-бутоксида калия (11.55 г, 102.9 ммоля) в ТГФ (450 мл) при -78°С прибавляют продажный N,N-дибензилимин этилового эфира глицина (25.0 г, 93.53 ммоля) в ТГФ (112 мл). Реакционную смесь нагревают до 0°С, перемешивают в течение 40 мин, а затем снова охлаждают до -78°С. К этому раствору прибавляют транс-1,4-дибром-2-бутен (20.0 г, 93.50 ммоля), смесь перемешивают в течение 1 час при 0°С и снова охлаждают до -78°С. Прибавляют трет-бутоксид калия (11.55 г, 102.9 ммоля), смесь быстро нагревают до 0°С и перемешивают еще в течение одного часа, затем упаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в Et2O (530 мл), прибавляют 1N раствор HCl (106 мл, 106 ммолей) и полученную двухфазную смесь перемешивают 3.5 час при rt. Слои разделяют, водный слой промывают Et2O (2x) и подщелачивают насыщенным раствором Na2НСО3. Заданный амин экстрагируют Et2О (3х) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают свободный амин. Этот продукт обрабатывают 4N раствором HCl в диоксане (100 мл, 400 ммолей) и упаривают, получают гидрохлорид этилового эфира (1R,2S)/(1S,2R) 1 амино-2-винилциклопропан-карбоновой кислоты в виде коричневого полужидкого вещества (выход 5.3 г, 34%), идентичного веществу, полученному по методике А, за исключением наличия небольшой примеси неидентифицированного ароматического вещества (8%).
Расщепление этилового эфира N-Вос-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000081
Расщепление А
К водному раствору натрийфосфатного буфера (0.1 М, 4.25 литра ("л"), рН 8), помещенному в реактор с рубашкой на 12 литров при температуре, поддерживаемой при 39°С, и при перемешивании со скоростью 300 об/мин прибавляют 511 грамм Acalase 2.4 л (около 425 мл) (Novozymes North America Inc.). Когда температура смеси достигнет 39°С, доводят рН до 8.0, добавляя 50% NaOH в воде. Затем в течение 40 мин прибавляют раствор этилового эфира N-Вос-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропан-карбоновой кислоты (85 мг) в 850 мл ДМСО. Температуру реакции поддерживают 40°С в течение 24.5 час, в течение этого времени рН смеси дважды, через 1.5 час и через 19.5 час - доводят до 8.0, прибавляя 50% NaOH в воде. Через 24.5 час определяют, что в эфире энантиомерный избыток составляет 97.2%, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (26°С) и перемешивают в течение ночи (16 час), после чего в эфире энантиомерный избыток составляет 100%. Затем доводят рН реакционной смеси до 8.5, прибавляя NaOH, и полученную смесь экстрагируют МТВЕ (2×2 л). Объединенные МТВЕ вытяжки промывают 5% NaHCO3 (3×100 мл), водой (3×100 мл) и упаривают в вакууме, получают энантиомерно чистый этиловый эфир N-Boc-(1R,2S)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета (42.55 г; чистота 97% @ 210 нм, не содержит кислоты; 100% энантиомерный избыток ("ее").
Затем водный слой после экстракции подкисляют до рН 2 с помощью 50% H2SO4 и экстрагируют МТВЕ (2×2 л). Вытяжки МТВЕ промывают водой (3×100 мл) и упаривают, получают кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (42.74 г; чистота: 99% @ 210 нм, не содержит эфира).
 
Figure 00000082
Figure 00000083
  эфир кислота
MS высокого раз решения (+) ESI, C13H22NO4, [М+Н]+, выч. 256.1549, найдено 256.1542 (-) ESI, C11H16NO4,[M-H]-, выч. 226.1079, найдено 226.1089
 
ЯМР наблюдаемый химический сдвиг
  Растворитель: CDCl3 (протон δ 7.24 м.д.. С-13 δ 77.0 м.д.)
  Broker DRX- 500C: протон 500.032 МГц, углерод 125.746 МГц
Положение Протон (мультиплетность) м.д. С-13 м.д. Протон (мультиплетность) м.д. С-13 м.д.
1 ---- 40.9 ---- 40.7
2 2.10 (кв, J=9.0 Гц) 34.1 2.17 (кв, J=9.0 Гц) 35.0
3а 1.76 (уш) 23.2 1.79 (уш) 23.4
3b 1.46 (уш) 1.51 (уш)
4 ---- 170.8 ---- 175.8
5 5.74 (ддд, J=9.0, 10.00, 17.0 Гц) 133.7 5.75 133.4
6а 5.25 (д, J=17.0 Гц) 117.6 5.28 (д, J=17.0 Гц) 118.1
6b 4.08 (дд, J=10.0, 1.5 Гц) 5.12 (д, J=10.5 Гц)
7 ---- 155.8 ---- 156.2
8 ---- 80.0 ---- 80.6
9 1.43 (с) 28.3 1.43 (с) 28.3
10 4.16 (м) 61.3 ---- ----
11 1.23 (т, J=7.5 Гц) 14.2 ---- ----
Расщепление В
К 0.5 мл 100 мМ буфера Heps•Na (pH 8.5) в лунке 24-луночного планшета (емкость: 10 мл/лунка) прибавляют 0.1 Savinase 16.0 L (протеаза из Bacillus clausii) (Novozymes North America Inc.) и раствор рацемического этилового эфира N-Вос-(1R,2S)/(1S,2R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (10 мг) в 0.1 мл ДМСО. Планшет закрывают (запаивают) и инкубируют при 250 об/мин и 40°С. Через 18 час энантиомерный избыток эфира составляет 44.3%, его определяют следующим образом: отбирают 0.1 мл реакционной смеси и хорошо перемешивают с 1 мл этанола;
после центрифугирования 10 микролитров ("мкл") супернатанта анализируют хиральной ВЭЖХ. К оставшейся реакционной смеси прибавляют 0.1 мл ДМСО и планшет инкубируют еще в течение 3 дней при 250 об/мин и 40°С, после чего в лунку прибавляют четыре мл этанола. После центрифугирования 10 мкл супернатанта анализируют хиральной ВЭЖХ и определяют, что энантиомерный избыток составляет 100%.
Расщепление С
К 0.5 мл 100 мМ буфера Heps•Na (pH 8.5) в лунке 24-луночного планшета (емкость: 10 мл/лунка) прибавляют 0.1 Esperase 8.0 L (протеаза из Bacillus halodurans) (Novozymes North America Inc.) и раствор рацемического этилового эфира N-Вос-(1R,2S)/(1S,1R)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (10 мг) в 0.1 мл ДМСО. Планшет закрывают (запаивают) и инкубируют при 250 об/мин и 40°С. Через 18 час энантиомерный избыток эфира составляет 39.6%, его определяют следующим образом: отбирают 0.1 мл реакционной смеси и хорошо перемешивают с 1 мл этанола; после центрифугирования 10 мкл супернатанта анализируют хиральной ВЭЖХ. К оставшейся реакционной смеси прибавляют 0.1 мл ДМСО и планшет инкубируют еще в течение 3 дней при 250 об/мин и 40°С, после чего в лунку прибавляют четыре мл этанола. После центрифугирования 10 мкл супернатанта анализируют хиральной ВЭЖХ и определяют, что энантиомерный избыток составляет 100%.
Анализ образцов проводят следующим образом:
1) Приготовление образца: Около 0.5 мл реакционной смеси хорошо перемешивают с 10 объемами EtOH. После центрифугирования 10 мкл супернатанта вкалывают (вводят) в колонку ВЭЖХ.
2) Определение конверсии:
Колонка: YMC ODS А 4.6х50 мм, S - 5 мкм
Растворитель: А, 1 мМ HCl в воде; В, MeCN
Градиент: 30% В за 1 мин; 30-45% В за 0.5 мин; 45% В за 1.5 мин; 45-30% В за 0.5 мин.
Скорость потока: 2 мл/мин
УФ детектирование: 210 нм
Время удерживания: кислота, 1.2 мин; эфир, 2.8 мин
3) Определение энантиомерного избытка для эфира:
Колонка: CHIRACEL OD-RH 4.6×150 мм, S - 5 мкм
Подвижная фаза: MeCN/50 мМ HClO4 в воде (67/33)
Скорость потока: 0.75 мл/мин УФ детектирование: 210 нм
Время удерживания:
(1S,2R) изомер в виде кислоты: 5.2 мин;
Рацемат: 18.5 мин и 20.0 мин;
(1R,2S) изомер в виде эфира: 18.5 мин.
2. Получение этилового эфира N-Boc-(1R,2S)-1 амино-2-циклопропилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000084
Раствор этилового эфира N-Boc-(1R,2S)-1 амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (255 мг, 1.0 ммоль) в эфире (10 мл) обрабатывают ацетатом палладия (5 мг, 0.022 ммоля). Оранжево-красный раствор помещают в атмосферу N2. По каплям в течение 1 час прибавляют избыток диазометана в эфире. Полученный раствор перемешивают при rt в течение 18 час. Избыток диазометана удаляют током азота. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе, получая сырой продукт. Флеш-хроматография (10% EtOAc/гексан) дает 210 мг (78%) этилового эфира N-Вос-(1R,2S)-1 амино-2-циклопропилциклопропанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. LC- MS (время удерживания: 2.13, аналогично методу А, исключение: время градиента 3 мин, колонка Xterra MS С 18 S7 3.0×50 мм), MS m/e 270 (M++1).
3. 1-трет-Бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновая кислота является продажной
Figure 00000085
4. Получение гидрохлорида метилового эфира 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000086
1-Аминоциклобутанкарбоновую кислоту (100 мг, 0.869 ммоля) (Tocris) растворяют в 10 мл МеОН, продувают HCl газ в течение 2 час. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час, а затем упаривают в вакууме, получают 144 мг желтого масла. Растирают с 10 мл эфира, получают 100 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.10-2.25 (м, 1Н), 2.28-2.42 (м, 1Н), 2.64-2-82 (м, 4Н), 3.87 (с, 3Н), 9.21 (уш. с, 3Н).
5. Получение рацемического трет- бутилового эфира (1R,2R)/(1S,2S)-1 амино-2-этилциклопропанкарбоновой кислоты, изображенного ниже
Figure 00000087
Стадия 1: Получение трет- бутилового эфира 2-этилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты, изображенного ниже.
Figure 00000088
К суспензии бензилтриэтиламмонийхлорида (21.0 г, 92.2 ммоля) а 50% водном растворе NaOH (92.4 г в 185 мл Н2O) прибавляют 1,2-дибромбутан (30.0 г, 138.9 ммоля) и дитрет-бутилмалонат (20.0 г, 92.5 ммоля). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 18 час при rt, затем прибавляют смесь льда с водой. Сырой продукт экстрагируют СН2Cl2 (3х) и последовательно промывают водой (3х), рассолом и органические вытяжки объединяют. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток подвергают флеш-хроматографии (100 г SiO2, 3% Et2O в гексане), получают титульный продукт (18.3 г, 67.8 ммоля, выход 73%), который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2: Получение рацемического трет-бутилового эфира 2-этилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты, изображенного ниже.
Figure 00000089
Продукт стадии 1 (18.3 г, 67.8 ммоля) прибавляют к суспензии трет-бутоксида калия (33.55 г, 299.0 ммоля) в сухом эфире (500 мл) при 0°С, а затем Н2О (1.35 мл, 75.0 ммоля) и энергично перемешивают в течение ночи при rt. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды и промывают эфиром (3х). Водный слой подкисляют 10% водн. лимонной кислотой при 0°С и экстрагируют EtOAc (3х). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2х), рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают титульный продукт в виде бледно-желтого масла (10 г, 46.8 ммоля, выход 69%).
Стадия 3: Получение трет-бутилового эфира (1R,2R)/(1S,2S)-2-этил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты, изображенного ниже.
Figure 00000090
К суспензии продукта Стадии 2 (10 г, 46.8 ммоля) и 3 г свежеактивированных молекулярных сит 4Å в сухом бензоле (160 мл)прибавляют Et3N (7.50 мл, 53.8 ммоля) и DPPA (11 мл, 10.21 ммоля). Реакционную смесь кипятят в течение 3.5 час, затем прибавляют 2-триметилсилилэтанол (13.5 мл, 94.2 ммоля) и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Фильтруют, разбавляют Et2O, промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, водой (2х), рассолом (2х), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют с 10 г полиизоциантановой поглотительной смолой фирмы Aldrich в 120 мл СН2Cl2, перемешивают при rt в течение ночи и получают титульный продукт (8 г, 24.3 ммоля; 52%) в виде светло-желтого масла: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 0.03 (с, 9Н), 0.97 (м, 5Н), 1.20 (уш м, 1Н), 1.45 (с, 9Н), 1.40-1.70 (м, 4Н), 4.16 (м, 2Н), 5.30 (уш с, 1Н).
Стадия 4: Получение рацемического трет-бутилового эфира (1R,2R)/(1S,2S) 1-амино-2-этилциклопропанкарбоновой кислоты, изображенного ниже.
Figure 00000087
К продукту Стадии 3 (3 г, 9 ммолей) прибавляют 1.0 М раствор TBAF в ТГФ (9.3 мл, 9.3 ммоля) и смесь кипятят в течение 1.5 час, охлаждают до rt, а затем разбавляют, прибавляя 500 мл EtOAc. Раствор последовательно промывают водой (2×100 мл), рассолом (2×100 мл), сушат (MgSO4), упаривают в вакууме, получают титульный интермедиат.
II Р' элементы:
Элементы Р', получаемые как описано ниже, можно применять для получения соединений Формулы I методами по данному описанию.
1. Получение циклопропилсульфонамида:
Figure 00000091
Стадия 1: Получение N-трет-бутил-(3-хлор)пропилсульфонамида
Figure 00000092
трет-Бутиламин (3.0 моля, 315.3 мл) растворяют в ТГФ (2.5 л). Раствор охлаждают до -20°С. Медленно прибавляют 3-хлорпропансульфонилхлорид (1.5 моля, 182.4 мл). Реакционную смесь доводят до rt и перемешивают в течение 24 час. Смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в СН2Cl2 (2.0 л). Полученный раствор промывают 1 N HCl (1.0 л), водой (1.0 л), рассолом (1.0 л) и сушат Na2SO4. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме, получают светло-желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из гексана, получают продукт в виде белого твердого вещества (316.0 г, 99%).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.38 (с, 9Н), 2.30-2.27 (м, 2Н), 3.22 (т, J=7.35 Гц, 2Н), 3.68 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 4.35 (уш, 1Н).
Стадия 2: Получение трет-бутиламида циклопропансульфоновой кислоты
Figure 00000093
К раствору N-трет-бутил-(3-хлор)пропилсульфонамида (2.14 г, 10.0 ммоля) в ТГФ (100 мл) при -78°С прибавляют н-BuLi (2.5 М в гексане, 8.0 мл, 20.0 ммолей). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры в течение 1 час. Летучие отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой (200 мл, 200 мл). Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получают заданный продукт в виде твердого вещества белого цвета (1.0 г, 56%).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.98-1.00 (м, 2Н), 1.18-1.19 (м, 2Н), 1.39 (с, 9Н), 2.48- 2.51 (м, 1Н), 4.19 (уш, 1Н).
Стадия 3: получение циклопропилсульфонамида
Figure 00000091
Раствор трет-бутиламида циклопропансульфоновой кислоты (110.0 г, 0.62 моля) в ТФК (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Летучие отгоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан (60 мл/240 мл), получают нужный продукт в виде твердого вещества белого цвета (68.5 г, 91%).
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0.84-0.88 (м, 2Н), 0.95-0.98 (м, 2Н), 2.41-2.58 (м, 1Н), 6.56 (уш, 2Н).
2. Альтернативный метод получения циклоприпилсульфонамида
Figure 00000094
Через ТГФ (100 мл), охлажденный до 0°С, продувают газообразный аммиак до насыщения. К этому раствору прибавляют раствор 5 г (28.45 ммоля) циклопропилсульфонилхлорида (от Array Biopharma) в 50 мл ТГФ, раствор оставляют на ночь, температура при этом доходит до комнатной, и перемешивают еще в течение одного дня. Смесь упаривают до тех пор, пока не останется 1-2 мл растворителя, переносят на слой SiO2 (30 г, элюент 30-60% EtOAc/смесь гексанов), получают 3.45 г (100%) циклопропилсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (Метанол-d4): δ 0.94-1.07 (м, 4Н), 2.52-2.60 (м, 1Н), 13С ЯМР (Метанол-d4): δ 5.92, 33.01.
3. Получение циклобутилсульфонамида
Figure 00000095
К раствору 5.0 г (37.0 ммолей) циклобутилбромида в 30 мл безводного диэтилового эфира (Et2O), охлажденного до -78°С, прибавляют 44 мл (74.8 ммоля) 1.7 М раствора трет-бутиллития в смеси пентанов и температуру раствора медленно, в течение 1.5 час, доводят до -35°С. Эту смесь с помощью иглы медленно переносят (передавливают) в раствор 5.0 г (37.0 ммолей) свежеперегнанного сульфурилхлорида в 100 мл смеси гексанов, охлажденной до -40°С, в течение часа доводят до 0°С и осторожно упаривают в вакууме. Эту смесь снова растворяют в Et2O, промывают один раз ледяной водой, сушат (MgSO4) и осторожно упаривают. Эту смесь снова растворяют в 20 мл ТГФ, по каплям прибавляют к 500 мл насыщенного раствора NH3 в ТГФ и оставляют на ночь при перемешивании. Смесь упаривают в вакууме, сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета перекристаллизовывают из минимального количества СН2Cl2 в смеси гексанов с 1-2 каплями МеОН, получают 1.90 г (38%) циклобутилсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.95-2.06 (м, 2Н), 2.30-2.54 (м, 4Н), 3.86 (с(р?), J=8 Гц, 1Н), 4.75 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 16.43, 23.93, 56.29. HRMS m/z (М-Н)- выч. для C4H8NSO2: 134.0276, найдено 134.0282.
4. Получение циклопентилсульфонамида
Figure 00000096
Раствор 18.5 мл (37.0 ммолей) 2М циклопентилмагнийхлорида в эфире по каплям прибавляют к раствору 3.0 мл (37.0 ммолей) свежеперегнанного сульфурилхлорида (Aldrich) в 100 мл смеси гексанов, охлажденной до -78°С. Температуру смеси в течение 1 часа доводят до 0°С, а затем осторожно упаривают в вакууме. Эту смесь снова растворяют в Et2O (200 мл), промывают один раз ледяной водой (200 мл), сушат (MgSO4) и осторожно упаривают. Эту смесь снова растворяют в 35 мл ТГФ, по каплям прибавляют к 500 мл насыщенного раствора NH3 в ТГФ и оставляют на ночь при перемешивании. Смесь упаривают в вакууме, получают сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета, остаток фильтруют через 50 г силикагеля, используя в качестве элюента 70% EtOAc-смесь гексанов, затем раствор упаривают. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества СН2Cl2 в смеси гексанов с 1-2 каплями МеОН, получают 2.49 г (41%) циклопентилсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1.58-1.72 (м, 2Н), 1.74-1.88 (м, 2Н), 1.94-2.14 (м, 4Н), 3.48-3.59 (м, 1Н), 4.80 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 25.90, 28.33, 63.54; MS m/e 148 (M-H)-.
5. Получение циклогексилсульфонамида
Figure 00000097
Раствор 18.5 мл (37.0 ммолей) 2М циклогексилмагнийхлорида (TCI Americas) в эфире по каплям прибавляют к раствору 3.0 мл (37.0 ммолей) свежеперегнанного сульфурилхлорида в 100 мл смеси гексанов, охлажденной до -78°С. Температуру смеси в течение 1 часа доводят до 0°С, а затем осторожно упаривают в вакууме. Эту смесь снова растворяют в Et2O (200 мл), промывают один раз ледяной водой (200 мл), сушат (MgSO4) и осторожно упаривают. Эту смесь снова растворяют в 35 мл ТГФ, по каплям прибавляют к 500 мл насыщенного раствора NH3 в ТГФ и оставляют на ночь при перемешивании. Смесь упаривают в вакууме, получают сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета, остаток фильтруют через 50 г силикагеля, используя в качестве элюента 70% EtOAc-смесь гексанов, затем раствор упаривают. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества СН2Cl2 в смеси гексанов с 1-2 каплями МеОН, получают 1.66 г (30%) циклогексилсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.11- 1.37 (м, 3Н), 1.43-1.56 (м, 2Н), 1.67-1.76 (м, 1Н), 1.86-1.96 (м, 2Н), 2.18-2.28 (м, 2Н), 2.91 (тт, J=12, 3.5 Гц, 1Н), 4.70 (уш с,2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 25.04, 26.56, 62.74; MS m/e 162 (М-1)-.
6. Получение неопентилсульфонамида
Figure 00000098
По методике, описанной для получения циклогексилсульфонамида, из 49 мл (37 ммолей) 0.75 М неопентилмагнийхлорида (Alfa) в эфире, получают 1.52 г (27%) неопентилсульфонамида в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1.17 (с, 9Н), 3.12 (с, 2Н), 4.74 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 29.46, 31.51, 67.38; MS m/e 150 (M-1)-.
7. Получение циклобутилкарбинилсульфонамида
Figure 00000099
Раствор 12.3 г (83 ммоля) циклобутилкарбинилбромида (Aldrich) и 13.7 г (91 ммоль) йодида натрия в 150 мл ацетона кипятят в течение ночи, а затем охлаждают до rt. Неорганические твердые вещества отфильтровывают и ацетон и циклобутилкарбинилиодид (8.41 г, 46%) отгоняют при нормальном давлении и при 150 Торр (133.3 Па) при 80°С, соответственно. Раствор 4.0 г (21.98 ммоля) циклобутилкарбинилиодида в 30 мл сухого диэтилового эфира (Et2O), охлажденный до -78°С, переносят с помощью иглы в раствор 17 мл (21.98 ммоля) 1.3 М раствора вт. бутиллития в смеси гексанов и раствор перемешивают 5 мин. В эту смесь с помощью иглы вносят раствор 3.0 г (21.98 ммоля) свежеперегнанного сульфурилхлорида в 110 мл смеси гексанов, охлажденный до -78°С, смесь в течение 1 часа доводят до rt, а затем осторожно упаривают в вакууме. Эту смесь снова растворяют в Et2O, промывают один раз ледяной водой, сушат (MgSO4) и осторожно упаривают. Эту смесь снова растворяют в 30 мл ТГФ, по каплям прибавляют к 500 мл насыщенного раствора NH3 в ТГФ и оставляют на ночь при перемешивании. Смесь упаривают в вакууме, сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета перекристаллизовывают из минимального количества СН2Cl2 в смеси гексанов с 1-2 каплями МеОН, получают 1.39 г (42%) циклобутилкарбинилсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.81- 2.03 (м, 4Н), 2.14-2.28 (м, 2Н), 2.81-2.92 (м, 1Н), 3.22 (д, J=7 Гц, 2Н), 4.74 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 19.10, 28.21, 30.64. 60.93; MS m/e 148 (M-1)-. время: 1.73. метод В, 818 (М++Н) (?).
8. Получение циклопропилкарбинилсульфонамид
Figure 00000100
По методике, применяемой для получения циклобутилкарбинилсульфонамида, циклопропилкарбинилсульфонамид получают из циклопропилкарбинилбромида (Aldrich) (см. также JACS 1981, p.442- 445). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.39-0.44 (м, 2Н), 0.67-0.76 (м, 2Н), 1.13-1.27 (м, 1Н), 3.03 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 4.74 (уш. с, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3): δ 4.33, 5.61, 59.93; MS m/e 134 (M-1).
III Гетероциклы, применяемые в качестве исходных при построении элементов Р2 с целью последующего введения в соединения Формулы I.
1. Изохинолины
Figure 00000101
Изохинолин (1) и их замещенные аналоги можно встраивать в элементы Р2 двумя методами, коротко охарактеризованными выше и подробно представленными в данном описании. Указанные элементы Р2 (3) можно превратить в соединения Формулы I методами, аналогичными методам по данному описанию для получения сходных аналогов изохинолина.
2. Изоксазолпиридин и оксазолпиридин(1)
Figure 00000102
Figure 00000103
Изоксазольный и оксазольный гетероцикл (1) и их аналоги можно получать известными химическими реакциями и встраивать в соединения Формулы I методами по данному описанию для аналогичных изоксазолпиридиновых интермедиатов, как показано в секции В.
Подраздел В:
В Секции В для LC/MS анализа используют следующие условия:
Колонки: (Метод A): YMC ODS-A C18 S7 (4.6×33 мм)
(Метод В): YMC Xterra ODS S7 (3.0×50 мм)
(Метод С): Xterra ms C18 (4.6×33 мм)
(Метод D): YMC ODS-A C18 S3 (4.6×33 мм)
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 3 мин.
Время выдерживания: 1 мин.
Скорость потока: 5 мл/мин
Длина волны детектора: 220 нм
Растворитель А: 10% МеОН/90% Н2O/0.1% ТФК.
Растворитель В: 90% МеОН/10% Н2O/0.1% ТФК
Следующие условия используют для преп. - ВЭЖХ разделения.
Колонки: Phenomenex-Luna 30Х100 мм, S5
Градиент: от 60% растворителя А/40% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 15 мин.
Время прекращения: 20 мин.
Скорость потока: 30 мл/мин
Длина волны детектора: 220 нм
Растворители: Растворитель А: 10% МеОН/90% Н2O/0.1% ТФК. Растворитель В: 90% МеОН/10% Н2O/0.1% ТФК
Пример 1: Получение соединения 1.
Figure 00000104
Схема 1
Figure 00000105
Стадия 1:
Смесь 3,5-диметил-4-нитроизоксазол (1.42 г, 10.0 ммоля), фенилацетальдегид (1.32 г, 11.0 ммоля) в пиперидине (1 мл) и этаноле (10 мл) кипятят в течение 16 час. По охлаждении до комнатной температуры продукт выпадает и его отфильтровывают. Осадок на фильтре тщательно промывают холодным этанолом, получают 1.20 г (53%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 2.87 (с, 3Н), 7.46-7.50 (м, 3Н), 7.56 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.7-7.80 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.19 мин, метод В), MS m/z 227 (M++H).
Стадия 2:
Раствор 3-метил-5-фенилизоксазоло[4,5-b]пиридин-4-оксид (1.00 г, 4.40 ммоля) и POCl3 (2.71 г, 17.7 ммоля) в хлороформе (10 мл) кипятят 1 час. По охлаждении до комнатной температуры к полученному раствору прибавляют хлороформ (50 мл) и промывают NaHCO3 (вода.) (две порции по 50 мл) и рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (4:1 гексан-EtOAc), получают 790 мг (73%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 2.72 (с, 3Н), 7.46-7.54 (м, 3Н), 7.91 (с, 1Н), 8.00-8.03 (м, 2Н); LC-MS (время удерживания: 1.76 мин, метод В), MS m/z 245,247 (M++H).
Схема 2
Figure 00000106
Стадия 3:
К смеси метилового 4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (H-Нур-ОМе HCl) (1.81 г, 10.0 ммолей), HATU (5.70 г, 15.0 ммолей) и N-BOC-трет-бутил-L-глицина (2.42 г, 105 ммолей) в СН2Cl2 (100 мл) прибавляют DIPEA (3.47 г, 31.0 ммоль) при 0°С. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, к полученному раствору прибавляют СН2Cl2 (100 мл), промывают холодной (ледяной) 5% лимонной кислотой (волн.). Органический слой промывают холодной (ледяной) 5% лимонной кислотой, 1 М NaOH, рассолом, последовательно, сушат MgSO4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, получают 3.55 г (99%) нужного продукта в виде желтовато-белой пены. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CD3OD): δ 1.04 (с, 9Н), 1.43 (с, 9Н), 1.99-2.03 (м, 1Н), 2.20-2.30 (м, 1Н), 3.69 (с, 3Н), 3.70-3.79 (м, 2Н), 4.28 (уш, 1Н), 4.46 (уш, 1Н), 4.74-4.80 (м, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.28 мин, метод В), MS m/z 359 (М++Н).
Стадия 4:
Смесь продукта Стадии 3 (3.55 г, 9.9 ммоля) в ТГФ (50 мл), МеОН (50 мл.) и LiOH моногидрата (0.83 г, 19.9 ммоля в 50 мл Н2O) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления летучих в вакууме, остаток растворяют в 0.1 М NaOH (100 мл). Этот водный раствор промывают эфиром (50 мл), подкисляют 1 М HCl до рН4. Экстрагируют EtOAc (100 мл). Органический слой промывают 5% лимонной кислотой и рассолом, сушат MgSO4, упаривают досуха, получают 3.20 г (95%) нужного продукта в виде белой пены. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.02 (с, 9Н), 1.43 (с, 9Н), 2.01-2.09 (м, 1Н), 2.25-2.32 (м, 1Н), 3.70-3.85 (м, 2Н), 4.26-4.30 (м, 1Н), 4.46-4.51 (м, 2Н), 6.37-6.41 (м, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.14 мин, метод В), MS m/z 345 (M++Н).
Стадия 5:
К раствору продукта Стадии 4 (1.01 г, 2.93 ммоля) в ДМСО (30 мл.) прибавляют трет-бутоксид калия (1.02 г, 9.08 ммоля). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 1 час и прибавляют 7-хлор-3-метил-5-фенилизоксазоло[4,5-b]пиридин (0.75 г, 3.08 ммоля). Полученный раствор перемешивают 12 час. Затем прибавляют ледяную воду, подкисляют до рН 4, добавляя 1 М HCl, экстрагируют EtOAc (две порции по 200 мл). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. - ВЭЖХ (60%В-100%В, 15 мин градиент), получают 305 мг (19%) нужного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.02 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 2.37-2.47 (м, 1Н), 2.64 (с, 3Н), 2.85-2.93 (м, 1Н), 4.00-4.08 (м, 1Н), 4.14 (уш, 1Н), 4.49-4.55 (м, 1Н), 4.62-4.71 (м, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 7.45-7.53 (м, 3Н), 7.56 (с, 1Н), 8.03-8.06 (м, 2Н);
LC- MS (время удерживания: 1.89 мин, метод В), MS m/z 553 (М+Н).
Схема 3
Figure 00000107
Стадия 6а
Проводится как описано в секции А.
Стадия 6b:
К раствору этилового эфира 1(R)-трет-бутоксикарбониламино-2(S)-винилциклопропанкарбоновой кислоты, продукта Стадии 6а (3.28 г, 13.2 ммоля), в ТГФ (7 мл) и метаноле (7 мл) прибавляют суспензию LiOH (1.27 г, 53.0 ммоля) в воде (14 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и прибавляют 1N NaOH (15 мл) и воду (20 мл). Полученную смесь промывают EtOAc (20 мл) и органические вытяжки экстрагируют 20 мл 0.5N NaOH. Объединенные промывные воды подкисляют до рН 4, прибавляя 1N HCl и экстрагируют EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4), получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета (2.62 г, 87%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 1.22-1.26 (м, 1Н), 1.37 (с, 9Н), 1.50-1.52 (м, 1Н), 2.05 (кв, J=9 Гц, 1Н), 5.04 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.22 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.64-5.71 (м, 1Н), 7.18, 7.53 (с, NH (ротамеры), 12.4 (уш с, 1Н));
LC-MS (время удерживания: 1.67 мин, метод В), MS m/z 228 (М+Н).
Стадия 7:
Раствор продукта Стадии 6 (2.62 г, 11.5 ммоля) и CDI (2.43 г, 15.0 ммолей) в ТГФ (40 мл) кипятят 50 мин под азотом. Раствор охлаждают до комнатной температуры и с помощью иглы переносят в раствор циклопропилсульфонамида (1.82 г, 15.0 ммолей) в ТГФ (10 мл). К полученному раствору прибавляют DBU (2.40 мл, 16.1 ммоля) и перемешивание продолжают в течение 20 час. К смеси прибавляют 1N HCl до рН 1 и ТГФ упаривают в вакууме. Суспензию экстрагируют EtOAc (2×50 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (Na2SO4). Очистка перекристаллизацией из смеси гексанов-EtOAc (1:1) дает титульное соединение (2.4 г) в виде твердого вещества белого цвета. Маточную жидкость очищают на колонке Biotage 40S (элюент 9% ацетон в DCM), получают вторую партию титульного соединения (1.1 г). Обе партии объединяют (общий выход 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 0.96-1.10 (м, 4Н), 1.22 (дд, J=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.39 (с, 9Н), 1.70 (т, J=5.5 Гц, 1Н), 2.19-2.24 (м, 1Н), 2.90 (м, 1Н), 5.08 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.45 (м, 1Н), 6.85, 7.22 (c, NH (ротамеры);
LC-MS (время удерживания: 1.70 мин, метод В), MS m/z 331 (М++Н).
Стадия 8:
Раствор продукта Стадии 7 (3.5 г, 10.6 ммоля) в DCM (35 мл) и ТФК (32 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 час. Летучие удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в 1N HCl в диэтиловом эфире (20 мл) и упаривают в вакууме. Эту процедуру повторяют один раз. Полученную смесь растирают в пентане и отфильтровывают, получая заглавное соединение в виде гигроскопического вещества не чисто-белого цвета (2.60 г, 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 1.01-1.15 (м, 4Н), 1.69-1.73 (м, 1Н), 1.99-2.02 (м, 1Н), 2.38 (кв, J=9 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 5.20 (д, J=11 Гц, 1Н), 5.33 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.52-5.59 (м, 1Н), 9.17 (уш с, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 0.24 мин, метод В), MS m/z 231 (М++Н).
Стадия 9:
К ледяной (холодной) смеси продукта Стадии 5 (70 мг, 0.13 ммоля), гидрохлорида (1-амино-2-винил-циклопропанкарбонил)амида (1R,2S)-циклопропансульфоновой кислоты, продукта Стадии 8 (37 мг, 0.14 ммоля), и HATU (72 мг, 0.19 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют диизопропилэтиламин (50 мг, 0.39 ммоля). Образующийся раствор оставляют на 12 час нагреваться до комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток очищают в вакууме преп. - ВЭЖХ (60%В-100%В, градиент 15 мин), получают 52 мг (54%) Соединения I в виде твердого вещества сероватого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.96-1.09 (м, 12Н), 1.16-1.25 (м, 10Н), 1.44-1.48 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.40 (м, 2Н), 2.63-2.65 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 4.08-4.20 (м, 2Н), 4.44-4.65 (м, 2Н), 5.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=15 Гц, 1Н), 5.72-5.85 (уш, 2Н), 6.62 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 7.46-7.53 (м, 3Н), 7.58 (с, 1Н), 8.04-8.07 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.92 мин, метод В), MS m/z 765 (M++H).
Пример 2: Получение Соединения 2.
Figure 00000108
Соединение 2
Схема 1
Figure 00000109
Стадия 1:
Смесь 2-амино-6-метилпиридина (1.08 г, 10.0 ммоля), этилбензоилацетата (2.30 г, 12.0 ммоля) и полифосфорной кислоты (6.00 г, 61.2 ммоля) греют при 110°С в течение 5 час. По охлаждении до комнатной температуры смесь выливают в ледяную воду (20 мл) и нейтрализуют до рН 7 с помощью 10М NaOH. Экстрагируют CHCl3. Органический слой промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (1:1 гексан-EtOAc), получают 510 мг (22%) заданного продукта в виде бледно-желтого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 3.08 (с, 3Н), 6.64 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 6.71 (с, 1Н), 7.42-7.52 (м, 5Н), 8.04-8.06 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.21 мин, метод В), MS m/z 237 (M++H).
Стадия 2:
Раствор 6-метил-2-фенилпиридо[1,2а]пиримидин-4-она (489 мг, 2.07 ммоля) в расплавленном диметиловом эфире (5 мл) нагревают при слабом кипении в течение 5 час. По охлаждении до комнатной температуры к образовавшейся суспензии прибавляют диэтиловый эфир (10 мл), осадок отфильтровывают. Тщательно промывают на фильтре диэтиловым эфиром, получают 450 мг (92%) нужного продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета.
LC-MS (время удерживания: 1.25 мин, метод В), MS m/z 237 (М++Н).
Стадия 3:
Суспензию 7-метил-2-фенил-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она (450 мг, 1.91 ммоля) в POCl3 (10 мл) нагревают при слабом кипении в течение 3 час. Упаривают в вакууме. Остаток выливают в ледяную воду (20 мл) и нейтрализуют до рН 10, добавляя NaOH. Экстрагируют CHCl3. Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (2:1 гексан-EtOAc), получают 450 мг (92%) нужного продукта в виде твердого вещества розового цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 2.80 (с, 3Н), 7.54-7.56 (м, 3Н), 7.61 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 8.25-8.30 (м, 3Н), 8.58 (д, J=8.4 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.39 мин, метод В), MS m/z 255,257 (M++H).
Схема 2
Figure 00000110
Стадия 4:
Продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт 3 Стадии из Примера 2, 4-хлор-7-метил-2-фенил-[1,8]нафтиридин.
LC-MS (время удерживания: 1.55 мин, метод В), MS m/z 563 (М++Н).
Стадия 5
Соединение 2 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 2, Стадия 4.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.10 (м, 12Н), 1.21-1.26 (м, 10Н), 1.40-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.29 (м, 1Н), 2.39-2.49 (м, 1Н), 2.72-2.81 (м, 1Н), 2.92-2.95 (м, 4Н), 4.10-4.16 (м, 2Н), 4.55-4.65 (м, 2Н), 5.14 (д, J=12.0 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.67-5.82 (м, 2Н), 7.60-7.80 (м, 3Н), 7.78 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 8.26-8.29 (м, 2Н), 8.95 (д, J=8.4 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.62 мин, метод В), MS m/z 775 (M++H).
Пример 3: Получение Соединения 3.
Figure 00000111
Схема 1
Figure 00000112
К раствору 4-метилоксифенетилового спирта (1.52 г, 10.0 ммоля) в СН2Cl2 (50 мл) при 0°С прибавляют сразу все количество реагента Десса-Мартина (4.45 г, 10.5 ммоля). Образовавшуюся смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 час. Промывают нас. водным раствором Na2S2O3 и 1 М NaOH, рассолом, последовательно. Сушат MgSO4, упаривают в вакууме, получают 1.50 г (100%) нужного альдегида в виде вязкого масла. Этот продукт используют без дополнительной очистки.
Стадия 2:
Раствор 3,5-диметил-4-нитроизоксазола (142 мг, 1.0 ммоль), 4-метокси-фенилапетальдегида из Примера 3, Стадия 1 (180 мг, 1.1 ммоля) в пиперидине (0.1 мл) и этаноле (2 мл) кипятят в течение 12 час. По охлаждении до комнатной температуры продукт выпадает и его отфильтровывают. Осадок на фильтре тщательно промывают холодным этанолом, получают 130 мг (51%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества сероватого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.88 (с, 3Н), 3.87 (с, 3Н), 7.02 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.50 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.57 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=8.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.24 мин, метод В), MS m/z 257 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000113
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 2, за исключением того, что используют продукт из Примера 3, Стадия 2.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.70 (с, 3Н), 3.87 (с, 3Н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.84 (с, 1Н), 7.96- 7.98 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.96 мин, метод В), MS m/z 275, 277 (М++Н).
Стадия 4:
Figure 00000114
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт из Примера 3, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.02 (с, 9Н), 1.18 (с, 9Н), 2.39-2.43 (м, 1Н), 2.63 (с, 3Н), 2.75-2.80 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 4.00-4.08 (м, 1Н), 4.17 (уш, 1Н), 4.49-4.55 (м, 1Н), 4.62-4.71 (м, 1Н), 5.68 (уш, 1Н), 7.05 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.49 (с, 1Н), 8.00 (д, J=8.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.89 мин, метод В), MS m/z, 583 (М++Н).
Стадия 5:
Соединение 3 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 3, Стадия 4.
1Н ЯМР (СО3OD): δ 1.01-1.09 (м, 12Н), 1.17-1.26 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.40 (м, 2Н), 2.63-2.65 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 4.08-4.20 (м, 2Н}, 4.44-4.65 (м, 2Н), 5.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.72-5.85 (м, 2Н), 7.05 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.06 (с, 1Н), 8.01 (д, J=8.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.96 мин, метод В), MS m/z 795 (M++H).
Пример 4: Получение Соединения 4
Figure 00000115
Стадия 1
Figure 00000116
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 3, Стадии 1 и 2, за исключением того, что используют 4-фторфенетиловый спирт.
LC-MS (время удерживания: 1.18 мин, метод В), MS m/z 245 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000117
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 2, за исключением того, что используют продукт из Примера 4, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 2.71 (с, 3Н), 7.17-7.20 (м, 2Н), 7.86 (с, 1Н), 8.00-8.02 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.71 мин, метод В), MS m/z 263, 265 (М++Н).
Стадия 3
Figure 00000118
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт из Примера 4, стадия 2.
LC- MS (время удерживания: 1.91 мин, метод В), MS m/z 571 (М++Н).
Стадия 4:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 4, стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.09 (м, 12Н), 1.17-1.26 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.20- 2.40 (м, 2Н), 2.63-2.65 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 4.08-4.20 (м, 2Н), 4.44-4.65 (м, 2Н), 5.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.72-5.85 (м, 2Н), 7.20-7.26 (м, 2Н), 7.60 (с, 1Н), 8.09-8.14 (м, 2Н), 9.26 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.91 мин, метод В), MS m/z 783 (М++Н).
Пример 5: Получение Соединения 5.
Figure 00000119
Соединение 5
Стадия 1
Figure 00000120
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 3, Стадии 1 и 2, за исключением того, что используют 3-метоксифенетиловый спирт.
LC-MS (время удерживания: 1.03 мин, метод В), MS m/z 257 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000121
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 2, за исключением того, что используют продукт из Примера 5, стадия 1.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.72 (с, 3Н), 3.90 (с, 3Н), 7.00-7.02 (м, 1Н), 7.41 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 7.89 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.89 мин, метод В), MS m/z 275, 277 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000122
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт из Примера 5, стадия 2.
1H ЯМР (CD3OD): δ 1.02 (с, 9Н), 1.18 (с, 9Н), 2.37-2.47 (м, 1Н), 2.64 (с, 3Н), 2.85-2.93 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 4.00-4.08 (м, 1Н), 4.14 (уш, 1Н), 4.49-4.55 (м, 1Н), 4.62-4.71 (м, 1Н), 5.71 (уш, 1Н), 7.02-7.04 (м, 1Н), 7.40 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.62 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 1.90 мин, метод В), MS m/z 583 (M++H).
Стадия 4:
Соединение 5 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 5, стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.09 (м, 12Н), 1.17-1.29 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.40 (м, 2Н), 2.63-2.65 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 4.08-4.20 (м, 2Н), 4.44-4.65 (м, 2Н), 5.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.72-5.85 (м, 2Н), 7.02-7.05 (м, 1Н), 7.41 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.55-7.61 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 1.96 мин, метод В), MS m/z 795 (M++H).
Пример 6: Получение Соединения 6.
Figure 00000123
Стадия 1:
Figure 00000124
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 3, Стадии 1 и 2, за исключением того, что используют 2-метоксифенетиловый спирт.
LC-MS (время удерживания: 1.10 мин, метод В), MS m/z 257 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000125
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 2, за исключением того, что используют продукт из Примера 6, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 2.721 (с, 3Н), 3.88 (с, 3Н), 7.03 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 7.11 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.41-7.44 (м, 1Н), 7.79-7.81 (м, 1Н), 8.04 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.92 мин, метод В), MS m/z 275, 277 (M++H).
Стадия 3:
Figure 00000126
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт из Примера 6, стадия 2.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.02 (с, 9 Н), 1.20 (с, 9Н), 2.37-2.47 (м, 1Н), 2.63 (с, 3Н), 2.85-2.93 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 4.00-4.08 (м, 1Н), 4.14 (уш, 1Н), 4.49-4.55 (м, 1Н), 4.62-4.71 (м, 1Н), 5.56 (уш, 1Н), 7.09 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.15 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.41-7.44 (м, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.67 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 583 (M++H).
Стадия 4 4:
Соединение 6 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 6, стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.08 (м, 12Н), 1.17-1.26 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.40 (м, 2Н), 2.63-2.65 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 4.08-4.12 (м, 1Н), 4.19 (уш, 1Н), 4.44-4.65 (м, 2Н), 5.13 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.59 (уш, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 7.09 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.15 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.41-7.45 (м, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.66-7.67 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.93 мин, метод В), MS m/z 795 (M++H).
Пример 7: Получение Соединения 7.
Figure 00000127
Стадия 1:
Figure 00000128
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, за исключением того, что используют 2-хлорхинолин.
LC-MS (время удерживания: 1.73 мин, метод В), MS m/z 472 (M++Н).
Стадия 2:
Соединение 7 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, за исключением того, что используют продукт из Примера 7, стадия 1.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.08 (м, 12Н), 1.17-1.26 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.23-2.30 (м, 2Н), 2.52-2.57 (м, 1Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 4.10-4.14 (м, 1Н), 4.09-4.15 (м, 2Н), 4.47-4.51 (m, 1H), 5.13 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 5.92 (уш, 1Н), 6.90-6.92 (м, 1Н), 7.42 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.64 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.78-7.82 (м, 2Н), 8.13 (д, J=7 5 Гц, 1Н), 9.18 (д, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 684 (M++H).
Пример 8: Получение Соединения 8.
Figure 00000129
Схема 1
Figure 00000130
Стадия 1:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадии 6b-8, без Стадии 6а, стадии расщепления рацемата.
LC-MS (время удерживания: 0.24 мин, метод В), MS m/z 231 (М++Н).
Схема 2
Figure 00000131
Стадия 2:
К охлаждаемой льдом ("ледяной") смеси N-Boc-4-транс-гидрокси-L-пролина (1.58 г, 6.83 ммоля), гидрохлорида (1-амино-2-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 8, Стадия 1) (2.00 г, 7.52 ммоля) и HATU (3.89 г, 10.2 ммоля) в СН2Cl2 (100 мл) прибавляют диизопропилэтиламин (4.41 г, 34.2 ммоля). Образовавшийся раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 12 час. Прибавляют EtOAc (200 мл), промывают 5% Н3PO4 и рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (градиент, 2:1-1:1 гексан-ацетон), получают 1.25 г (41%) ожидаемого продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 1.00-1.08 (м, 4Н), 1.34-1.40 (м, 1:2, 10Н), 1.62-1.70 (м, 1Н), 1.76-1.87 (м, 1Н), 2.02-2.21 (м, 2Н), 2.81-2.95 (м, 1Н), 3.20-3.45 (м, 2Н), 4.04-4.09 (м, 1Н), 4.26 (уш, 1Н), 5.08-5.12 (м, 1Н), 5.26 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.59-5.69 (м, 1Н), 8.59, 8.87 (ротамеры, 1:2, 1Н), 10.48-11.15 (ротамеры, 2:1, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.25 мин, метод В), MS m/z 444 (М++Н).
Стадия 3:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 8, но используют продукт из Примера 8, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.02 мин, метод В), MS m/z 344 (М++Н).
Стадия 4:
К ледяной смеси N-BOC-4-транс-гидрокси-L-пролина (1.58 г, 6.83 ммоля), гидрохлорида (1-амино-2-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 8, Стадия 3) (2.00 г, 7.52 ммоля) и HATU (3.89 г, 10.2 ммоля) в СН2Cl2 (100 мл) прибавляют диизопропилэтиламин (4.41 г, 34.2 ммоля). Образовавшийся раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 12 час. Прибавляют EtOAc (200 мл), промывают 5% Н3PO4 и рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (градиент, 2:1-1:1 гексан-ацетон), получают 1.25 г (41%) ожидаемого продукта.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.99-1.07 (м, 11Н), 1.35-1.44 (м, 13Н), 1.75-1.87 (м, 1Н), 2.09-2.22 (м, 2Н), 2.88-2.94 (м, 1Н), 3.74-3.82 (м, 2Н), 4.28-4.30 (м, 1Н), 4.33-4.38 (м, 1Н), 4.48 (уш, 1Н), 5.11-5.13 (м, 1Н), 5.30 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 5.70-5.78 (м, 1Н), 6.51-6.61 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.26 мин, метод В), MS m/z 557 (М++Н).
Схема 3
Figure 00000132
Стадия 5:
К раствору продукта из Примера 8, Стадия 4 (56 мг, 0.1 ммоля) в ДМСО (2 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (49 мг, 0.44 ммоля). Образующийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и прибавляют 4-хлор-7-метил-2-трифторметил-[1,8]нафтиридин (Р.Ferrarini et al, J Heterocyclic Chem, 1983, p.1053) (30 мг, 0.12 ммоля). Полученный раствор перемешивают 12 час. Прибавляют воду со льдом, подкисляют 1М HCl до рН 4, экстрагируют EtOAc (20 мл, Х2). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 16 мг (21%) Соединения 8 в виде твердого вещества розового цвета.
1H ЯМР (CD3OD): δ 0.92-0.99 (м, 11Н), 1.01-1.04 (м, 11Н), 1.22-1.45 (м, 2Н), 1.76-1.85 (м, 1Н), 2.18-2.40 (м, 2Н), 2.76 (с, 3Н), 2.86-2.97 (м, 1Н), 4.00-4.11 (м, 2Н), 4.48-4.58 (м, 2Н), 5.09-5.12 (м, 1Н), 5.28-5.31 (м, 1Н), 5.59 (уш, 1Н), 5.69-5.78 (м, 1Н), 6.39-6.48 (м, 1Н), 7.58-7.64 (м, 2Н), 8.08 (с, 1Н), 8.64-8.68 (м, 1Н), 8.85-8.91 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.89 мин, метод В), MS m/z 767 (M++H).
Пример 9: Получение Соединения 9.
Figure 00000133
Соединение 9 получают по методике, описанной в Примере 8, Стадия 5, но используют 7-хлор-5-этил-3-метилизоксазоло[4,5-b]пиридин (R.Nesi et al, Synth Comm. 1992, 22(16), 2349).
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.01-1.09 (м, 11Н), 1.21-1.25 (м, 11Н), 1.36 (т, J=7.8 Гц, 3Н), 1.38-1.47 (м, 2Н), 1.80-1.90 (м, 1Н), 2.20-2.31 (м, 2Н), 2.59 (с, 3Н), 2.90-3.00 (м, 3Н), 4.01-4.18 (м, 2Н), 4.41-4.51 (м, 2Н), 5.11-5.15 (м, 1Н), 5.27-5.32 (м, 1Н), 5.58 (уш, 1Н), 5.70-5.80 (м, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.72, 7.98 (1:1, 1Н), 9.00, 9.22 (1:1, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 717 (M++H).
Пример 10: Получение Соединения 10.
Figure 00000134
Соединение 10
Соединение 10 получают по методике, описанной в Примере 8, Стадия 5, но используют 7-хлор-5-фенил-3-метилизоксазоло[4,5-b]пиридин (Пример 1, Стадия 2).
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.00-1.09 (м, 12Н), 1.16-1.25 (м, 10Н), 1.44-1.48 (м, 1Н), 1.79-1.89 (м, 1Н), 2.20-2.40 (м, 2Н), 2.64-2.66 (м, 4Н), 2.89-2.98 (м, 1Н), 4.08-4.20 (м, 2Н), 4.44-4.55 (м, 2Н), 5.11-5.16 (м, 1Н), 5.27-5.31 (м, 1Н), 5.72-5.74 (м, 2Н), 7.20-7.35 (м, 1Н), 7.46-7.51 (м, 2Н), 7.55-7.68 (м, 1Н), 8.05-8.06 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.97 мин, метод В), MS m/z 765 (M++Н).
Пример 11: Получение Соединения 11.
Figure 00000135
Соединение 11
Figure 00000136
Стадия 1:
К раствору 3-метоксикоричной кислоты (11.04 г, 62 ммоля) и триэтиламина (12.52 г, 124 ммоля) в ацетоне (80 мл) при 0°С по каплям прибавляют этилхлорформиат (около 1.5 эквивалентов). Перемешивают при этой температуре 1 час, по каплям прибавляют водный раствор NaN3 (6.40 г, 100 ммоля в 35 мл H2O) и реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре. К смеси прибавляют воду (100 мл) и летучие отгоняют в вакууме. Полученную суспензию экстрагируют толуолом (3×50 мл) и полученные органические вытяжки сушат MgSO4. Этот высушенный раствор по каплям прибавляют к нагретому до 190°С раствору дифенилметана (50 мл) и трибутиламина (30 мл). При этом добавлении толуол отгоняется. По окончании прибавления температуру реакции поднимают до 210°С и выдерживают при ней в течение 2 час. По охлаждении выпавший продукт отфильтровывают, промывают гексаном (2×50 мл) и сушат, получают ожидаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (5.53 г, 51%) (Nicolas Briet et al. Tetrahedron, 2002, 5761-5766).
LC-MS (время удерживания: 0.82 мин, метод В), MS m/z 176 (M++Н).
Стадия 2:
6-Метокси-2Н-изохинолин-1-он (5.0 г, 28.4 ммоля) в POCl3 (10 мл) нагревают при слабом кипении в течение 3 час, упаривают в вакууме (Nicolas Briet et al, Tetrahedron, 2002, 5761-5766). Остаток выливают в лед с водой (20 мл) и нейтрализуют до рН 10, добавляя 10М раствор NaOH. Экстрагируют CHCl3. Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией (1:1 гексан-EtOAc), получают 4.41 г (80%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 3.98 (с, 3Н), 7.34-7.38 (м, 2 Н), 7.69 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.23 (д, J=9.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.42 мин, метод В), MS m/z, 194 (М++Н).
Схема 2
Figure 00000137
Стадия 3
К раствору N-ВОС-3-(R)-гидрокси-L-пролина (892 мг, 3.89 ммоля) в ДМСО (40 мл) при комнатной температуре сразу прибавляют все количество трет-бутоксида калия (1.34 г, 12.0 ммоля). Образующуюся суспензию перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и охлаждают до 10°С. Прибавляют 1-хлор-6-метоксиизохинолин (Пример 11, Стадия 2) (785 мг, 4.05 ммоля) в виде твердого вещества одной порцией, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Прибавляют ледяную 5% лимонную кислоту (водн.), экстрагируют EtOAc (100 мл). Водный слой снова экстрагируют EtOAc. Объединенные органические вытяжки промывают 5% лимонной кислотой (водн.) и рассолом, последовательно, сушат MgSO4, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, получают 1.49 г (99%) нужного продукта в виде не чисто-белой пены. Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.42, 1.44 (ротамеры, 9Н), 2.38-2.43 (м, 1Н), 2.66-2.72 (м, 1Н), 3.80-3.87 (м, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 4.44-4.52 (м, 1Н), 5.73 (уш, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2Н), 7.24-7.25 (м, 1Н), 7.87-7.88 (м, 1Н), 8.07 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.62 мин, метод В), MS m/z 389 (М++Н).
Стадия 4:
К смеси продукта из Примера 11, Стадия 3 (1.49 г, 3.84 ммоля), HATU (2.19 г, 5.76 ммоля) и соли (1-(R)-амино-2-(S)-винилциклопропанкарбонил)-амид HCl (Пример 1, Стадия 8) (1.12 г, 4.22 ммоля) в СН2Cl2 (50 мл) при 0°С прибавляют DIPEA (1.29 г, 11.5 ммоля) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 час к образовавшемуся раствору прибавляют СН2Cl2 (50 мл), промывают ледяной 5% лимонной кислотой (водн.). Органический слой промывают 5% лимонной кислотой (водн.) и рассолом, последовательно, сушат MgSO4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 1.60 г (70%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.05-1.08 (м, 2Н), 1.16-1.20 (м, 1Н), 1.24-1.27 (м, 1Н), 1.42-1.45 (м, 10Н), 1.88 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.24-2.30 (м, 2Н), 2.53-2.57 (м, 1Н), 2.94-2.98 (м, 1Н), 3.80 (д, J=12.5 Гц, 1Н), 3.86-3.89 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4;40-4.42 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.81 (м, 2Н), 7.17-7.20 (м, 2 Н), 7.26 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.74 мин, метод В), MS m/z 601 (М++Н).
Стадия 5:
К охлажденному льдом ("ледяному") раствору продукта из Примера 11, Стадия 4 (1.50 г, 2.50 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) прибавляют ТФК (10 мл). Образующийся раствор оставляют на 2 час нагреваться до комнатной температуры. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 1М HCl в эфире. Отфильтровывают, промывают эфиром, получают 1.43 г (99.8%) нужного продукта в виде гигроскопического твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.03-1.208 (м, 4Н), 1.26-1.31 (м, 1Н), 1.37-1.40 (м, 1Н), 1.95-1.97 (м, 1Н), 2.32-2.37 (м, 1Н), 2,42-2.48 (м, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.88 (д, J=12.5 Гц, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 4.40-4.42 (м, 1Н), 5.16 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.33 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (м, 1Н), 5.97 (уш, 1Н), 7.30-7.34 (м, 2Н), 7.47 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.90 (д, J=6.5 Гц, 1Н), 8.34 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 9.14 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.12 мин, метод В), MS m/z, 501 (M++Н).
Стадия 6:
К смеси продукта из Примера 11, Стадия 5 (1,49 г, 3.84 ммоля), HATU (2.19 г, 5.76 ммоля) и N-ВОС-трет-бутил-1-глицина (1.12 г, 4.22 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С прибавляют DIPEA (1.29 г, 11.5 ммоля). Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, к полученному раствору прибавляют СН2Cl2 (50 мл), промывают охлажденной льдом 5% лимонной кислотой (водн.). Органический слой промывают 5% лимонной кислотой (водн.) и рассолом, последовательно, сушат MgSO4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают преп. ВЭЖХ (40%В-100%В, 15 мин время градиента), получают 1.60 г (70%) Соединения 11 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.00-1.08 (м, 12Н), 1.23-1.25 (м, 1Н), 1.27 (с, 9Н), 1.40-1.45 (м, 1Н), 1.85-1.88 (м, 1Н), 2.20-2.30 (м, 2Н), 2.55-2.61 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.02-4.06 (м, 1Н), 4.21-4.24 (м, 1Н), 4.40-4.42 (м, 1Н), 4.49-4.51 (м, 1Н) 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.69-5.74(м, 1Н), 5.81 (уш, 1Н), 6.60 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.08-7.10 (м, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 714 (М++Н).
Анализ. Вычислено для С35Н47N5O9S·0.5H2O: С, 58.16; Н, 6.69; N, 9.69, Найдено: С, 58.01; Н, 6.46; N,9.55.
Стадия 7
Figure 00000138
К раствору Соединения 11 (71 мг, 0.1 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) при -78°С прибавляют 1М HCl в эфире (0.2 мл, 0.2 ммоля). Перемешивают при этой температуре 10 мин, летучие отгоняют в вакууме без нагревания. Остаток растирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат, получают 61 мг (85%) нужной HCl соли Соединения 11 в виде очень мелкодисперсного твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 1.00-1.08 (м, 12Н), 1.19 (с, 9Н), 1.23-1.25 (м, 1Н), 1.40-1.45 (м, 1Н), 1.85-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.31-2.42 (м, 1Н), 2.65-2.78 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 4.00 (с, 3Н), 4.10-4.16 (м, 2Н), 4.51-4.64 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=18 Гц, 1Н), 5.69-5.79 (м, 1Н), 5.84 (уш, 1Н), 7.28 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.40 (с, 1Н), 7.55 (д, J=6.3 гц, 1Н), 7.89-7.92 (м, 1Н), 8.29 (д, J=9.0 Гц. 1Н), 9.21 (уш. 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 714 (M++H).
Анализ. Вычислено для C35H47N5O9S·1.0HCl: С, 56.02; Н, 6.44; N,9.33; Cl, 4.72: S, 4.27. Найдено: С, 55.80; Н, 6.42; N,9.15; Cl, 4.56: S, 4.09.
Стадия 8:
Двугорлую колбу на 25 мл снабжают магнитной мешалкой, мембраной для ввода реагентов и адаптером для ввода N2. Взвешивают Соединение 11 (99.7 мг, 0.140 ммоля) и помещают в реакционную колбу. Реакционную колбу продувают и оставляют в атмосфере N2. В колбу прибавляют 850 ul ацетона, получают прозрачный раствор. К этому раствору при комнатной температуре прибавляют 780 ul 0.179 М раствора КОН (водн.), полученного растворением твердого КОН (502.8 мг, 8.97 ммоля) в 50 мл Н2O. При добавлении КОН раствор слегка нагревается, но остается прозрачным. Прозрачный раствор перемешивают при rt в течение 2 час. Продукт кристаллизуется из раствора, его отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают холодным ацетоном, получают 42 мг (40% выход) нужного продукта в виде мелких белых игл:
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 0.68 (м, 1Н), 0.72 (м, 1Н), 0.88 (с, 1Н), 0.92 (с, 1Н), 1.24 (с, 1Н), 1.38 (с, 1Н), 1.50 (уш, 1Н), 1.81 (уш. 1Н), 2.68 (уш, 2Н), 3.90 (с, 3Н), 3.95-4.10 (м, 3Н), 4.40 (т, J=10 Hz, 1Н), 4.85 (м, 1Н), 5.04 (м, 1Н), 5.71 (уш, 1Н), 6.01 (уш, 1Н), 6.64 (д, J=10 Гц, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 7.30 (м, J=5 Гц, 2Н), 7.95 (д, J=10 Гц, 1H), 8.08 (д, J=15 Гц, 1Н).
Элементный анализ для С35Н46KN5O9S·Н2O; выч. С, 54.60; Н, 6.28; К, 5.08; N, 9.10. Найдено С, 54.88; Н, 6.23; К, 5.05; N,9.01; MS m/e 714 (МН+).
Пример 12: Получение Соединения 12.
Figure 00000139
Соединение 12
Соединение 12 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но используют N-ВОС-L-валин.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.94-0.98 (м, 6Н), 1.07-1.09 (м, 3Н), 1.21-1.25 (м, 10Н), 1.40-1.43 (м, 1Н), 1.88-1.89 (м, 1Н), 2.05-2.09 (м, 1Н), 2.22-2.35 (м, 2Н), 2.57-2.61 (м, 1Н), 2.94-2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.03-4.06 (м, 2Н), 4.47-4.55 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=18.1 Гц, 1Н), 5.74-5.81 (м, 1Н), 5.86 (уш, 1Н), 7.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.71 мин, метод В), MS m/z 700 (М++Н).
Пример 13: Получение Соединения 13.
Figure 00000140
Соединение 13 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но используют N-ВОС-L-аллоизолейцин.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.89-0.96 (м, 6Н), 1.07-1.18 (м, 5Н), 1.28 (с, 9Н), 1.42-1.45 (м, 1Н), 1.50-1.54 (м, 1Н), 1.87-1.89 (м, 2Н), 2.23-2.34 (м, 2Н), 2.57-2.61 (м, 1Н), 2.92-2.95 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05-4.07 (м, 1Н), 4.22-4.24 (м, 1Н), 4.37-4.40 (м, 1Н), 4.54-4.56 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.86 (уш, 1Н), 7.12 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.24 (д, J=6.0 Гц, 1Н). 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.77 мин, метод В), MS m/z 714 (M++H).
Пример 14: Получение Соединения 14.
Figure 00000141
Схема 1
Figure 00000142
Смесь Соединения 11 (150 мг, 0.21 ммоля) и катализатора Перлманна (Pd(OH)2, 15 мг) в EtOAc (10 мл) на 20 мин помещают в шейкер Парра при давлении H2 10 psi (68.95 кПа). Фильтруют через целит. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 67 мг (45%) Соединения 14 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.96-0.99 (м, 4Н), 1.04 (с, 9Н), 1.07- 1.09 (м, 2Н), 1.21-1.24 (м, 2Н), 1.27 (с, 9Н), 1.51-1.65 (м, 4Н), 2.25-2.27 (м, 1Н), 2.55-2.61 (м, 1Н), 2.94-2.98 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.02-4.06 (м, 1Н), 4.21-4.24 (м, 1Н), 4.40-4.42 (м, 1Н), 4.49-4.51 (м, 1Н), 5.81 (уш, 1Н), 6.59 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.08-7.10 (м, 1Н), 7.18 (д, J=1.5 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.76 мин, метод В), MS m/z 716 (М++Н).
Пример 15: Получение Соединения 15.
Figure 00000143
Соединение 15 выделяют из той же самой реакционной смеси, что и Соединение 14 с немного более продолжительным временем удерживания в качестве побочного продукта с выходом 15%.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 0.92-1.10 (м, 17Н), 1.26-1.36 (м, 13Н), 1.64-1 72 (м, 1Н), 1.90-1.96 (м, 1Н), 2.30-2.40 (м, 1Н), 2.63-2.67 (м, 1Н), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.92 (с, 3Н), 4.03-4.07 (м, 1Н), 4.24 (уш. 1Н), 4 40-4 42 (м, 1Н), 4.49-4.51 (м, 1Н) 5.83 (уш, 1Н), 7.08-7.11 (м, 1Н), 7.19 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.51 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.83 мин, метод В), MS m/z 718 (M++Н).
Пример 16: Получение Соединения 16.
Figure 00000144
Схема 1
Figure 00000145
Стадия 1:
К раствору Соединения 11 (420 мг, 0.59 ммоля) в DCM (5 мл) при 0°С прибавляют ТФК (5 мл). Перемешивают при этой температуре в течение 2 час, летучие удаляют в вакууме. Остаток растирают с 1 М HCl в эфире (5 мл), фильтруют, промывают эфиром и сушат, получают 360 мг (89%) ожидаемой HCl соли в виде очень мелкодисперсного твердого вещества.
LC-MS (время удерживания: 1.28 мин, метод В), MS m/z 614 (М++Н).
Стадия 2:
К суспензии продукта из Примера 16, Стадия 1 (39 мг, 0.06 ммоля) и DIPEA (20 мг, 0.18 ммоля) в DCM (1 мл) при 0°С прибавляют метилхлорформиат (6.8 мг, 0.072 ммоля). Перемешивают при этой температуре 2 час, летучие отгоняют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают 21 мг (58%) Соединения 16 в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.05-1.09 (м, 11Н), 1.22-1.25 (м, 2Н), 1.41-1.44 (м, 1Н). 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.22-2.32 (м, 2Н), 2.59-2.63 (м, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.48 (с, 3Н), 3.92 (с, 3Н), 4.06-4.10 (м, 1Н), 4.31-4.33 (м, 1Н), 4.38-4.40 (м, 1Н), 4.50-4.52 (1, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.71-5.80 (м, 1Н), 5.88 (уш, 1Н), 6.95 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (м, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н,), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.54 мин, метод В), MS m/z 672 (М++Н).
Пример 17: Получение Соединения 17.
Figure 00000146
Соединение 17 получают по методике, описанной в Примере 16, Стадия 2, но используют изопропилхлорформиат.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.00-1.09 (м, 15Н), 1.13-1.16 (м, 2Н), 1.24-1.26 (м, 2Н), 1.40-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.21-2.31 (м, 2Н), 2.55-2.61 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м 1Н), 3 92 (с, 3Н), 4.04-4.08 (м, 1Н), 4.30 (уш, 1Н), 4.40 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.49- 4.54 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.71- 5.77 (м, 1Н), 5.84 (уш, 1Н), 6.80 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.74 мин, метод В), MS m/z 700 (M++H).
Пример 18: Получение Соединения 18.
Figure 00000147
Соединение 18 получают по методике, описанной в Примере 16, Стадия 2, но применяют неопентилхлорформиат.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.61 (уш, 1Н), 0.84 (с, 8Н), 1.05-1.09 (м, 11Н), 1.23-1.25 (м Н), 1.39-1.44 (м, 1Н), 1.85-1.88 (м, 1Н), 2.20-2.30 (м, 2Н), 2.56-2.62 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.38 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 3.55 (д, J=9.0 гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.02-4.06 (м, 1Н), 4.32 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.41 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.49-4.51 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.69-5.74 (м, 1Н), 5.81 (уш, 1Н), 6.90 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.08-7.10 (м, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.26 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.84 мин, метод В), MS m/z 728 (M++H).
Пример 19: Получение Соединения 19.
Figure 00000148
Соединение 19 получают по методике, описанной в Примере 16, Стадия 2, но используют (S)-3-фуранохлорформиат (J.Campbell, A.Good, Международная заявка WO 20020808).
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.03-1.08 (м, 11Н), 1.23-1.26 (м, 2Н), 1.38-1.46 (м, 1Н), 1.64-1.71 (м, 1Н), 1.85-1.90 (м, 2Н), 2.20-2.30 (м, 2Н), 2.55-2.61 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.66-3.72 (м, 4Н), 3.93 (с, 3Н), 4.05-4.09 (м, 1Н), 4.27-4.29 (м, 1Н), 4.40-4.42 (м, 1Н), 4.55-4.59 (м, 1Н), 4.75-4.77 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18 Гц, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 5.85 (уш, 1Н), 7.06 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.13 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.52 мин, метод В), MS m/z, 728 (М++Н).
Пример 20: Получение Соединения 20.
Figure 00000149
Стадия 1:
Figure 00000150
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но применяют 6-хлор-2Н-изохинолин-1-он (Nicolas Briet et al. Tetrahedron, 2002, 5761-5766).
LC-MS (время удерживания: 1.07 мин, метод В), MS m/z 180 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000151
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, но используют продукт из Примера 20, Стадия 1.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.04 (с, 9Н), 1.20 (с, 9Н), 2.36- 2.41 (м, 1Н), 2.74- 2.78 (м, 1Н), 4.01-4.04 (м, 1Н), 4.19-4.21 (м, 1Н), 4.47-4.49 (м, 1Н), 4.67-4.70 (м, 1Н), 5.84 (уш, 1Н), 7.28 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 8.00 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.88 мин, метод В), MS m/z 506 (М++Н).
Стадия 3:
Соединение 20 получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, но с использованием продукта из Примера 20, Стадия 2.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.11 (м, 12Н), 1.20-1.26 (м, 10Н), 1.43-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.22-2.31 (м, 2Н), 2.60-2.64 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 4.06-4.08 (м, 1Н), 4.21-4.23 (м, 1Н), 4.45-4.47 (м, 1Н), 4.53-4.56 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 5.88 (уш, 1Н), 6.58 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.29 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 8.01 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=9.0 гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.94 мин, метод В), MS m/z 718 (M++Н).
Пример 21: Получение Соединения 21.
Figure 00000152
Схема 1
Figure 00000153
Стадия 1:
К смеси продукта из Примера 1, Стадия 4 (3.00 г, 8.72 ммоля), HATU (4.97 г, 13.1 ммоля) и продукта из Примера 1, Стадия 8 (2.55 г, 9.59 ммоля), в CH2Cl2 (100 мл) при 0°С прибавляют DIPEA (3.02 г, 27.0 ммоля). Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, к полученному раствору прибавляют CH2Cl2 (100 мл), промывают ледяной 5% лимонной кислотой (водн.). Органический слой промывают 5% лимонной кислотой (водн.) и рассолом, последовательно, сушат MgSO4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают флеш-хроматографией на колонке (элюент 1:1 гексан:ацетон), получают 3.64 г (75%) ожидаемого продукта в виде пены.
LC-MS (время удерживания: 1.41 мин, метод В), MS m/z 557 (М++Н).
Схема 2
Figure 00000154
Стадия 2:
К охлажденному льдом раствору 6-бромизохинолина (4.16 г, 20 ммолей) в СН2Cl2 (100 мл) одной порцией прибавляют сухой мСРВА (9.38 г, 77% чистота, 42 ммоля). Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, прибавляют СН2Cl2 (100 мл) и промывают 1 М NaOH (100 мл, Х2) и рассолом. Органический слой сушат MgSO4, фильтруют, упаривают досуха, получают 3.83 г (86%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (время удерживания: 0.77 мин, метод В), MS m/z 224, 226 (М++Н).
Стадия 3:
Смесь 6-бромизохинолин 2- оксида (88 мг, 0.2 ммоля), пиразола (68 мг, 1.0 ммоль), CuBr (57 мг, 0.4 ммоля) и карбоната цезия (130 мг, 0.4 ммоля) в ДМФА (2 мл) нагревают при 140°С в течение 4 час в запаянной ампуле. После фильтрования фильтрат очищают преп. ВЭЖХ, получают 41 мг (98%) ожидаемого вещества в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 6.58-6.59 (м, 1Н), 7.82 (д, J=1.0 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 8.18-8.22 (м, 2Н), 8.29 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 9.07 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.77 мин, метод В), MS m/z 212 (M++Н).
Стадия 4:
Этот продукт получают в виде не чисто-белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но при использовании 6- пиразолизохинолин 2-оксида.
1Н ЯМР(CD3OD) δ 7.82-7.83 (м, 2Н), 8.23-8.32 (м, 4Н), 8.44-8.49 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.35 мин, метод В), MS m/z 230 (М++Н).
Стадия 5:
К раствору продукта из Примера 21, Стадия 1 (45 мг, 0.08 ммоля) в ДМСО (2 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (41 мг, 0.37 ммоля). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и прибавляют 1-хлор-6-пиразол-1-илизохинолин (17 мг, 0.07 ммоля). Полученный раствор перемешивают 12 час. Гасят водой со льдом, подкисляют 1 М HCl до рН 4, экстрагируют EtOAc (20 мл, Х2). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 10 мг (16%) Соединения 21 в виде твердого вещества розового цвета.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04-1.10 (м, 12Н), 1.23-1.27 (м, 10Н), 1.43-1 47 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.22-2.29 (м, 2Н), 2.61-2.68 (м, 1Н), 2.92-2.98 (м, 1Н), 4.07-4.11 (м, 1Н), 4.24 (уш, 1Н), 4.46-4.60 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18 гц, 1Н), 5.70-5.83 (м, 1Н), 5.89 (уш, 1Н), 6.59-6.61 (м, 1Н), 7.40 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 8.01 (д, J=10.0 Гц, 2Н), 8.15 (с, 1Н), 8.31 (д, J=15.0 Гц, 1Н), 8.42 (д, J=4.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.77 мин, метод В), MS m/z 750 (М++Н).
Пример 22: Получение Соединения 22.
Figure 00000155
Стадия 1
Figure 00000156
Этот продукт получают в виде не чисто-белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 6- бромизохинолин 2-оксида.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 7.73 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 7.85-7.91 (м, 1Н), 8.22-8.31 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 1.77 мин, метод В), MS m/z 750 (M++H).
Стадия 2:
Соединение 22 получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 21, Стадия 5, но с применением 1-хлор-6-бромизохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.09 (м, 12Н), 1.22-1.27 (м, 10Н), 1.40-1.47 (м, 1Н), 1.86-1.91 (м, 1Н), 2.20-2.34 (м, 2Н), 2.57-2.66 (м, 1Н), 2.90-2.97 (м, 1Н), 4.05-4.09 (м, 1Н), 4.21 (уш, 1Н), 4.44-4.57 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.70-5.82 (м, 1Н), 5.88 (уш, 1Н), 7.29 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.60-7.63 (м, 1Н), 8.00-8.12 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 1.90 мин, метод В), MS m/z 762, 764 (M++H).
Пример 23: Получение Соединения 23.
Стадия 1:
Figure 00000157
Этот продукт получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 3, но с применением 1- хлоризохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.42,1.44 (ротамеры, 9Н), 2.39-2.44 (м, 1Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.80-3.87 (м, 2Н), 4.44-4.52 (м, 1Н), 5.78 (уш, 1Н), 7.32-7.33 (м, 1Н), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.71 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 7.95 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.61 мин, метод В), MS m/z 359 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000158
Этот продукт получают в виде не чисто-белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 23, Стадия 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 1.00-1.09 (м, 4Н), 1.35-1.38 (м, 10Н), 1.69-1.84 (м, 1Н), 2.11-2.66 (м, 3Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.62-3.89 (м, 2Н), 4.31 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=16.8 Гц, 1Н), 5.58-5.70 (м, 1Н), 5.76 (уш, 1Н), 7.43 (4д, J=5.7 Гц, 1Н), 7.66 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.79 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.92 (д, J=8.1 Гц. 1Н), 8.02 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 9.02 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.72 мин, метод В), MS m/z 571 (M++H).
Стадия 3:
Figure 00000159
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 23, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.16 мин, метод В), MS m/z 471 (M++Н).
Стадия 4:
Соединение 23 получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 23, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.00-1.09 (м, 12Н), 1.25-1.27 (м, 10Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.86-1.90 (м, 1Н), 2.22-2.34 (м, 2Н), 2.60-2.67 (м, 1Н), 2.92-2.99 (м, 1Н), 4.06-4.11 (м, 1Н), 4.26 (уш, 1Н), 4.45-4.57 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.2 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=16.8 Гц, 1Н), 5.70-5.82 (м, 1Н), 5.88 (уш, 1Н), 7.32 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.52 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=75 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=8 1 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=6 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 9.18 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.80 мин, метод В), MS m/z 684 (М++Н).
Пример 24: Получение Соединения 24.
Figure 00000160
Схема 1
Figure 00000161
Стадия 1:
К раствору N-ВОС-3-(R)-гидрокси-1-пролина (6.22 г, 26.9 ммоля) в ДМФА (250 мл) при 0°С прибавляют NaH (60%, 3.23 г, 80.8 ммоля) несколькими порциями. Полученную суспензию перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Одной порцией прибавляют сухой 1,3-дихлоризохинолин (5.33 г, 26.9 ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Прибавляют ледяную 5% лимонную кислоту (вода), экстрагируют EtOAc (300 мл). Водную фазу снова экстрагируют EtAc. Объединенные органические вытяжки промывают 5% лимонной кислотой (волн) и рассолом, последовательно, сушат MgSO4, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, получают 10.53 г (99.8%) 1-трет-бутиловый эфир 4-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде не чисто-белой пены. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.43, 1.44 (ротамеры, 9Н), 2.39- 2.44 (м, 1Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.80-3.90 (м, 2Н), 4.44-4.52 (м, 1Н), 5.77 (уш, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.58 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.71-7.78 (м, 2Н), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.80 мин, метод В), MS m/z 392 (М++Н).
Стадия 2
Figure 00000162
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 24, Стадия 1.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.02-1.08 (м, 2Н), 1.18-1.26 (м, 2Н), 1.44-1.48 (м, 10Н), 1.84-1.91 (м, 1Н), 2.22-2.36 (м, 2Н), 2.57-2.60 (м, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.81-3.93 (м, 2Н), 4.38-4.41 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=16.8 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.59 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.74- 7.79 (м, 2Н), 8.16 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.82 мин, метод В), MS m/z 605 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000163
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 24, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.30 мин, метод В), MS m/z 505 (М++Н).
Стадия 4:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 24, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.09 (м, 12Н), 1.22-1.29 (м, 10Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.86-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.34 (м, 2Н), 2.62-2.66 (м, 1Н), 2.92-2.99 (м, 1Н), 4.06-4.11 (м, 1Н), 4.26 (уш, 1Н), 4.46-4.56 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.2 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 5.89 (уш, 1Н), 7.40 (д, J=6.0 Гц, 1Н), 7.52 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.72-7.76 (м, 2Н), 8.18 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.80 мин, метод В), MS m/z 684 (М++Н).
Пример 25: Получение Соединения 25.
Figure 00000164
Схема 1
Figure 00000165
Стадия 1:
Смесь соединения из Примера 24, Стадия 1 (39 мг, 0.10 ммоля), фенилборной кислоты (14.6 мг, 0.12 ммоля), трет-бутоксида натрия (38 мг, 0.40 ммоля) и ((трет-Bu)2POH)2PdCl2(POPd) (5 мг, 0.01 ммоля) в ТГФ (2 мл) кипятят 4 час. По охлаждении к полученной смеси добавляют 5% лимонную кислоту (волн) и экстрагируют EtOAc (20 мл). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 36 мг (83%) ожидаемого продукта в виде не чисто-белой пены.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.43, 1.45 (ротамеры, 9Н), 2.51-2.56 (м, 1Н), 2.74-2.82 (м, 1Н), 3.88-3.92 (м, 1Н), 3.98-4.01 (м, 1Н), 4.50-4.57 (м, 1Н), 5.95 (уш, 1Н), 7.36-7,39 (м, 1Н), 7.45-7.48 (м, 2Н), 7.55 (т, J=7.3 Гц, 1H), 7.70 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.84-7.89 (м, 2Н), 8.14-8.17 (м, 3Н), 9.05 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.97 мин, метод В), MS m/z 435 (М++Н).
Стадия 2:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 25, Стадия 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.98-1.10 (м, 4Н), 1.38-1.41 (м, 10Н), 1.74-1.81 (м, 1Н), 2.18-2.34 (м, 2Н), 2.47-2.49 (м, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.74-3.96 (м, 2Н), 4.34-4.37 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.8 гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.95 (уш, 1Н), 7.41-7.45 (м, 1Н), 7.51-7.54 (м, 2Н), 7.61-7.64 (м, 1Н), 7.78-7.82 (м, 1Н), 7.98 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.13-8.14 (м, 1Н), 8.18-8.20 (м, 2Н), 9.05 (уш, 1Н), 10.34 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.99 мин, метод В), MS m/z 647 (M++Н).
Стадия 3:
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 25, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.55 мин, метод В), MS m/z 547 (M++H).
Стадия 4:
Соединение 25 в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 25, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.92-1.09 (м, 12Н), 1.26-1.30 (м, 10Н), 1.43-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.36-2.41 (м, 1Н), 2.70-2.75 (м, 1Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 4.18-4.30 (м, 2Н), 4.46-4.48 (м, 1Н), 4.55-4.58 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 6.10 (уш, 1Н), 7.37-7.40 (м, 1Н), 7.46-7.49 (м, 3Н), 7.70 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.85-7.89 (м, 2Н), 8.16-8.20 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 2.08 мин, метод В), MS m/z 760 (M++Н).
Пример 26: Получение Соединения 26.
Figure 00000166
Стадия 1:
Figure 00000167
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 25, Стадия 1, но с применением 4-метоксифенилборной кислоты.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.40, 1.45 (ротамеры, 9Н), 2.50-2.55 (м, 1Н), 2.73-2.81 (м, 1Н), 3.81-3.89 (м, 4Н), 3.98-4.01 (м, 1Н), 4.50-4.57 (м, 1Н), 5.93 (уш, 1Н), 7.02 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.50 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.67 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.73 (с, 1Н), 7.83 (д. J=8.5 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.5 гц, 2Н), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 2.00 мин, метод В), MS m/z 465 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000168
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 26, Стадия 1.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.06-1.09 (м, 2Н), 1.17-1.27 (м, 2Н), 1.42-1.47 (м, 10Н), 1.88-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.33-2.39 (м, 1Н), 2.61-2.65 (м, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.86-3.90 (м, 1Н), 3.99-4.00 (м, 1Н), 4.43-4.45 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.77-5.80 (м, 1Н), 5.99 (уш, 1Н), 7.02 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.51 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.68 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.84 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 2.02 мин, метод В), MS m/z 677 (М++Н).
Стадия 3:
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 26, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.53 мин, метод В), MS m/z 577 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 26 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 26, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.26-1.30 (м, 10Н), 1.44-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.36-2.41 (м, 1Н), 2.70-2.75 (м, 1Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 4.18-4.25 (м, 1Н), 4.30 (уш, 1Н), 4.46-4.48 (м, 1Н), 4.55-4.58 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 6.08 (уш, 1Н), 7.02 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.44 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.66 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.83 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 2.03 мин, метод В), MS m/z 790 (M++Н).
Пример 27: Получение Соединения 27.
Figure 00000169
Стадия 1:
Figure 00000170
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 25, Стадия 1, но с применением 4-пиридилборной кислоты.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1, 43, 1.46 (ротамеры, 96), 2.53-2.56 (м, 1Н), 2.80-2.89 (м, 1Н), 3.90-3.93 (м, 1Н), 4.00-4.05 (м, 1Н), 4.50-4.57 (м, 1Н), 6.00, 6.05 (ротамеры, 1Н), 7.80 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.87 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.87 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.49 (с, 1Н), 8.84 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 8.84 (д, J=6.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.39 мин, метод В), MS m/z 436 (M++H).
Стадия 2
Figure 00000171
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 27, Стадия 1.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.06-1.09 (м, 2Н), 1.17-1.27 (м, 2Н), 1.42-1 46 (м, 10Н), 1.88-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.33-2.39 (м, 1Н), 2.61-2.65 (м, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.88-3.90 (м, 1Н), 4.01-4.08 (м, 1Н), 4.43-4.45 (м, 1Н), 5.15 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.77-5.80 (м, 1Н), 6.10 (уш, 1Н), 7.79 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.88 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.31 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 8.79 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 8.86 (д, J=6.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.39 мин, метод В), MS m/z 436 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000172
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 27, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 0.96 мин, метод В), MS m/z 548 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 27 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 27, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.94-1.09 (м, 12Н), 1.22-1.26 (м, 10Н), 1.44-1.49 (м, 1Н), 1.88-1.92 (м, 1Н), 2.22-2.25 (м, 1Н), 2.41-2.44 (м, 1Н), 2.70-2.75 (м, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 4.18-4.21 (м, 1Н), 4.25 (уш, 1Н), 4.53-4.62 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=20.0 Гц, 1Н), 5.72-5.77 (м, 1Н), 6.12 (уш, 1Н), 7.67 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.82 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.29 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 8.55 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 8.76 (д, J=6.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.49 мин, метод В), MS m/z, 761 (M++Н).
Пример 28: Получение Соединения 28.
Figure 00000173
Стадия 1:
Figure 00000174
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 25, Стадия 1, но с применением 4-N,N-диметиламинофенилборной кислоты.
LC-MS (время удерживания: 1.64 мин, метод В), MS m/z 478 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000175
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 28, Стадия 1.
LC-MS (время удерживания: 1.70 мин, метод В), MS m/z 690 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000176
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 28, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.20 мин, метод В), MS m/z 590 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 28 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 28, Стадия 3.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.92-1.10 (м, 13Н), 1.30 (с, 9Н), 1.35-1.38 (м, 1Н), 1.68-1.71 (м, 1Н), 2.12-3.00 (м, 2Н), 2.59-2.62 (м, 1Н), 2.91-2.95 (м, 1Н), 2.99 (с, 6Н), 3.93-4.10 (м, 2Н), 4.32-4.40 (м, 2Н), 5.09 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=19.0 Гц, 1Н), 5.54-5.64 (м, 1Н), 5.92 (уш, 1Н), 6.83 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.42 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.87 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.04 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.72 мин, метод В), MS m/z 803 (M++Н).
Пример 29: Получение Соединения 29.
Figure 00000177
Стадия 1:
Figure 00000178
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 25, Стадия 1, но с применением 4-цианофенилборной кислоты.
LC-MS (время удерживания: 1.87 мин, метод В), MS m/z 460 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000179
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 29, Стадия 1.
LC-MS (время удерживания: 1.88 мин, метод В), MS m/z 672 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000180
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 29, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.41 мин, метод В), MS m/z 572 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 29 получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 29, Стадия 3.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.92-1.09 (м, 12Н), 1.25-1.26 (м, 10Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.20-2.22 (м, 1Н), 2.33-2.34 (м, 1Н), 2.68-2.71 (м, 1Н), 2.93-2.95 (м, 1Н), 4.13-4.28 (м, 2Н), 4.49-4.60 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.71-5.80 (м, 1Н), 6.09 (уш, 1Н), 7.56 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.74 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.83 (д, J=10.5 Гц, 2Н), 7.93 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 8.37 (д, J=10.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.72 мин, метод В), MS m/z, 803 (М++Н).
Пример 30: Получение Соединения 30.
Figure 00000181
Стадия 1:
Figure 00000182
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 25, Стадия 1, но с применением 3-фуранборной кислоты.
LC-MS (время удерживания: 1.85 мин, метод В), MS m/z 425 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000183
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 30, Стадия 1.
LC-MS (время удерживания: 1.88 мин, метод В), MS m/z 637 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000184
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 30, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.38 мин, метод В), MS m/z 537 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 30 получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 30, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.95-1.09 (м, 12Н), 1.23-1.30 (м, 10Н), 1.43-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.23 (м, 1Н), 2.30-2.34 (м, 1Н), 2.64-2.70 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 4.11-4.29 (м, 2Н), 4.41-4.44 (м, 1 Н), 4.54-4.56 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.71-5.80 (м, 1Н), 6.02 (уш, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.44 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.66 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 7.79 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.14-8.17 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.93 мин, метод В), MS m/z 750 (М++Н).
Пример 30: Получение Соединения 30.
Figure 00000185
Стадия 1:
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с применением 3-бромизохинолина (Atkins et al., JOC, 1973,400).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.60-7.62 (м, 2Н), 7.71-7.73 (м, 2Н), 8.12 (с, 1Н), 8.99 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.78 мин, метод В), MS m/z 224, 226 (M++H).
Стадия 2:
Этот продукт в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 3-бромизохинолина 2-оксида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7.66-7.71 (м, 1Н), 7.74-7.76 (м, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 8.29 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.55 мин, метод В), MS m/z 244, 244 (M++H).
Стадия 3:
Этот продукт в виде пены получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 3, но с применением 3-бром-1-хлоризохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.43, 1.44 (ротамеры, 9Н), 2.41-2.47 (м, 1Н), 2.69-2.72 (м, 1Н), 3.80-3.84 (м, 1Н), 3.88-3.90 (м, 1Н), 4.46-4.52 (м, 1Н), 5.76 (уш, 1Н), 7.57-7.61 (м, 2Н), 7.73-7.75 (м, 2Н), 8.15 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.79 мин, метод В), MS m/z 437,439 (M++H).
Стадия 4:
Смесь 2-трибутилстаннилпиразина (44 мг, 0.12 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.12 мг, 0.01 ммоля) и продукта из Примера 31, Стадия 3 (44 мг, 0.1 ммоля) в толуоле (1 мл) кипятят в течение 3 час. Удаляют летучие в вакууме, остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 35 мг (80%) нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (время удерживания: 1.77 мин, метод В), MS m/z 437 (М++Н).
Стадия 5:
Figure 00000186
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 31, Стадия 4.
LC-MS (время удерживания: 1.78 мин, метод В), MS m/z 649 (M++Н).
Стадия 6:
Figure 00000187
Этот продукт в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 31, Стадия 5.
LC-MS (время удерживания: 1.26 мин, метод В), MS m/z 549 (М++Н).
Стадия 7.
Соединение 31 получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 31, Стадия 6.
1Н ЯМР (СО2OD) δ 0.95-1.10 (м, 12Н), 1.24-1.27 (м, 10Н), 1.44-1.47 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.19-2.22 (м, 1Н), 2.38-2.44 (м, 1Н), 2.71-2.76 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 4.18-4.28 (м, 2Н), 4.50-4.61 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.71-5.80 (м, 1Н), 6.12 (уш, 1Н), 7.60 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 7.77 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 8.59 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 9.61 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.84 мин, метод В), MS m/z 762 (M++H).
Пример 32: Получение Соединения 32.
Figure 00000188
Стадия 1:
Figure 00000189
Этот продукт, 2-оксиизохинолин-3-карбонитрил, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с применением 3-цианоизохинолина 2-оксида.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.74 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.84 (т, J=8.2 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.85 (с, 1Н), 9.17 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.48 мин, метод В), MS m/z 171 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000190
Этот продукт, 1-хлоризохинолин-3-карбонитрил, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 3-цианоизохинолин 2-оксида.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.87-7.91 (м, 2Н), 7.92-7.94 (м, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 8.42-8.44 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.22 мин, метод В), MS m/z 189 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000191
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, но с применением 1-хлоризохинолин-3-карбонитрила.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.05 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 2.34-2.40 (м, 1Н), 2.71-2.78 (м, 1Н), 4.09-4.11 (м, 1Н), 4.21 (уш, 1Н), 4.48-4.52 (м, 1Н), 4.68-4.72 (м, 1Н), 5.89 (уш, 1Н), 7.74 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.86 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.94-7.97 (м, 2Н), 8.31 (д, J=8.0 Гц, 1H);
LC-MS (время удерживания: 1.66 мин, метод В), MS m/z 497 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 32 получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, но с применением продукта из Примера 32, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04-1.09 (м, 12Н), 1.20-1.27 (м, 10Н), 1.39-1.45 (м, 1Н), 1.85-1.88 (м, 1Н), 2.20-2.30 (м, 2Н), 2.63-2.71 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 4.09-4.13 (м, 1Н), 4.23 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 4.49-4.58 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.69-5.81 (м, 1Н), 5.92 (уш, 1Н), 6.60 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 7.72 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.86 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.96-7.99 (м, 2Н), 8.29 (д, J=8.0 Гц 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 714 (М++Н).
Пример 33: Получение Соединения 33.
Figure 00000192
Стадия 1:
Figure 00000193
Этот продукт, 3-метилизохинолин-2-оксид, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с применением 3-метилизохинолина.
1H ЯМР (CD3OD) δ 2.64 (с, 3Н), 7.64-7.72 (м, 2Н), 7.88-7.95 (м, 2Н), 9.05 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.61 мин, метод В), MS m/z 160 (M++H).
Стадия 2:
Figure 00000194
Этот продукт, 1-хлор-3-метилизохинолин, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 3-метилизохинолин 2-оксида.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.65 (с, 3Н), 7.25 (с, 1Н), 7.61 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.69 (т, J=7.5 Гц, 1Н). 7.74 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.47 мин, метод В), MS m/z 178 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000195
Этот продукт, в виде белого твердого вещества, получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, но с применением 1-хлор-3-метилизохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.05 (с, 9Н), 1.23 (с, 9Н), 2.51 (с, 3Н), 2.34-2.40 (м, 1Н), 2.72-2.78 (м, 1Н), 4.05-4.12 (м, 1Н), 4.26 (уш, 1Н), 4.41 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.62-4.67 (м, 1Н), 5.90 (уш, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.38 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.62 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.68 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.84 мин, метод В), MS m/z 486 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 33 получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, но с применением продукта из Примера 33, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.09 (м, 12Н), 1.23-1.25 (м, 10Н), 1.41-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.31 (м, 2Н), 2.52 (с, 3Н), 2.58-2.61 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 4.08-4.12 (м, 1Н), 4.28 (уш, 1Н), 4.40 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.50-4.55 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.71-5.81 (м, 1Н), 5.93 (уш, 1Н), 7.13 (с.1Н), 7.3 8 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.62 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.68 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 9.12 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.85 мин, метод В), MS m/z 698 (М++Н).
Пример 34: Получение Соединения 34.
Figure 00000196
Стадия 1:
Figure 00000197
Этот продукт, 3-циклопропилизохинолин-2-оксид, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с применением 3-циклопропилизохинолина (L.Flippin, J. Muchowsky, J.O.C, 1993, 2631-2632).
LC-MS (время удерживания: 0.95 мин, метод В), MS m/z 186 (M++H).
Стадия 2:
Figure 00000198
Этот продукт, 1-хлор-3-циклопропилизохинолин, получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 3-циклопропилизохинолин 2-оксида.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.00-1.04 (м, 4Н), 2.11-2.18 (м, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.61 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.72 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.83 (д, J=13.5 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=14.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.70 мин, метод В), MS m/z 204 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000199
Этот продукт в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, но с применением 1-хлор-3-циклопропилизохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.93-1.05 (м, 13Н), 1.29 (с, 9Н), 2.06-2.10 (м, 1Н), 2.39-2.44 (м, 1Н), 2.70-2.76 (м, 1Н), 4.05-4.12 (м, 1Н), 4.27 (уш, 1Н), 4.35 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.62-4.67 (м, 1Н), 5.78 (уш, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.38 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.61 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.96 мин, метод В), MS m/z 512 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 34 получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, но с применением продукта из Примера 34, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.93-1.09 (м, 16Н), 1.24-1.30 (м, 10Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.06-2.11 (м, 1Н), 2.21-2.32 (м, 2Н), 2.56-2.61 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 4.08-4.12 (м, 1Н), 4.28 (уш, 1Н), 4.32 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.48-4.53 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.72-5.77 (м, 1Н), 5.82 (уш, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.36 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.60 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.67 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=8.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 2.00 мин, метод В), MS m/z 724 (М++Н).
Пример 35: Получение Соединения 35.
Figure 00000200
Схема 1
Figure 00000201
Стадия 1:
Смесь 3-гидроксиизохинолина (725 мг, 5.0 ммолей), карбоната цезия (4.89 г, 15.0 ммолей), MeI (781 мг, 5.5 ммоля) в ДМФА (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. К смеси прибавляют EtOAc (200 мл), фильтруют, последовательно промывают водой (200 мл, Х2) и 1М NaOH (водн.), рассолом. Органические вытяжки сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ, получают 120 мг (15%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 4.03 (с, 3Н), 6.99 (с, 1Н), 7.36 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.56 (т, J=8.2 Гц, 1Н), 7.68 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.87 (J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.54 мин, метод В), MS m/z 160 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000202
Этот продукт, 3-метоксиизохинолин-2-оксид, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с применением 3-метоксиизохинолина.
LC-MS (время удерживания: 0.83 мин, метод В), MS m/z 176 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000203
Этот продукт, 1-хлор-3-метоксиизохинолин, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 3-метоксиизохинолин 2-оксида.
LC-MS (время удерживания: 1.62 мин, метод В), MS m/z 194 (M++H).
Стадия 4:
Figure 00000204
Этот продукт, в виде белого твердого вещества, получают по методике, описанной в Примере 1, Стадия 5, но с применением 1-хлор-3-метоксиизохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.05 (с, 9Н), 1.23 (с, 9Н), 2.35-2.43 (м, 1Н), 2.72-2.79 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.01-4.11 (м, 1Н), 4.26 (уш, 1Н), 4.48 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.62-4.67 (м, 1Н), 5.83 (уш, 1Н), 6.61 (с, 1Н), 7.25 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.54 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.63 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.4 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.82 мин, метод В), MS m/z 502 (М++Н).
Стадия 5:
Соединение 35 получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 1, Стадия 9, но с применением продукта из Примера 35, Стадия 4.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.04-1.08 (м, 12Н), 1.24-1.27 (м, 10Н), 1.43-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.30-2.34 (м, 1Н), 2.62-2.66 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.99 (с, 3Н), 4.09-4.12 (м, 1Н), 4.27-4.28 (м, 1Н), 4.46 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.51-4.58 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.76 (м, 1Н), 5.88 (уш, 1Н), 6.62 (с, 1Н), 7.26 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.55 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.65 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.85 мин, метод В), MS m/z 714 (М++Н).
Пример 36: Получение Соединения 36.
Figure 00000205
Схема 1
Figure 00000206
Стадия 1:
Смесь 4-метокси-2-метилбензойной кислоты (5.00 г, 30.1 ммоля) и тионилхлорида (20.0 г, 0.17 моля) кипятят 30 мин. Отгоняют летучие в вакууме. Выдерживают в вакууме масляного насоса в течение ночи, хлорангидрид кислоты в виде вязкого масла используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-метокси-2-метилбензоилхлорида в СН2Cl2 (60 мл) при 0°С по каплям прибавляют диэтиламин. Полученную смесь оставляют при перемешивании на 2 часа нагреваться до комнатной температуры. Летучие удаляют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc (100 мл) и отфильтровывают. Фильтрат промывают 1 М HCl, 1М NaOH и рассолом, сушат MgSO4. После упаривания растворителя получают 6.51 г (98%) ожидаемого продукта в виде вязкого масла.
LC-MS (время удерживания: 1.20 мин, метод В), MS m/z 222 (М++Н).
Стадия 2:
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (221 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С по каплям прибавляют н-BuLi (0.84 мл 2.5 М раствора в гексане, 2.10 ммоля). Полученный оранжевый раствор выдерживают при этой температуре еще в течение 30 мин, по каплям прибавляют бензонитрил (103 мг, 1.0 ммоль). Полученный раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют 5% лимонную кислоту. Фильтруют, промывают водой, сушат. Растирают со смесью 2:1 гексан-EtOAc (5 мл), получают 205 мг (82%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.89 (с, 3Н), 6.84 (с, 1Н), 7.05-7.07 (м, 1Н), 7.18 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.44-7.51 (м, 3Н), 7.78 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.20 мин, метод В), MS m/z 252 (М++Н).
Стадия 3:
Этот продукт, 1-хлор-6-метокси-3-фенилизохинолин, в виде белого твердого вещества получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с применением 6-метокси-3-фенил-2Н-изохинолин-1-она.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 3.97 (с, 3Н), 7.12 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.23-7.26 (м, 1Н), 7.40-7.42 (м, 1Н), 7.46-7.50 (м, 2Н), 7.89 (с, 1Н), 8.08 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 8.21 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.90 мин, метод В), MS m/z 270, 271 (M++Н).
Стадия 4:
К раствору продукта из Примера 21, Стадия 1 (320 мг, 0.57 ммоля) в ДМСО (5 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (321 мг, 2.87 ммоля). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин и прибавляют 1-хлор-6-метокси-3-фенилизохинолина (Пример 36, Стадия 3) (155 мг, 0.57 ммоля). Полученный раствор перемешивают 12 час. Прибавляют ледяную воду, подкисляют 1 М HCl до рН 4, экстрагируют EtOAc (20 мл, Х2). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4, фильтруют, упаривают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ (от 40%В до 100%В, 15 мин градиент), получают 289 мг (64%) Соединения 36 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.95-1.05 (м, 12Н), 1.24-1.32 (м, 10Н), 1.44-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.65-2.71 (м, 1Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.12-4.28 (м, 2Н), 4.38-4.52 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.69-5.74 (м, 1Н), 6.05 (уш, 1Н), 7.06-7.07 (м, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 7.37-7.39 (м, 1Н), 7.44-7.48 (м, 2Н), 7.77 (с, 1Н), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.15 (д, J=8.5 Гц, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 2.02 мин, метод В), MS m/z 790 (М++Н).
Пример 37: Получение Соединения 37.
Figure 00000207
Схема 1
Figure 00000208
Стадия 1:
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (633 мг, 2.9 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют по каплям н-BuLi (2.3 мл 2.5 М в гексане, 5.74 ммоля). Полученный красный раствор выдерживают при этой температуре еще в течение 30 мин, переносят с помощью иглы в раствор этилового эфира тиазол-2-карбоновой кислоты (A. Medici et al, Tetrahedron Lett. 1983, p2901) (450 мг, 2.9 ммоля) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Полученный зеленый раствор перемешивают 2 час при комнатной температуре. Прибавляют нас. водн. раствор NH4Cl и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органические вытяжки промывают нас. водн. раствором NH4Cl и рассолом, сушат, очищают флеш-хроматографией на колонке, элюент 2:1 EtOAc:гексан, получают 405 мг (45%) нужного продукта в виде вязкого масла не чисто-белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.08 (т, J=7.0 Гц, 6Н), 3.22 (уш, 2Н), 3.44 (уш, 2Н), 3.79 (с, 3Н), 4.59 (с, 2Н), 6.79-6.81 (м, 1Н), 6.86 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.16 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.66 (д, J=3.0 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=3.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.30 мин, метод В), MS m/z 330 (M++Н).
Стадия 2:
Смесь N,N-диэтил-4-метокси-2-(2-оксо-2-тиазол-2-илэтил)-бензамида (405 мг, 1.22 ммоля) м NH4OAc (3.0 г, 38.9 ммоля) нагревают 1 час при 140°С в запаянной ампуле. Расплав выливают в ледяную воду, фильтруют, осадок на фильтре тщательно промывают водой. Высушенное твердое вещество (240 мг, 76%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
LC-MS (время удерживания: 1.24 мин, метод В), MS m/z 259 (М++Н).
Стадия 3:
Этот продукт, 1-хлор-6-метокси-3-тиазол-2-илизохинолин, получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но используют 6-метокси-3-тиазол-2-ил-2Н-изохинолин-1-он.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 3.97 (с, 3Н), 7.16 (д, J=4.0 Гц, 1Н), 7.27-7.31 (м, 1Н), 7.46 (д, J=5.0 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=15.5 Гц, 1Н), 8.39 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.66 мин, метод В), MS m/z 111 (M++H).
Стадия 4:
Соединение 37 получают по методике, описанной в Примере 36, Стадия 4, но с применением 1-хлор-6-метокси-3-тиазол-2-ил-2Н-изохинолин-1-она.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.97-1.09 (м, 12Н), 1.24-1.29 (м, 10Н), 1.44-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.65-2.71 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.12-4.27 (м, 2Н), 4.38-4.52 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.69-5.74 (м, 1Н), 5.99 (уш, 1Н), 7.14 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.66 (д, J=3.5 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=3.0 Гц, 1H), 8.05 (с, 1Н), 8.11 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 9.14 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.89 мин, метод В), MS m/z 797 (M++H).
Пример 38: Получение Соединения 38.
Figure 00000209
Схема 1
Figure 00000210
Стадия 1:
Смесь метилового эфира 3-гидроксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (5.72 г, 0.04 моля), йодистого метила (6.82 г, 0.044 ммоля) и карбоната цезия (39.1 г, 0.12 моля) в ДМФА (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляют EtOAc (1 л), фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой (1 л, Х2), 1М NaOH и рассолом, сушат MgSO4, упаривают в вакууме, получают 4.80 г (76%) нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета. Полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ 3.92 (с, 3Н), 4.00 (с, 3Н), 6.51 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.69 мин, метод В), MS m/z 158 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000211
Этот продукт, N,N-диэтил-4-метокси-2-[2-(3-метоксиизоксазол-5-ил)-2-оксоэтил]-бензамид, получают по методике, описанной в Примере 37, Стадия 1, но при использовании метилового эфира 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты.
LC-MS (время удерживания: 1.28 мин, метод В), MS m/z 347 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000212
Этот продукт, N,N-диэтил-4-метокси-2-[2-(3-метоксиизоксазол-5-ил)-2-оксоэтил]-бензамид, получают по методике, описанной в Примере 37, Стадия 1, но при использовании метилового эфира 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.89 (с, 3Н), 3.97 (с, 3Н), 7.01 (с, 1Н), 7.14-7.16 (м, 2Н), 7.43 (с, 1Н), 8.13 (д, J=8.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.28 мин, метод В), MS m/z 273 (M++H).
Стадия 4:
Figure 00000212
Этот продукт, 1-хлор-6-метокси-3-(3-метоксиизоксазол-5-ил)-изохинолин, получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с использованием 6-метокси-3-(3-метоксиизоксазол-5-ил)-2Н-изохинолин-1-она.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 3.97 (с, 3Н), 4.04 (с, 4Н), 6.60 (с, 1Н), 7.17 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.31-7.33 (м, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.23 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.73 мин, метод В), MS m/z 293 (М++Н).
Стадия 5:
Соединение 38 получают по методике, описанной в Примере 36, Стадия 4, но с использованием 1-хлор-6-метокси-3-(3-метоксиизоксазол-5-ил)-изохинолина.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 0.99-1.09 (м, 12Н), 1.23-1.28 (м, 10Н), 1.44-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.65-2.71 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.02 (с, 3Н), 4.13-4.14 (м, 1Н), 4.24-4.26 (м, 1Н), 4.41-4.42 (м, 1Н), 4.52-4.55 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 5.96 (уш, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 7.15-7.17 (м, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1H);
LC-MS (время удерживания: 1.95 мин, метод В), MS m/z 811 (М++Н).
Пример 39: Получение Соединения 39.
Figure 00000213
Стадия 1:
Figure 00000211
Этот продукт, N,N-диэтил-4-метокси-2-[2-(5-метоксиоксазол-2-ил)-2-оксоэтил]-бензамид, получают по методике, описанной в Примере 37, Стадия 1, но при использовании этилового эфира 5-метоксиоксазол-2-карбоновой кислоты.
LC-MS (время удерживания: 1.24 мин, метод В), MS m/z 347 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000214
Этот продукт, 6-метокси-3-(5-метоксиоксазол-2-ил)-2Н-изохинолин-1-он, получают в по методике, описанной в Примере 37, Стадия 2, но с использованием N,N-диэтил-4-метокси-2-[2-(5-метоксиоксазол-2-ил)-2-оксоэтил]-бензамида.
1H ЯМР (ДМСО-d6)δ3.94 (с, 3Н), 4.01 (с, 3Н), 6.34 (с, 1Н), 6.99 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 7.12-7.18 (м, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 8.32 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.22 мин, метод В), MS m/z 274 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000212
Этот продукт, 1-хлор-6-метокси-3-(5-метоксиоксазол-2-ил)-изохинолин, получают в виде белого твердого вещества по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с использованием 6-метокси-3-(5-метоксиоксазол-2-ил)-2Н-изохинолин-1-она.
1Н ЯМР (CDCl3)δ3.96 (с, 3Н), 4.00 (с, 3Н), 6.34 (с, 1Н), 7.12 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.28-7.31 (м, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 8.23 (д, J=9.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.58 мин, метод В), MS m/z 291, 293 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 39 получают по методике, описанной в Примере 36, Стадия 4, но с использованием 1-хлор-6-метокси-3-(2-метоксиоксазол-2-ил)-изохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.09 (м, 12Н), 1.23-1.28 (м, 10Н), 1.44-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.65-2.71 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.02 (с, 3Н), 4.13-4.14 (м. 1Н), 4.25 (уш, 1Н), 4.41-4.42 (м, 1Н), 4.52-4.55 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 6.07 (уш, 1Н), 6.45 (с, 1Н), 7.15-7.16 (м, 1Н), 7.29 (с, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 9.11 (уш, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.75 мин, метод В), MS m/z 811 (M++H).
Пример 40: Получение Соединения 40.
Figure 00000215
Схема 1
Figure 00000216
Стадия 1:
Этот продукт, 1-хлор-6-метоксиизохинолин 2-оксид, получают по методике, описанной в Примере 21, Стадия 2, но с использованием 1-хлор-6-метоксиизохинолина (продукт из Примера 11, Стадия 2).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 4.00 (с, 3Н), 7.14 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.41-7.43 (м, 1Н), 7.62 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 8.15 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 8.36 (4, J=7.0 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 0.85 мин, метод В), MS m/z 210 (М++Н).
Стадия 2:
Этот продукт, 1,3-дихлор-6-метоксиизохинолин, получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 2, но с использованием 1-хлор-6-метоксиизохинолин 2-оксида.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 3.94 (с, 3Н), 6.98 (с, 1Н), 7.25-7.26 (м, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 8.16 (д, J=9.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.54 мин, метод В), MS m/z 228, 230 (M++Н).
Стадия 3:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 24, Стадия 1, но с применением 1,3-дихлор-6-метоксиизохинолина.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.43, 1.44 (ротамеры, 9Н), 2.39-2.44 (м, 1Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.80-3.90 (м, 2Н), 3.91 (с, 3Н), 4.79-4.82 (м, 1Н), 5.71 (уш, 1Н), 7.10-7.14 (м, 2Н), 7.26 (с, 1Н), 7.99-8.01 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.79 мин, метод В), MS m/z 422 (M++H).
Стадия 4:
Figure 00000217
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 40, Стадия 3.
LC-MS (время удерживания: 1.83 мин, метод В), MS m/z 635 (M++H).
Стадия 5:
Figure 00000218
Этот продукт в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 40, Стадия 4.
LC-MS (время удерживания: 1.36 мин, метод В), MS m/z 535 (М++Н).
Стадия 6:
Соединение 40 в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с использованием продукта из Примера 40, Стадия 5.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.07-1.11 (м, 12Н), 1.26-1.30 (м, 10Н), 1.46-1.48 (м, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.21-2.34 (м, 2Н), 2.62-2.66 (м, 1Н), 2.94-2.99 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.06-4.11 (м, 1Н), 4.26-4.28 (м, 1Н), 4.46-4.56 (м, 2Н), 5.15 (д, J=10:0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 5.89 (уш, 1Н), 6.63 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.08-7.09 (м, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 8.08 (д, J=9.5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.99 мин, метод В), MS m/z 748 (M++Н).
Пример 41: Получение Соединения 41.
Figure 00000219
Стадия 1:
Figure 00000220
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 30, Стадия 1, но с применением продукта из Примера 40, Стадия 3.
LC-MS (время удерживания: 1.85 мин, метод В), MS m/z 455 (М++Н).
Стадия 2:
Figure 00000221
Этот продукт в виде пены получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 4, но с применением продукта из Примера 41, Стадия 1.
LC-MS (время удерживания: 1.88 мин, метод В), MS m/z 667 (М++Н).
Стадия 3:
Figure 00000222
Этот продукт в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 5, но с применением продукта из Примера 41, Стадия 2.
LC-MS (время удерживания: 1.38 мин, метод В), MS m/z 567 (М++Н).
Стадия 4:
Соединение 41 в виде твердого вещества белого цвета получают по методике, описанной в Примере 11, Стадия 6, но с применением продукта из Примера 41, Стадия 3.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.99-1.04 (м, 12Н), 1.22-1.31 (м, 10Н), 1.43-1.45 (м, 1Н), 1.87-1.89 (м, 1Н), 2.22-2.24 (м, 1Н), 2.30-2.34 (м, 1Н), 2.65-2.68 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.11-4.14 (м. 1Н), 4.28-4.30 (м, 1Н), 4.38-4.42 (м, 1Н), 4.53-4.55 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=18.0 Гц, 1Н), 5.72-5.77 (м, 1Н), 5.99 (уш, 1Н), 6.61 (д, J=5.0 Гц, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 6.99-7.02 (м, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.44 (с, 1Н), 7.57 (д, J=5.0 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 8.14 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.92 мин, метод В), MS m/z 780 (M++H).
Пример 42: Получение Соединения 42.
Получают по методике получения Соединения 11 из Примера 11, но вместо 3-метоксикоричной кислоты в качестве исходного для Р2 элемента используют 3-этоксикоричную кислоту.
Figure 00000223
Соединение 42
1Н ЯМР (CD3OD) δ м.д. 0.98-1.09 (м, 15Н), 1.24-1.31 (м, 10Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.85-1.90 (м, 1Н), 2.19-2.32 (м, 2Н), 2.57-2.63 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 4.03-4.09 (м, 1Н), 4.17 (кв, J=7.0 Гц, 2Н), 4.42 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.49-4.54 (м, 1Н), 5.12(д, J=17.4 Гц, 1Н), 5.72-5.78 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.07-7.10 (м, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.22 (д, J=5.8 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.8 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.8 Гц, 1Н);
MS: (M+H)+728.
Подраздел С:
Пример 45: Получение 45.
Figure 00000224
Схема 1
Figure 00000225
Стадия 1:
К раствору 2-бром-5-метоксибензойной кислоты (1.68 г, 7.27 ммоля) в ДМФА (50 мл) в колбе для работы при нормальном давлении (Chemglass) прибавляют бензамидин (1.25 г, 8.00 ммоля), К2СО3 (6.0 г, 43.6 ммоля) и медный порошок (336 мг, 1.45 ммоля). Реакционную смесь греют при 180°С в течение 1 час. Медь и избыток К2СО3 удаляют фильтрованием в вакууме и промывают МеОН. Фильтрат упаривают и полученный сырой продукт очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 5% МеОН в DCM), получают твердое вещество светло-зеленого цвета (1.55 г, выход 84%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 3.84 (с, 3Н), 7.26 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.46 (уш с.5Н), 7.57 (с, 1Н), 8.38 (ушс, 1Н);
MS m/z (MH+) 253.
Стадия 2:
К суспензии Boc-цис-гидроксипролин-ОМе (2.0 г, 8.15 ммоля) и продукта из Примера 45, Стадия 1 (2.26 г, 8.97 ммоля) в ТГФ (82 мл) при 0°С прибавляют Ph3Р и диизопропил азокарбоксилат (1.98 г, 8.97 ммоля). Перемешивают при rt в течение 17 час, к реакционной смеси прибавляют EtOAc (100 мл) и промывают Н2O (50 мл).
Водный слой отделяют и снова экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получают вязкое масло, которое снова растворяют в минимальном количестве EtOAc и прибавляют смесь гексанов для осаждения основной части побочного продукта Ph3РО. Ph3РО отфильтровывают в вакууме, а жидкий фильтрат упаривают. Полученное вязкое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 4:1 гекс.:EtOAc), получают твердый продукт белого цвета (1.76 г, выход 45%): 1Н ЯМР (60/40 ротамеры, CDCl3) δ 1.47 (с, 9Н), 2,49-2.55 (м, 1Н), 2.73-2.83 (м, 1Н), 3.80 (с, 1.8Н), 3.81 (с, 1.2Н), 3.96 (с, 3Н), 4.03-4.09 (м, 1Н), 4.54 (т, J=8.0 Гц, 0.6Н), 4.66 (с, J=7.8 Гц), 4.96-5.06 (м, 1Н), 5.97 (уш с, 0.6Н), 6.04 (уш с, 0.4Н), 7.33 (дд, J=6.1, 2.7 Гц, 1Н), 7.46-7.51 (м, 4Н), 7.91 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 8.49 (т, J=8.5 Гц, 2Н);
13С ЯМР (ротамеры, CDCl3) δ 21.7, 22.0, 28.3, 28.4, 35.8, 36.8, 52.3, 52.4, 52.6, 55.8, 55.9, 57.9, 58.3, 74.5, 74.9, 80.6, 101.2, 101.3, 115.7, 125.8, 126.0, 128.1, 128.5, 129.7, 130.2, 137.9, 147.8, 153.8, 157.7, 158.0, 158,0, 164.8, 173.1, 173.3;
MS m/z (MH+) 480.
Схема 2
Figure 00000226
Стадия 3:
Продукт из Примера 45, Стадия 2 (760.0 мг, 1.59 ммоля) растворяют в 50% ТФК в DCM и перемешивают 2 час при rt. Растворитель упаривают и оставшееся коричневое вязкое масло сушат в вакууме в течение ночи. Продукт используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4:
К раствору коричневого маслообразного продукта из Примера 45, Стадия 3 (963 мг, 1.59 ммоля) и DIPEA (1.23 г, 9.54 ммоля) в DCM (11 мл) прибавляют N-BOC L-tBuGly (440 мг, 1.90 ммоля), HBTU (902 мг, 2.38 ммоля) и HOBt (364 мг, 2.38 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, растворитель и избыток DIPEA упаривают и полученное коричневое вязкое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 4:1 гекс.:EtOAc), получают твердое вещество белого цвета (0.922 мг, выход в расчете на две стадии 98%): 1Н ЯМР (CDCl3/MeOD) δ 0.94 (с, 9Н), 1.15 (с, 9Н), 2.38-2.42 (м, 1Н), 2.60-2.73 (м, 1Н), 3.61 (с, 3Н), 3.83 (с, 3Н), 4.08-4.17 (м, 2Н), 4.25 (д, 7=11.5 Гц, 1Н), 4.69 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 5.99 (уш с, 1Н), 7.13 (с, 1Н), 7.38 (с, 5Н), 7.80 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=5.5 Гц, 1Н); 13С ЯМР (CDCl3/MeOD) δ 29.6, 31.4, 31.6, 33.04, 38.2, 39.0, 55.8, 56.9, 59.2, 61.5, 62.1, 78.3, 83.1, 105.0, 119.0, 129.4, 131.5, 131.9, 132.6, 133.8, 141.2, 151.0, 161.4, 161.6, 168.2,.175.2, 175.7; MS m/z (MH+) 593.
Стадия 5:
К раствору продукта из Примера 45, Стадия 4 (409 мг, 0.69 ммоля) в ТТФ (10 мл) прибавляют 1N NaOH (2 мл). Перемешивают при rt в течение 19 час, реакционную смесь подкисляют концентрированной HCl, примерно, до рН 5 и экстрагируют DCM (3×50 мл). Объединенные органические вытяжки сушат MgSO4 и упаривают, получают твердый продукт желтого цвета (370 мг, выход 92%), который, после сушки в вакууме используют непосредственно на следующей стадии: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.05 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 2.76-2.83 (м, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 4.23-4.27 (м, 2Н), 4.41 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 4.92 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 5.20 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 6,08 (уш с, 1Н), 7.31 (с, 1Н), 7.46-7.50 (м, 5Н), 7.93 (д, J=9.15 Гц, 1Н), 8.51 (д, J=7.3 Гц, 2Н); MS m/z (MH+) 579.
Схема 3
Figure 00000227
Стадия 6
Е раствору N-Boc-винилциклопропанкарбоновой кислоты (1R, 2S/1S, 2R 1:1 смесь) (1.01 г, 4.46 ммоля) в ТГФ (20 мл) и ДМСО (2 мл) прибавляют CDI (1.08 г, 6.69 ммоля) и DMAP (817 мг, 6.69 ммоля). Перемешивают при 70°С в течение 1 час, реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и обрабатывают изопропилсульфонамидом (1.1 г, 8.92 ммоля) и DBU (1.36 г, 8.92 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 16 час, упаривают и очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 5% МеОН в DCM), получают коричневое вязкое масло (1.4 г, выход 98%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ 1.25 (м, 1Н), 1.33 (д, J=6.7 Гц, 3Н), 1.36 (д, J=6.7 Гц, 3Н), 1.45 (с, 9Н), 1.84 (дд, J=7.6, 5.2 Гц, 1Н), 2.16 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 3.58 (уш с, 1Н), 5.08 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=15.6 Гц, 1Н), 5.58-5.66 (м, 1Н); MS m/z (MH+) 332.
Стадия 7:
Продукт из Примера 45, Стадия 6 (113 мг, 0.34 ммоля) обрабатывают 50% раствором трифторуксусной кислоты в DCM (10 мл) и перемешивают при rt в течение 1.4 час. Растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме. Полученное вязкое коричневое масло сушат в вакууме (1.3 г, выход 99%) и используют без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 1.24 (д, J=6.7 Гц, 3Н), 1.26 (4, J=6.7 Гц, 3Н), 1.54 (дд, J=9.6, 6.6 Гц, 1Н), 1.99 (т, J=6.9 Гц, 1Н), 2.24 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 3.58-3.63 (м, 1Н), 5.18 (д, J=10.4 Гц, 1Н), 5.33 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.61-5.69 (м, 1Н), 8.83 (уш с, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 15.2, 15.9, 16.5, 29.9, 41.6, 52.1, 116.0, 118.9, 132.0, 158.2, 167.3; MS m/z (MH+) 233.
Стадия 8:
К смеси продукта из Примера 45, Стадия 5 (117 мг, 0.338 ммоля) и DIPEA (174 мг, 1.35 ммоля) в DCM (5 мл) прибавляют HBTU (128 мг, 0.338 ммоля), HOBt (52 мг, 0.338 ммоля) и продукт из Примера 45, Стадия 7 (130 мг, 0.225 ммоля). Перемешивают при rt в течение 16 час, смесь упаривают и полученное вязкое коричневое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 1:3 гекс.:EtOAc, затем 95:5 DCM:МеОН), получают не чисто-белый твердый продукт (150 мг, выход 84%) Конечный продукт. Соединение 45, представляет собой смесь изомеров; вариация имеется в Р1 винилциклопропильном фрагменте молекулы (1R, 2S/1S, 2R 1:1 смесь): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ 0.92 (уш с, 2Н), 1.03 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 1.27-1.38 (м, 9Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.83 (дд, J=8.1, 5.3 Гц, 0.4Н), 1.90 (дд, J=7.9, 5.5 Гц, 0.6Н), 2.24-2.31 (м, 1Н), 2.37-2.45 (м, 1Н), 2.67-2.75 (м, 1Н), 3.73-3.79 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 4.21 (дд, J=9.3, 6.0 Гц, 2Н), 4.48 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.61 (кв, J=8.9 Гц, 1Н), 5.14 (т, J=9.0 Гц, 1Н), 5.33 (т, J=17.9 Гц, 1Н), 5.70-5.76 (м, 1Н), 6.06 (д, J=11.9 Гц, 1Н), 6.61 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 7.34 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.49 (уш с, 5Н), 7.87 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 8.46 (д, J=4.3 Гц, 2Н); 13С ЯМР (Метанол-d4) δ 15.7, 16.1, 16.5, 16.8, 23.9, 27.1, 28.6, 35.8, 36.0, 36.2, 36.3, 36.4, 42.6, 42.8, 54.7, 54.8, 55.5, 56.4, 61.1, 61.2, 80.5, 102.9, 117.0, 118.8, 118.9, 126.8, 129.4, 129.6, 130.2, 131.5, 134.4, 139.2, 148.8, 158.0, 159.3, 159.8, 166.3, 171.1, 175.1, 184.3; MS m/z (MH+) 793.
Пример 46: Получение Соединения 46.
Figure 00000228
Соединение 46 получают по методике Стадий 1-5 и Стадии 8 из Примера 45 за исключением нижеприведенных модификаций:
Стадия 1:
Модификации: В качестве исходных веществ используют 2-бром-4,5-диметилбензойную кислоту ициклопропилкарбамидин гидрохлорид.
Продукт:
Figure 00000229
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.97-1.01 (м, 2Н), 1.03-1.06 (м, 2Н), 1.90-1.94 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 3.87 (с, 3Н), 6.93 (с, 1Н), 7.37 (с, 3Н), 12.28 (с, 1Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 9.03, 13.17, 55.47, 55.73, 104.81, 107.27, 113.26, 145.16, 147.48, 154.44, 157.21, 160.89; MS m/z (MH+) 247.
Стадия 2:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 1, используют продукт из Примера 46, Стадия 1.
Продукт:
Figure 00000230
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.00-1.04 (м, 2Н), 1.07-1.11 (м, 2Н), 1.43 (с, 5.4Н), 1.46 (с, 3.6Н), 2.17-2.21 (м, 1Н), 2.37-2.43 (м, 1Н), 2.62-2.69 (м, 1Н), 3.75 (с, 1.8Н), 3.78 (с, 1.2Н), 3.92 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.00 (с, 3.6Н), 4.01 (с, 2.4Н), 4.48 (т, J=8.0 Гц, 0.6Н), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 0.4Н), 5.7 (уш с, 0.6Н), 5.74 (уш с, 0.4Н), 7.18 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н); 13С ЯМР (CDCl3) δ 9.6, 9.7, 18.1, 28.3, 28.4, 35.8, 36.7, 52.2, 52.4, 56.3, 57.8, 58.2, 74.0, 74.5, 80.5, 80.6, 101.0, 101.1, 106.3, 108.6, 148.8, 149.1, 153.8, 155.4, 164.4, 165.9, 172.9, 173.2; LC-MS m/z (MH+) 474.
Стадии 3 и 4:
В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 2, используют продукт из Примера 46, Стадия 2.
Продукт:
Figure 00000231
1Н ЯМР (Метанол-d4) δ 1.04 (с, 9Н), 1.08-1.21 (м, 4Н), 1.14 (с, 9Н), 2.17-2.21 (с, 1Н), 2.39-2.41 (м, 1Н), 2.74-2.77 (м, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 3.92 (с, 3Н), 3.98 (м, 3Н), 4.09 (дд, J=11.4, 3.8 Гц, 1Н), 4.17 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.76 (т, J=8.2 Гц, 1Н), 5.81 (уш с, 1Н), 6.43 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.14 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 7.27 (д, J=5.8 Гц, 1Н); 13С ЯМР (Метанол-d4) δ 10.0, 10.3, 18.6, 26.9, 28.5, 28.8, 35.8, 36.1, 38.9, 52.4, 54.9, 56.7, 59.6, 60.5, 76.6, 80.4, 102.7, 106.2, 109.9, 149.8, 150.7, 157.6, 166.0, 167.3, 173.5, 173.6; MS m/z (MH+) 587.
Стадия 5:
В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 4, используют продукт из Примера 46, Стадия 4.
Продукт:
Figure 00000232
1Н ЯМР (Метанол-d4) δ 1.03 (с, 9Н), 1.13 (с, 9Н), 1.20-1.23 (м, 4Н), 2.15-2.19 (м, 1Н), 2.40-2.45 (м, 1Н), 2.70-2.76 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 3.96 (с, 3Н), 4.08 (дд, J=11.4, 3.8 Гц, 1Н), 4.17 (д, J=58 Гц, 1Н), 4.37 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.71 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 5.77 (уш с, 1Н), 7.09 (с.1Н), 7.20 (с, 1Н); 13С 1H ЯМР (Метанол-d4) δ 10.2, 10.5, 18.6, 26.9, 28.5, 28.8, 36.0, 36.3, 54.9, 56.8, 59.7, 60.4. 76.8, 80.4, 102.6, 105.9, 109.9, 126.9, 127.9, 149.3, 150.8, 157.65, 157.8, 166.1, 167.3, 1733, 175.1; MS m/z (MH+) 573.
Стадия 8:
В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 5, используют продукт из Примера 46, Стадия 5.
Конечный продукт, Соединение 46, представляет собой смесь изомеров; вариация имеется в Р1 винилциклопропильном фрагменте молекулы (1-й, 2S/1S, 2R 1:1 смесь).
Продукт:
Figure 00000228
1Н ЯМР (Метанол-d4) δ 1.03 (с, 9Н), 1.05-1.09 (м, 4Н), 1.16 (с, 4.5Н), 1.17 (с, 4.5Н), 1.19-1.22 (м, 1Н), 1.31 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.33-1.38 (м, 7Н), 1.18-1.89 (м, 1Н), 2.15-2.20 (м, 2Н), 2.35-2.44 (м, 1Н), 3.23 (кв, J=7.4 Гц, 1Н), 3.70-3.75 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 3.98 (с, 3Н), 4.08-4.13 (м, 2Н), 4.16 (дд, J=8.9, 3.1 Гц, 1Н), 4.38 (т, J=13.1 Гц, 1Н), 4.58-4.62 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 5.29 (т, J=15.2 Гц, 1Н), 5.83 (уш с, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.27 (д, J=4.3 Гц, 1Н); MS m/z (MH+) 787.
Пример 47: Получение Соединения 47.
Figure 00000233
Соединение 47 получают по методике, применяемой для получения Соединения 45 из Примера 45 (аналогичные стадии). В качестве исходных берут орто-бромбензойную кислоту, а также гидрохлорид (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты. Соединение 47: MH+=761.
Пример 48: Получение Соединения 48.
Figure 00000234
Соединение 48 получают по методике, описанной в Примере 45, Стадии 1-5 и Стадия 8, со следующими модификациями:
Стадия 1:
Модификации: В качестве исходных веществ используют ацетамидина гидрохлорид и 2-бром-5-метилбензойную кислоту.
Продукт:
Figure 00000235
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 2.31 (с, 3Н), 3.85 (с, 3Н), 7.36 (д, J=6.2 Гц, 1Н), 7.37 (с, 1Н), 7.51(д, J=7.8 Гц, 1Н), 12.15 (с, 1Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21.11, 55.41, 105.57, 121.22, 123.59, 128.12, 143.34, 151.68, 157.00, 161.45; LC-MS m/e (MH+) 191.
Стадия 2:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 1, используют продукт из Примера 48, Стадия 1.
Продукт:
Figure 00000236
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (с, 5.4Н), 1.45 (с, 3.6Н), 2.38-2.45 (м, 1Н), 2.62-2.71 (с, 1Н), 2.66 (с, 1.8Н), 2.68 (с, 1.2Н), 3.77 (1.8H), 3.79 (с, 1.2Н), 3.92 (с, 3Н), 3.93-3.98 (м, 2Н), 4.49 (т, J=8.0 Гц, 0.6Н), 4.61 (т, J=7.8 Гц, 0.4Н), 5.82 (т, J=2.1 Гц, 0.6Н), 5.89 (т, J=2.3 Гц, 0.4Н), 7.26 (дд, J=4.7, 3.2 Гц, 1Н), 7.42 (дд, J=6.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.75 (д, J=9.15 Гц, 1Н); 13С ЯМР (CDCl3) δ 26.1, 28.3, 28.4, 35.8, 36.7, 52.2, 52.2, 52.4, 52.5, 55.7, 55.8, 57.9, 58.2, 74.1, 74.7, 80.6, 101.0, 101.2, 114.9, 125.6, 125.9, 128.6, 147.3, 153.8, 154.5, 157.6, 157.6, 161.2, 164.6, 173.0, 173.3; LC-MS m/e (MH+) 418.
Стадии 3 и 4:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 2, используют продукт из Примера 48, Стадия 2.
Продукт:
Figure 00000237
1Н ЯМР (MeOD) δ 1.03 (с, 9Н), 1.07 (с, 9Н), 2.38-2.42 (м, 1Н), 2.68 (с, 3Н), 2.80 (кв, J=7.8 Гц, 1Н), 3.76 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 4.07 (дд, J=11.9, 3.4 Гц, 1Н), 4.13 (уш с, 1Н), 4.55 (д, J=12.2 Гц, 1Н), 4.78 (т, J=8.7 Гц, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 7.37 (д, J=2.75 Гц, 1Н), 7.48-7.51 (м, 2Н), 7.70 (д, J=5.7 Гц, 1Н); 13С ЯМР (MeOD) δ 25.6, 26.9, 28.4, 28.8, 35.9, 52.8, 55.0, 56.4, 59.7, 60.6, 77.2, 80.4, 102.9, 111.6, 116.5, 127.0, 128.4, 147.5, 162.7, 166.4, 173.6. LC-MS m/e (MH+) 531.
Стадия 5:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 4, используют продукт из Примера 48, Стадия 4.
Продукт:
Figure 00000238
1H ЯМР (MeOD) δ 1.03 (с, 9Н), 1.08 (с, 9Н), 2.41-2.46 (м, 1Н), 2.68 (с, 3Н), 2.81 (кв, J=8.1 Гц, 1Н), 3.89 (c, 3H), 4.07 (дд, J=1 1.8, 3.2 Гц, 1Н), 4.18 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 4.52 (д, J=11.9 Гц, 1Н), 4.74 (т, J=8.7 Гц, 1Н), 5.93 (уш с, 1Н), 7.37 (д. J=2,81 Гц, 1Н), 7.49 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=9.2 Гц, 1Н); 13С ЯМР (MeOD) δ 25.7, 26.9, 28.5, 36.1, 55.0, 56.4, 59.7, 60.5, 77.1, 80.4, 103.0, 116.5, 127.0, 128.5, 147.7, 157.8, 159.6, 162.7, 166.4, 173.5, 174.9; LC-MS m/e (MH+) 517.
Пример 48: Получение Соединения 48
Figure 00000239
К раствору продукта из Примера 48, Стадия 5 (45.8 мг, 0.089 ммоля), гидрохлорида (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (21.0 мг, 0.089 ммоля) и DIEA (34.5 мг, 0.267 ммоля) в DCM (1 мл) прибавляют HATU (44.0 мг, 0.116 ммоля). Перемешивают при rt в течение ночи, реакционную смесь промывают 5% водным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют 2х2 мл DCM. Органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты(1 мл), рассолом, сушат MgSO4, упаривают и очищают обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ. В процессе очистки теряется N-BOC защитная группа во фрагменте Р3 трет-лейцина молекулы: 1Н ЯМР (MeOD) δ 1.07-1.12 (м, 2Н), 1.14 (с, 2Н), 1.14-1.16 (м, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.20-1.30 (м, 3 Н), 1.45 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.56 (с, 1Н), 1.92 (дд, J=8.20, 5.60 Гц, 1Н), 2.25-2.31 (м, 1Н), 2.39-2.45 (м, 1 Н), 2.73 (м, 1Н), 2.76 (с, 3Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 3.94 (с, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.07 (с, 1Н), 4.21 (д, J=3.97 Гц, 0.4Н), 4.23 (д, J=3.97 Гц, 0.6Н), 4.31 (м, 1Н), 4.73 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 5.15 (дд, J=10.38, 1.52 Гц, 1Н), 5.32 (дд, J=1.71, 1.52 Гц, 1Н), 5.71-5.78 (м, 1Н), 6.11 (т, J=3.51 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=2.75 Гц, 1Н), 7.67 (д, J=3.06 Гц, 0.4Н), 7.69 (д, J=3.05 Гц, 0.6Н), 7.82 (с, 06Н), 7.84 (с, 04Н),
Пример 49: Получение Соединения 49.
Figure 00000240
Соединение 49 получают по методике, описанной при получении Соединения 48, за исключением того, что в качестве исходных применяют продукт из Примера 46, Стадия 5 и гидрохлорид (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты. В процессе очистки преп. ВЭЖХ теряется N-BOC защитная группа во фрагменте Р3 трет-лейцина молекулы: 1Н ЯМР (MeOD) δ 1.09 (м, 2Н), 1.14 (д, J=3.97 Гц, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.25 (м, 3Н), 1.37 (м, 3Н), 1.44 (дд, J=9.31, 5.65 Гц, 2Н), 1.57 (с, 1Н), 1.92 (дд, J=8.09, 5.65 Гц, 1Н), 2.28 (дд, J=17.70, 8.55 Гц, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 2.68 (дд, J=14.19, 7.78 Гц, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.98 (с, 3Н), 4.06 (с, 3Н), 4.08 (с, 1Н), 4.22 (д, J=2.75 Гц, 1Н), 4.70 (дд, J=9.77, 7.32 Гц, 1Н), 5.15 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.32 (дд, J=17.40, 1.22 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.04 (м, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.37 (с, 1Н).
Пример 50: Получение Соединения 50.
Figure 00000241
Соединение 50 получают по методике, описанной при получении Соединения 48, за исключением того, что в качестве исходных применяют продукт из Примера 45, Стадия 5, и гидрохлорид (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты. В процессе очистки методом преп. ВЭЖХ теряется N-BOC защитная группа во фрагменте Р3 трет-лейцина молекулы: 1Н ЯМР (MeOD) δ 1.10 (м, 2Н), 1.14 (с, 1Н), 1.15 (д, J=3.36 Гц, 1Н), 1.17 (д, J=3.05 Гц, 9Н), 1.22 (м, 1Н), 1.27 (м, 2Н), 1.46 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.56 (с, 1Н), 1.93 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.29 (кв, J=8.55 Гц, 1Н), 2.48 (м, 1Н), 2.78 (дд, J=13.89, 8.09 Гц, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.96 (с, 2Н), 4.07 (с, 1Н), 4.32(д, J=2.14 Гц, 2Н), 4.76 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 4.78 (м, 1Н), 4.86 (д, J=3.05 Гц, 1Н), 5.32 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 6.24 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=2.75 Гц, 1Н), 7.52 (м, 3Н), 7.61 (дд, J=9.16, 2.75 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=9.16 Гц, 1Н).
Пример 51: Получение Соединения 51.
Figure 00000242
Соединение 51 получают по методике, описанной в Примере 45, Стадии 1-5 и Стадия 8, со следующими модификациями:
Стадия 1:
Модификации: В качестве исходных веществ используют трифторамидин и 2-бром-4,5-диметилбензойную кислоту. Продукт:
Figure 00000243
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.92 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 7.33 (с, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 13.40 (ушс, 1Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 55.8, 56.1, 104.9, 108.7, 150.2, 155.0; LC-MS m/e (MH+) 275.
Стадия 2:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 1, используют продукт из Примера 51, Стадия 1.
Продукт:
Figure 00000244
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.42 (с, 3.6Н), 1.44 (с, 5.4Н), 2.42-2.49 (м, 1Н), 2.67-2.73 (м, 1Н), 3.37 (с, 1.2Н), 3.78 (с, 1.8Н), 3.97 (т, J=6.5 Гц, 1Н), 4.02 (с, 2.4Н), 4.04 (с, 3.6Н), 4.48 (т, J=7.9 Гц, 0.6Н), 4.60 (т, J=7.7 Гц, 0.4Н), 5.86 (уш с, 0.6Н), 5.90 (уш с, 0.4Н), 7.27-7.29 (м, 1Н), 7.38-7.44 (м, 1Н); 13С ЯМР (CDCl3) δ 8.2, 28.3, 35.7, 36.7, 52.1, 52.2, 52.4, 56.5, 57.8, 58.2, 75.5, 76.0, 80.7, 100.8, 107.6, 111.0, 119.7, 148.2, 150.2, 151.4, 153.8, 154.5, 156.4, 165.1, 172.7, 173.0; LC-MS m/e (MH+) 502.
Стадии 3 и 4:
Модификации: В качестве исходного вещества вместо продукта из Примера 45, Стадия 2, используют продукт из Примера 51, Стадия 2.
Продукт:
Figure 00000245
1Н ЯМР (MeOD) δ 1.03 (с, 9Н), 1.08 (с, 9Н), 2.41-2.45 (м, 1Н), 2.80-2.84 (м, 1Н), 3.76 (с, 3Н), 3.96 (с, 3Н), 4.00 (с, 3Н), 4.10-4.14 (м, 2Н), 4.52 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 4.80 (т, J=8.7 Гц, 1Н), 5.92 (уш с, 1Н), 7.35 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (MeOD) δ 26.9, 28.4, 28.8, 35.7, 36.0, 52.8, 54.8, 56.9, 59.6, 60.7, 77.9, 80.3, 102.2, 107.9, 112.4, 120.3, 149.3, 153.2, 157.8, 158.3, 173.5; LC-MS m/e (MH+) 615.
Стадия 5
Figure 00000246
1H ЯМР (MeOD) δ 1.03 (с, 9Н), 1.09 (с, 9Н), 2.44-2.49 (м, 1Н), 2.80-2.84 (м, 1Н), 3.97 (с, 3Н), 4.01 (с, 3Н), 4.10-4.24 (м, 3Н), 4.50 (д, J=11.9 Гц, 1Н), 4.76 (т, J=7.9 Гц, 1Н), 5.93 (уш с, 1Н), 7.36 (уш с, 2Н); 13С ЯМР (MeOD) δ 26.9, 28.4, 28.8, 36.0, 36.1, 54.8, 56.9, 57.0, 60.6, 77.9, 80.3, 102.3, 108.0, 112.5, 120.3, 149.3. 151.3, 153.2, 158.2, 158.3, 166.7, 173.5; LC-MS m/e (MH+) 601.
Стадия 8:
Модификации: В качестве исходного вместо продукта из Примера 45, Стадия 5 используют продукт из Примера 51, Стадия 5. Конечный продукт, Соединение 51, представляет собой смесь изомеров; вариация имеется в Р1 винилциклопропильном фрагменте молекулы (1R, 2S/1S, 2R 1:1 смесь).
Продукт:
Figure 00000242
(1R,2S) и (1S,2R), 1:1 Смесь при P1 Соединение 51
1Н ЯМР (ДМСО-d6)δ0.23 (с, 4.5Н), 0.23 (с, 4.5Н), 0.35 (с, 4.5Н), 0.36 (с, 4.5Н), 0.45-0.59 (м, 8Н), 0.63-0.66 (м, 1Н), 1.04 (дд, J=8.2, 5.2 Гц, 1Н), 1.10 (дд, J=8.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.47-1.53 (м, 1Н), 1.58-1.61 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.95-3.01 (м, 1Н), 3.17 (с, 1.5Н), 3.18 (с, 1.5Н), 3.22 (с, 3Н), 3.37 (уш с, 2Н), 3.68 (кв, J=5.9 Гц, 1Н), 3.82 (кв, J=8.6 Гц, 1Н), 4.33-4.37 (м, 1Н), 4.54 (т, J=16.5 Гц, 1Н), 4.93 (кв, J=8.9 Гц, 1Н), 5.17 (д, J=15.9 Гц, 1Н), 6.53 (с, 1Н), 6.58 (с, 1Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6)δ12.8, 13.2, 13.7, 13.9, 19.5, 20.6, 21.1, 24.3, 25.6, 32.9, 33.1, 33.4, 33.6, 36.1, 39.7, 39.9, 51.8, 51.9, 52.4, 54.0, 54.2, 57.7, 57.7, 58.1, 58.3, 75.1, 75.3, 77.5, 84.1, 99.2, 105.2, 107.9, 109.5, 116.0, 116.1, 118.7, 123.9, 127.4, 131.5, 146.5, 148.6, 150.3, 155.1, 155.5, 163.7, 164.7, 168.2, 168.3, 170.7, 172.2; LC-MS m/e (MH+) 815.
Пример 52: Получение Соединения 52.
Figure 00000247
Соединение 52 получают по методике, описанной при получении Соединения 48, за исключением того, что в качестве исходных применяют продукт из Примера 51, Стадия 5, и гидрохлорид (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты. В процессе очистки методом преп. ВЭЖХ теряется N-BOC защитная группа во фрагменте Р3 трет-лейцина молекулы: 1H ЯМР (MeOD) δ 1.11 (м, 3Н), 1.17 (с, 9Н), 1.25 (м, 3Н), 1.46 (дд, J=9A6, 5.49 Гц, 1Н), 1.92 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.28 (кв, J=8.95 Гц, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.72 (дд, J=14.19, 7.17 Гц, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 4.01 (с, 3Н), 4.04 (м, 5Н), 4.24 (м, 2Н), 4.73 (дд, J=10.22, 7.17 Гц, 1Н), 5.15 (дд, J=10.53, 1.37 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 6.07 (с, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.47 (с, 1Н).
Пример 53: Получение Соединения 53.
Figure 00000248
Схема 1
Figure 00000249
Стадия 1:
К раствору ((1R,2S)/(1S,2R), 1:1 смесь) прибавляют трифторацетат (1R-амино-2S-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (626 мг, 1.82 ммоля) в DCM (17 мл), DIPEA (555 мг, 4.29 ммоля) в DCM (17 мл), HATU (754 мг, 1.98 ммоля) и (2S, 4R)Fmoc-4-амино-1-boc-пирролидин-2-карбоновую кислоту (747 мг, 1.65 ммоля). Перемешивают при rt в течение 24 час, смесь промывают IN HC1 (10 мл), 5% водным раствором NaHCO3 (4 мл). Каждый водный слой экстрагируют DCM (25 мл). Объединенные DCM вытяжки сушат MgSO4 и упаривают. Полученное коричневое вязкое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 95:5 DCM: МеОН), получают твердое вещество желтого цвета (822 мг, выход 75%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 1.04-1.09 (м, 3Н), 1.15-1.27 (м, 4Н), 1.38-1.44 (м, 7Н), 1.47 (с, 9Н), 1.84 (дд, J=8.2, 5.2 Гц, 1Н), 2.01-2.30 (м, 4Н), 2.90-2.98 (м, 1Н), 3.64-3.71 (м, 1Н), 4.16-4.22 (м, 4Н), 4.39 (уш с, 2Н), 5.13 (дд, J=10.7, 0.9 Гц, 1Н), 3.31 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (m, 1Н), 7.31 (т, J=7.3 Гц, 3Н), 7.38 (т, J=7.5 Гц, 3Н), 7.64 (д, J=7.02 Гц, 3Н), 7.79 (д, J=7.63 Гц, 3Н); LC-MS m/z (Na+MH+) 687.
Стадия 2
К продукту из Примера 53, Стадия 1 (500 мг, 0.752 ммоля) прибавляют 50% раствор ТФК в DCM (10 мл). Перемешивают при rt в течение 0.5 час, образовавшуюся коричневую реакционную смесь упаривают, получают твердое вещество коричневого цвета (489 мг, выход 84%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 1.03-1.19 (м, 4Н), 1.24-1.26 (м, 1Н), 1.35 (дд, J=9.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.91-1.96 (м, 1Н), 2.22-2.30 (м, 1Н), 2.40 (уш с, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.60 (уш с, 1Н), 4.21 (т, J=5.6 Гц, 2Н), 4.47 (уш с, 3Н), 5.17 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.64-5.67 (м, 1Н), 7.31 (т, J=7.3 Гц, 3Н), 7.39 (т, J=7.5 Гц, 3Н), 7.63 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=7.3 Гц, 2Н); LC-MS m/z (MH+) 565.
Схема 2
Figure 00000250
Стадия 3:
К раствору продукта из Примера 53, Стадия 2 (260 мг, 0.383 ммоля) в DCM (4 мл) прибавляют DIPEA (218 мг, 1.69 ммоля), HATU (165 мг, 0.422 ммоля) и N-BOC L-tBuGly (100 мг, 0.422 ммоля). Перемешивают при rt в течение 16 час, к реакционной смеси прибавляют Н2O (3 мл), подкисляют 1N HCl до рН=1. Водный слой экстрагируют DCM (2×15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают 5% NaHCO3 (3 мл), рассолом (5 мл), сушат MgSO4 и упаривают. Полученное вязкое коричневое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 95:5 DCM:МеОН), получают продукт в виде твердой коричневой пены (281 мг, выход 94%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.96-1.08 (м, 4Н), 1.05 (с, 9Н), 1.15-1.26 (м, 2Н), 1.35-1.38 (м, 5Н), 1.42 (с, 9Н), 1.85 (дд, J=9.5, 5.5 Гц, 1Н), 2.07 (уш с, 1Н), 2.22 (кв, J=8.7 Гц, 1Н), 2.92-2.95 (м, 1Н), 3.90 (уш с, 1Н), 4.20 (д, J=6.4 Гц, 3Н), 4.29-4.39 (м, 5Н), 5.13 (д, J=10.7, 1Н), 5.31 (дд, J=18.0, 5.8 Гц, 1Н), 5.70-5.77 (м, 1Н), 7.30 (т, J=7.3 Гц, 3Н), 7.39 (т, J=7.3 Гц, 4Н), 7.63 (дд, J=6.7, 2.8 Гц, 3Н), 8.80 (д, J=7.63 Гц, 3Н); LC-MS m/z (MH+) 678.
Стадия 4:
К продукту из Примера 53, Стадия 3, прибавляют 10% раствор пиперидина в ДМФА (3.3 мл). Перемешивают при rt в течение 14 час, растворитель отгоняют и полученное коричневое вязкое масло очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 95:5 DCM:МеОН), выделяют 1R, 2S P1 с Rf высочайшей степени чистоты в виде бледно-желтого твердого вещества (31 мг). Другой изомер выделяют в виде смеси и не используют: LC-MS m/z (МН+) 556.
Схема 3
Figure 00000251
Стадии 5 и 6:
К раствору продукта из Примера 53, Стадия 4 в ДМФА (2 мл) прибавляют поливинилпиридин (13 мг) и Fmoc-изотиоцианат. Перемешивают при rt в течение 14 час, к реакционной смеси прибавляют пиперидин (172 мг, 2.02 ммоля). Перемешивают реакционную смесь при rt еще 6 час, после чего ее упаривают и сушат в вакууме в течение ночи. Сырой остаток снова растворяют в ДМФА (2 мл), прибавляют 2-бромацетофенон и перемешивают при rt еще 14h. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 95:5 DCM: МеОН), получают Соединение 53 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (21.9 мг, выход 50%): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 0.87-0.92 (м, 1Н), 1.05 (уш с, 13Н), 1.16-1.25 (м, 4Н), 1.34-1.38 (м, 2Н), 1.42 (с, 9Н), 1.87 (т, J=6.6 Гц, 1Н). 2.22-2.25 (м, 2Н), 2.48 (т, J=10.7 Гц, 1Н), 2.93 (уш с, 1Н), 3.04 (кв, J=7.3 Гц, 1Н), 3.30-3.31 (м, 2Н), 3.43-3.49 (м, 1Н), 4.01 (д, J=10.4 Гц, 1Н), 4.07-4.12 (м, 1Н), 4.27 (т, J=9.5 Гц, 1Н), 4.44 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 4.58 (уш с, 1Н), 5.11 (д, J=10.1 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=16.8, 9.6 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 6.69 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.25 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.35 (т, J=7.63 Гц, 2Н), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 2Н); LC-MS m/z (MH+) 715.
Условия препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ для соединений 55-155:
Колонка Waters Xterra Prep MS С 18, 5 мм (это означает размер частиц 5 микрон), 30 мм × 50 мм
Растворитель А: 10% МеОН, 90% Н2O, 10 мМ NH4OAc
Растворитель В: 90% МеОН, 10% Н2O, 10 мМ NH4OAc
Скорость потока: 50 мл/мин
Градиент: от 0% В до 100% В за 10 мин, выдерживают при 100% В в течение 4 мин
Пример 55: Получение Соединения 55.
Схема 1
Figure 00000252
Стадия 1:
К раствору Соединения 11 (1.5 г, 2.10 ммоля) в DCE (25 мл) прибавляют ТФК (TFA) (25 мл). Перемешивают при rt в течение 15 мин, реакционную смесь упаривают. Остаток - красное вязкое масло - снова растворяют в DCE (50 мл) и снова упаривают. Затем его снова растворяют в DCM (15 мл) и обрабатывают 1N раствором HCl в Et2O (25 мл). Полученную суспензию охлаждают до 0°С, фильтруют в вакууме, промывают Et2O и сушат в вакуум-шкафу, получают продукт стадии 1 в виде твердого вещества белого цвета (1.4 г, выход 97%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.07-11.2 (м, 3Н), 1.14 (т, J=4.12 Гц, 1Н), 1.17 (с, 9Н), 1.22 (дд, J=10.53, 4.43 Гц, 1Н), 1.21-1.27 (м, 2Н), 1.42 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.91 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.27 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.70 (дд, J=13.43, 6.71 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.09 (с, 1Н), 4.14 (дд, J=12.21, 3.66 Гц, 1Н), 4.32-4.35 (м, 1Н), 4.69 (дд, J=10.53, 6.87 Гц, 1Н) 5.14 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.31 (дд, J=17.40, 1.22 гц, 1Н), 5.70-5.77 (м, 1Н), 5.90 (т, J=3.51 Гц, 1Н), 7.24-7.27 (м, 1Н), 7.29 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 7.39 (т, J=4.88 Гц, 1Н), 7.90 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.19 (м, 1Н), 9.22 (с, 1Н).
Стадия 2:
К раствору из смеси продукта из Примера 55, Стадия 1 (70.0 мг, 0.108 ммоля) и DIEA (41.8 мг, 0.323 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют уксусный ангидрид (33.0 мг, 0.323 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, растворитель отгоняют и продукт очищают обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ, получают Соединение 55 (39.1 мг, выход 14%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00-1.03 (м, 1Н), 1.06 (с, 9Н), 1.07-1.10 (м, 1Н), 1.21-1.28 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.55, 5.49 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.27-2.32 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.12 (дд, J=11.90, 3.97 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.51 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.61 (дд, J=5.80, 3.05 Гц, 1Н), 4.80 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 4.88 (д, J=3.96 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.38, 1.83 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.24, 1.37 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 5.84 (т, J=3.66 Гц, 1Н), 7.15 (дд, J=8.85, 2.44 Гц, 1Н). 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.49 мин), MS m/z 656 (МН+).
Пример 56: Получение Соединения 56.
Figure 00000253
Соединение 56 получают по методике получения Соединения 55 со следующими модификациями:
Модификации: При использовании в качестве исходного циклопентанкарбонилхлорида получают Соединение 56 (18.0 мг, выход 24%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00-1.03 (м, 1Н), 1.05 (с, 9Н), 1.06-1.10 (м, 2Н), 1.24-1.27 (м, 2Н), 1.25-1.61 (м, 9Н), 1.80-1.83 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.24. 5.49 Гц, 1Н), 2.22-2.31 (м, 2Н), 2.58-2.65 (м, 2Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.10 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=11.91 Гц, 1Н), 4.52 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.65 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.80 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 4.88 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 5.13 (дд, J=10.37, 1.83 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=16.80, 1.22 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 5.84 (т, J=4.27 Гц, 1Н), 7.11 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.05 (д, J=9.16 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.71 мин), MS m/z 710 (MH+).
Пример 57: Получение Соединения 57.
Figure 00000254
Соединение 57 получают по методике получения Соединения 55 со следующими модификациями:
Модификации: При использовании в качестве исходного 2-этилбутирилилхлорида получают Соединение 57 (20.7 мг, выход 27%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.66 (т, J=7.32 Гц, 3Н), 0.85 (т, J=7.32 Гц, 3Н), 1.02-1.05 (м, 1Н), 1.07 (с, 9Н), 1.10-1.12 (м, 1Н), 1.24-1.33 (м, 4Н), 1.36-1.39 (м, 1Н), 1.43 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.48-1.51 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.24, 5.19 Гц, 1Н), 2.12-2.14 (м, 1Н), 2.22 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.26-2.30 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.73, 6.71 Гц, 1Н), 2.94-2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.11 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.40 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=10.68, 7.02 Гц, 1Н), 4.75 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 5.85 (т, J=3.66 Гц, 1Н), 7.08 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.98 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.73 мин), MS m/z 712 (MH+).
Пример 58: Получение Соединения 58.
Figure 00000255
К раствору смеси продукта из Примера 55, Стадия 1, (70.0 мг, 0.108 ммоля), США (41.8 мг, 0.323 ммоля) и циклопропануксусной кислоты (16.2 мг, 0.162 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют HATU (61.6 мг, 0.162 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи, промывают 5% водным NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют DCM (2×2 мл). Объединенные органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2 мл), рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Продукт очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 58 (21.9 мг, выход 29%): 1Н ЯМР (СВ3OD, 500 МГц) δ 0.11-0.14 (м, 2Н), 0.43-0.47 (м, 2Н), 0.87-0.09 (м, 1Н), 1.01-1.04 (м, 1Н), 1.07 (с, 9Н), 1.09-1.12 (м, 1Н), 1.23-1.27 (м, 2Н), 1.45 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.03 (д, J=7.32 Гц, 2Н), 2.23 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.27-2.31 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.93 (м, 3Н), 4.13 (дд, J=11.90, 3.97 Гц, 1Н), 4.34 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.66 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.37, 1.52 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.75-5.81 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.63 мин), MS m/z 696 (МН+).
Пример 59: Получение Соединения 59.
Figure 00000256
Соединение 59 получают по методике получения Соединения 58 со следующими модификациями:
Модификации: При использовании в качестве исходного вещества метоксиуксусной кислоты получают Соединение 59 (23.5 мг, выход 32%); 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.99-1.04 (м, 2Н), 1.06 (с, 9Н), 1.09-1.12 (м, 1Н), 1.22-1.27 (м, 2Н), 1.45 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.29-2.32 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.89, 6.87 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 3.35 (с, 3Н), 3.70 (д, J=15.26 Гц, 1Н), 3.84 (д, J=15.26 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.13 (дд, J=11.90, 3.97 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.65 (с, 1Н), 4.81 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.74-5.81 (м, 1Н), 5.86 (т, J=3.36 Гц, 1Н), 7.14 (дд, J=9.00, 2.59 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.04 (д, J=9.16 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.54 мин), MS m/z 686 (MH+).
Пример 60: Получение Соединения 60.
Figure 00000257
Соединение 60 получают по методу получения Соединения 58 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут (+)-метоксиуксусную кислоту и получают Соединение 60 (23.8 мг, выход 27%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.78 (д, J=7.02 Гц, 3Н), 0.83-0.88 (м, 2Н), 0.92 (т, J=7.17 Гц, 6Н), 0.94-0.98 (м, 1Н), 1.00-1.03 (м, 2Н), 1.06 (с, 9Н), 1.07-1.11(м, 1Н), 1.22-1.26 (м, 2Н), 1.31-1.36 (м, 2Н), 1.45 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.63-1.68 (м, 2Н), 1.89 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.01-2.04 (м, 1Н), 2.17-2.21 (м, 1Н), 2.24 (кв, J=9.00 Гц, 2Н), 2.28-2.33 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.15-3.20 (м. 1Н), 3.77 (д, J=15.26 Гц, 1Н), 3.87 (д, J=15.26 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.12 (дд, 7-11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.56 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.65 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 5.13 (дд, J=10.22, 1.68 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.09, 1.53 Гц, 1Н), 5.75-5.79 (м, 1Н), 5.85 (т, J=3.66 Гц, 1Н), 7.14 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=9.77 Гц, 1Н). 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 2.043 мин.), MS m/z 810 (MH+).
Пример 61: Получение Соединения 61.
Figure 00000258
Соединение 61 получают по методу получения Соединения 58 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут (-)-метоксиуксусную кислоту и получают Соединение 61 (24.6 мг, выход 30%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.78 (д, J=7.02 Гц, 3Н), 0.82-084 (м, 1Н), 0.88 (дд, J=8.39, 3.81 Гц, 1Н), 0.91 (д, J=7.01 Гц, 3Н), 0.92 (д, J=6.41 Гц, 3Н), 0.94-0.99 (м, 2Н), 1.00-1.03 (м, 2Н), 1.06 (с, 9Н), 1.08-1.10 (м, 1Н), 1.23-1.26 (м, 2Н), 1.30-1.37 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.62-1.68 (м, 2Н), 1.89 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 1.98-2.02 (м, 1Н), 2.13-2.16 (м, 1Н), 2.24 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.28-2.32 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2 94-2.98 (м, 1Н), 3.08-3.13 (м, 1Н), 3.63 (д, J=15.56 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.11 (дд, J=12 05, 3.81 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.56 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 1Н), 4.62 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=6.41 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=6.72 Гц, 1Н), 5.13 (дд, J=10.38, 1.83 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.09, 1.23 Гц, 1Н), 5.76-5.80 (м, 1Н), 5.85 (т, J=3.51 Гц, 1Н), 7.14 (дд, J=9.00, 2.59 Гц, 1Н), 7.20 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.04 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 2.05 мин), MS m/z 810 (MH+).
Пример 62: Получение Соединения 62.
Figure 00000259
Соединение 62 получают по методу получения Соединения 58 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут бицикло[1.1.1]пентан-2-карбоновую кислоту и получают Соединение 62 (35.1 мг, выход 45%): 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.03 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 1.06 (с, 9Н), 1.08-1.11 (м, 3Н), 1.23-1.29 (м, 3Н), 1.37 (дд, J=7.02, 3.36 Гц, 13 Н), 1.46 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.65 (дд, J=9.77, 2.14 Гц, 1Н), 1.69 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 1.72 (дд, J=7.32, 3.05 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.12 (дд, J=9.77, 3.05 Гц, 1Н), 2.23 (д, J=8.83 Гц, 1Н), 2.27-2.31 (м, 1Н), 2.60 (т, J=6.87 Гц, 1Н), 2.63 (д, J=1.83 Гц, 2Н), 2.68 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.23 (кв, J=7.43 Гц, 2Н), 3.70-3.75 (м, 2Н), 3.93 (с, 3Н), 4.11 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.53, 6.87 Гц, 1Н), 4.71 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.79 (д, J=5.80 Гц, 2Н), 4.87 (д, J=5.49 Гц, 2Н), 5.13 (дд, J=10.38, 1.83 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.24, 1.37 Гц, 1Н), 5.74-5.79 (м, 1Н), 5.86 (т, J=3.20 Гц. 1Н), 7.12 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.05 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.16 мин), MS m/z 708 (MH+).
Пример 63: Получение Соединения 63.
Figure 00000260
Соединение 63 получают по методу получения Соединения 58 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут пиразин-2-карбоновую кислоту и получают Соединение 63 (42.3 мг, выход 54%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00-1.04 (м, 3Н), 1.05-1.09 (м, 1Н), 1.10 (с, 9Н), 1,15 (с, 1Н), 1.18-1.22 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.46, 5,49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.17 (кв, J=8.65 Гц, 1Н), 2.37-2.42 (м, 1Н), 2.64 (дд, J=13.73, 7.32 Гц, 1Н), 2.91-2.95 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.93 (д, J=3.35 Гц, 1Н), 4.13 (дд, J=11.90, 3.36 Гц, 1Н), 4.46 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.61 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 4.76 (с, 1Н), 4.80 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 4.88 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 5.09 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.77-5.83 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 6.85 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.08 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=8.85 Гц. 1Н), 7.90 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.57 (д, J=1.53 Гц, 1Н), 8.73 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 8.81 (с, 1Н).
Пример 64: Получение Соединения 64.
Figure 00000261
К раствору смеси продукта Стадии 1, Пример 55 (70.0 мг, 0.108 ммоля) и DIEA (41.8 мг, 0.323 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют бензилхлорформиат (55.1 мг, 0.323 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, растворитель отгоняют и продукт очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 64 (26.9 мг, выход 31%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 1.02 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 1.04 (c, 9H), 1.08-1.14 (м, 1Н), 1.16 (д, J=6.71 Гц, 1Н), 1.18-1.22 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.17-2.22 (м, 1Н), 2.30-2.35 (м, 1Н), 2.62 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.90-2.95 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 4.08 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.31 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 4.74 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=5.79 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 5.16 (с, 1Н), 5.28 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.81 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.07 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.20 (д, J=7.32 Гц, 2Н), 7.25 (т, J=5.65 Гц, 3Н), 7.30-7.33 (м, 1Н), 7.34-7.37 (м, 2 Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.79 мин), MS m/z 748 (MH+).
Пример 65: Получение Соединения 65.
Figure 00000262
Соединение 65 получают по методу получения Соединения 64 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут (+)-метилхлорформиат и получают Соединение 65 (28.8 мг, выход 36%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)δ0.72 (д, J=6.71 Гц, 3Н), 0.80 (т, J=5.80 Гц, 6Н), 0.87 (д, J=7.02 Гц, 4Н), 0.90-0.95 (м, 6Н), 0.98-1.02 (м, 5Н), 1.05 (с, 9Н), 1.07-1.12 (м, 2Н), 1.18-1.23 (м, 2Н), 1.32-1.38 (м, 3Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.46-1.48 (м, 1Н), 1.63-1.71 (м, 5Н), 1.85 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 1.89-1.93 (м, 1Н), 2.00-2.03 (м, 1Н), 2.15 (кв, J=8.70 Гц, 1Н), 2.34-2.38 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=13.73, 7.33 Гц, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.73 (с, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 4.10 (дд, J=11.60, 3.36 Гц, 1Н), 4.33 (с, 1Н), 4.41 (д, J=11.29 Гц, 1Н), 4.46-4.52 (м, 1Н), 4.54 (дд, J=9.76, 7.90 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 4.89 (м, 1Н), 5.08 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.77-5.81 (м, 1Н), 5.83 (д, J=3.97 Гц, 1Н), 7.11 (дд, J=11.29, 1.83 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 2.06 мин), MS m/z 796 (MH+).
Пример 66: Получение Соединения 66.
Figure 00000263
Соединение 66 получают по методу получения Соединения 64 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут (-)-метилхлорформиат и получают Соединение 66 (26.9 мг, выход 31%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.35 (д, J=6.41 Гц, 1Н), 0.51 (д, J=6.71 Гц, 2Н), 0.68 (д, J=6.71 Гц, 1Н), 0.73 (д, J=7.02 Гц, 2Н), 0.77-0.82 (м, 4Н), 0.88-0.98 (м, 10Н), 1.0-1.03 (м, 2Н), 1.05 (с, 9Н), 1.09-1.18 (м, 3Н), 1.25-1.29 (м, 1Н), 1.3-1.41 (м, 3Н), 1.60-1.71 (м, 3Н), 1.82-1.89 (м, 3Н), 2.00-2.04 (м, J=2.14 Гц, 1Н), 2.10 (кв, J=8.24 Гц, 1Н), 2.39-2.43 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=14.04, 7.32 Гц, 1Н), 2.87-2.91 (м, 1Н), 3.73 (с, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.13 (дд, J=11.75, 3.51 Гц, 1Н), 4.22-4.27 (м, 2Н), 4.30 (с, 1Н), 4.39 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.48-4.55 (м, 1Н), 4.79 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 4.87 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 5.05 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.22 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.78-5.85 (м, 2Н), 7.09 (дд, J=9.16, 1.83 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 2.05 мин), MS m/z 796 (MH+).
Пример 67: Получение Соединения 67.
Figure 00000264
Соединение 67 получают по методу получения Соединения 64 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут ди-трет-амилкарбонат и получают Соединение 67 (35.3 мг, выход 41%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.78 (т, J=7.17 Гц, 3Н), 0.89-0.95 (м, 6Н), 1.04 (с, 9Н), 1.005-1.09 (м, 3Н), 1.15 (с, 1Н), 1.22 (д, J=12.51 Гц, 6Н), 1.40 (с, 2Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.48 (с, 3Н), 1.56-1.66 (м, 2Н), 1.78 (кв, J=7.63 Гц, 1Н), 1.84 (кв, J=7.53 Гц, 1Н), 1.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 2.22 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 2.27-2.31 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н). 3.92 (с, 3Н), 4.08 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.26 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=11.29 Гц, 1Н), 4.52 (т, J=7.93 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 6.57 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.09 (д, J=8.54 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.82 мин), MS m/z 728 (МН+).
Пример 68: Получение Соединения 68.
Figure 00000265
Соединение 68 получают по методу получения Соединения 64 со следующими модификациями:
Модификации: В качестве исходного соединения берут 2,2,2-трихлор-1,1-диметилформиат и получают Соединение 68 (30.5 мг, выход 37%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.99 (с, 9Н), 1.04 (с, 6Н), 1.08-1.09 (м, 3Н), 1.23-1.26 (м, 3Н), 1.44 (с, 2Н), 1.46 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 1.71 (с, 2Н), 2.23-2.33 (м, 2Н), 2.60-2.64 (м, 1Н), 2.93-2.96 (м, 1H), 3.70 (м, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.93 (с, 3Н), 4.04-4.06 (м, 2Н), 4.27 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 4.41 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.57 (д, J=10.98, 6.11 Гц. 1Н), 5.14 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.70 Гц, 1Н), 5.75-5.80 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.10 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.90 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.95 мин), MS m/z 816 (МН+).
Пример 69: Получение Соединения 69.
Figure 00000266
К раствору смеси продукта Стадии 1, Пример 55 (102 мг, 0.149 ммоля) и DIEA (48.2 мг, 0.373 ммоля) в ТГФ (2 мл) прибавляют N,N'-дисукцинимидилкарбонат (57.1 мг, 0.223 ммоля). Полученную суспензию облучают в микроволновой печи при 80°С в течение 15 мин. Затем прибавляют суспензию 1-метилциклопентоксида натрия, которую получают обработкой при 0°С раствора 1-метилциклопентанола (149.2 мг, 1.49 ммоля) в ТГФ (1 мл) NaH (60% в масле, 59.6 мг, 1.49 ммоля) в течение 15 мин при rt. перемешивают при rt в течение 15 мин, к реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония (3 мл) и экстрагируют EtOAc (10 мл). Затем органические вытяжки пропускают через колонку с целитом, упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной хроматографией, получают Соединение 69 (49.0 мг, выход 44%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.95-0.98 (м, 3Н), 0.99-1.01 (м, J=12.51 Гц, 1Н), 1.03 (с, 9Н), 1.14-1.18 (м, 2Н), 1.30 (с, 3Н), 1.40-1.47 (м, 3Н), 1.50-1.56 (м, 3Н), 1.60-1.64 (м, 1Н), 1.76-1.81 (м, 1Н), 1.83-1.85 (м, 1Н), 2.10-2.19 (м, 1Н), 2.36-2.43 (м, 1Н), 2.63 (дц, J=14.50, 7.17 Гц, 1Н), 2.86-2.90 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.09 (д, J=12.51 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=1.53 Гц, 1Н), 4.43 (д, J=10.99 Гц, 1Н), 4.51-4.55 (м, 1Н), 5.06 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.78 Гц, 1Н), 5.80-5.85 (м, J=12.67, 12.67 Гц, 2Н), 7.09 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.87 мин), MS m/z 740 (MH+).
Пример 70: Получение Соединения 70
Figure 00000267
Соединение 70 получают по методике получения Соединения 69 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут циклопентанол, получают Соединение 70 (85.1 мг, выход 40%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.98 (с, 1Н), 1.00 (д, J=4.88 Гц, 1Н), 1.03 (с, 9Н), 1.06-110 (м, 2Н), 1.24-1.29 (м, 3Н), 1.36-1.40 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.31, 5.04 Гц, 2Н), 1.57-1.62 (м, 5Н), 1.69-1.73 (м, 2Н), 1.88 (дд, J=8.09, 5.65 Гц, 1Н), 2.22-2.29 (м, 2Н), 2.59-2.62 (м, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.07 (дд, J=10.99, 2.44 Гц, 1Н), 4.29 (с, 1Н), 4.42 (дд, J=12.51, 1.53 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=9.77, 7.93 Гц, 1Н), 4.68-4.71 (м, 1Н), 4.81 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.48 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.15, 1.83 Гц, 1Н), 7.20 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.27 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.81 мин), MS m/z 726 (MH+).
Пример 71: Получение Соединения 71
Figure 00000268
Соединение 71 получают по методике получения Соединения 69 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут циклобутанол, получают Соединение 71 (16.2 мг, выход 39%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.97 (с, 3Н), 1.03 (с, 9 Н), 1.06-1.08 (м, 2Н), 1.17-1.22 (м, 3Н), 1.37-1.44 (м, 1Н), 1.82-1.85 (м, 1Н), 2.02-2.08 (м, 1Н), 2.15-2.21 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.49-2.54 (м, 0.4Н), 2.59-2.67 (м, 0.6Н), 2.90-2.94 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.09 (дд, J=8.09, 4.73 Гц, 1Н), 4.20 (д, J=10.68 Гц, 0.4Н), 4.38 (д, J=10.68 Гц, 0.6Н), 4.46 (дд, 7-10.22, 7.17 Гц, 0.4Н), 4.48-4.56 (м, 1Н), 5.07-5.11 (м, 1Н), 5.26 (д, J=17.24 Гц, 0.4Н), 5.28 (д, J=17.24 Гц, 0.6Н), 5.71-5.79 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.07 (дд, J=8.39, 2.90 Гц, 1Н), 7.14 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.20 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=5.80 Гц. 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.00 (д, J=9.16 Гц, 0.4Н), 8.07 (д, J=8,85 Гц, 0.6Н)); LC-MS (время удерживания: 1.25 мин), MS m/z 712 (МН+).
Пример 72: Получение Соединения 72
Figure 00000269
Соединение 72 получают по методике получения Соединения 69 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут 2-фенил-2-пропанол, получают Соединение 72 (19.0 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.97 (м, 1Н), 1.03 (с, 9Н), 1.06-1.09 (м, 3Н), 1.16-1.22 (м, 4Н), 1.41-1.44 (м, 1Н), 1.57 (с, 3Н), 1.86 (т, J=7.80 Гц, 1Н), 2.14-2.18 (м, 1Н), 2.30-2.35 (м, 1Н), 2.57-2.61 (м, 1Н), 2.90-2.94 (м, 1Н), 3.92 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.04 (дд, J=10.99, 3.66 Гц, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.24 (д, J=10.99 Гц, 1Н), 4.52 (с, 1Н), 5.09 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=14.95 Гц, 1Н), 5.78-5.82 (м, 2Н), 7.07-7.12 (м, 2Н), 7.16-7.20 (м, 3Н), 7.23 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 7.29 (д, J=7.02 Гц, 2Н), 7.84 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=9.46 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.84 мин), MS m/z 776 (MH+).
Пример 73: Получение Соединения 73
Figure 00000270
Соединение 73 получают по методике получения Соединения 69 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут 4-(трифторметил)фенилдиметилкарбинол, получают Соединение 73 (22.1 мг, выход 45%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.91 (с, 1Н), 0.97-1.00 (м, J=15.56 Гц, 4Н), 1.04 (с, 9Н), 1.07-1.10 (м, 2Н), 1.16-1.20 (м, 3Н), 1.30-1.31 (м, 1Н), 1.41 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.55 (д, J=7.32 Гц, 6Н), 1.83-1.87 (м, 1Н), 2.11-2.14 (м, 1Н), 2.34-2.39 (м, 1Н), 2.57-2.62 (м, 1Н), 2.89-2.92 (м, J=11.60, 4.27 Гц, 1Н), 3.92 (с, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 4.02-4.05 (м, 1Н), 4.17 (с, 1Н), 4.26 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.53 (т, J=8.85 Гц, 1Н), 5.07 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.24 (д, J=18.01 Гц, 1Н), 5.78-5.83 (м, 2Н), 7.08 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.22 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.45 (дд, J=13.74, 7.63 Гц, 3Н), 7.60 (д, J=6.41 Гц, 1Н), 7.67 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 7.84. (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=8.54 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.92 мин), MS m/z 844 (МН+).
Пример 74: Получение Соединения 74
Figure 00000271
К раствору смеси продукта стадии 1 из примера 55 (70.0 мг, 0.108 ммоля) и DIEA (41.8 мг, 0.323 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют трет-бутилизоцианат (32.0 мг, 0.323 ммоля). Перемешивают при rt в течение ночи, реакционную смесь упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 74 (42.3 мг, выход 55%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.96-1.00 (м, 1Н), 1.04 (с, 9Н), 1.08-1.10 (м, 3Н), 1.19 (с, 9Н), 1.22-1.31 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н) 1.87 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.20-2.29 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=14.04, 6.72 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.08 (дд, J=11.60, 3.97 Гц, 1Н), 4.36 (с, 1Н), 4.47-4.52 (м, 2Н), 4.81 (д, J=3.36 Гц, 1Н), 4.88 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.22, 1.68 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.09, 1.53 Гц, 1Н), 5.72-5.76 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.08 (дд, J-9.16,2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.70 мин), MS m/z 713 (MH+).
Пример 75: Получение Соединения 75
Figure 00000272
Соединение 75 получают по методике получения Соединения 74 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут циклопентилизоцианат, получают Соединение 75 (38.5 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.92 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 0.96 (с, 9Н), 0.98-1.02 (м, 1Н), 1.05 (с, 9Н), 1.07-1.10 (м, 2Н), 1.21-1.25 (м, 3Н), 1.28-1.34 (м, 1Н), 1.36-1.55 (м, 8Н), 1.58-1.65 (м, 13Н). 1.81 (м, 1Н), 1.88 (м, 6Н), 2.23 (дд, J=18.01, 8.85 Гц, 1Н), 2.29 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.73. 7.02 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.27 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 3.35 (д, J=1.53 Гц, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 3.95 (д, J=6.41 Гц, 1Н), 3.97 (с, 1Н), 4.09 (м, 2Н). 4.40 (с, 1Н), 4.45 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.52 (дд, J=10.07, 7.02 Гц, 1Н), 4.81 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 4.89 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.11 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.95 (м, 1Н), 8.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.67 мин), MS m/z 725 (MH+).
Пример 76: Получение Соединения 76
Figure 00000273
К раствору смеси продукта стадии 1 из примера 55 (70 мг, 0.102 ммоля) и DIEA (33.0 мг, 0.255 ммоля) в ТГФ (2 мл) прибавляют N,N'-дисукцинимидилкарбонат (39.2 мг, 0.153 ммоля). Полученную суспензию облучают в СВЧ-диапазоне при 80°С в течение 15 мин. Затем к ней прибавляют трет-амиламин (88.9 мг, 1.02 ммоля). Перемешивают в течение 15 мин, реакционную смесь упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 76 (51 мг, 69%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.76 (т, J=7.48 Гц, 4Н), 0.97 (с, 1Н), 1.04 (с, 9H), 1.13 (с, 6Н), 1 22-1.25 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.53 (дд, J=13.89, 7.48 Гц, 1Н), 1.58-1.62 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.20 (кв, J=8.65 Гц, 1Н), 2.27-2.31 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.32 Гц, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.08 (дд, J=11.75, 3.81 Гц, 1Н), 4.36 (с, 1Н), 4.46 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=10.22, 7.17 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.22, 1.37 Гц, 1Н), 5.27 (дд, J=16.94, 1.07 Гц, 1Н), 5.73-5.77 (м, 1Н), 5.84 (т, J=3.51 Гц, 1Н), 7.09 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.753 мин), MS m/z 727 (MH+).
Пример 77; Получение Соединения 77
Figure 00000274
Соединение 77 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут трет-бутиламин, получают Соединение 77 (160.7 мг, выход 74%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.96-1.10 (м, 1Н), 1.06 (с, 9Н), 1.08-1.12 (м, J=5.80 Гц, 3Н), 1.26 (с, 9Н), 1.46 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.26-2.31 (м, 1Н), 2.57-2.62 (м, 1Н), 2.86 (с, 3Н), 2.91-2.95 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.09 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.43 (с, 1Н), 4.46 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.52 (дд, J=10.68, 7.02 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.22,1.37 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.09 (дд, J=9.16, 2.14 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.76 мин), MS m/z 727 (MH+).
Пример 78: Получение Соединения 78
Figure 00000275
Соединение 78 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид, получают Соединение 78 (62.1 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.99 (т, J=6.10 Гц, 1Н), 1.07 (с, 11Н), 1.22-1.26 (м, J=3.97 Гц, 2Н), 1.47 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.22 (д, J=8.54 Гц, 1Н), 2.30-2.33 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.43, 7.02 Гц, 1Н), 2.92 (с, 3Н), 2.93-2.96 (м, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 3.92(с, 3Н), 4.12 (дд, J=3.66 Гц, 1Н), 4.34 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.44 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=10.53, 6.87 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.83 (м, 1Н), 5.86 (т, J=3.97 Гц, 1Н), 6.70 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 7.13 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.59 мин), MS m/z 701 (MH+).
Пример 79: Получение Соединения 79
Figure 00000276
Соединение 79 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут диэтиламин, получают Соединение 79 (56.5 мг, выход 54%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.03 (кв, J=15.6 Гц, 4Н), 1.06 (д, J=1.53 Гц, 9Н), 1.05-1.10 (м, 3Н), 1.13-1.23 (м, 4Н), 1.46 (д, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=7.93, 5.30 Гц, 1Н), 2.17 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.32-2.36 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=14.04, 7.32 Гц, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.16-3.24 (м, 4Н), 3.92 (с, 3Н), 4.14 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.37 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.51-4.55 (м, 2Н), 5.09 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.55 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 5.79-5.84 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.11 (дд, J=8.85, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.68 мин), MS m/z 713(MH+).
Пример 80: Получение Соединения 80
Figure 00000277
Соединение 80 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут насыщенный водный раствор хлористого аммония, получают Соединение 80 (12.2 мг, выход 32%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00-1.03 (м, 3Н), 1.06 (с, 9Н), 1.20-1.25 (м, 2Н), 1.42 (дд, J=9.31, 5.34 Гц, 1Н), 2.22 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 2.29-2.35 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.28, 6.87 Гц, 1Н), 2 92-2.96 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.14 (дд, J=11.75, 4.12 Гц, 1Н), 4.38-4.43 (м, 1Н), 4.51 (дд, J=9.92, 6.87 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.70 Гц, 1Н), 5.72-5.79 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.15 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.75 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=7.87 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н)); LC-MS (время удерживания: 1.43 мин), MS m/z 657 (MH+).
Пример 81: Получение Соединения 81
Figure 00000278
Соединение 81 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут трет-октиламин, получают Соединение 81 (16.1 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.88 (с, 9Н), 1.00 (д, J=9.77 Гц, 5Н), 1.04 (с, 9Н), 1.17 (с, 3Н), 1.18-1.20 (м, 1Н), 1.21 (с, 3Н), 1.35 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 1.40-1.43 (м, 1Н), 1.57 (д, J=14.95 Гц, 1Н), 1.67 (д, J=14.65 Гц, 1Н), 1.85 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.15 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 2.34-2.43 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.13 (дд, J=11.60, 3.97 Гц, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=9.77, 7.32 Гц, 1Н), 5.07 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.24 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.81 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.09 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.92 мин), MS m/z 769 (MH+).
Пример 82: Получение Соединения 82
Figure 00000279
Соединение 82 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут 1-(4-фторфенил)-2-метил-2-пропиламин, получают Соединение 82 (14.8 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.88 (с, 9Н), 1.00 (д, J=9.46 Гц, 6Н), 1.04 (с, 9Н), 1.17 (с, 3Н), 1.21 (с, 3Н), 1.32-1.37 (м, 2Н), 1.39-1.43 (м, 1Н), 1.57 (д, J=14.65 Гц, 1Н), 1.67 (д, J=14.96 Гц, 1Н), 1.82-1.86 (м, 1Н), 2.15 (т, J=9.46 Гц, 1Н), 2.33-2.43 (м, 2Н), 2.58-2.62 (дд, J=14.50, 7.78 Гц, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.12 (дд, J=11.90, 3.97 Гц, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 4.43 (д, J=12.82 Гц, 1Н), 4.49-4.52 (м, 1Н), 5.24 (д, J=16.48 Гц, 1Н), 5.76-5.82 (м, 1Н), 5.83-5.85 (м, 1Н), 7.09 (дд, J=9.00, 2.59 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.40 мин), MS m/z 807 (MH+).
Пример 83: Получение Соединения 83
Figure 00000280
Соединение 83 получают по методике получения Соединения 76 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут кумиламин, получают Соединение 83 (64.6 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.87-0.91 (м, 1Н), 0.98 (д, J=9.46 Гц, 2Н), 1.01 (с, 9Н), 1.02-1.05 (м, 1Н), 1.17-1.21 (м, 3Н), 1.29 (с, 2Н), 1.40 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.51 (д, J=3.05 Гц, 5Н), 1.85 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.17 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.30-2.33 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=13.58, 7.48 Гц, 1Н), 2.91-2.94 (м, 1Н), 3.92 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.05 (дд, J=11.60. 3.66 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 4.51 (дд, J=9.92, 7.17 Гц, 1Н), 5.09 (дд, J=11.59, 1.52 Гц, 1Н), 5.27 (дд, J=16.71, 1.22 Гц, 1Н), 5.74-5.78 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.05-7.09 (м, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=7.33 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=5.80 Гц, 1H), 7.33 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=5.80 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.76 мин), MS m/z 775 (MH+).
Пример 84: Получение Соединения 84
Figure 00000281
К раствору продукта стадии 5 из Примера 11 (77.0 мг, 0.136 ммоля), DIEA (70.4 мг, 0.544 ммоля) и HATU (77.5 мг, 0.204 ммоля) прибавляют Boc-MeIle-ОН (43.4 мг, 0.177 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, реакционную смесь промывают 5% водным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют 2×2 мл DCM. Объединенные органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2 мл), рассолом, сушат MgSO4, упаривают и очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 97:3 DCM: МеОН), получают Соединение 84 (68.4 мг, выход 69%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.89 (т, J=7.32 Гц, 3Н), 0.94 (дд, J=5.95, 4.43 Гц, 3Н), 1.07 (д, J=7.63 Гц, 3Н), 1.13 (с, 5Н), 1.16-1.20 (м, J=4.88 Гц, 2Н), 1.23 (с, 3Н), 1.28 (м, 1Н), 1.34-1.38 (м, 1Н), 1.41-1.47 (м, 1Н), 1.55-1.60 (м, J=7.63 Гц, 1Н), 1.87-1.91 (м, 1Н), 2.22-2.26 (м, 2Н), 2.36-2.38 (м, 1Н), 2.56-2.62 (м, 1Н), 2.81 (д, J=11.30 Гц, 2Н), 2.94-2.99 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05-4.12 (м, 2Н), 4.48-4.57 (м, 2Н), 5.12 (д,=10.07 Гц, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.84-5.88 (м, 1Н), 7.09-7.13 (м, 1Н), 7.16-7.20 (м, 1Н), 7.23-7.27 (м, 1Н), 7.88 (дд, J=5.95, 2.29 Гц, 1Н), 8.04 (д, J=9.16 Гц, 0.6Н), 8.09 (д, J=9.46 Гц, 0.4Н); LC-MS (время удерживания: 1.83 мин), MS m/z 728 (MH+).
Пример 85: Получение Соединения 85
Figure 00000282
Соединение 85 получают по методике получения Соединения 84 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-MeVal-ОН, получают Соединение 85 (72.1 мг, выход 74%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.84 (т, J=5.80 Гц, 3Н), 0.96 (д, J=6.41 Гц, 3Н), 1.08 (д, J=7.32 Гц, 2Н), 1.13 (с, 6Н), 1.16 (с, 4Н), 1.18-1.21 (м, 1Н), 1.23-1.29 (м, 1Н), 1.44 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.88-1.92 (м, 1Н), 2.24 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 2.32-2.39 (м, 2Н), 2.58 (дд, J=13.89, 6.26 Гц, 1Н), 2.80 (с, 3Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.01 (дд, J=11.90, 3.36 Гц, 0.6Н), 4.12 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 0.4Н), 4.16 (д, J=11.29 Гц, 0.6Н), 4.38 (д, J=10.99 Гц, 0.4Н), 4.45 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 4.47 (д, J=10.69 Гц, 0.6Н), 4.53 (дд, J=10.38, 7.02 Гц, 0.4Н), 4.58 (дд, J=10.07, 7.02 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=4.28 Гц, 0.6Н), 5.14 (д, J=4.27 Гц, 0.4Н), 5.30 (д, J=7.32 Гц, 0.6Н), 5.34 (д, J=7.32 Гц, 0.4Н), 5.78-5.85 (м, 1Н), 5.88 (т, J=3.05 Гц, 0.6Н), 5.96 (т, J=3.97 Гц, 0.4Н), 7.13 (дд, J=9.00, 2.29 Гц, 0.6Н), 7.16 (дд, J=9.46, 2.44 Гц, 0.4Н), 7.19 (м, 1Н), 7.24 (д, J=6.10 Гц, 0.6Н), 7.26 (д. J=6.10 Гц, 0.4Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=9.16 Гц, 0.6Н), 8.05 (д, J=9.16 Гц, 0.4Н).
Пример 86: Получение Соединения 86
Figure 00000283
Соединение 86 получают по методике получения Соединения 84 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-MeLeu-ОН, получают Соединение 86 (56.5 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.94-0.96 (м, 6Н), 1.04-1.13 (м, 2Н), 1.17 (с, 4.5Н), 1.18 (с, 4.5Н), 1.26-1.31 (м, 1Н), 1.42 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.46-1.51 (м, 2Н), 1.56-1.60 (м, 0.5Н), 1.69-1.72 (м, 0.5Н), 1.75-1.81 (м, 0.5Н), 1.90 (кв, J=7.50 Гц, 1Н), 2.27 (дд, J=13.89, 7.78 Гц, 1Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=14.80, 7.48 Гц, 1Н), 2.75 (с, 3Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.03 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.11-15 (м, 0.5Н), 4.28 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.53 (т, J=8.50 Гц, 0.5Н), 4.59 (т, J=8.55 Гц, 0.5Н), 4.83-4.87 (м, J=6.41 Гц, 0.5Н), 4.96 (м, 0.5Н), 5.14 (дд, J=11.14, 4.73 Гц, 1Н), 5.32 (дд, J=17.70, 6.41 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.90 (с, 0.5Н), 5.92 (с, 0.5Н), 7.13-7.18 (м, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.25-7.27 (м, 1Н), 7.87 (т, J=4.40 Гц, 1Н), 8.05 (д, J=8.85 Гц, 1Н).
Пример 87: Получение Соединения 87
Figure 00000284
Соединение 87 получают по методике получения Соединения 84 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-MeNle-ОН, получают Соединение 87 (82.3 мг, выход 83%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.90-0.96 (кв, J=7.53 Гц, 3Н), 1.05-1.10 (м, 2Н), 1.18 (с, 4.5Н), 1.20 (с, 4.5Н), 1.24-1.30 (м, 3Н), 1.31-1.38 (м, 1Н), 1.42 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 2Н), 1.72-1.81 (м, 2Н), 1.88-1.92 (м, 1Н), 2.22-2.29 (м, 1Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=13.89, 7.17 Гц, 1Н), 2.72 (с, 3Н), 2.94-2.99 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.02 (дд, J=9.77, 4.27 Гц, 1Н), 4.12 (дд, J=11.90, 3.35 Гц, 0.5Н), 4.24 (дд, J=11.90, 0.6 Гц, 0.5Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 5.14 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.33 (дд, J=17.24, 4.73 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 1Н), 5.91 (с, 1Н), 7.15 (дд, J=14.34, 7.63 Гц, 1Н), 7.20 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (т, J=4.37 Гц, 1Н), 8.05 (д, J=8.85 Гц, 1Н).
Пример 88: Получение Соединения 88
Figure 00000285
Соединение 88 получают аналогично Соединению 84 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-N-Me-NVa-ОН, получают Соединение 88 (70.5 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.96 (д, J=6.41 Гц, 3Н), 1.06-1.10 (м, 2Н), 1.18 (с, 9Н), 1.27-1.30 (м, 4Н), 1.42 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.66-1.80 (м, 2Н), 1.88-1.92 (м, 1Н), 2.23-2.29 (м, 1Н), 2.30-2.37 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=13.58, 7.17 Гц, 1Н), 2.73 (с, 3Н), 2.94-2.98 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.00-4.04 (м, 1Н), 4.12 (д, J=12.82 Гц, 0.5Н), 4.25 (д, J=12.21 Гц, 0.5Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.81 (м, 1Н), 5.90 (с, 1Н), 7.13-7.18 (м, 1Н), 7.20 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 8.05 (д, J=9.16 Гц, 1Н).
Пример 89: Получение Соединения 89
Figure 00000286
К раствору продукта стадии 5 из Примера 11 (66.0 мг, 0.123 ммоля), DIEA (63.7 мг, 0.492 ммоля) и HATU (70.0 мг, 0.184 ммоля) прибавляют 2S-трет-бутоксикарбониламино-3-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (34.0 мг, 0.147 ммоля).
Перемешивают при rt в течение 14 час, реакционную смесь промывают 5% водным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют 2×2 мл DCM. Объединенные органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2 мл), рассолом, сушат MgSO4, упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 89 (36.1 мг, выход 41%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.07 (д, J=7.93 Гц, 2Н), 1.18 (с, 1Н), 1.20 (с, 9Н), 1.24-1.27 (м, J=11.60 Гц, 3Н), 1.30 (с, 3Н), 1.43-1.48 (м, 10Н), 1.59 (с, 1Н), 1.65 (с, 1Н), 1.87 (дд, J=8.24, 5.19 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=9.16 Гц, 1Н), 2.33-2.36 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=12.97, 6.56 Гц, 1Н), 2.94-2.99 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 3.93 (с, 1Н), 4.12 (дд, J=11.60, 3.05 Гц, 1Н), 4.27-4.31 (м, 1Н). 4.54 (т, J=9.77 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.53, 1.37 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.79-5.83 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н). 7.11 (дд, J=8.55, 1.83 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.24 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.637 мин), MS m/z 716 (MH+).
Пример 91: Получение Соединения 91
Figure 00000287
Соединение 91 получают аналогично Соединению 89 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-L-Thr-ОН, получают Соединение 91 (80.5 мг, выход 66%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.93 (дд, J=8.24, 2.14 Гц, 2Н), 1.08-1.18 (м, 4Н), 1.20 (д, J=6.10 Гц, ЗН), 1.29 (с, 9Н), 1.32 (дд, J=9.61, 5.04 Гц, 1Н), 1.45 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 1.84 (дд, J=7.63, 5.19 Гц, 1Н), 2.15 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.42-2.48 (м, 1Н), 2.64 (дд, J=14.04, 7.63 Гц, 1Н), 2.85-2.89 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.1-4.14 (м, 2Н), 4.30 (д, J=4.88 Гц, 1Н), 4.38 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.60 (т, J=8.55 Гц, 1Н), 5.04 (дд, J=10.22, 1.68 Гц, 1Н), 5.80-5.84 (м, 2Н), 7.11 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.560 мин), MS m/z 702 (MH+).
Пример 91: Получение Соединения 91
Figure 00000288
Соединение 92 получают аналогично Соединению 89 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-L-Thr(Me)-ОН, получают Соединение 92 (47.1 мг, выход 69%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.95 (д, J=4.27 Гц, 2Н), 1.11-1.16 (м, 3Н), 1.18 (д, J=6.10 Гц, 6Н), 1.32 (с, 9Н), 1.38 (дд, J=9.31, 5.04 Гц, 1Н), 1.45 (с, 1Н), 1.85 (дд, J=7.78, 5.04 Гц, 1Н), 2.13 (д, J=9.15 Гц, 1Н), 2.46-2.51 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=14.19, 7.78 Гц, 1Н), 2.81-2.91 (м, 1Н), 3.68-3.73 (м, 1Н), 3.92 (с, 4Н), 4.14 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=11.29 Гц, 1Н), 4.60 (т, J=8.70 Гц, 1Н), 5.05 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.24 (дд, J=16.79, 0.92 Гц, 1Н), 5.81-5.85 (м, 2Н), 7.11 (дд, J=9.16, 0.92 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=8.55 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.660 мин), MS m/z 716 (МН+).
Пример 93: Получение Соединения 93
Figure 00000289
Соединение 93 получают аналогично Соединению 89 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-L-Thr(трет-Bu)-ОН, получают Соединение 93 (52.7 мг, выход 53%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.09 (дд, J=8.24, 2.44 Гц, 2Н), 1.21-1.24 (м, 3Н), 1.28 (с, 9Н), 1.45 (с, 9Н), 1.89 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.25 (кв, J=8.34 Гц, 1Н), 2.32-2.36 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=12.82, 6.41 Гц, 1Н), 2.95-3.00 (м, 1Н), 3.71 (с, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 3.93-3.99 (м, 1Н), 4.10 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 4.15 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.22 (дд, J=6.10, 2.44 Гц, 2Н), 4.40 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=10.01, 6.71 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.76-5.83 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 6.06 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 6.36 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=8.85 Гц. 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н).
Пример 94: Получение Соединения 94
Figure 00000290
Соединение 94 получают аналогично Соединению 89 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного вещества берут Boc-(2S,3S)-2-амино-3-метоксибутановую кислоту, получают Соединение 94 (150.2 мг, выход 80%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.04-1.13 (м, 3Н), 1.17 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.20-1.24 (м, 2Н), 1.27 (с, 9Н), 1.44-1.48 (м, 2Н), 1.86 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=8.65 Гц, 1Н), 2.34-2.37 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=14.19, 7.17 Гц, 1Н), 2.94-2.99 (м, 1Н), 3.66 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.13 (дд, J=12.36, 3.81 Гц, 1Н), 4.37 (дд, J=22.58, 10.99 Гц, 2Н), 4.54 (дд, J=10.38, 7.63 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.77-5.82 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.25 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.673 мин), MS m/z 716 (MH+).
Пример 95: Получение Соединения 95
Схема 1.
Figure 00000291
Стадия 1
К смеси Н-allo-THr-ОН (5.0 г, 41.98 ммоля) и DIEA (10.9 г, 83.96 ммоля) в DCM (150 мл) прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (13.7 г, 62.97 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, реакционную смесь промывают 3×100 мл DCM. Объединенные органические вытяжки сушат MgSO4 и упаривают.LC/MS показывает, что основная часть продукта остается в Н2O слое. Поэтому водный слой упаривают. Продукт очищают флеш-хроматографией на колонке (SiO2, 90:10 DCM: МеОН), получают Boc-allo-THr-ОН; LC-MS (время удерживания: 0.727 мин), MS m/z 242 (MNa+).
Стадия 2
К раствору продукта стадии 5 из Примера 11 (100.0 мг, 0.174 ммоля), DIEA (67.6-мг, 0.522 ммоля) и HATU (106.0 мг, 0.278 ммоля) прибавляют продукт вышеописанной стадии 1 (57.3 мг, 0.262 ммоля). Перемешивают при rt в течение 3 час, реакционную смесь промывают 5% водным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют 2×2 мл DCM. Объединенные органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2 мл), рассолом, сушат MgSO4, упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 95 (39.1 мг, выход 32%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.02 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 1.18-1.23 (м, 3Н), 1.25 (с, 9Н), 1.38 (дд, J=9.15, 6.30 Гц, 1Н), 1.84 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.19-2.24 (м, 1Н), 2.38-2.43 (м, 1H), 2.65 (дд, J=14.19, 6.87 Гц, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 3.93 (с, 2Н), 4.16-4.19 (м, 1Н), 4.23 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 4.44 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.57-5.81 (м, 1Н), 5.09 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.81 (м, 1Н), 5.83-5.85 (м, 1Н), 7.11 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=6.41 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н). 8.11 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.583 мин.), MS m/z 702 (MH+).
Пример 96: Получение Соединения 96
Схема 1.
Figure 00000292
Соединение 96 получают аналогично Соединению 95 с нижеприведенными модификациями:
Модификации:
Стадия 1
Гидрохлорид (2S,3S)-2-амино-3-этоксибутановой кислоты используют в качестве исходного вещества в стадии 1, получая Boc-(2S,3S)-2-амино-3-этоксибутановой кислоты; LC-MS (время удерживания: 1.067 мин), MS m/z 270 (M+Na+).
Стадия 2
Продукт стадии 1 затем аналогично реагирует с продуктом стадии 5 из Примера 11, давая Соединение 96 (55.3 мг, выход 44%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.94 (т, J=6.87 Гц, 1Н), 0.97-1.03 (м, 2Н), 1.08-1.11 (м, 2Н), 1.13-1.15 (м, 2Н), 1.17 (м, J=6.10 Гц, 6Н), 1.29 (с, 9Н), 1.41-1.45 (м, 3Н), 1.85 (дд, J=7.48, 5.34 Гц, 1Н), 2.12-2.19 (м, 1Н), 2.43-2.49 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 6.80 Гц, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.50-3.57 (м, 2Н), 3.73-3.78 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.18 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.39 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 4.53 (т, J=7.78 Гц, 1Н), 5.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 5.25 (д, J=18.01 Гц, 1Н), 5.82 (т, J=9.85 Гц, 1Н), 5.88 (т, J=9.80 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.743 мин), MS m/z 730 (МН+).
Пример 97: Получение Соединения 97
Схема 1.
Figure 00000293
Соединение 97 получают аналогично Соединению 95 с нижеприведенными модификациями:
Модификации:
Стадия 1 Н-allo-THr(трет-Bu)-ОН используют в качестве исходного вещества в стадии 1, получая Boc-(2S,3S)-2-амино-3-этоксибутановую кислоту; LC-MS (время удерживания: 1.363 мин), MS m/z 298 (M+Na+).
Стадия 2 Продукт стадии 1 затем аналогично реагирует с продуктом стадии 5 из Примера 11, давая Соединение 97 (48.2 мг, выход 37%): LC-MS (время удерживания: 1.820 мин.), MS m/z 758 (МН+).
Пример 99: Получение Соединения 99
Figure 00000294
Соединение 99 получают аналогично Соединению 95 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут Соединение 84, получают Соединение 99 (60.3 мг, выход 98%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.00 (кв, J=7.12 Гц, 3Н), 1.10-1.13 (м, 5Н), 1.20-1.31 (м, 3Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.61-1.68 (м, 1Н), 1.92 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.04-2.09 (м, 1Н), 2.28 (кв, J=8.55 Гц, 1Н), 2.34-2.39 (м, 1Н), 2.57 (с, 3Н), 2.64-2.70 (м, 1Н), 2.94-2.97 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.07-4.14 (дд, J=12.05, 3.81 Гц, 1Н), 4.13 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 4.18 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.66-4.73 (м, 1Н), 5.15 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.70-5.79 (м, 1Н), 5.92 (т, J=3.66 Гц, 0.4Н), 5.95 (т, J=3.66 Гц, 0.6Н), 7.17 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.28 (дд, J=5.80, 3.36 Гц, 1Н), 7.91 (дд, J=5.80, 4.27 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=8.85 Гц, 0.6Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 0.4Н); LC-MS (время удерживания: 1.33 мин), MS m/z 628 (MH+).
Пример 100: Получение Соединения 100
Figure 00000295
К раствору Соединения 94 (0.600 г, 0.838 ммоля) в DCE (3 мл) прибавляют ТФК (3 мл). Перемешивают при rt в течение 15 мин, реакционную смесь упаривают.
Полученное вязкое масло снова растворяют в DCE (5 мл) и снова упаривают. Затем растворяют в DCM (2 мл) и прибавляют 1N раствор HCl в Et2O (10 мл). Полученную суспензию охлаждают до 0°С, фильтруют в вакууме, промывают Et2O и сушат в вакуум-шкафу, получают продукт в виде соли - бис-гидрохлорида, белого твердого вещества (527.1 г, выход 91%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.08-1.15 (м, 2Н), 1.21 (д, J=6.71 Гц, 4Н), 1.28-1.33 (м, 1Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.91 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.28 (кв, J=8.65 Гц, 1Н), 2.34-2.37 (м, 1Н), 2.68 (дд, J=13.12, 7.02 Гц, 1Н), 2.81 (с, 3Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.45 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 3.96-4.00 (м, 1Н), 4.16 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.27 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.59 (д, J=4.58 Гц, 1Н), 4.69 (дд, J=10.07, 7.02 Гц, 1Н), 5.14 (дд, J=10.53, 1.37 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.70-5.77 (м, 1Н), 5.94 (т, J=3.66 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 7.91 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.213 мин), MS m/z 616 (MH+).
Пример 101: Получение Соединения 101
Figure 00000296
К раствору смеси Соединения 100 (80 мг, 0.116 ммоля) и DIEA (31.5 мг, 0.244 ммоля) в ТГФ (2 мл) прибавляют N,N'-дисукцинилимидилкарбонат (44.6 мг, 0.174 ммоля). Полученную суспензию облучают в СВЧ-диапазоне при 80°С в течение 15 мин. Затем к ней прибавляют трет-амиламин (84.8 мг, 1.16 ммоля). Перемешивают при rt в течение 15 мин, реакционную смесь упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 101 (65 мг, 79%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.03-1.08 (м, 3Н), 1.16 (д, J=6.41 Гц, 3Н). 1.19 (с, 9Н), 1.21-1.25 (м, 2Н), 1.27 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 1.45 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.85 (дд, J=8.24, 5.19 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=9.46 Гц, 1Н), 2.34-2.41 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=14.34, 7.32 Гц, 1Н), 2.94-2.97 (м, 1Н), 358-3.63 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.15 (дд, J=12.05, 3.81 Гц, 1Н), 4.39 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=9.92, 7.48 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.77-5.83 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.00, 2.29 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7. 88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.617 мин), MS m/z 715 (MH+).
Пример 102: Получение Соединения 102
Figure 00000297
Соединение 102 получают аналогично Соединению 101 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут трет-амиламин, получают Соединение 102 (62.5 мг, выход 74%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.77 (т, J=7.48 Гц, 2Н), 0.84 (т, J=7.48 Гц, 1Н), 1.04-1.08 (м, 2Н), 1.13 (д, J=1.22 Гц, 9Н), 1.16 (д, J=6.41 Гц, 3Н), 1.21 (с, 1Н), 1.22-1.28 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.52-1.57 (м, 1Н), 1.58-1.62 (м, 1Н), 1.85 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.21-2.25 (м, 1Н), 2.34-2.39 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=13.58, 7.17 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.59-3.64 (м, 1Н), 4.15 (дд, J=11.75, 3.81 Гц, 1Н), 4.38 (д, J=12.51 Гц, 1Н), 4.50 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=9.92, 7.78 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=9.77 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.77-5.83 (м, 1Н), 5.86 (т, J=4 73 Гц, 1Н), 7.12 (дд, J=8.85, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц. 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.617 мин), MS m/z 715 (MH+).
Пример 103: Получение Соединения 103
Figure 00000298
Соединение 102 получают аналогично Соединению 101 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут циклопентиламин, получают Соединение 103 (56.4 мг, выход 67%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.01-1.08 (м, 2Н), 1.07 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 1.16 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.21-1.25 (м, 3Н), 1.30-1.33 (м, 1Н), 1.44 (дд, J=9.77, 5.19 Гц, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.60-1.65 (м, 2Н), 1.71-1.75 (м, 1Н), 1.80-1.84 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.20-2.25 (м, 1Н), 2.37-2.41 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=14.04, 7.32 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.60-3.65 (м, 1Н), 3.75-3.80 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.17 (дд, J=12.05, 3.81 Гц, 1Н), 4.37 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.55-4.59 (м, 2Н), 5.10 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.48 Гц, 1Н), 5.78-5.83 (м, 1Н), 5.85 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.13 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц. 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.607 мин), MS m/z 727 (МН+).
Пример 104: Получение Соединения 104
Figure 00000299
К раствору смеси Соединения 100 (80 мг, 0.116 ммоля) и DIEA (31.5 мг, 0.244 ммоля) в ТГФ (2 мл) прибавляют N,N'-дисукцинилимидилкарбонат (44.6 мг, 0.174 ммоля). Полученную суспензию облучают в СВЧ-диапазоне при 80°С в течение 15 мин. Затем прибавляют суспензию циклопентоксида натрия, которую готовят, смешивая при 0°С раствор циклопентанола (110 мг, 1.28 ммоля) в ТГФ (1 мл) с NaH (60% в масле, 46.4 мг, 1.16 ммоля) в течение 15 мин при rt. Реакционную смесь перемешивают при rt 15 мин, прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл) и экстрагируют EtOAc (5 мл). Затем органические вытяжки пропускают через колонку с целитом (hydromatrix), упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 104 (38.2 мг, 45%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.03-1.09 (м, 3Н), 1.16 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.20-1.25 (м, 1Н), 1.25-1.30 (м, J=10.22, 5.34 Гц, 1Н), 1.40-1.45 (м, J=10.83, 3.81 Гц, 1Н), 1.46 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.58-1.63 (м, 3Н), 1.70-1.75 (м, 2Н), 1.86 (дд, J=7.63, 5.49 Гц, 1Н), 2.22-2.26 (м, 1Н), 2.34-2.39 (м, 1Н), 2.59-2.64 (м, 1Н), 2.94-2.98 (м, 1Н), 3.67 (дд, J=7.78, 6.56 Гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.13 (дд, J=10.83, 4.12 Гц, 1Н), 4.37-4.42 (м, 1Н), 4.56 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 4.71-4.76 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.80 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.13 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.697 мин), MS m/z 728 (MH+).
Пример 105: Получение Соединения 105
Figure 00000300
К раствору смеси Соединения 100 (80.0 мг, 0.116 ммоля) и DIEA (31.5 мг, 0.244 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют дитрет-амилдикарбонат (57.1 мг, 0.232 ммоля). Перемешивают при rt в течение 14 час, растворитель отгоняют и продукт очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 105 (62.5 мг, выход 74%): 1H ЯМР (CD3ОВ, 500 МГц) δ 0.79 (т, J=7.48 Гц, 3Н), 1.04-1.08 (м, 3Н), 1.17 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.19-1.23 (с, 3Н), 1.24 (с, 3Н), 1.39-1.43 (м, 1Н), 1.46 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.60-1.65 (м, 2Н), 1.86 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.35-2.40 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=14.04, 7.15 Гц, 1Н), 2.94-3.00 (м, 1Н), 3.64-4.00 (м, 1Н), 3.92 (с, 4Н), 4.14 (дд, J=11.90, 3.05 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 4.40 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=9.31, 7.78 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.79-5.83 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.86-7.90 (м, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.740 мин), MS m/z 730 (MH+).
Пример 106: Получение Соединения 106
Figure 00000301
Соединение 106 получают аналогично Соединению 105 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтиловый эфир пиридин-2-илкарбоновой кислоты, получают Соединение 106 (58.1 мг, выход 65%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.04-1.08 (м, 3Н), 1.17 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.19-1.23 (м, 1Н), 1.23-1.27 (м, 1Н), 1.28 (с, 3Н), 1.46 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 2Н), 1.49 (с, 2Н), 1.86 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.36-2.40 (м, 1Н), 2.62 (дд, J=13.74, 7.32 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.65-3.70 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), H), 4.12 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.31 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.57 (д, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.78-5.83 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.00, 2.29 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.770 мин), MS m/z 770 (MH+).
Пример 107: Получение Соединения 107
Figure 00000302
К раствору продукта стадии 3 из Примера 25 (100.0 мг, 0.116 ммоля), DEEA (62.5 мг, 0.463 ммоля) и HATU (92.0 мг, 0.242 ммоля) прибавляют Boc-allo-Thr-ОН (43.5 мг, 0.177 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 3 час, промывают 5% водным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагируют 2×2 мл DCM. Объединенные органические вытяжки промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (1 мл), рассолом, сушат MgSO4, упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 107 (62.5 мг, выход 52%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.8-1.02 (м, 1Н), 1.04-1.08 (м, 2Н), 1.23-1.27 (м, 12Н), 1.42 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.86 (т, J=6.26 Гц, 1Н), 2.23-2.27 (м, 1Н), 2.46-2.50 (м, 1Н), 2.76 (дд, J=14.04, 6.71 Гц, 1Н), 2.95-2.99 (м, 1Н), 3.94-3.98 (м, 1Н), 4.28 (д, J=7.32 Гц, 2Н), 4.52 (д, J=12.51 Гц, 1Н), 4.63 (т, J=9.00 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.77-5.83 (м, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.36-7.41 (м, 1Н), 7.47 (т, J=7.17 Гц, 3Н), 7.52 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=7.17 Гц, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.88 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 8.17 (д, J=7.93 Гц, 2Н), 8.22 (д, J=7.63 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.937 мин), MS m/z 748 (MH+).
Пример 108: Получение Соединения 108
Figure 00000303
Соединение 108 получают аналогично Соединению 107 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут Вос-(2S, 3S)-амино-3-метоксибутановую кислоту, получают Соединение 108 (75.1 мг, выход 51%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.80-1.02 (м, 4Н), 1.18 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.28 (с, 9Н), 1.44 (дд, J=9.77, 1.30 Гц, 1Н), 1.45-1.50 (м, 1Н), 1.85-1.90 (м, 1Н), 2.14-2.18 (м, 1Н), 2.55-2.59 (м, 1Н), 2.72-2.76 (м, 1Н), 2.91-2.95 (м, 1Н), 3.34 (с, 3Н), 3.65-3.69 (м, 1Н), 4.32 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 4.40 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 4.46 (д, J=13.12 Гц, 1Н), 4.60 (т, J=8.24 Гц, 1Н), 5.07 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.82-5.86 (м, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 7.38 (дд, J=7.32, 6.10 Гц, 1Н), 7.47 (т, J=7.02 Гц, 3Н), 7.51 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.69 (т, J=6.56 Гц, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.88 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=8.24 Гц, 3Н), 8.21 (д, J=9.16 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.973 мин), MS m/z 762 (MH+).
Пример 109: Получение Соединения 109
Figure 00000304
Соединение 109 получают аналогично Соединению 107 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут Вос-(25, 35)-амино-3-этоксибутановую кислоту, получают Соединение 109 (57.2 мг, выход 47%): 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.02-1.08 (м, 4Н), 1.17 (д, J=6.10 Гц, 6Н), 1.19 (с, 1Н), 1 9-1.24 (м, 1Н), 1.23-1.27 (м, J=3.97 Гц, 1Н), 1.30 (с, 9Н), 1.44 (дд, J=9.77, 5.50 Гц, 1Н), 1.46 (с, 1Н), 1.88 (дд, J=7.78, 5.95 Гц, 1Н), 2.20-1.25 (м, 1Н), 2.49-2.54 (м, 1Н), 2.69-2,73 (м, 1Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 3.53-3.57 (м, 2Н), 3.75-3.80 (м, 1Н), 4.34 (дд, J=11.75, 3.20 Гц, 1Н), 4.42 (т, J=8.30 Гц, 2Н), 4.57 (т, J=8.09 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.78-5.83 (м, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.38 (т, J=7.32 Гц, 1Н), 7.47 (т, J=7.63 Гц, 2Н), 7.52 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=7.93 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.88 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=7.32 Гц, 2Н), 8.22 (д, J=8.24 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 2.030 мин), MS m/z 776 (MH+).
Пример 110: Получение Соединения 110
Figure 00000305
Соединение 110 получают аналогично Соединению 89 с нижеприведенными модификациями:
Модификации: В качестве исходного берут Вое-L-Thr(Bn)-ОН, получают Соединение 110 (49.8 мг, выход 48%); LC-MS (время удерживания: 1.857 мин.), MS m/z 792 (MH+).
Подраздел D Пример 120: Получение Соединения 120
Figure 00000306
Схема 1
Figure 00000307
Стадия 1:
Раствор Соединения 23 (см. Пример 23) (1.50 г, 2.19 ммоля) в DCM (50 мл) и трифторуксусной кислоте (50 мл) перемешивают 3 час при rt. Смесь упаривают в вакууме, получают вязкий остаток, который затем растворяют в 1,2-дихлорэтане и снова упаривают в вакууме, получают нужную бис-соль трифторуксусной кислоты в виде не чисто-белого стекловидного твердого вещества (выход количественный). Вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2:
К раствору продукта из Примера 120, Стадия 1 (118 мг, 0.146 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) прибавляют п-толилхлорформиат (32.4 мг, 0.190 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (94.5 мг, 0.731 ммоля). Смесь перемешивают при rt в течение 72 час. Промывают буферным раствором рН 4 (3×3 мл) и промывные воды снова экстрагируют 1,2-дихлорэтаном (3 мл). Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в МеОН и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают титульное соединение (Соединение 120) в виде желтого стекловидного вещества (64.2 мг, выход 61.1%): 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.06-1.10 (м, 3Н), 1.12 (с, 9Н), 1.24-1.28 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.31, 5.34 Гц, 1Н), 1.89 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.21-2.28 (м, 2Н), 2.31 (с, 3Н), 2.62-2.66 (м, 1Н), 2.93-2.99 (м, 1Н), 4.12 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.57 (дд, J=10.22, 7.17 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.76 (ддд, J=17.09, 9.77, 9.46 Гц, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 6.79 (д, J=8.24 Гц, 2Н), 7.07 (д, J=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.40 (т, J=7.63 Гц, 1Н), 7.68 (т, J=7.63 Гц, 1Н), 7.79 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.17 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 718 (MH+).
Пример 121: Получение Соединения 121
Figure 00000308
Соединение 121 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут фенилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 30 мг (0.19 ммоля) фенилхлорформиата, получают 89.0 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 50%). MS m/z 704 (MH+).
Пример 122: Получение Соединения 122
Figure 00000309
Соединение 122 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 4-фторфенилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 33 мг (0.19 ммоля) 4-фторфенилхлорформиата, получают 83.1 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 78.8%). MS m/z 722 (МН+).
Пример 123: Получение Соединения 123
Figure 00000310
Соединение 123 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 4-метоксифенилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 35 мг (0.19 ммоля) 4-метоксифенилхлорформиата, получают 70.2 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 65.4%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.06-1.10 (м, 3Н), 1.11 (с, 9Н), 1.24-1.28 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.89 (дд, J=7 93, 5.49 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.31 (ддд, J=13.81, 10.30, 3.97 Гц, 1Н), 2.62-2.66 (м, 1Н), 2.94-2.98 (м, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 4.12 (дд, J=11.60, 3.66 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=1 1.60 Гц, 1Н), 4.57 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 6.80 (д, J=2.44 Гц, 4Н), 7.30 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.42 (т, J=7.48 Гц, 1Н), 7.69 (т, J=7.63 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 734 (MH+).
Пример 124: Получение Соединения 124
Figure 00000311
Соединение 124 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 2-метоксиэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты.
Стадия 2:
Модификации: берут 26 мг (0.19 ммоля) 2-метоксиэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, получают 87.4 мг продукта в виде желтого вязкого (липкого) масла (выход 87.2%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.96-1.02 (м, 3Н), 1.05 (с, 9Н), 1.16-1.18 (м, 2Н), 1.40 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.85 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.15 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.40 (ддд, J=13.89, 10.07, 4.12 Гц, 1Н), 2.65 (дд, J=13.58, 7.17 Гц, 1Н), 2.90 (ддд, J=12.89, 8. 16, 4.88 Гц, 1Н), 3.27 (с, 3Н), 3.36-3.44 (м, 2Н), 3.81-3.84 (м, 1Н), 3.92-3.96 (м, 1Н), 4.12 (дд, J=11.60, 3.36 Гц, 1Н), 4.44 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.57 (дд, J=9.46, 7.93 Гц, 1Н), 5.07 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.25 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.80 (ддд, J=17.32, 9.77, 9.54 Гц, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.32 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.55 (т, J=7.32 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=7.48 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 686 (MH+ ).
Пример 125: Получение Соединения 125
Figure 00000312
Соединение 125 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут неопентилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 29 мг (0.19 ммоля) неопентилхлорформиата, получают 57.4 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 56.2%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.83 (с, 9Н), 1.05 (д, J=2.44 Гц, 9Н), 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.27 (м, 2Н), 1.43-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.25 (м, 1Н), 2.29-2.33 (м, 1Н), 2.61-2.65 (м, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.42 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 3.56 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 4.09-4.11 (м, 1Н), 4.33 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 4.43 (д, J=11.29 Гц, 1Н), 4.54-4.57 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 5.88 (с, 1Н), 7.33 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.71 (т, J=6.87 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=7.63 Гц, 1Н); MS m/z 698 (MH+ ).
Пример 126: Получение Соединения 126
Figure 00000313
Соединение 126 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 2-фторэтилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 24 мг (0.19 ммоля) 2-фторэтилхлорформиата, получают 58.9 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 59.8%).1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.05 (д, J=2.14 Гц, 9Н), 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.22-1.27 (м, 2Н), 1.42-1.45 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.24 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.28-2.33 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=13.43, 6.41 Гц, 1Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.92-4.10 (м, ЗН), 4.31-4.37 (м, 2Н), 4.42-4.46 (м, 2Н), 4.54-4.57 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.71-5.79 (м, 1Н), 5.88 (с, 1Н), 7.33 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.55 (т, J=7.17 Гц, 1Н), 7.71 (м, 1Н), 7.81 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=7.63 Гц, 1Н); MS m/z 674 (MH+ ).
Пример 127: Получение Соединения 127
Figure 00000314
Соединение 127 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 2-метоксифенилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 35 мг (0.19 ммоля) 2-метоксифенилхлорформиата, получают 97.6 мг продукта в виде желтого вязкого (липкого) масла (выход 91.1%). MS m/z 734 (MH+ ).
Пример 128: Получение Соединения 128
Figure 00000315
Соединение 128 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут 2-(-)-(1R)-ментилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 42 мг (0.19 ммоля) 2-(-)-(1R)-ментилхлорформиата, получают 69.1 мг продукта в виде белого стекловидного вещества (выход 61.7%). MS m/z 766 (MH+ ).
Пример 129: Получение Соединения 129
Figure 00000316
Соединение 129 получают по Схеме 1 из Примера 120 за исключением того, что на стадии 2 вместо п-толилхлорформиата берут гексилхлорформиат.
Стадия 2:
Модификации: берут 31 мг (0.19 ммоля) гексилхлорформиата, получают 66.7 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 64.1%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.87-0.99 (м, 5Н), 1.05 (с, 9Н), 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.22-1.28 (м, 6Н), 1.43-1.48 (м, 3Н), 1.88 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.28-2.33 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=14.34, 7.63 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 3.72 (дт, J=10.61, 6.60 Гц, 1Н), 3.81-3.86 (м, 1Н), 4.10 (дд, J=11.60, 3.36 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 4.43 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=9.77, 7.32 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.76 (ддд, J=17.09. 10.07, 9.16 Гц, 1Н), 5.89 (с, 1Н), 7.33 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.54 (т, J=7.48 Гц, 1Н), 7.69-7.72 (м, 1Н), 7.81 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 712 (МН+ ).
Пример 130: Получение Соединения 130
Figure 00000317
Схема 1
Figure 00000318
Стадия 1:
Раствор Соединения 23 (см. Пример 23) (1.50 г, 2.19 ммоля) в DCM (50 мл) и трифторуксусной кислоте (50 мл) перемешивают в течение 3 часов. Смесь упаривают в вакууме, полученный вязкий остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане и снова упаривают в вакууме, получают нужный продукт - соль с двумя молекулами трифторуксусной кислоты (бис-соль) в виде нечисто-белого стекловидного вещества (количественный выход). Вещество непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2:
Смесь продукта стадии 1 (118 мг, 0.146 ммоля), трет-бутилуксусной кислоты (22 мг, 0.19 ммоля), HATU (72 мг, 0.19 ммоля) и N-метилформолина (59 мг, 0.58 ммоля) в 1,2-дихлорэтане перемешивают в течение 24 час при rt. Реакционную смесь промывают буферным раствором с рН 4 (3×3 мл) и промывные воды снова экстрагируют 1,2-дихлорэтаном (3 мл). Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в МеОН и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают титульное соединение (Соединение 130) в виде стекловидного вещества слегка желтоватого цвета (43.4 мг, выход 43.5%). 1H ЯМР (CD3OD) δ 0.82 (д, J=1.83 Гц, 9Н), 1.06 (д, J=2.14 Гц, 9Н), 1.07-1.10 (м, 2Н), 1.22-1.28 (м, 2Н), 1.43-1.46 (м, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 1.99 (д, J=1.83 Гц, 2Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.27-2.33 (м, 1Н), 2.59-2.64 (м, 1Н), 2.93-2.97 (м, 1Н), 4.12-4.14 (м, 1Н), 4.42 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.51-4.55 (м, 1Н), 4.67 (дд, J=9.31. 1.98 Гц, 1Н), 5.11-5.14 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 5.89 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.32 (дд, J=5.80, 2.14 Гц, 1Н), 7.52-7.55 (м, 1Н), 7.69-7.72 (м, 1Н), 7.81 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.96 (дд, J=5.80, 1.83 Гц, 1Н), 8.17 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 682 (MH+ ).
Пример 131: Получение Соединения 131
Figure 00000319
Соединение 131 получают по Схеме 1 из Примера 130 за исключением того, что на стадии 2 вместо трет-бутилуксусной кислоты берут метоксиуксусную кислоту.
Стадия 2:
Модификации: берут 17 мг (0.19 ммоля) метоксиуксусной кислоты, получают 49.9 мг продукта в виде слегка желтоватого стекловидного вещества (выход 52.0%). 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.05-1.08 (м, 11Н), 1.24-1.26 (м, 2Н), 1.45 (ддд, J=9.31, 5.34, 3.66 Гц, 1Н), 1.88 (ддд, J=8.39, 5.19, 3.81 Гц, 1Н), 2.21-2.27 (м, 1Н), 2.29-2.35 (м. 1H), 2.60-2.64 (м, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.34 (д, J=3.66 Гц, 3Н), 3.69 (дд, J=15.26, 3.66 Гц, 1Н), 3.81-3.85 (м, 1Н), 4.15 (дт, J=11.67, 3.62 Гц, 1Н), 4.35 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.55 (ддд, J=10.30, 6.94, 3.20 Гц, 1Н), 4.66 (дд, J=9.61, 3.51 Гц, 1Н), 5.11-5.14 (м, 1Н), 5.28-5.32 (м, 1Н), 5.73-5.81 (м, 1Н), 5.90 (д, J=3.36 Гц, 1Н), 7.33 (дд, J=5.65, 3.20 Гц, 1Н), 7.54-7.58 (м, 1Н), 7.69-7.73 (м, 1Н), 7.80-7.82 (м, 1Н), 7.95-7.97 (м, 1Н), 8.15 (дд, J=8.39, 2.59 Гц, 1Н); MS m/z 656 (МН+ ).
Пример 132: Получение Соединения 132
Figure 00000320
Соединение 132 получают по Схеме 1 из Примера 130 за исключением того, что на стадии 2 вместо трет-бутилуксусной кислоты берут метоксипропионовую кислоту.
Стадия 2:
Модификации: берут 20 мг (0.19 ммоля) метоксипропионовой кислоты, получают 50.0 мг продукта в виде желтого стекловидного вещества (выход 51.1%). 1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.06 (д, J=1.83 Гц, 9Н), 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.27 (м, 2Н), 1.44 (ддд, J=9.38, 5.26, 1.83 Гц, 1Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.27 (м, 1Н), 2.29-2.33 (м, 2Н), 2.40-2.46 (м, 1Н), 2.59-2.64 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 3.25 (д, J=1.83 Гц, 3Н), 3.45-3.54 (м, 2Н), 4.12-4.16 (м, 1Н), 4.37 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.52-4.55 (м, 1Н), 4.65 (дд, J=9.16, 1.83 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 5.89 (с, 1Н), 7.33 (дд, J=5.65, 1.98 Гц, 1Н), 7.54-7.58 (м, 1Н), 7.69-7.73 (м, 1Н), 7.81 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.96 (дд, J=6.10, 1.83 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=8.24 Гц, 1Н); MS m/z 670 (MH+ ).
Пример 133: Получение Соединения 133
Figure 00000321
Соединение 133 получают по Схеме 1 из Примера 130 за исключением того, что на стадии 2 вместо трет-бутилуксусной кислоты берут (S)-1,4-бензодиоксан-2-карбоновую кислоту.
Стадия 2:
Модификации: берут 35 мг (0.19 ммоля) (S)-1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты, получают 54.0 мг продукта в виде слегка желтоватого стекловидного вещества (выход 49.5%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.83 (д, J=3.36 Гц, 9Н), 1.05-1.08 (м, 2Н), 1.20-1.25 (м, 1Н), 1.26-1.31 (м, 1Н), 1.45-1.49 (м, 1Н), 1.86-1.90 (м, 1Н), 2.21-2.25 (м, 1Н), 2.28-2.34 (м, 1Н), 2.59-2.65 (м, 1Н), 2.90-2.94 (м, 1Н), 4.12-4.17 (м, 2Н), 4.32 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.35-4.39 (м, 1Н), 4.55-4.61 (м, 3Н), 5.11-5.14 (м, 1Н), 5.28-5.32 (м, 1Н), 5.75-5.83 (м, 1Н), 5.90 (д, J=3.66 Гц, 1Н), 6.80-6.89 (м, 3Н), 7.03-7.07 (м, 1Н), 7.32-7.34 (м, 1Н), 7.55-7.58 (м, 1Н), 7.68-7.72 (м, 1Н), 7.80-7.82 (м, 1Н), 7.96-7.98 (м, 1Н), 8.15-8.18 (м, 1Н); MS m/z 746 (MH+ ).
Пример 134: Получение Соединения 134
Figure 00000322
Схема 1
Figure 00000323
Продукт Стадии 5 из Примера 11
Смесь продукта из Примера 11, Стадия 5 (100 мг, 0.172 ммоля), N-α-трет-бутоксикарбонил-1-фенилглицина (45.3 мг, 0.180 ммоля), HATU (84.9 мг, 0.223 ммоля) и N-метилморфолина (87.0 мг, 0.859 ммоля) в ДМФА (1.0 мл) перемешивают при rt в течение 18 час. Смесь очищают непосредственно обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают 29.7 мг (выход 23.6%) Соединения 134 в виде белого порошка: 1H ЯМР (CD3OD) δ 0.97-1.07 (м, 2Н), 1.12-1.17 (м, 1Н). 1.22-1.32 (м, 2Н), 1.38 (с, 9Н), 1.90 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.20-2.28 (м, 2Н), 2.54 (дд, J=13.58, 6.56 Гц, 1Н), 2.85-2.89 (м, J=8.24 Гц, 1Н), 3.50 (д, J=10.99 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.11 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.63 (дд, J=9.46, 7.32 Гц, 1Н), 5.13 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.47 (с, 1Н), 5.74-5.84 (м, 2Н), 7.16-7.19 (м, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.32-7.43 (м, 6Н), 7.86 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 734 (MH+ ).
Пример 135: Получение Соединения 135
Figure 00000324
Соединение 135 получают по Схеме 1 из Примера 134 за исключением того, что на стадии 1 вместо N-α-трет-бутоксикарбонил-1-фенилглицина используют N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланин. Соединение 135 получают из смеси изомеров N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланина и полученные два диастереоизомера разделяют обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Это соединение представляет собой один изомер, который элюируют первым с колонки для препаративной ВЭЖХ. Точная стереохимия β-метилфенилаланинового фрагмента молекулы неизвестна.
Стадия 1:
Модификации: Берут 50.4 мг (0.180 ммоля) N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланина, получают 29.7 мг продукта в виде белого порошка (выход 22.7%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.11 (д, J=7.93 Гц, 2Н), 1.15 (д, J=6.10 Гц, 3Н), 1.24-1.32 (м, 11Н), 1.44 (дд, J=9.16, 5.19 Гц. 1Н), 1.90-1.94 (м, 1Н), 2.25-2.29 (м, 1Н), 2.36 (т, J=13.28 Гц, 1Н), 2.62 (дд, J=13.58, 7.17 Гц, 1Н), 2.98-3.02 (м, 1Н), 3.20-3.24 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 4.11 (дд, J=11.60, 3.05 Гц, 1Н), 4.51 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 4.57 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 4.63 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 5.14 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.76-5.84 (м, 1Н), 5.88 (с, 1Н), 7.08 (дд, J=8.70, 1.68 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2Н), 7.23-7.27 (м, 5Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.46 Гц, 1Н); MS m/z 762 (MH+ ).
Пример 136: Получение Соединения 136
Figure 00000325
Соединение 136 получают по Схеме 1 из Примера 134, за исключением того, что на стадии 1 вместо N-α-трет-бутоксикарбонил-L-фенилглицина используют N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланин. Соединение 136 получают из смеси изомеров N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланина и полученные два диастереоизомера разделяют обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Это соединение представляет собой один изомер, который элюируют вторым с колонки для препаративной ВЭЖХ. Точная стереохимия β-метилфенилаланинового фрагмента молекулы неизвестна.
Стадия 1:
Модификации: Берут 50.4 мг (0.180 ммоля) N-α-трет-бутоксикарбонил-эритро-DL-β-метилфенилаланина, получают 26.3 мг продукта в виде белого порошка, (выход 20.1%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04 (с, 1Н), 1.13 (д, J=6.71 Гц, 3Н), 1.12-1.17 (м, 2Н), 1.30 (с, 9Н), 1.33-1.36 (м, 1Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=7.78, 5.34 Гц, 1Н), 2.29 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.36 (ддд, J=13.81, 9.99, 4.27 Гц, 1Н), 2.54 (дд, J=13.58, 7.17 Гц, 1Н), 3.00-3.04 (м, 1Н), 3.05-3.08 (м, 1Н), 3.80 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.10 (дд, J=12.05, 3.81 Гц, 1Н), 4.53-4.57 (м, 1Н), 4.59 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 5.14 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.34 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.78-5.85 (м, 2Н), 6.75 (т, J=7.32 Гц, 1Н), 7.03 (т, J=7.48 Гц, 2Н), 7.12 (с, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.19 (дд, J=9.31, 1.68 Гц, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.28 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 762 (MH+ ).
Пример 137: Получение Соединения 137
Figure 00000326
Схема 1
Figure 00000327
Смесь продукта Стадии 5, Пример 11 (100 мг, 0.172 ммоля), 4-бензилового
эфира N-α-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты (59.5 мг, 0.180 ммоля), HATU (84.9 мг, 0.223 ммоля) и N-метилморфолина (87.0 мг, 0.859 ммоля) в DCM (3.0 мл) перемешивают при rt в течение 18 час. Реакционную смесь промывают буферным раствором с рН 4 (3×3 мл) и промывные воды снова экстрагируют DCM (3 мл). Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в МеОН и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 137 в виде слегка грязноватого белого стекловидного вещества (26.0 мг, выход 18.8%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.95-1.01 (м, 2Н), 1.16 (с, 9Н), 1.22-1.29 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.26 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.32-2.37 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=13.73, 7.32 Гц, 1Н), 2.66 (дд, 7-16.48, 6.10 Гц, 1Н), 2.89 (ддд, J=12.67, 8.09, 4.88 Гц, 1Н), 3.05 (дд, J=16.63, 8.39 Гц, 1Н), 3.92(с, ЗН), 4.04-4.07 (м, 1Н), 4.47 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.52-4.56 (м, 1Н), 4.75 (дд, J=8.24, 6.41 Гц, 1Н), 5.12-5.14 (м, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 5.31 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.82 (м, 2Н), 7.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.31-7.33 (м, 1Н), 7.36 (т, 7-7.32 Гц, 2Н), 7.39 (с, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 806 (MH+ ).
Пример 138: Получение Соединения 138
Figure 00000328
Соединение 138 получают по Схеме 1 из Примера 137 за исключением того, что на стадии 1 вместо 4-бензилового эфира N-α-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты берут 4-метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты.
Стадия 1:
Модификации: берут 45.5 мг (0.180 ммоля) 4-метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты, получают 93.5 мг продукта в виде не чисто-белого стекловидного вещества (выход 49.5%). 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.20-1.29 (м, 2Н), 1.41-1.44 (м, 1Н), 1.84-1.86 (м, 1Н), 2.26 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.33-2.38 (м, 1Н), 2.58-2.64 (м, 2Н), 2.92-3.02 (м, 2Н), 3.69 (с, 3Н), 3.92 (с, 3Н), 4.15 (дд, J=11.44, 2.29 Гц, 1Н), 4.49-4.56 (м, 2Н), 4.72-4.76 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.74-5.82 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (дд, J=5.80, 0.92 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 730 (MH+ ).
Пример 139: Получение Соединения 139
Figure 00000329
Соединение 139 получают по Схеме 1 из Примера 137 за исключением того, что на стадии 1 вместо 4-бензилового эфира N-α-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты берут 4-трет-бутиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты.
Стадия 1:
Модификации: берут 52.5 мг (0.180 ммоля) 4-трет-бутилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты, получают 125 мг продукта в виде не чисто-белого стекловидного вещества (выход 99.8%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.08-1.10 (м, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.21-1.29 (м, 2Н), 1.46 (с, 10Н), 1.82 (дд, J=7.78, 5.34 Гц. 1Н), 2.26 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.51 (дд, J=16.33, 7.17 Гц, 1Н), 2.63 (дд, J=14.04, 7.02 Гц, 1Н), 2.89 (дд, J=16.48, 7.63 Гц, 1Н), 2.92-2.98 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.15 (дд, J=11.60, 3.05 Гц, 1Н), 4.50-4.57 (м, 2Н), 4.70-4.75 (м, 1Н), 5.13 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.32 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.76-5.83 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.13 (дд, J=8.85, 1.53 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.25 (д. J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 772 (MH+ ).
Пример 140: Получение Соединения 140
Figure 00000330
Схема 1
Figure 00000331
Соединение 138 (50.0 мг, 0.685 ммоля) растворяют в смеси ТГФ (1 мл), МеОН (1 мл) и 1.0 М водного раствора NaOH (0.137 мл, 0.137 ммоля). Через 3 час реакционную смесь нейтрализуют, прибавляя 1.0 М водный раствор HCl (0.137 мл, 0.137 ммоля). Сырую смесь упаривают в вакууме, затем прибавляют буферный раствор с рН 4 (3 мл) и DCM (3 мл) и смесь встряхивают. Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют DCM (2×1 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат безводным MgSO4 и упаривают в вакууме, получают 48.0 мг (выход 97.9%) Соединения 140 в виде не чисто-белого стекловидного твердого вещества: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 2.04-1.07 (м, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.22-1.25 (м, 2Н), 1.38 (дд, J=9.31, 5.34 Гц, 1Н), 1.78 (дд, J=7.78, 5.34 Гц, 1Н), 2.30 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.37-2.42 (м, 1Н), 2.48 (дд. J=15.87,4.58 Гц, 1Н), 2.72 (дд, J=13.12, 7.63 Гц, 1Н), 2.88 (дд, J=15.72, 10.53 Гц, 1Н), 2.90-2.95 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.21 (дд, J=11.44, 2.90 Гц, 1Н), 4.57 (т, J=8.70 Гц, 1Н), 4.62-4.65 (м, 2Н), 5.10 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 5.34 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.69-5.76 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.23 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 716 (MH+ ).
Пример 141: Получение Соединения 141
Figure 00000332
Схема 1
Figure 00000333
Стадия 1:
Продукт Стадии 1, Пример 55 (65 мг, 0.0947 ммоля), N,N'-дисукцинимидилкарбонат (41.0 мг, 0.142 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (30.6 мг, 0.237 ммоля) смешивают с сухим ТГФ (1 мл) и полученную суспензию нагревают при 80°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. По охлаждении до rt эту сырую смесь сразу же вводят в следующую реакцию.
Стадия 2:
К сырой реакционной смеси, полученной на Стадии 1, прибавляют смесь гидрохлорида метилового эфира L-валина (159 мг, 0.947 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламина (122 мг, 0.947 ммоля) в сухом ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при rt в течение 18 час. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в DCM (2 мл) и промывают буферным раствором рН 4 (3×2 мл). Промывные воды объединяют и снова экстрагируют DCM (2 мл). Объединенные DCM вытяжки упаривают в вакууме, а полученный остаток растворяют в МеОН и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают 38.1 мг (выход 52.2%) Соединения 141 в виде белого порошка. 1H ЯМР (CD3OD) δ 0.83 (дд, J=6.87, 3.81 Гц, 6Н), 1.06 (с, 11Н), 1.21-1.26 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 1.95-2.02 (м, 1Н), 2.21 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.29 (ддд, J=13.89, 9.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73. 7.02 Гц, 1Н), 2.91-2.97 (м, 1Н), 3.67 (с, 3Н), 3.93 (с, 3Н), 4.00 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 4.09 (дд, J=11.90, 3.97 Гц, 1Н), 4.40-4.43 (м, 2Н), 4.52 (дд, J=10.07, 7.02 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.75 (ддд, J=17.17, 10.15, 9.00 Гц, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.11 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 771 (MH+ ).
Пример 142: Получение Соединения 142
Figure 00000334
Соединение 142 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира D-валина.
Стадия 2:
Модификации: берут 159 мг (0.947 ммоля) гидрохлорида метилового эфира D-валина, получают 23.0 мг продукта в виде белого порошка (выход 31.5%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.88 (дд, J=13.89, 6.87 Гц, 6Н), 1.06 (с, 9Н), 1.07-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.27 (м, 2 Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.01-2.07 (м, 1Н), 2.23 (кв, J=9.05 Гц, 1Н), 2.31 (ддд, J=14.11, 9.99, 4.27 Гц, 1Н), 2.63 (дд, J=13.89, 7.17 Гц, 1Н), 2.93-2.98 (м, 1Н), 3.62 (с, 3Н), 3.96 (с, 3Н), 4.03 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 4.09 (дд, J=11.75, 3.81 Гц, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 4.48-4.54 (м, 2Н), 5.12 (дд, J=10.38, 1.22 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.24, 1.07 Гц, 1Н), 5.70-5.77 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.22 (дд, J=9.00, 2.59 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.35 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=6.10 Гц. 1Н), 8.16 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 771 (MH+ ).
Пример 143: Получение Соединения 143
Figure 00000335
Соединение 143 получают по Схеме 1 из Примера 137 за исключением того, что на стадии 1 вместо 4-бензилового эфира N-α-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты берут N-трет-бутоксикарбонил-L-циклогексилглицин.
Стадия 1:
Модификации: берут 46.2 мг (0.180 ммоля) N-трет-бутоксикарбонил-L-циклогексилглицин, получают 93.5 мг продукта в виде белого порошка (выход 73.8%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04-1.08 (дд, J=7.78, 2.29 Гц, 4Н), 1.19-1.26 (м, 4Н), 1.25 (с, 9Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.63-1.82 (м, 7Н), 1.88 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=9.05 Гц, 1Н), 2.32-2.37 (м, 1Н), 2.59 (дд, J=13.58, 6.87 Гц, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05 (дд, J=11.75, 3.20 Гц, 1Н), 4.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 4.47 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.22, 7.17 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.79 (ддд, J=16.86, 9.92, 9.54 Гц, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=1.53 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 740 (MH+ ).
Пример 144: Получение Соединения 144
Figure 00000336
Соединение 144 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира глицина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукциниимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 183 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира глицина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 56.3 мг продукта в виде белого порошка (выход 52.9%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.21 (м, 2Н), 1.40 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.85 (дд, J=7.78, 5.34 Гц, 1Н), 2.18 (кв, J=8.55 Гц, 1Н), 2.33 (ддд, J=13,89, 9.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.61 (дд, J=13.73, 7.32 Гц, 1Н), 2.89-2.94 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.69-3.77 (м, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 4.10 (дд, J=11.75, 3.81 Гц, 1Н), 4.40-4.42 (м, 2Н), 4.53 (дд, J=9.92, 7.17 Гц, 1Н), 5.08 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.77 (ддд, J=17.09, 10.22, 9.00 Гц, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.13 (дд, J=8.85, 2.44 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н); MS m/z 729 (МН+ ).
Пример 145: Получение Соединения 145
Figure 00000337
Соединение 141 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба итого, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира L-аланина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1;
62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 203 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира L-аланина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 64.3 мг продукта в виде белого порошка (выход 59.3%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.97-1.02 (м, 2Н), 1.05 (м, 9Н), 1.19 (д, J=7.02 Гц, 3Н), 1.18-1.22 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.19 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.32 (ддд, J=13.81, 9.84, 4.43 Гц, 1Н), 2.61 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.93 (ддд, J=12.82, 8.09, 4.73 Гц, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.93 (с, 3Н), 3.99 (кв, J=7.22 Гц, 1Н), 4.08 (дд, J=11.75, 3.81 Гц, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 4.42 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 5.09 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.27 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.77 (ддд, J=17.09, 10.07, 9.16 Гц, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.13 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 743 (MH+ ).
Пример 146: Получение Соединения 146
Figure 00000338
Соединение 146 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира L-трет-лейцина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 265 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира L-трет-лейцина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 68.3 мг продукта в виде белого порошка (выход 59.6%): 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.06 (с, 9Н), 1.18-1.24 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.46, 5.49 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.19 (кв, J=8.75 Гц, 1Н). 2.30 (ддд, J=13.89, 10.07, 4.43 Гц, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.32 Гц, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.91 (с, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.09 (дд, J=11.60, 3.97 Гц, 1Н), 4.38 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.51 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.27 (дд, J=17.24, 1.37 Гц, 1Н), 5.76 (ддд, J=17.09, 10.07, 9.16 Гц, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 785 (MH+ ).
Пример 147: Получение Соединения 147
Figure 00000339
Соединение 147 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира L-гистидина и количество N.N-диизопропилэтиламина на стадии 2 удваивают.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 352 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира L-гистидина, 377 мг (2.91 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 51.0 мг продукта в виде белого порошка (выход 43.2%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04 (с, 11Н), 1.20-1.22 (м, 2Н), 1.41 (ддд, J=9.46, 5.34, 1.07 Гц, 1Н), 1.86-1.88 (м, 1Н), 2.23 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.28-2.33 (м, 1Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.92 (д, J=6.41 Гц, 2Н), 2.92-2.96 (м, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.91 (д, J=1.53 Гц, 3Н), 4.04 (дд, J=11.90, 3.66 Гц, 1Н), 4.35 (с, 1Н), 4.36-4.41 (м, 2Н), 4.53 (дд, J=9.77, 7.63 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.73-5.78 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 7.06-7.09 (м, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.87 (дд, J=5.80, 1.22 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 809 (MH+ ).
Пример 148: Получение Соединения 148
Figure 00000340
Соединение 148 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид этилового эфира L-валина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N.N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 265 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида этилового эфира L-валина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 69.2 мг продукта в виде белого порошка (выход 60.4%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.83 (дд, J=6.71. 5.19 Гц, 6Н), 1.01-1.03 (м, 2 Н), 1.06 (с, 9Н), 1.17-1.22 (м, 2Н), 1.23 (т, J=7.17 Гц, 3Н), 1.40 (дд, J=9.46, 5.19 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 1.95-2.02 (м, 1Н), 2.18 (кв, J=9.05 Гц, 1Н), 2.33 (ддд, J=13.89, 9.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.60 (дд, J=13.89, 7.17 Гц, 1Н), 2.92 (ддд, J=12.82, 8.09, 4.73 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 3.98 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 4.08-4.17 (м, 3Н), 4.41 (с, 1Н), 4.41-4.43 (м, 1Н), 4.52 (дд, J=10.07, 7.32 Гц, 1Н), 5.09 (дд, J=10.38, 1.53 Гц, 1Н), 5.26 (дд, J=17.09, 1.22 Гц, 1Н), 5.77 (ддд, J=17.09, 10.07, 9.16 Гц, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 785 (MH+ ).
Пример 149: Получение Соединения 149
Figure 00000341
Соединение 149 получают по Схеме 1 из Примера 137 за исключением того, что на стадии 1 вместо 4-бензилового эфира N-α-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты берут дициклогексиламиновую соль N-трет-бутоксикарбонил-L-циклопентилглицина.
Стадия 1:
Модификации: берут 76.2 мг (0.180 ммоля) дициклогексиламиновой соли N-трет-бутоксикарбонил-L-циклопентилглицина, получают 111 мг продукта в виде белого порошка (выход 89.3%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.98 (д, J=8.24 Гц, 2Н), 1.15-1.18 (м, 2Н), 1.24 (с, 9Н), 1.29-1.32 (м, J=18.01 Гц, 2Н), 1.38-1.40 (м, 1Н), 1.44 (дд, J=4.88, 1.53 Гц, 1Н), 1.49-1.55 (м, 2Н), 1.62-1.67 (м, 2Н), 1.74-1.80 (м, 1Н), 1.85-1.88 (м, 1Н), 2.16 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.42 (т, J=11.90 Гц, 1Н), 2.60-2.64 (м, 1Н), 2.89-2.93 (м, 1Н), 3.92 (д, J=1.53 Гц, 3Н), 4.06-4.11 (м, 2Н), 4.51-4.57 (м, 2Н), 5.07 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.25 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.78-5.85 (м, 2Н), 7.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.23 (д, J=4.27 Гц, 1Н), 7.88 (дд, J=5.95, 1.68 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 726 (MH+ ).
Пример 150: Получение Соединения 150
Figure 00000342
Соединение 150 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид бензилового эфира L-валина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 356 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида бензилового эфира L-валина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 41.0 мг продукта в виде белого порошка (выход 33.2%): MS m/z 848 (МН+ ).
Пример 151: Получение Соединения 151
Figure 00000343
Соединение 151 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира L-изолейпина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 265 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира L-изолейцина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 75.5 мг продукта в виде белого порошка (выход 65.9%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.78-0.80 (м, 3Н), 0.83-0.84 (м, 3Н), 0.90-0.95 (м, 1Н), 1.01-1.03 (м, 2Н), 1.06 (д, J=3.05 Гц, 9Н), 1.17-1.21 (м, 2Н), 1.32-1.42 (м, 2Н), 1.68-1.72 (м, 1Н), 1.84-1.87 (м, 1Н), 2.14-2.20 (м, 1Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.57-2.62 (м, 1Н), 2.90-2.95 (м, 1Н), 3.66 (д, J=2.75 Гц, 3Н), 3.92 (д, J=2.75 Гц, 3Н), 4.05-4.12 (м, 2Н), 4.39-4.42 (м, 2Н), 4.50-4.53 (м, 1Н), 5.07-5.10 (м, 1Н), 5.23-5.28 (м, 1Н), 5.73-5.79 (м, 1Н), 5.81-5.83 (м, 1Н), 7.10-7.13 (м, 1Н), 7.17 (т, J=2.44 Гц, 1Н), 7.22-7.24 (м, 1Н), 7.85-7.87 (м, 1Н), 8.10 (дд, J=9.16, 2.75 Гц, 1Н); MS m/z 785 (MH+ ).
Пример 152: Получение Соединения 152
Figure 00000344
Соединение 152 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид трет-бутилового эфира L-валина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 306 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида трет-бутилового эфира L-валина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 93.5 мг продукта в виде белого порошка (выход 78.8%): MS m/z 814 (МН+ ).
Пример 153: Получение Соединения 153
Figure 00000345
Соединение 153 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут (S)-(+ )-1-метокси-2-пропиламин.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1;
62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 130 мг (1.46 ммоля) (5)-(+ )-1-метокси-2-пропиламина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 50.3 мг продукта в виде белого порошка (выход 47.3%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.96 (д, J=7.02 Гц, 3Н), 0.99-1.01 (м, 2Н), 1.04 (s, 9 Н), 1.15-1 18 (m, 2 H), 1.39 (дд, J=9.61, 5.34 Гц, 1Н), 1.84 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 1.93 (с, 3Н), 2.15 (кв, J=9.05 Гц, 1Н), 2.37 (ддд, J=13.96, 9.84, 4.58 Гц, 1Н), 2.61 (дд, J=14.04, 7.32 Гц, 1Н), 2.90 (ддд, J=12.89, 8.16, 4.88 Гц, 1Н), 3.19-3.28 (м, 2Н), 3.64-3.67 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.12 (дд, J=11.60, 3.97 Гц, 1Н), 4.40 (с, 1Н), 4.44 (д, J=11.90 Гц, 1 Н), 4.53 (дд, J=9.77, 7.32 Гц, 1Н), 5.07 (дд, J=10.22, 1.68 Гц, 1Н), 5.24 (дд, J=17.24, 1.37 Гц, 1Н). 5.76-5.81 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.10 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 729 (MH+ ).
Пример 154: Получение Соединения 154
Figure 00000346
Соединение 154 получают по Схеме 1 из Примера 141 за исключением увеличения масштаба и того, что на Стадии 2 вместо гидрохлорида метилового эфира L-валина берут гидрохлорид метилового эфира N-метил L-валина.
Стадия 1:
Модификации: берут 100 мг (0.146 ммоля) продукта из Примера 55, Стадия 1; 62.2 мг (0.219 ммоля) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, 47.0 мг (0.364 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина.
Стадия 2:
Модификации: берут 265 мг (1.46 ммоля) гидрохлорида метилового эфира N-метил L-валина, 188 мг (1.46 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина, получают 68.2 мг продукта в виде белого порошка (выход 59.5%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.70 (дд, J=6.71, 2.14 Гц, 3Н), 0.89 (дд, J=6.41, 2.44 Гц, 3Н), 0.96-0.98 (м, 1Н), 1.02-1.04 (м, 2Н), 1.07 (д, J=2.14 Гц, 9Н), 1.18-1.22 (м, 2Н), 1.43-1.47 (м, 1Н), 1.84-1.87 (м, 1Н), 2.11-2.19 (м,2Н), 2.31-2.37 (м, 1Н), 2.58-2.63 (м, 1Н), 2.87 (д, J=2.44 Гц, 3Н), 2.90-2.94 (м, 1Н), 3.65 (д, J=2.14 Гц, 3Н), 3.92 (д, J=2.14 Гц, 3Н), 4.10-4.14 (м, 1Н), 4.25 (дд, J=10.07, 1.22 Гц, 1Н), 4.48 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 4.50-4.54 (м, 1Н), 5.08-5.10 (м, 1Н), 5.25-5.28 (дд, J=17.09, 1.53 Гц, 1Н), 5.78-5.85 (м, 2Н), 7.10-7.13 (м, 1Н), 7.18-7.19 (м, 1Н), 7.24 (дд, J=5.95, 2.59 Гц, 1Н), 7.87-7.89 (м, 1Н), 8.10 (дд, J=9.00, 2.59 Гц, 1Н); MS m/z 785 (MH+ ).
Пример 155: Получение Соединения 155
Figure 00000347
Схема 1
Figure 00000348
Стадия 1;
К раствору продукта Стадии 1, Пример 55 (100 мг, 0.146 ммоля) в сухом ТГФ (2 мл) прибавляют 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтиловый эфир пиридин-2-илкарбоновой кислоты (44.0 мг, 0.175 ммоля) и N-метилморфолин (59 мг, 0.58 ммоля). Смесь перемешивают при rt в течение 24 час. Промывают, упаривают в вакууме и остаток растворяют в DCM (2 мл). Раствор промывают буферным раствором рН 4 (3×3 мл) и промывные воды снова экстрагируют DCM (3 мл). Органические вытяжки растворяют затем в МеОН и очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получают Соединение 155 в виде белого порошка (38.5 мг, выход 34.3%): 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.04 (с, 11Н), 1.19-1.22 (м, 2Н), 1.23 (м, 3Н), 1.43 (дд, J=9.31, 5.34 Гц, 1Н), 1.46 (с, 3Н), 1.87 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.19 (кв, J=8.85 Гц, 1Н), 2.34 (м, 1Н), 2.62 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.92 (ддд, J=12.67, 8.09, 4.88 Гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.06 (дд, J=11.90, 3.36 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.56 (дд, J=10.38, 7.32 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75-5.80 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.10 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=9.16 Гц, 1Н); MS m/z 768 (MH+ ).
Подраздел Е
Условия LC-MS для Секции Е
"метод А" колонка 3.0×50 мм Xterra @ 4 мин градиент и скорость потока 4 мл/мин
"метод В" колонка 3.0×50 мм Xterra @ 3 мин градиент и скорость потока 4 мл/мин
"метод С" колонка 4.6×50 мм Xterra @ 4 мин градиент и скорость потока 4 мл/мин
"метод D" колонка 4.6×50 мм Xterra @ 3 мин градиент и скорость потока 4 мл/мин
Пример 180: Получение Соединения 180
Общая схема синтеза
Figure 00000349
Соединения 180-183 получают по общей схеме синтеза, изображенной выше. Эти отдельные реакции подробно описаны в другом месте. За исключением первой стадии алкилирования, где в случае трет-бутоксид калия в ТГФ (от Aldrich Chemicals) в ДМФА предлагается более удобная методика обработки: основную часть растворителя ДМФА отмывают водой по завершении алкилирования.
Figure 00000350
Так Соединение 180: BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(2-трифтометилхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: вещество получают в виде белой пены с выходом 61%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод А]: 3.35 (774). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 13Н), 1.21 (с, 9Н), 1.42 (дд, J=9.17, 5.26 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.64 (дд, J=13.94, 6.60 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.09 (дд, J=11.49, 2.69 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.52 (м, 1 Н), 4.56 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.39, 1.59 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.36 (с, 1Н), 7.61 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.83 (т, J=7.34 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 181: Получение Соединения 181
Figure 00000351
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-Р2[(4R)-(2,8-бистрифтометилхинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: вещество получают в виде белой пены с выходом 52%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод А]: 3.60 (843). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 11Н), 1.16 (с, 9Н), 1.22 (м, 2Н), 1.42 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.97 Гц, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.65 (дд, J=13.94, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.07 (дд, J=11.98, 2.69 Гц, 1Н), 4.17 (с, 1Н), 4.52 (дд, J=10.52, 6.85 Гц, 1Н), 4.58 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.46 (с, 1Н), 7.69 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 8.50 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
Пример 182: Получение Соединения 182
Figure 00000352
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-Р2[(4R)-(2-трифторметил,8-трифтометоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: вещество получают в виде белой пены с выходом 99%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод А]: 3.62 (858). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 11Н), 1.21 (м, 11Н), 1.42 (дд, J=9.05, 5.14 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.64 Гц, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.64 (дд, J=13.94, 6.60 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.08 (дд, J=11.98, 2.69 Гц, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.51 (дд, J=10.52, 6.85 Гц, 1Н), 4.57 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.52, 1.22 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.44 (с, 1Н), 7.63 (т, J=8.07 Гц, 1Н), 7.78 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 8.24 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 183: Получение Соединения 183
Figure 00000353
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(2-трифторметил, 8-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: вещество получают в виде белой пены с выходом 64%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод А]: 3.52 (808). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.04 (м, 11Н), 1.21 (м, 11Н), 1.41 (дд, J=9.41, 5.50 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.20 (кв, J=8.80 Hz, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=13.82, 6.72 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.07 (дд, J=12.10, 2.81 Гц, 1Н), 4.19 (с, 1Н), 4.50 (дд, J=10.52. 6.85 Гц, 1Н), 4.56 (д, J=11.98 Гц. 1Н), 5.10 (дд, J=10.27, 1 47 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.57 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.52 (т.J=8.07 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 184: Общая методика алкилирования трипептидом (Соединение 184) и Р2*
Общая схема-Получение Соединения 184 из Примера 184
Получение трипептидного компонента. Пример 184 осуществляют последовательным сочетанием с амидом с применением HATU в качестве конденсирующего агента. Ясно, что в нижеприведенной схеме могут применяться многие стандартные конденсирующие агенты.
Figure 00000354
Получение интермедиата 184а:
К смеси HATU (820 мг, 2.2 ммоля). Соединения из Примера 180а (Boc-4R-гидроксипролина, 417 мг, 1.8 ммоля) и Соединения из Примера 180 с (гидрохлорида (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты, 490 мг, 1.8 ммоля) в высушенной пламенем колбе при комнатной температуре прибавляют сухой СН2Cl2 (8 мл). Смесь хранят в атмосфере сухого N2 прежде, чем охладить до -78°С. Медленно, в течение 5 мин прибавляют основание Хюнига (диизопропилэтиламин, 625 мкл, 3.6 ммоля) и смесь становится ярко-оранжевой суспензией. Перемешивание продолжают в течение часа, температура при этом поднимается до комнатной. LC/MS показывает полное превращение в нужный продукт 184а. Сырую реакционную смесь обрабатывают как обычно, промывают тремя порциями (5 мл) воды, органический остаток экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Сырой продукт получают, отгоняя органические растворители в вакууме. Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение интермедиата из Примера 184b:
Высушенное сухое вещество, полученное на предыдущей стадии, растворяют в 9 мл CH2Cl2 при комнатной температуре. К этому раствору прибавляют 3 мл трифторуксусной кислоты, образуется бледно-желтоватый раствор. Перемешивание продолжают 2 час при комнатной температуре. LC/MS показывает отсутствие исходного 184а, тогда как сигнал нужного продукта, 184b, является основным наряду с сигналом, соответствующим побочному продукту, образованному из HATU на предыдущей стадии. Растворители упаривают, а твердый остаток используют на следующей стадии непосредственно после очистки.
Получение трипептида, Соединения 184:
Figure 00000355
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-гидрокси-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-пиклопропан [Notebook 46877-128]
Сырой продукт предыдущей стадии (Пример 184b, 1.8 ммоля) смешивают с HATU (700 мг, 1.8 ммоля) и BOC-L-трет-лейцином (Пример 180f, Fluka Chemicals, 420 мг, 1.8 ммоля) в СН2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре. К этой суспензии прибавляют основание Хюнига (1 мл, избыток), образуется менее вязкая оранжевая суспензия. LC/MS показывает частичное превращение в соединение 184. Полное превращение в нужный продукт 184 происходит после перемешивания в течение двух дней при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате. Основную часть оставшегося HATU удаляют экстракцией половинным количеством насыщенного свежеприготовленного раствора бикарбоната натрия. Последние следы HATU-остатка (1-гидрокси-7-азабензотриазола) удаляют, промывая деионизированной водой. Упариванием растворителей получают 990 мг (98%) нужного продукта в виде белой пены. Это вещество пригодно для непосредственного последующего алкилирования электрофилами, такими как хинолины и изохинолины без дополнительной очистки. LC/MS Rt-мин (MNa+ ) [метод А]: 3.52 (808). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.95 (с, 2Н), 0.99 (с, 9Н), 1.05 (м, 2Н), 1.21 (м, 1Н), 1.39 (м, 9Н), 1.84 (дд, J=8.31, 5.38 Гц, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.11 (м, 1Н), 2.20 (м, 1Н), 2.91 (м, 1Н), 3.80 (м, 2Н), 4.28 (д, J=9.78 Гц, 1Н), 4.35 (дд, J=9.90. 6.97 Гц, 1Н), 4.47 (с, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н).
Алкилирование трипептида (соединение 184) электрофилами:
В высушенную на пламени круглодонную колбу помещают Соединение 184 (0.5-1.0 ммоль), замещенный 4-хлорхинолин (1.0 эквивалент) и хлорид лантана (безводные гранулы LaCl3, Aldrich, М.в. 245 г/моль; 1.0 эквивалент. Замечание: найдено, что такая добавка помогает в некоторых случаях, особенно в случае менее реакционноспособных электрофилов. Этот реагент может иногда не применяться, если электрофилы достаточно реакционноспособны в анионном алкилировании) в 2 мл сухого ДМФА. Неорганическая соль лишь слаборастворима в ДМФА при комнатной температуре. Смесь охлаждают до -78°С (баня сухой лед/ацетон) при перемешивании под азотом. К этой охлажденной смеси прибавляют раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (1.0 М, Aldrich, 5.5 эквивалентов) и цвет смеси изменяется от бесцветного на бледно-желтоватый или зеленоватый. Перемешивают при -78°С, время перемешивания зависит от реакционноспособности 4-хлорхинолина (от нескольких часов при -78°С до времени в течение ночи при комнатной температуре). Найдено, что неорганическая соль также превращается в конце в тонкую эмульсию. Прибавляют полунасыщенный свежеприготовленный водный раствор NH4Cl (2 мл). Органические вещества экстрагируют этилацетатом (10 мл × 3). Органические вытяжки объединяют, промывают снова деионизированной водой (10 мл × 2). Упариванием органической фракции получают сырую смесь, обогащенную нужным продуктом, по определению LC/MS. Нужный продукт выделяют препаративной ВЭЖХ в стандартных условиях разделения (как правило: 3.0×50 мм Xterra @ 4 мин градиент и скорость потока 4 мл/мин), получают аналитически чистый нужный продукт. Алкилирование группы 1-галоизохинолинов проводят точно таким же способом.
Пример 185: Получение Соединения 185
Figure 00000356
После общей процедуры алкилирования трипептида, описанной в Примере 184, получают BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(7-трифторметилхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: продукт получают в виде белой пены с выходом 50%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод В]: 2.32 (752). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06 (м, 11Н), 1.22 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.41, 5.26 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=8.80 Гц, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.75 (дд, J=14.06, 6.48 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.10 (м, 2Н), 4.61 (м, 2Н), 5.12 (дд, J=10.39, 1.59 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.72 (м, 2Н), 7.61 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 8.38 (с, 1Н), 8.59 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 9.14 (д, J=6 36 Гц, 1Н).
Пример 186; Получение Соединения 186
Figure 00000357
После общей процедуры алкилирования трипептида, описанной в Примере 184, получают BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(8-трифторметилхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: нужный продукт получают в виде белой пены с выходом 50%. LC/MS Rt- мин (MH+ ) [метод В]: 2.48 (752). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.05 (м, 2Н), 1.13 (с, 9Н), 1.23 (м, 2Н), 1.42 (дд, J=8.68, 5.50 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.80 Гц, 1Н), 2.36 (м, 1Н), 2.69 (дд, J=14.06, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.08 (дд, J=11.98, 2.93 Гц, 1Н), 4.15 (с, 1Н), 4.54 (дд, J=10.52, 7.09 Гц, 1Н), 4.60 (д, J=12.47 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.52, 1.71 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=15.90 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.32 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.69 (т, J=7.95 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 8.55 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.88 (д, J=5.62 Гц, 1Н).
Получение изохинолиновых интермедиатов для 6-F, 6-этил, 6-изопропил и 6-трет-бутилизохинолин Р2* строительных блоков.
Как правило, 6-фтор и 6-алкилизохинолинов, применяемых в нижеприведенных экспериментах, получают по реакции Померанца-Фрича (Типичная методика: Получение оптически активного 8,8-дизамещенного 1,1-биизохинолина, К.Hirao, R.Tsuchiya, Y.Yano, Н.Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422), как описано ниже. Продукты превращают в 1-хлорпроизводные через N-оксидные интермедиаты как описано в другом месте.
Общая схема синтеза
Figure 00000358
Реагенты и условия реакций: (а) кипячение в бензоле, азеотропная отгонка воды; (b) первая стадия: этилхлорформиат, триметилфосфит в ТГФ, вторая стадия: тетрахлорид титана в хлороформе; (с) МСРВВА в CH2Cl2; (d) POCl3 в бензоле
R Изохинолин, выход 1-хлорид, общий выход
F 20 43
Et 76 65
i-Pr 14 18
трет-Bu 47 55
Пример 187: Получение Соединения 187
Figure 00000359
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-фторизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 12%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод С]: 3.81 (724). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 13Н), 1.22 (с, 9Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.61 (дд. J=13.69, 6.60 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.05 (д, J=13.69 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.49 (м. 2Н), 5.11 (д, J=10.03 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.61 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 5.86 (д, J=4.40 Гц, 1Н), 7.31 (м, 2Н), 7.48 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=6.11 Гц, 1Н).
Пример 188: Получение Соединения 188
Figure 00000360
Описанное выше алкилирование дает в качестве основного продукта 1-хлоризохинолин: BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1-хлоризохинолин-6-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 40.2%. LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод С]: 3.81 (718). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.54 (дд, J=12.96, 6.60 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=11.98, 2.69 Гц, 1Н), 4.20 (с, 1Н), 4.31 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.45 (дд, J=9.78, 7.58 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27,1.71 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.36. 1.47 Гц, 1Н), 5.36 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.35 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.40 (с, 1Н), 7.70 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.25 (д, J=9.29 Гц, 1Н).
Пример 189: Получение Соединения 189
Figure 00000361
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-этилизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены в 4.6 мг желтого твердого вещества (выход 4.2%). LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод В]: 2.70 (712). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.22 (м, 11Н), 1.28 (т, J=7.91 Гц, 3Н), 1.41 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.69, 6.85 Гц. 1Н), 2.80 (кв, J=7.66 Гц, 2Н), 2.93 (м, 1Н), 4.02 (д, J=31.06 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.54 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.25 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.38 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.90 (д, J=6.24 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 190: Получение Соединения 190
Figure 00000362
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-изопропилизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 69%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод В]: 2.76 (749). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 13Н), 1.20 (м, 9Н), 1.31 (д, J=6.85 Гц, 6Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.26 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.07 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.52 (м, 2Н), 5.11 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.32 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.90 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 191: Получение Соединения 191
Figure 00000363
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-трет-бутилизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 81%. LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод В]: 2.84 (740). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.18 (с, 9Н), 1.22 (м, 2Н), 1.39 (с, 9Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1.Н), 2.27 (м, 2Н), 2.63 (дд, J=13.57, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 4.20 (с, 1Н), 4.52 (м, 2Н), 5.10 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.36 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.66 (дд, J=8.80, 1.22 Гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.91 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.15 (д, J=8.80 Гц, 1Н).
Получение 6-изопропоксил-и 6-трет-бутоксилизохинолиновых интермедиатов:
Некоторые 6-алкокси-1-хлоризохинолины получают непосредственным замещением 6-фтор-1-хлоризохинолина на соответствующий алкоксид-ион, например, при действии трет-бутоксида калия (53%) или изопропоксида натрия (54%).
Общая схема синтеза
Figure 00000364
R = алкоксид-анионы, например, трет-Bu, изо-Pr
Реакцию ароматического нуклеофильного замещения в 6-фтор-1-хлоризохинолине осуществляют под действием изопропоксида натрия и трет-бутоксида в ДМФА, получают соответствующий 6-изопропокси-(54%): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1.43 (д, J=6.11 Гц, 6Н), 4.76 (м, J=6.11 Гц, 1Н), 7.08 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.29 (дд, J=9.29, 2.45 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.24 (д, J=9/29 Гц, 1Н) и 6-трет-бутокси-1-хлоризохинолин (55%): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1.48 (с, 9Н), 7.31 (м, 2Н), 7.47 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.21 (д, J=9.78 Гц, 1Н), соответственно, в качестве основного продукта. Эти 6-алкокси-1-хлоризохинолины алкилируют трипептидом как описано в Примере 184, получая нужные продукты, изображенные ниже.
Пример 192: Получение Соединения 192
Figure 00000365
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-изопропоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 59%. LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод С]: 3.87 (742). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (с, 11Н), 1.06 (м, 2Н), 1.21 (с, 9Н), 1.37 (д, J=5.87 Гц, 6Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.04 (дд, J=11.86, 3.30 Гц, 1Н), 4.21 (уш. с, 1Н), 4.49 (м, 2Н), 4.78 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.39. 1.35 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.79 (д, J=11.25 Гц, 1Н), 7.07 (дд, J=9.05, 1.96 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.85 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
Пример 193: Получение Соединения 193
Figure 00000366
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-трет-бутоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 39%. LC/MS Rt- мин (MH+ ) [метод С]: 3.99 (756). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (ушс, 13Н), 1.19 (с, 9Н), 1.42 (м, 10Н), 1.86 (дд, J=7.83, 5.62 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н) 2.60 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.04 (дд, J=11.49, 2.93 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.49 (м, 2Н), 5.10 (д, J=11.25 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 7.13 (дд, J=8.80, 1.47 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
Получение фталазиновых Р2* производных:
Как правило, как 1-хлорфталазин, так и 1,4-дихлорфталазин алкилируются легко, давая нужный продукт. Однако продажные 1-хлорфталазин и 1,4-дихлорфталазин часто имеют в качестве примесей некоторые продукты гидролиза. Предварительная обработка POCl3 и непосредственно сразу после этого алкилирование дает более приемлемые результаты.
Общая схема синтеза
Figure 00000367
Условия реакции: (а) POCl3 в DCE; (b) Алкилирование трипептидом; (с) натриевые производные имидазола (R=СН), триазола (R=N).
Пример 194: Получение Соединения 194
Figure 00000368
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(фталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 41%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод В]: 2.07 (707). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (м, 9Н), 1.06 (м, 4 Н), 1.14 (с, 9Н), 1.20 (м, 1Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=8.80 Гц, 1Н), 2.38 (м, 1Н), 2.76 (дд, J=14.18, 7.09 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.62 (м, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 8.26 (м, 2Н), 8.46 (м, 2Н), 9.84 (с, 1Н).
Пример 195; Получение Соединения 195
Figure 00000369
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-хлорфталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 23%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод С]: 3.52 (742). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 11Н), 1.06 (м, 2Н), 1.14 (с, 9Н), 1.22 (м, 1Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.35 (м, J=10.27 Гц, 1Н), 2.70 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.05 (д, J=3.42 Гц, 1Н), 4.58 (м,2Н), 5.11(дд, J=10.39, 1.10 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 7.99 (м, 1Н), 8.07 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 8.26 (дд, J=8.19, 2.32 Гц, 2Н).
Получение 4-(имидазо-1-ил)фталазин и 4-(1.2.4-триазо-1-ил)фталазин Р2* производных:
Полученный выше продукт.Соединение 195, BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-хлорфталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан вступает в реакцию замещения с анионами типичных азолов, таких как имидазол и триазол, давая 4-азолзамещенные производные фталазина, показанные ниже:
Пример 196: Получение Соединения 196
Figure 00000370
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-(имидазо-1-ил)фталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1 (1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 23%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод В]: 1.94 (773). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.20 (м, 9Н), 1.24 (м, 1Н), 1.41 (м, 2Н), 1.88 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.23 (м, 1Н), 2.41 (м, 1Н), 2.75 (м, J=14.92 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.60 (дд, J=10.15, 6.97 Гц, 2Н), 5.12 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.29 (дц, J=17.24, 1.35 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.94 (м, 1Н), 8.10 (м, 2Н), 8.43 (м, 1Н), 9.17 (с, 1Н), 9.46 (с, 1Н).
В процессе реакции замещения также выделяют небольшое количество побочного де-ВОС продукта (Соединение 197):
Figure 00000371
NH2-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-(имидазо-1-ил)фталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 17%. LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод В]: 1.22 (651). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.16 (с, 9Н), 1.23 (м, 2Н), 1.42 (дд, 7-9.41, 5.50 Гц, 1Н), 1.89 (м, 1Н), 2.26 (кв, J=8.97 Гц, 1Н), 2.43 (м, 1Н), 2.78 (дд, J=14.06, 7.21 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.74 (м, 1Н), 4.11 (с, 1Н), 4.22 (дд, J=12.23, 3.91 Гц, 1Н), 4.47 (м, 2Н), 4.71 (дц, J=10.27, 7.09 Гц, 1Н), 5.12 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.71 (м, 1Н). 6.13 (т.J=3.67 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.97 (м, 1Н), 8.14 (м, 3Н), 8.41 (м, 1Н), 9.47 (с, 1Н).
Пример 198: Получение Соединения 198
Это осуществляют реакцией замещения 4-хлорфталазина (Соединение 195) с натриевой солью 1,2,4-триазола в ДМФА при 55-65°С.
Figure 00000372
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-(1,2,4-триазо-1-ил)фталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1 (1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают в виде белой пены с выходом 62%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ) [метод С]: 3.35 (774). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.97 (с, 9Н), 1.01 (м, 2Н), 1.10 (с, 9Н), 1.16 (м, 1Н), 1.37 (м, 2Н), 1.82 (м, 1Н), 2.18 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 2.69 (дд, J=13.58, 6.87 Гц, 1Н), 2.88 (уш с, 1Н), 4.06 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.13 (с, 1Н), 4.53 (м, J=9.16 Гц, 1Н), 4.61 (д, Гц, 1Н), 5.06 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.68 (м, 1Н), 5.98 (с, 1Н), 7.97 (м, 2Н), 8.30 (м, J=11.80 Гц, 2Н), 8.44 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 9.14 (с, 1 Н).
Получение 4-гидрокси-и 4-алкоксифталазин Р2* производных
Figure 00000373
Условия реакции: (а) алкоксиды натрия, такие как метоксид, этоксид и изопропоксид.
Пример 199: Получение Соединения 199
Figure 00000374
4-Хлорфталазин (Пример 195) растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре и прибавляют 1.0 экв изопропоксида натрия, полученную суспензию кипятят. Получают нужный продукт, 4.5 мг (выход 20%) получают в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ) [метод В]: 2.68 (743). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (м, 11Н), 1.20 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1.49 (д, J=6 Гц, 6Н), 1.87 (дд, J=7.95, 5.50 Гц, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.23 (м, 1Н), 2.66 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.08 (кв, J=7.09 Гц, 1Н), 4.19 (с, 1Н), 4.55 (м, 2Н), 5.11 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.61 Гц, 1Н), 5.48 (м, 1Н), 5.70 (д, J=10.03 Гц, 1Н), 5.81 (м, 1Н), 7.90 (м, 2Н), 8.16 (м, 2Н).
Пример 200: Получение Соединения 200
Аналогичным образом получают 4-этоксипроизводное: BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-этоксифталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан.
Figure 00000375
Получают 4.0 мг твердого вещества желтого цвета (16%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.52 (729) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.16 (с, 9Н), 1.24 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.78, 5.14 Гц, 1Н), 1.53 (т, J=6.97 Гц, 3Н), 1.87 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=8.97 Гц, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 2.67 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.06 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 4.19 (с, 1Н), 4.56 (м, 4Н), 5.10 (м, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.94 (м, 2Н), 8.16 (д, J=7.83 Гц, 1Н), 8.21 (м, 1Н).
Пример 201: Получение Соединения 201
Figure 00000376
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-метоксифталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Acca)-CONHSO2-циклопропан получают с выходом 30.2%. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.42 (715) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.96 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.20 (м, 11Н), 1.43 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=8.80 Гц, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.66 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=11.98, 3.18 Гц, 1Н), 4.19 (д, J=3.42 Гц, 4Н), 4.54 (м, 2Н), 5.11 (м, 1Н), 5.28 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.95 (м, 2Н), 8.19 (м, 2Н).
Пример 202: Получение Соединения 202
Попытка провести реакцию замещения BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-хлорфталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1-R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропана (Пример 195) с натриевой солью тетразола дает в основном 4-гидрокси, продукт гидролиза.
Figure 00000377
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-гидроксифталазин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают с выходом 44.2% в виде твердого вещества бледно-кремового цвета. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.18 (701) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.05 (м, 2Н), 1.23 (м, 11Н), 1.42 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.63 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.00 (с, 1Н), 4.20 (с, 1Н), 4.50 (м, 2Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 7.86 (дд, J=5.75, 3.30 Гц, 2Н), 8.01 (дд, J=5.87, 3.42 Гц, 1Н), 8.29 (дд, J=5.87, 3.42 Гц, 1Н).
Получение 5,6-дизамещенных изохинолин Р2* производных по методике алкилирования
Общая схема синтеза
Figure 00000378
Условия реакции: (a) LDA в ТГФ; (b) Алкилсульфид, такой как (н-PrS)2; (с) Алкоксид натрия, такой как MeONa; (d) Тиофен-2-карбоксальдегид; (е)MnO2 в бензоле.
Пример 203: Получение 1-хлор-5-пропилтио-6-фторизохинолина
Figure 00000379
К охлажденному (-78°С) раствору 1-хлор-6-фторизохинолина (59 мг, 0.32 ммоля) в 2 мл ТГФ прибавляют раствор LDA в циклогексане (1.5 молярный, 0.23 мл, 0.35 ммоля). Оранжевый раствор перемешивают 2 час, прибавляют н-пропилдисульфид (60 мкл, чистое вещество, избыток). Реакционную смесь оставляют на 30 мин доходить до комнатной температуры. Прибавляют полунасыщенный раствор NH4Cl, органический остаток экстрагируют этилацетатом. LC-MS анализ показывает, примерно, 50%-ную конверсию в заданный продукт наряду с, в основном, исходным веществом. Нужный продукт очищают на короткой колонке (4 см × 2 см, силикагель типа-Н), элюируя 5%-ным раствором эфира в смеси гексанов, получают 29 мг (выход 36%) продукта. LC/MS Rt- мин (МН+ ) [метод С]: 3.79 (256). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.96 (т, J=7.34 Гц, 3Н), 1.52 (м, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 7.45 (дд, J=9.29, 8.56 Гц, 1Н), 8.34 (д, J=0.73 Гц, 2Н), 8.37 (м, 1Н), Это соединение алкилируют трипептидом по методике, описанной в Примере 184, получая нижеприведенное соединение:
Пример 204: Получение Соединения 204
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1-хлор-5-пропилтиоизохинолин-6-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан
Figure 00000380
По общей методике получают 4.6 мг (3.2%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.73 (792) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.93 (т, J=7.34 Гц, 3Н), 0.97 (с, 9Н), 1.08 (м, 2Н), 1.24 (м, 11Н), 1.43 (м, 3Н), 1.86 (м, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.56 (м, 1Н), 2.78 (кв, J=7.09 Гц, 2Н), 2.92 (м, 1Н), 4.01 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 4.29 (с, 1Н), 4.59 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.49 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.66 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.41 (м, 2Н).
Пример 205: Получение 5-пропилтио-6-этоксиизохинолин Р2* производных
Figure 00000381
Нижеприведенная методика равно применима к другим 5-алкилтио-6 алкоксиизохинолинам при изменении указанных здесь реагентов, К раствору 1-хлор-6-фторизохинолина (88 мг, 0.48 ммоля) в 2.0 мл ТГФ в атмосфере азота при -78°С прибавляют LDA (1.5 молярный раствор в циклогексане, 0.42 мл, 0.63 ммоля), при этом образуется темно-коричневый раствор. Перемешивают при -78°С в течение 30 мин и добавляют чистый н-пропилдисульфид (85 мкл, избыток). Реакционную смесь в течение 30 мин доводят до комнатной температуры. Прибавляют полунасыщенный раствор NH4Cl, органические остатки экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат в вакууме до 50 микрон (Hg, =0.06 мбар). Сырой продукт растворяют в 2 мл ТТФ, охлаждают до -78°С, прибавляют избыток этоксида калия (60 мг). Промежуточный изохинолин под конец очищают на колонке с силикагелем (тип-Н, Merck), элюент эфир-смесь гексанов, получают 32.2 мг (24%) чистого соединения. Метод LC/MS показал 1-хлор-5 пропилтио-6-этоксиизохинолин при Rt- мин (МН+ ): 3.77 (282) [метод С]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.94 (т, J=7.34 Гц, 3Н), 1.46 (м, 2Н), 1.55 (т, J=6.97 Гц, 3Н), 2.83 (т, J=7.21 Гц, 2Н), 4.32 (кв, J=6.85 Гц, 2Н), 7.36 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.35 (д, J=6.11 Гц, 1Н). По общей методике алкилирования трипептидом (Пример 184) этот 1-хлор-5-пропилтио-6-этоксиизохинолин алкилируют трипептидом (соединение 184), получают 40.7 мг (44.8%) нужного продукта, показанного ниже.
Пример 206: Получение Соединения 206
Figure 00000382
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-этокси -5-пропилтиоизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.93 (803) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.93 (т, J=7.34 Гц, 3Н), 1.01 (с, 9 Н), 1.07 (м, 2Н), 1.21 (м, 11Н), 1.41 (м, 3Н), 1.48 (т, J=6.85 Гц, 3Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.81 (кв, J=6.97 Гц, 2Н), 2.93 (м, 1Н), 4.05 (м, 1 Н), 4.21 (с, 1Н), 4.27 (кв, J=7.09 Гц. 2Н), 4.43 (д. J=11.74 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.30 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.92 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 7.97 (м, 1Н), 8.22 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
Пример 207: Получение Соединения 207
Аналогичным образом эта методика применяется для получения BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-метокси -5-метилтиоизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропана.
Figure 00000383
К раствору 100 мг 1-хлор-6-фторизохинолина (0.55 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ при -78°С прибавляют LDA в ТГФ (1.3 экв). Образуется темно-коричневый раствор, затем прибавляют дисульфид и цвет раствора меняется на зеленоватый, затем светло-коричневый. К реакционной смеси прибавляют 2 мл воды и 2 мл NH4Cl, экстрагируют этилацетатом, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток используют без очистки (в сыром виде). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.23 (228) [метод В]. Сырой продукт снова растворяют в 2 мл сухого ТГФ при -78°С и прибавляют 1.3 экв. КОМе, затем реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, при этом ее температура доходит до комнатной. К реакционной смеси прибавляют этилацетат и промывают рассолом, сушат сульфатом натрия. Получают 104 мг (79%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.04 (240) [метод В]. Интермедиат, 1-хлор-5-метилтио-6-метоксиизохинолин, вступает в реакцию алкилирования трипептидом по методике, описанной выше. По общей методике получают 70 мг (42.7%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.65 (760) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.94 (м, 11Н), 1.17 (с, 9Н), 1.26 (м, 2Н), 139 (м, 1Н), 1.83 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.01 (м, 2Н), 2.23 (с, 3Н), 2.45 (м, 1Н), 2.79 (м, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.97 (д, J=3.91 Гц, 1Н), 4.15 (с, 1Н), 4.25 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.36 (дд, J=9.66, 7.21 Гц, 1Н), 4.99 (д, J=10.27 Гц, 1H), 5.12 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 5.74 (с, 1Н), 7.08 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.83 (м, 2Н), 8.06 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
Пример 208: Получение 1-хлор-6-метоксиизохинолин-5-илтиофен-2-илметанона
Figure 00000384
По той же методике LDA-депротонирования (получение Соединения из Примера 203) 1-хлор-6-фторизохинолина, описанной ранее, к первоначально образовавшемуся аниону прибавляют 2-тиофенкарбоксальдегид, получают 1-хлор-6-фторизохинолин-5-илтиофен-2-илметанол. Вещество окисляют до 1-хлор-6-фторизохинолин-5-илтиофен-2-илметанона с помощью MnO2 в бензоле, общий выход после хроматографической очистки 49.6%. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.98 (292) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7.12 (дд, J=4.89, 3.91 Гц, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.56 (дд, J=5.87, 0.73 Гц, 1Н), 7.82 (дд, J=5.01. 1.10 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.54 (ддд, J=9.29, 5.38, 0.73 Гц, 1Н). Само нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора осуществляют в растворе избытка метоксида калия, получая в качестве основного продукта 1-хлор-6-метоксиизохинолин-5-илтиофен-2-илметанон наряду с 25-33% 1,6-диметоксиизохинолин-5-илтиофен-2-илметаноном. Сырой продукт (77%) используют на стадии алкилирования трипептидом без дополнительной очистки.
Пример 209: Получение Соединения 209
Figure 00000385
По общей методике алкилирования трипептидом (Пример 184) получают 35.3 мг (26.5%) BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-метокси -5-(тиофен-2-карбонил)-изохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан в виде бледно-окрашенного твердого вещества. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.54 (825) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.22 (м, 2Н), 1.26 (с, 9Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=7.95, 5.50 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.82, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 4.07 (дд, J=11.62, 3.06 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 4.55 (дд, J=9.78, 7.34 Гц, 1Н), 5.09 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 6.93 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.11 (м, 1Н), 7.32 (дд, J=3.91, 0.98 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.86 (с, J=6.72 Гц, 1Н), 7.91 (дд, J=4.89, 1.22 Гц, 1Н), 8.39 (д, J=9.29 Гц, 1Н).
Получение Р2* с помощью производных коричной кислоты. Общая методика, изображенная ниже, подробно описана в другом месте.
Общая схема синтеза
Figure 00000386
Пример 210: Получение Соединения 210
10.0 г мета-толилакриловой кислоты (61.7 ммоля) суспендируют в 50 мл бензола, прибавляют 12.6 мл DPPA (0.95 экв), а затем 10.3 мл триэтиламина (1.2 экв). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Отгоняют летучие в вакууме и мета-толилакрилоилазид очищают флеш-хроматографией, получают 11.5 г чистого соединения (выход количественный). Это вещество в 100 мл дифенилметана по каплям в течение 1 часа прибавляют в 100 мл предварительно нагретого до 200°С дифенилметана. Полученный раствор выдерживают при этой температуре еще в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образуется белый осадок, который отфильтровывают. Твердое вещество трижды промывают гексаном и сушат. К фильтрату прибавляют 200 мл смеси гексанов, раствор оставляют на ночь для выделения второй порции. Обе порции осадка объединяют, получают 4.2 г 6-метилизохинолин-1-ол (50%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 1.31 (160) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.49 (с, 3Н), 6.61 (д, J=7.32 Гц, 7.13 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.45 (с, 1Н), 8.18 (д, J=8.24 Гц, 1Н). Продукт суспендируют в 15 мл POCl3 и кипятят в течение 3 час. После удаления POCl3 в вакууме остаток распределяют между EtOAc (1 л) и холодным водным раствором NaOH (полученным из 200 мл 1.0N NaOH и 20 мл 10.0N NaOH) и перемешивают в течение 15 мин. Органический слой промывают водой (2×200 мл), рассолом (200 мл), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают 1-хлор-6-метилизохинолин (67.4%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 1.92 (178) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2.53 (с, 3Н), 7.47 (д, J=6.11 Гц, 2Н), 7.56 (с, 1Н), 8.18 (м, 2Н). Конечное алкилирование 1-хлор-6-метилизохинолина трипептидом проводят по методике, описанной ранее (Пример 184).
Figure 00000387
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-метилизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан: вещество получают в виде белой пены с выходом 18%. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.64 (720) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 13Н), 1.23 (м, 9Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=7.95, 5.50 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.49 (с, 3Н), 2.61 (дд, J=13.82, 6.48 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н). 4.05 (дд, J=11.86, 3.30 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.10 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.35 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.89 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 211: Получение Соединения 211
Figure 00000388
По общей методике, описанной выше, получают 51.0 мг (64.9%) BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин-6-ол)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропана в виде бледно-окрашенного твердого вещества. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.57 (728) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.18 (м, 11 Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.23 (м, 2Н), 2.59 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.04 (дд, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 6.18 (с, 2Н), 7.13 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.85 (д, J=6.11 Гц, 1Н).
Получение 5,6,7-тризамещенных изохинолин Р2* производных:
Figure 00000389
Условия реакции: (a) LDA в ТГФ; (b) Т-фторбензолсульфонимид (NFSI) для R=F или диметилсульфид (MeS)2 для R=SMe.
Полученный ранее 5,6-метилендиокси-1-хлоризохинолин депротонируют непосредственно в присутствии сильного основания, такого как LDA, получая соответствующий 7-анион, без взаимодействия с функциональной группой 1-хлор. К 7-аниону прибавляют электрофилы, такие как NFSI (N-фторбензолсульфонимид) и диметилсульфид, получают соответствующую 7-замещенную циклическую систему изохинолина.
Пример 212: Получение Соединения 212
Стадия 1:
Получение 5,6-метилендиокси-7-фтор-1-хлоризохинолина. К раствору 5,6-метилендиокси-1-хлор-изохинолина (126 мг, 0.61 ммоля) в 4 мл ТГФ под азотом при -78°С прибавляют раствор LDA в циклогексане (1.5 молярный, 0.65 мл, 0.98 ммоля). Светлый коричневатый раствор перемешивают 15 мин и прибавляют N-фторбензолсульфонимид (NFSI, 0.3 г, 1.5 эквивалента). ТСХ показывает появление нового пятна помимо неизмененного исходного. Обработка водой с последующей экстракцией этилацетатом дает сырой продукт в виде масла, который очищают препаративной ВЭЖХ, получают 52 мг (38%). LC/MS Rt- мин (МН+ ): 3.09 (226) [метод С]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 6.33 (с, 2Н), 7.52 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=10.51 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=5.87 Гц, 1Н).
Стадия 2
Алкилирование 5,6-метилендиокси-7-фтор-1-хлоризохинолина трипептидом проводят как описано ранее (Пример 184), получают основной продукт в результате замещения фтора.
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-хлор-1,3-диокса-7-азациклопента[а]нафталин-4-окса)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000390
По общей методике получают 24.3 мг (24.3%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.54 (763) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.20 (м, 2Н), 1.29 (с, 9Н), 1.42 (дд, J=9.41, 5.26 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.54 (дд, J=13.57, 6.48 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.04 (дд, J=12.10, 2.81 Гц, 1Н), 4.20 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 4.33 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 4.47 (дд, J=10.52, 6.85 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.39, 1.59 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.46 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.29 (м, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 7.56 (м, 1Н), 8.01 (д, J=5.62 Гц, 1Н).
Пример 213: Получение Соединения 213
К раствору 5,6-метилендиокси-1-хлор-изохинолина (84 мг, 0.41 ммоля) в 4 мл ТГФ под азотом при -78°С прибавляют раствор LDA в циклогексане (1.5 молярный, 0.60 мл, 0.9 ммоля). Светлый коричневатый раствор перемешивают 15 мин при -78°С и прибавляют метилдисульфид (50 мкл чистого реагента, 1.4 эквивалента). ТСХ показывает появление нового пятна помимо неизмененного исходного. Обработка водой с последующей экстракцией этилацетатом дает сырой продукт в виде масла, который очищают препаративной ВЭЖХ, получают 51 мг (49%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 3.39 (254) [метод С]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2.64 (с, 3Н), 6.29 (с, 2Н), 7.49 (д, J=4.89 Гц, 1Н), 7.71 (с, 1Н), 8.11 (д, J=5.87 Гц, 1Н). Алкилирование 5,6-метилендиокси-7-метилтио-1-хлоризохинолина трипептидом проводят как описано ранее (Пример 184), получают основной продукт, изображенный ниже:
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-метилтио-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин-6-ялокси)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан
Figure 00000391
По общей методике получают 59.6 мг (42.2%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.70 (774) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1.02 (м, 11Н), 1.16 (с, 9Н), 1.32 (с, 2Н), 1.45 (м, 1Н), 1.94 (м, 1Н), 2.12 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 2.56 (с, 3Н), 2.62 (м, 2Н), 2.90 (д, J=4.40 Гц, 1Н), 4.15 (д, J=7.83 Гц, 2Н), 4.48 (д, J=12.47 Гц, 1Н), 4.62 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (д, J=16.38 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.28 (с, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.85 (д, J=6.11 Гц, 1Н).
Получение 3,4-дизамещенных изохинолин Р2* производных
Пример 215: Получение Соединения 215
Figure 00000392
Пример 215
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(1R)-(2,3-дигидро-1Н-4-азациклопента[a]нафталин-5-илокси)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже, получают по следующей схеме:
Общая схема синтеза изохинолиновой компоненты соединения 214
Figure 00000393
Примечания:
Синтез нового 1-фтор Р2* успешно осуществлен по методикам, описанным в цитируемых ниже ссылках:
(1) Rigby, James H.; Holsworth, Daniel D.; James, Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4+ 2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends. Journal Of Organic Chemistry (1989), 54(17), 4019-20
(2) Uchibori, Y.; Umeno, M.; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510
Пример 214: Получение Соединения 214,5-хлор-2,3-дигидро-1Н-4-азациклопента[а]нафталина, и Соединения 215 из Примера 215
Figure 00000394
2,3-Дигидро-1Н-4-азациклопента[a]нафталин-5-ол получают по методу Rigby, описанному в ссылке 1, цитированной выше. С применением POCl3, как описано в другом месте, получают 430 мг (59.8%) Соединения 214. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.29 (204) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2.28 (м, 2Н), 3.19 (кв, J=7.74 Гц, 4Н), 7.58 (м, 1Н), 7.71 (м, 2Н), 8.32. (д, J=8.56 Гц, 1Н). Хлорид является достаточно реакционноспособным, чтобы его можно было алкилировать трипептидом по методике в Примере 184, получая нужный продукт. Соединение 215. Однако общий выход можно удвоить, если хлорид заместить на фторид по методу Uchibori, описанному в ссылке 2. Так, выделено 17.0 мг (23.6%) Соединения 215 в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.80 (724) [метод В]. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.09 (м, 2Н), 1.24 (м, 11Н), 1.44 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.93, 5.49 Гц, 1Н), 2.25 (м, 4Н), 2.63 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.05 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н), 4.08 (дд, J=11.60, 2.75 Гц, 1Н), 4.24 (д, J=20.45 Гц, 1Н), 4.45 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=9.46, 7.63 Гц, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 5.30 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.44 (т, J=7.02 Гц, 1Н), 7.69 (м, 2Н), 8.18 (д, J=8.24 Гц, 1Н).
Получение 3,4-дигидрофуранил- и фуранилизохинолин Р2* компонентов, Примеры 217 и 218
Figure 00000395
Только Соединение из Примера 217 превращают в 1-фторпроизводное с целью алкилирования. Соединение из Примера 218 достаточно реакционноспособно, чтобы алкилироваться без активации в виде фторида.
Пример 217: Получение Соединения 217, 5-хлор-2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента[a]нафталина, и Соединения 218,5-хлор-1-окса-4-азациклопента[a]нафталина
Этот синтез проводят по методикам, описанным, частично, в цитируемых ниже ссылках:
(1) Hojo, Masaru; Masuda, Rioichi; Sakaguchi, Syuhei; Takagawa, Makoto, Synthesis (1986), (12), 1016-17
(2) Rigby, James H.; Holsworth, Daniel D.; James, Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4+ 2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends. Journal Of Organic Chemistry (1989), 54(17), 4019-20
(3) Uchibori, Y.; Umeno, М.; Yoshiokai, H.; Heterocycles. 1992, 34 (8), 1507-1510
Как 2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента[а]нафталин-5-ол, так и 1-окса-4-азациклопента[a]нафталин-5-ол получают совместно по цитированным выше методикам (ссылки 1 и 2). Превращение этой пары в их хлорпроизводные проводят как обычно, с помощью POCl3: К неочищенным гидроксисоединениям (около 2 г, бледно-желтое масло) прибавляют 15 мл POCl3 и смесь кипятят 3 часа. После удаления POCl3 в вакууме остаток перемешивают с EtOAc (1 л) и холодным водным раствором NaOH (220 мл, 1.0N) в течение 15 мин. Органический слой отделяют, промывают водой (2×200 мл), рассолом (200 мл) и сушат MgSO4, упаривают в вакууме, получают 300 мг (13.2%) Соединения из Примера 217, 5-хлор-2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента [а]нафталина и 100 мг (4.4%) Соединения из Примера 218, 5-хлор-1-окса-4-азациклопента [а]нафталина в виде жидкостей светло-коричневого цвета после очистки хроматографией на силикагеле. Соединение 217: LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.05 (206) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3.46 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 4.82 (т, J=9.17 Гц, 2Н), 7.58 (м, 1Н), 7.66 (м, 1Н), 7.85 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.21 (д, J=8.56 Гц, 1Н). Соединение 218: LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.16 (204) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7.15 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 7.70 (м, 1Н), 7.89 (м, 2Н), 8.27 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8;44 (д, J=8.80 Гц, 1Н).
Получение 5-фтор-2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента[a]нафталина конечных продуктов Р2* сочетания (конденсации).
Обмен хлор/фтор проводят по цитированному выше методу (ссылка 3). Так, 5-хлор-2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента [а]нафталин-5-ол (Пример 217) суспендируют в 1.5 мл Bu4PHF2 и облучают в микроволновом реакторе (Реактор Смита) в течение 2 час при 120°С. После обработки водой и очистки на колонке получают 22 мг (26.9%) фторсодержащего продукта. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 1.91 (190) [метод В]. Производное фурана (Пример 218), 5-хлор-1-окса-4-азациклопента[a]нафталин, в достаточной степени реакционноспособен и непосредственно алкилируется трипептидом без активации превращением во фторид.
Пример 219: Получение Соединения 219
Figure 00000396
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(2,3-дигидро-1-окса-4-азациклопента[а]нафталин-5-илокси)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан. По общей методике алкилирования получают 22 мг (26.3%) желтого твердого вещества.
LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.65 (726) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.20 (м, 11Н), 1.40 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.21 (дд, J=17.48, 8.93 Гц, 2Н), 2.60 (дд, J=13.45, 6.85 Гц, 1Н). 2.93 (м, 1Н), 3.34 (м, 2Н), 4.04 (дд, J=1 1.74, 3.18 Гц, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.41 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.51 (м, 1Н), 4.74 (т, J=9.05 Гц, 2Н). 5.11 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.78 (с, 1Н), 7.43 (м, 1Н), 7.65 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.74 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Пример 220: Получение Соединения 220
Figure 00000397
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1-окса-4-азациклопента[а]нафталин-5-илокси)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан. По общей методике алкилирования получают 13 мг (20%) желтого твердого вещества. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.70 (724) [метод В]. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.09 (м, 2Н), 1.22 (с, 9Н), 1.27 (м, 2Н), 1.46 (м, 1Н), 1.89 (дд, J=7.78, 5.65 Гц, 1Н), 2.24 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 2.33 (т, J=9.92 Гц, 1Н), 2.68 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 4.26 (с, 1Н), 4.50 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.57 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 6.97 (д, J=2.14 Гц, 1Н), 7.51 (т, J=7.32 Гц, 1Н), 7.81 (т, J=7.48 Гц, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 8.13 (с, J=7.94 Гц, 1Н), 8.28 (д, J=8.24 Гц, 1Н).
Получение 3-галоген-и 3-гетероарил-4-алкокси- и 4-гидроксиизохинолин Р2* производных
Общая схема синтеза
Figure 00000398
Условия реакций: (1) МеОК в DMPU; (2) NBS в дихлорэтане; (3) МСРВА в СН2Cl2; (4) POCL3 в дихлорэтане; (5) BBr3 в CH2Cl2; (6) SEM-хлорид и основание Хюнига в СН2Cl2
4-Метоксиизохинолин (Пример 222а) получают их 1-бромизохинолина по новой удобной методике, используя обычное лабораторное оборудование и обычные реагенты. Региоселективное NBS-бромирование дает 3-бром-4-метоксиизохинолин (Пример 222b) с хорошими выходами. Окисление с помощью МСРВА протекает без осложнений и дает соответствующий N-оксид (Пример 222 с), который изомеризуется в 1-хлор-3-бром-4-метоксиизохинолин (Пример 222d) по обычной методике с POCl3. 4-Метоксиизохинолин алкилируют трипептидом, получают соответствующее 3-бром-4-метокси-Р2* производное, пригодное для сочетания Стилле и Сузуки, Или же 4-метоксиизохинолин деметилируют в BBr3 с образованием 4-гидрокси-3-бром-1-хлоризохинолина (Пример 222е). 4-Гидроксигруппу снова защищают с помощью SEM-хлорида, получая 4-SEM защищенный интермедиат. Пример 222. 4-Гидроксисоединение регенерируют по окончании реакции сочетания, снимая защитную группу в присутствии либо кислоты, либо фторида.
Пример 222d: Получение 1-хлор-3-бром-4-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору продажного 4-бромизохинолина (15 г, 73 ммоля) в 200 мл диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (DMPU, Aldrich) прибавляют твердый метоксид калия (5.6 г, 80 ммолей). Реакционный сосуд помещают в масляную баню при 105°С на 20 мин. Цвет смеси после нагревания быстро меняется от начального очень бледного до темного зеленовато-коричневатого. Масляную баню отставляют и к реакционной смеси прибавляют воду, многократно экстрагируют эфиром (порциями). ТСХ показывает два новых пятна (элюент 1:1 об/об смесь гексанов и этилацетата) примерно равного размера. Деление проводят на колонке с силикагелем (Merck, тип-Н), элюируют смесью гексанов с последующим постепенным прибавлением эфира в подвижную фазу. Нужный продукт, 4-метоксиизохинолин, (4.1 г, 35.3%) выделяют после упаривания растворителей. Выделяют также другой продукт как побочный продукт восстановления изохинолина. Идентичность побочного продукта подтверждена сравнением ЯМР-спектров со спектрами заведомого вещества. Пример 222а: LC/MS Rt- мин (MH+ ): 1.16 (160) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4.07 (с, 3Н), 7.61 (м, 1Н), 7.69 (м, 1H), 7.93 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 8.19 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.89 (с, 1Н). [Примечание: это соединение было получено ранее, см. Zoltewicz, John A.; Oestreich, Terence М.; Sale, Alan A, Journal of The American Chemical Society (1975), 97(20), 5889-96 в "Автоклаве из монеля", и позднее на основе фокусированной микроволновой технологии в Cherng, Yie-Jia, Tetrahedron (2002), 58(6), 1125-1129. Настоящая методика не требует ни специальной аппаратуры для работы под высоким давлением, ни микроволнового оборудования для проведения реакции в препаративных масштабах.
Стадия 2:
Вещество (Пример 222а) бромируют с помощью NBS, так, к 4-метоксиизохинолину (Пример 222а, 2.1 г, 13.2 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (ВСЕ, 150 мл) при 70°С прибавляют N-бромсукцинимид (NBS, 1.5 г, 8.4 ммоля, 0.6Х), через час при этой температуре прибавляют вторую порцию NBS (1.5 г). Темно-коричневую смесь перемешивают еще 1 час и прибавляют третью порцию NBS (1.0 г). Бромирование контролируют по LC-MS и ведут до исчезновения исходного. Неочищенную реакционную смесь упаривают досуха и нужный продукт отфильтровывают на короткой колонке с силикагелем (Тип-H, Merck, диаметр 3 см, высота 1.5 см), элюируя сначала неразбавленной смесью гексанов с последующим постепенным увеличением количества добавляемого эфира. Нужный продукт (Пример 222b) выделяют в виде маслообразного вещества (1.7 г, 54%). LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.65 (238) [метод С]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4.04 (с, 3Н), 7.64 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.76 (т, J=7.09 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.85 (с, 1Н). [3-Бром-4-метоксиизохинолин ранее был получен другим методом, см.: Finkentey, Christel; Langhals, Eike; Langhals, Heinz. Chemische Berichte (1983), 116(6), 2394-7. ЯМР-спектр продукта идентичен описанному в литературе].
Стадия 3:
Продукт бромирования с помощью NBS окисляют МСРВА в хлористом метилене при комнатной температуре. Так, МСРВА (1.80 г, чистота 77%, 8.0 ммолей) прибавляют к раствору 3-бром-4-метоксиизохинолина (Пример 222b, 1.65 г, 6.9 ммоля) в 35 мл СН2Cl2. Раствор перемешивают 4 час, образуется белая суспензия. К смеси прибавляют раствор бикарбоната натрия (5% свежеприготовленный, 20 мл), органические вещества экстрагируют СН2Cl2 (10×25 мл). Многократная экстракция органическим растворителем необходима, чтобы экстрагировать в какой-то степени растворимый в воде N-оксид. Сырой продукт, полученный после упаривания растворителей, очищают далее фильтрованием через силикагель, получают 1.36 г (5.4 ммоля, 78%) N-оксида (Пример 222 с) в виде воскообразного вещества. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 1.79 (254) [метод С]. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4.07 (с, 3Н), 7.63 (м, 2Н), 7.72 (м, 1Н), 8.00 (м, 1Н), 8.86 (с, 1Н).
Стадия 4:
Конечную перегруппировку N-оксида проводят как обычно в POCl3 по методике, описанной в другом месте. Выход Соединения из Примера 222d практически количественный. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.69 (272) [метод D]. 1H ЯМР в виде HCl соли (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4.07 (с, 3Н), 7.81 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.17 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.34 (д, J=8.31 Гц, 1Н). 1Н ЯМР в виде свободного основания (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 4.03 (с, 3Н), 7.72 (м, 1Н), 7.81 (м, 1Н), 8.12 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.28 (д, J=8.56, 1Н).
Пример 223: Получение Соединения 223
Figure 00000399
Свободное основание (Пример 222d), полученное на предыдущей стадии, алкилируют фрагментом трипептида по методике алкилирования (Пример 184), описанной в другом месте, получают 79% ожидаемого продукта в виде белого, как бумага, твердого вещества. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 3.91 (814) [метод С]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н). 1.06 (дд, J=8.07, 1.47 Гц, 2Н), 1.22 (м, 11Н), 1.42(дд, J=9.78, 5.14 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.22 (дд, J=18.10, 9.29 Гц, 1Н), 2.28 (м, 1Н), 2.61 (дд, J=13.57. 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.06 (дд, J=11.86, 2.81 Гц, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.51 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 7.56 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.78 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Примеры 224 и 225: Получение Соединений 224 и 225
4-Метоксигруппу в 1-хлор-3-бром-4-метоксихинолине (Пример 222d), описанном ранее, превращают в α-триметилсилилэтоксиметильную (SEM) группу по следующей методике. 1-Хлор-3-бром-4-метоксихинолин (Пример 222d) деметилируют под действием BBr3 (0.2-0.3 молярная концентрация - конечная концентрация BBr3 в реакционной смеси) при комнатной температуре в течение 12 час. Найдено, что высокая концентрация BBr3 необходима и эффективна при проведении такого деметилирования. К неочищенной реакционной смеси прибавляют 50 объемов сухого метанола и упаривают досуха. Деметилирование проходит практически количественно.
Пример 222е: LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.32 (258) [метод D]. 1H ЯМР в виде HCl соли (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 5.83 (уш. с, 1Н), 7.73 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.79 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 8.22 (м, 2Н). 4-Гидрокси-3-бром-1-хлоризохинолин (Пример 222е) снова защищают с помощью 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (SEM-C1). Неочищенное свободное основание предыдущего препарата сушат до 40 микрон (Hg) при комнатной температуре и снова защищают с помощью SEM-хлорида. К раствору 4-гидроксисоединения (Пример 222е, 1.33 г, 5.2 ммоля) в хлористом метилене (50 мл) при 0°С последовательно прибавляют диизопропилэтиламин (2 мл, 11.5 ммоля) и SEM-хлорид (1.8 мл, 10 ммолей). Смесь перемешивают 10 мин и промывают свежеприготовленным раствором NaHCO3 (5%, 100 мл). Органические вещества экстрагируют несколькими порциями хлористого метилена, объединенные органические вытяжки снова промывают 20 мл деионизированной воды и упаривают в вакууме. Введение защитной SEM-группы осуществляется практически количественно.
Пример 222: LC/MS Rt- мин (MH+ ): 3.40 (410) [метод D]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.03 (с, 9Н), 0.99 (м, 2Н), 3.98 (м, 2Н), 5.33 (с, 2Н), 7.72 (м, 1Н), 7.80 (м, 1Н), 8.17 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=8.07 Гц, 1Н). Алкилирование 4-SEM-защищенного изохинолина трипептидом: Соединения 224 и 225 получают по той же самой реакции алкилирования. Наиболее вероятно, что 4-гидроксисоединение (Соединение 224) получают в результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ вследствие присутствия ТФК.
Figure 00000400
Пример 224 (15.4%): LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.87 (800) [метод D]. 1H ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06 (д, J=8.31 Гц, 2Н), 1.25 (с, 9Н), 1.42 (с, 2Н), 1.86 (м, 1Н), 2.23 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.21,7.34 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.06 (д, J=11.00 Гц, 1Н), 4.24 (м. 2Н), 4.38 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4.49 (дд, J=9.78, 7.09 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.03 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 5.76 (с, 1Н), 7.52 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.71 (т, J=7.09 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=4.40 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=4.16 Гц, 1Н).
Пример 225 (8.0%): LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 3.46 (808) [метод D]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.01 (с, 9Н), 0.96 (м, 2Н), 1.02 (с, 11Н), 1.06 (д, J=6.60 Гц, 2Н), 1.24 (с, 9Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=7.83, 5.38 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.69, 7.34 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.97 (м, 2Н), 4.07 (дд, J=10.88, 3.55 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.25 Гц, 1Н), 4.50 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.25 (м, 3Н), 5.74 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.57 (м, 1Н), 7.77 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
Получение 4Н-[1,3]диоксино[5,4]изохинолин Р2* производных
Общая схема синтеза
Figure 00000401
Условия реакций: (1) МеОК в DMPU; (2) МСРВА в СН2Cl2; (3) POCL3 в DCE; (4) BBr3 в CH2Cl2; (6) раствор НСНО в 40% H2SO4 по методу, описанному в статьях "Синтез 1,3-оксазино[5,6-с]изохинолинов и родственных соединений" (Miyoko Toyama and Hirotaka Otomasu, Chem. Pharm. Bull. 33 (12), 5543-5546,1985; (6) Фторирование по Uchibori, Y.; Umeno, M.; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510
Пример 227: Получение Соединения 227
Figure 00000402
6-Хлор-1,3-оксазино[5,6-с]изохинолин получают по методике Miyoko Toyama и Hirotaka Otomasu с 1-хлор-4-гидроксихинолином в качестве исходного. Исходное, 1-хлор-4-гидроксиизохинолин (Пример 226 с), получают по вышеприведенной схеме. Окисление 1-хлор-4-гидроксиизохинолина с помощью МСРВА (Пример 222а) проводят как обычно, выход соответствующего N-оксида 79.1% (Пример 226а). Это соединение сразу же превращают в 1-хлорпроизводное реакцией с POCl3, получают хлорид (Пример 226b) практически с количественным выходом. Неочищенный 1-хлор-4-гидроксихинолин деметилируют с помощью BBr3 при комнатной температуре; получают соответствующий 1-хлор-4-гидроксиизохинолин (Пример 226с) в результате обработки сырой реакционной смеси после реакции с BBr3 сухим метанолом при комнатной температуре с последующим упариванием, чтобы избавиться от избытка остаточных боратов. Реакцией Miyoko Toyama и Hirotaka Otomasu из 300 мг 4-метоксиизохинолина в 4 стадии получают 266 мг 6-хлор-1,3-оксазино[5,6-с]изохинолина (Пример 226d, общий выход 62.3%). LC/MS Rr мин ([М-НСНО]H+ ): 2.45 (192) [метод D]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 5.02 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.68 (м, 1Н), 7.77 (ддд, J=8.25, 6.91, 1.22 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Оказалось, что в реакции алкилирования по методике из Примера 184 хлорид является неактивным. Соответствующий 6-фтор-1,3-оксазино[5,6-с]изохинолин (Пример 226) получают по цитированной ранее методике [Uchibori, Y.; Umeno, М.; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510]. Реакцию не доводят до конца и получают сырую реакционную смесь с соотношением 1:2.4 (Cl:F). Без дополнительной очистки смесь хлорид/фторид алкилируют по методике из Примера 184, после очистки препаративной ВЭЖХ получают 66 мг (50.0%) BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1,3-оксазино[5,6-с]изохинолин-6-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропана. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 3.03 (764) [метод D]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.06 (дд, J=8.07, 1.96 Гц, 2Н), 1.22 (с, 10Н), 1.34 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.23 (м, 2Н), 2.59 (дд, J=13.82, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.03 (дд, J=11.86, 3.06 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.41 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=9.66, 6.97 Гц, 1Н), 4.87 (м, 2Н), 5.11 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 5.74 (м, 2Н), 7.51 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.70 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.95 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
Получение 4-метокси-3-гетероарил- и 3-азоилизохинолин Р2* производных по реакциям сочетания Сузуки и Стилле
Приведенные ниже методики сочетания оказались (обще)применимыми для бромпроизводного из Примера 223. Ясно, что аналогичная методика равно применима к иным комбинациям конденсирующих агентов (реагентов для сочетания) и катализаторов, нежели бор и олово.
Пример 229: Получение Соединения 229
Синтез BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(1-фуран-3-ил-4-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропана по реакции Сузуки показан ниже:
Figure 00000403
22 мг (0.028 ммоля) соединения из Примера 223 растворяют в 1 мл ДМФА, прибавляют 9.4 мг продажной бороновой кислоты (3 экв), 3 мг катализатора (10 ммол.%) и 18 мг карбоната цезия. Смесь дважды откачивают под вакуумом, а затем нагревают при 110°С в течение 3 час. Полученный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают 13.6 мг (64%) желтого твердого вещества. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.85 (780) [метод В]. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.09 (м, 11Н), 1.26 (м, 12Н), 1.68 (м, 1Н), 2.27 (с, 1Н), 2.64 (м, 2Н), 2.97 (м, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 4.15 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 4.28 (с, 1Н), 4.43 (д, J=10.99 Гц, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.11 (м, 2Н), 5.63 (м, 1Н), 5.99 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.51 (м, 1Н), 7.61 (м, 1Н), 7.75 (т, J=7.17 Гц, 1Н), 8.03 (д,J=8 24 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 8.27 (с, 1Н).
Пример 230: Получение Соединения 230
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(3-фуран-2-ил-4-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Acca)-CONHSO2-циклопропан получают по реакции Стилле, изображенной ниже:
Figure 00000404
40 мг (0.5 ммоля) соединения из Примера 223, 4 мг катализатора (5 мольн.%) и 100 мкл (4 экв) продажного оловосодержащего реагента растворяют в 1 мл толуола, смесь дважды откачивают, а затем греют при 90°С в течение ночи. После разделения методом препаративной ВЭЖХ получают 19.6 мг (50.0%) твердого вещества зеленоватого цвета. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.76 (780) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.94 (м, 2Н), 0.98 (с, 9Н), 1.09 (м, 2Н), 1.25 (с, 9Н), 1.39 (м, 1Н), 1.60 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.48 (м. 1Н), 2.74 (м, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.22 (д, J=4.16 Гц, 1Н), 4.41 (с, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 5.35 (м, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 6.03 (м, 1Н), 6.61 (м, 1Н), 7.16 (д, J=3.18 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.73 (т, J=7.34 Гц, 1Н), 8.04 (м, 1Н), 8.17 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
Пример 231: Получение Соединения 231
Figure 00000405
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(3-пиразин-2-ил-4-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают по реакции Стилле с выходом 7.1%. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.51 (792) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98 (м, 9Н), 1.11 (м, 2Н), 1.19 (с, 9Н), 1.27 (м, 2Н), 1.42 (м, 1Н), 2.37 (м, 1Н), 2.48 (м, 2Н), 2.81 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 4.07 (с, 1Н), 4.20 (д, J=4.16 Гц, 1Н), 4.54 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 5.39 (м, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 6.04 (м, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 8.60 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 8.76 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 9.33 (с, 1Н).
Пример 232: Получение Соединения 232
Figure 00000406
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-метокси-3-тиазол-2-илизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают аналогично по реакции сочетания Стилле с выходом 32.2%. LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.42 (797) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.13 (с, 9Н), 1.22 (м,2Н), 1.43 (дд, J=9.78,5.14 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=8.97 Гц, 1Н), 2.36 (м, 1Н), 2.67 (м, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.10 (с, 3Н), 4.15 (м, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.53 (д, J=25.92 Гц, 1Н), 4.59 (дд, J=10.27, 7.09 Гц, 1Н), 5.12 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 7.74 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.91 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=3.42 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=3.18 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.29 (д, J=8.31 Гц. 1Н).
Пример 233: Получение Соединения 233
Figure 00000407
По обычной методике алкилирования трипептидом продажного 4-хлорфуро[3,2-с]пиридина получают 5.7 мг (8.1%) твердого вещества желтого цвета (8.2%). LC/MS Rt- мин (МН+ ): 2.32 (674) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 2Н), 1.21 (м, 11Н), 1.41 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.22 (дд, J=17.61, 9.05 Гц, 2Н), 2.54 (дд, J=13.69, 7.09 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 4.21 (м, 1Н), 4.32 (с, 1Н), 4.49 (м, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.36, 1.22 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 6.83 (д, J=1.22 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.76 (д, J=1.22 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=5.87 Гц, 1Н).
Пример 235: Получение Соединения 235
Figure 00000408
По обычной методике алкилирования трипептидом продажного 4-хлортиено[3,2-с]пиридина получают 20.0 мг (28.1%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.50 (690) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.21 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.57 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.05 (дд, J=11.98, 3.18 Гц, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 4.39 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=9.90, 7.21 Гц, 1Н), 5.10 (дд, J=10.39, 1.34 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 7.45 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.53 (м, 2Н), 7.94 (д, J=5.87 Гц, 1Н).
Пример 236: Получение Соединения 236
Figure 00000409
По обычной методике алкилирования трипептидом продажного 3,5-дихлор-1,2,4-тиадиазола получают 8.0 мг (11.9%) твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.37 (697) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD)δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.22 (м,2Н), 1.36 (с, 9Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86(дд,J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=14.18, 6.85 Гц, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.03 (дд, J=12.47, 3.18 Гц, 1Н), 4.17 (с, 1Н), 4.42 (м, 2Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.68 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н).
Пример 237: Получение Соединения 237
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(хиноксалин-2-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000410
получают (113.0 мг, 19.2%) по общей методике алкилирования трипептидом продажного 2-хлорхиноксалина. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.48 (707) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.22 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.24 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.57 (дд, J=13.57, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.09 (дд, J=11.98, 3.18 Гц, 1Н), 4.17 (с, 1Н), 4.38 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.50 (дд, J=10.27, 7.09 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.62 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.73 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.87 (м, 1Н), 7.96 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.42 (с, 1Н).
Пример 238: Получение Соединения 238
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(2-трифор-6-фторхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000411
получают (17.0 мг, 23.2%) по общей методике алкилирования трипептидом продажного 2-трифторметил-4-хлор-6-фтор-хинолина. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.66 (792) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.17 (с, 9Н), 1.23 (м, 2Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.21 (кв, J=8.64 Гц, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=13.94, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.08 (м, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.10 (м, 1Н), 5.27 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.65 (м, 1Н), 7.83 (дд, J=9.29, 2.69 Гц, 1Н), 8.12 (дд, J=9.29, 5.14 Гц, 1Н).
Пример 239: Получение Соединения 239
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-фторхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000412
получают (26.0 мг, 39.0%) в виде желтого твердого вещества по общей методике алкилирования трипептидом с продажным 4-хлор-6-фторхинолином в качестве исходного. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 1.98 (702) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD2OD) δ м.д. 1.04 (м, 11Н), 1.14(s, 9Н) 1.23 (m, 2H), 1.42 (м, 1Н) 1.87 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=8.80 Гц, 1Н), 2.41 (м, 1Н), 2.75 (дд, J=14.43, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.09 (с, 1Н), 4.12 (д, J=2.69 Гц, 1Н), 4.61 (м, 2Н), 5.11 (дд, J=10.39, 1.59 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.24, 1.34 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 5.75 (с, 1Н), 7.62 (д, J=6.60 Гц, 1Н), 7.93 (м, 1Н), 8.06 (дд, J=8.68, 2.57 Гц, 1Н), 8.20 (дд, J=9.29, 4.40 Гц, 1Н), 9.06 (д, J=6.60 Гц, 1Н). Препаративной ВЭЖХ выделяют также небольшое количество побочного продукта, получающееся в этой реакции при замещении F.
Пример 240: Выделение Соединения 240
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-хлорхинолин-6-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000413
получают (8.0 мг, 11.7%) как побочный продукт в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.240 (740) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.23 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.22 (м, 1Н), 2.29 (м, 1Н), 2.55 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.09 (м, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.30 (м, 1Н), 4.46 (дд, J=10.27, 6.85 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.36, 1.47 Гц, 1Н), 5.43 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.60 (дд, J=9.29, 2.45 Гц, 1Н), 7.64 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=4.89 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.72 (д, J=5.14 Гц, 1Н).
Пример 241: Получение Соединения 241
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(8-фторхинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000414
получают в виде твердого вещества желтого цвета (10.3 мг, 14.7%) по общей методике алкилирования трипептидом с продажным 4-хлор-8-фторхинолином в качестве исходного. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 1.95 (702) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.14 (с, 9Н), 1.22 (м, 2Н), 1.42 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.22 (кв, J=8.72 Гц, 1Н), 2.41 (м, 1Н), 2.74 (дд, J=14.06, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.57 (дд, J=10.39, 6.97 Гц, 1Н), 4.66 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 5.11 (да, J=10.27, 1.22 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.71 (м, 2Н), 7.59 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 7.75 (м, 1Н), 7.86 (м, 1Н), 8.23 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 9.02 (д, J=6.36 Гц, 1Н). Препаративной ВЭЖХ выделяют также побочный продукт. Производное 4-хлор-8-оксохинолина получается в результате замещения F вместо хлора в качестве уходящей группы.
Пример 242: Выделение Соединения 242
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(4-хлорхинолин-8-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000415
получают (9.0 мг, 13.2%) как побочный продукт в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS Rt- мин (MH+ ): 2.37 (718) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.12 (с, 9Н), 1.23 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.41, 5.50 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.25 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.67 (дд, J=13.94, 7.09 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.13 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4.65 (дд, J=10.03, 7.09 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.51 (с, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 7.61 (д, J=7.83 Гц, 1Н), 7.88 (т, J=8.19 Гц, 1Н), 8.04 (м, 2Н), 8.91 (д, J=5.38 Гц, 1Н).
Пример 243: Получение Соединения 243
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(3-гидроксихиноксалин-2-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже,
Figure 00000416
бледно-желтое твердое вещество, получают (8.0 мг, 11.4%) после спонтанного гидролиза продукта моноалкилирования, полученного по общей методике алкилирования трипептидом продажного 2,3-дихлор-хиноксалина. LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.42 (723) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (с, 9Н), 1.05 (м. 2Н), 1.24 (с, 9Н), 1.40 (м, 3Н), 1.86 (м, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.53 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 4.16 (с, 1Н), 4.40 (м, 1Н), 4.55 (дд, J=10.39, 6.97 Гц, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 5.29 (м, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 5.78 (с, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.36 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 7.61 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
Пример 244: Получение Соединения 244
BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(6-карбоновой кислоты диметиламидизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р 1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан получают, используя комбинацию схемы "Pd° сочетания" и постадийную процедуру с 6-бром-1-хлоризохинолином в качестве исходного.
Figure 00000417
LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.34 (777) [метод В]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98 (м, 11Н), 1.23 (м, 11Н), 1.35 (м. 1Н), 1.91 (м, 1Н), 2.29 (м, 2Н), 2.47 (м, 1Н), 2.58 (м, 1Н), 2.97 (с, 3Н), 3.11 (с, 3Н), 4.09 (м, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.44 (м, 1Н), 4.61 (м, 1Н), 5.16 (м, 2Н), 5.57 (м, 1Н), 5.90 (с, 1Н), 7.38 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 8.03 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=8.56 Гц, 1Н),
Пример 245: Получение Соединения 245
При проведении катализируемой Pd° реакции сочетания Стилле (Пример 230) в качестве минорного выделяют побочный продукт, который идентифицируют как BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(3-хлор-4-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S винил Асса)-CONHSO2-циклопропан, изображенный ниже
Figure 00000418
LC/MS Rt- мин (MNa+ ): 2.62 (770) [метод В]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.08 (м, 2Н), 1.18 (с, 9Н), 1.27 (м, 2Н), 1.37 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н), 2.36 (м, 2Н), 2.73 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.02 (м, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.48 (м, 1Н), 4.66 (м, 1Н), 5.30 (м, 2Н), 5.78 (с, 1Н), 6.04 (м, 1Н), 7.53 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.77 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
Подраздел F
Пример 250: Получение Соединения 250
Figure 00000419
Схема 1
Figure 00000420
Стадия 1:
Раствор 3-фенилбут-2-еновой кислоты (16.2 г), дифенилфософорилазида (27.5 г) и триэтиламина (10.1 г) в бензоле (100 мл) перемешивают 1 час. Фильтруют через слой силикагеля, промывают бензолом и упаривают, остаток растворяют в дифенилметане (80 мл) и кипятят 3 час. Охлаждают до rt, осадок отфильтровывают, промывают бензолом и сушат, получают 10 г (63%) нужного продукта в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.30 (с, 3Н), 7.00 (с, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 8.33 (д, J=7.34 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Раствор 4-метил-2Н-изохинолин-1-она (4.8 г) в POCl3 (50 мл) кипятят 3 час. После охлаждения и упаривания остаток подщелачивают, добавляя 5N NaOH, и экстрагируют CH2Cl2. Органические вытяжки промывают рассолом и сушат MgSO4. После упаривания, очистки флеш-хроматографией на Biotage с 5% раствором этилацетата в смеси гексанов в качестве элюента получают 4.8 г (90%) нужного продукта в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2.59 (с, 3Н), 7.68 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.78 (м, 1Н), 7.94 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.35 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Раствор Boc-Hyp-ОН (231 мг) и трет-BuOK (336 мг) в ДМСО (10 мл) перемешивают 0.5 час. К раствору прибавляют 1-хлор-4-метилизохинолин (178 мг) и полученную смесь перемешивают 1 день. К реакционной смеси прибавляют 5% лимонную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки промывают рассолом и сушат MgSO4. После упаривания получают 350 мг (94%) нужного продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.39, 1.43 (2 с, 9Н, ротамеры), 2.40 (дд, J=17.97, 4.52 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2.68 (м, 1Н), 3.84 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 5.71 (с, 1Н), 7.58 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.75 (м, 2Н), 7.91 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.19 (м, 1Н); MS: (M+Na)+ 396.
Стадия 4:
Раствор 1-трет-бутилового эфира 4-(4-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (74 мг), гидрохлорида (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (59 мг), РуВОР (114 мг) и изо-Pr2NEt (0.2 мл) в СН2Cl2 (2 мл) перемешивают 2 час. Очистка флеш-хроматографией на системе Biotage с 5% МеОН в этилацетате дает 105 мг (90%) нужного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.18 (м, 5Н), 1.39 (с, 9Н), 1.87 (дд, J=8.2, 5.3 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.54 (м, 4Н), 2.95 (м, 1Н), 3.86 (м, 2Н), 4.40 (дд, J=9.8, 6.9 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.6 Гц, 1Н), 5.79 (м, 2Н), 7.60 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.78 (м, 2Н), 7.93 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=8.1 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 607.
Стадия 5:
Раствор трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и ТФК (3 мл) в СН2Cl2 (3 мл) перемешивают 1 час. После упаривания остаток растворяют в СН2Cl2 (2 мл) и прибавляют Boc-1-трет-лейцин (40 мг), РуВОР (104 мг) и изо-Pr2NEt (0.2 мл). Смесь перемешивают 1 час. После обработки очистка с помощью преп - ВЭЖХ дает 60 мг (52%) нужного продукта, Соединения 250, в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD)δм.д. 1.04 (м, 12Н), 1.26 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.5, 5.1 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.26 (м, 2Н), 2.49 (с, 3Н), 2.62 (дд, J=13.7, 7.1 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=12.0, 3.4 Гц, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.45 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.3, 6.6 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.77 (м, 2Н), 6.63 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.53 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.76 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.91 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=8.3 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 720.
Пример 251: Получение Соединения 251
Figure 00000421
Соединение 251 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 3-метокси-3-фенилакриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: используют 15 г 3-метокси-3-фенилакриловой кислоты, получают 250 мг продукта (выход 2%).
Продукт:
Figure 00000422
1Н ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ м.д. 3.85 (с, 3Н), 6.96 (с, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 7.71 (м, 1Н), 7.86 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.31 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
Стадия 2
Модификации: берут 200 мг 4-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 150 мг продукта (выход 68%). Продукт:
Figure 00000423
1Н ЯМР (400 МГц, CD3Cl3) δ м.д. 4.05 (с, 2Н), 7.71 (м, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 7.80 (с, 1Н), 8.23 (дд, J=18.71, 7.70 Гц, 2Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 122 мг 1-хлор-4-метоксиизохинолина, получают 218 мг продукта (выход 89%). Продукт:
Figure 00000424
MS:(M+Na)+ 411.
Стадия 4:
Модификации: берут 194 мг трет-бутилового эфира 4-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 298 мг (99%) продукта. Продукт:
Figure 00000425
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)δм.д. 1.17 (м, 5Н), 1.42 (с, 9Н), 1.87 (дд, J=3.2, 5.5 Гц, 1Н), 2.27 (м, 2Н), 2.54 (дд, J=13.3, 6.2 Гц, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.85 (м, 2Н), 4.00 (с, 3Н), 4.39 (дд, J=9.8, 6.9 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.1 Гц. 1Н), 5.76 (м, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.62 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.74 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 8.12 (т, J=8.3 Гц, 2Н).
Стадия 5:
Модификации: берут 190 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 270 мг (51%) продукта.
Продукт:
Figure 00000426
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.26 (м, 10Н), 1.43 (дд, J=8.6, 4.6 Гц, 1Н), 1.88 (дд; 7-7.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=13.6, 6.9 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.00 (с, 3Н), 4.06 (дд, J=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 4.43 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.1 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.75 (м, 2Н), 6.60 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.55 (м, 2Н), 7.71 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.2 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 736.
Пример 252: Получение Соединения 252
Figure 00000427
Соединение 252 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 2-метилкоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации; берут 20 г 2-метилкоричной кислоты, получают 14.3 г (72%) продукта
Продукт:
Figure 00000428
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.54 (с, 1Н), 6.69 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=Гц, 1Н), 7.39 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=7.1 Гц), 8.30 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 11.62 (с, 1Н); MS: (М+Н)+ 160.
Стадия 2:
Модификации: берут 14.4 г 5-метил-1Н-изохинолин-1-она, получают 10.6 г продукта (выход 66%).
Продукт:
Figure 00000429
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2.67 (с, 3Н), 7.55 (м, 2Н), 7.70 (дд, J=5.9, 1.0 Гц, 1Н), 8.19 (м, 1Н), 8.28 (д, Гц, 1Н); MS: (М+Н)+ 178.
Стадия 3:
Модификации: берут 533 мг 1-хлор-5-метилизохинолина, получают 1116 мг продукта (выход 100%).
Продукт:
Figure 00000430
Данные: MS: (М+Н)+ 373.
Стадия 4:
Модификации: берут 372 мг трет-бутилового эфира 4-(5-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 551 мг (94%) продукта.
Продукт:
Figure 00000431
Данные: MS: (M+Na)+ 607.
Стадия 5:
Модификации: берут 551 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(5-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 274 мг (44%) продукта.
Продукт:
Figure 00000432
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)δ м.д. 1.00 (м, 12Н,) 1.23 (м, 10Н), 1.44 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.26 (м, 2Н), 2.62 (м, 4Н), 2.94 (м, 1Н), 4.07 (дд, J=11.9, 3.3 Гц. 1Н), 4.25 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.46 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.3, 7.1 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.9 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 6.62 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.39 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.44 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.53 (д, J=7.1 Гц. 1Н), 8.00 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=8.3 Гц, 1Н); MS: (М+Н)+ 373.
Пример 253: Получение Соединения 253
Figure 00000433
Соединение 253 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 2-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации; берут 10 г 2-метоксикоричной кислоты, получают 5.3 г (52%) продукта
Продукт:
Figure 00000434
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.95 (с, 3Н), 6.94 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.08 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.14 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.43 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 10.92 (с, 1Н); MS: (М+Н)+ 176.
Стадия 2:
Модификации: берут 5.3 г 5-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 5.38 г продукта (выход 92%).
Продукт:
Figure 00000435
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.01 (с, 3Н), 7.04 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.57 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 8.25 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 194.
Стадия 3:
Модификации: берут 581 мг 1-хлор-5-метоксиизохинолина, получают 1163 мг продукта (выход 100%).
Продукт:
Figure 00000436
Данные: MS: (М+Н)+ 389.
Стадия 4:
Модификации: берут 117 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(5-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 180 мг (100%) продукта.
Продукт:
Figure 00000437
Данные: MS: (M+H)+ 601.
Стадия 5:
Модификации: берут 177 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(5-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 63 мг (44%) продукта.
Продукт:
Figure 00000438
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00 (м, 12Н), 1.21 (м, 10Н), 1.38 (м, 1Н), 1.82 (дд, J=8.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.20 (м, 2Н), 2.56 (дд, J=13.6, 6.7 Гц, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 3.08 (м, 2Н), 3.93 (с, 3Н), 4.01 (дд, J=11.9, 3.3 Гц, 1Н), 4.20 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 4.39 (д, J=12.2 Гц, 1Н), 4.47 (дд, J=9.7, 7.0 Гц, 1Н), 5.06 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.9 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 5.79 (с, 1Н), 6.55 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.08 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.37 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.68 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 714.
Пример 254: Получение Соединения 254
Figure 00000439
Соединение 254 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 2-хлоркоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации; берут 25 г 2-хлоркоричной кислоты, получают 14.6 г (59%) продукта
Продукт:
Figure 00000440
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7.22 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.42 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.73 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 8.34 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 10.61 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 180.
Стадия 2:
Модификации: берут 14.2 г 5-хлор-1Н-изохинолин-1-она, получают 8.28 г продукта (выход 53%).
Продукт:
Figure 00000441
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.60 (дд, J=8.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.83 (м, 1Н), 8.00 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 8.29 (дт, J=8.9, 1.0 Гц, 1Н), 8.38 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 198.
Стадия 3:
Модификации: берут 594 мг 1,5-дихлоризохинолина, получают 1174 мг продукта (выход 100%).
Продукт:
Figure 00000442
Данные: MS: (М+Н)+ 393.
Стадия 4:
Модификации: берут 118 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(5-хлоризохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 154 мг (85%) продукта. Продукт:
Figure 00000443
Данные: MS: (M+H)+ 605.
Стадия 5:
Модификации: берут 150 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(5-хлоризохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 91 мг (51%) продукта.
Продукт:
Figure 00000439
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.97 (м, 12Н), 1.17 (м, 10Н), 1.38 (дд, J=9.4, 5.3 Гц, 1Н), 1.82 (дд, J=8.0, 5.5 Гц, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.58 (дд, J=13.8, 7.0 Гц, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 4.01 (дд, J=11.9, 2.8 Гц, 1Н), 4.16 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 4.47 (м, 2Н), 5.06 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 5.24 (д, J=16.9 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 6.52 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.42 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 7.76 (д, J=7.6 Гц. 1Н), 8.05 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.3 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 718.
Пример 255: Получение Соединения 255
Figure 00000444
Соединение 255 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 2-фторкоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации; берут 16.6 г 2-фторкоричной кислоты, получают 8.55 г (51%) продукта
Продукт:
Figure 00000445
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ м.д. 6.62 (д, J=7.3 Гц, 1Н). 7.32 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.47 (м, 2Н), 8.09 (м, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 8.4 г 5-фтор-2Н-изохинолин-1-она, получают 7.5 г продукта (выход 80%).
Продукт:
Figure 00000446
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.43 (ддд, J=9.7, 7.8, 0.9 Гц, 1Н), 7.62 (тд, J=8.2, 5.4 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=5.6 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.33 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 182.
Стадия 3:
Модификации: берут 203 мг 1-хлор-5-фторизохинолина, получают 384 мг продукта (выход 90%).
Продукт:
Figure 00000447
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3SOCD3) δ м.д. 1.34, 1.36 (2 с, 9Н, ротамеры), 2.35 (м, 1Н), 2.61 (м, 1Н), 3.65 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 3.80 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 5.70 (с, 1Н), 7.48 (д, J=6.11 Гц, 1H), 7.63 (м, 2Н), 7.99 (м, 1Н), 8.10 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 399.
Стадия 4:
Модификации: берут 76 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(5-фторизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 116 мг (99%) продукта.
Продукт:
Figure 00000448
Стадия 5:
Модификации: берут 110 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(5-фторизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 39 мг (30%) продукта.
Продукт:
Figure 00000444
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.5, 5.4 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.63 (дд, J=13.8, 7.0 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.07 (дд, J=11.9, 3.1 Гц, 1Н), 4.23 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 4.52 (м, 2Н), 5.12 (дд, J=10.3, 1.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.4 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.89 (с, 1Н), 6.59 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 7.47 (м, 3Н), 8.02 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=6.1 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 724.
Пример 256: Получение Соединения 256
Figure 00000449
Соединение 256 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 2-дифторметоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации; берут 10.7 г 2-дифторметоксикоричной кислоты, получают 2 г (18%) продукта
Продукт:
Figure 00000450
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3SOCD3) δ м.д. 6.06 (м, 2Н), 6.42 (м, 2Н), 6.71 (с, 2Н), 7.36 (с, 1Н); MS: (М+H)+ 212.
Стадия 2:
Модификации: берут 300 мг 5-дифторметокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 300 мг продукта (выход 92%).
Продукт:
Figure 00000450
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6.70 (т, J=72.87(?) Гц, 1Н), 7.48 (м, 1Н), 7.64 (м, 1Н), 7.92 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.21 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.35 (д, J=5.62 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 230 мг 1-хлор-5-дифторметоксиизохинолина, получают 360 мг продукта (выход 96%).
Продукт:
Figure 00000451
Стадия 4:
Модификации: берут 37 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(5-гидроксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 57 мг (99%) продукта.
Продукт:
Figure 00000452
Стадия 5:
Модификации: берут 57 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(5-гидроксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 10 мг (15%) продукта.
Продукт:
Figure 00000453
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.93 (м, 4Н), 1.13 (с, 9Н), 1.31 (м, 1Н), 1.49 (с, 9Н), 1.89 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.16 (кв, J=8.8 Гц, 1Н), 2.40 (м, 1Н), 2.81 (м, 1Н), 2.90 (м, 1Н), 3.76 (м, 2Н), 4.30 (м, 1Н), 4.59 (дд, J=10.2, 7.7 Гц, 1Н), 5.07 (дд, J=10.3, 1.7 Гц, 1Н), 5.26 (дд, J=17.2, 1.3 Гц, 1Н), 5.77 (дт, J=17.2, 9.6 Гц, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 7.24 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.51 (м, 2Н), 7.63 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.98 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 8.24 (д, J=8.3 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 700.
Пример 257: Получение Соединения 257
Figure 00000454
Соединение 257 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 4-фторкоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 16.6 г 4-фторкоричной кислоты, получают 8.2 г (49%) продукта
Продукт:
Figure 00000455
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ м.д. 6.57 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.21 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.72 (дд, J=8.68, 5.26 Гц, 1Н), 7.90 (дд, J=9.54, 2.93 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 8.15 г 7-фтор-1Н-изохинолин-1-она, получают 7.6 мг продукта (выход 84%).
Продукт:
Figure 00000456
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.52 (тд, J=8.6, 2.6 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=5.6 Гц, 1Н), 7.86 (дд, J=9.1,5.4 Гц, 1Н), 7.95 (дд, J=9.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=5.6 Гц, 1Н); MS: (M+H)+  182.
Стадия 3:
Модификации: берут 191 мг 1-хлор-7-фторизохинолина, получают 350 мг продукта (выход 93%).
Продукт:
Figure 00000457
Данные: MS: (M+Na)+ 399.
Стадия 4:
Модификации: берут 75 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(7-фторизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 100 мг (85%) продукта.
Продукт:
Figure 00000458
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.16 (м, 4Н), 1.41 (м, 10Н), 1.88 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.56 (м, 1Н,), 2.94 (м, 1Н), 3.87 (м, 2Н), 4.41 (дд, J=9.7, 7.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.78 (м, 2Н), 7.36 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 7.78 (дд, J=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.90 (дд, J=9.1, 5.1 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 611.
Стадия 5:
Модификации: берут 95 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-фторизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 55 мг (44%) продукта.
Продукт:
Figure 00000454
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.22 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.3, 5.4 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.2, 5.5 Гц, 1Н), 2.27 (м, 2Н), 2.63 (дд, J=13.8, 7.0 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.07 (дд, J=11.5, 3.2 Гц, 1Н), 4.22 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.47 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 4.55 (дд, J=10.6, 7.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 6.61 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.52 (тд, J=8.9, 2.5 Гц, 1Н), 7.79 (дд, J=9.4, 2.6 Гц, 1Н), 7.88 (дд, J=8.7, 5.5 Гц, 1Н), 7.96 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 724.
Пример 258: Получение Соединения 258
Figure 00000459
Соединение 258 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 4-хлоркоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 9.13 г 4-фторкоричной кислоты, получают 4 г (44%) продукта
Продукт:
Figure 00000460
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3SCOCD3) δ м.д. 6.58 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 7.20 (дд, J=7.1. 5.9 Гц, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 8.10 (м, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 3.5 г 7-хлор-2Н-изохинолин-1-она, получают 2.8 мг продукта (выход 72%).
Продукт:
Figure 00000461
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.59 (д. J=5.5 Гц, 1Н), 7.69 (дд, J=8.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.29 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 8.34 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 198.
Стадия 3:
Модификации: берут 208 мг 1,7-дихлоризохинолина, получают 350 мг продукта (выход 89%).
Продукт:
Figure 00000462
Данные: MS: (M+Na)+ 415.
Стадия 4:
Модификации: берут 79 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(7-хлоризохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 119 мг (99%) продукта.
Продукт:
Figure 00000463
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, СО3OD) δ м.д. 1.17 (м, 4Н), 1.43 (м, 10Н), 1.88 (дд, J=8.31 5.4 Гц, 1Н), 2.29 (м, 2Н), 2.57 (дд, J=13.7, 6.9 Гц, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.87 (м, 2Н), 4.42 (дд, J=9.9, 6.9 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 5.31 (дд, J=17.1, 1.2 Гц, 1Н), 5.78 (м, 2Н), 7.35 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.69 (дд, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=1.7 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 627.
Стадия 5:
Модификации: берут 115 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-хлоризохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 36 мг (25%) продукта.
Продукт:
Figure 00000459
Данные: MS: (M+Na)+ 740.
Пример 259: Получение Соединения 259
Figure 00000464
Соединение 259 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 4-метилкоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 25 г 4-метилкоричной кислоты, получают 15.3 г (62%) продукта
Продукт:
Figure 00000465
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.50 (с, 3Н), 6.54 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 7.13 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 7.49 (м, 2Н), 8.22 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 160.
Стадия 2:
Модификации: берут 15.3 г 7-метил-2Н-изохинолин-1-она, получают 5.15 г продукта (выход 30%).
Продукт:
Figure 00000466
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2.58 (с, 3Н), 7.56 (м, 2Н), 7.73 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 8.20 (д, J=5.6 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 178.
Стадия 3:
Модификации: берут 205 мг 1-хлор-7-метилизохинолина, получают 350 мг продукта (выход 89%).
Продукт:
Figure 00000467
Данные: MS: (М+ Н)+ 373.
Стадия 4:
Модификации: берут 75 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(7-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 107 мг (95%) продукта.
Продукт:
Figure 00000467
Данные: MS: (M+Na)+ 607.
Стадия 5:
Модификации: берут 107 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 53 мг (41%) продукта.
Продукт:
Figure 00000464
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (м, 12Н), 1.18 (с, 9Н), 1.24 (м, 1Н), 1.45 (дц, J=9.4, 5.5 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.2, 5.5 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.50 (с, 3Н), 2.61 (дд, J=13.8, 6.7 Гц, 1Н), 3.34 (с, 1Н), 4.09 (дд, J=11.7, 3.2 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.42 (д, J=12.0 Гц, 1Н), 4.57 (дд, J=10.0, 7.1 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.3, 1.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.28 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.93 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 698.
Пример 260: Получение Соединения 260
Figure 00000468
Соединение 260 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 4-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 33 г 4-метоксикоричной кислоты, получают 7 г (33%) продукта
Продукт:
Figure 00000469
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3COCD3) δ м.д. 3.90 (с, 3Н), 6.49 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 7.10 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.28 (дд, J=8.6, 2.8 Гц, 1Н), 7.57 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=2.8 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 4 г 7-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 3 г продукта (выход 68%).
Продукт:
Figure 00000470
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.98 (с, 3Н), 7.38 (дд, J=8.9, 2.6 Гц, 1Н), 7.52 (м, 2Н), 7.73 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 8.16 (д, J=5.4 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 533 мг 1-хлор-7-метоксиизохинолина, получают 1115 мг продукта (выход 100%).
Продукт:
Figure 00000471
Стадия 4:
Модификации: берут 78 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(7-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 108 мг (99%) продукта.
Продукт:
Figure 00000472
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.17 (м, 4Н), 1.40 (м, 1Н), 1.43 (с, 9Н), 1.85 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.51 (дд, J=13.7, 6.6 Гц, 1Н). 2.93 (с, 1Н), 3.80 (м, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 4.41 (дд, J=10.0, 6.6 Гц, 1Н), 4.57 (с, 1Н), 5.11 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.77 (м, 2Н), 7.01 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=5.6 Гц, 1Н), 7.32 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.58 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 601.
Стадия 5:
Модификации: берут 100 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 30 мг (25%) продукта.
Продукт:
Figure 00000468
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3SOCD3) δ м.д. 0.90 (м, 2Н), 0.95 (с, 9Н), 1.05 (м, 1Н), 1.12 (с, 9Н), 1.35 (м, 2Н), 1.70 (м, 1Н), 2.18 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 4.00 (м,2Н), 4.27 (д, J=12.0 Гц, 1Н), 4.45 (т, J=8.6 Гц, 1Н), 5.09 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.9 Гц, 1Н), 5.62 (м, 1Н), 5.79 (с, 1Н), 6.55 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.35 (д, J=6.6 Гц, 1Н), 7.39 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.43 (дд, J=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 714.
Примеры 261 и 262: Получение Соединений 261 и 262
Figure 00000473
Figure 00000474
Соединения 261 и 262 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 4-фтор-3-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 19.6 г 4-фтор-3-метоксикоричной кислоты, получают 9.5 г (48%) продукта
Продукт:
Figure 00000475
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3COCD3) δ м.д. 4.00 (с, 1Н), 6.49 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.29 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.86 (д, J=11.74 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 9 г 7-фтор-6-метокси-1Н-изохинолин-1-она, получают 7 г продукта (выход 70%).
Продукт:
Figure 00000476
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.04 (с, 3Н), 7.17 (д, J=8 07 Гц, 1Н), 7.48 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.94 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=5.62 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 222 мг 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина, получают 406 мг продукта.
Продукты:
Figure 00000477
Figure 00000478
Стадия 4:
Модификации: берут 400 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 4-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 700 мг продуктов.
Продукты:
Figure 00000479
Figure 00000480
Стадия 5:
Модификации: берут 700 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 79 мг Соединения 261 и 80 мг Соединения 262.
Продукты:
Figure 00000473
Figure 00000474
Данные для Соединения 261: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.44 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.7, 6.9 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.02 (м, 4Н), 4.22 (с, 1Н), 4.43 (д, J=12.2 Гц, 1Н), 4.53 (дд, J=10.3, 6.6 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.6 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.84 (с, 1Н), 7.28 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.37 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.75 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 7.91 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 754.
Данные для Соединения 262: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.44 (м, J=9.41, 5.20 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.31Ю 5.38 Гц, 1Н), 2.24 (кв, J=8.72 Гц, 2Н), 2.57 (дд, J=13.82, 7.21 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.97 (д, J=5.14 Гц, 3Н), 4.09 (м, J=11.00 Гц, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.32 (м, 1Н), 4.50 (м, J=16.87 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.52, 1.71 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.38 (с, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.66 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=5.62 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 732.
Пример 263; Получение Соединения 263
Figure 00000481
Соединение 263 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением стадии 1 и стадии 2.
Стадия 3:
Модификации: берут 176 мг 1-хлор-8-метилизохинолина, получают 370 мг (100%) продукта.
Продукт:
Figure 00000482
Стадия 4:
Модификации: берут 149 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(8-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 230 мг (99%) продукта.
Продукт:
Figure 00000483
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.13 (м, 4Н), 1.42 (м, 10Н), 1.87 (дд, J=8.2, 5.3 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.58 (дд, J=13.9, 6.9 Гц, 1Н), 2.83 (с, 3Н), 2.96 (м, 1Н). 3.85 (м, 2Н), 4.38 (м, J=10.2, 6.7 Гц, 1Н), 5.12 (дд, J=10.4, 1.6 Гц, 1Н), 5.30 (дд, J=17.1, 1.2 Гц, 1Н), 5.76 (м, 2Н), 7.28 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=6.9 Гц, 1Н), 7.53 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.88 (д, J=5.6 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 607.
Стадия 5:
Модификации: берут 220 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(8-метилизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 90 мг (35%) продукта.
Продукт:
Figure 00000481
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.3, 5.4 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.9, 7.3 Гц, 1Н), 2.77 (с, 3Н), 2.94 (м, 1Н), 4.04 (дд, J=11.9, 3.1 Гц, 1Н), 4.27 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=12.0 Гц, 1Н), 4.51 (дд, J=10.8, 7.1 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.3 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.63 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 7.28 (м, 2Н), 7.50 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.60 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.6 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 720.
Пример 264: Получение Соединения 264
Figure 00000484
Соединение 264 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением стадии 1 и стадии 2.
Стадия 3:
Модификации: берут 203 мг 1-хлор-8-метоксиизохинолина, получают 340 мг (85%) продукта.
Продукт:
Figure 00000485
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3SOCD3) δ м.д. 1.34, 1.36 (2 с, 9Н, ротамеры), 2.26 (м, 1Н), 2.49 (м, 1Н), 3.67 (м, 2Н), 3.86 (с, 3Н), 4.31 (м, 1Н), 5.67 (уш с, 1Н), 7.04 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.30 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.38 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.62 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=5.6 Гц, 1Н), 12.64 (с, 1Н); MS. (M+Na)+ 411.
Стадия 4:
Модификации: берут 78 мг 1-трет-бутилового эфира 4-(8-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, получают 115 мг (96%) продукта.
Продукт:
Figure 00000486
Стадия 5:
Модификации: берут 110 мг трет-бутилового эфира 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(8-метоксиизохинолин-1-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, получают 45 мг (34%) продукта.
Продукт:
Figure 00000484
Данные: MS. (M+H)+ 714.
Примеры 265 и 266: Получение Соединений 265 и 266
Figure 00000487
Figure 00000488
Соединения 265 и 266 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 3.8 г 3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)акриловой кислоты, получают 2. г (53%) продукта
Продукт:
Figure 00000489
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.37 (т, J=9.05 Гц, 1Н), 4.73 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 6.67 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.10 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.37 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=8,07 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 188.
Стадия 2:
Модификации: берут 1.87 г 2,3-дигидро-7Н-фуро[2,3-f]изохинолин-6-она, получают 1.84 г продукта (выход 90%).
Продукт:
Figure 00000490
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.43 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 4.82 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 7.52 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.66 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=5.62 Гц, 1Н); MS (M+H)+ 206.
Стадия 3:
Модификации: берут 206 мг 6-хлор-2,3-дигидро-7Н-фуро[2,3-f]изохинолина, получают 300 мг смеси продуктов.
Продукты:
Figure 00000491
Figure 00000492
Стадия 4:
Модификации: берут 240 мг смеси продуктов стадии 3, получают 350 мг смеси продуктов.
Продукты:
Figure 00000493
Figure 00000494
Стадия 5:
Модификации: берут 331 мг смеси продуктов стадии 4, получают 240 мг Соединения 265 и 24 мг Соединения 266.
Продукты:
Figure 00000487
Figure 00000488
Данные для Соединения 265: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (м, 12Н), 1.16 (м, 10Н), 1.36 (м, 1Н), 1.81 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.18 (м, 2Н), 2.54 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.87 (м, 1Н), 3.31 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 4.01 (м, 1Н), 4.18 (с, 1Н), 4.36 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.46 (дд, J=10.15, 7.21 Гц, 1Н), 4.70 (м, 2Н), 5.05 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.70 (м, 2Н), 7.23 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.31 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 7.63 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 7.82 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS (М+ Н)+ 726.
Данные для Соединения 266: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=10.03, 5.14 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.83, 5.38 Гц, 1Н), 2.27 (м, 2Н), 2.65 (дд, J=12.96, 6.36 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.08 (дд, J=12.35, 3.30 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 454 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.91 (с, 1Н), 7.05 (д, J=1.96 Гц, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.11 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 9.19 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 724.
Примеры 267 и 268: Получение Соединений 267 и 268
Figure 00000495
Figure 00000496
Соединения 267 и 268 получают по Схеме 1 из Примера 250 за исключением того, что на стадии 1 вместо 3-фенилбут-2-еновой кислоты берут 3-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 1.14 г 3-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)акриловой кислоты, получают 600 мг (52%) продукта
Продукт:
Figure 00000497
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.35 (т, J=8.93 Гц, 2 Н), 4.74 (т, J=8.93 Гц, 2Н), 6.49 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 6.95 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS (M+H)+ 188.
Стадия 2:
Модификации: берут 560 мг 1,7-дигидро-2Н-фуро[3,2-1]изохинолин-6-она, получают 380 мг продукта (выход 48%).
Продукт:
Figure 00000498
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.47 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 4.84 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 7.24 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.20 (м, 2Н); MS (M+H)+ 206.
Стадия 3:
Модификации: берут 206 мг 6-хлор-1,2-дигидрофуро[3,2-f]изохинолина, получают 390 мг смеси продуктов.
Продукты:
Figure 00000499
Figure 00000500
Стадия 4:
Модификации: берут 216 мг смеси продуктов стадии 3, получают 330 мг смеси продуктов.
Продукты:
Figure 00000499
Figure 00000500
Стадия 5:
Модификации: берут 330 мг смеси продуктов стадии 4, получают 140 мг Соединения 267 и 25 мг Соединения 268.
Продукты:
Figure 00000495
Figure 00000496
Данные для Соединения 267: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.43 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.26 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=13.69, 7.09 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.42 (т, J=9.05 Гц, 2Н), 4.05 (дд, J=11.86, 3.55 Гц, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.50 (м, 2Н), 4.77 (т, J=8.93 Гц, 2Н), 5.12 (м, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.76 (м, 2Н), 7.03 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 7.12 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.91 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 726.
Данные для Соединения 268: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.19 (с, 9Н), 1.26 (м, 1Н), 1.44 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.24 (д, J=8.56 Гц, 2Н), 2.64 (м, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 4.07 (м, J=3.42 Гц, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.54 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.91 (с, 1Н), 7.39 (д, J=1.47 Гц, 1Н), 7.68 (м, 2Н), 7.96 (д, J=1.96 Гц, 1Н), 8.12 (м,2Н); MS: (M+H)+ 724.
Пример 269: Получение Соединения 269
Figure 00000501
Схема 2
Figure 00000502
Стадия 1:
Раствор 2-трифторметоксикоричной кислоты (11.6 г), дифенилфосфорилазида (13.75 г) и триэтиламина (7.07 г) в бензоле (50 мл) перемешивают в течение 1 час. Фильтруют через слой силикагеля, промывают бензолом, упаривают, остаток растворяют в дифенилметане (80 мл) и кипятят 3 час. По охлаждении до rt осадок отфильтровывают, промывают бензолом и сушат, получают 5.1 г (44%) нужного продукта в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6.79 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.29 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.57 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 7.70 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 8.30 (д, J=8.1 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 230.
Стадия 2:
Раствор 5-трифторметокси-2Н-изохинолин-1-она (4.58 г) в POCl3 (50 мл) кипятят 3 час. После охлаждения и упаривания остаток подщелачивают, прибавляя 5N NaOH, и экстрагируют СН2Cl2. Органические вытяжки сушат MgSO4. Упаривают, очищают флеш-хроматографией на системе Biotage, элюируя 5% этилацетатом в смеси гексанов, получают 4.347 г (88%) нужного продукта в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.66 (м, 2Н), 7.87 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 8.31 (м, 1Н), 8.37 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 248.
Стадия 3:
К суспензии трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (56 мг), 1-хлор-5-трифторметоксиизохинолина (25 мг) и LaCl3 (25 мг) в ДМФА (1 мл) при -78°С прибавляют трет-BuOK (0.5 мл, 1М в ТГФ) и доводят до rt. Перемешивают 30 мин, к реакционной смеси прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Упаривают, очищают преп. ВЭЖХ, получают 35 мг (46%) нужного Соединения 269 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.7, 5.3 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.64 (дд, J=13.7, 7.1 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.09 (м, 1Н), 4.21 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.12 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.92 (м, 1Н), 6.60 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.49 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 7.60 (м, 1Н), 7.69 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 8.11 (n, J=6.1 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=8.3 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 790.
Пример 270: Получение Соединения 270
Figure 00000503
Соединение 270 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 2-трифторметилкоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 10 г 2-трифторметилкоричной кислоты, получают 5 г (50%) продукта
Продукт:
Figure 00000504
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6.83 (м, 1Н), 7.33 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.63 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 8.57 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 4.4 г 5-трифторметил-2Н-изохинолин-1-она, получают 3.5 г продукта выход 73%).
Продукт:
Figure 00000505
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.75 (т, J=7.95 Гц, 1Н,), 7.90 (м, 1Н), 8.12 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 8.41 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.60 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 46 мг 1-хлор-5-трифторметилизохинолина и 111 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 70 мг продукта (выход 47%).
Продукт:
Figure 00000503
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.23 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.54, 5.38 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.65 (дд, J=13.82, 6.97 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.07 (м, 1Н), 4.20 (м, 1Н), 4.56 (м, 2Н), 5.12 (м, 1Н), 5.30 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.90 (с, 1Н), 6.59 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.53 (д, J=4.40 Гц, 1Н), 7.65 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 8.15 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 8.50 (д, J=8.31 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 774.
Пример 271: Получение Соединения 271
Figure 00000506
Соединение 271 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 2-хлоркоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 7 г 2-хлоркоричной кислоты, получают 5 г (71%) продукта
Продукт:
Figure 00000507
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.02 (м, 4Н), 3.91 (м, 4Н), 6.97 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.18 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.44 (м, 2Н), 8.02 (д, J=7.83 Гц, 1Н); MS (M+H)+ 231.
Стадия 2:
Модификации: берут 2.2 г 5-морфолин-4-ил-1Н-изохинолин-1-она, получают 2.1 г продукта (выход 87%).
Продукт:
Figure 00000508
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.09 (м, 4Н), 3.97 (м, 4Н), 7.32 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.60 (м, 1Н), 7.91 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=5.87 Гц, 1Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 50 мг 1-хлор-5-морфолин-4-илизохинолина и 111 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 40 мг продукта (выход 26%).
Продукт:
Figure 00000506
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.26 (м, 10Н), 1.44 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.93, 5.19 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.06 (д, J=3.97 Гц, 4Н), 3.94 (м, 4Н), 4.07 (д, J=14.04 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.45 (д, J=12.21 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.12 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.34 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 7.45 (с, J=7.78 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 7.91 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=5.80 Гц, 1Н).
Пример 272: Получение Соединения 272
Figure 00000509
Соединение 272 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 2,3-диметоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 10.4 г 2,3-диметоксикоричной кислоты, получают 5 г (40%) продукта
Продукт:
Figure 00000510
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.86 (с, 3Н), 3.96 (с, 3Н), 6.82 (д, J=7.2 Гц, 1Н), 7.10 (д, J=7.2 Гц, 1Н), 7.28 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=8.8 Гц, 1Н); MS:
(М+ Н)+ 206.
Стадия 2:
Модификации: берут 4.1 г 5,6-диметокси-1Н-изохинолин-1-она, получают 4.03 г продукта (выход 90%).
Продукт:
Figure 00000511
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.97 (с, 3Н), 4.05 (с, 3Н), 7.65 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.90 (дд, J=5.87, 0.98 Гц, 1Н), 8.12 (м, 2Н).
Стадия 3:
Модификации: берут 22 мг 1-хлор-5,6-диметоксиизохинолина и 56 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 31 мг продукта (выход 42%).
Продукт:
Figure 00000509
Данные: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.26 (м, 10Н), 1.44 (с, 1Н), 1.88 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 2.24 (с, 2Н), 2.60 (м, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 3.99 (с, 3Н), 4.06 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.43 (д, J=10.68 Гц, 1Н), 4.53 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.77 (м, 2Н), 7.35 (д, J=9.16, 1H), 7.46 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.97 (д, J-8.85 Гц, 1Н).
Получение Соединения 273
Figure 00000512
Соединение 273 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 4-хлор-3-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 2.5 г 4-хлор-3-метоксикоричной кислоты, получают 1.2 г (48%) продукта
Продукт:
Figure 00000513
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.00 (с, 3Н), 6.64(д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.15 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 1.05 г 7-хлор-6-метокси-1Н-изохинолин-1-она, получают 0.8 г продукта (выход 70%).
Продукт:
Figure 00000514
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.05 (с, 3Н), 7.13 (с, 1Н), 7.48 (д, J=5.38 Гц, 1Н), 8.21 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.34 (с, 1Н); MS: (М+ Н)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 44 мг 1,7-дихлор-6-метоксиизохинолина и 113 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 25 мг продукта (выход 17%).
Продукт:
Figure 00000512
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.54, 5.38 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.26 (м, 1Н,), 2.60 (м, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.94 (м, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 4.06 (м, 1Н), 4.20 (м, 1Н), 4.42 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 4.57 (м, 1Н), 5.12 (д, J=11,74 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.28 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.92 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.09 (с, 1Н); MS:(M+H)+ 749.
Пример 274: Получение Соединения 274
Figure 00000515
Соединение 274 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 2-фтор-3-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 3.92 г 2-фтор-3-метоксикоричной кислоты, получают 2.4 г (61%) продукта
Продукт:
Figure 00000516
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.00 (ч, 3Н), 6.72 (м, 1Н), 7.16 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.35 (т, J=8.44 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.80 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 1.93 г 5-фтор-6-метокси-1Н-изохинолин-1-она, получают 1.688 г продукта (выход 80%).
Продукт:
Figure 00000517
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.08 (с, 3Н), 7.44 (дд, J=9.29, 7.83 Гц, 1Н), 7.75 (д, J=5.87 Гц, 1H), 8.12 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 212.
Стадия 3:
Модификации: берут 41 мг 1-хлор-5-фтор-6-метоксиизохинолина и 133 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 70 мг продукта (выход 48%).
Продукт:
Figure 00000515
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ м.д. 1.06 (м, 13Н), 1.21 (с, 9Н), 1.44 (дд, J=9.78, 5.38 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.24 (д, J=9.29 Гц, 2Н), 2.62 (д, J=13.94 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.05 (м, 4Н), 4.22 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 4.54 (дд, J=9.66, 7.21 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.95 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=9.29 Гц, 1Н).
Пример 275: Получение Соединения 275
Figure 00000518
Соединение 275 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 2-хлор-3-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 658 мг 2-хлор-3-метоксикоричной кислоты, получают 360 мг (54%) продукта
Продукт:
Figure 00000519
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.02 (с, 3Н), 6.91 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.35 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.27 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 350 мг 5-хлор-6-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 300 мг продукта (выход 80%).
Продукт:
Figure 00000520
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.09 (с, 3Н), 7.43 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.93 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.30 (м, 2Н); MS (M+H)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 68 мг 1,5-дихлор-6-метоксиизохинолина и 167 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 130 мг продукта (выход 60%).
Продукт:
Figure 00000518
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.46 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.27 (м, 2Н), 2.62 (м, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.05 (м, 4Н), 4.22 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 4.46 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=9.78, 6.36 Гц, 1Н), 5.13 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=15.89 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.40 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 8.01 (д, J=6.36 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=9.29 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 749.
Пример 276: Получение Соединения 276
Figure 00000521
Соединение 276 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-хлор-2-метоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.24 г 3-хлор-2-метоксикоричной кислоты, получают 2.4 г (57%) продукта
Продукт:
Figure 00000522
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.93 (с, 1Н), 6.85 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 210.
Стадия 2:
Модификации: берут 2.09 г 6-хлор-5-метокси-1Н-изохинолин-1-она, получают 1.9 г продукта (выход 83%).
Продукт:
Figure 00000523
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.03 (с, 2Н), 7.63 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.86 (д, J=5.14 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=5.62 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 91 мг 1,6-дихлор-5-метоксиизохинолина и 226 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 114 мг продукта (выход 38%).
Продукт:
Figure 00000521
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.23 (м, 10Н), 1.44 (т, J=6.72 Гц, 1Н), 1.88 (дц, J=7.95, 5.26 Гц, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.33, 6.48 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.98 (с, 3Н), 4.03 (м, 1Н), 4.20 (м, 1Н), 4.51 (м, 2Н), 5 12 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.32 (с, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.50 (м, 2Н), 7.95 (м, J=8.80 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS (MH+) 749.
Пример 277: Получение Соединения 277
Figure 00000524
Соединение 277 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(4-хлорфенил)-3-метоксиакриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.24 г 3-(4-хлорфенил)-3-метоксиакриловой кислоты, получают 130 мг (3%) продукта
Продукт:
Figure 00000525
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.96 (с, 3Н), 7.19 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.28 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 8.25 (д, J=9.05 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 210.
Стадия 2:
Модификации: берут 105 мг 7-хлор-4-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 60 мг продукта (выход 71%).
Продукт:
Figure 00000526
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.05 (с, 3Н), 7.67 (дд, J=8.80, 1.90 Гц, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 8.16 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.24 (д, J=1.96 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 46 мг 1,7-дихлор-4-метоксиизохинолина и 113 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 58 мг продукта (выход 31%).
Продукт:
Figure 00000524
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 11Н), 1.16 (с,9Н), 1.24 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.54, 5.38 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.59 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.00 (с, 3Н), 4.05 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.19 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.56 (дд, J=10.03, 6.85 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.76 (м,2Н), 7.57 (с, 1Н), 7.67 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.08 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 749.
Пример 278: Получение Соединения 278
Figure 00000527
Соединение 278 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением Стадии 1.
Стадия 1:
Модификации: Смесь 6-метокси-2Н-изохинолин-1-она (700 мг) и NCS (532 мг) в MeCN (10 мл) кипятят 3 час. Фильтрованием получают 600 мг (72%) нужного продукта в виде твердого вещества.
Продукт:
Figure 00000528
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.96 (с, 1Н), 7.19 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.28 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 8.25 (д, J=9.05 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 210.
Стадия 2:
Модификации: берут 500 мг 4-хлор-4-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 400 мг продукта.
Продукт:
Figure 00000529
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.01 (с, 3Н), 7.35 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.41 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 8.24 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.27 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 42 мг 1,4-дихлор-6-метоксиизохинолина и 117 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 70 мг продукта (выход 47%).
Продукт:
Figure 00000527
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.44 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=13.82, 6.72 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.97 (с, 3Н), 4.04 (дд, J=11.74, 2.69 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.49 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 2Н), 7.19 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 7.37 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.13 (д, J=9.05 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 749.
Пример 279: Получение Соединения 279
Соединение 279 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(3-метоксифенил)-акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.24 г 3-(3-метоксифенил)-акриловой кислоты, получают 400 мг (10%) продукта
Продукт:
Figure 00000530
Стадия 2:
Модификации: берут 500 мг 4,6-диметокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 300 мг продукта (выход 69%).
Продукт:
Figure 00000531
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.97 (с, 3Н), 4.05 (с, 3Н), 7.31 (дд, J=9.17, 2.57 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=2.69 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 8.16 (д, J=9.29 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 224.
Стадия 3:
Модификации: берут 89 мг 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина и 223 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 160 мг продукта (выход 54%).
Продукт:
Figure 00000532
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (м, 12Н), 1.21 (м, 10Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.58 (дд, J=13.57, 6.97 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 3.99 (с, 3Н), 4.04 (дд, J=11.74, 2.93 Гц, 1Н), 4.24 (с, 1Н), 4.39 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4.50 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.75 (м, 2Н), 7.12 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.40 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 8.04 (д, J=9.05 Гц, 1H); MS:(M+H)+ 744.
Пример 280: Получение Соединения 280
Figure 00000533
Соединение 280 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(3-дифторметоксифенил)-акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.28 г 3-(3-дифторметоксифенил)-акриловой кислоты, получают 3.1 мг (72%) продукта
Продукт:
Figure 00000534
Данные: MS: (М+ H)+ 212.
Стадия 2:
Модификации: берут 2 г 6-дифторметокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 1.5 г продукта (выход 61%).
Продукт:
Figure 00000535
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6.69 (т, J=72.75 Гц, 1Н), 7.49 (м, 2Н), 8.28 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.36 (д, J=9.05 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 230.
Стадия 3:
Модификации: берут 46 мг 1-хлор-6-дифторметоксиизохинолина и 113 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 8 мг продукта (выход 5%).
Продукт:
Figure 00000533
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.23 (м, 10Н), 1.44 (м, 2Н), 1.88 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.30 (м, 2Н), 2.67 (д, J=13.94 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.07 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.53 (д, J=6.85 Гц, 2Н), 5.13 (м, 1Н), 5.31 (с, 1Н), 5.76 (д, J=47.93 Гц, 2Н), 7.11 (м, 2Н), 7.26 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.81 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.16 (м, 1Н); MS: (М+ Н)+ 700.
Пример 281: Получение Соединения 281
Figure 00000536
Соединение 281 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-хлор-3-фенилакриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 11 г 3-хлор-3-фенилакриловой кислоты, получают 3.1 мг (29%) продукта.
Продукт:
Figure 00000537
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7.34 (с, 1Н), 7.52 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.77 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.90 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.39 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 11.37 (с.1Н);
MS: (М+ Н)+ 180.
Стадия 2:
Модификации: берут 3.1 г 4-хлор-1Н-изохинолин-1-она, получают 2.3 г продукта (выход 66%).
Продукт:
Figure 00000538
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.77 (ддд, J=8.31, 7.09, 1.22 Гц, 1Н), 7.88 (ддд, J=8.31, 7.09, 1.22 Гц, 1Н), 8.23 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.36 (д, J=8.56 Гц, 1Н); MS: (М+ H)+ 198.
Стадия 3:
Модификации: берут 20 мг 1,4-дихлоризохинолина и 56 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 33 мг продукта (выход 30%).
Продукт:
Figure 00000536
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.41, 5.26 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=7.83, 5.62 Гц, 1Н), 2.27 (м, 2Н), 2.63 (дд, J=13.82, 6.97 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=11.49, 2.45 Гц, 1Н), 4.22 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 6.60 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 7.63 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 7.86 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.11 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 8.25 (д, J=8.31 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 718.
Пример 282: Получение Соединения 282
Figure 00000539
Соединение 282 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-трифторметоксикоричную кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 20 г 3-трифторметоксикоричной кислоты, получают 2 г (8%) продукта.
Продукт:
Figure 00000540
Данные: MS: (M+H)+ 230.
Стадия 2:
Модификации: берут 2 г 6-трифторметокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 0.7 г продукта (выход 33%).
Продукт:
Figure 00000541
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) δ м.д. 7.51 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 8.31 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 8.40 (д, J=9.05 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 248.
Стадия 3:
Модификации: берут 50 мг 1-хлор-6-трифторметоксиизохинолина и 113 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 42 мг продукта (выход 27%).
Продукт:
Figure 00000539
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.44 (дд, J=9.17, 5.50 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.63 (дд, J=13.45, 7.09 Гц. 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=11.25, 2.45 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.13 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.89 (с, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.72 (с, 1Н), 8.05 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.31 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 9.18 (с, 1Н); MS:
(М+ Н)+ 768.
Пример 283: Получение Соединения 283
Figure 00000542
Соединение 283 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(4-фторфенил)-3-метоксиакриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 3.82 г 3-(4-фторфенил)-3-метоксиакриловой кислоты, получают 198 мг (5%) продукта.
Продукт:
Figure 00000543
Данные: MS: (М+ Н)+ 194.
Стадия 2:
Модификации: берут 193 мг 7-фтор-4-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 199 мг продукта (выход 94%).
Продукт:
Figure 00000544
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.05 (с, 3Н), 7.49 (м, 1Н), 7.78 (с, 1Н). 7.86 (дд, J=9.66, 2.57 Гц, 1Н), 8.23 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 212.
Стадия 3:
Модификации: берут 42 мг 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина и 112 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 40 мг продукта (выход 14%).
Продукт:
Figure 00000542
Пример 284: Получение Соединения 284
Figure 00000545
Соединение 284 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением Стадии 1.
Стадия 1:
Модификации: Смесь 7-метокси-2Н-изохинолин-1-она (876 мг) и NCS (665 мг) в MeCN (10 мл) кипятят 3 час. Фильтрованием получают 500 мг (47%) нужного продукта в виде твердого вещества.
Продукт:
Figure 00000546
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.00 (с, 3Н), 7.58 (м, 2Н), 8.14 (д, J=10.03 Гц, 1Н), 8.17 (с, 1Н).
Стадия 2:
Модификации: берут 418 мг 4-хлор-7-метокси-2Н-изохинолин-1-она, получают 410 мг продукта (выход 90%).
Продукт:
Figure 00000547
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.00 (с, 3Н), 7.49 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 8.21 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 229.
Стадия 3:
Модификации: берут 42 мг 1,4-дихлор-7-метоксиизохинолина и 117 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 50 мг продукта (выход 33%).
Продукт:
Figure 00000545
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 20Н), 1.24 (м, 2Н), 1.44 (м, 1Н), 1.89 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.62 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.07 (дд, J=11.98, 3.42 Гц, 1Н), 4.19 (м, 1Н), 4.44 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.58 (дд, J=10.27, 7.09 Гц, 1Н), 5.12 (м, 1Н), 5.31 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.78 (м, 2Н), 7.49 (м, 2Н), 7.91 (с, 1Н), 8.02 (м, 1Н); MS: (M+H)+ 749.
Пример 285: Получение Соединения 285
Figure 00000548
Соединение 285 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут другой реагент.
Стадия 1 и Стадия 2:
См. Соединение 256.
Стадия 3:
Модификации: берут 46 мг 1-хлор-5-дифторметоксиизохинолина и 111 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 40 мг продукта (выход 27%).
Продукт:
Figure 00000548
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1.44 (м, 1Н, 1.89 (м, 1Н), 2.22 (м, 2Н), 2.62 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 4.08 (м, 1Н), 4.23 (д, J=9.54 Гц, 1Н), 4.52 (м, 2Н), 5.12 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.61 Гц, 1Н), 5.75 (м, J=10.03 Гц, 1Н), 5.88 (с, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 7.02 (т, J=73.48 Гц, 1Н), 7.52 (м, 3Н), 8.07 (м(?), J=5.75 Гц, 2Н); MS: (M+Na)+ 772.
Пример 286: Получение Соединения 286
Figure 00000549
Соединение 286 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.12 г 3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-акриловой кислоты, получают 2.2 мг (53%) продукта.
Продукт:
Figure 00000550
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.37 (м, 4Н), 6.83 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.02 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 7.12 (д, J=7,34 Гц, 1Н), 7.79 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 204.
Стадия 2:
Модификации: берут 2.05 г 2,3-дигидро-7H-1,4-диокса-7-азафенантрен-8-она, получают 1.5 г продукта (выход 68%).
Продукт:
Figure 00000551
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4.42 (м, 4Н), 7.24 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.77 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 222.
Стадия 3:
Модификации: берут 88 мг 8-хлор-2,3-дигидро-7Н-1,4-диокса-7-азафенантрена и 223 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 140 мг продукта (выход 47%).
Продукт:
Figure 00000549
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.43 (дд, J=9.05, 5.14 Гц, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.22 (д, J=9.29 Гц, 2Н), 2.60 (дд, J=13.45, 7.09 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 4.05 (дд, J=11.62. 2.81 Гц, 1Н), 4 24 (с, 1Н), 4.44 (м, 6Н), 5.13 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.75 (м, 2Н), 7.04 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.44 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.69 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.11 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 742.
Пример 287: Получение Соединения 287
Figure 00000552
Соединение 287 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 4.56 г 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-акриловой кислоты, получают 2.2 мг (55%) продукта.
Продукт:
Figure 00000553
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6.63 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.29 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.40 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 226.
Стадия 2:
Модификации: берут 2.2 г 2,2-дифтор-7Н-1,3-диокса-7-азациклопента[а]нафталин-6-она, получают 2.1 г продукта (выход 87%).
Продукт:
Figure 00000554
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.51 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 7.65 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=5.87 Гц, 1Н); MS: (М+ Н)+ 244.
Стадия 3:
Модификации: берут 48 мг 6-хлор-2,2-дифтор-1,3-диокса-7-азациклопента[а]нафталина и 113 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 40 мг продукта (выход 27%).
Продукт:
Figure 00000555
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (с, 12Н), 1.24 (м, 10Н), 1.43 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.32 (д, J=3.67 Гц, 2Н), 2.64 (д, J=13.45 Гц, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 4.05 (д, J=11.49 Гц, 1Н), 4.19 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.12 (д, J=9.78 Гц, 1Н), 5.32 (с, 1Н), 5.77 (м, 2Н), 7.34 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.11 (м, 2Н): MS: (M+H)+ 764.
Пример 288: Получение Соединения 288
Figure 00000556
Соединение 288 получают по Схеме 2 из Примера 269 за исключением того, что на стадии 1 вместо 2-трифторметилкоричной кислоты берут 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриловую кислоту.
Стадия 1:
Модификации: берут 1 г 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриловой кислоты, получают 0.55 г продукта.
Продукт:
Figure 00000557
Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6.69 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.98 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 226.
Стадия 2:
Модификации: берут 0.5 г 2,2-дифтор-6H-[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-она, получают 0.4 г продукта.
Продукт:
Figure 00000558
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.41 (с, 1Н), 7.57 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.94 (с, 1Н), 8.27 (д, J=5.80 Гц, 1Н); MS (М+ H)+ 244.
Стадия 3:
Модификации: берут 48 мг 5-хлор-2,2-дифтор-[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолина и 112 мг трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты, получают 30 мг продукта.
Продукт:
Figure 00000556
Соединение 288
Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (м, 12Н), 1.25 (м, 10Н), 1,42 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.62 Гц, 1Н), 2.26 (м, 2Н), 2.61 (дд, J=13 57, 6.97 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.07 (дд, 7-11.86, 2.81 Гц, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 4.40 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4 52 (м, 1Н), 5.11 (д, J=10.52 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.37 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.63 (д, J=5.62 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=5.62 Гц, 1Н).
Пример 289: Получение Соединения 289
Figure 00000559
Схема 3
Figure 00000560
Суспензию Соединения 287 (15 мг) и Pt(S)/C (5%, 5 мг) в этилацетате (5 мл) гидрируют при 10 psi (68.95 кПа) в течение 30 мин. После фильтрования при упаривании получают 15 мг (выход количественный) Соединения 289 в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.09 (м, 26Н), 1.57 (м, 4Н), 2.30 (м, 1Н), 2.61 (м, J=13.82, 7.21 Гц, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 4.05 (м, J=13.94 Гц, 1Н), 4.19 (д, J=9.54 Гц, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 5.89 (с, 1Н), 7.34 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.80 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 766.
Пример 290: Получение Соединения 290
Figure 00000561
Соединение 290 (15 мг, 100%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 15 мг Соединения 286. Данные: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02 (м, 14Н), 1.23 (м, 12Н), 1.58 (м, 4Н), 2.25 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=13.82, 7.21 Гц, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 4.05 (м, J=11.25, 2.93 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=9.54 Гц, 1Н), 4.39 (м, 5Н), 4,52 (м, J=10.03, 7.34 Гц, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 7.03 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.43 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.69 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=6.11 Гц, 1Н); MS: (M+H)+ 744.
Пример 291: Получение Соединения 291
Figure 00000562
Соединение 291 (28 мг, 100%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 28 г Соединения 251. Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (м, 15Н), 1.26 (м, 11Н), 1.37 (м, 1Н), 1.58 (м, 3Н), 2.25 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=13.6, 7.0 Гц, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 3.99 (с, 3Н), 4.06 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.44 (м, 1Н), 4.53 (дд, J=10.3, 7.6 Гц, 1Н), 5.78 (с, 1Н), 6.64 (д, J=9.8 Гц, 1Н), 7.55 (м, 2Н), 7.71 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.1 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 738.
Пример 292: Получение Соединения 292
Figure 00000563
Соединение 291 (16 мг, 84%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 19 мг Соединения 253. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.90 (м, 15Н), 1.15 (м, 12Н), 1.48 (м, 3Н), 2.18 (м, 1Н), 2.51 (дд, J=13.7, 6.9 Гц, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 3.98 (дд, J=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 4.18 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.36 (д, J=11.0 Гц, 1Н), 4.45 (дд, J=10.2, 7.2 Гц, 1Н), 5.76 (с, 1Н), 6.56 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.05 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.34(т, J=8.1 Гц, 1Н), 7.51 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.86 (д, J=6.1 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 738.
Пример 293: Получение Соединения 293
Figure 00000564
Соединение 293 (7 мг, 35%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 20 мг Соединения 252. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.04 (м, 15Н), 1.27 (м, 12Н), 1.58 (м, 3Н), 2.27 (м, 1Н), 2.60 (м, 4Н), 2.96 (м. 1Н), 4.07 (дд, J=11.7, 2.9 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.46 (д, J=12.0 Гц, 1Н), 4.54 (дд, J=10.0, 7.6 Hz, 1 Н), 5.85 (s, 1 Н), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 Н), 7.44 (d, J=5.9 Hz, 1 Н), 7.53 (d, J=6.9 Hz, 1 Н), 8.00 (d, J=6.1 Hz, 1 Н), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 Н); MS: (M+H)+ 700.
Пример 294: Получение Соединения 294
Figure 00000565
Соединение 294 (14 мг, 78%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 18 мг Соединения 254. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.94 (м, 15Н), 1.13 (м, 10Н), 1.20 (м, 2Н), 1.50 (м, 3Н), 2.21 (м, 1Н), 2.53 (дд, J=13.8, 7.0 Гц, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=11.4, 2.6 Гц, 1Н), 4. 14 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 4.45 (м, 2Н), 5.79 (с.1Н), 6.53 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 7.40 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 7.73 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 8.02(д, J=6.1 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.6 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 742.
Пример 295: Получение Соединения 295
Figure 00000566
Соединение 295 (30 мг, 100%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 30 мг Соединения 270. MS: (M+Na)+ 776.
Пример 296: Получение Соединения 296
Figure 00000567
Соединение 296 (6.3 мг, 33%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 20 мг Соединения 259. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1 04 (м, 15Н), 1.24 (м, 12Н), 1.59 (м, 3Н), 2.29 (м, 1Н), 2.50 (с, 3Н), 2.60 (дд, J=13.69, 6.85 Гц, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 4.09 (дд, J=11.74, 2.93 Гц, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 4.43 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.59 (дд, J=10.27, 6.85 Гц, 1Н), 5.87 (с, 1Н), 7.30 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.57 (дд, J=8.31, 1.47 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 7.94 (с, 1Н); MS: (M+H)+ 700.
Пример 297: Получение Соединения 297
Figure 00000568
Соединение 297 (40 мг, 100) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 40 мг Соединения 263. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98 (м, 13Н), 1.07 (м, 2Н), 1.27 (м, 12Н), 1.57 (м, 3Н), 2.27 (м, 1Н), 2.58 (дд, J=14.7, 7.1 Гц, 1Н), 2.77 (с, 3Н), 2.96 (м, 1Н), 4.04 (м, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 4.42 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.55 (д, J=10.6, 7.0 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 6.65 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.28 (м, 2Н), 7.50 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.60 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.89 (д, J=5.6 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 722.
Пример 298: Получение Соединения 298
Figure 00000569
Соединение 298 (29 мг, 100%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 29 мг Соединения 261. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99 (м, 15Н), 1.25 (м, 12Н), 1.60 (м, 3Н), 2.28 (м, 1Н), 2.58 (м, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 4.02 (м, 4Н), 4.22 (дд, J=8.8, 4.4 Гц, 1Н), 4.48 (м, 2Н), 5.83 (с, 1Н), 7.27 (д, J=5.6 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.75 (д, J=11.3 Гц, 1Н), 7.90 (д, J=5.9 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 756.
Пример 299: Получение Соединения 299
Figure 00000570
Соединение 299 (34 мг, 99%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 35 мг Соединения 274. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (м, 16Н), 1.28 (м, 12Н), 1.58 (м, 2Н), 2.27 (с, 1Н), 2.59 (дд, J=13.82, 6.97 Гц, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 4.02 (с, 3Н), 4.07 (м, 1Н), 4.21 (м, 1Н), 4.44 (м, J=11.98 Гц, 1Н), 4.55 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.85 (с, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.95 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=9.29 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 756.
Пример 300: Получение Соединения 300
Figure 00000571
Соединение 300 (30 мг, 100%) получают по Схеме 3 из Примера 289 из 30 мг Соединения 262. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.27 (м, 30Н), 2.25 (с, 1Н), 2.54 (с, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 3.97 (с, 3Н), 4.20 (м, 3Н), 4.51 (м, J=10.52, 6.85 Гц, 1Н), 5.37 (с, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.65 (д, J=5.38 Гц, 1Н), 8.06 (д, J=5.62 Гц, 1Н); MS: (M+Na)+ 773.
Подраздел G:
Условия осуществления метода LC/MS в Секции G суть следующие:
Колонка 4.6×50 мм Xterra, градиент 3 мин и скорость потока 4 мл/мин
Схема 1: (Общая схема)
Figure 00000572
Схема 2: (Общая схема)
Figure 00000573
Схема 3: (Общая схема)
Figure 00000574
Получение см. Подраздел D, Пример 184
Схема 4: (Общая Схема)
Figure 00000575
Получение см. Подраздел D, Пример 184
Пример 320: Получение Соединения 320
Figure 00000576
Соединение 320 получают по приведенным выше Схемам 1 и 3.
Стадия 1 (Схема I):
Figure 00000577
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТТФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 1.3 мл, 2.25 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют 2-цианопиридин (156 мг, 1.5 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают соль ТФК в виде твердого вещества желтоватого цвета (85 мг, выход 15%)
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.91 (м, 3Н), 7.09 (дд, J=9.05, 2.45 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.37 (с, 1Н), 7.42 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.08 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.65 (д, J=4.89 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.14 мин), MS m/z 253 (МН+).
Стадия 2 (Схема 3, Стадия 1):
Figure 00000578
ТФК соль 6-метокси-3-пиридин-2-ил-2Н-изохинолин-1-она (85 мг, 0.232 ммоля) кипятят с POCl3 (3.0 мл) в течение 2 дней. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя 10 N раствор NaOH и получают чистое твердое вещество коричневого (бурого) цвета (62 мг, выход 99%).
LC-MS (время удерживания: 2.063 мин), MS m/z 271 (MH+).
Стадия 3 (Схема 3, Стадия 2):
Figure 00000579
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (82 мг, 0.148 ммоля) и LaCl3 (36 мг, 0.148 ммоля) в ДМФА (1.5 мл), при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТГФ, 0.74 мл, 0.74 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час затем прибавляют 1-хлор-6-метокси-3-пиридин-2-илизохинолин (40 мг, 0.148 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде не чисто-белого твердого вещества (Соединение 320). (23 мг, выход 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.87-1.08 (м, 11Н), 1.20-1.30 (м, 11Н), 1.43 (м, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.22 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.69 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.16 (м, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.10 (д, J=11.3 Гц, 1Н). 5.27 (д, J=15.9 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.07 (с, 1Н), 7.12 (д, J=7.33 Гц, 1Н), 7.31 (д, J=1.96 Гц, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.94 (дд, J=7.8 Гц, 1.5 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 8.45 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 8.62 (м, 1Н). LC-MS (время удерживания: 2.393 мин), MS m/z 791 (MH+).
Пример 321: Получение Соединения 321
Схема 5:
Figure 00000580
Соединение 321 получают по приведенным выше Схемам 2 и 3, причем на стадии 1 Схемы 2 используют этиловый эфир 2-диэтиламинотиазол-4-карбоновой кислоты.
LC-MS (время удерживания: 2.76 мин), m/z 868 (MH+).
Пример 322: Получение Соединения 322
Figure 00000581
Соединение 322 получают по методике из Примера 321, за исключением того, что на Стадии 1 Схемы 2 вместо этилового эфира 2-диэтиламинотиазол-4-карбоновой кислоты используют этиловый эфир 2-диметиламинотиазол-4-карбоновой кислоты (полученный по Схеме 5, за исключением того, что вместо этилтиомочевины и этилиодида берут метилтиомочевину и метилиодид).
LC-MS (время удерживания: 2.56 мин), m/z 840 (МН+).
Пример 323: Получение Соединения 323
Figure 00000582
Соединение 323 получают по методике Стадии 3 из Примера 320, за исключением того, что вместо 1-хлор-6-метокси-3-пиридин-2-илизохинолина берут 1-хлор-6-метоксибензо[d]изоксазол.
Пример 324: Получение Соединения 324
Figure 00000583
Соединение 324 получают по методике Стадии 3 из Примера 320, за исключением того, что вместо 1-хлор-6-метокси-3-пиридин-2-илизохинолина берут 3-хлорбензо[d]изотиазол.
LC-MS (время удерживания: 1.83 мин), m/z 688 (MH+).
Пример 325: Получение Соединения 325
Figure 00000584
Соединение 325 получают по вышеприведенным Схемам 1 и 3.
Стадия 1 (Схема 1):
Figure 00000585
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 1.3 мл, 2.25 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют 4-цианопиридин (164 мг, 1.575 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl, выпадает желтый осадок, который представляет собой чистый продукт (145 мг, выход 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.91 (с, 3Н), 7.18 (дд, J=8.8 Гц, 2.8 Гц, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 8.06 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 8.16 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 8.84 (д, J=6.0 Гц, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.300 мин), MS m/z 253 (МН+).
Стадия 2 (Схема 3, Стадия 1):
Figure 00000586
6-Метокси-3-пиридин-4-ил-2Н-изохинолин-1-он (134 мг, 0.531 ммоля) кипятят с POCl3 (6.0 мл) в течение 5 дней. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя насыщенный раствор NaHCO3 и получают чистое твердое вещество коричневого (бурого) цвета (62 мг, выход 99%). (125 мг, выход 87%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3.99 (с, 3Н), 7 53 (дд, J=9.04 Гц, 2.44 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=2.69 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.30 (д, J=5.38 Гц, 2Н), 8.73 (с, 1Н), 8.85 (д, J=6.36 Гц, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 2.027 мин), MS m/z 271 (МН+).
Стадия 3 (Схема 3, Стадия 2):
Figure 00000584
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (83.5 мг, 0.15 ммоля) и LaCl3 (36.8 мг, 0.15 ммоля) в ДМФА (1.5 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТТФ, 0.75 мл, 0.75 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час затем прибавляют 1-хлор-6-метокси-3-пиридин-4-илизохинолин (40.6 мг, 0.15 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде не чисто-белого твердого вещества (Соединение 325). (1.6 мг, выход 1.5%)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.90 (м, 2Н), 1.02 (с, 9Н), 1.17-1.31 (м, 11Н), 1.42 (м, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.23 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.68 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.15 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.27 (д. J=17.61 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 7.14 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.12 (д, J=8.81 Гц, 1Н), 8.19 (д, J=6.12 Гц, 2Н), 8.61 (д, J=5.63 Гц, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 2.523 мин), MS m/z 791 (MH+).
Пример 326: Получение Соединения 326
Figure 00000587
Соединение 326 получают по вышеприведенным Схемам 1 и 4.
Стадия 1 (Схема 1):
Figure 00000588
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 1.3 мл, 2.25 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют 4-диметиламинобензонитрил (219 мг, 1.5 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl, выпадает желтый осадок, который отфильтровывают и растирают с эфиром, получают не чисто-белое твердое вещество, являющееся чистым продуктом (247 мг, выход 56%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2.97 (с, 6Н), 3.87 (с, 3Н), 6.72 (с, 1Н), 6.78 (д, J=8.80 Гц, 2Н), 6.97 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.10 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.65 (д, J=8.80 Гц, 2Н), 8.05 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 11.11 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.023 мин.), MS m/z 295 (MH+).
Стадия 2 (Схема 4, Стадия 1):
Figure 00000589
3-(4-Диметиламинофенил)-6-метокси-2Н-изохинолин-1-он (245 мг, 0.83 ммоля) кипятят с POCl3 (10.0 мл) в течение 2 дней. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя 10N раствор NaOH и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). После упаривания получают продукт - твердое вещество оранжевого цвета (215 мг, выход 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.01 (с, 6Н), 3.96 (с, 3Н), 6.88 (д, J=9.05 Гц, 2Н), 7.20 (дд, J=9.17, 2.57 Гц, 1Н), 7.28 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.94 (с, 1Н), 7.96 (д, J=9.05 Гц, 2Н), 8.13 (д, J=9.29 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.543 мин), MS m/z 313 (MH+).
Стадия 3 (Схема 4, Стадия 2):
Figure 00000590
Смесь [4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламина (110 мг, 0.35 ммоля) и тетрабутилфосфоний гидродифторида (0.5 г) в течение 20 мин нагревают в микроволновом реакторе Смита при 140°С. Затем прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают продукт - твердое вещество коричневатого цвета (85 мг, выход 82%).
LC-MS (время удерживания: 2.320 мин), MS m/z 297 (МН+).
Стадия 4 (Схема 4, Стадия 3):
Figure 00000587
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (111 мг, 0.2 ммоля) и LaCl3 (49 мг, 0.2 ммоля) в ДМФА (2.0 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТТФ, 1.0 мл, 1.0 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час затем прибавляют 4-(1-фтор-6-метокси-илизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламин (59 мг, 0.2 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде желтоватого твердого вещества (Соединение 326). (17.6 мг, выход 11%)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.97-1.08 (м, 11Н), 1.23 (м, 2Н), 1.31 (с, 9Н), 1.44 (м, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.22 (м, 1Н), 2.34 (м, 1Н), 2.68 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 2.99 (м, 6Н), 3.91 (с, 3Н), 4.17 (м, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 4.39 (м, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.76 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.11 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 6.83 (м, 2Н), 6.95 (м. 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 8.01 (м, 3Н).
LC-MS (время удерживания: 2.850 мин), MS m/z 834 (MH+).
Пример 327: Получение Соединения 327
Figure 00000591
Соединение 327 получают по нижеприведенным Схемам 1 и 4.
Стадия 1 (Схема 1):
Figure 00000592
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 1.3 мл, 2.25 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют 4-диэтиламинобензонитрил (261 мг, 1.5 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl, выпадает желтый осадок, который отфильтровывают, желтое твердое вещество, являющееся чистым продуктом (215 мг, выход 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1.12 (м, 6Н), 3.39 (м, 4Н), 3.87 (с, 3Н), 6.69 (с, 1Н), 6.72 (д, J=9.05 Гц, 2Н), 6.96 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.09 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.61 (д, J=9.05 Гц, 2Н), 8.04 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 11.06 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.883 мин), MS m/z 323 (МН+).
Стадия 2 (Схема 4, Стадия 1):
Figure 00000593
3-(4-Диэтиламинофенил)-6-метокси-2Н-изохинолин-1-он (207 мг, 0.642 ммоля) кипятят с POCl3 (8.0 мл) в течение 1 дня. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя насыщенный раствор NaHCO3, и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). После упаривания растворителя получают продукт - твердое вещество коричневатого цвета (180 мг, выход 82%).
LC-MS (время удерживания: 2.397 мин), MS m/z 341 (MH+).
Стадия 3 (Схема 4, Стадия 2):
Figure 00000594
Смесь [4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламина (90 мг, 0.264 ммоля) и тетрабутилфосфоний гидродифторида (0.5 г) в течение 20 мин нагревают в микроволновом реакторе Смита при 140°С. Затем прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают продукт в виде желтоватого масла (70 мг, выход 82%).
LC-MS (время удерживания: 2.254 мин), MS m/z 325 (МН+).
Стадия 4 (Схема 4, Стадия 3):
Figure 00000591
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (100 мг, 0.18 ммоля) и LaCl3 (66 мг, 0.27 ммоля) в ДМФА (2.0 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТГФ, 0.9 мл, 0.9 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем прибавляют 4-(1-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диэтиламин (70 мг, 0.216 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (Соединение 327). (18 мг, выход 12%)
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.95-1.07 (м, 11Н), 1.18 (м, 6Н), 1.25-1.38 (м, 11Н), 1.58 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 2.19 (м, 1Н), 2.34 (м, 1H), 2.68 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 3.42 (м, 4Н), 3.90 (с, 3Н), 4.16 (м, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 4.53 (м, 1Н), 5.07 (д, J=11.0 Гц, 1Н), 5.25 (д, J=17.36 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.99 (с, 1Н), 6.77 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.94 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.95-8.02 (м, 3Н).
Пример 328: Получение Соединения 328
Figure 00000595
Соединение 328 получают по вышеприведенным Схемам 2 и 3.
Стадия 1 (Схема 2, Стадия 1):
Figure 00000596
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 2.12 мл, 3.6 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют метилникотинат (206 мг, 1.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 час. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль в виде вязкого желтоватого масла (124 мг, выход 19%).
LC-MS (время удерживания: 1.740 мин), MS m/z 349 (М+Na+).
Стадия 2 (Схема 2, Стадия 2):
Figure 00000597
N,N-Диэтил-4-метокси-2-(2-оксо-2-пиридин-3-илэтил)-бензамид (120 мг, 0.272 ммоля) нагревают с ацетатом аммония (1 г) в течение 3 час. Затем реакционную смесь охлаждают и прибавляют воду. Экстрагируют этилацетатом и органические вытяжки сушат (MgSO4), упаривают, получают продукт в виде твердого вещества желтоватого цвета (65 мг, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3.89 (с, 3Н), 6.93 (с, 1Н), 7.10 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.19 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.52 (дд, J=7.46, 4.77 Гц, 1Н), 8.15 (м, 2Н), 8.64 (дд, J=4.89,1.47 Гц, 1Н), 8.96 (д, J=1.71 Гц, 1Н), 11.51 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.377 мин), MS m/z 253 (МН+).
Стадия 3 (Схема 3, Стадия I):
Figure 00000598
6-Метокси-3-пиридин-3-ил-2Н-изохинолин-1-он (65 мг, 0.258 ммоля) кипятят с POCl3 (2.5 мл) в течение 7 дней. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя 10N раствор NaOH и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). После упаривания получают продукт - твердое вещество желтого цвета (27 мг, выход 39%).
LC-MS (время удерживания: 2.090 мин), MS m/z 271 (MH+).
Стадия 4 (Схема 3, Стадия 2):
Figure 00000595
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (56 мг, 0.10 ммоля) и LaCl3 (25 мг, 0.10 ммоля) в ДМФА (1.5 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем прибавляют 1-хлор-6-метокси-3-пиридин-3-илизохинолин (27 мг, 0.10 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (Соединение 328). (17 мг, выход 21%)
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.95 (м, 2), 1.02 (с, 9Н), 1.20-1.30 (м, 11Н), 1.41 (m, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 2.67 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.47 (д, J=11.99 Гц, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 5.09 (д, J=10.02 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.85 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.07 (с, 1Н), 7.09 (м, 1Н), 7.29 (д, J=1.96 Гц, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 8.09 (д, J=9.05 Гц, 1Н), 8.50-8.58 (м, 2Н), 9.28 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.453 мин), MS m/z 791 (МН+).
Пример 329: Получение Соединения 329
Figure 00000599
Соединение 329 получают по вышеприведенным Схемам 2 и 4.
Стадия 1 (Схема 2, Стадия 1):
Figure 00000600
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 2.2 мл, 3.75 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют метиловый эфир N,N-диметилантраниловой кислоты (269 мг, 1.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 час. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт в виде вязкого желтоватого масла (256 мг, выход 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99-1.13 (м, 6Н), 3.23-3.31 (м, 8Н), 3.39 (м, 2Н), 3.82 (с, 3Н), 4.35 (с, 2Н), 6.91 (дд, J=8.44, 2.57 Гц, 1Н), 6.99 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.69 (т, J=7.70 Гц, 1Н), 7.84 (м, 1Н), 7.96 (д,.7-8.31 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=7.83 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.557 мин), MS m/z 369 (MH+).
Стадия 2 (Схема 2, Стадия 2):
Figure 00000601
2-[2-(2-Диметиламинофенил)-2-оксоэтил]-N,N-диэтил-4-метоксибензамид (250 мг, 0.678 ммоля) нагревают с ацетатом аммония (1.5 г) в течение 2 час. Затем реакционную смесь охлаждают и прибавляют воду. Экстрагируют этилацетатом и органические вытяжки сушат (MgSO4), упаривают, получают продукт в виде твердого вещества желтоватого цвета (125 мг, выход 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.95 (с, 6Н), 3.92 (с, 3Н), 6.92 (с, 1Н), 7.12 (дд, J=8.80, 2.45 Гц, 1Н), 7.16 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.55 (м, 2Н), 7.63 (д, J=7.83 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=9.05 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.097 мин), MS m/z 295 (МН+).
Стадия 3 (Схема 4, Стадия 1):
Figure 00000602
3-(2-Диметиламинофенил)-6-метокси-2Н-изохинолин-1-он (125 мг, 0.425 ммоля) кипятят с POCl3 (4.0 мл) в один день. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя 10N раствор NaOH и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). После упаривания получают продукт - твердое вещество коричневатого цвета (82 мг, выход 62%).
LC-MS (время удерживания: 2.040 мин), MS m/z 313 (МН+).
Стадия 4 (Схема 4, Стадия 2):
Figure 00000603
Смесь [2-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламина (82 мг, 0.262 ммоля) и тетрабутилфосфоний гидродифторида (1.0 г) в течение 20 мин нагревают в микроволновом реакторе Смита при 140°С.Затем прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают сырой продукт, который очищают препаративной ВЭЖХ. Продукт получают в виде желтоватого масла (85 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 3.41 (с, 6Н), 4.00 (с, 3Н), 7.42 (дд, J=9.05, 2.45 Гц, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.71 (м, 2Н), 7.99 (м, 1Н), 8.16 (м, 2Н), 8.31 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.873 мин), MS m/z 297 (MH+).
Стадия 5 (Схема 4, Стадия 3):
Figure 00000599
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (56 мг, 0.1 ммоля) и LaCl3 (25 мг, 0.1 ммоля) в ДМФА (1.0 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТТФ, 0.5 мл, 0.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем прибавляют [2-(1-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламин (30 мг, 0.1 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (Соединение 329). (4.0 мг, выход 5%)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98-1.08 (м, 11Н), 1.16-1.32 (м, 11Н), 1.40 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 2.16-2.32 (м, 2Н), 2.60-2.71 (м, 7Н), 2.92 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 4.08 (м, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=18.09 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 5.89 (с, 1Н), 7.05 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 7.10-7.20 (м, 2Н), 7.29 (м, 1Н), 7.63 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 8 07 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.550 мин), MS m/z 834 (MH+).
Пример 330: Получение Соединения 330
Figure 00000604
Соединение 330 получают по вышеприведенным Схемам 2 и 4.
Стадия 1 (Схема 2, Стадия 1):
Figure 00000605
К раствору N,N-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (332 мг, 1.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляют трет-BuLi (1.7 М раствор в пентане, 2.2 мл, 3.75 ммоля). Образовавшийся красный раствор перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем прибавляют метиловый эфир (3-диметиламино)бензойной кислоты (269 мг, 1.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 час. Прибавляют насыщенный раствор NH4Cl и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль в виде вязкого желтоватого масла (245 мг, выход 33%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (т, J=6.85 Гц, 3Н), 1.09 (м, 3Н), 3.11 (с, 6Н), 3.21 (м, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 3.79 (с, 3Н), 4.39 (с, 2Н), 6.84-6.91 (м, 2Н), 7.19 (д, J=8.32 Гц, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.49 (т, J=8.07 Гц, 1Н), 7.66-7.71 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.930 мин), MS m/z 369 (МН+).
Стадия 2 (Схема 2, Стадия 2):
Figure 00000606
2-[2-(3-Диметиламинофенил)-2-оксоэтил]-N,N-диэтил-4-метоксибензамид (240 мг, 0.497 ммоля) нагревают с ацетатом аммония (2.0 г) в течение 2.5 час. Затем реакционную смесь охлаждают и прибавляют воду. Получают продукт в виде твердого вещества коричневатого цвета (95 мг, выход 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.98 (с, 6Н), 3.88 (с, 3Н), 6.74-6.87 (м, 2Н), 7.01-7.07 (м, 3Н), 7.18 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.28 (т, J=7.82 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=8.80 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.773 мин), MS m/z 295 (МН+).
Стадия 3 (Схема 4, Стадия 1):
Figure 00000607
3-(3-Диметиламинофенил)-6-метокси-2Н-изохинолин-1-он (92 мг, 0.312 ммоля) кипятят с POCl3 (3.0 мл) в течение двух дней. POCl3 отгоняют и к остатку прибавляют лед. Затем нейтрализуют, прибавляя насыщенный раствор NaHCO3, и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). После упаривания растворителя получают продукт - вязкое масло коричневатого цвета (72 мг, выход 74%).
LC-MS (время удерживания: 2.297 мин), MS m/z 313 (МН+).
Стадия 4 (Схема 4, Стадия 2):
Figure 00000608
Смесь [3-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламина (72 мг, 0.23 ммоля) и тетрабутилфосфоний гидродифторида (0.5 г) в течение 20 мин нагревают в микроволновом реакторе Смита при 140°С. Затем прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают продукт в виде коричневатого масла (58 мг, выход 85%).
LC-MS (время удерживания: 2.193 мин), MS m/z 297 (MH+).
Стадия 5 (Схема 4, Стадия 3):
Figure 00000604
К раствору трет-бутилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (86 мг, 0.155 ммоля) и LaCl3 (57 мг, 0.233 ммоля) в ДМФА (1.5 мл) при -78°С прибавляют трет-бутоксид калия (1.0 М раствор в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем прибавляют [3-(1-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ил)-фенил]-диметиламин (55 мг, 0.185 ммоля). Доводят до rt и перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют воду и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, продукт получают в виде твердого вещества не чисто-белого цвета (Соединение 330). (8.0 мг, выход 6%)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99-1.09 (м, 11Н), 1.23 (м, 2Н), 1.29 (с, 9Н), 1.42 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.70 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.00 (с, 6Н), 3.92 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 4.44-4.57 (м, 2Н), 5.10 (д, J=11.00 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 6.01 (с, 1Н), 6.63 (д, J=8.80 Гц, 1Н), 7.03 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.28 (т, J=8.07 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=7.82 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 8.05 (д, J=8.80 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.707 мин), MS m/z 834 (MH+).
Пример 331: Получение Соединения 331
Figure 00000609
Соединение 331 получают методами по данному описанию.
Пример 334: Получение Соединения 334
Figure 00000610
Соединение 334 получают следующим методом:
Стадия 1:
Figure 00000611
К раствору Boc-cis-HYP-OMe (122.6 мг, 0.5 ммоля) в ТГФ (15 мл) при 0°С, прибавляют трифенилфосфин (196.7 мг, 0.75 ммоля) и бензо[d]изоксазол-3-ол (81 мг, 0.6 ммоля). Затем прибавляют DEAD (0.118 мл, 0.75 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают 3 час. Затем упаривают растворитель и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное вязкое масло (117 мг, выход 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.41 (м, 9Н), 2.38 (м, 1Н), 2.75 (м, 1Н), 3.75 (м, 3Н), 3.81 (м, 1Н), 3.90 (м, 1Н), 4.47 (м, 1Н), 5.44 (м, 1Н), 7.31 (т, J=7.46 Гц, 1Н), 7.47 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.59 (т, J=7.83 Гц, 1Н), 7.66 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.65 мин), MS m/z 363 (МН+).
Затем часть продукта реакции конденсации (сочетания) (85 мг, 0.235 ммоля) растворяют в 4N растворе HCl (1.5 мл) и перемешивают 3 час. Упариванием растворителя получают HCl соль в виде желтеющего масла (85 мг, выход >100%).
LC-MS (время удерживания: 1.327 мин), MS m/z 263 (MH+).
Стадия 2:
Figure 00000612
К раствору гидрохлорида метилового эфира 4-(Бензо[d]изоксазол-3-илокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (85 мг, 0.285 ммоля) в CH3CN (10 мл) прибавляют N-boc-L-трет-лейцин (99 мг, 0.427 ммоля), DIEA (0.25 мл, 1.425 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (65 мг, 0.427 ммоля) и HBTU (162 мг, 0.427 ммол). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Затем очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт в виде бесцветного вязкого масла (63 мг, выход 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 2.34 (м, 1Н), 2.78 (дд, J=14.13, 7.83 Гц, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 4.00 (дд, J=12.22, 3.42 Гц, 1Н), 4.19 (с, 1Н), 4.57 (д, J=12.23 Гц, 1Н), 4.68 (м, 1Н), 5.51 (м, 1Н), 7.27 (м, 1Н), 7.47 (д, J=8.56 Гц, 1Н), 7.57 (м, 1Н), 7.63 (д, J=8.07 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.737 мин), MS m/z 498 (M+Na+).
Стадия 3:
Figure 00000610
К раствору метилового эфира 4-(Бензо[d]изоксазол-3-илокси)-1-(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (63 мг, 0.132 ммоля) в смеси ТГФ (3.5 мл), метанола (2.0 мл) и воды (0.5 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (83 мг, 1.89 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt. в течение ночи. Затем ее подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5 и упаривают. Экстрагируют этилацетатом (2×30 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтоватое масло. (61 мг, выход 100%)
К раствору вышеуказанного соединения (61 мг, 0.132 ммоля) в СН3CN (8 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (42 мг, 0.158 ммоля), DIEA (0.115 мл, 0.66 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (30 мг, 0.198 ммоля) и HBTU (75 мг, 0.198 ммоля). Раствор перемешивают при rt. в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают в качестве конечного продукта желтую пленку (Соединение 334) (24 мг, выход 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01 (с, 9Н), 1.05 (м, 2Н), 1.12-1.26 (м, 11Н), 1.43 (м, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07,5.38 Гц, 1Н), 2.17-2.33 (м, 2Н), 2.67 (дд, J=12.96, 5.87 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.05 (м, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 4.49 (м, 2Н), 5.11 (д. J=10.21 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.55 (с, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.29 (м. 1Н), 7.48 (д, J=8.32 Гц, 1Н), 7.54-7.64 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 2.767 мин), MS m/z 696 (M+Na+).
Пример 335: Получение Соединения 335
Схема 1:
Figure 00000613
Схема 2:
Figure 00000614
Figure 00000615
Стадия 1: (Схема 1, Стадия 1)
К раствору (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0.25 г, 1.08 ммоля) в CH3CN (10 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил))-карбаминовой кислоты (0.346 г, 1.30 ммоля), DIEA (0.94 мл, 5.41 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (0.240 г, 1.62 ммоля) и HBTU (0.615 г, 1.62 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают в качестве конечного продукта желтое масло. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают бесцветное вязкое масло, которое затем растворяют в 4N HCl в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Упариванием растворителя получают твердое вещество белого цвета в качестве продукта (200 мг, выход 49%).
LC-MS (время удерживания: 0.647 мин), MS m/z 344 (МН+).
Стадия 2: (Схема 1, Стадия 2)
К раствору вышеуказанного соединения (200 мг, 0.527 ммоля) в СН3СН (10 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (0.15 г, 0.79 ммоля), DIEA (0.46 мл, 2.63 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (0.121 г, 0.79 ммоля) и HBTU (0.30 г, 0.79 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и конечный продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (интермедиат 2) (145 мг, выход 54%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99-1.10 (м, 11Н), 1.24 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=7.9, 5.5 Гц, 1Н), 1.97 (м, 1Н), 2.13 (м, 1Н), 2.24 (м, 1Н), 2.93 (м,1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.77-3.88 (м, 2Н), 4.33-4.39 (м, 2Н), 4.49 (м, уш, 1Н), 5.13 (д, J=10.4 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.590 мин), MS m/z 515 (MH+).
Стадия 3: (Схема 2)
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (149 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 2 мол.%) и 0.5 М раствор фенилцинкбромида (2.1 мл, 1.05 ммоля) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические вытяжки промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтый остаток, который очищают препаративной ВЭЖХ, получая желтоватое масло-2-хлор-4-фенилпиримидин.
К раствору интермедиата 2 (20 мг, 0.039 ммоля) в ДМФА (3 мл) при 0°С прибавляют NaH (3.9 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0.0975 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют полученный выше 2-хлор-4-фенилпиримидин (18 мг сырого продукта). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтоватое масло, которое затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают конечный продукт (Соединение 335), представляющий собой ТФК соль, в виде вязкого бесцветного масла (5.5 мг, выход 18%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.92-1.12 (м, 11Н), 1.25 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.89 (дд, J=8.1, 5.5 Гц, 1Н), 2.17-2.37 (м, 2Н), 2.57 (м, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.52 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.24-4.38 (м, 2Н), 4.51 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.2 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=17.2 Гц, 1Н), 5.77 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.48-7.60 (м, 3Н), 7.66 (д, J=5.3 Гц, 1Н), 8.18 (м, 2Н), 8.60 (д, J=5.1 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.947 мин), MS m/z 669 (MH+).
Пример 336: Получение Соединения 336
Figure 00000616
Стадия 1:
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (149 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (56 мг, 5 мол.%) и 0.5 М раствор пиридинилцинкбромида (2.4 мл, 1.2 ммоля) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические вытяжки промывают водой и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтый остаток, который очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт - желтоватое масло.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7.61 (м, 1Н), 8.07 (м, 1Н), 8.36 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 8.50 (д, J=7.94 Гц, 1Н), 8.75 (д, J=3.97 Гц, 1Н), 8.82 (д, J=5.19 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания:: 1.440 мин), MS m/z 192 (МН+).
Стадия 2:
К раствору интермедиата 2 из Примера 335 (15 мг, 0.029 ммоля)в ДМФА (3 мл) при 0°С прибавляют NaH (1.75 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0.0728 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют полученный выше 2-хлор-4-пиридин-2-илпиримидин (9.5 мг, 0.0311 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтоватое масло, которое затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают конечный продукт (Соединение 335), представляющий собой ТФК соль, в виде желтоватой пленки (5.5 мг, выход 18%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.08 (м, 2Н), 1.24 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.77, 5.50 Гц, 1Н), 1.89 (м, 1Н), 2.24 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.57 (м, 1Н), 2.95 (м, 1Н), 3.50 (с, 3Н), 4.13 (м, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 4.36 (д, J=11.91 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10.08 Гц, 1Н), 5.31 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 5.88 (м, 1Н), 7.64 (м, 1Н), 8.06-8.13 (м, 2Н), 8.54 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 8.73-8.76 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания:: 1.787 мин), MS m/z 670 (MH+).
Пример 337: Получение Соединения 337
Figure 00000617
Стадия 1:
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (149 мг, 1 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (35 мг, 5 мольн.%) и 2-(трибутилстаннил)тиофен (0.38 мл, 1.2 ммоля). Реакционную смесь греют при 70°С в течение 3 час. Затем добавляют насыщенный раствор KF в метаноле (20 мл) и перемешивают при rt в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают с небольшим количеством силикагеля, остаток фильтруют через бумажный фильтр и промывают EtOAc. Затем фильтрат упаривают остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде не чисто-белого твердого вещества (110 мг, выход 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7.20 (дд, J=5.01, 3.79 Гц, 1Н), 7.74 (дд, J=5.01, 1.10 Гц, 1Н), 7.77 (д, J=5.38 Гц, 1Н), 7.98 (дд, J=3.79, 1.10 Гц, 1Н), 8.55 (д, J=5.38 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.453 мин), MS m/z 197 (МН+).
Стадия 2:
К раствору интермедиата 2 из Примера 335 (20 мг, 0.039 ммоля) в ДМФА (3 мл) при 0°С прибавляют NaH (7.8 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0.195 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют полученный выше 2-хлор-4-тиофен-2-илпиримидин (16.9 мг, 0.0544 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтоватое масло, которое затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают два продукта (Соединение 337 и интермедиат 3).
Соединение 337: (желтоватая пленка, 3.0 мг, выход 11%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98-1.07 (м, 11Н), 1.22 (м, 2Н), 1.41 (дд, J=9.54, 5.62 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.32, 5.63 Гц, 1Н), 2.19-2.31 (м, 2Н), 2.52 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 3.50 (с, 3Н), 4.09 (м, 1Н), 4.25-4.32 (м, 2Н), 4.47 (дд, J=10.03, 7.34 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.11, 1.46 Гц, 1Н), 5.69-5.79 (м, 2Н), 7.20 (дд, J=4.89, 3.66 Гц, 1Н), 7.51 (д, J=5.38 Гц, 1Н), 7.70 (д, J=4.89 Гц, 1Н), 7.95 (д, J=3.67 Гц, 1Н), 8.54 (д, J=5.14 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.787 мин), MS m/z 696 (М+Na+).
Интермедиат 3: (10 мг, выход 35%). LC-MS (время удерживания: 1.477 мин), MS m/z 617 (MH+).
Пример 338: Получение Соединения 338
Figure 00000618
К раствору (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил-амида 1-(2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-(4-тиофен-2-ил-пиримидин-2-илокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (10 мг, 0.0137 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют циклопропилуксусную кислоту (2.1 мг, 0.0205 ммоля), DIEA (0.012 мл, 0.0742 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (3.1 г, 0.0205 ммоля) и HBTU (7.8 мг, 0.0205 ммол). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 338) в виде желтоватой пленки (4.6 мг, выход 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.12 (m, 2Н), 0.48 (м, 2Н), 0.90 (м, 1Н), 1.01-1.09 (м, 11Н), 1.23 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.31, 5.62 Гц, 1Н), 2.06 (м, 2Н), 2.19-2.31 (м, 2Н), 2.52 (дд, J=13.45, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.12 (дд, J=11,98, 3,91 Гц, 1Н), 4.27 (д, J=11.74 Гц, 1Н), 4.47 (дд, J=10.27, 6.85 Гц, 1Н), 4.63 (с, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.71-5.80 (м, 2Н), 7.20 (дд, J=4.89, 3.67 Гц, 1Н), 7.51 (д, J=5.38 Гц, 1Н), 7.70 (д, J=5.20 Гц, 1Н), 7.95 (д, J=3.67 Гц, 1Н), 8.48 (д, J=5.13 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.833 мин), MS m/z 699 (МН+).
Пример 339: Получение Соединения 339
Figure 00000619
Соединение 339 получают по Схемам из Примера 337 и Примера 338 за исключением того, что на Стадии 1 вместо 1 2-(трибутилстаннил)тиофена из Примера 337 используют 2-(трибутилстаннил)фуран.
Стадия 1:
Figure 00000620
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (149 мг, 1 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (35 мг, 5 мольн.%) и 2-(трибутилстаннил)фуран (0.35 мл, 1.2 ммоля). Реакционную смесь греют при 70°С в течение 3 час. Затем добавляют насыщенный раствор KF в метаноле (20 мл) и перемешивают при rt в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают с небольшим количеством силикагеля, остаток фильтруют через бумажный фильтр и промывают EtOAc. Затем фильтрат упаривают остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого твердого вещества (80 мг, выход 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6.68 (дд, J=3.67, 1.71 Гц, 1Н), 7.42 (д, J=3.67 Гц, 1Н), 7.67 (д, J=5.13 Гц, 1Н), 7.30 (д, J=1.71 Гц, 1Н), 8.62 (д, J=5.14 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.233 мин), MS m/z 181 (MH+).
Стадия 2:
Figure 00000621
К раствору метилового эфира {1-[2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксиоксипирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил}-карбаминовой кислоты (20 мг, 0.0544 ммоля) в ДМФА (3 мл) при 0°С прибавляют NaH (7.8 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0.195 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют полученный выше 2-хлор-4-фуран-2-илпиримидин (16.0 мг, 0.0544 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают желтоватое масло, которое затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт реакции сочетания, не содержащий Boc-группы (3 мг, выход 11%).
Стадия 3:
Figure 00000619
К раствору (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил-амида 1-(2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-(4-фуран-2-ил-пиримидин-2-илокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (3 мг, 0.0042 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют циклопропилуксусную кислоту (0.6 мг, 0.0063 ммоля), DIEA (0.004 мл, 0.021 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (1.0 г, 0.063 ммоля) и HBTU (2.4 мг, 0.0063 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 339) в виде желтоватой пленки (1.0 мг, выход 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.12 (м, 2Н), 0.48 (м, 2Н), 0.90 (м, 1Н), 0.99-1.09 (м, 11Н), 1.23 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=9.05, 5.31 Гц, 1Н), 1.87 (м, 1Н), 2.05 (м, 2Н), 2.19-2.29 (м, 2Н), 2.50 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.10 (дд, J=12.23, 3.91 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=11.99 Гц, 1Н), 4.47 (дд, J=10.52, 7.09 Гц, 1Н), 4.63 (с, 1Н), 5.11 (дд, J=10.52, 1.71 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.71-5.79 (м, 2Н), 6.65 (дд, J=3.67, 1.96 Гц, 1Н), 7.38 (д, J=3.67 Гц, 1Н), 7.40 (д, J=5.38 Гц, 1Н). 7.76 (м, 1Н), 8.54 (д, J=5.38 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.790 мин), MS m/z 683 (MH+).
Пример 340: Получение Соединения 340
Figure 00000622
Figure 00000623
Стадия 1:
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (149 мг, 1 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (35 мг, 5 мол.%) и 2-(трибутилстаннил)тиазол (412 мг, 1.1 ммоля). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 3 час. Затем добавляют насыщенный раствор KF в метаноле (20 мл) и перемешивают при rt в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают с небольшим количеством силикагеля, остаток фильтруют через бумажный фильтр и промывают EtOAc. Затем фильтрат упаривают остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого твердого вещества (9 мг, выход 3%).
LC-MS (время удерживания: 1.320 мин), MS m/z 198 (МН+).
Стадия 2:
К раствору гидрохлорида (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил-амида 1-[2-(2-циклопропилацетиламино)-3,3-диметилбутирил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (12.5 мг, 0.0232 ммоля) в ДМФА (3 мл) при 0°С прибавляют NaH (3.7 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0.0928 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют 2-хлор-4-тиазол-2-илпиримидин (9.0 мг, 0.0289 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают сырой продукт, который затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (Соединение 340) (2.83 мг, выход 17%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.12 (м, 2Н), 0.47 (м, 2Н), 0.89 (м, 1Н), 1.00-1.09 (м, 11Н), 1.22 (м, 2Н), 1.44 (дд, J=9.54, 5.38 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07, 5.38 Гц, 1Н), 2.06 (м, 2Н), 2.20-2.32 (м, 2Н), 2.52 (дд, J=13.70, 6.85 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.13 (дд, J=11.98, 3.91 Гц, 1Н), 4.30 (д, J=11.98 Гц, 1Н), 4.48 (дд, J=10.51, 7.09 Гц, 1Н), 4.63 (д, J=9.54 Гц, 1Н), 5.11 (д, J=10.51 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.73-5.80 (м, 2Н), 7.81 (д, J=5.14 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=3.18 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=2.93 Гц, 1Н), 8.68 (д, J=5.13 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.710 мин), MS m/z 700 (MH+).
Пример 341: Получение Соединения 341
Схема 1:
Figure 00000624
Схема 2:
Figure 00000625
Стадия 1 (Схема 1, Стадия 1):
К раствору Boc-HYP-ОН (1.0 мг, 4.324 ммоля) в ДМФА (20 мл) при 0°С прибавляют NaH (0.38 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 9.513 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют 2,4-дихлорпиримидин (0.709 мг, 0.0289 ммоля). Реакционную смесь доводят до rt и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Затем прибавляют 1N HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают сырой продукт, который затем очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт-бесцветное масло (0.4 г, выход 27%).
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.13 (м, 9Н), 2.37 (м, 1Н), 2.62 (м, 1Н), 3.70-3.84 (м,2Н), 4.38 (м, 1Н), 5.65 (м, 1Н), 6.88 (д, J=5.86 Гц, 1Н), 8.37 (д, J=5.86 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.370 мин), MS m/z 344 (МН+).
Стадия 2: (Схема 1, Стадия 2)
К раствору 1-трет-бутилового эфира (25, 4R) 4-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0.34 г, 0.99 ммоля) в CH3CN (20 мл) прибавляют (1R,2S)/(1S,2R) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовую кислоту (0.511 г, 1.48 ммоля), DIEA (0.86 мл, 4.95 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (0.226 г, 1.48 ммоля) и HBTU (0.561 г, 1.48 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Затем очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают твердое вещество желтого цвета (интермедиат 4) (0.33 г, выход 41%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. смесь стереоизомеров.
LC-MS (время удерживания: 2.907 мин), MS m/z 655 (МН+).
Стадия 3: (Схема 2, Стадия 1)
К раствору интермедиата 4 (50 мг, 0.061 ммоля) в СН2Cl2 (2.5 мл) прибавляют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0.011 мл, 0.0915 ммоля) и Et3N (0.021 мл, 0.153 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи и при 40°С в течение 1 дня. Растворитель отгоняют и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают бесцветное масло. Его растворяют в 4N HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение ночи. Упариванием растворителя получают бесцветное масло - солянокислая соль (гидрохлорид) (20 мг, выход 52%).
LC-MS (время удерживания: 1.160 мин), MS m/z 553 (MH+).
Стадия 4: (Схема 2, Стадия 2)
К раствору гидрохлорида (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-амида 4-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-пиримидин-4-илокси]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0.032 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (9.1 мг, 0.048 ммоля), DIEA (0.028 мл, 0.16 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (7.3 мг, 0.048 ммоля) и HBTU (18.2 мг, 0.048 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 341) в виде бесцветного масла (16 мг, выход 60%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98-1.06 (м, 13Н), 1.13 (м, 1Н), 1.22-1.32 (м, 1Н), 1.35-1.44 (м, 1Н), 1.82 (дд, J=8.24, 5.19 Гц, 0.5Н), 1.90 (дд, J=8.24, 5.49 Гц, 0.5Н), 2.26 (м, 1Н), 2.32-2.43 (м, 1Н), 2.56 (м, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 3.11 (м, уш, 2Н), 3.56 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.21 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.47 (м, 1Н), 5.15 (м, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 6.47 (д, J=7.02 Гц, 1Н), 7.29 (с, 4Н), 7.49 (м, 1Н), 7.56 (м, 1Н), 7.74 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=7.02 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.517 мин), MS m/z 724 (МН+).
Пример 342: Получение Соединения 342
Figure 00000626
Соединение 342 получают по Схеме 2 из Примера 341, за исключением того, что вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии 1 Схемы 2 используют изоиндолин.
Стадия 1:
Figure 00000627
К раствору интермедиата 4 из Примера 341 (50 мг, 0.061 ммоля) в СН2Cl2 (2.5 мл) прибавляют изоиндолин (0.013 мл, 0.115 ммоля) и Et3N (0.026 мл, 0.19 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 2 дней. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают бесцветное масло. Его растворяют в 4N HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение ночи. Упариванием растворителя получают сырой продукт, который снова очищают препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль - твердое вещество желтоватого цвета (8.5 мг, выход 14%).
LC-MS (время удерживания: 1.860 мин), MS m/z 539 (MH+).
Стадия 2:
Figure 00000626
К раствору гидрохлорида (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-амида 4-[2-(1,3-дигидроизондол-2-ил)-пиримидин-4-илокси]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (8.5 мг, 0.0104 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (3.0 мг, 0.0156 ммоля), DIEA (0.009 мл, 0.052 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (2.4 мг, 0.0156 ммоля) и HBTU (5.9 мг, 0.0156 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 342) в виде бесцветного масла (3 мг, выход 35%). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. смесь диастереомеров. LC-MS (время удерживания: 2.547 мин), MS m/z 710 (МН+).
Пример 343: Получение Соединения 343
Figure 00000628
Соединение 343 получают по Схеме 2 из Примера 341, за исключением того, что вместо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на Стадии 1 Схемы 2 используют морфолин.
Стадия 1:
Figure 00000629
К раствору интермедиата 4 из Примера 341 (50 мг, 0.061 ммоля) в CH2Cl2 (2.5 мл) прибавляют морфолин (0.008 мл, 0.0915 ммоля) и Et3N (0.021 мл, 0.153 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи и при 40°С в течение 1 часа. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получают бесцветное масло. Его растворяют в 4N HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение ночи. Упариванием растворителя получают соль-гидрохлорид в виде бесцветного масла (12.6 мг, выход 36%).
LC-MS (время удерживания: 0.810 мин), MS m/z 507 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000628
К раствору гидрохлорида (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-амида 4-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (12.6 мг, 0.0217 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (6.2 мг, 0.0326 ммоля), DIEA (0.019 мл, 0.1085 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (5.0 мг, 0.0326 ммоля) и HBTU (12.4 мг, 0.0326 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 343) в виде бесцветного масла (7 мг, выход 41%).
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. смесь диастереомеров. LC-MS (время удерживания: 1.280 мин), MS m/z 678 (MH+).
Пример 344: Получение Соединения 344
Схема 1:
Figure 00000630
Схема 2:
Figure 00000631
Figure 00000632
Стадия 1: (Схема 1)
1.43 (м, 9Н), 2.00-2.13 (м, 2Н), 2.46 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.47-3.53 (м, 2Н), 3.61 (м, 1Н), 3.73 (м, 3Н), 4.31 (м, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.240 мин), MS m/z 282 (M+Na+).
Стадия 2: (Схема 2, Стадия 1)
К раствору интермедиата 5 (80 мг, 0.309 ммоля) в ТГФ (10 мл) при 0°С прибавляют трифенилфосфин (121.4 мг, 0.463 ммоля) и 4-гидроксихинолин (67.2 мг, 0.463 ммоля). Затем прибавляют DEAD (80.6 мг, 0.463 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают 2 дня. Упаривают растворитель и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное масло. Его растворяют в 4N HCl в диоксане (3 мл) и перемешивают 2 часа. Упариванием растворителя получают бис HCl соль в виде вязкого бесцветного масла (110 мг, выход 99%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 2.52 (м, 1Н), 2.60 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 3.86 (м, 1Н), 4.61-4.75 (м, 3Н), 7.56 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 7.94 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 8.10-8.20 (м, 2Н), 8.55 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 9.07 (д, J=6.7 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 0.570 мин), MS m/z 287 (МН+).
Стадия 3: (Схема 2, Стадия 2)
К раствору бис-гидрохлорида метилового эфира 4-(4-хинолин-4-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0.306 ммоля) в СН3CN (10 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (87 мг, 0.46 ммоля), DIEA (0.27 мл, 1.53 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (70 мг, 0.46 ммоля) и HBTU (174 мг, 0.46 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Получают желтоватое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль - в виде бесцветного масла (105 мг, выход 60%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.07 (с, 9Н), 2.34 (м, 1Н), 2.45 (м, 1Н), 3.14 (м, 1Н), 3.27 (с, 3Н), 3.75 (с, 3Н), 4.05 (м, 1Н), 4.20 (м, 1Н), 4.31 (с, 1Н), 4.57-4.63 (м, 2Н), 4.73 (м,1Н), 7.53 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 7.91 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 8.06-8.16 (м, 2Н), 8.43 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 9.02 (д, J=6.4 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 0.250 мин), MS m/z 458 (МН+).
Стадия 4: (Схема 2, Стадия 3)
К раствору метилового эфира 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(хинолин-4-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.175 ммоля) в смеси ТГФ (6 мл), метанола (3.25 мл) и воды (1.0 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (110 мг, 2.62 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем ее подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5 и упаривают. Экстрагируют этилацетатом (3×40 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают вязкое бесцветное масло. (25 мг, выход 32%)
К раствору вышеуказанного соединения (25 мг, 0.056 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R,1S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (22.5 мг, 0.085 ммоля), DIEA (0.05 мл, 0.28 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (30 мг, 0.198 ммоля) и HBTU (75 мг, 0.198 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получая вязкое бесцветное масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают в качестве конечного продукта желтую пленку (Соединение 344) (20 мг, выход 46%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.02-1.10 (м, 11Н), 1.24 (м, 2Н), 1.40 (дд, J=9.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.90 (дд, J=7.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.19-2.38 (м, 3Н), 2.95 (м, 1Н), 3.19 (м, 1Н), 3.28 (с, 3Н), 4.10 (м, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 4.34 (с, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 4.62 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 5.15 (д, J=10.7 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 7.54 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 7.93 (м, 1Н), 8.07-8.18 (м, 2Н), 8.41 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 9.03 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 9.09 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.617 мин), MS m/z 656 (MH+).
Пример 345: Получение Соединения 345
Figure 00000633
Соединение 345 получают по Схеме 2 из Примера 344 за исключением того, что вместо 4-гидроксихинолина на Стадии 1 Схемы 2 используют 3-бромфенол.
Стадия 1:
Figure 00000634
К раствору интермедиата 5 из Примера 344 (150 мг, 0.579 ммоля) в ТГФ (15 мл) при 0°С прибавляют трифенилфосфин (228 мг, 0.868 ммоля) и 3-бромфенол (150 мг, 0.868 ммоля). Затем прибавляют DEAD (0.14 мл, 0.868 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают 2 дня. Упаривают растворитель и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное масло. Получают продукт в виде бесцветного масла (105 мг, выход 44%).
LC-MS (время удерживания: 2.023 мин), MS m/z 434 (M+Na+).
Стадия 2:
Figure 00000635
1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир 4-(3-бромфеноксиметил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (35 мг, 0.085 ммоля) растворяют в 4N HCl в диоксане (1.5 мл) и перемешивают в течение двух часов. Растворитель упаривают, получают вязкое бесцветное масло. К раствору этого масла в CH3CN (10 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (21.9 мг, 0.1155 ммоля), DIEA (0.067 мл, 0.385 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (17.7 мг, 0.1155 ммоля) и HBTU (43.8 мг, 0.1155 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают бесцветное масло (20 мг, выход 49%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 2.15 (м, 1Н), 2.24 (м, 1Н), 2.83 (м, 1Н), 3.54 (с, 3Н), 3.70 (с, 3Н), 3.87 (м, 1Н), 3.91-3.98 (м, 3Н), 4.31 (с, 1Н), 4.59 (дд, J=8.80, 5.38 Гц, 1Н), 6.89 (д, J=8.32 Гц, 1Н), 7.03-7.10 (м, 2Н), 7.15 (т, J=8.07 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.943 мин), MS m/z 485 (MH+).
Стадия 3:
Figure 00000636
К раствору метилового эфира 4-(бромфеноксиметил)-1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (17 мг, 0.035 ммоля) в смеси ТГФ (1.5 мл), метанола (0.8 мл) и воды (0.25 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (22 мг, 0.525 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 3 дней. Затем ее подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5 и упаривают. Экстрагируют этилацетатом (2×20 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают вязкое бесцветное масло. (15 мг, выход 91%)
К раствору полученной выше кислоты (15 мг, 0.0318 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (12.7 мг, 0.0477 ммоля), DIEA (0.028 мл, 0.159 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (7.3 мг, 0.0477 ммоля) и HBTU (18.1 мг, 0.0477 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают в качестве конечного продукта вязкое масло (Соединение 345) (14 мг, выход 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.06 (м, 11Н), 1.21 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=9.53 Гц, 5.62 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.62 Гц, 1Н), 2.06 (м, 1Н), 2.14-2.24 (м, 2Н), 2.81-2.94 (м,2Н), 3.53 (с, 3Н), 3.91-3.97 (м, 4Н), 4.33 (с, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12 1.22 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 6.89 (м, 1Н), 7.05-7.11 (м, 2Н), 7.16 (т, J=8.07 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 3.500 мин), MS m/z 683 (MH+).
Пример 346: Получение Соединения 346
Схема 1:
Figure 00000637
Схема 2:
Figure 00000638
Стадия 1: (Схема 1, Стадия 1)
К раствору 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (300 мг, 1.157 ммоля) в ТГФ (15 мл) при 0°С прибавляют трифенилфосфин (455 мг, 1.735 ммоля) и 5-бромпиридин-3-ол (полученный по методике: F.E.Ziegler et al., J.Am.Chem.Soc., (1973), 95 7458) (302 мг, 1.735 ммоля). Затем прибавляют DEAD (0.273 мл, 1.735 ммоля). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают 2 дня. Упаривают растворитель и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное масло. Его растворяют в 4N HCl в диоксане (3 мл) и перемешивают 4 часа. Упариванием растворителя получают сырой продукт, который далее очищают препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль-масло желтоватого цвета (70 мг, выход 11%).
LC-MS (время удерживания: 0.890 мин), MS m/z 315 (MH+).
Стадия 2: (Схема 1, Стадия 2)
К раствору метилового эфира 4-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0.129 ммоля) в СН3CN (10 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (36.5 мг, 0.193 ммоля), DIEA (0.135 мл, 0.744 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (30 мг, 0.193 ммоля) и HBTU (73 мг, 0.193 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и продукт получают в виде бесцветного масла (80 мг, выход 100%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 2.17 (м, 1Н), 2.26 (м, 1Н), 2.87 (м, 1Н), 3.50 (с, 3Н), 3.70 (с, 3Н), 3.88-3.98 (м, 2Н), 4.04-4.12 (м, 2Н), 4.28 (с, 1Н), 4.60 (дд, J=9.05, 5.87 Гц, 1Н), 7.86 (м, 1Н), 8.31-8.35 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.697 мин), MS m/z 486 (MH+).
Стадия 3: (Схема 1, Стадия 3)
К раствору метилового эфира 4-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0.133 ммоля) в смеси ТГФ (5.6 мл), метанола (3 мл) и воды (1 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (84 мг, 2.0 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 3 дней. Затем ее подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5. Экстрагируют этилацетатом (2×20 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают продукт в виде вязкого бесцветного масла (интермедиат 6) (50 мг, выход 80%)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1 04 (с, 9Н), 2.16-2.30 (м, 2Н), 2 88 (м, 1Н), 3.51 (с, 3Н), 3.92 (м, 2Н), 4.07 (м, 2Н), 4.29 (с, 1Н), 4.57 (дд, J=8.56, 5.87 Гц, 1Н), 7.79 (м, 1Н), 8.29 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.590 мин), MS m/z 472 (МН+).
Стадия 4: (Схема 2)
К раствору 4-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (5 мг, 0.0106 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (4.2 мг, 0.0159 ммоля), DEEA (0.009 мл, 0.053 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (2.4 мг, 0.0159 ммоля) и HBTU (6.0 мг, 0.0159 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают в качестве конечного продукта вязкое бесцветное масло (Соединение 346) (2 мг, выход 24%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.07 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=9.29 Гц, 5.14 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.08 (м, 1Н), 2.15-2.25 (м, 2Н), 2.87-2.94 (м, 2Н), 3.51 (с, 3Н), 3.92-3.97 (м, 2Н), 4.02-4.07 (м, 2Н), 4.31 (с, 1Н), 4.39 (м, 1Н), 5.10 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.46 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 7.68 (м, 1Н), 8.24 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.727 мин), MS m/z 684 (MH+).
Пример 347: Получение Соединения 347
Figure 00000639
Стадия 1:
К раствору интермедиата 6 из Примера 346 (16 мг, 0.0339 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют 3-тиофенбороновую кислоту (5.6 мг, 0.044 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.0 мг, 0.017 ммоля) и 2 М раствор Na2СО3 (0.051 мл, 0.1017 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 4 час. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого масла (6 мг, выход 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 2.21-2.30 (м, 2Н), 2.95 (м, 1Н), 3.42 (с, 3Н), 3.93 (м, 1Н), 4.01 (м, 1Н), 4.20-4.30 (м, 3Н), 4.60 (дд, J=8.56, 5.87 Гц, 1Н), 7.64 (м, 2Н), 8.12 (м, 1Н), 8.37 (м, 1Н), 8.45 (м, 1Н), 8.75 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.353 мин), MS m/z 476 (МН+).
Стадия 2:
К раствору 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(5-тиофен-3-илпиридин-3-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (6 мг, 0.0126 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (5.0 мг, 0.0189 ммоля), DIEA (0.011 мл, 0.063 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (2.9 мг, 0.0189 ммоля) и HBTU (7.2 мг, 0.0189 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают ТФК соль в виде желтоватой пленки (Соединение 347) (2.2 мг, выход 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.01-1.07 (м, 11Н), 1.19 (м, 2Н), 1.36 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07 Гц. 5.62 Гц, 1Н), 2.09-2.24 (м, 3Н), 2.91 (м, 1Н), 3.00 (м, 1Н), 3.45 (с, 3Н), 3.98 (д, J=5.86 Гц, 2Н), 4.20-4.31 (м, 3Н), 4.43 (м, 1Н), 5.12 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.29 (дд, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 7.64 (м, 2Н), 8.11 (м, 1Н), 8.31 (м, 1Н), 8.43 (м, 1Н), 8.75 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.540 мин), MS m/z 688 (MH+).
Пример 348: Получение Соединения 348
Figure 00000640
Схема 2:
Figure 00000641
Схема 3:
Figure 00000642
Стадия 1: (Схема 1)
К раствору интермедиата 5 из Примера 344 (700 мг, 2.7 ммоля) в смеси ТГФ (90 мл), метанола (50 мл) и воды (12 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (1700 мг, 2.0 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем ее подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5. Экстрагируют этилацетатом (2×20 мл) и объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают вязкое бесцветное масло (интермедиат 7) (0.58 г, выход 88%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.42 (м, 9Н), 2.00-2.09 (м, 2Н), 2.45 (м, 1Н), 3.17 (м, 1Н), 3.49 (м, 2Н), 3.59 (м, 1Н), 4.24 (м, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.08 мин), MS m/z 268 (MH+).
Стадия 2: (Схема 2, Стадия 1)
К раствору интермедиата 7 (270 мг, 1.1 ммоля) в ДМСО (10 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (309 мг, 2.75 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют 2-бром-4-хлорпиридин (254 мг, 1.32 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt. в течение ночи. Затем прибавляют воду и промывают этилацетатом. Водный слой отделяют и подкисляют 1N раствором HCl до рН 3. Дважды экстрагируют этилацетатом и органические вытяжки объединяют и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают оранжевое масло. Затем его растворяют в метаноле и в течение 2 мин при -78°С продувают HCl (газ). Затем температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Упариванием растворителя получают сырой продукт в виде оранжевого масла.
LC-MS (время удерживания: 0.65 мин), MS m/z 315 (MH+).
Стадия 3: (Схема 2, Стадия 2)
К раствору сырого метилового эфира 4-(2-бромпиридин-4-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в CH3CN (20 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (312 мг, 1.65 ммоля), DIEA (1.15 мл, 6.6 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (252 мг, 1.65 ммоля) и HBTU (626 мг, 1.65 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и конечный продукт получают в виде бесцветного масла (270 мг, выход на две стадии 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 2.13-2.19 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.51 (с, 3Н), 3.70 (с, 3Н), 3.93 (д, J=6.36 Гц, 2Н), 4.11 (м, 2Н), 4.27 (с, 1Н), 4.60 (дд, J=8.80, 5.87 Гц, 1Н), 7.06 (д, J=5.87, 2.20 Гц, 1Н), 7.32 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 8.18 (д, J=6.11 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.657 мин), MS m/z 486 (МН+).
Стадия 4: (Схема 2, Стадия 3)
К раствору метилового эфира 4-(2-бромпиридин-4-илоксиметил)-1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (270 мг, 0.45 ммоля) в смеси ТГФ (18 мл), метанола (10 мл) и воды (3.3 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (283 мг, 6.75 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем ее упаривают и подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5. В качестве продукта получают твердое вещество не чисто-белого цвета (интермедиат 8) (180 мг, выход 85%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 2 20-2.29 (м, 2Н), 2.89 (м, 1Н), 3.54 (с, 3Н), 3.92 (д, J=6.4 Гц, 2Н), 4.06-4.13 (м, 2Н), 4.31 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 4.59 (дд, J=8.85, 5.50 Гц, 1Н), 7.00 (дд, J=6.10, 2.24 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=5.80 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.113 мин), MS m/z 472 (MH+).
Стадия 5: (Схема 3)
К раствору интермедиата 8 (10 мг, 0.0212 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R,1S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (8.5 мг, 0.0318 ммоля), DIEA (0.018 мл, 0.106 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (4.9 мг, 0.0318 ммоля) и HBTU (12.1 мг, 0.0318 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ и получают конечный продукт в виде вязкого масла (Соединение 348) (9 мг, выход 53%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.06 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.36 (дд, J=9.54 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.04-2.24 (м, 3Н), 2.88-2.94 (м, 2Н), 3.52 (с, 3Н), 3.93 (д, J=5.87 Гц, 2Н), 4.09 (м, 2Н), 4.30 (с, 1Н), 4.38 (т, J=7.58 Гц, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 7.00 (дд, J=5.87, 2.20 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=5.87 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.670 мин), MS m/z 684 (МН+).
Пример 349: Получение Соединения 349
Figure 00000643
Соединение 349 получают по Схеме из Примера 347 за исключением того, что вместо интермедиата 6 Стадии 1 из Примера 346 используют интермедиат 8 из Примера 348.
Стадия 1:
Figure 00000644
К раствору интермедиата 8 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют 3-тиофенбороновую кислоту (7.0 мг, 0.055 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.00212 ммоля) и 2М раствор Na2CO3 (0.063 мл, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 30 час. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого масла (10.5 мг, выход 42%) (50177-165).
LC-MS (время удерживания: 1.690 мин), MS m/z 476 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000643
К раствору 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(2-тиофен-3-илпиридин-4-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (10 мг, 0.017 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (6.8 мг, 0.0254 ммоля), DIEA (0.015 мл, 0.085 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (3.9 мг, 0.0254 ммоля) и HBTU (9.6 мг, 0.0254 ммол). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 349) в виде коричневатой пленки (2.2 мг, выход 16%) (50177-172).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1 00-1.07 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=9.04, 5.38 Гц, 1Н), 1.88 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.10-2.25 (м, 3Н), 2.90 (м, 1Н), 3.04 (м, 1Н), 3.47 (с, 3Н), 3.93-4.02 (м, 2Н), 4.29 (с, 1Н), 4.35-4.45 (м, 3Н), 5.12 (д, J=10.51 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.61 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 7.40 (дд, J=6 84, 2.44 Гц, 1Н), 7.71-7.80 (м, 3Н), 8.38 (м, 1Н), 8.51 (д, J=7.09 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.443 мин), MS m/z 688 (MH+).
Пример 350: Получение Соединения 350
Figure 00000645
Стадия 1:
К раствору интермедиата 8 из Примера 348 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (2 мл) прибавляют 2-тиофенбороновую кислоту (7.0 мг, 0.055 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.00212 ммоля) и гидроксид бария (40 мг, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 150°С в микроволновом реакторе Смита в течение 110 мин. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде желтоватого масла (5.0 мг, выход 20%).
LC-MS (время удерживания: 2.137 мин), MS m/z 476 (МН+).
Стадия 2:
К раствору полученной выше карбоновой кислоты (5.0 мг, 0.0085 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 1S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (3.4 мг, 0.0127 ммоля), DIEA (0.007 мл, 0.0424 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (1.9 мг, 0.0127 ммоля) и HBTU (4.8 мг, 0.0127 ммол). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 349) в виде желтоватого масла (Соединение 350) (2.6 мг, выход 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99-1.07 (м, 11Н), 1.19 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=9.54, 5.63 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.10-2.25 (м, 3Н), 2.91 (м, 1Н), 3.03 (м, 1Н), 3.48 (с, 3Н), 3.92-4.02 (м, 2Н), 4.30 (с, 1Н), 4.32-4.45 (м, 3Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.22 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.11 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 7.30-7 38 (м, 2Н), 7.66 (д, J=2.45 Гц, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 7.95 (м, 1Н), 8.48 (д, J=6.85 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.067 мин), MS m/z 688 (MH+).
Пример 351: Получение Соединения 351
Figure 00000646
Соединение 351 получают по Схеме из Примера 350 за исключением того, что на Стадии 1 вместо 2-тиофенбороновой кислоты используют 3-фуранбороновую кислоту.
Стадия 1:
Figure 00000647
К раствору интермедиата 8 из Примера 348 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (2 мл) прибавляют 3-фуранбороновую кислоту (6.2 мг, 0.055 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.00212 ммоля) и гидроксид бария (40 мг, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 150°С в микроволновом реакторе Смита в течение 30 мин. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде желтоватого масла (12 мг, выход 49%).
LC-MS (время удерживания: 1.937 мин), MS m/z 460 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000646
К раствору полученной выше карбоновой кислоты (5.0 мг, 0.0209 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (8.4 мг, 0.0314 ммоля), DIEA (0.018 мл, 0.1046 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (4.8 мг, 0.0314 ммоля) и HBTU (11.9 мг, 0.0314 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль в виде желтоватого масла (Соединение 351) (4.0 мг, выход 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.08 (м, 11Н), 1.21 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=8.80, 5.62 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=8.32 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.11-2.24 (м, 3Н), 2.91 (м, 1Н), 3.03 (м, 1Н), 3.49 (с, 3Н), 3.91-4.03 (м, 2Н), 4.29 (с, 1Н), 4.35-4.46 (м, 3Н), 5.12 (дд, J=10.27, 1.47 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 7.11 (м, 1Н), 7.38 (дд, J=7.10, 2.69 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=2.69 Гц, 1Н), 7.81 (м, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 8.50 (д, J=7.09 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.410 мин), MS m/z 672 (MH+).
Пример 352: Получение Соединения 352
Figure 00000648
Соединение 352 получают по Схеме 2 и Схеме 3 из Примера 348 за исключением того, что на Стадии 1 Схемы 2 вместо 2-бром-4-хлорпиридина используют 2,6-дибромпиридин.
Стадия 1: (Схема 2, Стадия 1)
Figure 00000649
К раствору интермедиата 7 из Примера 348 (270 мг, 1.1 ммоля) в ДМСО (10 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (309 мг, 2.75 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 1 час. Затем прибавляют 2,6-дибромпиридин (313 мг, 1.32 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи. Затем прибавляют воду и промывают этилацетатом. Водный слой отделяют и подкисляют 1N раствором HCl до рН3. Дважды экстрагируют этилацетатом и органические вытяжки объединяют и сушат (MgSO4). Упариванием растворителя получают оранжевое масло. Затем его растворяют в метаноле и в течение 2 мин при -78°С продувают HCl (газ). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. Упариванием растворителя получают сырой продукт в виде оранжевого масла.
LC-MS (время удерживания: 1.480 мин), MS m/z 315 (MH+).
Стадия 2: (Схема 2, Стадия 2)
Figure 00000650
К раствору сырого метилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в CH3CN (20 мл) прибавляют 2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (312 мг, 1.65 ммоля), DIEA (1.15 мл, 6.6 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (252 мг, 1.65 ммоля) и HBTU (626 мг, 1.65 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают.Очищают на колонке для флеш-хроматографии (силикагель, 1:1 смесь гексанов: этилацетат), продукт получают в виде бесцветного масла (340 мг, выход на две стадии 63%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 2.10-2.24 (м, 2Н), 2.84 (м, 1Н), 3.55 (с, 3Н), 3.70 (с, 3Н), 3.83 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 4.20-4.29 (м, 2Н), 4.31 (с, 1Н), 4.59 (дд, J=8.80.5.13 Гц, 1Н), 6.76 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=7.58 Гц, 1Н), 7.53 (т, J=7.83 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.820 мин), MS m/z 486 (МН+).
Стадия 3: (Схема 2, Стадия 3)
Figure 00000651
К раствору метилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-илоксиметил)-1-(2-метоксикарбониламино-3.3-диметилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (330 мг, 0.679 ммоля) в смеси ТГФ (28 мл), метанола (15 мл) и воды (5 мл) прибавляют моногидрат гидроксида лития (427 мг, 10.18 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение двух дней. Затем ее упаривают и подкисляют 1N раствором HCl до рН=3-5. В качестве продукта получают твердое вещество белого цвета (интермедиат 9) (310 мг, выход 97%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 2.18-2.25 (м, 2Н), 2.88 (м, 1Н), 3.57 (с, 3Н), 3.84 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.28-4.35 (м, 2Н), 4.58 (м, 1Н), 6.79 (д, J=7.94 Гц, 1Н), 7.13 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 7.55 (м, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 3.030 мин), MS m/z 472 (МН+).
Стадия 4: (Схема 3)
Figure 00000648
К раствору интермедиата 9 (10.0 мг, 0.0212 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R,2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (8.5 мг, 0.0318 ммоля), DIEA (0.018 мл, 0.106 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (4.9 мг, 0.0318 ммоля) и HBTU (12.1 мг, 0.0318 ммол). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 349) в виде желтоватой пленки (Соединение 352) (10.2 мг, выход 60%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.06 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.37 (дд, J=9.54 Гц, 5.63 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.05 (м, 1Н), 2.12-2.25 (м, 2Н), 2.86-2.94 (м, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 3.87 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 4.18-4.27 (м, 2Н), 4.33 (с, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.72 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.47 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 6.76 (д, J=8.32 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=7.33 Гц, 1Н), 7.53 (т, J=7.82 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.837 мин), MS m/z 684 (MH+).
Пример 353: Получение Соединения 353
Figure 00000652
Соединение 353 получают по Схеме из Примера 347 за исключением того, что вместо интермедиата 6 Стадии 1 из Примера 346 используют интермедиат 9 из Примера 352.
Стадия 1:
Figure 00000653
К раствору интермедиата 9 (25 мг, 0.053 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют 3-тиофенбороновую кислоту (8.8 мг, 0.0688 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (3.1 мг, 0.00265 ммоля) и 2М раствор Na2СО3 (0.080 мл, 0.159 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого масла (15 мг, выход 48%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 2.20-2.31 (м, 2Н), 2.94 (м, 1Н), 3.55 (с, 3Н), 3.91 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.34 (с, 1Н), 4.37-4.46 (м, 2Н), 4.61 (дд, J=8.85, 5.19 Гц, 1Н), 6.77 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.39 (д, J=7.32 Гц, 1Н), 7.48 (дд, J=5.19, 3.05 Гц, 1Н), 7.68 (дд, J=4.88,1.22 Гц, 1Н), 7.77 (т, J=7.93 Гц, 1Н), 8.04 (м, 1 Н). LC-MS (время удерживания: 1.857 мин), MS m/z 476 (MH+).
Стадия 2:
Figure 00000652
К раствору 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(6-тиофен-3-илпиридин-2-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (15 мг, 0.0254 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил))-карбаминовой кислоты (10.2 мг, 0.0382 ммоля), DIEA (0.022 мл, 0.127 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (5.8 мг, 0.0382 ммоля) и HBTU (14.5 мг, 0.0382 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль (Соединение 353) в виде желтоватой пленки (6 мг, выход 29%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.06 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.36 (дд, J=9.29, 5.38 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.38 Гц, 1Н), 2.07 (м, 1Н), 2.16-2.25 (м, 2Н), 2.87-2.99 (м, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 3.87-3.99 (м, 2Н), 4.31-4.44 (м, 4Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.46 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 6.67 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.44 (дд, J=4.89, 2.93 Гц, 1Н), 7.63-7.70 (м, 2Н), 7.99 (м, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.770 мин), MS m/z 688 (MH+).
Пример 354: Получение Соединения 354
Figure 00000654
Соединение 354 получают по Схеме из Примера 347 за исключением того, что на Стадии 1 вместо интермедиата 6 из Примера 346 используют интермедиат 9 из Примера 352 и вместо 3-тиофенбороновой кислоты используют фенилбороновую кислоту.
Стадия 1:
Figure 00000655
К раствору интермедиата 9 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют фенилбороновую кислоту (6.7 мг, 0.0688 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.00212 ммоля) и Cs2CO3 (41 мг, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде желтоватого масла (12 мг, выход 49%).
LC-MS (время удерживания: 2.733 мин), MS m/z 470 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000654
К раствору 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(6-фенилпиридин-2-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (12 мг, 0.0206 ммоля) в CH3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил))-карбаминовой кислоты (8.2 мг, 0.0308 ммоля), DIEA (0.018 мл, 0.1028 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (4.7 мг, 0.0308 ммоля) и HBTU (11.7 мг, 0.0308 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль (Соединение 354) в виде твердого вещества белого цвета (1.5 мг, выход 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.00-1.07 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.36 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 2.09 (м, 1Н), 2.17-2.25 (м, 2Н), 2.87-3.00 (м, 2Н), 3.52 (с, 3Н), 3.84-4.00 (м, 2Н), 4.33-4.44 (м, 4Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 6.71 (д, J=8.31 Гц, 1Н), 6.78 (м, 1Н), 7.34-7.44 (м, 3Н), 7.74 (м, 1Н), 7.95 (м, 1Н), 8.01 (д, J=8.31 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 3.553 мин), MS м/z 682 (MH+).
Пример 355: Получение Соединения 355
Figure 00000656
Соединение 355 получают по Схеме из Примера 347 за исключением того, что на Стадии 1 вместо интермедиата 6 из Примера 346 используют интермедиат 9 из Примера 352 и вместо 3-тиофенбороновой кислоты используют 3-фуранбороновую кислоту.
Стадия 1:
Figure 00000657
К раствору интермедиата 9 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют 3-фуранбороновую кислоту (6.2 мг, 0.055 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.002115 ммоля) и 2М раствор Na2CO3 (0.064 мл, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение двух дней. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде желтоватого масла (7.0 мг, выход 29%).
Стадия 2:
Figure 00000656
К раствору полученной выше карбоновой кислоты (6.0 мг, 0.0109 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (4.4 мг, 0.0163 ммоля), DIEA (0.0095 мл, 0.0544 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (2.5 мг, 0.0163 ммоля) и HBTU (6.2 мг, 0.0163 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают.Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают продукт-ТФК соль (Соединение 355) в виде желтоватой пленки (1.5 мг, выход 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98-1.07 (м, 11Н), 1.20 (м, 2Н), 1.35 (дд, J=9.54, 5.87 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.62 Гц, 1Н), 2.06 (м, 1Н), 2.15-2.25 (м, 2Н), 2.85-2.98 (м, 2Н), 3.55 (с, 3Н), 3.89 (м, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.28-4.42 (м, 4Н), 5.11 (дд, J=10.27, 1.71 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.12, 1.22 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 6.63 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 7.16 (д, J=7.33 Гц, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.63 (м, 1Н), 8.08 (с, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 3.340 мин), MS м/z 672 (МН+).
Пример 356: Получение Соединения 356
Figure 00000658
Соединение 356 получают по Схеме из Примера 350 за исключением того, что на Стадии 1 вместо интермедиата 8 из Примера 348 используют интермедиат 9 из Примера 352.
Стадия 1:
Figure 00000659
К раствору интермедиата 9 (20 мг, 0.0423 ммоля) в ДМФА (1 мл) прибавляют 2-тиофенбороновую кислоту (7.0 мг, 0.055 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.4 мг, 0.00212 ммоля) и гидроксид бария (40 мг, 0.127 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 150°С в микроволновом реакторе Смита течение 30 мин. Затем ее отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде коричневатого масла (13.0 мг, выход 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 2.18-2.25 (м, 2Н), 2.93 (м. 1Н), 3.55 (с, 3Н), 3.83 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.34 (с, 1Н), 4.38 (м, 2Н), 4.58 (дд, J=8.05, 5.14 Гц, 1Н), 6.63 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.07 (дд, J=4.89, 3.67 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=7.34 Гц, 1Н), 7.42 (д, J=5.14 Гц, 1Н), 7.60-7.66 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 3.393 мин), MS m/z 476 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000658
К раствору 1-(2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(6-тиофен-2-илпиридин-2-илоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (11.5 мг, 0.0195 ммоля) в СН3CN (5 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 2S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил))-карбаминовой кислоты (7.8 мг, 0.0293 ммоля), DIEA (0.017 мл, 0.0975 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (4.5 мг, 0.0293 ммоля) и HBTU (11.1 мг, 0.0293 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилапетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают ТФК соль (Соединение 356) в виде твердого вещества не чисто-белого цвета (8.5 мг, выход 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.99-1.06 (м, 11Н), 1.21 (м, 2Н), 1.36 (дд, J=9.54, 5.38 Гц, 1Н), 1.86 (дд, J=8.07 Гц, 5.62 Гц, 1Н), 2.06 (м, 1Н), 2.15-2.25 (м. 2Н), 2.87-2.99 (м, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 3.89 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.30-4.44 (м, 4Н), 5.11 (дд, J=10.51, 1.71 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=17.11, 1.22 Гц, 1Н), 5.70 (м, 1Н), 6.62 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.07 (дд, J=4.89, 3.66 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=7.59 Гц, 1Н), 7.42 (д, J=4.89 Гц, 1Н), 7.60-7.66 (м, 2Н).
LC-MS (время удерживания: 1.967 мин), MS m/z 688 (MH+).
Пример 357: Получение Соединения 357
Figure 00000660
Стадия 1:
Figure 00000661
К раствору (2S, 4R) Fmoc-4-амино-1-boc-пирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 0.884 ммоля) в ацетонитриле (15 мл)прибавляют пять капель пирролидина. Реакционную смесь перемешивают при rt. в течение 3 час. Затем ее упаривают и выдерживают в высоком вакууме, получают сырую 4-амино-1-boc-пирролидин-2-карбоновую кислоту. В другой круглодонной колбе раствор Pd2dba3 (40 мг, 5 мол.%) и рацемического BINAP (56 мг, 10 мол.%) перемешивают под азотом в дегазированном толуоле (8 мл) при rt в течение 1 часа. Затем прибавляют 1-хлоризохинолин (216 мг, 1.326 ммоля) трет-бутоксид натрия (340 мг, 3.536 ммоля) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Прибавляют 4-амино-1-boc-пирролидин-2-карбоновую кислоту и реакционную смесь кипятят 1 час. Для прекращения реакции прибавляют воду и водный слой отделяют и фильтруют через бумажный фильтр, упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт сочетания в виде ТФК соли (165 мг, выход 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.44 (м, 9Н), 2.51-2.74 (м, 2Н), 3.64 (м, 1Н), 4.01 (м, 1Н), 4.49 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 7.30 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 7.58 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 7.79(м, 1Н), 7.91-7.99 (м, 2Н), 8.56 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 1.707 мин), MS m/z 358 (MH+).
Стадия 2:
Figure 00000662
К раствору 1-трет-бутилового эфира 4-(изохинолин-1-иламино)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (115 мг, 0.244 ммоля) в СН3СН (10 мл) прибавляют гидрохлорид (1R, 1S) (1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-карбаминовой кислоты (97 мг, 0.366 ммоля), DIEA (0.255 мл, 1.464 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (56 мг, 0.366 ммоля) и HBTU (139 мг, 0.366 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают, получая желтое масло. Его очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают твердое вещество желтоватого цвета-ТФК соль (112 мг, выход 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1.05 (м, 2Н), 1.20(м,2Н), 1.40-1.48 (м, 10Н), 1.87 (дд, J=8.19, 5.50 Гц, 1Н), 2.23 (м, 1Н), 2.39 (м, 1Н), 2.50 (м. 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.65 (м, 1Н), 4.08 (м, 1Н), 4.33 (т, J=7.09 Гц, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.27 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.12 Гц, 1Н), 5.74 (м, 1Н), 7.31 (д, J=6.85 Гц, 1Н), 7.60 (д, J=7.09 Гц, 1Н), 7.80 (м, 1Н), 7.93-8.00 (м, 2Н), 8.56 (д, J=8.19 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.023 мин), MS m/z 570 (МН+).
Стадия 3:
Figure 00000663
трет-Бутиловый эфир 2-(1-циклопропансульфониламинокарбонил-2-винилциклопропил)-4-(изохинолин-1-иламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (31 мг, 0.0453 ммоля) растворяют в 4N HCl в диоксане (1.5 мл) и перемешивают при rt в течение двух часов. Растворитель упаривают, получают соль-бисгидрохлорид - в виде желтоватого масла. К раствору бисгидрохлорида в СН3CN (5 мл) прибавляют N-boc-L-лейцин (11.5 мг, 0.0498 ммоля), DIEA (0.047 мл, 0.272 ммоля) и конденсирующий агент HOBt (10.4 мг, 0.068 ммоля) и HBTU (25.8 мг, 0.068 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи. Затем его упаривают, промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают. Очищают на колонке для препаративной ВЭЖХ, получают в качестве конечного продукта не чисто-белое твердое вещество (Соединение 357) (9 мг, выход 29%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0.98 (м, 2Н), 1.05 (с, 9Н), 1.20 (м, 2Н), 1.36-1.43 (м, 10Н), 1.84 (м, 1Н), 2.10-2.30 (м, 2Н), 2.52 (м, 1Н), 2.90 (м, 1Н), 4.07 (м, 1Н), 4.17-4.27 (м, 2Н), 4.47 (м, 1Н), 4.79 (м, 1Н), 5.07 (д, J=9.29 Гц, 1Н), 5.24 (д, J=16.87 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 6.62 (м, 1Н), 6.98 (д, J=6.11 Гц, 1Н), 7.47 (м, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.69 (д, J=8.07 Гц, 1Н), 7.84 (д, J=5.87 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=8.56 Гц, 1Н).
LC-MS (время удерживания: 2.043 мин), MS m/z 683 (МН+).
Подраздел Н:
Условия LC-MS в Секции Н
Колонки:
(Метод A) - YMC ODS S7 С 18 3.0×50 мм
(Метод В) - YMC ODS-А S7 С18 3.0×50 мм
(Метод С) - YMC S7 С18 3.0×50 мм
(Метод D) - YMC Xterra ODS S7 3.0×50 мм
(Метод Е) - YMC Xterra ODS S7 3.0×50 мм
(Метод F) - YMC ODS-A S7 С18 3.0×50 мм
(Метод Н) - Xterra S7 3.0×50 мм
(Метод I) - Xterra S7 С18 3.0×50 мм
(Метод G) - YMC С18 S5 4.6×50 мм
(Метод J) - Xterra ODS S7 3.0×50 мм
(Метод К) - YMC ODS-A S7 С18 3.0×50 мм
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 2 мин (А, В, D, F, G, Н, I); 8 мин (С, Е); 4 мин (J); 3 мин (К)
Время выдерживания: 1 мин (А, В, D, F, G, Н, I, J, К); 2 мин (С, Е)
Скорость потока: 5 мл/мин (А, В, С, D, Е, F, G)
Скорость потока: 4 мл/мин (J, К)
Длина волны детектора: 220 нм
Растворитель А: 10% МеОН /90% Н2O/0.1% ТФК
Растворитель В: 10% Н2O /90% МеОН /0.1% ТФК
Пример 370: Получение Соединения 370
Figure 00000664
Схема 1
Figure 00000665
Получают по методу, Изомер с высоким Rf, Изомер с низким Rf описанному в Примере 35 используемый далее Патента США 6323180
К раствору гидрохлорида этилового эфира (1R,2S)/(1S,2R)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (2.54 г, 12 ммолей) в CH3CN (70 мл) прибавляют раствор диизопропилэтиламина (9.5 мл, 67 ммолей), [(4R)-(2-метоксикарбонил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]а (5.9 г, 13.2 ммоля) и TBTU (3.89 г, 12.21 ммоля) в CH3CN (50 мл). Реакционную смесь перемешивают 14 час и упаривают. Остаток, растворенный в EtOAc, многократно промывают NaHCO3 (водн.), рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 65M (EtOAc/гексан: 45-100%), получая стереоизомер с высоким Rf (этиловый эфир Вос-Р2[(4R)-(2-метоксикарбонил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1 ((1R,2S Vinyl Асса) кислоты 2.0 г (52%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (CD3OD) δ м.д. 1.24 (т, J=7.02 Гц, 3Н), 1.38 (м, 11Н), 1.76 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.45 (м, 1Н), 2.71 (м, 1Н), 3.92 (м, 2Н), 3.96 (с, 3Н), 4.03 (с, 3Н), 4.16 (кв, J=7.22 Гц, 2Н), 4.42 (м, 1Н), 5.10 (м, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 5.44 (с, 1Н), 5.77 (м, 1Н), 7.27 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н).
Схема 2
Figure 00000666
Раствор продукта с высоким Rf (3.16 г, 5.40 ммоля) Стадии 1 из Примера 370 {Boc-Р2[(4R)-(2-метоксикарбонил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOEt} в МеОН/ТГФ (1/1, 13.2 мл) при 0°С обрабатывают водным 1.0 N раствором NaOH (5.5 мл, 5.5 ммоля), перемешивают 1 час, нейтрализуют, добавляя АсОН. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток снова растворяют в ТГФ/СН2Cl2 (1/1, 150 мл), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают продукт, который непосредственно используют на следующей стадии: LC-MS (время удерживания: 1.53, Метод D), MS m/z 570 (M++1).
Стадия 3:
К раствору продукта (предположительно, 5.4 ммоля) Стадии 2 Примера 370 в ТГФ (35 мл) при 0°С прибавляют раствор свежеприготовленного CH2N2 (30 ммолей) в Et2O (80 мл). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 час.и при rt в течение 18.5 час. Продувают азот через реакционную смесь в течение 1 часа и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток снова растворяют в EtOAc (1 л), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2х200 мл), рассолом (100 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель отгоняют в вакууме, получают продукт 3.10 г (97% в расчете на две стадии): LC-MS (время удерживания: 3.06, Метод J), MS m/z 594 (M++1).
Стадия 4:
К раствору продукта (3.03 г, 5.10 ммоля) Стадии 3 из Примера 370 {Вос-Р2[(4R)-(2-диазоацетил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Асса) COOEt}, при 0°С растворенного в ТГФ (110 мл), прибавляют 2 мл 48% HBr. Смесь перемешивают 1 час, распределяют между EtOAc (500 мл) и насыщенным NaHCO3 (водн.) (100 мл). Слой EtOAc отделяют, сушат (MgSO4). Растворитель отгоняют, получают продукт (3.12 g, 95%): LC-MS (время удерживания: 1.56, Метод D). MS m/z 648 (M++1), MS m/z 646 (M--1).
Стадия 5:
Продукт (1.0 г, 1.54 ммоля) Стадии 4 из Примера 370 {Boc-P2[(4R)-(2-бромацетил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Асса)COOEt} в течение 2 час. обрабатывают изопропилтиомочевиной (0.365 г, 3.09 ммоля) в изопропиловом спирте (57 мл), затем растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 1.0N HCl (30 мл) и EtOAc (200 мл), доводят рН до 7, добавляя 1.0N NaOH (водн.). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×100 мл) и объединенные вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40+M (EtOAc-смесь гексанов: 30-100%), получают 870 мг продукта (84%), пригодного для введения в следующую стадию.
Стадия 6:
Продукт (0.250 г, 0.375 ммоля) стадии 5 из Примера 370 {Boc-Р2{(4R)-[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Асса)COOEt} обрабатывают 4N раствором HCl в диоксане (2.5 мл, 10 ммолей) в течение 2 5 час и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют N-метилморфолин (0.206 мл, 1.875 ммоля) в ДМФА (3 мл), N-Boc-L-трет-лейцин (0.117 г, 0.506 ммоля) и HATU (0.192 г, 0.506 ммоля). Смесь перемешивают в течение ночи и распределяют между EtOAc и буферным раствором с рН 4.0. Слой EtOAc промывают водой, NaHCO3 (водн.), сушат (MgSO4), упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40 M (МеОН-СН2Cl2: 0-8%), получают 0.289 г продукта (99%): LC-MS (время удерживания: 2.53, Метод К). MS m/z 779 (M++1).
Стадия 7:
К суспензии продукта Стадии 6 (274 мг, 0.352 ммоля) из Примера 370 {BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-{[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOEt} в смеси ТГФ (10.6 мл), СН3ОН (2.6 мл) и Н2O (5.3 мл) прибавляют LiOH (0.068 г, 2.86 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час, доводят рН до 6, отгоняют органические растворители в вакууме. Водный остаток подкисляют до рН 4 и многократно экстрагируют СН2Cl2. Объединенные органические растворы сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают 255 мг (95%) нужного продукта: LC-MS (время удерживания: 2.58, Метод К). MS m/z 751 (M++1).
Схема 3
Figure 00000667
Стадия 8:
Раствор CDI (0.024 г, 0.15 ммоля) и продукта Стадии 7 из Примера 370 (0.0683 г, 0.09 ммоля) {BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-{[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca)COOH} в ТГФ (2 мл) кипятят 60 мин и охлаждают до rt. Прибавляют циклопропансульфонамид (0.022 г, 0.18 ммоля), а затем чистый DBU (0.027 мл, 0.18 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, обрабатывают, добавляя EtOAc, и промывают буфером рН4, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (0-100% растворителя В) и на пластине 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (20×40 см), получают 0.0032 г (4%) нужного продукта (Соединение 370) в виде бледно-желтой пены: LC-MS (время удерживания: 1.71, Метод I). MS m/z 854 (M++1).
Пример 371: Получение Соединения 371
Figure 00000668
Схема 1
Figure 00000669
Стадия 1:
К суспензии метилового эфира N-Boc-cis-L-4-гидроксипролина (10 г, 40.7 ммоля) и 7-хлорхинолин-4-ола (8.73 г, 49.0 ммоля) в ТГФ (200 мл), охлажденной до 0°С, прибавляют PPh3 (12.82 г, 48.9 ммоля) и DIAD (8.80 г, 42.13 ммоля). Смесь медленно доводят до rt в течение ночи, перемешивают всего 30 час. Смесь снова растворяют в EtOAc (800 мл), промывают 1N водной HCl, 5% водным К2СО3 (3х100 мл), рассолом (2×100 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток несколько раз очищают на колонке Biotage 65M (МеОН-CH2Cl2: 0-10%), всего получают 10.57 г (68%) нужного продукта в виде стекла: 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1.40 (с, 9Н), 2.33-2.42 (м, 1Н), 2.61-2.72 (м, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 3.91 (м, 2Н), 4.45-4.59 (м, 1Н), 5.13 (м, 1Н), 6.61-6.64 (м, 1Н), 7.41 (дд, J=9.2 Гц, 1Н), 7.98 (д, J=2 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=9 Гц, 1Н). 8.67-8.71 (м, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.39, Метод D). MS m/z 407 (M++1).
Стадия 2:
К раствору продукта (10.57 г, 26.0 ммоля) Стадии 1 из Примера 371 {метилового эфира ВОС-N-Р2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо) пролина} в МеОН (800 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют 1N водный раствор NaOH (44.5 мл, 44.5 ммоля). Через 6 час смесь доводят до rt, перемешивают в течение ночи и, прибавляя 1.0 N водный раствор HCl, доводят значение рН до 7. Раствор упаривают до тех пор, пока не останется только водный слой, доводят рН до 4 с помощью 6N водного раствора HCl и смесь несколько раз экстрагируют (распределяют) EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают, получают 10.16 г (100%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1.32, 1.34 (два с (ротамеры), 9Н), 2.31-2.40 (м, 1Н), 2.58-2.69 (м, 1Н), 3.65-3.81 (м, 2Н), 4.33-4.40 (м, 1Н), 5.34 (м, 1Н), 7.10-7.11 (м, 1Н), 7.57 (д, J=9 Гц, 1Н), 7.98 (с, 1Н), 8.09-8.14 (м, 1Н), 8.75 (д, J=5 Гц, 1Н), 12.88 (уш с, 1Н). 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 27.82, 35.84, 51.52, 57.75, 76.03, 79.33, 102.95, 119.54, 123.86, 126.34, 127.24, 134.49, 149.32, 152.88, 153.25, 159.08, 173.74. LC-MS (время удерживания: 1.48, Метод D). MS m/z 393 (M++1).
Стадия 3:
К раствору продукта (5.11 г, 13 ммоля) Стадии 2 из Примера 371, {Boc-4(R)-(7-хлорхинолин-4-оксо) пролина}, HCl соли (3.48 г, 18.2 ммоля) vinyl Acca (в виде смеси 1:1 диастереоизомеров (1R,2S/1S,2R, где циклопропилкароксиэтильная группа находится в син положении относительно винильного фрагмента) и NMM (7.1 мл, 65 ммоля) в ДМФА (30 мл) прибавляют HATU (6.92 г, 18.2 ммоля). Смесь перемешивают в течение 3 дней. Прибавляют EtOAc (180 мл) и распределяют между ним и буфером с рН 4.0 (3×100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), водой (2×50 мл) и рассолом (2×50 мл). Органический раствор сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40M (EtOAc-смесь гексанов: 50%-100%), получают 2.88 г продукта в виде смеси диастереомеров. Эту смесь частично разделяют на колонке Biotage 65M (МеОН-EtOAc: 0%-9%), получают ВОС-NH-Р2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин] P1(1R,2S vinyl асса P1 фрагмент)-COOEt в качестве элюируемого сначала изомера с высоким Rf (1.20 г, 17.4%). 1Н ЯМР (CDCl3/Метанол-d4) δ м.д. 1.16 (т, J=7 Гц, 3Н), 1.35 (с, 9Н), 1.37-1.43 (м, 1Н), 1.76-1.84 (м, 1Н), 2.06-2.11 (м, 1Н), 2.35-2.45 (м, 1Н), 2.63 (м, 1Н), 3.72-3.93 (м, 2Н), 4.02-4.15 (м, 1Н), 4.33-4.40 (м, 1Н), 5.06 (д, J=9 Гц, 1Н). 5.16 (м, 1Н), 5.24 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.63-5.70 (м, 1Н), 6.74 (м, 1Н), 7.39 (дд, J=9.2 Гц, 1Н), 7.74-7.78 (м, 1Н), 7.89 (д, J=2 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.60 (д, J=5 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (Метанол-d4, ротамеры 60/40) δ м.д. 1.24 (т, J=7 Гц, 3Н), 1.39, 1.43 (2 с, 9Н, соотношение 4:6), 1.71-1,74 (м, 0.4Н), 1.78-1.81 (м, 0.6Н), 2.18-2.23 (м, 1Н), 2.65-2.69 (м, 0.4Н), 2.71-2.76 (м, 0.6Н), 3.88-3.96 (м, 2Н), 4.11-4.18 (м, 2Н), 4.39-4.45 (м, 1Н), 5.09-5.13 (м, 1Н), 5.28-5.33 (м, 1Н), 5.37 (м, 1Н), 5.73-5.81 (м, 1Н), 7.05 (д,J=5 Гц, 1Н), 7.53 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 8.12 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 8.70 (д, J=5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.54 мин. Метод A) MS m/z 530 (М++1). Остальное (~1.66 г, 24%) представляет собой смешанные фракции, в значительной степени обогащенные изомером с низким Rf.
Схема 2:
Figure 00000670
Стадия 4:
Продукт (0.65 г, 1.22 ммоля) Стадии 3 из Примера 371 {ВОС-Р2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-COOEt} растворяют в 4N HCl/диоксан (4.5 мл, 18 ммолей) и перемешивают 1 час при rt. Реакционную смесь упаривают и сырой продукт непосредственно используют в следующей стадии. LC-MS (время удерживания: 0.94, Метод A) LC-MS m/z 430 (M++1).
Стадия 5:
К суспензии продукта 1 Стадии 4 (.22 ммоля) из Примера 371 {Бис НС1 соль NH2-P2-[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин}-P1((1R,2S Vinyl Acca)COOEt}, N-BOC-L-трет-лейцин (ВОС L-tBuGly) (0.34 г, 1.47 ммоля), DIPEA (1.0 мл, 5.74 ммоля), HOBt-H2O (0.22 г, 1.47 ммоля) в CH2Cl2 (15 мл) прибавляют HBTU (0.56 г, 1.47 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи, прибавляют СН2Cl2 (50 мл), промывают буфером с рН 4.0 (2×20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40M (EtOAc-смесь гексанов: 15%-60%), получают 607 мг (77%) продукта в виде пены. 1Н ЯМР (CDCl3/Метанол-d4) δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.19 (т, J=7 Гц, 1Н), 1.30 (с, 9Н), 1.38 (м, 1Н), 1.78-1.83 (м, 1Н), 2.01-2.46 (м, 2Н), 2.73-2.82 (м, 1Н), 3.96-4.03 (м, 1Н), 4.04 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.11 (кв, J=7 Гц, 2Н), 4.42 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.68-4.73 (м, 1Н), 5.09-5.13 (м, 1Н), 5.23-5.31 (м, 2Н), 5.67-5.79 (м, 1Н), 6.78 (д, J=9 Гц, 1Н), 7.38 (д,J=9 Гц, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 8.08 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.68 (д, J=5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.64, Метод A). MS m/z 643 (M++1).
Стадия 6:
К суспензии продукта (207 мг, 0.32 ммоля) Стадии 5 из Примера 371 {BOCNH-P3(L-tBuGly)-P2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-COOEt} в смеси ТТФ (14 мл), МеОН (2 мл) и H2O (8 мл) прибавляют LiOH (62 мг, 2.60 ммоля). Реакционную смесь перемешивают один день, доводят значение рН до 7 (нейтрального), упаривают в вакууме до тех пор, пока не останется только водный слой. Доводят рН остатка до 4, добавляя 1.0 N водный раствор HCl, а затем насыщают NaCl. Эту водную смесь несколько раз экстрагируют EtOAc (3×60 мл). Объединенные. органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают, получают 107 мг (54%) продукта, {BOCNH-P3(L-tBuGly)-P2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-СО2Н} в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.23 (2 с, 9Н), 1.31-1.43 (м, 1Н), 1.63-1.70 (м, 1Н), 1.85-1.89 (м, 1Н), 2.19 (м, 1Н), 2.65-2.78 (м, 1Н), 4.03-4.10 (м, 1Н), 4.18-4.21 (м, 1Н), 4.55-4.62 (м, 1Н), 5.03-5.12 (м, 1Н), 5.23-5.31 (м, 1Н), 5.51 (м, 1Н), 5.88-5.95 (м, 1Н), 7.12 (м, 1Н), 7.47-7.50 (m, 1Н), 7.96 (м, 1Н), 8.26 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.75 (д, J=5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.46, Метод A). MS m/z 615 (M++1).
Стадия 7:
К раствору трипептидной кислоты-продукта Стадии 6 из Примера 371 (0.0453 г, 0.074 ммоля) {BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOH} в ТТФ (4 мл) прибавляют CDI (17 мг, 0.10 ммоля), кипятят 45 мин и охлаждают до rt. Прибавляют сразу одной порцией циклопропансульфонамид (0.013 г.0.10 ммоля), а затем чистый DBU (0.015 мл, 0.10 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час, прибавляют EtOAc (200 мл) и промывают буфером рН4 (3×30 мл), водой (2×30 мл), рассолом (30 мл), сушат (MgSO4) и очищают на пластине 20×40 см 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (МеОН-СН2Cl2: от 0 до 2%), получают нужный продукт (Соединение 371) в виде пены (0.040 г, 76%): 1Н ЯМР δ м.д. 0.95-1.23 (м, 4Н), 1.03 (с, 9Н), 1.19 (с, 9Н), 1.40-1.43 (м, 1Н), 1.85 (дд, J=8.5 Гц, 1Н), 2.12-2.20 (м, 1Н), 2.43 (м, 1Н), 2.82 (м, 1Н), 4.07-4.19 (м, 2Н), 4.51-4.57 (м. 2Н), 5.07 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.25 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.85 (м, 1Н), 5.48 (с, 1Н), 7.09 (д, J=5 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=9Hz, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.20 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.72 (д, J=5 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.52, Метод В), MS m/z 718 (M++1). HRMS m/z (M+H)+вычислено для C41H51N5SO9. 718.2677, найдено 718.2674.
Пример 372: Получение Соединения 372
Figure 00000671
Схема 1
Figure 00000672
Figure 00000673
Стадия 1:
К раствору L-трет-лейцина (2 г, 15.25 ммоля) в CH3CN (50 мл) прибавляют TMSCN (7.06 мл, 56.41 ммоля) и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь греют при 75°С в течение 30 мин. Прибавляют циклопентилхлорформиат (2.83 г, 19.06 ммоля) и греют при 80°С в течение ночи, упаривают в вакууме. К остатку прибавляют МеОН (40 мл), перемешивают 10 мин и упаривают в вакууме. рН остатка доводят до 8.5 и экстрагируют Et2O (2×200 мл). Водный слой подкисляют до рН 3 и экстрагируют СН2Cl2 (2×200 мл). Объединенные вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества Et2O/смесь гексанов, получают 3.48 г (94%): 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ м.д. 1.00 (с, 9Н), 1.59 (с, 2Н), 1.73 (м, 4Н), 1.84 (дд, J=5.95, 3.20 Гц, 2Н), 3.98 (с, 1Н), 5.02 (м, 1Н).
Стадия 2:
К раствору продукта Стадии 4 (530.1 мг, 1.04 ммоля) из Примера 371 {HCl соль Р2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOEt, продукта (328 мг, 1.35 ммоля) Стадии 1 из Примера 372 {(L)-2-циклопентилоксикарбониламино-3,3-диметилмасляной кислоты}, НОВТ (146 мг, 1.08 ммоля) и диизопропилэтиламина (0.755 мл, 4.32 ммоля) в СН2Cl2 (7 мл), прибавляют HBTU (512 мг, 1.35 ммоля). Раствор перемешивают при rt в течение ночи, распределяют между СН2Cl2 и буфером с рН 4.0. СН2Cl2 соль промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат (MgSO4) и упаривают.Остаток очищают на колонке Biotage 40M (EtOAc-смесь гексанов: 35%-100%), получают 640 мг (92%) продукта в виде пены. 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м. д. 1.02 (с, 9Н), 1.26 (м, 4Н), 1.56 (м, 10Н), 2.19 (кв, J=8.75 Гц, 1Н), 2.41 (м, 1Н), 2.70 (дд, J=14.19, 8.09 Гц, 1Н), 4.01 (дд, J=11.90, 3.05 Гц, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.20 (с, 1Н), 4.53 (м, 1Н), 4.62 (м, 1Н), 5.09 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.26 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.47 (м, 1Н), 5.77 (м, 1Н), 7.07 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.47 (м, 1Н), 7.94 (м, 1Н), 8.20 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 8.72 (д, J=5.49 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.71, Метод В), MS m/z 655 (M++1).
Стадия 3:
Трипептидную кислоту получают как описано в Стадии 7 Схемы 2 из Примера 370, за исключением того, что вместо продукта Стадии 6 из Примера 370 используют циклопентоксикарбонил-NH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca)COOEt.
Модификация: берут 0.636 г (0.97 ммоля) продукта Стадии 2 из Примера 372, получают 0.424 г (выход 69%).
Продукт:
Figure 00000674
Данные: 1H ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.57 (м, 11Н), 2.14 (кв, J=9.03 Гц, 1Н), 2.46 (м, 1Н), 2.68 (м, 1Н), 4.02 (дд, J=11.89, 3.11 Гц, 1Н), 4.19 (м, 1Н), 4.50 (д, J=26.35 Гц, 1Н), 4.64 (т, J=8.42 Гц, 1Н), 5.04 (м, 1Н), 5.24 (д, J=17.20 Гц, 1Н), 5.44 (с, 1Н), 5.87 (м, 1Н), 7.05 (д, J=5.12 Гц, 1Н), 7.48 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.18 (д, J=8.78 Гц, 1Н), 8.71 (д, J=5.49 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 2.32, Метод А), MS m/z 627 (M++1).
Схема 2
Figure 00000675
Стадия 4:
Раствор CDI (0.021 г, 0.13 ммоля) и продукта Стадии 3 из Примера 372 (0.058 г, 0.09 ммоля) {BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-Р2[(4R)-(7-хлорхинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOH} в ТГФ (2 мл) кипятят 40 мин и охлаждают до rt. Прибавляют циклопропансульфонамид (всего 0.016 г.0.13 ммоля), а затем чистый DBU (0.027 мл, 0.18 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, прибавляют EtOAc (100 мл) и промывают буфером рН4 (2х), сушат (MgSO4), упаривают и очищают на пластине 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (20×40 см, элюент, последовательно 50% до 0% до 2% МеОН в CH2Cl2), получают 27.3 мг (40%) нужного продукта (Соединение 372). 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.94 (м, 2Н), 1.02 (с, 9Н), 1.14 (м, 1Н), 1.49 (м, 11Н), 1.86 (м, 1Н), 2.14 (м, 1Н), 2.49 (м, 1Н), 2.68 (дд, J=13.89, 7.48 Гц, 1Н), 2.78 (м, 1Н), 4.08 (м, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 4.55 (м, 2Н), 5.05 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.22 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.46 (м, 1Н), 5.86 (м, 1Н), 7.07 (д, J=5.19 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=8.55 Гц, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 8.18 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 8.72 (д, J=5.19 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.52, Метод I), MS m/z 730 (M++1).
Пример 373: Получение Соединения 373
Figure 00000676
Схема 1
Figure 00000677
Стадия 1:
К раствору 2-амино-4-метоксиацетофенона (4.45 г, 26.94 ммоля) в CH2Cl2 (100 мл) при 0°С прибавляют циклопропанкарбонилхлорид (3.1 мл, 33.68 ммоля), диизопропилэтиламин (19 мл, 107.8 ммоля) и DMAP (0.780 г, 6.4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (500 мл), промывают 1N водной HCl, водой, NaHCO3 (водн.)и сушат (MgSO4). Растворитель отгоняют в вакууме, а твердый остаток обрабатывают EtOAc/смесь гексанов (1/1), получают продукт (5.35 г, 85%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.94 (м, 4Н), 1.69 (м, J=3.97 Гц, 1Н), 2.60 (с, 3Н), 3.84 (с, 3Н), 6.69 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 7.98 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 8.23 (с, 1Н).
Стадия 2:
Раствор продукта (5.35 г, 22.72 ммоля) Стадии 1 из Примера 373 {(2-ацетил-5-метоксифенил)-амида циклопропанкарбоновой кислоты} и трет-BuOK (5.45 г, 48.6 ммоля) в трет-бутаноле (130 г) кипятят 6 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в охлажденный льдом холодный буфер и доводят рН до 7, фильтруют. Осадок перекристаллизовывают из MeOH/Et2O, получают продукт (1 г, 20%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.96 (м, 2Н), 1.15 (м, 2Н), 1.94 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 5.86 (м, 1Н), 6.93 (м, 2Н), 8.04 (д, J=8.85 Гц, 1Н).
Стадия 3:
К раствору N-Boc-L-3-гидроксипролина (1.06 г, 4.32 ммоля) и трифенилфосфина (2.27 г, 8.64 ммоля) в ТГФ (25 мл) при 0°С в течение 30 мин прибавляют раствор продукта (0.93 г, 4.32 ммоля) Стадии 2, Пример 373) {2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-ол} и DEAD (1.50 г, 8.64 ммоля) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и упаривают растворитель. Остаток дважды очищают на колонке Biotage 40+M (EtOAc/смесь гексанов: 20-65%), получают продукт (1.74 г, 90%): LC-MS (время удерживания: 2.56, Метод J), MS m/z 443 (M++1).
Стадия 4:
К суспензии продукта Стадии 3 (1.70 мг, 3.86 ммоля) из Примера 373 {метилового эфира Boc-(4R)-(2-пиклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролина} в смеси ТГФ (91 мл), СН3ОН (18.2 мл) и H2O (27 мл) прибавляют LiOH (0.73 г, 30 ммолей). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, доводят рН до 6, отгоняют органические растворители в вакууме. Водный остаток подкисляют до рН 4 и экстрагируют СН2Cl2 (4×100 мл). Объединенные органические растворы сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают 1.64 г (100%) нужного продукта: 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.32 (м, 13Н), 2.37 (м, 2Н), 2.71 (м, 1Н), 3.86 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.14 (м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 5.41 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.19 (м, 1Н), 7.30 (м, 1Н), 8.02 (дд, J=12.63, 9.33 Гц, 1Н).
Стадия 5:
Продукт (1.61 г, 2.79 ммоля) Стадии 4 из Примера 373 {Boc-Р2{(4R)-[2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо]-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-COOEt} растворяют в HCl/диоксан (15 мл, 60 ммолей) и перемешивают 3 час при rt. Реакционную смесь упаривают и отгоняют азеотроп с сухим ТГФ, получают продукт (1.58 г, 100%): LC-MS (время удерживания: 2.12, Метод К), MS m/z 566 (M++1).
Схема 2
Figure 00000678
Стадия 6:
К суспензии продукта Стадии 5 (1.58 г, 2.79 ммоля) из Примера 373 {БисHCl соль Р2{(4R)-[2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Асса) COOEt}, диизопропилэтиламина (1.65 мл, 9.25 ммоля), N-Boc-L-трет-лейцина (0.775 г, 3.35 ммоля), НОВТ·Н2О (0.515 г, 3.36 ммоля) в CH2Cl2 (13 мл), прибавляют HBTU (1.28 г, 3.36 ммоля). Смесь перемешивают при rt в течение 14 час, распределяют между EtOAc и буфером с рН 4.0. Слой EtOAc сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40+М (EtOAc-смесь гексанов: 20%-100%, затем МеОН) и дополнительно очищают на пластине 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech 20×40 см, (МеОН-CH2Cl2 2%), получают 1.4 г (63%). 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.20 (м, 5Н), 1.28 (с, 9Н), 1.39 (м, 2Н), 1.69(м, 1Н), 2.19 (м, 2Н), 2.36 (м, 1Н), 2.63 (дд, J=13.54, 7.68 Гц, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 4.08 (м, 4Н), 4.19 (д, J=11.34 Гц, 1Н), 4.47 (д, J=11.71 Гц, 1Н), 4.56 (т, J=8.60 Гц, 1Н), 5.08 (м, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 5.39 (с, 1Н), 5.78 (м, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 6.96 (дд, J=9.15, 2.20 Гц, 1Н), 7.21 (д, J=2.56 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=9.15 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 2.34, Метод К), MS m/z 679 (M++1).
Стадия 7:
К суспензии продукта Стадии 6 (1.28 г, 1.89 ммоля) из Примера 373, Boc-NH-P3(L-трет-BuGly)-Р2[(4R)-(2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1((1R,2S Vinyl Асса)-COOEt в смеси ТГФ (93 мл), СН3ОН (23 мл) и Н2O (45 мл) прибавляют LiOH (0.491 г, 20.4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 18.5 час, доводят рН до 4, отгоняют органические растворители в вакууме. Остаток экстрагируют EtOAc (5×100 мл). Объединенные органические растворы сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме, получают 1.17 г (97%) нужного продукта: 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.24 (с, 9Н), 1.27 (м, 3Н), 1.42 (м, 2Н), 1.68 (дд, J=8.05, 5.12 Гц, 1Н), 2.17 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.47 (м, 1Н), 2.66 (м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.09 (м, 2Н), 4.51 (д, J=11.71 Гц, 1Н), 4.59 (т, J=8.60 Гц, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 5.52 (с, 1Н), 5.85 (м, 1Н), 6.69 (с, 1Н), 7.10 (дд, J=9.15, 2.20 Гц, 1Н), 7.27 (д, J=2.20 Гц, 1Н), 8.10 (д, J=9.15 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 2.21, Метод К), MS m/z 651 (M++1).
Схема 3
Figure 00000679
Стадия 8:
Раствор CDI (0.058 г, 0.344 ммоля) и продукта Стадии 7 из Примера 373 (0.160 г, 0.246 ммоля) {Вос-NH-P3(L-трет-BuGly)-P2[(4R)-(2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин}-Р1((1R,2S Vinyl Acca) COOH} в ТГФ (2 мл) кипятят 60 мин и охлаждают до rt. Прибавляют циклопропансульфонамид (0.041 г.0.344 ммоля), а затем чистый DBU (0.051 мл, 0.344 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 24 час, обрабатывают, распределяя реакционную смесь между буфером рН 4 и EtOAc. Органический слой сушат (MgSO4), упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ (0-100% растворителя В), получают 0.086 г (46%) нужного продукта (Соединение 373). 1H ЯМР (CF3COOD) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.21 (м, 16Н), 1.41 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=8.05, 5.49 Гц, 1Н), 2.26 (м, 3Н), 2.61 (дд, J=12.99, 6.77 Гц, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.09 (м, 1Н), 4.21 (м, 1Н), 4.49 (м, 2Н), 5.11 (д, J=11.71 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.20 Гц, 1Н), 5.46 (с, 1Н), 5.76 (м, 1Н), 6.62 (м, 2Н), 7.01 (дд, J=8.97, 2.01 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=2.56 Гц, 1Н), 8.00 (д, J=8.78 Гц, 1Н).
Пример 374: Получение Соединения 374
Figure 00000680
Схема 1
Figure 00000681
Стадия 1:
К раствору м-анизидина (58 г, 471 ммоля) в 800 мл CH3CN прибавляют кислоту Мелдрума (75 г, 518 ммоля) и триметилформиат (60 г, 565 ммоля). Гетерогенную смесь кипятят 2 час. Растворитель отгоняют в вакууме, прибавляют МеОН (30 мл), полученный осадок отфильтровывают и промывают 10-15 мл МеОН. Процедуру прибавления МеОН/фильтрования повторяют с концентрированной (упаренной) маточной жидкостью. Полученный объединенный осадок сушат (~20 торр (2.7 кПа), 45°С в течение ночи), получают 117.6 г (90%) интермедиата 5-[(3-метоксифениламино)метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона.
Стадия 2:
К раствору Ph2O (500 г), нагретому до 250°С, порциями в течение 30 мин прибавляют 108.7 г (392 ммоля) 5-[(3-метоксифениламино)метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион. Смесь нагревают еще в течение 15 мин, охлаждают до rt, прибавляют смесь гексанов (800 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение ночи. Смесь гексанов декантируют, твердый остаток при кипячении растворяют в 600 мл МеОН, охлаждают до rt и полученный осадок отфильтровывают и промывают минимальным количеством СН2Cl2. Всего после аналогичной перекристаллизации получают 20.73 г (30%) 7-метоксихинолин-4-ола в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 3.87 (с, 3Н), 6.23 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 6.68 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 6.96 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1Н), 8.11 (д, J=9 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 0.77, Метод D), MS m/z 176 (M++1).
Стадия 3:
К раствору метилового эфира N-Boc-cis-L-4-гидроксипролина (12.24 г, 49.8 ммоля) и PPh3 (26.14 г, 99.7 ммоля) в ТГФ (200 мл), охлажденному до 0°С, в течение 45 мин прибавляют раствор DEAD (17.36 г, 99.7 ммоля) и 7-метоксихинолин-4-ола (8.73 г, 49.8 ммоля) в ТГФ (700 мл). Температуру смеси медленно, в течение ночи, доводят до комнатной, упаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке Biotage 65M (МеОН-EtOAc: 0-10%), получают 12.78 г (64%) продукта в виде бесцветного стекла: 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1.36 (с, 9Н), 2.26-2.35 (м, 1Н), 2.57-2.68 (м, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.75-3.92 (м, 2Н), 3.86, 3.87 (два с (ротамеры), 3Н), 4.41-4.53 (м, 1Н), 5.09 (м, 1Н), 6.52 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 7.06-7.09 (м, 1Н), 7.24-7.26 (м, 1Н), 7.94 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 8.50-8.56 (м, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.34, Метод D), MS m/z 403 (M++1).
Стадия 4:
К раствору продукта (8.54 г, 21.2 ммоля) Стадии 3 из Примера 374 {метилового эфира ВОС-N-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролина} в 600 мл смеси 5:1 ТГФ/МеОН прибавляют раствор LiOH (4.0 г, 167 ммоля) в 150 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи, рН доводят до 7 с помощью 6N водн. HCl и раствор упаривают до тех пор, пока не останется только водный слой. рН остатка доводят до 4, добавляя 1N водн. HCl, насыщают NaCl и смесь несколько раз распределяют между раствором и сначала EtOAc, а затем ТГФ, так как продукт растворим в воде. Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают, получают продукт (8.18 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3-Метанол-d4) δ м.д. 1.42 (с, 9Н), 2.40-2.49 (м, 1Н), 2.68-2.77 (м, 1Н), 3.88 (м, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 4.41-4.53 (м, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 6.86-6.92 (м, 1Н), 7.21 (дд, J=9, 2 Гц, 1Н), 7.30 (д, J=2Hz, 1Н), 8.05-8.10 (м, 1Н), 8.62 (д, J=6 Гц, 1Н); LC-MS (время удерживания: 1.20, Метод A), MS m/z 389 (M++1).
Стадия 5:
К раствору продукта (5.11 г, 13 ммоля) Стадии 2 из Примера 371, {Boc-4(R)-(7-метоксихинолин-4-оксо) пролина}, 2.66 г (13.9 ммоля) HCl соли vinyl Acca (в виде смеси 1:1 диастереоизомеров (1R,2S/1S,2R, где циклопропилкароксиэтильная группа находится в син положении относительно винильного фрагмента), 10 мл (57.4 ммоля) DIPEA и 2.13 г (13.9 ммоля) HOBT-H2O в СН2Cl2 (150 мл), прибавляют HBTU (5.27 г, 13.9 ммоля) и смесь перемешивают в течение ночи. Прибавляют CH2Cl2 (200 мл) и распределяют между ним и буфером с рН 4.0 (2×50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), водой (2×50 мл) и рассолом (2×50 мл). Органический раствор сушат (MgSO4), упаривают и очищают на колонке Biotage 65M (MeOH/EtOAc: 0%-9%), получают элюируемый сначала изомер Boc-NH-P2[(4R)-(7-метоксихинолин -4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Acca P1 фрагмент)-CO2Et (2.21 г, общий выход 36%), а затем 1.13 г (19%) чистого изомера с низким Rf Boc-NH-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин -4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Acca P1 фрагмент)-CO2Et. Также получают смешанные фракции. Данные для Вос-N(R)-P2[(4R)-(7-метоксихинолин -4-оксо)-S-пролин]-Р1((1R,2S Vinyl Acca P1 фрагмент)-COOEt 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1.16 (т, J=7 Гц, 3Н), 1.35 (с, 9Н), 1.37-1.47 (м, 1Н), 1.74-1.88 (м, 1Н), 2.04-2.13 (м, 1Н), 2.32-2.46 (м, 1Н), 2.58-2.69 (м, 1Н), 3.76 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 4.02-4.13 (м, 2Н), 4.30-4.44 (м, 1Н), 5.05-5.19 (м, 2Н), 5.24 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.63-5.71 (м, 1Н), 6.61 (м, 1Н), 7.07 (дд, J=9.2 Гц, 1Н), 7.22 (д, J=2 Гц, 1Н), 7.76-7.83 (м, 1Н), 7.92 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.50 (д, J=5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.38, Метод A), MS m/z 526 (M++1).
Схема 2
Figure 00000682
Стадия 6:
Весь продукт (1.35 г, 2.90 ммоля) Стадии 5 из Примера 374 [ВОС-Р2 [(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-COOEt) растворяют в 4N HCl/диоксан (15 мл, 60 ммоля) и перемешивают 2.5 час при rt. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получают 1.3 г (100%) продукта в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, которое непосредственно используется на следующей стадии. 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.25 (т, J=7 Гц, 1Н), 1.47-1.52 (м, 1Н), 1.78 (дд, J=8, 5 Гц, 1Н), 2.21-2.32 (м, 1Н), 2.55-2.64 (м, 1Н), 2.99 (дд, J=15.7 Гц, 1Н), 3.96 (с, 2Н), 4.06 (с, 3Н), 4.14 (кв, J=1 Гц, 2Н), 4.69-4.75 (м, 1Н), 5.13 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.33 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.71-5.83 (м, 1Н), 5.89 (м, 1Н), 7.44 (м, 1Н), 7.49-7.52 (м, 1Н), 8.51-8.55 (м, 1Н), 8.94-8.96 (м, 1Н); 13С ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 14.62, 23.08, 30.89, 34.73, 36.97, 41.03, 52.42, 57.11, 60.17, 62.70, 81.13, 100.06, 103.07, 117.02, 118.53. 122.70, 126.86, 134.74, 143.15, 146.75, 166.62, 167.71, 169.37, 171.18. LC-MS (время удерживания: 0.94, Метод D), MS m/z 426 (M++1).
Стадия 7:
К суспензии продукта (1.3 г, 2.61 ммоля) Стадии 6 из Примера 374 {БисHCl NH2-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S-Vinyl Acca)-COOEt}, N-ВОС-L-трет-лейцин (ВОС L-tBuGly) (0.94 г, 4.25 ммоля), NMM (1.7 мл, 15.5 ммоля) в ДМФА (20 мл) прибавляют HATU (1.55 г, 3.40 ммоля) при rt. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, прибавляют 75% EtOAc-ТГФ (300 мл), промывают буфером с рН 4.0 (2х50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), очищают на колонке Biotage 40 М (элюент 15%-100% EtOAc в смеси гексанов), получают продукт 0.702 г (42%) {BOCNH-P3(L-tBuGly)-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1-CO2Et} в виде пены. 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.22-1.32 (м, 3Н), 1.28 (с, 9Н), 1.42-1.46 (м, 1Н), 1.73 (дд, J=8.5 Гц, 1Н), 2.19-2.25 (м, 1Н), 2.67-2.72(м, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 4.03-4.07 (м, 1Н), 4.10-4.18 (м, 2Н), 4.20-4.24 (м, 1Н), 4.54 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.60-4.63 (м, 1Н), 5.11 (дд, J=10.2 Гц, 1Н), 5.28-5.30 (м, 1Н), 5.43 (м, 1Н), 5.76-5.83 (м, 1Н), 6.50 (д, J=9 Гц, NH), 6.93 (д, J=5 Гц, 1Н), 7.10 (дд, J=9.2 Гц, 1Н), 7.28 (м, 1Н), 7.99 (м, 1Н). 8.11 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.62 (д, J=5H); LC-MS (время удерживания: 0.94, Метод D), MS m/z 639.
Стадия 8:
К суспензии продукта (702 мг, 1.1 ммоля) Стадии 7 из Примера 374 {BOCNH-P3(L-t-BuGly)-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-COOEt} в смеси ТГФ (50 мл), МеОН (7 мл) и Н2O (22 мл) прибавляют LiOH (211 мг, 8.80 ммоля). Реакционную смесь перемешивают один день, подкисляют до рН 7 (нейтрального) и упаривают в вакууме до тех пор, пока не останется только водный слой. Доводят рН водного остатка до 4, добавляя 1.0N водный раствор HCl, а затем насыщают NaCl. Эту водную смесь несколько раз экстрагируют EtOAc и ТГФ. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме, получают 631 мг (92%) продукта, {BOCNH-P3(L-tBuGly)-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-CO2H} в виде твердого вещества. 1H ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.22 (с, 9Н), 1.34-1.39 (м, 1Н), 1.67 (дц, J=8.5 Гц, 1Н), 2.03-2.13 (м, 1Н), 2.43-2.49 (м, 1Н), 2.67-2.73 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.00-4.05 (м, 1Н), 4.15-4.21 (м, 1Н), 4.56-4.62 (м, 2Н), 5.02 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.20 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.52 (м, 1Н), 5.87-5.99 (м, 1Н), 6.47 (д, J=8 Гц, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.12 (д, J=5 Гц, 1Н), 7.19 (дд, J=9.2 Гц, 1Н), 7.31 (д, J=2 Гц, 1Н), 8.22 (д, J=9 Гц, 1Н), 8.72 (д, J=5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.44, Метод D), MS m/z 611 (M++1).
Стадия 9:
К раствору трипептидной кислоты-продукта Стадии 8 из Примера 374 (0.120 г, 0.195 ммоля) в ТГФ (2 мл) прибавляют CDI (44.3 мг, 0.27 ммоля) и полученный раствор кипятят 60 мин и охлаждают до rt. Прибавляют сразу одной порцией циклопропансульфонамид (0.037 г.0.273 ммоля), а затем чистый DBU (0.041 мл, 0.273 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час, прибавляют еще один эквивалент CDI и циклопропансульфонамида и смесь перемешивают еще в течение 48 час. Прибавляют 50% ТГФ/EtOAc (200 мл) и промывают буфером рН 4 (30 мл), сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2 мл 50% ТГФ-СН2Cl2, прибавляют 75 мг (0.39 ммоля) EDAC, 48 мг (0.39 ммоля) 4-DMAP, 58 мкл (0.39 ммоля DBU и 53 мг (0.39 ммоля) циклобутилсульфонамида и смесь перемешивают 4 дня. Смесь очищают на пластине 20×40 см 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (элюция 2% МеОН-CH2Cl2), получают нужный продукт.Соединение 374, BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-CONHSO2-циклобутан} в виде пены (2 мг, 2%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.07, 1.08 (два с (ротамеры) 9Н), 1.20, 1.21 (два с (ротамеры) 9Н), 1.41-1.48 (м, 1Н), 1.64-1.70 (м, 1Н), 1.72-1.91 (м, 2Н), 1.95-2.11 (м, 2Н), 2.23-2.37 (м, 2Н), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.72-2.75 (м, 1Н), 4.06 (с, 3Н), 4.12-4.17 (м, 2Н), 4.35-4.38 (м, 1Н), 4.58-4.62 (м, 1Н), 4.65-4.70 (м, 1Н), 5.16-5.18 (м, 1Н), 5.24-5.37 (м, 1Н), 5.69-5.76 (м, 2Н), 7.40-7.46 (м, 3Н), 8.35-8.40 (м, 1Н), 8.92 (д, J=7 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.58, Метод В), MS m/z 728 (M++1).
Пример 375: Получение Соединения 375
Figure 00000683
Схема 1
Figure 00000684
Стадия 1:
К раствору продукта (794 мг, 1.51 ммоля) Стадии 5 из Примера 374 {N-ВОС-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин)-P1(1R,2S VinylAcca)-CO2Et} в 68 мл of 12% MeOH/THF прибавляют раствор 218 мг (9.08 ммоля) гидроксида лития в 30 мл воды и смесь перемешивают 16 час. Доводят рН до нейтрального, добавляя 6N водн. HCl, упаривают так, чтобы осталась только вода, доводят значение рН до 4, прибавляя 1N HCl и экстрагируют 50% THF-EtOAc (5×200 - мл порции). Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают, получая продукт (752 мг,100%) {N-ВОС-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин)-P1(1R,2S VinylAcca)-СО2Н}: 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.37-1.43 (м, 1Н), 1.39 (с, 9Н), 1.69-1.78 (м, 1Н), 2.16-2.24 (м, 1Н), 2.44-2.54 (м, 1Н), 2.64-2.74 (м, 1Н), 3.89-3.94 (м, 2Н), 3.96 (с, 3Н), 4.40-4.43 (м, 1Н), 5.11 (д,J=10 Гц, 1Н), 5.31 (д,J=17 Гц, 1Н), 5.40 (м, 1Н), 5.79-5.87 (м, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.04 (д, J=6 Hz, 1Н), 7.25 (дд, J=9.1, 2 Гц, 1Н), 7.29 (м, 1Н), 8.09 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 8.66 (д, J=6Hz, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.05, Метод Н), MS m/z 498 (M++1).
Стадия 2:
К раствору продукта (399,5 мг, 0.668 ммоля) Стадии 1 из Примера 375 {N-ВОС-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин)-P1(1R,2S VinylAcca)-CO2H} в ТГФ (4 мл) прибавляют CDI (434 мг, 2.68 ммоля), кипятят 60 мин и охлаждают до rt. Прибавляют сразу одной порцией циклопропансульфонамид (406 мг.3.35 ммоля), а затем чистый DBU (0.50 мл, 3.35 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, прибавляют 50% ТГФ-EtOAc (200 мл) и промывают рассолом, насыщенным буфером рН4 (2×40 мл). Органические вытяжки сушат (MgSO4), упаривают, очищают на колонке Biotage 25M (элюция 0-15% МеОН в CH2Cl2, получают 217 мг (54%) нужного продукта, BOCNH-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S Vinyl Acca-CONHSO2-циклопропана}: 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.01-1.10 (м, 2Н), 1.11-1.18 (м, 1Н), 1.20-1.27 (м, 1Н), 1.39-1.48 (м, 1Н), 1.44 (с, 9Н), 1.87 (дд, J=8, 5 Гц, 1Н), 2.01-2.38 (м, 2Н), 2.57 (дд, J=14.7 Гц, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.83-3.92 (м, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 4.36-4.39 (м, 1Н), 5.11 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.38 (м, 1Н), 5.74-5.81 (м, 1Н), 6.91 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 7.20 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.29 (м, 1Н), 8.07 (д, J=9.2 Гц. 1Н), 8.60 (д, J=5.5 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.28, Метод I), MS m/z 601 (M++1).
Стадия 3:
Весь продукт (198 мг, 0.33 ммоля) Стадии 2 из Примера 375 [ВОС-Р2 [(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2-циклопропан} растворяют в 4N HCl/диоксан (4 мл, 16) и перемешивают 2 час при rt. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получают сырой продукт в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, которое непосредственно используется на следующей стадии.
Стадия 4:
Сырой продукт Стадии 3 из Примера 375 {Бис HCl соль NH-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-CONHSO2-циклопропана} суспендируют в 10 мл хлористого метилена. К этой смеси прибавляют N-ВОС-L-трет-лейцин (ВОС L-tBuGly) (120 мг, 0.52 ммоля), НОАТ (30 мг, 0.20 ммоля), DIPEA (0.29 мл, 1.65 ммоля) и HATU (0.56 г, 1.47 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, прибавляют 50% ТГФ-EtOAc (300 мл), промывают рассолом, насыщенным буфером рН4 (3×50 мл). Органические вытяжки сушат (MgSO4), упаривают. Остаток очищают на колонке Isco 35g (элюция 0-15% МеОН в СН2Cl2), получают 130.1 мг (47%) в виде соли основания Хюннига (Hunnig) (Соединение 375): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.00-1.48 (м, 29Н), 1.47(с,9Н), 1.89 (м, 1Н), 2.26 (м, 1Н), 2.36 (м, 1Н), 2.69 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 3.25 (кв, J=7.43 Гц. 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.97 (с, 3Н), 4.10 (м, 1Н), 4.23 (дд, J=19.68, 9.92 Гц, 1Н), 4.57 (м, 2Н), 5.15 (м, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 5.50 (с, 1Н), 5.77 (м, 1Н), 7.01 (т, J=5.34 Гц, 1Н), 7.16 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.31 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 8.14 (м, 1Н), 8.67 (д, J=5.49 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.49, Метод D), MS m/z 714 (M++1).
Пример 376: Получение Соединения 376
Figure 00000685
Схема 1
Figure 00000686
Стадия 1:
Соединение 375 (130 мг) растворяют в EtOAc, еще один раз промывают буфером с рН 4, рассолом, а затем сушат (MgSO4). Сырую смесь очищают на двух пластинах 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (20Х40 см, элюция 3% МеОН в CH2Cl2), получают 54 мг (выход 23% в расчете на трипептидную кислоту) (Соединение 376). 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.88-1.00 (м, 2Н), 1.01-1.14 (м, 2Н), 1.03 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 1.34 (дд, J=9.5 Гц, 1Н), 1.81-1.89 (м, 1Н), 2.06-2.13 (м, 1Н), 2.45-2.50 (м, 1Н), 2.65-2.75 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 3.98-4.11 (м, 1Н), 4.21-4.22 (м, 1Н), 4.46-4.50 (м, 1Н), 4.54-4.57 (м, 1Н), 4.97-5.02 (м, 1Н), 5.14-5.22 (м, 1Н), 5.33-5.41 (м, 1Н), 5.81-5.99 (м, 1Н), 6.87-6.95 (м, 1Н), 7.06-7.09 (м, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 8.07-8.10 (м, 1Н), 8.59 (д, J=5.2 Гц, 1Н). HRMS m/z (M-H)- вычислено для С35Н46N5O9S: 712.3016, найдено: 712.3024; LC-MS m/z 714 (время удерживания: 1.42, Метод I).
Пример 377: Получение Соединения 377
Figure 00000687
Схема 1
Figure 00000688
Стадия 1:
Всего к 1.0 ммоля продукта Стадии 2 из Примера 375 {Бис HCl соль NH-P2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-CONHSO2-циклопропана}, суспендированного в 20 мл хлористого метилена, при rt прибавляют 351 мг (1.30 ммоля) 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-8-ноненовой кислоты от RSP Aminoacids, НОАТ (82 мг, 0.60 ммоля), DIPEA (0.74 мл, 5.0 ммоля) и HATU (494 мг, 1.30 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, отгоняют основную часть СН2Cl2 в вакууме. К смеси прибавляют насыщенный буфер рН 4 (150 мл) и экстрагируют EtOAc (4×200 мл). Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4), упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 40 M (элюция 0-15% МеОН в СН2Cl2), получают 574 мг (76%) продукта (Соединение 377): LC-MS (время удерживания: 1.64, Метод I), MS m/z 754.
Пример 378: Получение Соединения 378.
Figure 00000689
Схема 1
Figure 00000690
Стадия 1:
Всего 0.34 ммоля продукта Стадии 2 из Примера 375 {Бис HCl соль NH-Р2[(4R)-(7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca-CONHSO2-циклопропана} суспендируют в 3 мл хлористого метилена. К нему при rt прибавляют N-ВОС-L-валин (L-Val) (120 мг, 0.55 ммоля), НОАТ (30 мг, 0.20 ммоля), DIPEA (0.29 мл, 1.65 ммоля) и HATU (160 мг, 0.43 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, прибавляют насыщенный буфер рН4 (150 мл) и экстрагируют EtOAc (3х200 мл). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Isco 35 g (элюция 0-15% МеОН в СН2Cl2). Затем этот продукт очищают на два δ пластине 1000 мкМ для препаративной ТСХ Analtech (20×40 см, элюция 3% МеОН в СН2Cl2), получают 104.1 мг (44%) продукта (Соединение 378): HRMS m/z (М-Н)- вычислено для C34H44N5O9S: 698.2860, найдено: 698.2865; LC-MS m/z 700 (время удерживания: 1.60, Метод D).
Пример 379: Получение Соединения 379
Figure 00000691
Схема 1:
Figure 00000692
Стадия 1:
К суспензии 2-пиколиновой кислоты (3.73 г, 30.3 ммоля) и 2-амино-4-метоксибензофенона (5.0 г, 30.3 ммоля) в пиридине (150 мл) при -30°С за 5 мин прибавляют POCl3 (3.7 мл, 45.4 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 час и при rt в течение ночи. Выливают в холодную воду и экстрагируют EtOAc (3х). Объединенные вытяжки сушат, получают продукт (7.67 г, 93%): 1Н ЯМР (Метанол-d6) δ м.д. 2.65 (с, 3Н), 3.92 (с, 3Н), 6.78 (м, 1Н), 7.60 (м, 1Н), 8.00 (м, 1Н), 8.06 (м, 1Н), 8.21 (д, J=7.63 Гц, 1Н), 8.59 (т, J=2.29 Гц, 1Н), 8.76 (д, J=3.97 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.56, Метод D), MS m/z 271 (M++1).
Стадия:
К суспензии (2-ацетил-5-метоксифенил)-амида пиридин-2-карбоновой кислоты (2.90 г, 10.7 ммоля) в ТТФ (50 мл) прибавляют трет(1)-BuOK/ТГФ (1М, 24 мл, 24 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 час и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют холодную воду и доводят рН до 4.6, добавляя 1.0N водн. HCl, отфильтровывают. Осадок очищают на колонке Biotage 65M (элюция 0-15% МеОН в CH2Cl2), получают 2.26 г (84%) продукта: LC-MS (время удерживания: 1.19, Метод D), MS m/z 253 (M++1).
Стадия 3:
Смесь 7-метокси-2-пиридин-2-илхинолин-4-ол (2.2 г, 8.71 ммоля) в POCl3 (92 мл) кипятят 3 час, а затем отгоняют растворитель в вакууме. К остатку прибавляют ледяную воду, прибавляют 1.0N NaOH, получая значение рН>10, и экстрагируют EtOAc (2x). Объединенные органические вытяжки промывают водой, рассолом, сушат (MgSO4), отгоняют растворитель и получают продукт в виде твердого вещества желтого цвета (89%, 2.1 г): 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 3.97 (с, 3Н), 7.40 (дд, J=9.16, 2.44 Гц, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 8.01 (м, 1Н), 8.09 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 8.46 (с, 1Н), 8.56 (д, J=7.93 Гц, 1Н), 8.74 (д, J=3.97 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.50, Метод D), MS m/z 271 (M++1).
Стадия 4:
К раствору N-Boc-4-гидроксипролина (1.6 г, 6.7 ммоля) в ДМСО (20 мл) прибавляют трет-BuOK (1.9 г, 16.8 ммоля). Полученную смесь перемешивают 1.5 час и прибавляют 4-хлор-7-метокси-2-пиридин-2-илхинолин (2.0 г, 7.4 ммоля) и ДМСО (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 38 час, прибавляют холодную воду и экстрагируют смесью EtOAc/эфир (1/4, 2x). Водный слой подкисляют до рН 4 и экстрагируют смесью EtOAc/ТГФ (5х). Объединенные органические вытяжки сушат (Na2SO4/MgSO4), отгоняют растворитель в вакууме, а остаток очищают препаративной ВЭЖХ (0-80% растворителя В), получают продукт (1.6 г, 50%): LC-MS (время удерживания: 1.23, Метод I), MS m/z 466 (M++1).
Стадия 5:
Раствор продукта (0.21 г, 0.65 ммоля) Стадии 4 из Примера 379 {этилового эфира N-boc-(1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты} в растворе HCl/диоксан (4М, 5 мл, 20 ммоля) перемешивают 3 час и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют CH2Cl2 (10 мл), диизопропилэтиламин (0.4 мл, 3.23 ммоля), НОВТ (0.20 г, 1.35 ммоля). Boc-(4R)-(2-циклопропил-7-метоксихинолин-4-оксо)-S-пролин (0.20 г, 0.5 ммоля) и HATU (0.415 г, 1.07 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и прибавляют буфер с рН 4.0, экстрагируют EtOAc. Вытяжки сушат (MgSO4) и очищают на колонке Biotage 40 М, используя в качестве элюента МеОН/CH2Cl2 (0-15%), получают продукт (204.7 мг, 70%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.64 (м, 1Н), 0.96 (м, 2Н), 1.33 (м, 8Н), 1.39 (м, 9Н), 1.90 (м, 2Н), 2.18 (м, 1Н), 2.54 (м, 1Н), 2.81 (м, 1Н), 4.01 (м, 5Н), 4.44 (д, J=28.99 Гц, 1Н), 5.08 (м, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 5.57 (с, 1Н), 6.03 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.27 (д, J=8.24 Гц, 1Н), 7.64 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 8.14 (м, 2Н), 8.66 (с, 1Н), 8.74 (с, 1Н).
Стадия 6:
Суспензию Р2 Boc-(4R)-(7-метокси-2-пиридин-2-илхинолин-4-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2(1-циклопропилметилциклопропан-1-ил)а (Стадия 5, Пример 379) (203 мг, 0.3 ммоля) в 4М HCl/диоксан (3,5 мл, 14 ммоля) перемешивают 2 час, растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют СН2Cl2 (2 мл), диизопропилэтиламин (0.63 мл, 3.6 ммоля), Boc-L-лейцин (83 мг, 0.36 ммоля), HOAt (41 мг, 0.3 ммоля) и HATU (148 мг, 0.39 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 7 час и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35-85% растворителя В), получают 25.1 мг (11%) нужного продукта (Соединения 379): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. - 0.05 (м, 1Н), 0.30 (м, 1Н), 0.66 (м, 1Н), 0.91 (м, 2Н), 1.05 (с, 9Н), 1.28 (с, 9Н), 1.67 (м, 8Н), 2.15 (м, 1Н), 2.58 (м, 1Н), 2.77 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.19 (д, J=40.25 Гц, 2Н), 4.51 (д, J=16.47 Гц, 2Н), 4.95 (м, 1Н), 5.15 (м, 1Н), 5.53 (с, 1Н), 5.89 (дд, J=16,65. 9.33 Гц, 1Н), 7.09 (д. J=8.42 Гц, 1Н), 7.43 (д, J=1.83 Гц, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 7.99 (м, 1Н), 8.10 (д, J=9.15 Гц, 1Н), 8.48 (д, J=7.68 Гц, 1Н), 8.72 (с, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.59, Метод I), MS m/z 791 (M++1).
Пример 380: Получение Соединения 380.
Figure 00000693
Схема 1
Figure 00000694
Стадия 1:
Исходное на Схеме 1 данного Примера получают сочетанием продукта Стадии 3 в Примере 11 Секции В с аминоконцом P1(1R,2S Vinyl Асса)-COOEt. Суспензию указанного продукта сочетания, Р2 Boc-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-COOEt (7.88 г, 14.99 ммоля), в 4 М HCl/диоксан (120 мл, 480 ммоля) перемешивают в вакууме и сушат азеотропной отгонкой с сухим диоксаном. К остатку прибавляют ДМФА (75 мл), N-метилморфолин (6.27 мл, 57.07 ммоля), Boc-Z-трет-лейцин (5.20 г, 22.49 ммоля) и HATU (8.53 г, 22.49 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение ночи и обрабатывают, выливая реакционную смесь в ледяную воду, доводят до рН 5, добавляя 1.0N водн. HCl, и экстрагируют EtOAc. Вытяжки промывают NaHCO3 (водн.), рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают на колонке Biotage 65 M (EtOAc-смесь гексанов: 5-100%), получают продукт (8.07 г, 84%): LC-MS (время удерживания: 1.88, Метод I), MS m/z 639 (M++1).
Стадия 2:
К суспензии продукта (4.0 г, 6.26 ммоля) Стадии 1 из Примера 384 {Boc-NH-P3(Z-трет-BuGly)-Р2[(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S Vinyl Acca)-COOEt }в смеси ТГФ (250 мл), СН3ОН (31 мл)и H2О (125 мл) прибавляют LiOH (2.4 г, 100.2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем доводят до рН 7, добавляя 1.0N водн. HCl. Органические растворители отгоняют в вакууме. Водный остаток подкисляют до рН 4 и экстрагируют EtOAc (2x). Объединенные органические вытяжки сушат (Na2SO4/MgSO4) и упаривают в вакууме, получая продукт (3.79 г, 99%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.25 (м, 1Н), 1.29 (с, 9Н), 1.46 (м, 1Н), 1.72 (дд, J=8.24, 5.19 Гц, 1Н), 2.23 (кв, J=8.55 Гц, 1Н), 2.68 (дд, J=13.89, 7.78 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 4.05 (дд, J=11.60, 3.05 Гц, 1Н), 4.23 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 4.46 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.63 (т, J=8.39 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.85 (м, 2Н), 7.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.26 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.91 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=9.16 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.81, Метод I), MS m/z 611 (M++1).
Стадия 3:
Раствор CDI (0.052 г, 0.32 ммоля) и продукта (0.130 г, 0.21 ммоля) Стадии 2 из Примера 384 {BOCNH-P3(Z-трет-BuGly)-Р2[(4R)-6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-СО2Н) в ТГФ (2 мл) кипятят 60 мин и охлаждают до rt. Прибавляют циклобутансульфонамид (0.043 г, 0.32 ммоля), а затем чистый DBU (0.048 мл, 0.32 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют через шприцевой фильтр и очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают 0.1422 г (92%) нужного продукта: 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.26 (д, J=13.43 Гц, 9Н), 1.39 (м, 1Н), 1.85 (дд, J=7.63, 5.19 Гц, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 2.26 (м, 4 Н), 2.50 (м, 2Н), 2.61 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05 (м, 1Н), 4.24 (м, 1Н), 4.33 (м, 1Н), 4.43 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.13 (м, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 5.71 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.08 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.89, Метод I), MS m/z 728 (M++1).
Схема 2
Figure 00000695
Стадия 4:
Продукт Стадии 3, Пример 380 (0.196 мг, 0.27 ммоля) {(BOCNH-P3(L-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2циклобутил} растворяют в HCl/диоксан (5 мл; 20 ммолей) и перемешивают в течение 2 час при rt. Отгоняют растворитель в вакууме и получают титульный продукт (0.1887 г, 100%), готовый для применения на следующей стадии.
Стадия 5:
К смеси продукта (0.037 г, 0.053 ммоля) Стадии 4 из Примера 380{HCl соли NH2-Р3(L-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2 циклобутил} и диизопропилэтиламина (0.046 мл, 0.26 ммоля) в СН2Cl2 (2 мл) прибавляют циклопентилхлорформиат (0.7 М, 0.151 мл, 0.069 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают ожидаемый продукт (Соединение 380) (0.0303 г, 77%): 1H ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.48 (м, 9Н), 1.86 (дд, 7-8.24, 5.49 Гц, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.27 (м, 4Н), 2.51 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.89, 6.87 Гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05 (дд, J=12.21, 3.97 Гц, 1Н), 4.32 (м, 2Н), 4.41 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.53 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.71 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.11 (д, J=9.46 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=9.16 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.85, Метод Н), MS m/z 740 (M++1).
Пример 381: Получение Соединения 381.
Figure 00000696
Figure 00000697
Стадия 1:
К смеси продукта (0.037 г, 0.053 ммоля) Стадии 4 из Примера 380{HCl соли NH2-Р3(L-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2 циклобутил} и диизопропилэтиламина (0.046 мл, 0.26 ммоля) в СН2Cl2 (2 мл) прибавляют неопентилхлорформиат (0.012 мл, 0.069 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и сразу очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают ожидаемый продукт (Соединение 381) (0.0252 г, 64%): 1H ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.84 (с, 9Н), 1.05 (с, 9Н), 1.40 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 2.00 (м, 2Н), 2.28 (м, 4Н), 2.51 (м, 2Н), 2.57 (м, 1Н), 3.39 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 3.55 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4.41 (д, J=11.29 Гц, 1Н), 4.53 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.09 Гц, 1Н), 5.71 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.10 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.25 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.07 (д, J=8.85 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.89, Метод Н), MS m/z 742 (M++1).
Пример 382: Получение Соединения 382.
Figure 00000698
Схема 1
Figure 00000699
Стадия 1:
К смеси продукта (0.037 г, 0.053 ммоля) Стадии 4 из Примера 380{HCl соли NH2-Р3(L-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-Р1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2циклобутил} и диизопропилэтиламина (0.046 мл, 0.26 ммоля) в СН2Cl2 (2 мл) прибавляют да-трет-амилдикарбонат (0.0169 г, 0.069 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и сразу очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают ожидаемый продукт (Соединение 382) (0.0175 г, 44%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 0.79 (т, J=6.87 Гц, 3Н), 1.04 (с, 8Н), 1.21 (с, 3Н), 1.23 (с, 3Н), 1.41 (м, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 2.00 (м, 2Н), 2.26 (м, 4Н), 2.51 (м, 2Н), 2.60 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.07 (м, 1Н), 4.24 (м, 1Н), 4.33 (м, 1Н), 4.43 (д, J=11.60 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.13 (м, 1Н), 5.29 (м, 1Н), 5.71 (м, 1Н), 5.82 (с, 1H), 7.09 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.18 (с, 1Н). 7.25 (д, J=5.49 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.08 (д, J=8.85 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.90, Метод Н), MS m/z 742 (M++1).
Пример 383: Получение Соединения 383.
Figure 00000700
Схема 1
Figure 00000701
Стадия 1:
К смеси продукта (0.037 г, 0.053 ммоля) Стадии 4 из Примера 380{HCl соли NH2-P3(Z-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2 циклобутил} и диизопропилэтиламина (0.046 мл, 0.26 ммоля) в СН2Cl2 (2 мл) прибавляют трет-бутилизоцианат (0.008 мл, 0.069 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и сразу очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают ожидаемый продукт (Соединение 383) (0.024 г, 62%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.19 (с, 9Н), 1.37 (м, 1Н), 1.85 (дд, J=8.09, 5.34 Гц, 1Н), 2.00 (м, 2Н), 2.26 (м, 4Н), 2.50 (м, 2Н), 2.58 (м, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.06 (м, 1Н), 4.32 (м, 2Н), 4.49 (м, 2Н), 5.11 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.27 (д, J=17.40 Гц, 1Н), 5.69 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 7.08 (дд, J=9.16. 2.44 Гц, 1Н), 7.17 (д, J=2.44 Гц, 1Н), 7.24 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.87 (д, J=6.10 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.85 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.77, Метод Н), MS m/z 727 (M++1).
Пример 384: Получение Соединения 384.
Figure 00000702
Схема 1
Figure 00000703
Стадия 1:
Суспензию диизопропилэтиламина (0.031 мл, 0.018 ммоля), N,N'-дисукцинимидилкарбоната (0.0274 г, 0.107 ммоля) и продукта (0.050 г, 0.0714 ммоля) Стадии 4 из Примера 380{HCl соли NH2-P3(L-трет-BuGly)-Р2-(4R)-(6-метоксиизохинолин-1-оксо)-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2 циклобутил} в ТГФ (2 мл) подвергают действию ультразвука при 80°C в течение 15 мин. Прибавляют КН (0.046 г, 1.14 ммоля) и 1-метилциклопентанол (0.079 мл, 0.714 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и обрабатывают, добавляя холодную воду, доводят рН до 4, экстрагируют EtOAc. Органические вытяжки сушат (MgSO4) и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30%-100% растворителя В), получают нужный продукт (Соединение 384) (0.018 г, 33%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.04 (с, 9Н), 1.29-1.79 (м, 10Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 3Н), 2.26 (м, 4Н), 2.49 (м, 2Н), 2.60 (дд, J=13.73, 7.02 Гц, 1Н), 3.92 (с, 3Н), 4.05 (дд, J=11.29, 2.44 Гц, 1Н), 4.26 (с, 1Н), 4.32 (м, 1Н), 4.44 (д, J=11.90 Гц, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.07 Гц, 1Н), 5.28 (д, J=16.79 Гц, 1Н), 5.71 (м, 1Н), 5.82 (с, 1Н), 7.10 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.26 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 7.88 (д, J=5.80 Гц, 1Н), 8.08 (д. J=9.16 Гц, 1Н). LC-MS (время удерживания: 1.91, Метод Н), MS m/z 754 (M++1).
Пример 385: Получение Соединения 385.
Figure 00000704
Схема 1
Figure 00000705
Стадия 1:
Суспензию метилового эфира 2-цианометил-4-метоксибензойной кислоты (1.9 г и TsOH·H2O (0.15 г, ммоль) в морфолине (5 мл) кипятят 4 час и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/смесь гексанов с несколькими каплями МеОН, получают продукт (0.43 г, 17%): LC-MS (время удерживания: 1.07, Метод Н), MS m/z 266 (M++1).
Стадия 2:
Смесь 6-метокси-3-морфолин-4-илизохинолин-1-ола (0.298 г, 1.15 ммоля) в POCl3 (20 мл) кипятят в течение 2 час, отгоняют растворитель в вакууме и прибавляют холодную воду. Доводят значение рН до >11, прибавляя 1.0N NaOH. Водный слой экстрагируют EtOAc. Органические вытяжки сушат (MgSO4), растворитель отгоняют в вакууме, получают продукт (0.299 г, 94%): LC-MS (время удерживания: 1.68, Метод Н), MS m/z 279 (M++1).
Стадия 3:
Смесь 1-хлор-6-метокси-3-морфолин-4-илизохинолина (0.050 г, 0.18 ммоля) и тетрабутилфосфония гидродифторида (0.8 г, 2.8 ммоля) [Synlett 1992, (4), 345-6] нагревают при 140°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин, к реакционной смеси прибавляют EtOAc и фильтруют через предварительную колонку ISCO 25 g, в верхнем слое которой находится силикагель, отгоняют растворитель, получают продукт (0.037 г, 77%): 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д. 3.48 (м,4Н), 3.84 (м, 4Н), 3.89 (с, 3Н), 6.46 (д, J=1.22 Гц, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 6.90 (дд, J=9 16, 2.44 Гц, 1Н), 7.82 (д, J=8.85 Гц, 1H). LC-MS (время удерживания: 1.56, Метод Н), MS m/z 263 (M++1).
Стадия 4:
Смесь 1-фтор-6-метокси-3-морфолин-4-илизохинолина (0.037 г, 0.14 ммоля), LaCl3 (0.020 г, 0.8 ммоля), t-BuOK (1М/ТГФ, 0.32 мл, 0.32 ммоля) и Boc-NH-P3(L-трет-BuGly)-Р2 [(4R)-4-гидрокси-S-пролин]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-CONHSO2 циклопропан (0.045 г, 0.08 ммоля) в ТГФ (3 мл) перемешивают 3 дня. К реакционной смеси прибавляют метанол и ее фильтруют через шприцевой фильтр и очищают препаративной ВЭЖХ, получают продукт в виде бледно-желтой пены (0.0158 г, 24%): 1Н ЯМР (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.24 (м, 4Н), 1.31 (с, 9Н), 1.43 (м, 2Н), 1.88 (м, 1Н), 2.24 (м, 2Н), 2.59 (дд, J=13.43, 6.71 Гц, 1Н), 2.94 (м, 1Н), 3.47 (м, 4Н), 3.83 (м, 4Н), 3.86 (с, 3Н), 4.08 (м, 1Н), 4.28 (с, 1Н), 4.48 (м, 1Н), 5.12 (д, J=10.38 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=16.48 Гц, 1Н), 5.76 (м, 2Н), 6.74 (д, J=9.16 Гц, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.85 (д, J=8.85 Гц, 1Н), 9.19 (с, 1Н): LC-MS (время удерживания: 1.86, Метод Н), MS m/z 799 (M++1).
Пример 386: Получение Соединения 386.
Figure 00000706
Соединение 386 получают методами по данному описанию.
Подраздел I:
Все соединения в Секции I анализируют методом LC/MS в следующих условиях:
Метод A: Xterra C18 S7 3.0×50 мм
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 3 мин.
Время выдерживания: 1 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин
Длина волны детектора: 220 нм
Растворитель А: 10% МеОН /90% Н2O/0.1% ТФК
Растворитель В: 10% H2O/90% МеОН/0.1% ТФК
Пример 410: Получение Соединения 410.
Figure 00000707
Схема 1
Figure 00000708
Стадия 1:
К раствору Boc-L-гидроксипролина (0.723 г, 3.13 ммоля) в ДМСО в атмосфере азота прибавляют KOtBu (0.808 г, 7.2 ммоля). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 час и двумя порциями прибавляют 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)хинолин (0.916 г, 3.75 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре три часа для нейтрализации реакционной смеси прибавляют 1.3 эквивалента HCl (1N). Прибавляют буферный раствор с рН 4.0 и доводят рН до 4-5. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×25 мл) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом (20 мл) и сушат MgSO4, получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход сырого продукта не рассчитывают). Сырой продукт используют на следующей стадии.
LC/MS (время удерживания rt. мин (MH+): 2.48 (441.5) (Метод А).
Стадия 2:
Раствор неочищенного продукта Стадии 1,1-трет-бутилового эфира 4-(6-метил-2-трифторметилхинолин-4-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (предположительно, 3.13 ммоля) в ТГФ (10 мл) и метаноле (10 мл) охлаждают до 0°С.
К раствору при перемешивании под азотом медленно прибавляют TMSCN 2 M в смеси гексанов (~1.3 экв.) до тех пор, пока не прекратится выделение газа. По завершении реакции раствор упаривают в вакууме, очисткой на колонке Biotage 40M (элюция 10%-30% этилацетатом в смеси гексанов) получают чистое титульное соединение в виде белой пены (976 мг, выход 69% в расчете на Стадии 1 и 2).
LC/MS (время удерживания rt. мин (MH+): 2.60 (477) (Метод А).
Стадия 3:
Раствор продукта Стадии 2 (0.976 г, 2.15 ммоля) в DCM (7 мл) и ТФК (6.62 мл) перемешивают при комнатной температуре один час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток суспендируют в 1N HCl в диэтиловом эфире (8 мл), осторожно перемешивают и упаривают в вакууме. Эту процедуру повторяют и полученный продукт выдерживают в вакууме масляного насоса в течение ночи, получают твердое вещество белого цвета с количественным выходом. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 2.50 (с, 3Н), 2.57-2.6 (м, 1Н), 2.66-2.71 (м, 1Н), 3.62-3.65 (уш д, J=15 Гц, 1Н), 3.80-3.81 (м, 4Н), 4.8 (уш с, 1Н), 5.7 (с, 1Н), 7.46 (с, 1Н), 7.72-7.75 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7.98-7.8 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 9.54 (уш с, 1Н); LC/MS (время удерживания rt. мин (MH+): 1.61 (355) (Метод А).
Стадия 4:
В атмосфере азота продукт Стадии 3 (предполагается количественный выход, 2.746 ммоля) прибавляют к раствору ВОС-t-бутил-L-глицин (0.635 г, 2.746 ммоля) в DCM (20 мл). Затем прибавляют HOBt (0.408 г, 3.02 ммоля), DIPEA (3.35 мл, 19.2 ммоля) и HBTU (1.56 г, 4.12 ммоля). Сразу же образуется раствор персикового цвета и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на ночь. С целью увеличения объема по завершении реакции к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (25 мл). Смесь подкисляют до рН 4.5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×20 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (20 мл), насыщенным раствором NaOH (25 мл) и рассолом (20 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 40M (элюция 10%-40% этилацетатом в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета (1.11 г, 89%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.96-1.02 (ротамеры, 3:2, с, 18Н), 2.27-2.33 (м, 1Н), 2.50 (с, 3Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.67 (с, 3Н), 4.02-4.04 (м, 1Н), 4.43-4.45 (уш д, J=15 Гц, 2Н), 4.58-4.61 (т, 1Н), 5.60 (уш с, 1Н), 6.72-6.74 (уш д, J=15 Гц, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.68-7.73 (м, 1Н), 7.95-7.97 (м, 2Н);
LC/MS rt. мин (MH+): 2.61 (590) (Метод А).
Стадия 5:
LiOH (0.138 г, 5.78 ммоля) растворяют в воде (10 мл) при нагревании и под действием ультразвука. К раствору чистого продукта Стадии 4 (1.09 г, 1.93 ммоля) в ТГФ (10 мл) прибавляют раствор LiOH и МеОН (10 мл). Смесь сразу же приобретает ярко-синюю окраску. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем подкисляют 1N HCl (5.78 мл, 5.78 ммоля). Прибавляют буферный раствор с рН 4.00 и, прибавляя 1N водн. раствор NaOH, доводят рН до 4.5. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×25 мл), промывают рассолом (20 мл) и сушат MgSO4. Отфильтрованный раствор упаривают в вакууме и оставляют подсоединенным к вакуумной линии на ночь. Сырой продукт (957 мг, выход 90%) используют на следующей стадии.
LC/MS rt - мин (МН+): 2.51 (577) (Метод А).
Стадия 6:
Сырой продукт Стадии 5 (60 мг, 0.11 ммоля) растворяют в DCM (5 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.029 г, 0.11 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DIPEA (0.094 мл мг, 0.541 ммоля), а затем HATU (0.0575 мг, 0.151 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре, примерно, на 8 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×20 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 12M (элюция 10%-40% ацетоном в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение 410 в виде белого порошка (29 мг, 35%).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.976-1.12 (м, 24Н), 1.36-1.39 (м, 1Н), 1.70-1.72 (м, 1Н), 2.15-2.25 (м, 2Н), 2.50-2.52 (м, 4Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.97-4.01 (м, 2Н), 4.40-4.47 (м, 2Н), 5.09-5.11 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.21-5.24 (д, J=15 Гц, 1Н), 5.59-5.66 (м, 2Н), 6.65-6.67 (д, NH), 7.43 (с, 1Н), 7.72-7.74 (д, J=10 Гц, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.98-8.0 (д, J=10 Гц, 1Н), 8.87 (с, NH), 10.35 (с, NH);
LC/MS rt - мин (МН+): 2.65 (789.61) (Метод А).
Пример 411: Получение Соединения 411.
Figure 00000709
Стадия 1:
Figure 00000710
К раствору Boc-L-гидроксипролина (2.00 г, 8.65 ммоля) в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота прибавляют NaH (0.795 г.19.87 ммоля). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и двумя порциями прибавляют 4,6-дихлорпиримидин (2.58 г, 17.30 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и для ее нейтрализации прибавляют 1.3 эквивалента HCl (1N). Прибавляют буферный раствор с рН 4.0 и доводят значение рН до 5. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×25 мл) и органические вытяжки промывают рассолом (20 мл) и сушат MgSO4, получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход сырого продукта не рассчитывался). Сырой продукт используют на следующей стадии. LC/MS rt - мин (MH+): 1.91 (366.2) (Метод А).
Стадия 2:
Figure 00000711
Раствор сырого продукта Стадии 1 (предположительно, 8.65 ммоля) в ТГФ (40 мл) и метаноле (40 мл) охлаждают до 0°С. К раствору при перемешивании в атмосфере азота медленно прибавляют 2 М раствор TMSCN в смеси гексанов (-1.3 экв.) до прекращения выделения газа. Полностью прореагировавший раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 40M (элюция 20%-40% этилацетатом в смеси гексанов), получают чистое титульное соединение в виде белой пены (497 мг, выход 16% на Стадии 2а-2b).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1.34-1.38 (ротамеры, 2:1, 9Н), 2.25-2.29 (м, 1Н), 2.53-2.56 (м, 1Н), 3.58-3.75 (м, 2Н), 3.69 (с, 3Н), 4.28-4.33 (м, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 8.69 (с, 1Н);
LC/MS rt - мин (MH+): 2.08 (380.14) (Метод А).
Стадия 3:
Figure 00000712
Раствор чистого продукта Стадии 2 (472 мг, 1.83 ммоля) в DCM (3 мл) и ТФК (5.65 мл) перемешивают при комнатной температуре один час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток суспендируют в 1N HCl в диэтиловом эфире (7.33 мл), осторожно перемешивают и упаривают в вакууме. Эту процедуру повторяют и полученный продукт выдерживают в вакууме масляного насоса в течение ночи, получают твердое вещество белого цвета с количественным выходом.
LC/MS rt. - мин (МН+): 0.65 (258.35) (Метод А).
Стадия 4:
Figure 00000713
В атмосфере азота продукт Стадии 3 (предполагается количественный выход, 1.83 ммоля) прибавляют к раствору ВОС-t-бутил-L-глицина (0.424 г, 1.83 ммоля) в DCM (11 мл). Затем прибавляют HOBt (0.272 г, 2.02 ммоля), DIPEA (2.23 мл, 12.82 ммоля) и HBTU (1.04 г, 2.75 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 15 час. С целью увеличения объема по завершении реакции к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, затем буферный раствор с рН 4.00 (15 мл). Смесь подкисляют до рН 4.5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×20 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (20 мл), насыщенным раствором NaOH (25 мл), рассолом (20 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 40S (элюция 20%-50% этилацетатом в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета (454 мг, 53%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 2.21-2.27 (м, 1Н), 2.48-2.55 (м, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.86-4.02 (м, 2Н), 4.29-4.31 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.46-4.49 (т, 1Н), 5.75 (уш с, 1Н), 6.72-6.74 (д, NH), 7.12 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н);
LC/MS rt. - мин (MH+): 2.27 (493.5) (Метод А).
Стадия 5:
Figure 00000714
LiOH (0.0141 г, 0.589 ммоля) растворяют в воде (7.5 мл) при нагревании и под действием ультразвука (сонификация). К раствору чистого продукта Стадии 4 (252 г, 0.535 ммоля) в ТГФ (7.5 мл) прибавляют раствор LiOH и оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Реакция завершается через 3 часа. Прибавляют буфер с рН 4.0 и подкисляют 1N HCl, примерно, до рН 4.5. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×25 мл), органические вытяжки промывают рассолом (20 мл) и сушат MgSO4. Отфильтрованный раствор упаривают в вакууме и оставляют подсоединенным к вакуумной линии на ночь. Сырой продукт (231 мг, выход 95%) используют на следующей стадии.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 2.14-2.22 (м, 1Н), 2.50-2.54 (м, 1Н), 3.84-3.876 (д, J=150 Гц, 1Н), 3.97-3.99 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.27-4.30 (д, J=15 Гц, 1Н), 4.37-4.40 (т, 1Н), 5.63 (уш с, 1Н), 6.69-6.71 (д, NH), 7.12 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н), 12.56 (ушс, ОН);
LC/MS rt - мин (MH+): 2.24 (479.5) (Метод А).
Стадия 6:
Figure 00000715
Чистый продукт Стадии 5 (80 мг, 0.146 ммоля) и фенилбороновую кислоту (0.0178 г, 0.146 ммоля) сольватируют в ДМФА (2 мл). Раствор помещают в атмосферу азота и прибавляют 2М водный раствор Na2CO3 (0.146 мл, 0.292 ммоля). Затем прибавляют пять мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и реакционную смесь нагревают в микроволновом нагревателе Personal Chemistry Emrys Optimizer при 140°С в течение 50 мин. По завершении реакции палладиевая чернь осаждается. Смесь подкисляют одним эквивалентом 1N HCl, фильтруют через шприцевой фильтр, используя МеОН для извлечения продукта. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 4 Xterra S5 30×75 мм, растворитель - 70% А/30% В - 30% А/70% В (где растворитель А представляет собой 10% МеОН, 90% H2O, 0.1% ТФК, а растворитель В представляет собой 90% МеОН, 10% Н2O, 0.1% ТФК), время градиента - 15 мин, время выдерживания - 1 мин, скорость потока - 40 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 10.45-11.37). Фракции, содержащие нужный продукт, нейтрализуют 1N NaOH и подсоединяют к роторному испарителю (speed vacuum), примерно, на 4 часа. Фракции объединяют и прибавляют буфер с рН 4.0 (15 мл). рН доводят до 4-5, прибавляя 1N HCl, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические вытяжки промывают рассолом (15 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Продукт сушат в течение ночи в вакууме масляного насоса и получают вязкое масло (37 мг, выход 50%).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.37 (499.3) (Метод А).
Стадия 7:
Продукт Стадии 6, Пример 411 (36.7 мг, 0.061 ммоля) растворяют в DCM (4 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.0164 г, 0.161 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DEPEA (0.0534 мл, 0.307 ммоля), а затем HATU (0.0326 г, 0.0858 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 3 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×15 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 12M (элюция 20%-40% ацетоном в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение 411 в виде белого порошка (7 мг, 15%).
1Н ЯМР: δ м.д. 1.07-1.46 (м, 24Н), 1.87-1.90 (м, 1Н), 2.22-2.32 (м, 2Н), 2.51-2.55 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 4.04-4.07 (д, J=15 Гц, 1Н), 4.20-4.22 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.36-4.38 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.47-4.50 (т, 1Н), 5.12-5.14 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.29-5.33 (д, J=20 Гц, 1Н), 5.73-5.82 (м, 2Н), 6.59-6.60 (д, NH), 7.29 (с, 1Н), 7.50-7.51 (м, 3Н), 8.03-8.05 (м, 2Н), 8.81 (с, 1Н);
LC/MS rt - мин (МН+): 2.50 (711.4) (Метод А).
Пример 412: Получение Соединения 412.
Figure 00000716
Стадия 1:
Figure 00000717
Продукт Стадии 5, Пример 411 (80 мг, 0.146 ммоля) сольватируют в ДМФА (2 мл) и к раствору прибавляют 2-тиофенбороновую кислоту (0.028 г, 0.219 ммоля). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и прибавляют 2 М водный раствор Na2СО3 (0.146 мл, 0.292 ммоля) и пять мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (8.44 мг, 0.0073 ммоля). Реакционную смесь нагревают в микроволновом нагревателе Personal Chemistry Emrys Optimizer при 150°С в течение 30 мин. По завершении реакции палладиевая чернь осаждается. Смесь подкисляют одним эквивалентом 1N HCl, фильтруют через шприцевой фильтр, используя МеОН для извлечения продукта. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 4 Xterra S5 30×75 мм, растворитель-70% А/30% В-30% А/70% В (где растворитель А представляет собой 10% МеОН, 90% Н2О, 0.1% ТФК, а растворитель В представляет собой 90% МеОН, 10% H2O, 0.1% ТФК), время градиента - 15 мин., время выдерживания - 1 мин., скорость потока - 40 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 10.45-11.37). Фракции, содержащие нужный продукт, нейтрализуют 1N NaOH и подсоединяют к роторному испарителю (speed vacuum), примерно, на 4 часа. Фракции объединяют и прибавляют буфер с рН 4.0 (15 мл). рН доводят до 4-5, прибавляя 1N HCl, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические вытяжки промывают рассолом (15 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Продукт сушат в течение ночи в вакууме масляного насоса и получают маслообразную жидкость (37 мг, выход 50%).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.37 (499.3) (Метод А).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1, Пример 412 (39 мг, 0.0773 ммоля) растворяют в DCM (4 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(5)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.0206 г, 0.0773 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DIPEA (0.015 мл, 0.387 ммоля), а затем HATU (0.0411 г, 0.108 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×15 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 12M (элюция 20%-50% ацетоном в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение 412 в виде белого порошка (4 мг, 7%).
1Н ЯМР: δ м.д. 1.04-1.29 (м, 24Н), 1.45-1.47 (м, 1Н), 1.89-1.91 (м, 1Н), 2.26-2.31 (м, 2Н), 2.51-2.53 (м, 1Н), 2.92-2.95 (м, 1Н), 4.05-4.07 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.22-4.24 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.38-4.40 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.48-4.52 (м, 1Н), 5.15-5.17 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.32-5.36 (д, J=20 Гц, 1Н), 5.76-5.83 (м, 2Н), 6.65-6.67 (д, NH), 7.19-7.21 (м, 2Н), 7.66-7.67 (д, J=5 Гц, 1Н), 7.86-7.87 (д, J=5 Гц, 1Н), 8.69 (с, 1Н);
LC/MS rt-мин (МН+): 2.45 (739.4) (Метод А).
Пример 413: Получение Соединения 413.
Figure 00000718
Стадия 1:
Figure 00000719
2-Бром-6-хлорпиридин (3.0 г, 15.55 ммоля) и фенилбороновую кислоту (1.896 г, 15.55 ммоля) сольватируют в смеси ЕЮН, толуола и воды (2:1:1, 120 мл). В атмосфере азота прибавляют 1М водный раствор Na2СО3 (15.55 мл, 31.10 ммоля) и 5 мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.896 г, 0.775 ммоля). Реакционную смесь кипятят при 90°С в течение 1 час. Прибавляют воду (20 мл) для прекращения реакции и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (4×25 мл). Органические вытяжки промывают рассолом, сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Сырую смесь очищают на колонке Biotage 40S (элюент 2%-10% этилацетат в смеси гексанов, получают чистое титульное соединение (1,45 г, выход 74%).
1Н ЯМР: δ м.д. 7.24-7.26 (м, 1Н), 7.42-7.48 (м, 3Н), 7.63-7.70 (м, 2Н), 7.98-8.00 (м, 2Н);
LC/MS rt - мин (МН+): 2.04 (190.18) (Метод А).
Стадия 2:
Figure 00000720
К чистому твердому соединению, полученному на Стадии 1 (3.27 г, 17.24 ммоля), прибавляют ТФК (20 мл). К раствору в атмосфере азота при перемешивании медленно, по каплям прибавляют 30% раствор H2O2 (5.55 мл, 48.9 ммоля). Реакционную смесь кипятят при 100°С в течение 3 часов и прибавляют еще 0.5 эквивалента Н2O2 (2.27 мл, 25 ммолей). Реакционную смесь продолжают перемешивать при 100°С еще в течение 2 часов. Охлаждают до комнатной температуры и раствор упаривают в вакууме, примерно, до половины первоначального объема. Добавляют воду (40 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (5×30 мл). Органические вытяжки промывают один раз рассолом (20 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке Biotage 40M (элюент 10%-75% этилацетат в смеси гексанов), получают бледно-желтую жидкость (0.81 г, 23%). Чистое исходное регенерируют для использования в дальнейшем (1.895 г, 58%).
1Н ЯМР: δ м.д. 7.40-7.42 (т, 1Н), 7.49-7.50 (м, 3Н), 7.59-7.61 (д, J=10 Гц, 1Н), 7.77-7.82 (м, 3Н);
LC/MS rt - мин (МН+): 1.12 (206.37) (Метод А).
Стадия 3:
Figure 00000721
Очищенный продукт Стадии 2 (0.81 г, 3.94 ммоля) прибавляют к (раствору) SOCl2 (25 мл) и перемешивают при 60°С в течение 2 час. Затем повышают температуру до 80°С, чтобы довести реакцию до конца, и греют еще в течение 30 мин. Раствор упаривают в вакууме и осторожно прибавляют лед. Подставляют баню со льдом и доводят рН до 4-5, прибавляя 10N NaOH. Водный слой экстрагируют эфиром (4×25 мл) и органические вытяжки промывают рассолом (20 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт, желтую жидкость, очищают на колонке Biotage 40S (элюент 2%-10% этилацетат в смеси гексанов), получают светло-желтую вязкую жидкость (538 мг, 61%).
1H ЯМР: δ м.д. 7.52-7.55 (м, 3Н), 7.73 (с, 1Н), 8.10-8.11 (м, 2Н), 8.17 (с, 1Н);
LC/MS rt - мин (МН+): 2.62 (225.33) (Метод А).
Стадия 4:
Figure 00000722
К раствору Boc-L-гидроксипролина (555 мг, 2.40 ммоля) в ДМСО (4 мл) в атмосфере азота прибавляют KOtBu (0.619 г, 5.52 ммоля). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и двумя порциями прибавляют 2,4-дихлор-6-фенилпиридин (очищенный на стадии 3) (538 мг, 3.75 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре два часа для нейтрализации реакционной смеси прибавляют 1.3 эквивалента HCl (1N). Прибавляют буферный раствор с рН 4.0 и доводят рН до 4-5. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×25 мл) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом (20 мл) и сушат MgSO4, получают титульное соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход сырого продукта 962 мг). Сырой продукт используют на следующей стадии.
LC/MS (время удерживания rt - мин (MH+): 2.55 (419.27) (Метод А).
Стадия 5:
Figure 00000723
Раствор неочищенного продукта Стадии 4 (предположительно, 2.4 ммоля) в ТГФ (10 мл) и метаноле (10 мл) охлаждают до 0°С. К раствору при перемешивании под азотом медленно прибавляют TMSCN 2M в смеси гексанов (~1.3 экв.) до тех пор, пока не прекратится выделение газа. По завершении реакции раствор упаривают в вакууме, очисткой на колонке Biotage 25S (элюция 10%-50% этилацетатом в смеси гексанов) получают чистое титульное соединение в виде белой пены (503 мг, выход 69% в расчете на Стадии 4d-4e).
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ м.д. 1.35-1.38 (ротамеры 3:2, 9Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.50-2.58 (м, 1Н), 3.67-3.70 (м, 5Н), 4.26-4.34 (м, 1Н), 5.35 (уш с, 1Н), 7.14-7.15 (м, 1Н), 7.47-7.55 (м, 4Н), 8.05-8.09 (м, 2Н);
LC/MS (rt - мин (МН+): 2.69 (455.52) (Метод А).
Стадия 6:
Figure 00000724
Раствор чистого продукта Стадии 5 (503 мг, 1.16 ммоля) в DCM (2.5 мл) и ТФК (3.58 мл) перемешивают при комнатной температуре один час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток суспендируют в 1N HCl в диэтиловом эфире (6 мл), осторожно перемешивают и упаривают в вакууме. Эту процедуру повторяют и полученный продукт выдерживают в вакууме масляного насоса, получают твердое вещество белого цвета с количественным выходом. Сырой продукт используют на следующей стадии.
Стадия 7:
Figure 00000725
В атмосфере азота продукт Стадии 6 (предполагается количественный выход, 1.83 ммоля) прибавляют к раствору ВОС-1-бутил-L-глицина (0.424 г, 1.83 ммоля) в DCM (11 мл). Затем прибавляют HOBt (0.272 г, 2.02 ммоля), DIPEA (2.23 мл, 12.82 ммоля) и HBTU (1.04 г, 2.75 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 15 час. С целью увеличения объема по завершении реакции к реакционной смеси прибавляют 15 мл DCM, затем буферный раствор с рН 4.00 (15 мл). Смесь подкисляют до рН 4.5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×20 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (20 мл), насыщенным раствором NaOH (25 мл), рассолом (20 мл) и сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 40S (элюция 20%-50% этилацетатом в смеси гексанов). Такая очистка дает чистое заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета (454 мг, 53%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.96 (с, 9Н), 1.19 (с, 9Н), 2.17-2.29 (м, 1Н), 2.48-2.58 (м,1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.81-3.89 (м, 1Н), 4.05-4.08 (м, 1Н), 4.21-4.26 (м, 1Н), 4.44-4.50 (т, 1Н), 5.45 (уш с, 1Н), 6.72-6.75 (д, J=15 Гц, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 7.46-7.51 (м, 4Н), 8.02-8.06 (м, 2Н);
LC/MS (rt - мин (MH+): 2.27 (493.5) (Метод А).
Стадия 8:
Figure 00000726
LiOH (0.0233 г, 0.973 ммоля) растворяют в воде (10 мл) при нагревании и под действием ультразвука (сонификация). Раствор LiOH прибавляют к раствору чистого продукта Стадии 7 (483 мг, 0.885 ммоля) в ТГФ (10 мл). Смесь сразу же приобретает бледно-розовую окраску. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 31 час и подкисляют 1N HCl (0.973 мл, 0.973 ммоля). Прибавляют буферный раствор с рН 4.00 и, прибавляя 1N водн. раствор NaOH, доводят рН до 4-5. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×20 мл), промывают рассолом (15 мл) и сушат MgSO4. Отфильтрованный раствор упаривают в вакууме и оставляют подсоединенным к вакуумной линии на ночь. Сырой продукт (480 мг, выход >95%) используют на следующей стадии.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.20 (с, 9Н), 1.32-1.34 (м, 1Н), 2.12-2.4 (м, 1Н), 2.51-2.55 (м, 1Н), 3.81-3.83 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.21-4.23 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.32-4.35 (т, 1Н), 5.4 (уш с, 1Н), 6.63-6.65 (д, NH), 7.09 (с, 1Н), 7.47-7.49 (м, 4Н), 8.03-8.06 (м, 2Н), 12.56 (с, 1Н).
Стадия 9
Figure 00000727
Дипептид из Стадии 8 (100 мг, 0.188 ммоля) и 2-тиофенбороновую кислоту (0.0481 г, 0.376 ммоля) сольватируют в ДМФА (2 мл). Раствор помещают в атмосферу азота и прибавляют 2М водный раствор KF (0.282 мл, 0.376 ммоля). Затем прибавляют пять мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и реакционную смесь нагревают в микроволновом нагревателе Personal Chemistry Emrys Optimizer при 150°С в течение 30 мин. По завершении реакции палладиевая чернь осаждается. Смесь подкисляют одним эквивалентом 1N HCl, фильтруют через шприцевой фильтр, используя МеОН для извлечения продукта. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 4 Xterra S5 30×75 мм, растворитель - 85% A/15% В - 10% А/90% В (где растворитель А представляет собой 10% МеОН, 90% Н2О, 0.1% ТФК, а растворитель В представляет собой 90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% ТФК), время градиента - 15 мин, время выдерживания - 1 мин, скорость потока - 40 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 16.23). Фракции, содержащие нужный продукт, нейтрализуют 1N NaOH и подсоединяют к роторному испарителю (speed vacuum), примерно, на 2 часа. Фракции объединяют и прибавляют буфер с рН 4.0 (15 мл). рН доводят до 4-5, прибавляя 1N HCl, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические вытяжки промывают рассолом (15 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Продукт сушат в течение ночи в вакууме масляного насоса и получают бледно-желтое масло (44 мг, выход 40%).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.7 (580.54) (Метод А).
Стадия 10:
Продукт Стадии 9, Пример 413 (43 мг, 0.0742 ммоля) растворяют в DCM (2 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.0198 г, 0.0742 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DIPEA (0.0646 мл, 0.371 ммоля), а затем HATU (0.039 г, 0.104 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4.5 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3 х 15 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 12S (элюция 10%-50% ацетоном в смеси гексанов). Соединение выделяют и снова очищают препаративной ВЭЖХ (колонка YMC ODS-А 20×50 мм s5, растворитель - 60% А/40% В - 10% А/90% В (где растворитель А представляет собой 10% МеОН, 90% Н2O, 0.1% ТФК, а растворитель В представляет собой 90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% ТФК), время градиента - 8 мин, время выдерживания - 2 мин, скорость потока - 25 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 8.702). Такая очистка дает чистое Соединение 413 в виде масла светло-оранжевого цвета (22.3 мг, 38%).
1Н ЯМР: δ м.д. 1.02-1.29 (м, 24Н), 1.42-1.45 (м, 1Н), 1.87-1.89 (м, 1Н), 2.24-2.30 (м, 2Н), 2.53-2.57 (м, 1Н), 2.92-2.97 (м, 1Н), 4.06-4.08 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.31-4.33 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.45-4.49 (т, 1Н), 5.12-5.14 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.29-5.32 (д, J=15 Гц, 1Н), 5.46 (уш с, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 7.13-7.15 (м, 1Н), 7.29-7.30 (д, J=5 Гц, 2Н), 7.42-7.53 (м, 4Н), 7.75-7.56 (д, J=5 Гц, 1Н), 8.07-8.09 (д, J=10 Гц, 2Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.79 (792.72) (Метод А).
Пример 414: Получение Соединения 414.
Figure 00000728
Стадия 1:
Figure 00000729
Чистый продукт Стадии 8, Пример 413 (100 мг, 0.188 ммоля) и 4-метоксифенилбороновую кислоту (0.0429 г, 0.282 ммоля) сольватируют в ДМФА (2.5 мл). Раствор помещают в атмосферу азота и прибавляют 2М водный раствор Na2CO3 (0.188 мл, 0.376 ммоля). Затем прибавляют пять мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.011 мг, 0.094 ммоля) и реакционную смесь нагревают в микроволновом нагревателе Personal Chemistry Emrys Optimizer при 150°С в течение 30 мин. По завершении реакции палладиевая чернь осаждается. Смесь подкисляют одним эквивалентом 1N HCl, фильтруют через шприцевой фильтр, используя МеОН для извлечения продукта. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 4 Xterra MS С18 30×50 мм, растворитель - 90% А/10% В - 10% А/90% В (где растворитель А содержит 10% МеОН, 90% Н2O, 0.1% ТФК, а растворитель В содержит 90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% ТФК), время градиента - 15 мин, время выдерживания - 1 мин, скорость потока - 45 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 13.72). Фракции, содержащие нужный продукт, нейтрализуют 1N NaOH и подсоединяют к роторному испарителю (speed vacuum), примерно, на 2 часа. Фракции объединяют и прибавляют буфер с рН 4.0 (15 мл). рН доводят до 4-5, прибавляя 1N HCl, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические вытяжки промывают рассолом (15 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Продукт сушат в течение ночи в вакууме масляного насоса и получают вязкое масло (44 мг, выход 50%).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.23 (604.61) (Метод А).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1, Пример 414 (43 мг, 0.0712 ммоля) растворяют в DCM (2 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.01899 г, 0.0712 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DIPEA (0.062 мл, 0.356 ммоля), а затем HATU (0.038 г, 0.0997 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4.5 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (3×15 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают на колонке Biotage 12S (элюция 20%-50% ацетоном в смеси гексанов). Соединение выделяют и снова очищают препаративной ВЭЖХ (колонка YMC ODS-А 20×50 мм s5, растворитель - 60% А/40% В - 10% А/90% В (где растворитель А содержит 10% МеОН, 90% Н2О, 0.1% ТФК, а растворитель В содержит 90% МеОН, 10% Н20, 0.1% ТФК), время градиента - 10 мин, время выдерживания - 2 мин, скорость потока - 25 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 7.43-8.24). Такая очистка дает чистое Соединение 414 в виде масла бледно-оранжевого цвета (19.4 мг, 34%).
1Н ЯМР: δ м.д. 1.02-1.23 (м, 24Н), 1.29-1.44 (м, 1Н), 1.89-1.95 (м, 1Н), 2.24-2.30 (кв. 1Н), 2.32-2.40 (м, 1Н), 2.59-2.62 (м, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 4.10-4.12 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.42-4.56 (м, 2Н), 5.12-5.14 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.28-5.31 (д, J=15 Гц, 1Н), 5.61 (уш с, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 7.14-7.16 (д, J=10 Гц, 2Н), 7.52-7.54 (д, J=10 Гц, 2Н), 7.61-7.62 (м, 2Н), 7.95-7.98 (м, 4Н);
LC/MS rt - мин (MH+): 2.35 (816.76) (Метод А).
Пример 415: Получение Соединения 415.
Figure 00000730
Стадия 1:
Figure 00000731
Дипептид из Стадии 8, Пример 413 (173 мг, 0.327 ммоля) и фенилбороновую кислоту (0.06 г, 0.491 ммоля) сольватируют в ДМФА (4 мл). Раствор помещают в атмосферу азота и прибавляют 2М водный раствор Na2СО3 (0.33 мл, 0.654 ммоля). Затем прибавляют пять мольных процентов тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.019 мг, 0.0164 ммоля) и реакционную смесь нагревают в микроволновом нагревателе Personal Chemistry Emrys Optimizer при 150°С в течение 30 мин. По завершении реакции палладиевая чернь осаждается. Смесь подкисляют одним эквивалентом 1N HCl, фильтруют через шприцевой фильтр, используя МеОН для извлечения продукта. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка 5 Xterra С 18 5 um 30×100 мм, растворитель - 80% А/20% В - 0% А/100% В (где растворитель А содержит 10% МеОН, 90% Н2O, 0.1% ТФК, а растворитель В содержит 90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% ТФК), время градиента - 20 мин, время выдерживания - 1 мин, скорость потока - 40 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 11.28-11.72). Фракции, содержащие нужный продукт, нейтрализуют 1N NaOH и подсоединяют к speed vac, примерно, на 2 часа. Фракции объединяют и прибавляют буфер с рН 4.0 (15 мл). рН доводят до 4-5, прибавляя 1N HCl, и водный слой экстрагируют этилацетатом (4×15 мл). Органические вытяжки промывают рассолом (15 мл), сушат MgSO4 и упаривают в вакууме. Продукт сушат в течение ночи в вакууме масляного насоса и получают вязкое масло (31.5 мг, выход 17%).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.54 (574.37) (Метод А).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1, Пример 415 (31.5 мг, 0.055 ммоля) растворяют в DCM (3 мл) и прибавляют гидрохлорид (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты (Пример 1, Стадия 8) (0.0147 г, 0.055 ммоля). В атмосфере азота прибавляют DIPEA (0.048 мл, 0.275 ммоля), а затем HATU (0.029 г, 0.077 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3.5 час и прибавляют еще 0.3 эквивалента гидрохлорида (1(R)-амино-2(S)-винилциклопропанкарбонил)-амида циклопропансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 8 час. С целью увеличения объема к реакционной смеси прибавляют 10 мл DCM, а затем буферный раствор с рН 4.00 (10 мл). Смесь подкисляют до рН 4-5, добавляя 1N раствор HCl, и водную фазу экстрагируют DCM (4×150 мл). Органические вытяжки дважды промывают буферным раствором рН 4.00 (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушат MgSO4. Полученный раствор упаривают в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка YMC ODS-А 30×50 мм, растворитель - 80% А/20% В - 10% А/90% В (где растворитель А содержит 10% МеОН, 90% Н2О, 0.1% ТФК, а растворитель В содержит 90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% ТФК), время градиента - 20 мин, время выдерживания - 3 мин, скорость потока - 30 мл/мин, время удерживания чистого продукта - 19.6). Такая очистка не дает чистого продукта, поэтому его снова очищают на колонке Biotage 12S (элюция 10%-50% ацетоном в смеси гексанов). Эта очистка дает чистое титульное соединение в виде масла бледно-оранжевого цвета (22.3 мг, 38%).
1Н ЯМР: δ м.д. 1.02-1.45 (м, 24Н), 1.85-1.86 (м, 1Н), 2.03-2.11 (м, 2Н), 2.42-2.46 (м, 1Н), 2.77-2.85 (м, 1Н), 4.10-4.12 (м, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.31-4.33 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.49-4.54 (м, 1Н), 5.03-5.05 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.20-5.24 (д, J=20 Гц, 1Н), 5.44 (уш с, 1Н), 5.82-5.94 (м, 1Н), 7.33 (с, 2Н), 7.43-7.50 (м, 6Н), 8.09-8.10 (д,J=5 Гц, 4Н);
LC/MS rt-мин (MH+): 2.37 (786.37) (Метод А).
Подраздел J.
В Секции J применяются следующие условия LC-MS:
Колонки:
Метод А: YMC ODS-А С 18 S7 (4.0×33 мм)
Метод В: YMC Xterra ODS S7 (3.0×50 мм)
Метод С: Xterra ms C18 (4.6×33 мм)
Метод D: YMC ODS-A C18 S3 (4.6×33 мм)
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Время градиента: 3 мин.
Время выдерживания: 1 мин.
Скорость потока: 5 мл/мин.
Длина волны детектора: 220 нм
Растворитель А: 10% МеОН /90% Н2О/0.1% ТФК
Растворитель В: 90% МеОН/10% Н2O/0.1% ТФК
Пример 420: Получение Соединения 420
Figure 00000732
Схема 1
Figure 00000733
Стадия 1:
К раствору PPh3 (16.8 мг, 63.9 ммоля) в ТТФ (150 мл) по каплям прибавляют DEAD (10.1 мл, 63.9 ммоля) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Медленно прибавляют раствор Boc-цис-(L)-Hyp-Оме (10.5 г, 42.6 ммоля) в ТГФ (50 мл), а затем порциями прибавляют 5-бромпиридин-3-ол (полученный по методике: F.E.Ziegler et al., J.Am.Chem.Soc., (1973), 95 7458) (8.90 г, 51.1 ммоля). Полученный раствор перемешивают при 45°С в течение 18 час. Упаривают растворитель в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (200 мл) и 1N NaOH (50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4), эфирный раствор фильтруют и упаривают до половины объема. Выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат очищают на колонке Biotage 65M (элюент:смесь гексанов:EtOAc: 2:1, 3:2, 1:1), получают титульное соединение (11.9 г, 69%) в виде красного масла.
1Н ЯМР: (CDCl3) δ м.д. 1.42, 1.45 (с, 9Н (ротамеры)), 2.25-2.30 (м, 1Н), 2.49-2.58 (м, 1Н), 3.75, 3.81 (с, 3Н (ротамеры)), 3.66-3.81 (м, 2Н (наложен.)), 4.42, 4.50 (т, J=8 Гц, 1Н (ротамеры)), 4.92 (м, 1Н), 7.36 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.26 (401, 403) (Метод В).
Стадия 2:
Продукт Стадии 1 (2.34 г, 5.83 ммоля) растворяют в DCM (20 мл) и ТФК (18 мл, 0.23 моля) и перемешивают при комнатной температуре 2 час. Отгоняют летучие в вакууме и остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу экстрагируют 1N HCl (25 мл) и объединенные водные вытяжки нейтрализуют нас. NaHCO3 (40 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (дважды) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4), получают титульное соединение (1.02 г, 58%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 2.12-2.20 (м, 2Н), 2.94 (д, J=12 Гц, 1Н), 3.19 (дд, J=4.5, 12 Гц, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.90 (т, J=8 Гц, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н).
LC/MS rt-мин (MH+): 0.78 (301, 302) (Метод В).
Стадия 3:
К суспензии продукта Стадии 2 (1.02 г, 3.39 ммоля), N-ВОС-L-t-бутил-лейцина (862 мг, 3.73 ммоля) и HOBt (458 мг, 3.39 ммоля), в DCM (15 мл) прибавляют DIPEA (2.36 мл, 13.6 ммоля), а затем HBTU (1.61 г, 4.24 ммоля). Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 15 час и прибавляют 15 мл DCM, буферный раствор с рН 4 и немного 1N раствора HCl до рН 4-5. Органические вытяжки промывают буферным раствором рН 4, насыщенным раствором NaHCO3 (дважды), рассолом и сушат MgSO4. Очистка на колонке Biotage 40M (элюент:гексан:EtOAc: 3:2, 1:1), получают титульное соединение (1.48 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 2.16-2.21 (м, 1Н), 2.50 (м, (наложен.), 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.82 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.06 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.16 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.45 (дд, J=8, 9.5 Гц, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 6.71 (д, J=9 Гц, NH), 7.75 (с, 1Н), 8.28 (c, 1H), 8.32 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.35 (514,516) (Метод В).
Стадия 4:
К смеси продукта Стадии 3 (98 мг, 0.19 ммоля), Ра(PPh3)4 (6.6 мг, 0.00573 ммоля), 2 М водн. Na2CO3 (0.191 мл, 0.381 ммоля) в толуоле (2 мл) прибавляют раствор фенилбороновой кислоты (29 мг, 0.24 ммоля) в метаноле (0.1 мл). Раствор нагревают при 85°С в течение 6 час в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры к смеси прибавляют буфер с рН 4 и экстрагируют EtOAc (2×10 мл), сушат (Na2SO4). Очисткой на колонке Biotage 12 М (элюент:гексан - EtOAc 2:3) получают титульное соединение (72 мг, 74%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.31 (с, 9Н), 2.29-2.35 (м, 1Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 4.00 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.24 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.41 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.67 (дд, J=7.5, 10 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 6.51 (д, J=9.5 Гц, NH), 7.79-7.85 (м, 3Н), 8.39 (с, 1Н), 8.59 (с, 1Н), 8.67-8.68 (м, 2Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.16 (512) (Метод В).
Стадия 5:
К раствору продукта Стадии 4 (150 мг, 0.293 ммоля) в ТГФ (2 мл) и метанола (2 мл) прибавляют раствор LiOH (14 мг, 0.59 ммоля) в воде (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и прибавляют 1N HCl до нейтрального рН. Летучие органические соединения отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют буферный раствор с рН 4. Продукт экстрагируют EtOAc (3×10 мл), промывают рассолом/буфером с рН 4 и сушат (MgSO4), после растирания с пентаном получают заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.32 (с, 9Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.69-2.74 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=3,12 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.40 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.64 (дд, J=7.5, 9.5 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 7.85-7.87 (м, 3Н), 8.40 (с, 1Н), 8.60 (с, 1Н), 8.69-8.70 (м, 2Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.03 (499) (Метод В).
Стадия 6:
К суспензии продукта Стадии 5 (93 мг, 0.19 ммоля) и продукта из Примера 1, Стадия 8 (50 мг, 0.19 ммоля) в DCM (2 мл) прибавляют DIPEA (0.163 мл, 0.935 ммоля), а затем HATU (92 мг, 0.243 ммоля). Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 18 час и прибавляют DCM, буферный раствор с рН 4 и немного 1N раствора HCl до рН 4-5. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют DCM (10 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка на колонке Biotage 12M (градиент элюента:гексан:ацетон 20-60%), получают титульное соединение (65 мг, 49%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с.9Н), 1.03-1.05 (м, 2Н), 1.08-1.10 (м, 2Н), 1.26 (с, 9Н), 1.36-1.39 (м, 1Н), 1.69-1.72 (м, 1Н), 2.09-2.21 (м, 2Н), 2.41-2.45 (м, 1Н), 2.92-2.94 (м, 1Н), 3.91 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.08 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.16 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.36 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.38 (м, 1Н), 5.59-5.67 (м, 1Н), 6.54 (c, NH), 7.41-7.46 (м, 1Н), 7.50-7.53 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 7.74-7.75 (м, 2Н), 8.28 (с, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 8.92 (c, NH).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.08 (710) (Метод В).
Пример 421: Получение Соединения 421.
Figure 00000734
Схема 1
Figure 00000735
Пример 1,
Стадия 1
К холодному (-5°С) 48% водному раствору HBr (35 мл) прибавляют 4-хлорпиридин-2-иламин (4.18 г, 32.5 ммоля), полученный по методике K.S. Gudmundsson et al; Synth. Commun. (1997), 27, 861), а затем медленно прибавляют бром (6.7 мл, 0.13 моля). Через 20 мин при той же температуре прибавляют нитрит натрия (8.63 г, 0.125 моля) в воде (40 мл) и продолжают перемешивать еще в течение 30 мин. При охлаждении льдом прибавляют 10 N NaOH (около 40 мл) до щелочного рН. Продукт экстрагируют EtOAc (2×100 мл) и сушат (Na2SO4). Сырой продукт очищают на колонке Biotage 40 М (элюируют 10% EtOAc в смеси гексанов), получают титульное соединение (2.50 г, 40%) в виде бесцветного масла, затвердевающего при стоянии.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 7.64 (дд, J=1.5, 5.5 Гц, 1Н), 7.94 (д, J=1.5 Гц, 1Н), 8.40 (д, J=5.5 Гц, 1Н);
LC/MS rt - мин (MH+): 1.65 (192, 194,196) (Метод В).
Стадия 2:
К раствору N-ВОС-транс-L-Hyp-ОН (3.22 г, 13.9 ммоля) в ДМСО (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре порциями прибавляют трет-бутоксид калия (3.90 г, 34.8 ммоля). Через 1.5 час прибавляют продукт Стадии 1 в ДМСО (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и прибавляют воду (150 мл). Раствор промывают EtOAc (100 мл). Водную фазу подкисляют до рН 4, добавляя 1N HCl. Сырую карбоновую кислоту экстрагируют EtOAc (трижды) и сушат (MgSO4). Остаток, в виде твердого вещества коричневого цвета, суспендируют в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют раствор триметилсилилдиазометана (2 М раствор в гексане, 12 мл) и через 15 мин раствор упаривают в вакууме. Очисткой на колонке Biotage 40 М (элюент: смесь гексанов - EtOAc 2:1, 1:1) получают титульное соединение (3.47 г, 62%) в виде не чисто-белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1.34, 1.38 (с, 9Н (ротамеры)), 2.24-2.29 (м, 1Н), 2.43-2.50 (м, 1Н), 3.57 (д, J=12.5 Гц, 1Н), 3.64-3.68 (м, 1Н), 3.66, 3.69 (с, 3Н (ротамеры)), 4.27-4.34 (м, 1Н), 5.21 (м, 1Н), 7.06 (д, J=6 Гц, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 8.20 (д, J=6 Гц, 1H);
LC/MS rt - мин (МН+): 2.59 (401,403) (Метод В).
Стадия 3:
Продукт Стадии 2 (2.00 г, 4.98 ммоля) суспендируют в смеси: 4N HCl в диоксане (10 мл) и 1N HCl в диэтиловом эфире (40 мл) - и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию упаривают в вакууме и остаток растирают с пентаном, получают титульное соединение с количественным выходом в виде белого порошка.
LC/MS rt - мин (MH+): 0.24 (301, 303) (Метод В).
Стадия 4:
К раствору продукта Стадии 3 (предположительно, 4.98 ммоля), N-циклопентилоксикарбонил-L-трет-лейцина (1.24 г, 5.10 ммоля) и НОВТ (673 мг, 4.98 ммоля) в DCM (25 мл) прибавляют DIPEA (4.34 мл, 24.9 ммоля), а затем HBTU (2.36 г, 6.23 ммоля). Полученный раствор перемешивают при rt в течение 15 час, прибавляют DCM и буфер с рН 4 и 1N HCl, чтобы довести рН до 4. Водный слой экстрагируют DCM (дважды). Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (дважды), рассолом и сушат (MgSO4). Очищают на колонке Biotage 40M (элюент: смесь гексанов - EtOAc 3:2, 1:1), получают титульное соединение (2.09 г, 80%) в виде белой пены.
1Н ЯМР ((ДМСО-d6)) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.43-1.74 (м, 8Н), 2.18-2.23 (м, 1Н), 2.46-2.49 (м, 1Н), 3.64 (c, 3H), 3.87 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.08-4.13 (м, 1Н), 4.42 (дд, J=7.5, 9.5 Гц, 1Н), 4.78 (м, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 7.03-7.05 (м, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 8.120 (д, J=6 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.34 (526, 528) (Метод С).
Стадия 5:
К раствору продукта Стадии 4 (206 мг, 0.391 ммоля) в ТГФ (2 мл) и метаноле (2 мл) прибавляют раствор LiOH (28 мг, 1.2 ммоля) в воде (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и прибавляют 1N HCl до нейтрального рН. Летучие органические соединения отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют буферный раствор с рН 4. Продукт экстрагируют EtOAc (2×20 мл) и сушат (MgSO4), получают заглавное соединение (196 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР: (Метанол-d6) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.60-1.85 (м, 8Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.62-2.67 (м, 1Н), 3.97 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.26 (с, 1Н), 4.32 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.58 (дд, J=7.5, 9.5 Гц, 1Н), 4.89 (м (наложен.), 1Н), 5.29 (м, 1Н), 7.03-7.05 (м, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 8.19 (д, J=6 Гц, 1Н);
LC/MS rt - мин (MH+): 2.17 (512, 514) (Метод В).
Стадия 6:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 4 (время реакции 20 час), с выходом 20% из продукта Стадии 5, Пример 421.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.45-1.74 (м, 8Н), 2.31-2.37 (м, 1Н), 2.65-2.69 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=12, 3.0 Гц, 1Н), 4.26 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.33 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.60 (дд, J=8.0, 9.5 Гц, 1Н), 4.80 (м, 1Н), 5.35 (м, 1Н), 6.72 (д, J=9.0 Гц, NH), 7.02 (дд, J=2.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.50 (м, 3Н (наложен.)), 7.91 (д, J=6.5 Гц, 1Н), 8.46 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt-мин (МН+): 2.03 (510) (Метод А).
Стадия 7:
Соединение 421 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 68%. Исходным является продукт Стадии 6, Пример 421.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.06-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.26 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.47-1.77 (м, 8Н), 1.88 (дд, J=5.5, 8.5 Гц, 1Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.50-2.54 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 4.06 (дд, J=3.0, 11.5 Гц, 1Н), 4.28-4.30 (м, 2Н), 4.44 (дд, J=7.0, 10.5 Гц, 1Н), 4.82 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.37 (м, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 6.92 (д, J=9.5 Гц, NH), 6.98 (дд, J=5.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.37 (с, 1Н), 7.43-7.50 (м, 3Н), 7.90 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 8.45 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.37 (723) (Метод А).
Пример 422: Получение Соединения 422.
Figure 00000736
Стадия 1:
Figure 00000737
К смеси продукта из Примера 420, Стадия 3 (102 мг, 0.198 ммоля) и Pd(PPh3)4 (23 мг, 0.0198 ммоля) в толуоле (2 мл) прибавляют 4-трибутилстаннилпиридин (87 мг, 0.24 ммоля). Раствор нагревают при 105°С в течение 20 час в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры к смеси прибавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, экстрагируют EtOAc (2×10 мл) и сушат (Na2SO4). Очищают на колонке Biotage 12 М (элюируют в градиенте гексан-ацетон 20-60%), получают титульное соединение (49 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.31 (c, 9H), 2.29-2.35 (м, 1Н), 2.68-2.72 (м, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 4.00 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.24 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.41 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.67 (дд, J=7.5,10 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 6.51 (д, J=9.5 Гц, NH), 7.79-7.85 (м, 3Н), 8.39 (с, 1Н), 8.59 (с, 1Н), 8.67-8.68 (м, 2Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 1.77 (514) (Метод С).
Стадия 2:
Figure 00000738
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 5, с количественным выходом, за исключением того, что исходным является продукт Стадии 1, Пример 422.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.32 (с, 9Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.69-2.74 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=3, 12 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.40 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.64 (дд, J=7.5, 9.5 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 7.85-7.87 (м, 3Н), 8.40 (с, 1Н), 8.60 (с, 1Н), 8.69-8.70 (м, 2Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.57 (500) (Метод В).
Стадия 3:
Соединение 422 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 51% в виде твердого вещества белого цвета, но исходным является продукт Стадии 2, Пример 422.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.03 (м, 1Н), 1.08 (м, 1Н), 1.23 (с, 9Н), 1.34-1.37 (м, 1Н), 1.68-1.70 (м, 1Н), 2.12-2.18 (м, 2Н), 2.41-2.45 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.90 (д, J=11 Гц, 1Н), 4.06 (д, J=9 Гц, 1Н), 4.17 (д, J=11 Гц, 1Н), 4.36 (дд, J=7, 10 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=12 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.5 Гц, 1Н), 5.40 (м, 1Н), 5.59-5.66 (м, 1Н), 6.60 (д, J=9 Гц, NH), 7.81-7.82 (м, 3Н), 8.38 (с, 1Н), 8.65 (с, 1Н), 8.68-8.70 (м, 2Н), 8.93 (с, NH), 10.4 (с, NH).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.14 (711) (Метод D).
Пример 423: Получение Соединения 423.
Figure 00000739
Стадия 1:
Figure 00000740
К раствору продукта Стадии 3, Пример 420 (1.00 г, 1.94 ммоля) в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) прибавляют раствор LiOH (140 мг, 5.83 ммоля) в воде (5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и прибавляют 1N HCl до нейтрального рН. Летучие органические соединения отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют буферный раствор с рН 4. Продукт экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и сушат (MgSO4), получают заглавное соединение (1.0 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.27 (с, 9Н), 2.14-2.19 (м, 1Н), 2.47-2.50 (м, 1Н), 3.80 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 3.99-4.07 (м, 2Н), 4.15 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.36 (дд, J=8,10 Гц, 1Н), 5.25 (м, 1Н), 6.66 (д, J=9 Гц, NH), 7.75 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 12.5 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.47 (500, 502) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 423 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 52%, исходными являются продукты Стадии 1, Пример 423 и Стадии 3, Пример 8 (рацемический P1, (1R, 2S) и (15,2R)).
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.93, 0.95 (с, 9Н), 1.00-1.09 (м, 4Н), 1.28, 1.29 (с, 9Н), 1.37-1.39 (м, 1Н), 1.69-1.72 (м, 1Н), 2.09-2.22 (м, 2Н), 2.36-2.46 (м, 1Н), 2.88-2.94 (м, 1Н), 3.82-3.87 (м, 1Н), 4.02-4.04 (м, 1Н), 4.10-4.15 (м, 1Н), 4.31-4.34 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.22-5.28 (м, 1Н), 5.54-5.66 (м, 1Н), 6.56, 6.60 (д, J=9.5 Гц, NH), 7.74, 7.76 (с, 1Н), 8.28-8.29 (м, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 8.79, 8.89 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.42 (712, 714) (Метод В).
Пример 424: Получение Соединения 424.
Figure 00000741
Стадия 1:
Figure 00000742
К раствору продукта Стадии 1, Пример 423 (91 мг, 0.18 ммоля), Pd(PPh3)4 (10.5 мг, 0.0091 ммоля) и 3-фурилбороновой кислоты (25.4 мг, 0.227 ммоля) в ДМФА (2 мл мл), прибавляют 2М водн. раствор Na2CO3 (0.273 мл, 0.546 ммоля). Смесь нагревают при 110°С в течение 2.5 час в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: 30-80% В), получают титульное соединение (64 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 2.17-2.21 (м, 1Н), 2.50 (м (наложен.), 1Н), 3.84-3.86 (м, 1Н), 4.09-4.15 (м, 2Н), 4.37 (т, J=9 Гц, 1Н), 5.28 (м, 1Н), 6.67 (д, J=9 Гц, NH), 7.08 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.79 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 12.6 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.60 (488) (Метод В).
Стадия 2:
Соединение 424 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 55%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 424.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.05-1.09 (м, 2Н), 1.22-1.25 (м, 2Н), 1.34 (с, 9Н), 1.42-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.21-2.26 (м, 1Н), 2.48-2.52 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 4.02 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.24-4.29 (м, 2Н), 4.43-4.47 (дд, J=7.5, 10.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.28-5.32 (м, 1Н), 5.73-5.81 (м, 1Н), 6.63 (д, J=9 Гц, NH), 6.90 (с, 1Н), 7.60-7.62 (м, 2Н), 8.07 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 8.39 (c, NH).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.30 (700) (Метод Е).
Пример 425: Получение Соединения 425.
Figure 00000743
Соединение 425 получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 7, с выходом 45%, исходным является продукт Стадии 5, Пример 421.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.03-1.04 (м, 1Н), 1.08-1.09 (м, 1Н), 1.33-1.36 (м, 1Н), 1.46-1.75 (м, 9Н), 2.08-2.12 (м, 1Н), 2.17 (кв, J=9 Гц, 1Н), 2.35-2.38 (м, 1Н), 2.88-2.93 (м, 1Н), 3.91 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.05-4.10 (м, 2Н), 4.27 (дд, J=10, 7 Гц, 1Н), 4.80 (м, 1Н), 5.10 (д, J=12 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=16.5 Гц, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 5.58-5.66 (м, 1Н), 6.94 (д, J=9 Гц, NH), 7.03-7.05 (м, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 8.21 (д, J=6 Гц, 1Н), 8.86 (с, NH), 10.4 (с, NH).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.56 (724, 726) (Метод D).
Пример 426: Получение Соединения 426.
Figure 00000744
Стадия 1:
Figure 00000745
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 6, с выходом 65%, за исключением того, что используют 3-фуранбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.49-1.76 (м, 8Н), 2.30-2 35 (м, 1Н), 2.63-2.67 (м, 1Н), 3.98 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.26 (т, J=9 Гц, 1Н), 4.31 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.58 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 6.71 (д, J=9.5 Гц, NH), 6.92 (дд, J=2.5, 6.0 Гц, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 7.25 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.60 (с, 1Н). 8.15 (с, 1Н), 8.35 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 1.94 (500) (Метод D).
Стадия 2:
Соединение 426 получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 7, с выходом 57%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 426.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.03-1.04 (м, 2Н), 1.08-1.09 (м, 2Н), 1.34-1.71 (м, 8Н), 2.09-2.20 (м, 2Н), 2.37-2.41 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 3.96 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.07-4.11 (м, 2Н), 4.29 (м, 1Н), 4.78 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.34 (м, 1Н), 5.59-5.66 (м, 1Н), 6.87-6.91 (м, 2Н), 7.08 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н), 8.39 (д, J=6 Гц, 1Н), 8.90 (с, NH), 10.4 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.38 (712) (Метод D).
Пример 427: Получение Соединения 427.
Figure 00000746
Стадия 1:
Figure 00000747
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 6, с выходом 86%, за исключением того, что используют 4-фторфенилбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.44-1.75 (м, 8Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.64-2.69 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=12, 3.5 Гц, 1Н), 4.26 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.59 (дд, J=8.0, 9.5 Гц, 1Н), 4.81 (м, 1Н), 5.34 (м, 1Н), 6.73 (д, J=9.5 Гц, NH), 6.99 (дд, J=2.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н (наложен.)), 7.36 (с, 1Н (наложен.)), 7.94-7.97 (м, 2Н), 8.44 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.22 (528) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 427 получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 7, с выходом 53%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 427.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.06-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.26 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=5.0, 9.5 Гц, 1Н), 1.47-1.78 (м, 8Н), 1.88 (дд, J=5.5. 8.0 Гц, 1Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.49-2.53 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 4.05 (дд, J=3.0, 11.5 Гц, 1Н), 4.27-4.29 (м, 2Н), 4.44 (дд, J=7.0, 10.5 Гц, 1Н), 4.83 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.37 (м, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 6.93 (д, J=9.5 Гц, NH), 6.98 (м, 1Н), 7.21 (т, J=9.0 Гц, 2Н), 7.36 (с, 1Н), 7.94-7.97 (м, 2Н), 8.44 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.42 (741) (Метод А).
Пример 428: Получение Соединения 428.
Figure 00000748
Стадия 1:
Figure 00000749
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 6, с выходом 37%, за исключением того, что используют 4-метоксифенилбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.45-1.74 (м, 8Н), 2.31-2.36 (м, 1Н), 2.64-2.68 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.98 (дд, J=12, 3.5 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.33 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.59 (дд, J=8.0, 10 Гц, 1Н), 4.77 (м, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 6.72 (д, J=9.0 Гц, NH), 7.01 (м, 1Н), 7.04 (д, J=9.0 Гц, 2H), 7.37 (д, J=2.0 Гц), 7.86 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 8.42 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.09 (540) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 428 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 72%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 428.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.06-1.09 (м, 2H), 1.23-1.25 (м, 2H), 1.43 (дд, J=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.48-1.77 (м, 8Н), 1.88 (дд, J=5.0, 8.0 Гц, 1Н), 2.21-2.28 (м, 2H), 2.50-2.54 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 4.05 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.27-4.29 (м, 2H), 4.44 (дд, J=7.0, 10.5 Гц, 1Н), 4.84 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J=10 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.37 (м, 1Н), 5.72-5.80 (м, 1Н), 6.89 (д, J=9.5 Гц, NH), 6.95 (дд, J=2.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.03 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.86 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 8.41 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.40 (753) (Метод А).
Пример 429: Получение Соединения 429.
Figure 00000750
Стадия 1:
Figure 00000751
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 6, с выходом 22%, за исключением того, что используют 2-тиофенбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.46-1.74 (м, 8Н), 2.29-2.35 (м, 1Н), 2.63-2.67 (м, 1Н), 3.97 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.26 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 4.31 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.60 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 4.81 (м, 1Н (наложен.)), 5.31 (м, 1Н), 6.87-6.89 (м, 2Н), 7.13 (д, J-5.0 Гц, 1Н), 7.52 (с, 1Н (наложен.)), 7.70 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 8.32 (д, J=6.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.96 (516) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 429 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 57%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 429.
1H ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.07 (м, 2Н), 1.24 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.53-1.78 (м, 8Н), 1.88 (дд, J=5.5, 8.0 Гц, 1Н), 2.21-2.28 (м, 2Н), 2.49-2.53 (м, 1Н), 2.92-2.96 (м. 1Н), 4.04 (д, J=10 Гц, 1Н), 4.26-4.29 (м, 2Н), 4.43 (т, J=9.0 Гц, 1Н), 4.82 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J40.5 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.35 (м, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 6.89 (д, J=4.5 Гц, 1Н), 6.92 (д, J=4.5 Гц, NH), 7.13 (с, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 7.51 (д,J=4.5 Гц, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 8.32 (д,J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.37 (728) (Метод А).
Пример 430: Получение Соединения 430.
Figure 00000752
Стадия 1:
Figure 00000753
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 6, с выходом 45%, за исключением того, что используют 3-тиофенбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.43-1.74 (м, 8Н), 2.30-2.36 (м, 1Н), 2.64-2.68 (м, 1Н), 3.98 (дд, J=11.5, 3.0 Гц, 1Н), 4.25 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.60 (дд, J=8.0, 9.5 Гц, 1Н), 4.80 (м, 1Н (наложен.)), 5.33 (м, 1Н), 6.96 (дд, J=2.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.36 (с, 1Н (наложен.)), 7.51 (с, 1Н (наложен.)), 7.67 (д, J=5.0 Гц, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.39 (д, J=6.0 Гц, 1Н)
LC/MS rt - мин (MH+): 1.94 (516) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 430 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 45%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 430.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06 (м, 2Н), 1.29 (м, 2Н), 1.43 (дд, J=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.43-1.75 (м, 8Н), 1.87 (дд, J=6.0, 7.5 Гц, 1Н), 2.20-2.27 (м, 2Н), 2.49-2.53 (м, 1Н), 2.93-2.95 (м, 1Н), 4.05 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.27-4.29 (м, 2Н), 4.42-4.45 (м, 1Н), 4.85 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.29 (д, J=17.5 Гц, 1Н). 5.36 (м, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 6.92-6.94 (м, 2Н), 7.35 (с, 1Н), 7.51 (с, 1Н), 7.66 (д, J=4.5 Гц, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.38 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.36 (728) (Метод А).
Пример 431: Получение Соединения 431.
Figure 00000754
Стадия 1:
Figure 00000755
К смеси продукта из Примера 421, Стадия 5 (100 мг, 0.195 ммоля) и Pd(PPh3)4 (23 мг, 0.0195 ммоля) в диоксане (3 мл) прибавляют 2-трибутилстаннилтиазол (95 мг, 0.254 ммоля). Раствор нагревают при 95°С в течение 5 час. в атмосфере азота, затем при 105°С в течение 15 час.. По охлаждении до комнатной температуры смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: 30-80% В). Объединенные фракции распределяют между буфером с рН4 и хлористым метиленом. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4). Титульное соединение (31 мг) получают в виде бесцветного масла, в значительной степени загрязненного трибутилстаннильным остатком.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.4 (м, 8Н (наложен.)), 2.32-2.36 (м, 1Н), 2.64-2.68 (м, 1Н), 4.00 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1Н), 4.33 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.60 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 4.80 (м, 1Н (наложен.)), 5.33 (м, 1Н), 7.03 (уш с, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.73 (с, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 8.41 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.25 (517) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 431 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 41%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 431.
1H ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06-1.70 (м, 13Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.22-2.31 (м, 2Н), 2.51-2.55 (м, 1Н), 2.92-2.94 (м, 1Н), 4.06 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.23-4.32 (м, 2Н), 4.44-4.47 (м, 1Н), 4.82 (м, 1Н (наложен.)), 5.12 (д, J=11 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 5.73-5.81 (м, 1Н), 6.90 (д, J=9.0 Гц, NH), 7.04 (м, 1Н), 7.71 (м, 2Н), 7.93 (с, 1Н), 8.42 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.46 (729) (Метод А).
Пример 432: Получение Соединения 432.
Figure 00000756
Стадия 1:
Figure 00000757
К смеси продукта из Примера 423, Стадия 1 (102 мг, 0.204 ммоля) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0.0204 ммоля) в диоксане (3 мл) прибавляют 2-трибутилстаннилтиазол (99 мг, 0.265 ммоля) и триэтиламин (85 мкл, 0.612 ммоля). Раствор нагревают при 95°С в течение 5 час в атмосфере азота, затем при 105°С в течение 15 час. По охлаждении до комнатной температуры смесь фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: 30-80% В). Объединенные фракции нейтрализуют концентрированным раствором аммиака и упаривают. Остаток распределяют между буфером с рН 4 и хлористым метиленом. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4). Титульное соединение (33 мг) получают в виде бесцветного масла, в значительной степени загрязненного трибутилстаннилсодержащим остатком.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.30 (с, 9Н), 2.28-2.32 (м, 1Н), 2.62-2.67 (м, 1Н), 3.98 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.34 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.58 (т, J=9.0 Гц, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 7.71 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7.94-7.96 (м, 2Н), 8.33 (с, 1Н), 8.73 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.21 (405) (Метод А).
Стадия 2:
Соединение 432 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 42%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 432.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.07-1.08 (м, 2Н), 1.24 (м, 2Н), 1.32 (с, 9Н), 1.44 (м, 1Н (наложен.)), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.51-2.55 (м, 1Н), 2.93-2.95 (м, 1Н), 4.04 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.23 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.33 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.47 (т, J=9.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=18 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 5.72-5.81 (м, 1Н), 6.62 (д, J=8.5 Гц, NH), 7.73 (с, 1Н), 7.96 (м, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.74 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.42 (717) (Метод А).
Пример 433: Получение Соединения 433.
Figure 00000758
Стадия 1:
Figure 00000759
К смеси продукта из Примера 420, Стадия 3 (1,00 г, 1.94 ммоля) и Pd(PPh3)4 (112 мг, 0.097 ммоля) в диоксане (15 мл) прибавляют трибутил(этоксивинил)олово (876 мг, 2.43 ммоля). Раствор нагревают при 105°С в течение 6 час в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры смесь фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток распределяют между насыщ. раствором NaHCO3 и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вытяжки промывают 5% водн. KF и рассолом и сушат (MgSO4). Очисткой на колонке Biotage 40 М (элюируют в градиенте гексан-EtOAc 40-70%) получают титульное соединение (624 мг, 64%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.27 (с, 9Н), 1.35 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 2.16-2.21 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н (наложен.)), 3.64 (с, 3Н), 3.85 (д, J=11 Гц, 1Н), 3.90 (кв, J=7.0 Гц, 2Н), 4.09 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.13 (д, J=11 Гц, 1Н), 4.40 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 4.45 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 4.91 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 6.69 (д, J=9.0 Гц, NH), 7.48 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.46 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.14 (507) (Метод В).
Стадия 2:
Figure 00000760
К раствору продукта Стадии 1, Пример 433 (125 мг, 0.247 ммоля) в смеси ТГФ (3 мл) и воды (111 мкл, 6.18 ммоля) прибавляют NBS (44 мг, 0.247 ммоля). Перемешивают при комнатной температуре 20 мин и смесь упаривают и распределяют между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушат (MgSO4), получают промежуточный бромметилкетон. Этот интермедиат растворяют в ДМФА и прибавляют тиоацетамид (24 мг, 0.321 ммоля) и NaHCO3 (31 мг, 0.371 ммоля). Смесь перемешивают 2 часов при комнатной температуре и суспендируют в насыщ. растворе NaHCO3. Продукт экстрагируют этилацетатом (2х), промывают рассолом и сушат (MgSO4). Очищают на колонке Biotage 12 М (элюируют в градиенте hexane-EtOAc 50-70%), получают титульное соединение (50 мг, 38%) в виде бледно-окрашенного масла.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.31 (с, 9Н), 2.27-2.31 (м, 1Н), 2.63-2.67 (м, 1Н), 2.77 (с, 3Н), 3.74 (с, 3Н), 3.98 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.22 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.34 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.64 (т, J=9.0 Гц, 1Н), 5.29 (м, 1Н), 6.38 (с, NH), 7.87 (с, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.96 (533) (Метод В).
Стадия 3:
Figure 00000761
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 5, за исключением того, что используют продукт Стадии 2, Пример 433.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.96 (с, 9Н), 1.25 (с, 9Н), 2.18-2.23 (м, 1Н), 2.50 (м, 1Н (наложен.)), 2.73 (с, 3Н), 3.86 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.10 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.14 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.39 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 6.60 (уш с, NH), 7.84 (с, 1Н), 8.14 (с.1Н), 8.24 (с, 1Н), 8.78 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.84 (519) (Метод В).
Стадия 4:
Соединение 433 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 46%, исходным является продукт Стадии 1, Пример 429.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.09-1.11 (м, 2Н), 1.26-1.29 (м, 2Н), 1.36 (с, 9Н), 1.45-1.48 (м, 1Н), 1.89-1.92 (м, 1Н), 2.25-2.30 (м, 2Н), 2.53-2.57 (м, 1Н), 2.80 (с, 3Н), 2.94-3.00 (м, 1Н), 4.06 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.27 (с, 1Н), 4.32 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.48 (дд, J=10.5, 7.0 Гц, 1Н), 5.15 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.33 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.35 (м, 1Н), 5.76-5.83 (м, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.95 (м, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 8.74 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.21 (732) (Метод В).
Пример 434: Получение Соединения 434.
Figure 00000762
Стадия 1:
Figure 00000763
К раствору продукта из Примера 421, Стадия 1 (300 мг, 1.56 ммоля) и Pd(PPh3)4 (90 мг, 0.078 ммоля) в ДМФА (6 мл) прибавляют 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-пиррол (750 мг, 2.03 ммоля) и триэтиламин (0.435 мл, 3.12 ммоля). Раствор нагревают при 150°С в течение 30 мин в атмосфере азота в микроволновой печи (Emrys, Personal Chemistry). По охлаждении до комнатной температуры к смеси прибавляют диэтиловый эфир и 5% вода. KF и фильтруют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические вытяжки промывают 5% водн. KF, водой и рассолом и сушат (MgSO4). Очисткой на колонке Biotage 25 S (элюируют в градиенте гексан-диэтиловый эфир 0-5%) получают титульное соединение (169 мг, 56%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 3.94 (с, 3Н), 6.10 (с, 1Н), 6.77 (д, J=2.0 Гц, 1Н). 6.93 (с, 1Н), 7.27 (д, J=4.0 Гц, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 8.49 (д, J=5.0 Гц, 1Н),
LC/MS rt - мин (МН+): 1.15 (193, 195) (Метод В).
Стадия 2:
Figure 00000764
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 2, с выходом 39%, в качестве исходного используют продукт Стадии 1, Пример 434.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.42, 1.43 (с, 9Н (ротамеры)), 2.27-2.34 (м, 1Н), 2.55-2.62 (м, 1Н), 3.75 (м, 2Н), 3.76, 3.74 (с, 3Н (ротамеры)), 3.84 (с, 3Н), 4.39-4.45 (м, 1Н), 5.19 (м, 1Н), 6.10 (м, 1Н), 6.49 (м, 1Н), 6.78 (с, 1Н), 6.80-6.82 (м, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 8.35 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+, карбоновая кислота): 1.49 (389) (Метод В).
Стадия 3:
Figure 00000765
Продукт Стадии 2, Пример 434 (90 мг, 0.22 ммоля) растворяют в хлористом метилене (1.5 мл) и ТФК (1.0 мл, 9.0 ммоля). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и упаривают. К остатку прибавляют 1N HCl в диэтиловом эфире (5 мл) и упаривают. Титульное соединение получают с количественным выходом в виде бледно-окрашенного масла.
LC/MS rt - мин (МН+): 0.32 (302) (Метод В).
Стадия 4:
Figure 00000766
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 3, с выходом 80%, в качестве исходного используют продукт Стадии 3, Пример 434.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (s, 9Н), 1.31 (с, 9Н), 2.25-2.31 (м, 1Н), 2.61-2.64. (м, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.84 (с, 3Н), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.22 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.32 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.61 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 6.10 (м, 1Н), 6.42 (уш д, J=9.0 Гц, NH), 6.49 (м. 1Н), 6.78 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 8.34 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.81 (516) (Метод В).
Стадия 5:
Figure 00000767
К раствору продукта Стадии 4, Пример 434 (92 мг, 0.179 ммоля) в смеси ТГФ (1 мл) и метанола (1 мл) прибавляют раствор LiOH (13 мг, 0.536 ммоля) в воде (1 мл). Смесь перемешивают в течение 1.5 час при комнатной температуре и прибавляют 1N HCl до нейтрального рН. Летучие органические соединения отгоняют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 10-80% В). Объединенные фракции нейтрализуют конц. раствором аммиака и упаривают. Остаток распределяют между буферным раствором с рН 4 и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические вытяжки, промывают рассолом и сушат (MgSO4). Титульное соединение (56 мг, 62%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.03 (с, 9Н), 1.32 (с, 9Н), 2.31-2.35 (м, 1Н), 2.62-2.67 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.98 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.21-4.23 (м, 1Н), 4.33 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 4.58 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 6.12 (м, 1Н), 6.40 (уш д, J=8.0 Гц, NH), 6.52 (м, 1Н), 6.82 (м, 1Н), 6.87 (м, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 8.36 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 1.73 (502) (Метод В).
Стадия 6:
Соединение 434 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 68%, в качестве исходного используют продукт Стадии 5, Пример 434.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.06-1.09 (м, 2Н), 1.23-1.26 (м, 2Н), 1.33 (с, 9Н), 1.42-1.45 (м, 1Н), 1.86-1.89 (м, 1Н), 2.21-2.27 (м, 2Н), 2.47-2.51 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 4.04 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.24 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 4.28 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.43 (дд, J=10.0, 7.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, J=10.0 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 5.73-5.80 (м, 1Н), 6.10 (м, 1Н), 6.49 (м, 1Н), 6.64 (уш д, J=9.0 Гц, NH), 6.79 (м, 1Н), 6.82 (м, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 8.35 (д, J=5.5 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.08 (714) (Метод В).
Пример 435: Получение Соединения 435.
Figure 00000768
Стадия 1:
Figure 00000769
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 2, с выходом 74%, в качестве исходного используют 2,6-дибромпиридин.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 1.34, 1.38 (с, 9Н (ротамеры)), 2.23-2.31 (м, 1Н), 2.43-2.47 (м, 1Н (наложен.)), 3.53 (д. J=12 Гц, 1Н), 3.66, 3.69 (с, 3Н (ротамеры)), 3.72-3.75 (м, 1Н), 4.29-4.34 (м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 6.89 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.26 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.62 (423, 425) (Метод А).
Стадия 2:
Figure 00000770
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 2, с количественным выходом из продукта Стадии 1, Пример 435.
LC/MS rt - мин (МН+): 1.42 (301, 303) (Метод А).
Стадия 3:
Figure 00000771
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 3, с выходом 96%, в качестве исходного используют продукт из Примера 435, Стадия 2.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.28 (с, 9Н), 2.20-2.26 (м, 1Н), 2.45-2.48 (м,1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.94 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.01-4.08 (м, 2Н), 4.45 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.53 (м, 1Н), 6.66 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 6.82 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=7.0 Гц, 1Н), 7.64-7.69 (м, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.73 (514, 516) (Метод А).
Стадия 3:
Figure 00000772
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 5, с количественным выходом, в качестве исходного используют продукт Стадии 2, Пример 435.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.28 (с, 9Н), 2.19-2.25 (м, 1Н), 2.43-2.47 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 4.01-4.08 (м, 2Н), 4.36 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.52 (м, 1Н), 6.65 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 6.82 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.25 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.67 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 12.6 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MNa+): 2.51 (522, 524) (Метод В).
Стадия 4:
Figure 00000773
К раствору продукта Стадии 3, Пример 435 (125 мг, 0.250 ммоля), Pd(PPh3)4 (14.4 мг, 0.0125 ммоля) и 3-фурилбороновой кислоты (35 мг, 0.313 ммоля) в смеси ДМФА (2 мл) и воды (0.025 мл) прибавляют Cs2CO3 (244 мг, 0.750 ммоля). Смесь нагревают при 105°С в течение 3 час в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 30-100% В). Объединенные фракции нейтрализуют конц. раствором аммиака и упаривают. Остаток распределяют между буфером с рН 4 и хлористым метиленом. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и сушат (MgSO4). Титульное соединение (90 мг, 76%) получают в виде белой пены.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.39 (с, 9Н), 2.36-2.42 (м, 1Н), 2.61-2.65 (м, 1Н), 4.12 (дд, J=4.0, 11 Гц, 1Н), 4.19 (д, J=11 Гц, 1Н), 4.28 (с, 1Н), 4.62 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.79 (м, 1Н), 6.64 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 6.96 (с, 1Н), 7.22 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 7.58 (м, 1Н), 7.66 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 8.13 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MNa+): 2.53 (511) (Метод В).
Стадия 5:
Соединение 435 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 57%, в качестве исходного берут продукт Стадии 4, Пример 435.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.96 (с, 9Н), 1.02-1.05 (м, 2Н), 1.09-1.11 (м, 2Н), 1.19 (с, 9Н), 1.35-1.38 (м, 1Н), 1.71 (дд, J=5.5, 8.0 Гц, 1Н), 2.15-2.22 (м, 2Н), 2.37-2.41 (м, 1Н), 2.93 (уш м, 1Н), 4.03-4.08 (м, 3Н), 4.35 (уш т, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.24 (д, J=17 Гц, 1Н), 5.60-5.67 (м, 1Н), 5.73 (м, 1Н), 6.47 (уш с, 1Н), 6.64 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.31 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.72 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 8.92 (c, NH), 10.4 (c, NH).
LC/MS rt - мин (MNa+): 2.64 (723) (Метод В).
Пример 436: Получение соединения 436.
Figure 00000774
Стадия 1:
Figure 00000775
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 435, Стадия 4, с выходом 73%, за исключением того, что используют фенилбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.39 (с, 9Н), 2.39-2.45 (м, 1Н), 2.65-2.77 (м, 1Н), 4.18-4.30 (м, 3Н), 4.64 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 6.74 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 7.44-7.55 (м, 4Н), 7.75 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, J=7.5 Гц, 2Н).
LC/MS rt - мин (MNa+): 2.72 (521) (Метод В).
Стадия 2:
Соединение 436 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 66%, в качестве исходного берут продукт Стадии 1, Пример 436.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.96 (с, 9Н), 1.04-1.05 (м, 2Н), 1.09 (м, 2Н), 1.30 (с, 9Н), 1.36-1.39 (м, 1Н), 1.71 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 2.16-2,24 (м, 2Н), 2.41-2.45 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 4.06-4.09 (м, 3Н), 4.38 (уш т, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.30 (д, J=1.7 Гц, 1Н), 5.60-5.67 (м, 1Н), 5.80 (м, 1Н), 6.49 (уш с, 1Н), 6.75 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.43-7.51 (м, 3Н), 7.59 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.81 (т, J=7.5 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 8.91 (c, NH), 10.4 (c, NH).
LC/MS rt - мин (MNa+): 2.72 (521) (Метод В).
Пример 437: Получение Соединения 437.
Figure 00000776
Стадия 1:
Figure 00000777
К раствору 2-бром-6-метилпиридина (7.65 г, 44.4 ммоля) в хлористом метилене (50 мл) прибавляют раствор мСРВА (77%, 12.9 г, 57.7 ммоля) в хлористом метилене (100 мл). Раствор перемешивают 18 час при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют сухим Na2CO3 и прибавляют воду. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2х). Объединенные органические вытяжки промывают 5% Na2S2O3, 5% Na2CO3, рассолом и сушат (MgSO4). Очисткой на колонке Biotage 40 М (элюируют в градиенте гексан-этилацетат 40-70%) получают титульное соединение (5.0 г, 60%) в виде бесцветного масла, затвердевающего при стоянии.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 2.43 (с, 3Н), 7.15 (т, J=8 0 Гц, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 7.78 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 0.32 (188,190) (Метод В).
Стадия 2:
Figure 00000778
К раствору продукта Стадии 1, Пример 437 (4.5 г, 24 ммоля) в ДМФА (20 мл) порциями прибавляют POBr3 (8.2 г, 29 ммоля). Наблюдается энергичная экзотермическая реакция и образование осадка. Смесь оставляют на 2 час при комнатной температуре. Прибавляют воду и насыщенный раствор NaHCO3 до нейтрального рН. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4). Очисткой на колонке Biotage 40 М (элюция в градиенте гексан-диэтиловый эфир 0-10%) получают титульное соединение (1.78 г, 30%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 2.45 (с, 3Н), 7.64 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 1.85 (250,252, 254) (Метод В).
Figure 00000779
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 421, Стадия 2, с выходом 46%, в качестве исходного используют продукт Стадии 1, Пример 437.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 1.34, 1.38 (с, 9Н (ротамеры)), 2.20-2.27 (м, 1Н), 2.38 (с, 3Н), 2.43-2.50 (м, 1Н), 3.55 (д, J=12.5 Гц, 1Н), 3.64-3.67 (м, 1Н), 3.66, 3.69 (с, ЗН (ротамеры)), 4.26-4.32 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6.93 (с, 1Н), 7.08 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.17 (415,417) (Метод В).
Стадия 4:
Figure 00000780
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 3, с количественным выходом, в качестве исходного используют продукт Стадии 3, Пример 437.
Стадия 4:
Figure 00000781
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 3, с выходом 75%, в качестве исходного используют продукт Стадии 3, Пример 437.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.94 (с, 9Н), 1.27 (с, 9Н), 2.16-2.21 (м, 1Н), 2.36 (с, 3Н), 2.48 (м, 1Н (наложен.)), 3.64 (с, 3Н), 3.83 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.06 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 4.14 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.42 (т, J=9.0 Гц, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 6.68 (уш с, NH), 6.88 (с, 1Н), 7.03 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.19 (528, 530) (Метод В).
Стадия 5:
Figure 00000782
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 5, с выходом 75%, в качестве исходного используют продукт Стадии 4, Пример 437.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.95 (с, 9Н), 1.27 (с, 9Н), 2.15-2.19 (м, 1Н), 2.36 (с, 3Н), 2.44-2.48 (м, 1Н), 3.81 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.04-4.06 (м, 1Н), 4.13 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 4.33 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 6.66 (уш д, J=9.0 Гц, NH), 6.88 (с, 1Н), 7.03 (с, 1Н).
LC/MS rt - мин (МН+): 2.14 (536. 538) (Метод В).
Стадия 6:
Figure 00000783
К раствору продукта Стадии 5, Пример 437 (101 мг, 0.196 ммоля), Pd(PPh3)4 (11.3 мг, 0.0098 ммоля) и фенилбороновой кислоты (34 мг, 0.275 ммоля) в ДМФА (2 мл), прибавляют 2М водн. раствор Na2CO3 (0.294 мл, 0.588 ммоля). Ампулу запаивают и нагревают при 150°С в течение 15 мин в атмосфере азота в микроволновой печи (Emrys, Personal Chemistry). По охлаждении до комнатной температуры смесь подкисляют, добавляя 1N HCl (0.5 мл). Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: 20-80% В). Объединенные фракции нейтрализуют конц. раствором аммиака и упаривают. Остаток распределяют между буфером рН 4 и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и сушат (MgSO4). Получают титульное соединение (115 мг, >100%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.30 (с, 9Н), 2.36-2.41 (м, 1Н), 2.69 (с, 3Н), 2.65-2.76 (м, 1Н), 4.01 (дд, J=3.0, 12 Гц, 1Н), 4.21 (с, 1Н), 4.44 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.64 (дд, J=8.0, 10 Гц, 1Н), 5.46 (м, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.29 (с, 1Н), 7.39 (м, 3Н), 7.57 (д, J=7.5 Гц, 2Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 1.84 (513) (Метод В).
Стадия 7:
Соединение 437 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 31%, в качестве исходного берут продукт Стадии 6, Пример 437.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.93 (с, 9Н), 0.99-1.04 (м, 4Н), 1.23 (с, 9Н), 1.34-1.3(5?)7 (м, 1Н), 1.69-1.71 (м, 1Н), 2.11-2.20 (м, 2Н), 2.39-2.43 (м, 1Н), 2.48 (с, 3Н), 2.93 (м, 1Н), 3.92 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 4.07 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 4.11 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17.5 Гц, 1Н), 5.39 (м, 1Н), 5.60-5.67 (м, 1Н), 6.58 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.40-7.48 (м, 3Н), 8.04-8.06 (м, 2Н), 8.92 (с, NH), 10.4 (с, NH).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.10 (725) (Метод В).
Пример 438: Получение Соединения 438.
Figure 00000784
Стадия 1:
Figure 00000785
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 437, Стадия 6, с количественным выходом, в качестве исходного используют 2-тиофенбороновую кислоту.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 1.05 (с, 9Н), 1.32 (с, 9Н), 2.32-2.38 (м, 1Н), 2.56 (с, 3Н), 2.66-2.70 (м, 1Н), 3.99 (дд, J=3.0, 12 Гц, 1Н), 4.23 (с, 1Н), 4.36 (д, J=12 Гц, 1Н), 4.61 (т, J=8.5 Гц, 1Н), 5.35 (м, 1Н), 5.86 (с, 1Н), 7.16-7.18 (м, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.56 (м, 1Н), 7.72 (д, J=3.0 Гц, 1Н).
LC/MS rt - мин (MH+): 1.80 (519) (Метод В).
Стадия 2:
Соединение 438 получают по методике, описанной в Примере 420, Стадия 6, с выходом 41%, в качестве исходного берут продукт Стадии 1, Пример 438.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.91 (с, 9Н), 0.99-1.04 (м, 4Н), 1.20 (с, 9Н), 1.35-1.37 (м, 1Н), 1.69-1.71 (м, 1Н), 2.09-2.20 (м, 2Н), 2.33 (м, 1Н), 2.42 (с, 3Н), 2.93 (м, 1Н), 3.92 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 4.07-4.11 (м, 2Н), 4.29-4.32 (м, 1Н), 5.10 (д, J=10.5 Гц, 1Н), 5.23 (д, J=17.0 Гц, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 5.60-5.67 (м, 1Н), 6.58 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 7.14 (с, J=4.5 Гц, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.59 (д, J=5.5 Гц, 1Н), 7.80 (д, J=3.5 Гц, 1Н), 8.92 (с, NH), 10.4 (с, NH).
LC/MS rt - мин (MH+): 2.06 (731) (Метод В).
Подраздел К:
Пример 450: Получение Соединения 450.
Figure 00000786
Соединение 450 получают по методике, описанной в Примере 8, Стадия 5, за исключением того, что используют 4-хлор-6-фтор-2-трифторметилхинолин.
1Н ЯМР: (CD3OD) δ м.д. 0.97-1.04 (м, 12Н), 1.17-1.24 (м, 10Н), 1.39-1.46 (м, 1Н), 1.82-1.87 (м, 1Н), 2.20-2.23 (м, 1Н), 2.35-2.39 (м, 1Н), 2.55-2.65 (м, 1Н), 2.91-2.96 (м, 1Н), 4.09-4.11 (м, 1Н), 4.18-4.21 (м, 1Н), 4.56 (уш, 2Н), 5.10-5.14 (м, 1Н), 5.28-5.31 (м, 1Н), 5.60 (уш, 1Н), 5.70-5.80 (м, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.65-7.68 (м, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 8.13-8.15 (м,1Н).
Пример 451: Получение Соединения 451.
Figure 00000787
Схема 1
Figure 00000788
Стадия 1:
Тозилат получают, как описано в литературе (Patchett, A.A.; Witkof, В.J.Am.Chem. Soc. 1957, 185-192) и используют без дополнительной очистки.
К суспензии NaH (76 мг, 1.90 ммоля) в ДМФА (20 мл) прибавляют 1-тионафтол (0.29 мг, 1.80 ммоля) и смесь перемешивают 30 минут. Прибавляют раствор тозилата (0.61 г, 1.80 ммоля) и смесь перемешивают 12 час при 23°С. Смесь упаривают и остаток распределяют между EtOAc/Н2О. Органические вытяжки сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюция от 5% EtOAc/смесь гексанов до 30% EtOAc/смесь гексанов, получают 261 мг (38%) продукта в виде желтого масла.
1Н ЯМР: (CDCl3) δ м.д. 1.41 (с, 9Н), 1.44 (с, 9Н), 2.25-2.29 (м, 2Н), 3.69 (с, 3Н), 3.35-3.42 (м, 1Н), 3.51-3.53 (м, 1Н), 3.80-3.86 (м, 2Н), 4.38-4.39 (м, 1Н), 4.46-4.48 (м, 1Н), 7.41-7.46 (м, 1Н), 7.42-7.54 (м, 1Н), 7.57-7.59 (м, 1Н), 7.58 (д, J=4 Гц, 1Н), 7.82-7.88 (м, 2Н), 8.46 (д, J=5 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.93), MS m/z 388 (M++1).
Стадия 2:
Смесь 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 4-(нафталин-1-илсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0.38 г, 0.98 ммоля) и 4N HCl (1.0 мл) перемешивают при 23°С в течение 2 час. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в CH3CN (20 мл) и прибавляют кислоту (0.37 г, 2.16 ммоля), TBTU (0.23 г, 0.98 ммоля) и DIPEA (0.37 г, 2.16 ммоля) и перемешивают 12 час. Смесь упаривают и остаток растворяют в EtOAc и промывают 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3, затем сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: (CDCl3, 1:1 смесь ротамеров) δ м.д. 0.99 (с, 9Н), 1.02 (с, 9Н), 1.44 (с, 9Н), 1.46 (с, 9Н), 2.2-2.25 (м, 2Н), 3.70 (с, 3Н), 3.82-3.86 (м, 1Н), 3.89-3.92 (м, 2Н) 4.26 (с, 1Н), 4.28 (с, 1Н), 4.70-4.75 (м, 1Н), 7.40-7.48 (м, 1Н), 7.54-7.55 (м, 1Н), 7.59-7.62 (м, 1Н), 7.72-7.74 (м, 1Н), 7.86-7.89 (м, 2Н), 8.48-8.50 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.59), MS m/z 523 (М+Na).
Стадия 3:
К смеси метилового эфира 1-(2-трет-бутоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-(нафталин-1-илсульфанил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Пример 451, Стадия 2) (0.49 г, 0.98 ммоля) в смеси ТТФ/Н2O (2:1) прибавляют LiOH гидрат (0.20 г, 4.9 ммоля) и смесь перемешивают 12 час. Раствор упаривают и промывают EtOAc. Водный слой подкисляют 1N HCl и экстрагируют EtOAc. Продукт обнаруживается в первой EtOAc вытяжке. Первую органическую вытяжку сушат MgSO4 и упаривают, получают 328 мг (71%) твердого вещества желто-коричневого цвета.
1H ЯМР: (ДМСО-d6, 2:1 смесь ротамеров) δ м.д. 0.88 (с, 9Н), 0.92 (с, 9Н), 1.34 (с, 9Н), 1.38 (с, 9Н), 2.18-2.25 (т, 2Н), 3.66-3.75 (м, 1Н), 3.89-4.00 (м, 2Н), 4.10-4.13 (м, 1Н), 4.25-4.32 (м, 1Н), 7.45-7.51 (м, 1Н), 7.56-7.61 (м, 2Н), 7.65-7.69 (м, 1Н), 7.88-7.91 (м, 1Н), 7.97 (д, J=4.8 Гц, 1Н), 8.27-8.35 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.52), MS m/z 486 (М+1).
Стадия 4:
К раствору кислоты (Пример 451, Стадия 3) (0.32 г, 0.87 ммоля) в смеси CH3CN (10 мл) и ДМФА (2 мл) прибавляют смесь диастереомеров гидрохлорида этилового эфира 1(R)-2(S) и 1(S)-2(R) 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (240 мг, 0.87 ммоля), TBTU (201 мг, 0.87 ммоля) и DIPEA (0.32 мл, 0.742 ммоля) и смесь перемешивают при 23°С в течение 12 час. Смесь упаривают и остаток распределяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и упаривают. Остаток хроматографируют с 30% EtOAc/смесь гексанов в качестве элюента, получают 240 мг (38%) твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6, смесь ротамеров и диастереомеров) δ м.д. 0.87 (с, 9Н), 0.88 (с, 9Н), 0.97-1.04 (м, 3Н), 1.33 (с, 9Н), 1.38 (с, 9Н), 2.11-2.20 (м, 2Н), 3.74-3.85 (м, 1Н), 3.89-3.96 (м, 2Н), 3.98-4.03 (м, 4Н), 4.00-4.09 (м, 1Н), 4.40-4.42 (м, 1Н), 5.04-5.09 (м, 1Н), 5.17-5.29 (м, 2Н), 5.50-5.70 (м, 1Н), 6.60-6.62 (м, 1Н), 6.72-6.75 (м, 1Н). 7.50-7.56 (м, 1Н), 7.56-7.72 (м, 2Н), 7.70-7.80 (м, 1Н), 7.92-8.00 (м, 1Н), 8.00-8.06 (м, 1Н), 8.29-8.40 (м, 1Н), 8.65 (с, 1Н), 8.79 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.59), MS m/z 623 (М+1).
Стадия 5:
Кислоту получают как описано ранее, в Примере 451, Стадия 3, с применением LiOH в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (4/2/1), за исключением того, что используют продукт Стадии 4, Пример 451.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6, смесь ротамеров и диастереомеров) δ м.д. 0.90 (с, 9Н), 1.17-1.23 (м, 2Н), 1.32-1.37 (м, 9Н), 2.10-2.12 (м, 1Н), 2.20-2.31 (м, 2Н), 3.97-4.05 (м, 2Н), 4.10-4.12 (м, 1Н), 4.32-4.40 (м, 1Н), 4.55-4.61 (м, 1Н), 4.80-4.98 (м, 2Н), 5.03-5.08 (м, 1Н), 5.10-5.20 (м, 1Н), 5.75-5.90 (м, 1Н), 6.55-6.70 (м, 1Н), 7.42-7.57 (м, 1Н), 7.60-7.64 (м, 2Н), 7.70-7.72 (м, 1Н), 7.80-7.97 (м, 1Н), 7.96-7.99 (м, 1Н), 8.20-8.50 (м, 2Н);
LC-MS (время удерживания: 1.52), MS m/z 595 (М+1).
Стадия 6:
Смесь кислоты (Пример 451, Стадия 5) (172 мг, 0.29 ммоля), метансульфонамида (110 мг, 1.16 ммоля), EDAC (110 мг, 0.58 ммоля) и DMAP (71 мг, 0.58 ммоля) растворяют в ТГФ (10 мл) и перемешивают 12 час. Прибавляют DBU (0.087 мл, 0.58 ммоля) и смесь перемешивают 48 час. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и 1N HCl, сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, получают 15 мг (8%) Соединения 451 в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6, смесь ротамеров и диастереомеров) δ м.д. 0.98 (с, 9Н), 1.27-1.42 (м, 2Н), 1.46 (с, 9Н), 1.76-1.79 (м, 1Н), 1.83-1.86 (м, 1Н), 1.92-2.10 (м, 1Н), 2.16-2.25 (м, 2Н), 3.01-3.10 (м, 1Н), 3.80-3,83 (м, 1Н), 3.86-3.89 (м, 1Н), 3.98-3.99 (м, 1Н), 3.99-4.05 (м, 1Н), 4.24-4.29 (м, 1Н), 4.44-4.53 (м, 1Н), 4.86 (с, 3Н), 5.08-5.15 (м, 1Н), 5.25-5.29 (м, 1Н), 5.65-5.85 (м, 1Н), 6.5-6.8 (м, 1Н), 7.48 (т, J=7.7 Гц, 1Н), 7.54 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 7.59 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 7.75-7.77 (м, 1Н), 7.88-7.91 (м, 2Н), 8.46 (м, J=8.25 Гц, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.52), MS m/z 672 (М+1 минорный), m/z 693 (М+Na основной).
Пример 452: Получение Соединения 452.
Figure 00000789
Стадия 1:
Figure 00000790
К суспензии NaH (76 мг, 1.90 ммоля) в ДМФА (20 мл) прибавляют 2-тионафтол (0.29 мг, 1.80 ммоля) и смесь перемешивают 30 минут. Прибавляют раствор тозилата (Пример 451, Стадия 1) (0.61 г, 1.79 ммоля) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивают 12 час при 23°С. Смесь упаривают, затем (остаток) распределяют между EtOAc/H2O. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток хроматографируют, элюируя 30% EtOAc/смесь гексанов, получают 261 мг (38%) продукта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 1.32 (с, 9Н), 2.29-2.35 (м, 2Н), 3.33-3.47 (м, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 3.71-3.81 (м, 1Н), 4.29-4.32 (с, 1Н), 7.49-7.55 (м, 3Н), 7.70-7.80 (м, 1Н), 7.81-7.97 (м, 3Н);
LC-MS (время удерживания: 1.54), MS m/z 387 (М+1).
Стадия 2:
Figure 00000791
Смесь 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 4-(нафталин-2-илсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (310 мг, 0.80 ммоля) и 4N HCl в диоксане (1.49 мл, 2.69 ммоля) перемешивают при 23°С в течение 2 час и упаривают. Остаток растворяют в CH3CN (10 мл) и прибавляют N-Boc-трет-бутилглицин (196 мг, 0.85 ммоля), TBTU (0.27 г, 0.85 ммоля) и DIPEA (0.32 мл, 1.85 ммоля) и перемешивают в течение ночи. Смесь упаривают и остаток растворяют в EtOAc, промывают 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3, затем сушат и упаривают. Получают 300 мг (90%) продукта в виде желтого масла.
1Н ЯМР: (Метанол-d4) δ м.д. 0.99 (с, 9Н), 1.44 (с, 9Н), 2.20-2.35 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 3.92-4.08 (м, 2Н), 4.26 (д, J=9.4 Гц, 1Н), 4.57 (т, J=9.5 Гц, 1Н), 6.46 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 7.48-7.60 (м, 3Н), 7.83-7.90 (м, 3Н), 8.02 (с, 1Н)
LC-MS (время удерживания: 1.98), MS m/z 523 (M+Na).
Стадия 3:
Figure 00000792
Раствор 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 4-(нафталин-2-илсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0.48 г, 0.96 ммоля) растворяют в МеОН (20 мл) и перемешивают с LiOH (0.2 г, 4.8 ммоля) в течение 12 час, раствор упаривают и подкисляют и экстрагируют EtOAc. Органические вытяжки сушат MgSO4 и упаривают, получают 418 мг (91%) твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР: (ДМСО-d6, 1:2 смесь ротамеров) δ м.д. 0.86, 0.93 (с, 9Н) (1:2 смесь ротамеров), 1.35, 1.38 (с, 9Н) (1:2 смесь ротамеров), 2.01-2.18, 2.25-2.35 (м, 2Н), 3.25-3.40 (м, 2Н), 3.70-3.80 (м, 1Н), 4.00-4.20 (м, J=9.4 Гц, 2Н), 4.30-4.40 (с, 1Н), 5.61-5.70, 6.42-6.50 (м, 1Н) (1:2 смесь ротамеров), 7.50-7.54 (м, 3Н), 7.87-7.89 (м, 3Н), 7.98 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.93), MS m/z 487 (M+1).
Стадия 4:
Схема 1
Figure 00000793
К раствору этилового эфира 1-трет-бутоксикарбониламино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (4.3 г, 17.8 ммоля) в МеОН (50 мл) прибавляют LiOH (0.84 г, 20.0 ммоля) и воду (5 мл) и смесь перемешивают 12 час. Растворитель отгоняют, а остаток подкисляют и экстрагируют EtOAc. Органические вытяжки сушат MgSO4, фильтруют и упаривают, получают 2.1 г кислоты (52%) в виде желтого масла. Кислоту (2.1 г, 9.25 ммоля) растворяют в ТГФ и прибавляют CDI (7.25 г, 13.8 ммоля) и кипятят 3 час, затем охлаждают до 23°С. Прибавляют метансульфонамид (1.76 г, 18.5 ммоля), а затем DBU (2.77 мл, 18.5 ммоля) и перемешивают 72 час при 23°С. Смесь упаривают и остаток подкисляют до рН4 (1N HCl) и экстрагируют EtOAc. Органические вытяжки сушат MgSO4 и упаривают, получают 1.99 г (71%) желтого масла, затвердевающего при стоянии.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 1.16-1.23 (м,1Н), 1.43 (с, 9Н), 1.65-1.75 (м, 1Н), 2.15-2.25 (м, 2Н), 3.16 (с, 3Н), 5.08 (д, J=9.9 Гц, 1Н), 5.22 (д, J=17.1 Гц, 1Н), 5.40-5.52 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.14), MS m/z 304 (M+1).
Стадия 5:
Раствор продукта Стадии 4, Пример 452 в диоксан/4N HCl (2 мл) перемешивают 2 л, затем упаривают. Остаток растворяют в CH3CN (5 мл) и прибавляют к смеси кислоты (Пример 452, Стадия 3) (120 мг, 0.25 ммоля), TBTU (58 мг, 0.25 ммоля) и DIPEA (0.06 мл, 0.35 ммоля), смесь перемешивают 12 час. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в EtOAc и промывают 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3, сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (Analtech 20×40 см, 1000 мкМ SiO2). получают 128 мг (70%) Соединения 452 в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
1H ЯМР: (ДМСО-d6, смесь диастереомеров) δ м.д. 0.97, 0.99 (с, 9Н), 1.23-1.43 (м,2Н), 1.45 (с, 9Н), 1.82-1.83 (м, 1Н), 2.00-2.51 (м, 2Н), 2.90-2.99 (м, 1Н), 3.33 (с, 3Н), 3.90-3.99 (м, 1Н), 4.01-4.20 (м, 2Н), 4.25-4.30 (м, 1Н), 4.45-4.55 (м, 1Н), 4.95-5.10 (м, 1Н), 5.12-5.25 (м, 1Н), 5.71-5.85 (м, 1Н), 6.4-6.8 (уш м, 1Н), 7.46-7.53 (м, 3Н), 7.80-7.86 (м, 3Н). 7.98-7.99 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.95), MS m/z 672 (M+1).
Пример 453: Получение Соединения 453.
Figure 00000794
Стадия 1:
Figure 00000795
Смесь продукта Стадии 3, Пример 452 (110 г, 0.23 ммоля) в DCM (20 мл), 3-хлорбензойной кислоты (121.6 мг, 0.57 ммоля, 85% перкислота (надкислота)), KHPO4 (0.13 г, 0.94 ммоля) и К2HPO4 (0.18 г, 1.05 ммоля) перемешивают при 23°С в течение 12 час. К раствору прибавляют DCM, промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3, сушат MgSO4 и упаривают, получают продукт (110 мг, 92%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.91 (с, 9Н), 1.48 (с, 9Н), 2.23-2.28 (м, 1Н), 2.65-2.80 (м, 1Н), 3.88-3.90 (м, 1Н), 4.12 (т, J=8.0 Гц, 1Н), 4.20 (д, J=9.5 Гц, 1Н), 4.27 (д, J=9.9 Гц, 1Н), 6.76 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.70-7.80 (м, 2Н), 7.88-7.95 (м, 1Н), 8.11 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.17 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 8.26 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.71 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.72), MS m/z 519 (M+1).
Стадия 2:
К смеси продукта Стадии 1, Пример 453 (110 мг, 0.212 ммоля), амина (Пример 452, Стадия 5а) (0.65 мг, 0.212 ммоля) прибавляют TBTU (48.5 мг, 0.21 ммоля) и DIPEA (60.8 мл, 0.35 ммоля) и перемешивают 12 час при 23°С. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в EtOAc и промывают 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3, сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (элюируют 10% МеОН/СН2Cl2), получают 25 мг (17%) Соединения 453 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6, смесь диастереомеров) δ м.д. 0.93, 0.96 (с, 9Н), 1.38-1.45 (м, 2Н), 1.53, 1.55 (м,9Н), 1.76-1.85 (м, 1Н), 2.21-2.40 (м, 2H), 3.13-3.15 (м, 2Н), 3.34 (с, 3Н), 3.91-3.99 (м, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.30 (м, 1Н), 5.09-5.12 (м, 1Н), 5.26-5.31 (м, 1Н), 5.72-5.76 (м, 1Н), 6.65-6.68 (м, 1Н), 6.71-6.76 (м, 1Н), 7.67-7.76 (м, 2H), 7.91-7.95 (м, 1Н), 8.03 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 8.20 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 8.7 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.76), MS m/z 705 (M+1).
Пример 454: Получение Соединения 454.
Figure 00000796
Стадия 1:
Figure 00000797
К суспензии гидрида натрия (0.91 г, 22.7 ммоля) в ТГФ (50 мл) прибавляют N-ВОС-транс-4(R)-гидрокси-L-пролин (2.5 г, 10.8 ммоля) и смесь перемешивают при 23°С в течение 1 час. Прибавляют 2-хлорметилнафталин (1.9 г, 10.8 ммоля) и смесь перемешивают 12 час при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток выливают в воду и промывают смесью гексанов. Водный слой подкисляют (1N HCl) и экстрагируют EtOAc. EtOAc слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получают светло-желтый остаток. Масло очищают флеш-хроматографией, элюент 1:1 смесь EtOAc/гексаны с добавкой 1% уксусной кислоты. Получают 1.56 г (39%) нужного продукта в виде вязкого масла.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6, 3:1 смесь ротамеров) δ м.д. 1.35, 1.37 (с, 9Н, основной и минорный, соответственно), 1.92-2.02, 2.15-2.20 (м, 2Н, основной и минорный, соответственно), 2.35-2.50 (м, 2Н), 3.41-3.49 (м, 2Н), 4.12-4.16, 4.20-4.21 (м, 2Н), 4.65-4.68 (м, 2Н), 7.46-7.52 (м, 3Н), 7.74-7.91 (м, 4Н), (кислый ОН не виден);
LC-MS (время удерживания: 1.44, колонка YMC ODS-A C18 S7 3.0×50 мм, градиент 10% МеОН/Н2O 0.1% ТФК - 90% МеОН/Н2O 0.1% ТФК), MS m/z 394 (M++1+Na).
Стадия 2:
Figure 00000798
К раствору HCl соли 1:1 смеси диастереомеров (1R,2S/1S,2R, где карбоксигруппа находится син относительно винильного фрагмента) трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винил-циклопропилкарбамоил)-4-(нафталин-2-илметокси)-пирролидин-карбоновой кислоты (0.54 г, 1.3 ммоля) [полученного при перемешивании N-Boc амина с HCl (4N) в диоксане в течение 1 час с последующей отгонкой растворителя в вакууме] в CH3CN (50 мл) прибавляют Boc-4(R)-(2-метилнафтил)пролин (0.5 г, 1.3 ммоля), TBTU (0.45 г, 1.4 ммоля), а затем DIPEA (0.78 мл, 4.5 ммоля). Смесь перемешивают 12 час и упаривают. Остаток растворяют в EtOAc/H2O и промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и упаривают, получают вязкое желтое масло (0.6 г, 91%) - продукт в виде смеси диастереомеров.
1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 1.08-1.22 (м, 7Н), 1.23-1.39 (м, 9Н), 2.02-2.18 (м, 1Н), 2.25-2.35 (м, 1Н), 3.33-3.53 (м, 2Н), 3.90-4.14 (м, 4Н), 4.45-4.70 (м, 2Н), 5.07-5.11 (м, 1Н), 5.24-5.30 (м, 1Н), 5.58-5.63 (м, 1Н), 7.43-7.51 (м, 4Н), 7.84-7.96 (м, 3Н); MS m/z 531 (M++1+Na).
Стадия 3:
Figure 00000799
Раствор продукта Стадии 2, Пример 454 (600 мг, 1.18 ммоля) перемешивают с HCl (4N, 3 мл, 11.8 ммоля) в диоксане 1 час, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в СН3CN (10 мл), прибавляют Boc-L-трет-Bu-Gly (0.42 г, 1.38 ммоля), TBTU (0.27 г, 1.18 ммоля), а затем DIPEA (0.71 мл, 4.1 ммоля). Смесь перемешивают 12 час и упаривают. Остаток растворяют в EtOAc/H2O и промывают 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и упаривают, получают вязкое желтое масло. Продукт очищают флеш-хроматографией, используя градиентную элюцию 5% EtOAc/Гексаны, 10% EtOAc/Гексаны, 30% EtOAc/Гексаны как конечный элюент, получают продукт в виде вязкого масла (0.243 г, 33%), представляющий собой смесь диастереомеров и ротамеров.
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.83-1.00 (м, 10Н), 1.34 (с, 9Н), 1.58-1.59, 1.65-1.67 (м, 2Н), 1,95-1.99, 2.04-2.06, 2.10-2.19, 2.24-2.56 (м, 2Н). 3.97-4.04 (м, 3Н), 4.08-4.17 (м, 3Н), 4.29-4.31 (м, 2Н), 4.59-4.72 (м, 3Н), 5.06-5.10 (м, 1Н), 5.18-5.30 (м, 1Н), 5.60-5.63 (м, 1Н), 6.59-6.65, 6.70-6.74 (м, 1Н), 7.43-7.51 (м, 4Н), 7.84-7.96 (м, 3Н), 8.66, 8.76 (с, 1Н);
MS m/z 531 (M++1+Na).
Стадия 4:
Figure 00000800
К суспензии продукта Стадии 3, Пример 454 (240 мг, 0.39 ммоля) в смеси ТТФ (15 мл) и H2O (2 мл) прибавляют LiOH (82 мг, 1.95 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 12 час, затем упаривают в вакууме до тех пор, пока не останется только водный слой. Полученный водный остаток подкисляют до рН 3.0, добавляя 1.0 N водный раствор HCl и экстрагируют EtOAc (2×80 мл). Объединенные органические вытяжки сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме, получают продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (200 мг, 0.33 ммоля, 85%):
1Н ЯМР: (ДМСО-d6) δ м.д. 0.86, 0.94 (с, 9Н минорный и основной, соответственно), 1.23-1.42 (м, 2Н), 1.34 (с, 9Н), 1.8-2.1 (м, 2Н), 2.18-2.30 (м, 1Н), 3.59-3.73 (м, 3Н), 4.0-4.09 (м, 1Н), 4.18-4.34 (м, 3Н), 4.56-4.62 (м, 1Н), 4.66-4.67 (м, 1Н), 4.82-4.92 (м, 1Н), 5.0-5.20 (м, 1Н), 5.91-6.08 (м, 1Н), 6.5-6.7 (м, 1Н), 7.45-7.59 (м, 3Н), 7.82-7.97 (м, 4Н), 8.2-8.3, 8.3-8.4 (с, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.50), MS m/z 593 (M++1).
Стадия 5:
К раствору продукта Стадии 4, Пример 454 (190 мг, 0.32 ммоля) и EDAC (122 мг, 0.64 ммоля) и 4-DMAP (78 мг, 0.64 ммоля) в ТТФ (20 мл) прибавляют продажный метансульфонамид (122 мг, 1.28 ммоля). Полученный раствор перемешивают в течение 2 дней, затем прибавляют DBU (95 мкл, 0.64 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час, затем упаривают. Остаток распределяют между EtOAc (80 мл) и водой и промывают 1N HCl, водн. NHCO3 (2×30 мл), сушат (MgSO4) и очищают препаративной ВЭЖХ (65-90% МеОН/Вода/0.1% ТФК), получают 56 мг смеси продукта, в котором отсутствует ВОС группа. Продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (элюция 10% MeOH/CH2Cl2 на пластинах 20×40 см от Analtech), получают Соединение 454 в виде желто-коричневого твердого вещества (12 мг, 6%).
1Н ЯМР: (MeOD-d4, 50:50 смесь P1 диастереомеров) δ м.д. 0.88-0.99 (м, 2Н), 1.01, 1.02 (с, 9Н минорный и основной диастереомеры, соответственно), 1.23-1.42 (м, 2Н), 1.38 (с, 9Н), 1.72-1.79 (м, 1Н), 1.86-1.88 (м, 1Н), 2.00-2.10 (м, 2Н), 2.10-2.23 (м, 1Н), 2.3-2.5 (м, 1Н), 3.12, 3.17 (с, 3Н), 3.72-3.79 (м, 1Н), 4.26-4.41 (м, 3Н), 4.72 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 4.76 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 5.09-5.12 (т, J=9.3 Гц, 1Н), 5.28 (дд, J=3.5, 17.6 Гц, 1Н), 5.7-5.8 (м, 1Н), 6.55-6.80 (м, 1Н), 7.45-7.47 (м, 3Н), 7.79-7.83 (м, 4Н);
LC-MS (время удерживания: 1.48), MS m/z 670 (M++1).
Пример 470: Получение Соединения 470.
Схема 1
Figure 00000801
К раствору N-Boc-(4S)-(цис)-гидроксипролин-ОМе (200 мг, 0.82 ммоля), трифенилфосфина (320 мг, 1.22 ммоля) и 1-нафтола (176 мг, 1.22 ммоля) в 2.5 мл в течение 10 минут по каплям прибавляют раствор диэтилдиазодикарбоксилата (190 мкл, 1.22 ммоля) в 1.0 мл ТТФ. Перемешивают в течение 5.5 дней, реакционную смесь упаривают в вакууме. Сырой продукт - желтое масло - хроматографируют на пластине 20×40 см для препаративной тонкослойной хроматографии (Analtech SiO2), элюируя 6-1 смесь гексанов-этилацетат, получают нужный продукт в виде бледно-желтого масла (150 мг, 33%).
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.44 (с, 9Н), 2.33 (м, 1Н), 2.72 (м, 1Н), 3.77 и 3.38 (2 с, 3Н, ротамеры), 3.88 (дд, J=4.3, 12.4 Гц, 1Н,), 3.97 (уш д, 1Н), 4.53 и 4.62 (2 т, J=7.8 Гц, ротамеры, 1Н,), 5.10 (уш д, 1Н), 6.76 (т, J=9.5 Гц, 1Н), 7.37 (м, 1Н), 7.46 (м, 3Н), 7.80 (д, 1Н, J=7.7 Гц), 8.18 (м, 1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.86; MS m/z 394 (M+Na)+
Стадия 2:
К раствору Boc-(4R)-нафталин-1-оксо)-Pro-OEt (150 мг, 0.40 ммоля) в 1.5 мл ТГФ и 0.5 мл воды при перемешивании прибавляют гидроксид лития (10 мг). Раствор перемешивают 21 часа при комнатной температуре, а затем прибавляют 0.5N NaHCO3. Основной (щелочной) раствор экстрагируют этилацетатом, а затем водный слой подкисляют до рН2, прибавляя по каплям конц. HCl. Этот подкисленный раствор снова экстрагируют этилацетатом. Эти вторые EtOAc вытяжки сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получают Boc-(4R)-нафталин-1-оксо)-Pro-ОН в виде бледно-розового кристаллического вещества (147 мг, 100%).
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.47 и 1.48 (2 с, 9Н, ротамеры), 2.40 и 2.52 (2 м, 1Н), 2.68 и 2.78 (2 м, 1Н), 3.78-4.07 (м, 2Н), 4.57 и 4.69 (2 т, J=7.6 и 8.0 Гц, ротамеры, 1Н), 5.12 (уш д, 1Н), 6.77 (дд, J=7.6, 21.2 Гц, 1Н), 7.37 (м, 1Н). 7.46 (м, ЗН), 7.81 (т, J=5.8 Гц, 1Н), 8.19 (м,1Н);
LC-MS (время удерживания: 1.79; MS m/z 358 (M+H)+
Стадия 3:
К раствору Boc-((4R)-нафталин-1-оксо)-Pro-ОН (147 мг, 0.41 ммоля) и гидрохлорида рацемического этилового эфира (1R/2S)/(1S/2R)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (79 мг, 0.41 ммоля) в 2.8 мл хлористого метилена прибавляют DIPEA (250 мкл, 1.44 ммоля) и TBTU (158 мг, 0.49 ммоля). Полученный раствор перемешивают под азотом в течение 20 часов, а затем прибавляют 40 мл хлористого метилена. Органический слой промывают водой, 1N NaHCO3, 1N HCl, водой и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Очистка препаративной ТСХ дает два отдельных диастереомера, диастереомер А с более высоким Rf (P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1R, 2S Vinyl Acca)-OEt, 78 мг, 38%) и диастереомер В с более низким Rf (P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1S, 2R Vinyl Acca)-OEt, 91 мг, 45%) в виде твердых веществ белого цвета:
Диастереомер A: P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1R, 2S Vinyl Acca)-OEt: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.24 (т, 3Н), 1.43 (с, 9Н), 1.52 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 2.02 (м, 1Н), 2.14 (м, 1Н), 2.81 (м, 1Н), 3.88 (м, 2Н), 4.11 (кв, J=7.15, 1Н), 4.19 (м, 1Н), 4.54 (м, 1Н), 5.15 (м, 1Н), 5.31 (дд, J=17, 0.8 Гц, 1Н), 5.77 (м, 1Н), 6.83 (м, 1Н), 7.36 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 7.46 (м, 3Н), 7.78 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.15 Гц, 1Н);
LC-MS В (время удерживания: 1.85; MS m/z 495 (M+H)+
Диастереомер В: Р2[Вос(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1S, 2R Vinyl Асса)-OEt: 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.24 (т, 3Н), 1.42 (с, 9Н), 1.85 (м, 1Н), 2.15 (кв, J=8.9 Гц, 1Н), 2.40 (м, 1Н), 2.78 (м, 1Н), 3.78 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.52 (м, 1Н), 5.15 (м, 1Н), 5.31 (м, 1Н), 5.79 (м, 1Н), 6.80 (м, 1Н), 7.35 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.46 (м, 3Н), 7.78 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 8.14 (д, J=8.10 Гц, 1Н).
LC-MS В (время удерживания: 1.85; MS m/z 495 (M+H)+
Figure 00000802
К P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1R, 2S Vinyl Acca)-OEt (А, с более высоким Rf) (78 мг, 0.16 ммоля) прибавляют 4N HCl в диоксане (2.0 мл) и раствор оставляют перемешиваться в течение 30 минут. Упариванием в вакууме получают HCl соль of P2[(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1R, 2S Vinyl Acca)-OEt в виде желтого масла, которое используют сразу же без дополнительной очистки.
К раствору ВОС L-tBuGly (73 мг, 0.32 ммоля) и HCl соли P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1R, 2S Vinyl Acca)-OEt (0.16 ммоля) в 11 мл ацетонитрила прибавляют DIPEA (140 мкл, 0.79 ммоля) и HATU (132 мг, 0.35 ммоля). Полученный раствор перемешивают под азотом в течение 17 час, а затем прибавляют 100 мл этилацетата. Органический слой промывают водой, 1N NaHCO3, 1N HCl, водой и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде бледно-желтой маслянистой пленки (92 мг, 96%).
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.06 (с, 9Н), 1.22 (т, J=7.1, 3Н), 1.38 (с, 9Н), 1.41 (м, 1Н), 1.82 (м, 1Н), 2.13 (м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.79 (м, 1Н), 3.92-4.2 (м, 1Н), 4.12 (кв, J=6.6 Гц, 2Н), 4.38 (уш т, 1Н), 5.12 (д, 1Н, J=10.3 Гц), 5.2-5.39 (м, 3Н), 5.75 (м, 1Н), 6.82 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.34-7.46 (м, 4Н), 7.59 (уш, 1Н, NH), 7.76 (д, J=7.9 Гц, 1Н), 8.13 (д, 1Н, J=8.3 Гц);
LC-MS С (время удерживания: 2.82; MS m/z 608 (M+H)+
Стадия 5:
К раствору продукта Стадии 4, Пример 470 (92 мг, 0.15 ммоля) в 750 мл тетрагидрофурана и 250 мл воды прибавляют гидроксид лития (4 мг). Полученный раствор перемешивают 28.5 часов, обрабатывают как обычно, а затем снова повторяют ту же операцию, за исключением того, что прибавляют двойное количество гидроксида лития (8 мг). Через 24 часа к реакционной смеси прибавляют этилацетат и промывают водой. Органический слой сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученное полужидкое вещество очищают флеш-хроматографией, элюируют 3:1 смесь гексанов: этилацетат, получают BocNH-P3(t-BuGly)-P2[(Boc (4R)-(нафталин-1-оксо)пролин)]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-ОН в виде светлого полужидкого вещества (30 мг, 34%).
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.04 (с, 9Н), 1.24 (т, 1Н, J=3.9 Гц), 1.32 (с, 9Н), 1.66 (м, 1Н), 2.07 (м, 1Н), 2.40 (м, 1Н), 2.71 (м, 1Н), 4.04-4.07 (м, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 5.02 (м, 1Н), 5.18-5.29 (м, 2Н), 5.90 (м, 1Н), 6.54 (м, 1Н), 6.92 (м, 1Н), 4.26 (м, 4Н), 7.77 (м, 1Н), 8.15 (м, 1Н);
LC-MS С (время удерживания: 2.65; MS m/z 580 (M+H)+
Стадия 6:
К раствору BocNH-Р3((трет-BuGly)-P2[(Boc (4R)-(нафталин-1-оксо)пролин)]-P1(1R,2S Vinyl Acca)-ОН (Пример 470, Стадия 5) (65 мг, 0.11 ммоля) в 3.7 мл тетрагидрофурана прибавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (22 мг, 0.135 ммоля). Полученную смесь кипятят 30 минут, а затем охлаждают до комнатной температуры. В этот момент прибавляют метансульфонамид (27 мг, 0.28 ммоля) и DBU (34 мкл, 0.224 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней, а затем снова прибавляют DBU (10 мкл) и метансульфонамид (9 мг). Через 24 час к реакционной смеси прибавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл 0.25N HCl и 50 мл рассола. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ (3:2 этилацетат: смесь гексанов), получают Соединение 470 (21 мг, 28%) в виде твердой пленки.
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.04 (с, 9Н), 1.36 (с, 9Н), 1.88 (т, 1Н), 2.18 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.63 (м, 1Н), 3.11 (уш с, 3Н), 4.076 (м, 1Н), 4.30 (уш д, 1Н), 4.41 (уш д, 1Н), 4.52 (кажущийся т, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 5.24-5.30 (м, 2Н), 5.80 (м, 1Н), 6.92 (д, J=7.45 Гц, 1Н), 7.35-7.46 (м, 4Н), 7.76 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.3 Гц, 1Н);
LC-MS С (время удерживания: 2.57; MS m/z 657 (M+H)+
Пример 471: Получение Соединения 471.
Figure 00000803
Схема 2
Figure 00000804
Стадия 1:
К P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1 (1S, 2R Vinyl Acca)-OEt (Пример 470, Стадия 3, диастереомер с более низким Rf) (91 мг, 0.18 ммоля) прибавляют 4N HCl в диоксане (2.0 мл) и раствор оставляют перемешиваться в течение 30 минут. Упариванием в вакууме получают HCl соль of P2[(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1S, 2R Vinyl Acca)-OEt в виде желтого масла, которое используют сразу же без дополнительной очистки.
К раствору N-ВОС L-трет-лейцин-ОН (85 мг, 0.32 ммоля) и HCl соли P2[Boc(4R)-(нафталин-1-оксо)пролин]-P1(1S, 2R Vinyl Acca)-OEt (продукта, полученного в вышеуказанной реакции) (0.18 ммоля) в 13 мл ацетонитрила прибавляют DIPEA (160 мкл, 0.79 ммоля) и HATU (154 мг, 0.41 ммоля). Полученный раствор перемешивают под азотом в течение 17 час, а затем прибавляют 100 мл этилацетата. Органический слой промывают водой, 1N NaHCOs, 1N HCl, водой и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде светлой пленки (53 мг, 47%).
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 1.02 (с, 9Н), 1.22 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 1.39 (с, 9Н), 1.47 (м, 1Н), 1.88 (дд, J=8.0, 5.5 Гц, 1Н), 2.07 (м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.80 (дт, J=13.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.34 (м, 2Н), 4.77 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 5.09-5.33 (м, 3Н), 5.72 (м, 1Н), 6.82 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.34-7.50 (м, 4H), 7.77 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.15 (д, J=8.25 Гц, 1Н);
LC-MS С (время удерживания: 2.81; MS m/z 608 (M+H)+
Стадия 2:
Этот продукт получают по методике, описанной в Примере 470, Стадия 5 (5 мг, 10%), за исключением того, что используют продукт Стадии 1, Пример 471.
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 0.99 (с, 9Н), 1.28 (м, 1Н), 1.37 (с, 9Н), 1.60 (м, 1Н), 2.06 (м, 1Н), 2.28 (м, 1Н), 2.66 (м, 1Н), 3.91 (м, 1Н), 4.33 (м, 2Н), 4.61 (ушт, 1Н), 4.97 (д, J=11.0 Гц, 1Н), 5.19 (м, 2Н), 6.09 (м, 1Н), 6.88 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 7.35-7.46 (м, 4H), 7.78 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 8.12 (д, J=8.3 Гц, 1Н);
LC-MS С (время удерживания: 2.60; MS m/z 580 (M+H)+
Стадия 3:
К раствору BocNH-Р3((трет-BuGly)-P2[(Boc (4R)-(нафталин-1-оксо)пролин)]-P1(1S, 2R Vinyl Acca)-COOH (38 мг, 0.066 ммоля) (Пример 471, Стадия 2) в 2.2 мл тетрагидрофурана прибавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (13 мг, 0.079 ммоля). Полученную смесь кипятят 30 минут, а затем охлаждают до комнатной температуры. В этот момент прибавляют метансульфонамид (16 мг, 0.16 ммоля) и DBU (20 мкл, 0.13 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней, а затем снова прибавляют DBU (10 мкл) и метансульфонамид (9 мг). Через 24 час к реакционной смеси прибавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл 0.25N HCl и 50 мл рассола. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ на пластине 20×40 см Analtech (элюент 3:2 этилацетат: смесь гексанов), получают Соединение 471 (25 мг, 58%) в виде пленкообразного твердого соединения.
1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 1.03 (с, 9Н), 1.34 (с, 9Н), 1.80 (м, 1Н), 2.18 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.68 (м, 1Н), 3.09 (уш с, 3Н), 4.04 (м, 1Н), 4.20-4.44 (м, 2Н), 4,51 (кажущийся т, 1Н), 5.08 (м, 1Н), 5.25-5.31 (м, 2Н), 5.77 (м, 1Н), 6.93 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.36-7.45 (м, 4H), 7.77 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 8.15 (m, 1Н);
LC-MS С (время удерживания: 2.57; MS m/z 657 (M+H)+
Подраздел L:
Пример 472: Биологические исследования
FRET пептидный анализ комплексов рекомбинантной HCV NS/4A протеазы Целью данного in vitro анализа является измерение ингибирования комплексов HCV NS3 протеазы, полученных при использовании штаммов BMS, H77C или J416S, описанных ниже, соединениями по данному изобретению. Этот анализ показывает, насколько эффективны соединения по данному изобретению в отношении ингибирования HCV протеолитической активности.
Сыворотку HCV-инфицированного пациента получают от Д-ра Т.Wright, San Francisco Hospital. Генно-инженерную матрицу полноразмерной кДНК (комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты) HCV генома (штамм BMS) конструируют при использовании фрагментов ДНК, полученных с помощью обратной транскрипции-ПЦР (PCR) (RT-PCR) сывороточной РНК (рибонуклеиновой кислоты) и при использовании праймеров, выбранных на основе гомологии других штаммов генотипа 1а. На основе определения полной геномной последовательности генотип 1а был отнесен к HCV изоляту по классификации Simmonds et al. (См. Р Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, ВС Dow, EA Follett, PL Yap and H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)). Было показано, что аминокислотная последовательность неструктурной области, NS2-5 В, >97% идентична HCV генотипу 1а (H77C) и на 87% идентична генотипу lb (J4L6S). Инфекционные клоны, H77C (1а генотип) и J4L6S (lb генотип) получены от R. Purcell (NIH), а последовательности опубликованы в Genbank (AAB67036, см. Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.U. and Bukh, J., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997); AF 054247, см. Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H. and Bukh, J., Virology 244 (1), 161-172. (1998)).
Штаммы BMS, H77C и J4L6S используют для получения комплексов рекомбинантной NS3/4A протеазы. Манипуляции с ДНК, кодирующими комплекс рекомбинантной HCV NS3/4A протеазы (аминокислоты 1027-1711) для этих штаммов, осуществляют как описано Р.Gallinari et al. (см. Gallinari Р, Paolini С, Brennan D, Nardi С, Steinkuhler С, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)). Коротко говоря, на 3'-конце NS4A кодирующей области добавляют солюбилизирующий конец ("хвост") из трех остатков лизина. Цистеин в положении PI NS4A-NS4B сайта расщепления (аминокислота 1711) заменяют на глицин, чтобы избежать протеолитического расщепления лизинового "хвоста". Далее, для предотвращения автолитического расщепления в домене NS3 геликазы методом ПЦР в положение аминокислоты 1454 вводится мутация цистеина на серин. Фрагмент варианта ДНК клонируют в рЕТ21b бактериальный вектор экспрессии (Novagen) и комплекс NS3/4A экспрессируют в штамме Escherichia. coli B1 21 (DE3) (Invitrogen) в соответствии с протоколом, описанным Р.Gallinari et al. (см. Gallinari P, Brennan D, Nardi С, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J. Virol. 72(8): 6758-69 (1998)), с модификациями. Короче говоря, экспрессию NS3/4A индуцируют с помощью 0.5 мМ изопропил P-D-1-тиогалактопиранозида (IPTG) в течение 22 час при 20°С. Типичная ферментация (10 л) дает около 80 г сырой клеточной массы. Клетки снова суспендируют в буфере для лизиса (10 мл/г), состоящем из 25 мМ N-(2-гидроксиэтил) пиперазин-N'-(2-этансульфоновой кислоты) (HEPES), рН7.5, 20% глицерина, 500 мМ хлорида натрия (NaCl), 0.5% Triton-X100, 1 ug/мг лизоцима, 5 мМ хлорида магния (MgCl2), 1 ug/мл DnaseI, 5 mM β-меркаптоэтанола (РМЕ), не содержащем ингибитора протеаз-этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) (Roche), гомогенизируют и инкубируют в течение 20 минут при 4°С. Гомогенат подвергают сонификации (ультразвук) и осветляют ультрацентрифугированием при 235000 g в течение 1 час при 4°С. К супернатанту прибавляют имидазол до конечной концентрации 15 мМ и рН доводят до 8.0. Сырой белковый экстракт наносят на колонку с никель-нитрилотриуксусной кислотой (Ni-NTA), предварительно уравновешенную буфером В (25 мМ HEPES, рН8.0, 20% глицерина, 500 мМ NaCl, 0.5% Triton-X100, 15 мМ имидазола, 5 мМ рме). Образец наносят при скорости потока 1 мл/мин. Колонку промывают буфером С (таким же, как буфер В, за исключением того, что содержит 0.2% Triton-X100) в количестве 15 объемов колонки. Белок элюируют буфером D (таким же, как буфер С, но содержащим 200 мМ имидазола) в количестве 5 объемов колонки.
Фракции, содержащие комплекс NS3/4A протеазы, объединяют и загружают в колонку для обессоливания, заполненную Superdex-S200, предварительно уравновешенную буфером D (25 мМ HEPES, рН 7.5, 20% глицерина, 300 мМ NaCl, 0.2% Triton-X100, 10 мМ βME). Образец загружают при скорости потока 1 мл/мин. Фракции, содержащие NS3/4A протеазный комплекс, объединяют и упаривают, примерно, до 0.5 мг/мл. О том, что чистота NS3/4A протеазных комплексов, полученных при использовании штаммов BMS, H77C и J4L6S, составляет более 90%, судят по анализам SDS-PAGE (электрофорез на полиакриламидном геле) и масс-спектрометрии.
Фермент хранят при -80°С, размораживают на льду и перед употреблением разводят буфером для анализа. Субстрат, используемый для анализа NS3/4A протеазы, представляет собой RET S1 (Депепсипептидный субстрат в методе резонансного переноса энергии; AnaSpec, Inc. cat. # 22991)(FRET пептид), описанный Taliani et al. в Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996). Последовательность этого пептида свободно (нежестко) "размещается" на природном сайте расщепления NS4A/NS4B, за исключением того, что в сайте расщепления находится скорее сложноэфирная, нежели амидная связь. Пептидный субстрат инкубируют с одним из трех рекомбинантных NS3/4A комплексов в отсутствие или в присутствии соединения по данному изобретению и за образованием флуоресцентного продукта реакции следят в реальном времени, используя Cytofluor Series 4000.
Применяются следующие реагенты: HEPES и глицерин (Ultrapure, высокой степени чистоты) получают от GIBCO-BRL. Диметилсульфоксид (ДМСО) получают от Sigma. β-Меркаптоэтанол получают от Bio Rad.
Буфер для анализа: 50 мМ HEPES, рН7.5; 0.15 М NaCl; 0.1% Triton; 15% глицерина; 10 мМ βМЕ. Субстрат: конечная концентрация 2 мкМ (из 2 мМ исходного раствора в ДМСО, хранящегося при -20°С). HCV NS3/4A типа 1a (1b), конечная концентрация 2-3 нМ (из 5 мкМ исходного раствора в 25 мМ HEPES, рН7.5, 20% глицерина, 300 мМ NaCl, 0.2% Triton-Х100,10 мМ RME).
Анализ проводят в 96-луночном черном планшете из полистирола от Falcon. В каждой лунке содержится 25 мкл NS3/4A протеазного комплекса в буфере для анализа, 50 мкл соединения по данному изобретению в 10% ДМСО/буфер для анализа и 25 мкл субстрата в буфере для анализа. В том же планшете для анализа также готовят контрольную пробу (в отсутствие соединения). Комплекс фермента смешивают с раствором соединения или с контрольным раствором за 1 мин до инициирования ферментативной реакции, осуществляемого добавлением субстрата. Планшет для анализа считывают сразу же с помощью Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems). Прибор настраивают так, чтобы считывать эмиссию при 340 Нм и возбуждение при 490 нм при 25°С. Как правило, реакции следуют, примерно, через 15 минут.
Ингибирование в процентах рассчитывают по следующему уравнению:
100-[(δFinh/δFcon)×100],
где δF обозначает изменение флуоресценции на линейном участке кривой. Аппроксимацию на нелинейной кривой применяется к данным ингибирования-концентрации, а концентрацию с эффективностью 50% (IC50) рассчитывают используя программное обеспечение, соответствующее Excel-X1, по уравнению
y=А+((B-A)/(1+((С/х)^D))).
Найдено, что все испытуемые соединения имеют значение IC50s 10 мкМ или менее. Кроме того, найдено, что соединения по данному изобретению, которые испытывали против более чем одного комплекса NS3/4A, имеют аналогичную ингибиторную активность, хотя соединения одинаково демонстрируют более высокую активность против штаммов 1b по сравнению со штаммами 1а.
Анализы специфичности
Анализы специфичности проводят для того, чтобы продемонстрировать селективность соединений по данному изобретению в отношении ингибирования HCV NS3/4A протеиназы по сравнению сериновыми или цистеиновыми протеазами.
Определяют специфичность соединений по данному изобретению против различных сериновых протеаз: лейкоцитарной эластазы человека (HLE), свиной панкреатической эластазы (РРЕ) и человеческого панкреатического химотрипсина; - и одной цистеиновой протеазы: катепсина В печени человека. Во всех случаях используют протокол в формате 96-луночного планшета с применением колориметрического п-нитроанилинового (pNA) субстрата, специфического в отношении каждого фермента, описанный ранее (Международная заявка WO 00/09543), с некоторыми модификациями при анализе сериновых протеаз. Все ферменты получают от Sigma, тогда как субстраты получают от Bachem.
Каждый анализ включает предварительную инкубацию фермента-ингибитора в течение 2 час при RT с последующим добавлением субстрата и гидролизом с примерной конверсией до 30%, определяемой на ридере для микропланшет Spectramax Pro. Концентрация соединений варьируется от 100 до 0.4 мкМ в зависимости от их активности.
Далее представлены конечные условия каждого анализа:
50 мМ Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (Tris-HCl) рН 8, 0.5М сульфат натрия (Na2SO4), 50 мМ NaCl, 0.1 мМ М EDTA, 3% ДМСО, 0.01% Tween-20 с:
133 мкМ succ-AAA-pNA и 20 нМ HNE или 8 нМ РРЕ; 133 мкМ succ-AAV-pNA m 15 нМ HLE; 100 нМ succ-AAPF-pNA и 250 пМ химотрипсина.
100 мМ NaHPO4 ((Ди)гидроортофосфат натрия) рН 6, 0.1 мМ EDTA, 3% ДМСО, 1 мМ ТСЕР (Трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид), 0.01% Tween-20, 30 мкМ Z-FR-pNA и 5 нМ катепсина В (исходный раствор фермента, активированный перед употреблением в буфере, содержащем 20 мМ ТСЕР).
Ингибирование в процентах рассчитывают по формуле:
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
Аппроксимацию нелинейной кривой применяют для данных ингибирования-концентрации и концентрацию с 50% эффективностью (IC50) рассчитывают с применением Excel X1-соответствующего программного обеспечения.
Клеточный анализ HCV репликона
Полную клеточную систему HCV репликона устанавливают как описано в статье Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424): 110-3 (1999). Эта система позволяет оценить влияние наших HCV протеаз на репликацию РНК HCV. Коротко говоря, при использовании последовательности HCV штамма 1 В, описанной в статье Lohmann (Номер:AJ23 8799), получены кДНК HCV, кодирующая 5' сайт внутреннего входа рибосом (IRES), ген устойчивости к неомицину, EMCV (вирус энцефаломиокардита)-IRES и HCV неструктурные белки, NS3-NS5B и 3' нетранслируемая область (NTR). In vitro транскрипты кДНК трансфецированы в клеточную линию человеческой гепатомы, Huh7. Селекцию клеток, конститутивно экспрессирующих HCV репликон, осуществляют в присутствии селективного маркера, неомицина (G418). Полученные клеточные линии характеризуют на продуцирование позитивной и негативной нити РНК и продуцирование белка во времени.
Huh7 клетки, конститутивно экспрессирующие HCV репликон, выращивают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и 1 мг/мл G418 (Gibco-BRL). Клетки засевают накануне вечером (1.5×104 клеток/лунка) в 96-луночные стерильные планшеты для тканевых культур. Соединение и не содержащие соединения контрольные образцы готовят в DMEM, содержащей 4% FCS, 1:100 пенициллина/стрептомизина, 1:100 L-глутамина и 5% ДМСО, в планшете для разведения (конечная концентрация при анализе составляет 0.5% ДМСО). Смеси соединение/ДМСО прибавляют к клеткам и инкубируют 4 дня при 37°С. Через 4 дня планшеты тщательно отмывают фосфатно-солевым буферным раствором (PBS) (3 раза 150 мкл). Клетки лизируют, используя 25 мкл реагента для тест-лизиса, содержащего FRET пептид (RET S1, описанный для in vitro ферментного анализа). Реагент для тест-лизиса готовят из реагента для лизиса клеточных культур с люциферазой 5Х (Promega #Е153А), который разводят дистиллированной водой до 1X, NaCl, добавляют до конечной концентрации 150 мМ, FRET пептид готовят разведением исходного 2 мМ раствора в 100% ДМСО до конечной концентрации 10 мкМ. Затем планшет помещают в прибор Cytofluor 4000 (флуоресцентный сканер для многолуночных планшетов), который настраивают на 340 нм возбуждение/490 нм эмиссия, автоматический режим 21 циклов и планшет считывают в кинетическом режиме. Определение ЕС50 осуществляют, как описано при определении IC50.
Данные ЕС50, полученные FRET анализом репликона, дополнительно подтверждают количественным анализом РНК. Клетки лизируют, используя набор Rneasy (Qiagen). Очищенную тотальную РНК нормализуют, используя RiboGreen (Jones LJ, Yue ST, Cheung CY, Singer VL, Anal. Chem, 265(2):368-74 (1998)) и сравнительное количественное определение экспрессии РНК HCV, оцениваемое по методике TaqMan® (Kolykhalov AA, Mihalik К, Feinstone SM, Rice CM, Journal of Virology 74, 2046-2051 (2000)), и набор Platinum Quantitative RT-PCR Thermoscript One-Step (для одностадийного тестирования) (Invitrogen cat # 11731-015). Коротко говоря, РНК, приготовленную в объеме 5 мкл (≤1 нг), прибавляют к 20 мкл Ready-Mix (готовой смеси), содержащей нижеследующее: 1.25Х реакционной смеси Thermoscript (содержащей сульфат магния и 2-дезоксинуклеозид 5'-трифосфаты (dNTPs)), 3 мМ dNTPs, 200 нМ прямого праймера (последовательность: 5'-gggagagccatagtggtctgc-3'), 600 нМ обратного праймера (5'-cccaaatctccaggcattga-3'), 100 нМ зонда (5'-6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-1-3')(FAM: Флуоресцеин-аминогексиламидит; BHQ:
Black Hole Quencher), 1 мкМ стандартного красителя Rox (Invitrogen cat # 12223-012) и смесь Taq-полимеразы от Thennoscript Plus Platinum. Все праймеры созданы с применением программного обеспечения ABI Prism 7700 software и получены от Biosearch Technologies, Novato, CA. Образцы, содержащие известные концентрации транскрипта РНК НС, используют в качестве стандарта. При использовании в циклическом процессе следующего протокола (50°С, 30 мин; 95°С, 5 мин; 40 циклов 95°С, 15 сек, 60°С, 1 мин), экспрессию РНК HCV рассчитывают как описано в учебнике Perkin Elmer, используя ABI Prism 7700 Sequence Detector.
Биологические примеры
Представителей соединений по изобретению оценивают с помощью HCV репликон клеточного анализа и/или с помощью нескольких коротко описанных анализов специфичности. Найдено, например, в ферментном анализе, что величина IC50 Соединения 34 составляет 23 наномоля (нМ) против NS3/4A штамма BMS. Аналогичные величины активности получены в отношении штаммов Н77С (IC50 3 нМ) и J4L6S (IC50 2.9 нМ). Величина ЕС50 в анализе репликона составляет 166 нМ.
Найдено, что в анализах специфичности то же самое соединение проявляет следующую активность: HLE>100 мкМ; РРЕ>200 мкМ; Химотрипсин>200 мкМ;
Катепсин В>200 мкМ. Эти результаты показывают, что данный ряд (семейство) соединений является в высшей степени специфическим в отношении NS3 протеазы и многие представители этого ряда ингибируют репликацию HCV репликона.
Проведены испытания соединений по данному изобретению и найдено, что их активность наблюдается в следующих интервалах:
Интервалы IC50 активности (NS3/4A штамм BMS): А обозначает 10-100 микромолей (мкМ); В обозначает 1-10 мкМ; С обозначает 0.1-1 мкМ; D обозначает 0.1 мкМ
Интервалы ЕС50 активности (для испытуемых соединений): А обозначает 10-100 мкМ; В обозначает 1-10 мкМ; С обозначает 0.1-1 мкМ; D обозначает<0.1 мкМ
Замечание: используя номер Примера в Патенте и номер Соединения в Патенте, можно найти структуры приведенных в Таблице Соединений.
В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, чтобы соединения имели биологическую активность (ЕС50) 10 мкМ или менее, более предпочтительно, 1 мкМ или менее, и, наиболее предпочтительно, 100 нМ или менее.
Таблица 1
Биологическая активность
Интервал IC50 Интервал ЕС50 Номер Примера в Патенте Номер Соединения в Патенте
D D 1 1
D С   2
D D 3 3
D D 4 4
D D 5 5
С С 6 6
D С 7 7
С В 8 8
D С 9 9
D D 10 10
D D 11 11
D D 12 12
D D 13 13
D D 14 14
С В 15 15
D C 16 16
D D 17 17
D D 18 18
D D 19 19
D С 20 20
D D 21 21
D С 22 22
D D 23 23
D D 24 24
D D 25 25
D D 26 26
D D 27 27
D D 28 28
D D 29 29
D D 30 30
D D 31 31
D D 32 32
D D 33 33
D С 34 34
D D 35 35
D D 36 36
D D 37 37
D D 38 38
D D 39 39
D С 40 40
D D 41 41
D D 42 42
       
С В 45 45
С В 46 46
D С 47 47
В   48 48
В   49 49
С В 50 50
В   52 52
C В 53 53
D С 55 55
D D 56 56
D С 57 57
D D 58 58
D C 59 59
D В 60 60
С В 61 61
D D 62 62
D В 63 63
D D 64 64
D С 65 65
D С 66 66
D D 67 67
D D 68 68
D D 69 69
D D 70 70
D D 71 71
D С 72 72
D С 73 73
D D 74 74
D D 75 75
D D 76 76
D С 77 77
D В 78 78
D C 75 79
D В 80 80
D C 81 81
D C 82 82
D C 83 83
D C 84 84
C В 85 85
B А 86 86
B А 87 87
B А 88 88
D D 89 89
D С 91 91
D D 92 92
С С 93 93
D D 94 94
D С 95 95
D D 96 96
D D 97 97
В   99 99
С В 100 100
D D 101 101
D D 102 102
D D 103 103
D D 104 104
D D 105 105
D D 106 106
D С 107 107
D D 108 108
D D 109 109
D С 110 110
D С 120 120
D С 121 121
D С 122 122
D С 123 123
С В 124 124
D D 125 125
D С 126 126
D С 127 127
D С 128 128
С С 129 129
D С 130 130
С B 131 131
D B 132 132
С B 133 133
D C 134 134
D C 135 135
D C 136 136
D D 137 137
D D 138 138
D С 139 139
D В 140 140
D D 141 141
D D 142 142
D D 143 143
D С 144 144
D С 145 145
D D 146 146
D В 147 147
D D 148 148
D D 149 149
D B 150 150
D D 151 151
D D 152 152
D D 153 153
D С 154 154
D D 155 155
       
D С 180 180
D С 181 181
D С 182 182
D D 183 183
D D 185 185
D D 186 186
D С 187 187
D С 188 188
D С 189 189
D С 190 190
D С 191 191
D D 192 192
D С 193 193
D C 194 194
D D 195 195
D В 196 196
С A 197 197
D С 198 198
D С 199 199
D D 200 200
D D 201 201
D В 202 202
D С 204 204
D D 206 206
D D 207 207
D С 209 209
D D 210 210
D D 211 211
D D 212 212
D D 213 213
D D 215 215
D D 219 219
D D 220 220
D D 223 223
D С 224 224
D С 225 225
D D 227 227
D D 229 229
С С 230 230
B   231 231
D D 232 232
С С 233 233
D С 235 235
D с 237 237
D с 238 238
D D 239 239
D D 240 240
D D 241 241
D В 242 242
C A 243 243
D A 244 244
С   245 245
       
D D 250 250
D D 251 251
D D 252 252
D D 253 253
D D 254 254
D С 255 255
А   256 256
D D 257 257
D D 258 258
D D 259 259
D С 260 260
D D 261 261
D D 262 262
С С 263 263
С В 264 264
D D 265 265
D D 266 266
D D 267 267
D D 268 268
D С 269 269
D С 270 270
D С 27J 27J
D D 272 272
D D 273 273
D С 274 274
D D 275 275
D D 276 276
D D 277 277
D D 278 278
D D 279 279
D D 280 280
D D 281 281
D С 282 282
D С 283 283
С A 284 284
D D 285 285
D D 286 286
D С 287 287
D В 288 288
D С 289 289
D D 290 290
D D 291 291
D С 292 292
D С 293 293
D С 294 294
С В 295 295
D С 296 296
С В 297 297
D D 298 298
D С 299 299
D С 300 300
       
D D 320 320
D С 321 321
D D 322 322
D С 323 323
D С 324 324
D D 325 325
D C 326 326
D D 327 327
D D 328 328
D D 329 329
D D 330 330
D   331 331
С С 334 334
D В 335 335
C B 336 336
C B 337 337
D B 338 338
D B 339 339
D А 340 340
В   341 341
В   342 342
В   343 343
С   344 344
В А 345 345
B   346 346
C А 347 347
А   348 348
В   349 349
C А 350 550
B   351 351
А   352 352
А   353 353
В   354 354
С А 355 355
C В 356 356
D С 357 357
       
С В 370 370
D D 371 371
D D 372 372
D D 373 373
D С 374 374
D D 375 375
D D 376 376
D С 377 377
D D 378 378
D D 379 379
D С 380 380
D С 381 381
D С 382 382
D D 383 383
D D 384 384
D D 385 385
С В 386 386
       
D D 410 410
D С 411 411
D D 412 412
D D 413 413
D D 414 414
D D 415 415
D С 420 420
D С 421 421
D В 422 422
C   423 423
D С 424 424
С В 425 425
D С 426 426
D C 427 427
D C 428 428
D D 429 429
D С 430 430
D С 431 431
D С 432 432
C В 433 433
D С 434 434
D C 435 435
D C 436 436
D C 437 437
D C 438 438
       
D C 450 450
В   451 451
В   452 452
    453 453
C B 454 454
C   470 470
B   471 471
Подраздел М:
Таблица 2
Ниже приведены соединения, которые можно получать методами по данному описанию, и конкретно, описанию в подразделах А-К раздела Примеров, и более конкретно, в подразделах В, Е, F и G. Кроме того, следует понимать, что каждую из групп В, R3, R2 и R1, изображенных ниже, можно заменить на любые другие группы, приведенные в Примерах Подразделов А-К и в других местах данного описания или определенные в Формуле I. Например, группа R3 в Таблице 2 показана как трет-бутильная группа, но специалист в данной области техники понимает, что в каждом приведенном ниже случае (в каждой позиции в Таблице) эта группа может быть заменена на изопропильную группу, или C1-6 группа может быть заменена на алкоксигруппу. Или изображенная ниже группа В может быть заменена на трет-бутилкарбамидный фрагмент в каждой из приведенных в Таблице позиций.
Figure 00000805
Позиция B R3 X R' R2 Стереохимия C (1,2)-циклопропана R1
A
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000808
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
В
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000811
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
С
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000812
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
D
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000813
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Е
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000814
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
F
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000815
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
G
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000816
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Н
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000817
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
I
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000818
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
J
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000819
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
K
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000820
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
L
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000821
Figure 00000809
 (1R,2S)
Figure 00000810
M
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000822
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
N
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000823
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
O
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000824
Figure 00000809
  
Figure 00000810
Р
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000825
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Q
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000826
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
R
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000827
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
S
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000828
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Т
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000829
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
U
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000830
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
V
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000831
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
W
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000832
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
X
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000833
Figure 00000809
 (1R,2S)
Figure 00000810
Y
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000834
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Z
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000835
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Aa
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000836
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Bb
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000837
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Cc
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000838
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Dd
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000839
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Ее
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000840
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Ff
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000841
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Gg
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000842
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Hh
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000843
Figure 00000809
 (1R, 2S)
Figure 00000810
Ii
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000844
   (1R, 2S)
Figure 00000810
Jj
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000845
   (1R, 2S)
Figure 00000810
Kk
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000846
   (1R, 2S)
Figure 00000810
Ll
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000847
   (1R, 2S)
Figure 00000810
Mm
Figure 00000806
Figure 00000807
 O
Figure 00000847
   (1R, 2S)
Figure 00000810

Claims (12)

1. Соединение, выбранное из
Figure 00000848
;
Figure 00000849
;
Figure 00000850
;
Figure 00000851
;
Figure 00000852
;
Figure 00000853
;
Figure 00000854
;
Figure 00000855
;
Figure 00000856
;
Figure 00000857
;
Figure 00000858
;
Figure 00000859
;
Figure 00000860
;
Figure 00000861
;
Figure 00000862
;
Figure 00000863
;
Figure 00000864
;
Figure 00000865
;
Figure 00000866
; и
Figure 00000867
.
2. Соединение, выбранное из
Figure 00000868
;
Figure 00000869
;
Figure 00000870
;
Figure 00000871
;
Figure 00000872
;
Figure 00000873
;
Figure 00000874
;
Figure 00000875
;
Figure 00000876
;
Figure 00000877
;
Figure 00000878
;
Figure 00000879
;
Figure 00000880
;
Figure 00000881
;
Figure 00000882
;
Figure 00000883
;
Figure 00000884
;
Figure 00000885
,
Figure 00000886
; и
Figure 00000887
.
3. Соединение, выбранное из
Figure 00000888
;
Figure 00000888
;
Figure 00000889
;
Figure 00000890
;
Figure 00000891
;
Figure 00000892
;
Figure 00000893
;
Figure 00000894
;
Figure 00000895
;
Figure 00000896
;
Figure 00000897
;
Figure 00000898
;
Figure 00000899
;
Figure 00000900
;
Figure 00000901
;
Figure 00000902
;
Figure 00000903
;
Figure 00000904
;
Figure 00000905
; и
Figure 00000906
.
4. Соединение, выбранное из
Figure 00000907
;
Figure 00000908
;
Figure 00000909
;
Figure 00000910
;
Figure 00000911
;
Figure 00000912
;
Figure 00000913
;
Figure 00000914
;
Figure 00000915
;
Figure 00000916
;
Figure 00000917
;
Figure 00000918
;
Figure 00000919
;
Figure 00000920
;
Figure 00000921
;
Figure 00000922
;
Figure 00000923
;
Figure 00000924
;
Figure 00000925
; и
Figure 00000926
.
5. Соединение, выбранное из
Figure 00000927
;
Figure 00000928
;
Figure 00000929
;
Figure 00000930
;
Figure 00000931
;
Figure 00000932
;
Figure 00000933
;
Figure 00000934
;
Figure 00000935
;
Figure 00000936
;
Figure 00000937
;
Figure 00000938
;
Figure 00000939
;
Figure 00000940
;
Figure 00000941
;
Figure 00000942
;
Figure 00000943
;
Figure 00000944
;
Figure 00000945
, и
Figure 00000946
.
6. Соединение, выбранное из
Figure 00000947
;
Figure 00000948
;
Figure 00000948
;
Figure 00000949
;
Figure 00000950
;
Figure 00000951
;
Figure 00000952
;
Figure 00000953
;
Figure 00000954
;
Figure 00000955
;
Figure 00000956
;
Figure 00000957
;
Figure 00000958
;
Figure 00000959
;
Figure 00000960
;
Figure 00000961
;
Figure 00000962
;
Figure 00000963
;
Figure 00000964
;
Figure 00000965
.
7. Соединение, выбранное из
Figure 00000966
;
Figure 00000967
;
Figure 00000968
;
Figure 00000969
;
Figure 00000970
;
Figure 00000971
;
Figure 00000972
;
Figure 00000973
;
Figure 00000974
;
Figure 00000975
;
Figure 00000976
;
Figure 00000977
;
Figure 00000978
;
Figure 00000979
;
Figure 00000980
;
Figure 00000981
;
Figure 00000982
;
Figure 00000983
;
Figure 00000984
;
Figure 00000985
.
8. Соединение, выбранное из
Figure 00000986
;
Figure 00000987
;
Figure 00000988
;
Figure 00000989
;
Figure 00000990
;
Figure 00000991
;
Figure 00000992
;
Figure 00000993
;
Figure 00000994
;
Figure 00000995
;
Figure 00000996
;
Figure 00000997
;
Figure 00000998
;
Figure 00000999
; и
Figure 00001000
.
9. Соединение, выбранное из
Figure 00001001
;
Figure 00001002
;
Figure 00001003
;
Figure 00001004
,
Figure 00001005
,
Figure 00001006
;
Figure 00001007
;
Figure 00001008
;
Figure 00001009
;
Figure 00001010
;
Figure 00001011
;
Figure 00001012
;
Figure 00001013
;
Figure 00001014
;
Figure 00001015
;
Figure 00001016
;
Figure 00001017
;
Figure 00001018
;
и
Figure 00001019
.
10. Соединение, выбранное из
Figure 00001020
;
Figure 00001021
;
Figure 00001022
;
Figure 00001023
;
Figure 00001024
;
Figure 00001025
;
Figure 00001026
;
Figure 00001027
;
Figure 00001028
;
Figure 00001029
;
Figure 00001030
;
Figure 00001031
;
Figure 00001032
;
Figure 00001033
;
Figure 00001034
;
Figure 00001035
;
Figure 00001036
;
Figure 00001037
;
Figure 00001038
;
Figure 00001039
;
Figure 00001040
;
Figure 00001041
.
11. Соединение
Figure 00001042
12. Соединение, выбранное из
Figure 00001043
;
Figure 00001044
;
Figure 00001045
;
Figure 00001046
;
Figure 00001047
;
Figure 00001048
;
Figure 00001049
;
Figure 00001050
;
Figure 00001051
;
Figure 00001052
;
Figure 00001053
;
Figure 00001054
;
Figure 00001055
;
Figure 00001056
;
Figure 00001057
;
Figure 00001058
;
Figure 00001059
и
Figure 00001060
.
RU2006134702/04A 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с RU2315039C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38205502P 2002-05-20 2002-05-20
US60/382,055 2002-05-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137480/04A Division RU2298001C2 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2315039C1 RU2315039C1 (ru) 2008-01-20
RU2315039C9 true RU2315039C9 (ru) 2014-02-10

Family

ID=29584353

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137480/04A RU2298001C2 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с
RU2006134702/04A RU2315039C9 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с
RU2006134703/04A RU2317303C1 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137480/04A RU2298001C2 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134703/04A RU2317303C1 (ru) 2002-05-20 2003-05-20 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (34)

Country Link
US (9) US6995174B2 (ru)
EP (2) EP2340830A3 (ru)
JP (1) JP4312710B2 (ru)
KR (2) KR101005958B1 (ru)
CN (3) CN101024671B (ru)
AR (3) AR040080A1 (ru)
AT (1) ATE506104T1 (ru)
AU (1) AU2003241510B2 (ru)
BR (1) BR0311132A (ru)
CA (1) CA2486308C (ru)
CO (1) CO5640083A2 (ru)
CY (1) CY1112108T1 (ru)
DE (1) DE60336807D1 (ru)
DK (1) DK1505963T3 (ru)
ES (1) ES2363131T3 (ru)
GE (1) GEP20063938B (ru)
HK (1) HK1070287A1 (ru)
HR (1) HRP20041085B1 (ru)
IL (1) IL164987A (ru)
IS (1) IS7530A (ru)
MX (1) MXPA04011440A (ru)
MY (1) MY140680A (ru)
NO (1) NO332427B1 (ru)
NZ (1) NZ536539A (ru)
PE (1) PE20040517A1 (ru)
PL (1) PL226561B1 (ru)
PT (1) PT1505963E (ru)
RS (1) RS52407B (ru)
RU (3) RU2298001C2 (ru)
SI (1) SI1505963T1 (ru)
TW (1) TWI306452B (ru)
UA (1) UA80973C2 (ru)
WO (1) WO2003099274A1 (ru)
ZA (1) ZA200409162B (ru)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
US7173004B2 (en) * 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
UY28323A1 (es) * 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
CA2556917C (en) * 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JP5156374B2 (ja) 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7652029B2 (en) * 2004-07-09 2010-01-26 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic compound and treatments
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP2008511633A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
EP1809624B1 (en) 2004-08-28 2013-11-20 AstraZeneca AB Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) * 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
EP1909788A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
RU2448976C2 (ru) * 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
BRPI0714343A2 (pt) 2006-07-13 2013-03-19 Achillion Pharmaceuticals Inc peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2660555A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) * 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
TW200827364A (en) * 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9828597B2 (en) 2006-11-22 2017-11-28 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Biofunctional materials
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008086053A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
DK2118074T3 (en) 2007-02-01 2014-03-10 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
RU2481340C2 (ru) * 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
CA2679377A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) * 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
KR101596524B1 (ko) 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
AR067180A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
US8163693B2 (en) * 2007-09-24 2012-04-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2224942A4 (en) 2007-12-05 2012-01-25 Enanta Pharm Inc FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
WO2009076166A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
CA2709089A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AU2008340261C1 (en) * 2007-12-21 2015-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) * 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
NZ586231A (en) * 2007-12-21 2012-12-21 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative
AU2013231052B2 (en) * 2007-12-21 2015-09-10 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Crystalline forms of n-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4r)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-n-((1r,2s)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-l-prolinamide
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008109A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv).
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8372802B2 (en) * 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
AP2010005416A0 (en) * 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2520098C2 (ru) 2008-06-26 2014-06-20 Ресверлоджикс Корп. Способы получения производных хиназолинона
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2322515B1 (en) * 2008-08-29 2016-04-20 JSR Corporation A process for the preparation of an N-carboxy amino acid anhydride or an amino acid carbamate
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US20100080770A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) * 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
NZ592705A (en) * 2008-12-10 2013-02-22 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
JP5723783B2 (ja) 2008-12-10 2015-05-27 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス複製の阻害剤としての新しい４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
JP5635535B2 (ja) 2009-01-08 2014-12-03 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患の予防および治療のための化合物
CA2751892A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
CA2992231C (en) 2009-03-18 2022-03-29 Resverlogix Corp. Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
KR20190091564A (ko) 2009-04-22 2019-08-06 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US20120059026A1 (en) 2009-04-30 2012-03-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antimicrobial agents
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
SI2477980T1 (sl) * 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9121016B2 (en) 2011-09-09 2015-09-01 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Coatings containing polymer modified enzyme for stable self-cleaning of organic stains
US8796009B2 (en) 2010-06-21 2014-08-05 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Clearcoat containing thermolysin-like protease from Bacillus stearothermophilus for cleaning of insect body stains
US10988714B2 (en) 2010-06-21 2021-04-27 Regents Of The University Of Minnesota Methods of facilitating removal of a fingerprint from a substrate or a coating
US9388370B2 (en) * 2010-06-21 2016-07-12 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Thermolysin-like protease for cleaning insect body stains
US11015149B2 (en) 2010-06-21 2021-05-25 Toyota Motor Corporation Methods of facilitating removal of a fingerprint
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
EP2619195A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2635570B1 (en) 2010-11-01 2017-12-13 RFS Pharma, LLC. Novel specific hcv ns3 protease inhibitors
BR112013010372A2 (pt) * 2010-12-14 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme composto, e, método para preparar um composto
CA2822357A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2726475B1 (en) * 2011-05-27 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
CN103561739B (zh) * 2011-05-27 2016-03-02 艾其林医药公司 可用于治疗hcv感染的经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102911254A (zh) * 2011-08-02 2013-02-06 上海唐润医药科技有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN103945848B (zh) 2011-11-01 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2802595B1 (en) 2012-01-11 2016-01-06 AbbVie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
CN104039774A (zh) * 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
WO2013142712A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013169577A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Oral solid dosage formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
SG11201500732TA (en) * 2012-08-08 2015-02-27 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinone derivatives
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2970195B1 (en) 2013-03-14 2017-08-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Processes for producing sovaprevir
US9006423B2 (en) 2013-03-15 2015-04-14 Achillion Pharmaceuticals Inc. Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
US9085607B2 (en) 2013-03-15 2015-07-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
AU2014227849A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015036759A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2015200305A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CA3015768A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107641099A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 广东东阳光药业有限公司 取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
WO2018236928A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 University Of Massachusetts NS3 / 4A PROTEASE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
CN110156684A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN113402450B (zh) * 2021-01-13 2023-11-24 上海睿腾医药科技有限公司 一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法
WO2023239729A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU93056617A (ru) * 1992-12-16 1996-12-27 Американ Цианамид Компани Ингибиторы ретровирусной протеазы, способ их получения, промежуточные продукты, способ лечения и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US185001A (en) 1876-12-05 Improvement in measuring-faucets
JPS57123181A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Mitsubishi Paper Mills Ltd Preparation of pyrazolo (1,5-a) pyridine derivative
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
WO1997043310A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ID22849A (id) * 1997-01-23 1999-12-09 Hoffmann La Roche Penghambat-penghambat sulmafida-metaloprotease
AU7127298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Emory University Serine protease inhibitors
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
ES2241157T3 (es) * 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
EP1066247B1 (en) 1998-03-31 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
DE69925918T2 (de) 1998-07-27 2006-05-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
BR9913157A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Viropharma Inc Processos para tratar ou previnir infecção causada por pelo menos um vìrus das flaviviridae e doenças associadas com a referida infecção e infecção causada por pelo menos um vìrus do gênero hepacivìrus da flaviviridade e doenças associadas com a referida infecção, composição farmacêutica para tratar ou previnir infecções virais, e, composto
AU751201B2 (en) 1998-09-04 2002-08-08 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
JP2002525295A (ja) 1998-09-25 2002-08-13 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患の治療または予防法
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1623984A (zh) 1999-12-27 2005-06-08 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2002000808A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 General Electric Company Silicone pressure sensitive adhesive composition
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
EP1337550B1 (en) * 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US20050107400A1 (en) 2001-03-30 2005-05-19 Boyd Leslie F. Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EA009943B1 (ru) 2002-11-01 2008-04-28 Вирофарма Инкорпорейтед Соединения бензофурана, композиции и способы лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом гепатита с, и связанных с ним заболеваний
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP2007524576A (ja) 2003-02-07 2007-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
ATE486889T1 (de) 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
JP2006522017A (ja) 2003-04-02 2006-09-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターのための医薬組成物
US7173004B2 (en) * 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
CA2522561C (en) 2003-04-18 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
UY28323A1 (es) 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) * 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
CA2556917C (en) * 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
JP5156374B2 (ja) 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
US7375218B2 (en) 2004-09-17 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
WO2006043145A1 (en) 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1863833T3 (pl) 2005-03-08 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006130554A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
JP5160415B2 (ja) 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
CA2611145A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) * 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
EP1910378B1 (en) 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
CN101273038A (zh) 2005-07-29 2008-09-24 美迪维尔公司 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
US20090325889A1 (en) 2005-08-01 2009-12-31 David Alan Campbell Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20070161670A1 (en) 2006-01-09 2007-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted heterocycles
EP1998765A2 (en) 2006-03-03 2008-12-10 Schering Corporation Pharmaceutical combinations of hcv-protease and -ires inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8268776B2 (en) * 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
BRPI0714343A2 (pt) 2006-07-13 2013-03-19 Achillion Pharmaceuticals Inc peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
TW200827364A (en) 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
CL2008000322A1 (es) 2007-02-01 2008-09-05 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de un compuesto derivado de 2-tiazol-2-il-quinolina; compuestos intermediarios; y proceso de preparacion de dichos compuestos intermediarios.
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
MX2009008541A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Fenilcarbamatos macrociclicos que inhiben el virus de hepatitis c.
RU2481340C2 (ru) 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
WO2008098368A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hepatitis c ns3 protease
EA200901101A1 (ru) 2007-02-20 2010-04-30 Новартис Аг Макроциклические соединения в качестве ингибиторов протеазы ns3 вгс
CA2679377A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
ATE490961T1 (de) 2007-04-24 2010-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren für hcv-proteasehemmerzwischenprodukt
US20080292587A1 (en) 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080274080A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yat Sun Or Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR101596524B1 (ko) * 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2009210789B2 (en) * 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2491090T3 (es) * 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU93056617A (ru) * 1992-12-16 1996-12-27 Американ Цианамид Компани Ингибиторы ретровирусной протеазы, способ их получения, промежуточные продукты, способ лечения и фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
MY140680A (en) 2010-01-15
EP1505963B9 (en) 2011-09-21
US7449479B2 (en) 2008-11-11
AR090649A2 (es) 2014-11-26
EP1505963A4 (en) 2008-12-24
US8710229B2 (en) 2014-04-29
EP2340830A3 (en) 2011-12-28
TW200403993A (en) 2004-03-16
PT1505963E (pt) 2011-06-28
US20040106559A1 (en) 2004-06-03
ZA200409162B (en) 2006-02-22
US7915291B2 (en) 2011-03-29
CN1974596A (zh) 2007-06-06
NZ536539A (en) 2007-02-23
SI1505963T1 (sl) 2011-10-28
IL164987A (en) 2011-06-30
PL226561B1 (pl) 2017-08-31
US8889871B2 (en) 2014-11-18
GEP20063938B (en) 2006-10-10
US9636375B2 (en) 2017-05-02
KR20100093140A (ko) 2010-08-24
MXPA04011440A (es) 2005-02-14
KR20040111656A (ko) 2004-12-31
PL373411A1 (en) 2005-08-22
CN1668297A (zh) 2005-09-14
BR0311132A (pt) 2005-03-08
AU2003241510B2 (en) 2006-11-02
HK1070287A1 (en) 2005-06-17
IL164987A0 (en) 2005-12-18
DK1505963T3 (da) 2011-08-08
US6995174B2 (en) 2006-02-07
AR040080A1 (es) 2005-03-16
CA2486308C (en) 2012-04-10
US20060172950A1 (en) 2006-08-03
JP4312710B2 (ja) 2009-08-12
CN1974596B (zh) 2010-07-28
HRP20041085B1 (hr) 2014-01-31
IS7530A (is) 2004-11-16
US20150005342A1 (en) 2015-01-01
US9227940B2 (en) 2016-01-05
CY1112108T1 (el) 2015-11-04
US20160067302A1 (en) 2016-03-10
ATE506104T1 (de) 2011-05-15
RS100504A (en) 2007-02-05
US8299094B2 (en) 2012-10-30
RU2004137480A (ru) 2005-08-10
EP2340830A2 (en) 2011-07-06
ES2363131T3 (es) 2011-07-21
CA2486308A1 (en) 2003-12-04
AR087051A2 (es) 2014-02-12
RU2298001C2 (ru) 2007-04-27
KR101005958B1 (ko) 2011-01-05
CN1299677C (zh) 2007-02-14
EP1505963A1 (en) 2005-02-16
US8507722B2 (en) 2013-08-13
RU2317303C1 (ru) 2008-02-20
RS52407B (en) 2013-02-28
CO5640083A2 (es) 2006-05-31
PE20040517A1 (es) 2004-08-25
US20110311482A1 (en) 2011-12-22
US20140163231A1 (en) 2014-06-12
US20120330019A1 (en) 2012-12-27
TWI306452B (en) 2009-02-21
EP1505963B1 (en) 2011-04-20
CN101024671A (zh) 2007-08-29
NO20044807L (no) 2004-12-16
US20130267713A1 (en) 2013-10-10
WO2003099274A1 (en) 2003-12-04
DE60336807D1 (en) 2011-06-01
RU2315039C1 (ru) 2008-01-20
HRP20041085A2 (en) 2005-08-31
UA80973C2 (ru) 2007-11-26
NO332427B1 (no) 2012-09-17
US20090274656A1 (en) 2009-11-05
JP2005533028A (ja) 2005-11-04
AU2003241510A1 (en) 2003-12-12
CN101024671B (zh) 2010-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2315039C9 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
JP4271148B2 (ja) 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
EP1506000B1 (en) Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
JP4688815B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
JP4675331B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
AU2006233208B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150204

RZ4A Other changes in the information about an invention
PD4A Correction of name of patent owner