JP2002525295A - ウイルス感染および関連疾患の治療または予防法 - Google Patents

ウイルス感染および関連疾患の治療または予防法

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Abstract

(57)【要約】 ウイルス感染およびかかる感染に関連する疾患の治療および予防法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ウイルス感染およびその関連疾患、特に、フラビウイルス（Flaviv
iridae）科内のウイルスによって引き起こされるウイルス感染および関連疾患の
予防および治療法に関する。
【０００２】 （背景技術） フラビウイルス科は、３つの属および現在、特定の属に割り当てられていない
数種のウイルスよりなる。ヘパシウイルス（hepacivirus）属には、Ｃ型肝炎ウ
イルス(ＨＣＶ)が含まれる。ＧＢウイルス-ＡおよびＧＢウイルス-Ａ-様病原体
、ＧＢウイルス-ＤおよびＧＢＶ-ＣまたはＧ型肝炎ウイルスのようなウイルスは
、現在ヘパシウイルス属に正式には分類されていないが、ＨＣＶに密接に関連し
、フラビウイルス科の割り当てられていないメンバーである。また、フラビウイ
ルス科には、ウシウイルス性下痢ウイルス(ＢＶＤＶ)、ボーダー疾患ウイルスお
よび古典的なブタ熱ウイルスを含むペスチウイルス（pestivirus）属および、デ
ング熱、黄熱、日本脳炎およびダニ媒介脳炎ウイルスのようなウイルスを含むフ
ラビウイルス属も存在する。
【０００３】 この科内のウイルスは、ヒトおよび動物集団における重大な疾患を引き起こす
。ＨＣＶは、世界的なヒト肝炎の主要な原因である。世界保健機構は、現在、世
界中で一億七千万人が該ウイルスに感染していると推定する。ほとんどの感染が
持続性であり、約６０％のケースが慢性肝疾患を発症する。慢性ＨＣＶ感染は、
硬変症、肝細胞性癌および肝機能不全の発症を引き起こすことができる。
【０００４】 ＨＣＶが原因の肝炎に対し、インターフェロンおよびリバビリンと併用したイ
ンターフェロンが米国において使用されている。これらの治療は、幾人かの患者
において改善された血清酵素応答を伴う。残りの患者は治療に対して不応答性で
ある。応答者の場合、患者においてほんの小さな割合で臨床的改善維持が見られ
；大部分の患者は治療の中止で逆戻りする。したがって、慢性Ｃ型肝炎の治療の
効果は変化しやすく、その治癒率は低いままである。さらに、治療はしばしば、
顕著な逆作用を伴う。
【０００５】 家畜のペスチウイルス感染は、世界中で重大な経済的損失を引き起こしている
。ペスチウイルスは、流産、奇形発生、呼吸障害、慢性消耗病、免疫系異常なら
びに二次ウイルスおよび細菌感染の素因を包含する一連の臨床的顕現を引き起こ
す。ある種のＢＶＤＶ系統は、急性致死性疾患を引き起こす。ＢＶＤＶはまた、
一生涯ウイルス血症のままであって、継続的なウイルス保有者として役立つ持続
性感染（ＰＩ）動物を確立できる。ＰＩ動物は、しばしば、致死性粘膜病で死亡
する。
【０００６】 フラビウイルスは、人間の重要な病原体であり、また、世界中で流行している
。デング熱ウイルス、黄熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルスを包含するヒト疾患
に関連する少なくとも３８種のフラビウイルスが存在する。フラビウイルスは、
一連の急性熱病ならびに脳炎および出血疾患を引き起こす。
【０００７】 現在、ペスチウイルスまたはフラビウイルス感染を予防または治療するための
抗ウイルス性の医薬品はない。 フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされる感染および疾患に対する
新たな治療および予防が明らかに必要とされる。
【０００８】 ウイルスによる感染および関連疾患の診断、管理、予防および治療へのアプロ
ーチを考慮すると、しばしば、かかるアプローチにおいて利用されうるウイルス
特異的機能を同定することが望ましい。特に、ウイルスにコードされるポリペプ
チドの酵素活性が非常に有用である。これらのウイルス特定成分は、しばしば、
ウイルス複製に必須であり、抗ウイルス薬開発戦略に適した標的でありうる。
【０００９】 多くのＲＮＡウイルスのライフサイクルにおける中心的役割を果たす１のかか
る標的は、ウイルスにコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ
）タンパク質である。フラビウイルス科のウイルスに関して、該タンパク質はヘ
パシウイルスおよびペスチウイルスの場合にＮＳ５Ｂと呼ばれ、フラビウイルス
の場合にＮＳ５と呼ばれる（集合的にＮＳ５と呼ばれる）。ＲｄＲｐタンパク質
は、ウイルスにそのＲＮＡゲノムを複製させ、子孫ウイルスを生産させるウイル
スレプリカーゼ複合体の基本的な成分である。ＲＮＡウイルスのＲｄＲｐは、抗
ウイルス薬開発の魅力的な標的である。
【００１０】 （発明の開示） 本発明によると、ウイルス感染およびかかる感染に関連する疾患をかかる感染
に罹患した生存宿主において治療する方法であって、かかる生存宿主に治療上有
効量の式：
【化３】
【００１１】 ［式中、ＷはＯ、ＳまたはＮ（Ｒａ）を示し、Ｒａは水素または炭素原子１〜５
個のアルキル基であり；Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なっていてもよく、各々
が水素またはハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、炭素原子１〜５個の
アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボ
アルコキシ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホ
ニルよりなる群から選択される置換基を示し；
【００１２】 Ｒ１は、非置換または置換された複素環式基、非置換または置換された二環式
環部分、非置換または置換されたフェニル（Ｃ６Ｈ５）基、非置換または置換さ
れたビフェニル（Ｃ６Ｈ５−Ｃ５Ｈ４）基、非置換または置換されたω−フェニ
ルアルケニル（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ）基（ｎは１〜５の整数である）、例
えば、フェニルエテニル、非置換または置換されたω−フェニルアルキニル（Ｃ ６ Ｈ５（Ｃ≡Ｃ）ｐ）基（ｐは１〜５の整数である）、あるいは直鎖または分枝
鎖であってもよい非置換または置換された炭素原子１〜５個のアルキル基よりな
る群から選択される基を示し、該複素環式基はフラン、チオフェン、オキサゾー
ル、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、トリアゾール、ピ
リダジン、１，３−オキサチオラン、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾー
ル、ピロール、テトラゾールおよびトリアジンよりなる群から選択され、該二環
式環部分はベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチ
オフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾピロール（インドール）、イソインドール
、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、１，２−ベンゾジアジン、１，
３−ベンゾジアジン、１，２，３−ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベ
ンゾイミダゾール、１，２，３−ベンゾトリアジンおよび１，２，４−ベンゾト
リアジンよりなる群から選択され、複素環式基および二環式環部分置換基は、炭
素原子１〜５個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロあるい
は非置換または置換されたフェニル基よりなる群から選択され；
【００１３】 フェニル基置換基、ビフェニル基置換基、ω−フェニルアルケニル基置換基お
よびω−フェニルアルキニル基置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、炭素原子１〜５個のアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アシ
ルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミ
ド、カルボキサミド、カルボアルコキシ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択される少なくとも１つであ
り；アルキル基置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、チオまたはアルキルチオよりなる群から選択さ
れる少なくとも１つである］ で示される化合物またはその前駆体、および該化合物の異性体および医薬上許容
される塩を投与することによる方法が提供される。
【００１４】 上記式Ｉの化合物において、複素環式基、二環式環部分、フェニル基、ビフェ
ニル基などの置換基は、また、ペルハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロア
ルキルであってもよく、複素環式基および二環式環部分は、また、カルボキシ、
カルボアルコキシ、スルホ、スルホネート（すなわち、スルホン酸エステル）、
チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル置換基で
置換されていてもよい。
【００１５】 上記の化合物は、また、予防上有効量の上記の化合物またはその前駆体を罹患
しやすい宿主に投与することによって、該宿主におけるウイルス感染およびかか
る感染に関連する疾患の予防に使用してもよい。
【００１６】 （発明の詳細な記載） 本発明の方法において使用される化合物は、下記の一般的な合成スキームにし
たがって、既知の出発物質から便利に調製できる。
【００１７】
【化４】
【００１８】 本発明の実施に使用されうる特異的な抗ヘパシウイルス化合物の調製を下記に
例示する。
【００１９】 上記の一般的な合成スキームの実施において、Ｘ、ＹおよびＺが以前に定義さ
れたとおりである適当な置換された２−メルカプト安息香酸、またはＯ−チオン
酸もしくはイミド酸類似体（既知の文献の方法によって調製される）を４５〜５
０℃にて、触媒量の濃硫酸と一緒にアセト酢酸エチルと反応させて、置換ベンゾ
チオフェノンを得る。例えば、CraikおよびMacbeth, J. Chem. Soc., 127: 1638
(1925); SmilesおよびMcClelland, J. Chem. Soc. 119: 1813 (1921);およびHu
tchisonおよびSmiles, J. Chem. Soc., 101: 573 (1912)を参照のこと。別法で
は、チオノベンゾチオフェン類似体は、酸化水銀の存在下、反応媒体としてベン
ゼンを用いて、適当なベンゾチオフェンとヨウ素を反応させて３−ヨードベンゾ
チオフェンを得、それをさらにヨウ素の存在下でマグネシウムおよび硫黄と反応
させることによって調製することができる。例えば、GhaisasおよびTilak, J. S
ci. Ind. Res., 16B: 345-46 (1957)を参照のこと。イミノベンゾチオフェンは
、水性アンモニアでの処理によって同じ３−ヨードベンゾチオフェンから調製で
きる。２つの上記の中間体は、互変体形態で存在しうる。塩基としてピペリジン
の存在下でのこれらの中間体と種々のアルデヒドのいずれか１つとの反応（ここ
に、Ｒ１は以前に定義されたとおりである）は、所望の生産物を生じる。
【００２０】 本発明の実施に有用な他の化合物は、上記の反応スキームにおいて適当な出発
物質を代わりに用いて、同様に調製することができる。
【００２１】 イン・ビトロでの研究は、本明細書に記載の化合物の抗ウイルス剤としての有
用性を明らかにした。抗ウイルス活性は、ＲＮＡ合成のための酵素学的アッセイ
においてウイルスＲｄＲｐに対する化合物の阻害活性によって測定された。 上記式Ｉの全ての可能な異性体は、本発明の範囲内である。かかる異性体の代
表例は、限定するものではないが、シスおよびトランス異性体を包含する。
【００２２】 本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語は、炭素原子１〜５個の長さ
の脂肪族炭化水素基をいう。同様に、アルコキシ、アルキルアミノなどの置換基
を示すために組み合わせた形態において使用される「アルキル」なる語またはそ
のいずれかの変形もまた、炭素原子１〜５個の長さの脂肪族炭化水素基をいう。
【００２３】 本明細書で使用される場合、「カルボキサミド」なる語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’は水素またはアルキルを示す）
の基または置換基をいう。 本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」なる語は、式−ＳＯ２ＮＲ’
’Ｒ’’’または−ＮＲ’’−ＳＯ２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’およびＲ’’’は
以前に定義されたとおりである）の基または置換基をいう。
【００２４】 本発明の実施において特に有用な化合物は、式：
【化５】
【００２５】 ［式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは以前に定義されたとおりであり、Ｗ’は−Ｏ−、
−Ｓ−またはＮ（Ｒｂ）を示し、Ｒｂは水素または炭素原子１〜５個のアルキル
であり、Ｒ２はＨまたは非置換もしくは置換フェニルを示し、フェニル置換基は
、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、炭素原子１〜５個のアルキル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アシルオキシ、アルコキシ、シア
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボアル
コキシ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまた
はカルボキサミドよりなる群から選択される少なくとも１つである］ で示される異性体形態、および該化合物の異性体および医薬上許容される塩を包
含する。式ＩＩにおけるＲ２は、また、スルホ置換基であってもよい。
【００２６】 上記の式ＩおよびＩＩの化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス
活性を示す。本発明の方法は、フラビウイルス科のウイルスに対して特に有効で
あり、生存宿主におけるこれらのウイルスの感染および関連疾患の治療および／
または予防に有用である。
【００２７】 本発明の化合物またはその前駆体（例えば、プロドラッグ）およびその医薬上
許容される塩は、また、限定するものではないが、インターフェロン、リバビリ
ン、プロテアーゼインヒビター、免疫グロブリン、免疫モジュレーター、肝保護
剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗感染剤などを包含する補足活性剤と
併用した場合に、生存宿主においてウイルス感染および疾患を治療および予防す
るのに有用である。
【００２８】 本明細書に記載の化合物は、また、細胞、組織または器官培養および他のイン
・ビトロ応用におけるウイルス感染の予防または消散に有用である。例えば、細
胞または組織培養生育培地中の補足物質および細胞または組織培養成分として本
発明の化合物を含ませることは、これまでにウイルスに感染したことのない培養
物のウイルス感染またはウイルス混入を防ぐであろう。また、当業者によって決
定されるかなり多数の処理条件下で、適当な処理期間後、ウイルスに感染した、
またはウイルスが混入した培養物または他の生物学的材料（例えば、血液）から
ウイルスを除去するために、上記の化合物を使用してもよい。
【００２９】 本発明の方法において使用される化合物のいくつか、例えば、塩基性置換基を
含有する化合物は、限定するものではないが、塩酸または酢酸を包含する種々の
無機および有機酸と有用な塩を形成でき、酸性官能基を含有する化合物は、限定
するものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、ピペ
リジン、水酸化アンモニウム、トリエチルアミンなどを包含する無機および有機
塩基と塩を形成できる。
【００３０】 式ＩおよびＩＩの化合物の医薬上許容される塩は、当業者によく知られている
手法にしたがって調製される。 本発明の方法に使用される抗ウイルス医薬組成物は、活性成分として１以上の
上記の式ＩまたはＩＩの化合物および所望により、少なくとも１つの補足活性剤
を医薬上許容される担体−媒体または補助剤と一緒に含んでなる。
【００３１】 組成物は、錠剤、キャプレッツ、丸薬またはドラジェーを包含する種々の投与
形態で調製されてもよく、または適当な容器、例えば、カプセル中に充填するこ
とができ、または、懸濁液の場合、ボトル中に充填することができる。本明細書
で使用される場合、「医薬上許容される担体媒体」なる語は、所望の特定の投与
形態に応じて、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは
懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、滑
沢剤などを包含する。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１４版，E.W.
Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1975）は、医薬組成物の処方に使
用される種々の担体およびその調製のための既知技術を開示する。例えば、いず
れかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または医薬組成物のいずれか他の
成分と心身に有害な方法で相互作用することによって、いずれかの慣用的な担体
媒体が本発明の実施に使用される抗ウイルス化合物と不適合である場合を除き、
その使用は、本発明の範囲内にあるとされる。
【００３２】 本発明の医薬組成物において、活性剤は、もしあるならば担体媒体および／ま
たは補足活性剤を包含する組成物の全重量に基づいて、少なくとの０．５重量％
の量で存在してもよく、一般的には、９０重量％以下の量で存在していてもよい
。好ましくは、活性剤の割合は組成物の２〜５０重量％の間を変化する。
【００３３】 腸または非経口投与に適当な医薬用有機または無機固体または液体担体媒体を
用いて組成物を生産することができる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物および動物性油脂、ポリアルキレングリコ
ール、または医薬品のための他の既知担体もしくは賦形剤は全て、担体媒体また
は賦形剤として適当である。
【００３４】 上記の化合物は、ウイルスの伝染力を減弱するのに有効ないずれかの投与量お
よびいずれかの投与経路を用いて投与されうる。したがって、「ウイルス伝染力
を減弱するのに有効な量」なる表現は、本明細書で使用される場合、非毒性であ
るが所望のウイルス感染治療を提供するのに十分な抗ウイルス剤の量をいう。必
要とされる正確な量は、個々の患者の種、歳および総体的な状態、感染の重篤度
、特定の抗ウイルス剤およびその投与様式などによって対象ごとに変化する。
【００３５】 抗ウイルス化合物は、好ましくは、投与を容易にするためおよび投与量の均一
性のための投与単位形態に処方される。本明細書で使用される場合、「投与単位
形態」なる語は、治療されるべき患者に適した抗ウイルス剤の物理的に分離した
単位をいう。各投与量は、単独または選択された医薬担体媒体と共同して所望の
治療効果を生じるように計算された活性材料の量を含有すべきである。典型的に
、抗ウイルス化合物は、組成物重量あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの抗ウイ
ルス剤を含有する投与単位で投与され、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲が好まし
い。
【００３６】 本明細書に記載の抗ウイルス化合物は、それ自体またはプロドラッグのような
活性剤を誘導できる前駆体の形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本明細
書に記載の化合物の誘導体であり、その薬理学的作用は、イン・ビボでの化学的
または代謝的過程による活性化合物への変換から生じる。プロドラッグは、限定
するものではないが、カルボキシルまたはヒドロキシル官能性を有する式Ｉまた
はＩＩの化合物のエステルを包含する。かかるエステルは、単純または官能基化
された脂肪族アルコールまたはカルボン酸から調製されうる。かかるプロドラッ
グは、薬化学および医薬製剤科学の分野においてよく知られた手法にしたがって
調製されうる。
【００３７】 抗ウイルス化合物は、治療されるべき感染の性質および重篤度に依存して、経
口的に、直腸的に、非経口的に、例えば、筋内注射、皮下注射、静脈内注入など
によって、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所的に、例えば、粉末、軟膏、滴剤な
どによって、または吸入によって、例えば、エーロゾルなどによって投与されう
る。投与経路によって、本発明の化合物を１日につき対象体重１ｋｇあたり約０
．００１〜約１２０ｍｇ、好ましくは、１日につき対象体重１ｋｇあたり約０．
０１〜約３０ｍｇの投薬レベルで１日に１回以上投与して、所望の治療効果を得
てもよい。
【００３８】 例えば、経口投与に適当な投与量は、１日につき体重１ｋｇあたり３０ｍｇの
オーダーであり、一方、静脈内投与の典型的な投与量は、１日につき体重１ｋｇ
あたり１０ｍｇのオーダーである。
【００３９】 これらの抗ウイルス化合物は、典型的には、上記の１日の投与量をデリバリー
するために、１日に１〜４回投与されるであろう。しかしながら、本明細書に記
載の化合物および組成物の正確な投与計画は、必ず、治療されるべき個々の宿主
の要望、投与される治療の型および担当する医学専門家の判断に依存するであろ
う。本明細書で使用される場合、「宿主」なる語は、ヒトおよび動物の両方を包
含する。
【００４０】 本発明の方法において使用される化合物によって生産されるウイルスＲＮＡ合
成に対する阻害効果を考慮して、これらの化合物がウイルス感染の治療的処置だ
けでなく、ウイルス感染予防にも同様に有用であることが予想される。ウイルス
感染の治療または予防のための投薬は、本質的に同一であってもよい。
【００４１】 下記の実施例は、さらに詳細に本発明を記載するために提供される。本発明を
実施するために現在考えられる好ましい様式を示すこれらの実施例は、本発明を
説明するためのものであり、本発明を限定しようとするものではない。 下記の実施例は、本発明の方法に使用される化合物の化学合成を説明する。
【００４２】 実施例１ ４−（５−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデンメチ
ル）フラン−２−イル）安息香酸の調製 ａ）ベンゾ−２，４−ジヒドロチオフェン−３−オン ６４６ｍｇ（４．１９ミリモル）のチオサリチル酸、６８０ｍｇ（５．２４ミ
リモル）のアセト酢酸エチルおよび触媒量の硫酸の混合物を４５℃〜５０℃に４
時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ入れ、ピンク色の固体が分離した。該固体を
収集し、水およびヘキサンで洗浄した。次いで、固体を酢酸エチルで洗浄し、混
合物をろ紙に通した。ろ液を５５７ｍｇのピンク色の固体に濃縮した。
【００４３】 ｂ）５−ブロモ−２−フランカルボキシアルデヒドジメチルアセタール ５．０ｇ（２８．６ミリモル）の５−ブロモ−２−フルアルデヒド、４ｍｌの
トリメチルオルトホルメートおよび１０ｍｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネートの２０ｍｌの乾燥メタノール中溶液をアルゴン下で１８時間、熱還流した
。溶液を濃縮乾固し、粗黄色油状物を塩基性アルミナに通し、４：１ ヘキサン
：酢酸エチルで溶出して６．０３ｇの生産物を得た。
【００４４】 ｃ）５−トリ−ｎ−ブチルスタニル−２−フランカルボキシアルデヒドジメチ
ルアセタール 上記の工程ｂで調製された６．０３ｍｇ（０．０２７３モル）の５−ブロモ−
２−フランカルボキシアルデヒドジメチルアセタールの乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中溶
液に、−７８℃アルゴン下にて、１２ｍｌ（１．１当量）の２．５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウムを加えた。１０分後、黄色の溶液を８．８８ｇ（１当量）の塩化トリ
ブチルスズでクエンチし、反応物をゆっくりと室温に温めた。水で溶液を抽出後
、無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、１１．３ｇの生産
物を赤みを帯びた油状物として得た。
【００４５】 ｄ）５−（４−カルボエトキシフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール ２．７２ｇ（５．７ミリモル）の上記の工程ｃで得られた生産物、１．５ｇ（
５．７ミリモル）の４−ヨード安息香酸メチルおよび２０４ｍｇ（５モル％）の
パラジウム（ＩＩ）クロリド ジ−トリフェニルホスフィンの５ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフラン中懸濁液をアルゴン下で２４時間、熱還流した。冷却し、暗茶色
の溶液を凝固させ、固体をヘキサンで洗浄した。固体を酢酸ｉ−プロピル中に溶
解し、塩基性アルミナでろ過し、溶液をオレンジ色の油状物に濃縮し、それをヘ
キサンでトリチュレートした。固体が形成し、それを収集し、ヘキサンで洗浄し
、乾燥させて、１．０ｇの生産物を得た。
【００４６】 ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒドジメ
チルアセタール ８６５ｍｇ（３．１ミリモル）の上記の工程ｄ由来のエステル誘導体および０
．５ｇの水酸化カリウムの１５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの水中の懸濁液を
窒素下で４８時間、熱還流した。冷却し、暗緑色の混合物を５ｍｌに濃縮し、酢
酸エチル中に溶解し、水を加えた。混合物を１ｍｌの氷酢酸で酸性化し、混合物
をセライトでろ過した。有機ろ液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。ろ過後、溶液を濃縮乾固させて、６９０ｍｇの海松色の固体を得た。
【００４７】 ｆ）５−（４−カルボキシフェニル）−２−フランカルボキシアルデヒド ６９０ｍｇの上記の工程ｅで得られた酸誘導体および１０ｍｇのピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネートの１００ｍｌのアセトン中溶液を室温にて、アルゴン
下で４８時間攪拌した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン
の混合物中に懸濁し、ろ過し、乾燥させて５６９ｍｇの黄褐色の粉末を得た。
【００４８】 ｇ）４−（５−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデン
メチル）フラン−２−イル）安息香酸 ２９５ｍｇ（１．９６ミリモル）の上記の工程ａの記載のように調製されたベ
ンゾ−２，４−ジヒドロチオフェン−３−オン、１１９ｍｇ（０．５５ミリモル
）の上記の工程ｆ由来のフランカルボキシアルデヒド、２滴のピペリジンおよび
１０ｍｌのエタノールの混合物をアルゴン下８５℃で１２時間、加熱した。混合
物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ１〜２にした。１０ｍｌのｔ−ブチル
メチルエーテルを加え、溶液を１５ｍｌの水中に注ぎ入れた。オレンジ色の固体
を分離し、それを収集し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて１７５ｍｇの
生産物を得た。
【００４９】 実施例２ ４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデンメチル）安
息香酸の調製 ７３ｍｇ（０．４８ミリモル）のベンゾ−２，４−ジヒドロチオフェン−３−
オン、５６ｍｇ（０．３７ミリモル）の４−カルボキシベンズアルデヒドおよび
１滴のピペリジンの２ｍｌの無水エタノール中懸濁液をアルゴン下８０℃で１８
時間、加熱した。室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ２に調整し、
ｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加えた。ろ過により黄色−茶色沈殿物を収
集し、風乾させて、７３ｍｇの生産物を黄色−茶色固体として得た。
【００５０】 実施例３ ２−（５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオフェン−２−イルメチリ
デン）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンの調製 ａ）５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール 該化合物は、上記の実施例１の工程ｂおよびｃに記載の５−ブロモ−２−チオ
フェンカルボキシアルデヒドジメチルアセタールと同様に、市販の５−ブロモ−
チオフェンカルボキシアルデヒドから出発して調製して、１０．１５ｇの生産物
をオレンジ色の油状物として得た。
【００５１】 ｂ）５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボキシア
ルデヒドジメチルアセタール ２．０ｇ（８．４ミリモル）の３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン、４．
１６ｇ（９．２ミリモル）の該実施例の工程ａで調製された５−トリ−ｎ−ブチ
ルスタンニルチオフェン−２−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールおよび
０．２９７ｇのパラジウム（ＩＩ）クロリド ジ−トリフェニルホスフィン（５
モル％）の２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中懸濁液をアルゴン下で２０時間、還流した。
室温に冷却し、反応物を真空濃縮して、赤色油状物を得、まず、それを中性アル
ミナのプラグに通した。得られた赤色油状物を分取ＨＰＬＣ（シリカゲル；２０
％酢酸エチル／８０％へキサン溶出液）に付し、１．９３ｇの生産物を粘性の黄
色油状物として得た。
【００５２】 ｃ）５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボキシア
ルデヒド １．９３ｇの該実施例の工程ｂで調製された５−（２−クロロ−５−ニトロフ
ェニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールおよび１０
ｍｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの１００ｍｌのアセトン中溶液を
室温にて、アルゴン下で２０時間攪拌した。黄色溶液を真空濃縮し、粗生産物を
酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で洗浄した（２ｘ１００ｍｌ）後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して、１．４６ｇの生産物を黄色粉末として
得た。
【００５３】 ｄ）２−（５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオフェン−２−イルメ
チリデン）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン ７３ｍｇ（０．４８ミリモル）のベンゾ−２，４−ジヒドロチオフェン−３−
オン、１００ｍｇ（０．３７ミリモル）の該実施例の工程ｃで調製された５−（
２−クロロ−５−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよ
び１滴のピペリジンの２ｍｌの無水エタノール中懸濁液をアルゴン下８０℃で１
８時間加熱した。冷却し、水およびｔ−ブチルメチルエーテルを加え、オレンジ
色の沈殿物をろ過により収集した。固体を水、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルで洗浄して、０．１４５ｇの生産物をオレンジ色の固体として得た。融点２１
５〜２１６℃。
【００５４】 本発明の実施に有用な他の化合物は、別の２−メルカプト安息香酸およびアル
デヒド反応物を上記の実施例１に記載の試薬の代わりに用いることによって、同
様に調製されうる。
【００５５】 実施例４ ウイルスＲＮＡ複製の阻害 ウイルスポリメラーゼおよび関連タンパク質のインヒビターの発見には、一般
に、大量の化学化合物または化学化合物の混合物の評価が必要である。したがっ
て、大容量スクリーニングが可能なポリメラーゼ活性についてのアッセイ、換言
すれば、高処理量アッセイが望ましい。大量の試料の有効なスクリーニングを可
能にする当業者によく知られた種々のアッセイ方法がある。例えば、Cole, JL,
Meth Enzymology, 275: 310-328 (1996)を参照のこと。これらのアッセイのうち
どれでも、ウイルスＲｄＲｐ活性の場合に適当である。
【００５６】 フラビウイルス科のウイルスの場合、ウイルスＲｄＲｐ活性を測定するための
１のアプローチは、精製された組換えＮＳ５タンパク質をイン・ビトロＲｄＲｐ
アッセイにおいて使用する。例えば、Behrensら、EMBO J., 15: 12-22 (1996)お
よびLohmannら、J. Virol., 71: 8416-8428 (1997)は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｒｄ
Ｒｐのバキュロウイルス発現、精製および酵素活性を記載している。ＨＣＶ Ｎ
Ｓ５Ｂ ＲｄＲｐタンパク質の細菌発現、精製および酵素活性は、ＰＣＴ／ＵＳ
９６／１５５７１［ＷＯ９７／１２０３３］およびYuanら［Biochem Biophys Re
s Comm, 232: 231-235 (1997)］によって開示されている。さらなる例として、C
ollett、ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７４０４（本出願と出願人が同一）には、機能的
なＨＣＶ ＮＳ５Ｂ配列を含む組成物およびへパシウイルス感染の治療に有用な
化合物の同定におけるそれらの使用が開示されている。ＨＣＶ ＲｄＲｐに関す
る上記の例に関して、細菌発現したテング熱フラビウイルスＮＳ５タンパク質が
精製され、ＲｄＲｐ活性を示すことが明らかにされ（Tanら、Virology, 216: 31
7-325 (1996))、同様に、ペスチウイルスＢＶＤＶのＮＳ５Ｂタンパク質が組換
えバキュロウイルス感染細胞から精製された（Zhongら、J. Viorl., 72: 9365-9
369 (1998)）。
【００５７】 例えば、候補抗ウイルス化合物の阻害活性は、本質的にCollett、ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９９／０７４０４にしたがって調製されたＮＳ５タンパク質を用いて、イン・
ビトロＲｄＲｐアッセイにおいて決定されうる。精製ＮＳ５タンパク質を標準Ｒ
ｄＲｐ反応混合物中でインキュベートする。かかる反応混合物は、一般に、バッ
ファー、塩、カチオン、還元剤など、ならびにヌクレオシド３リン酸およびＲＮ
Ａテンプレート−プライマーよりなる。かかる反応混合物の個々の成分のバリエ
ーションは、個々のＮＳ５タンパク質の特定の反応優位性に適応させるために必
要とされうる。かかるバリエーションは、当業者によく知られている。実施例１
〜３および下記の表１に示すような上記の式Ｉに含まれる代表的化合物は、該ア
ッセイを用いて抗ウイルス活性について評価された。試験した化合物の阻害活性
は、ＩＣ５０値において表現された。ＩＣ５０値は、ＲｄＲｐ活性の５０％を阻
害する化合物の濃度を示す。試験した化合物に対するフラビウイルス科の少なく
とも１つのウイルスにおけるＲｄＲｐ活性の阻害についてのアッセイ結果は、０
．２μＭ〜約３０μＭのＩＣ５０値を示した。
【００５８】 ＨＣＶ ＲｄＲｐ活性の５０％阻害を達成できる低濃度の試験化合物は、本発
明の方法がフラビウイルス科の複製に関与するウイルスＲｄＲｐ酵素によるＲＮ
Ａ合成を阻害するのに有効であることを示す。
【００５９】 本発明はある特定の好ましい具体例において記載および例示されるが、他の具
体例は当業者に明らかであろう。したがって、本発明は、記載および例示される
特定の具体例に限定されるものではなく、本発明の精神を逸脱することなく修飾
または変更でき、その全範囲は添付の特許請求の範囲に詳細に示される。
【００６０】 表１
【表１】
【００６１】 表１のつづき
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64 409/06 409/06 Ａ６１Ｋ 37/66 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC94 DD75 DD76 DD92 EE01 4C084 AA02 AA03 BA44 DA21 MA02 MA13 MA52 MA56 MA60 MA63 ZB332 4C085 AA33 GG06 GG08 4C086 AA01 AA02 BB03 EA01 GA02 GA04 MA01 MA02 MA04 MA13 MA52 MA56 MA60 MA63 NA05 NA14 ZB33 4C087 AA01 AA02 BC15 MA02 MA13 MA52 MA56 MA60 MA63 ZB33

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フラビウイルス科の少なくとも１つのウイルスによって引き
    起こされる感染および該感染に関連する疾患を該感染に罹患した生存宿主におい
    て治療する方法であって、該宿主に治療上有効量の式： 【化１】 ［式中、ＷはＯ、ＳまたはＮ（Ｒａ）を示し、Ｒａは水素または炭素原子１〜５
    個のアルキル基であり；Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なっていてもよく、各々
    が水素またはハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、炭素原子１〜５個の
    アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、
    アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボ
    アルコキシ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホ
    ニルよりなる群から選択される置換基を示し； Ｒ１は、非置換または置換された複素環式基、非置換または置換された二環式
    環部分、非置換または置換されたフェニル（Ｃ６Ｈ５）基、非置換または置換さ
    れたビフェニル（Ｃ６Ｈ５−Ｃ５Ｈ４）基、非置換または置換されたω−フェニ
    ルアルケニル（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ）基（ｎは１〜５の整数である）、非
    置換または置換されたω−フェニルアルキニル（Ｃ６Ｈ５（Ｃ≡Ｃ）ｐ）基（ｐ
    は１〜５の整数である）、あるいは直鎖または分枝鎖であってもよい非置換また
    は置換された炭素原子１〜５個のアルキル基よりなる群から選択される基を示し
    、該複素環式基はフラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリ
    ジン、ピリミジン、ピラゾール、トリアゾール、ピリダジン、１，３−オキサチ
    オラン、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピロール、テトラゾール
    およびトリアジンよりなる群から選択され、該二環式環部分はベンゾフラン、イ
    ソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール
    、ベンゾピロール、イソインドール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリ
    ン、１，２−ベンゾジアジン、１，３−ベンゾジアジン、１，２，３−ベンゾト
    リアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，３−ベンゾトリ
    アジンおよび１，２，４−ベンゾトリアジンよりなる群から選択され、複素環式
    基および二環式環部分は、炭素原子１〜５個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ
    、ヒドロキシ、ニトロ、ペルハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル
    、カルボキシ、カルボアルコキシ、スルホ、スルホネート、チオ、アルキルチオ
    、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルあるいは非置換または置換された
    フェニル基よりなる群から選択され； フェニル基置換基、ビフェニル基置換基、ω−フェニルアルケニル基置換基お
    よびω−フェニルアルキニル基置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、炭素原子１〜５個のアルキル、ペルハロアルキル、ジハロアルキル、モ
    ノハロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボアルコキシ、チ
    オ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルよりなる群
    から選択される少なくとも１つであり；アルキル基置換基は、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオまたは
    アルキルチオよりなる群から選択される少なくとも１つである］ で示される化合物または該化合物の前駆体、および該化合物の異性体および医薬
    上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 化合物が１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜
    約１２０ｍｇの化合物を含有する単位投与形態で投与される請求項１記載の方法
    。
  3. 【請求項３】 単位投与量が医薬上許容される担体媒体を包含する請求項２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 化合物の前駆体がプロドラッグの形態で投与される請求項１
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 化合物または化合物の前駆体がインターフェロン、リバビリ
    ン、プロテアーゼインヒビター、免疫グロブリン、免疫モジュレーター、肝保護
    剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルスまたは抗感染剤よりなる群から選択される
    少なくとも１つの補足活性剤と併用して投与される請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 化合物または化合物の前駆体および少なくとも１つの補足活
    性剤が同時に投与される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 投与経路が経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所
    または吸入よりなる群から選択される請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 フラビウイルス科の少なくとも１つのウイルスによって引き
    起こされる感染および該感染に関連する疾患を該感染を罹患しやすい生存宿主に
    おいて予防する方法であって、該宿主に予防上有効量の式： 【化２】 ［式中、ＷはＯ、ＳまたはＮ（Ｒａ）を示し、Ｒａは水素または炭素原子１〜５
    個のアルキル基であり；Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なっていてもよく、各々
    が水素またはハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、炭素原子１〜５個の
    アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、
    アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボ
    アルコキシ、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホ
    ニルよりなる群から選択される置換基を示し； Ｒ１は、非置換または置換された複素環式基、非置換または置換された二環式
    環部分、非置換または置換されたフェニル（Ｃ６Ｈ５）基、非置換または置換さ
    れたビフェニル（Ｃ６Ｈ５−Ｃ５Ｈ４）基、非置換または置換されたω−フェニ
    ルアルケニル（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ）基（ｎは１〜５の整数である）、非
    置換または置換されたω−フェニルアルキニル（Ｃ６Ｈ５（Ｃ≡Ｃ）ｐ）基（ｐ
    は１〜５の整数である）、あるいは直鎖または分枝鎖であってもよい非置換また
    は置換された炭素原子１〜５個のアルキル基よりなる群から選択される基を示し
    、該複素環式基はフラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリ
    ジン、ピリミジン、ピラゾール、トリアゾール、ピリダジン、１，３−オキサチ
    オラン、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピロール、テトラゾール
    およびトリアジンよりなる群から選択され、該二環式環部分はベンゾフラン、イ
    ソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール
    、ベンゾピロール、イソインドール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリ
    ン、１，２−ベンゾジアジン、１，３−ベンゾジアジン、１，２，３−ベンゾト
    リアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，３−ベンゾトリ
    アジンおよび１，２，４−ベンゾトリアジンよりなる群から選択され、複素環式
    基および二環式環部分置換基は、炭素原子１〜５個のアルキル、ハロゲン、アル
    コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロア
    ルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、スルホ、スルホネート、チオ、アルキ
    ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルあるいは非置換または置換
    されたフェニル基よりなる群から選択され； フェニル基置換基、ビフェニル基置換基、ω−フェニルアルケニル基置換基お
    よびω−フェニルアルキニル基置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、炭素原子１〜５個のアルキル、ペルハロアルキル、ジハロアルキル、モ
    ノハロアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボアルコキシ、チ
    オ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルよりなる群
    から選択される少なくとも１つであり；アルキル基置換基は、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオまたは
    アルキルチオよりなる群から選択される少なくとも１つである］ で示される化合物または該化合物の前駆体、および該化合物の異性体および医薬
    上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 化合物が１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜
    約１２０ｍｇの化合物を含有する単位投与形態で投与される請求項８記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 単位投与量が医薬上許容される担体媒体を包含する請求項
    ９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 化合物の前駆体がプロドラッグの形態で投与される請求項
    ８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物または化合物の前駆体がインターフェロン、リバビ
    リン、プロテアーゼインヒビター、免疫グロブリン、免疫モジュレーター、肝保
    護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルスまたは抗感染剤よりなる群から選択され
    る少なくとも１つの補足活性剤と併用して投与される請求項８記載の方法。
  13. 【請求項１３】 化合物または化合物の前駆体および少なくとも１つの補足
    活性剤が同時に投与される請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 投与経路が経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局
    所または吸入よりなる群から選択される請求項８記載の方法。
JP2000571759A 1998-09-25 1999-09-24 ウイルス感染および関連疾患の治療または予防法 Pending JP2002525295A (ja)

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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
ATE503764T1 (de) 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
AU2003295605A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
US7589078B2 (en) 2003-02-19 2009-09-15 Yale University Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1718608B1 (en) 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
DE602005013922D1 (de) 2004-02-24 2009-05-28 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
EP1879885A1 (en) 2005-05-04 2008-01-23 F. Hoffmann-Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
WO2008024763A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Wyeth Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto
CN101573370B (zh) 2006-10-10 2013-09-11 美迪维尔公司 Hcv核苷类抑制剂
CA2692145C (en) 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
MX2012005528A (es) 2009-11-14 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar rapida respuesta a tratamiento hcv.
SG181104A1 (en) 2009-12-02 2012-07-30 Hoffmann La Roche Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US9487476B2 (en) 2011-10-12 2016-11-08 Yale University Catechol diethers as potent anti-HIV agents
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
SI2794628T1 (sl) 2011-12-20 2017-07-31 Riboscience Llc 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV
CA2856179C (en) 2011-12-20 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EA035301B1 (ru) 2013-05-16 2020-05-26 Рибосайенс Ллк 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
US9249176B2 (en) 2013-05-16 2016-02-02 Riboscience Llc 4′-azido, 3′-deoxy-3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
CN113197887B (zh) * 2021-06-07 2022-05-27 杭州师范大学 5-羟甲基糠醛在制备抗病毒药物中的应用
WO2023091674A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of the oncogenic shp2 phosphatase and uses thereof
WO2023161427A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Eisbach Bio Gmbh Viral combination therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935685A1 (de) * 1969-07-10 1971-01-14 Schering Ag Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen
DE2931010A1 (de) * 1979-07-31 1981-02-26 Thomae Gmbh Dr K Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
JP2632069B2 (ja) * 1990-04-17 1997-07-16 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5830894A (en) * 1997-02-21 1998-11-03 Viropharma Incorporated Methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases

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CN1324212A (zh) 2001-11-28
EP1115286A1 (en) 2001-07-18
EP1115286A4 (en) 2003-07-23
CA2345347A1 (en) 2000-04-06
KR20010079907A (ko) 2001-08-22
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AU751457B2 (en) 2002-08-15
US6316492B1 (en) 2001-11-13

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