EA035301B1 - 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные - Google Patents

4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные Download PDF

Info

Publication number
EA035301B1
EA035301B1 EA201592184A EA201592184A EA035301B1 EA 035301 B1 EA035301 B1 EA 035301B1 EA 201592184 A EA201592184 A EA 201592184A EA 201592184 A EA201592184 A EA 201592184A EA 035301 B1 EA035301 B1 EA 035301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hcv
compounds
compound
fluoro
virus
Prior art date
Application number
EA201592184A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592184A1 (ru
Inventor
Марк Смит
Клаус Г. Клампп
Original Assignee
Рибосайенс Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рибосайенс Ллк filed Critical Рибосайенс Ллк
Publication of EA201592184A1 publication Critical patent/EA201592184A1/ru
Publication of EA035301B1 publication Critical patent/EA035301B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate

Abstract

Изобретение относится к 4'-фтор-2'-метилзамещенным производным нуклеозидов, содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения этих соединений и/или содержащих их композиций для лечения вируса гепатита С (HCV)

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной патентной заявки US 61/824030 того же заявителя, поданной 16 мая 2013 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники
Изобретение относится к производным нуклеозидов, представляющим собой ингибиторы репликации репликона РНК вируса гепатита С (англ. Hepatitis С Virus, сокращенно HCV). В частности, изобретение относится к применению пуриновых и пиримидиновых производных нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации субгеномной РНК вируса гепатита С (HCV) и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Вирус гепатита С является основной причиной хронических заболеваний печени в мире. У пациентов, инфицированных HCV, высока вероятность развития цирроза печени и впоследствии гепатоклеточной карциномы, то есть HCV является основным показанием для трансплантации печени. В настоящее время доступны всего два вида одобренной терапии для лечения HCV инфекции (R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35). Это монотерапия с применением интерферона-α и применявшаяся несколько ранее комбинированная терапия с применением аналога нуклеозида, а именно рибавирина (виразола, англ. Virazole), и интерферона-α.
Множество лекарственных средств, одобренных для применения в терапии вирусных инфекций, представляют собой нуклеозиды или аналоги нуклеозидов, и большинство этих лекарственных средств, полученных на основе аналогов нуклеозидов, после превращения в соответствующие трифосфаты ингибируют репликацию вирусов посредством ингибирования таких ферментов, как вирусные полимеразы. Медиаторами превращения в трифосфат обычно являются клеточные киназы, и, таким образом, непосредственная оценка влияния нуклеозидов как ингибиторов репликации HCV может быть успешно проведена лишь с использованием клеточного анализа. В настоящее время для HCV не существует достоверного способа клеточного анализа репликации вируса или экспериментальной модели инфекции для исследований на животных.
Вирус гепатита С относится к семейству Flaviridae. Он представляет собой РНК вирус, в котором геном РНК кодирует крупный полипротеин, который после процессинга создает необходимые средства для репликации, позволяющие осуществлять синтез дочерней РНК. Полагают, что большая часть неструктурных белков, кодируемых РНК геномом HCV, участвует в репликации РНК. Lohmann с соавт. [V. Lohmann с соавт., Science, 1999, 285, 110-113] описали конструкцию клеточной линии гепатомы человека (англ. Human Hepatoma, сокращенно Huh7), в которую были введены молекулы субгеномной РНК HCV, и было показано, что эти молекулы подвергаются репликации с высокой эффективностью. Полагают, что механизм репликации РНК в описанных клеточных линиях идентичен репликации генома РНК HCV полной длины в инфицированных гепатоцитах. Клоны субгеномной кДНК HCV, использованные для выделения этих клеточных линий, формируют базу для создания способа клеточного анализа для идентификации ингибиторов на основе аналогов нуклеозидов, способных ингибировать репликацию HCV.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I
I в которой
R представляет собой O-R1 *;
R' представляет собой N(R4 *)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3;
R1 представляет собой фенил или нафтил;
R2a и R2b независимо представляют собой Н или С1-С7-алкил;
R3 представляет собой С1-С7-алкил;
R4 представляет собой Н;
R6 представляет собой F;
X представляет собой О; и основание (обозначаемое Base в формуле I) представляет собой цитозин; или к фармакологически приемлемой соли этого соединения.
Соединения, имеющие формулу I, пригодны для лечения заболеваний, вызываемых вирусом гепатита С (HCV), и для получения фармацевтических композиций, включающих эти соединения.
Изобретение относится к соединению, представляющему собой 2'-дезокси-2',4'-дифтор-2'метилцитидин-5'-{^№бис-[^)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфородиамидат.
Изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества
- 1 035301 соединения, имеющего формулу I.
Изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV в клетках, который включает введение соединения, имеющего формулу I.
Изобретение относится к композиции для лечения или профилактики инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), содержащей соединение, имеющее формулу I, смешанное по меньшей мере с одним носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Было показано, что соединения, имеющие формулу I, являются ингибиторами субгеномной репликации вируса гепатита С в клеточной линии гепатомы. Эти соединения представляют собой потенциально эффективные противовирусные лекарственные средства для лечения HCV инфекций у человека.
Упоминаемый в настоящем описании термин алкил обозначает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительно термин алкил обозначает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкилами являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил. Алкил может быть как незамещенным, так и замещенным. Заместители выбирают из одной или более следующих групп: циклоалкила, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила.
Упоминаемый в настоящем описании термин циклоалкил обозначает необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Упоминаемый в настоящем описании термин алкокси обозначает необязательно замещенную алкилоксигруппу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, в которой алкильная часть представляет собой фрагмент, определение которого дано выше; примеры таких групп включают метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилокси-, гептилоксигруппу, включая их изомеры.
Упоминаемый в настоящем описании термин алкоксиалкил обозначает алкоксигруппу, определение которой дано выше, связанную с алкильной группой, определение которой дано выше. Их примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутилоксибутил, трет-бутилоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, включая их изомеры.
Упоминаемый в настоящем описании термин алкенил обозначает радикал с незамещенной или замещенной углеводородной цепочкой, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и также содержащий одну или две олефиновые двойные связи, предпочтительно одну олефиновую двойную связь. Их примеры включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) или 2бутенил (кротил).
Упоминаемый в настоящем описании термин алкинил обозначает радикал с незамещенной или замещенной углеводородной цепочкой, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и также содержащий одну или, если это возможно, две тройные связи, предпочтительно одну тройную связь. Их примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2бутинил или 3-бутинил.
Упоминаемый в настоящем описании термин гидроксиалкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, определение которой дано выше, в которой 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены гидроксильной группой. Их примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и подобные группы.
Упоминаемый в настоящем описании термин галогеналкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, определение которой дано выше, в которой 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. Их примеры включают 1-фторметил, 1-хлорметил, 1бромметил, 1-йодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3бромпропил или 2,2,2-трифторэтил и подобные группы.
Упоминаемый в настоящем описании термин алкилтио обозначает (алкил)Б-группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, в которой алкильная часть представляет собой фрагмент, определение которого дано выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио-, этилтио-, нпропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио- или трет-бутилтиогруппу.
Упоминаемый в настоящем описании термин арил обозначает необязательно замещенный фенил и нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил или 3-нафтил). Подходящие для арила заместители могут быть выбраны из заместителей, указанных для алкила, к которым также могут быть добавлены следующие заместители: галоген, гидроксигруппа и необязательно замещенный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил и арилоксигруппа.
Упоминаемый в настоящем описании термин гетероциклил обозначает необязательно замещен- 2 035301 ные насыщенные, частично ненасыщенные или ароматические моноциклические, бициклические или трициклические гетероциклические системы, которые содержат один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которые также могут быть сконденсированы с необязательно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим карбоциклическим или гетероциклическим фрагментом.
Примеры подходящих гетероциклов включают оксазолил, изоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксоланил, дигидропиранил, 2-тиенил, 3-тиенил, пиразинил, изотиазолил, дигидрооксазолил, пиримидинил, тетразолил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, пирролидинонил, (Nоксид)-пиридинил, 1-пирролил, 2-пирролил, триазолил, например 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил, 1пиразолил, 2-пиразолил, 4-пиразолил, пиперидинил, морфолинил (например, 4-морфолинил), тиоморфолинил (например, 4-тиоморфолинил), тиазолил, пиридинил, дигидротиазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиперазинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, тиадиазолил, например 1,2,3тиадиазолил, 4-метилпиперазинил, 4-гидроксипиперидин-1-ил.
Подходящие для гетероциклила заместители могут быть выбраны из заместителей, указанных для алкила, к которым необязательно могут быть добавлены следующие заместители: замещенный алкил, алкенил, алкинил, оксогруппа (=O) или аминосульфонил.
Упоминаемый в настоящем описании термин ацил (алкилкарбонил) обозначает группу, имеющую формулу C(=O)R, в которой R представляет собой водород, незамещенный или замещенный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или фенильную группу. Наиболее предпочтительными ацильными группами являются группы, в которых R представляет собой водород, незамещенный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной углеродной цепочкой, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильная группа.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор, бром.
В графических изображениях соединений, представленных в настоящем описании, утолщенная сужающаяся линия ( ““ ) означает заместитель, расположенный выше плоскости цикла, в котором находится асимметричный атом углерода, а штриховая линия ( ) означает заместитель, расположенный ниже плоскости цикла, в котором находится асимметричный атом углерода.
Соединения, имеющие формулу I, проявляют стереоизомерию. Эти соединения могут включать любой изомер соединения, имеющего формулу I, или смеси таких изомеров. Соединения и промежуточные соединения согласно настоящему изобретению, содержащие один или более асимметричных атомов углерода, могут быть получены в виде рацемических смесей стереоизомеров, которые могут быть разделены.
Соединения, имеющие формулу I, проявляют таутомерию; это означает, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде двух или более химических соединений, которые могут легко превращаться друг в друга. Во многих случаях это просто означает обмен атома водорода между двумя другими атомами, с каждым из которых он образует ковалентную связь. Таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, и, таким образом, попытки получить отдельные вещества обычно приводят к образованию смеси, имеющей все химические и физические свойства, которые следует ожидать исходя из структур компонентов.
Наиболее распространенный тип таутомерии включает наличие карбонильных или кетосоединений и ненасыщенных гидроксильных соединений или енолов. Структурное изменение состоит в перемещении атома водорода между атомами углерода и кислорода, сопровождаемом перегруппировкой связей. Например, у множества алифатических альдегидов и кетонов, например у ацетальдегида, преобладающей является кето-форма; у фенолов, напротив, основным компонентом является енольная форма.
Имеющие основной характер соединения, отвечающие формуле I, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, таким как галогеноводородные кислоты (например, соляная кислота и бромоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, и с органическими кислотами (например, с уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и подобными кислотами). Образование и выделение таких солей может быть выполнено способами, известными в данной области техники.
Ингибиторы HCV.
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I
R •ase
- 3 035301 в которой
R представляет собой O-R1;
R' представляет собой N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3;
R1 представляет собой фенил или нафтил;
R2a и R2b независимо представляют собой Н или С1-С7-алкил;
R3 представляет собой С1-С7-алкил;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R6 представляет собой F;
X представляет собой О; и основание (обозначаемое Base в формуле I) представляет собой цитозин;
или к фармакологически приемлемой соли этого соединения.
Изобретение относится к названному выше соединению, имеющему формулу I, в котором R2a представляет собой Н.
Изобретение относится к названному выше соединению, имеющему формулу I, в котором R2b представляет собой метил.
Изобретение относится к названному выше соединению, имеющему формулу I, в котором R3 представляет собой изопропил.
Изобретение относится к соединению, представляющему собой 2'-дезокси-2',4'-дифтор-2'метилцитидин-5'-Щ,№бис-[(Б)-1-(изопропоксикарбонил)этил]фосфородиамидат.
Изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу I.
Изобретение относится к названному выше способу, дополнительно включающему введение иммуномодулятора или противовирусного агента, который ингибирует репликацию HCV, или комбинацию указанных средств.
Изобретение относится к названному выше способу, в котором иммуномодулятор представляет собой интерферон или химически преобразованный интерферон.
В альтернативном примере осуществления изобретение относится к названному выше способу, в котором противовирусный агент выбран из группы, состоящей из ингибитора HCV протеазы, ингибитора HCV полимеразы, ингибитора HCV геликазы, ингибитора HCV праймазы, ингибитора слияния HCV и их комбинации.
Изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV в клетках, который включает введение соединения, имеющего формулу I.
Изобретение относится к композиции для лечения или профилактики инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), содержащей соединение, имеющее формулу I, смешанное по меньшей мере с одним носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
Изобретение относится к применению соединения, имеющего формулу I, для получения медикамента для лечения HCV.
Репрезентативные примеры соединений, включаемых в объем настоящего изобретения, приведены в нижеследующих таблицах. Эти примеры и последующие примеры синтезов позволят специалистам в данной области техники яснее понять и воплотить на практике настоящее изобретение. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, поскольку они являются репрезентативными и приведены для иллюстрации изобретения.
В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана на стандартной номенклатуре нуклеиновых кислот, хорошо известной специалисту в данной области техники. Если между изображенной структурой и наименованием, приведенным для этой структуры, имеется несоответствие, то более правильной следует считать изображенную структуру. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или штриховыми линиями, то следует считать, что структура или часть структуры включает все возможные для нее стереоизомеры.
- 4 035301
1-5 S UY Г hnt-°7v_C 9 НО' F 00 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-5’-(О-1-нафтил-Л/(5)-1-(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
1-6 V П - VVnh2 Л°уА S о.UY Π HN-P-O р'Д Г 0 ό ±4- I НО F 9 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-5’-(О-2-нафтил-Л/(5)-1-(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
1-7 О н f Vv° / /УМ j —( о \_Г, °-к'о > О 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилуридин-3’,5’-циклической фосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
1-8 Οχ N Е О У Vnh2 —( о \__/ и °-w > О 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-3’,5’-циклической фосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
1-9 о н F W / /УМ J —( о \__/ и °-ы > S 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилуридин-3’,5’-циклической тиофосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
1-10 θ'Κ^Ν F о У VNH2 / У —( о \ / , °-Ьо· \ S 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-3’,5’-циклической тиофосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
1-11 о н Vo · Vv° Λθν-χ ° /^-°Ά J Д Ν-Ρ-0 А\ / 0 н ό Ur I но он ό 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
1-12 о н Vo -- Vv° TV 9 /^Λ-Ν J 0 Η ό Ur γ но он 00 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
1-13 \ ; Vv° / °v-k ° Τ ° Η ό Ur I но он & 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-2(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
1-14 Vo ' Vvnh, VVv 9 /^z°s-N J Д N-P-0 рЛ / 0 H ό F Ur Y но он ό 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
1-15 >°u 9 ~o°0rNH2 Д N-P-0 рЛ / 0 H 6 Ur Y но он 00 4’-Фтор-2’-цитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
- 5 035301
1-16 9 J fl N-P-0 FA / 0 H ό 33- I HO OH 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-2(изопропоксикарбонил) этилфосфорамидат
1-17 о H Γη ί V%0 η N-P-0 by / ° н о I HO OH ό 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
1-18 о н \ η ί V%° AHN-P-oVy^. 9 но' 'он 00 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
1-19 о н \ n = V%° Γ% 9 /<ЦД fl N-P-0 FA / 0 н о i~r I но он е 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-2(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
I-20 \ „ .= °WnH2 г°ул 9 /<а F fl N-P-0 рА Г 0 н ό Η· J но он ό 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-(Офенил-Л/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
1-21 hr 9 fl HN-P-0 pA / 0 A F .·—r· 9 но' Oh Ou 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-(О-1нафтил-/\/-(5)-1(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
I-22 Vo = °Wnh2 /V 9 J fl N-P-0 pA / 0 H ό т но он 1 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-(О-1нафтил-Л/-(5)-2(изопропоксикарбонил) этилтиофосфорамидат
I-23 о н F Wo / /-VO-*1 h —( О \__/ , °Г'О'' 'он О 4’-Фтор-2’-метилуридин-3’,5’циклической фосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
I-24 θ<8^Ν F о Г ΥΝΗϊ —( о \__/ и °-Р'О'' Ън о 4’-Фтор-2’-метилцитидин-3’,5’циклической фосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
I-25 о н F Г / z-U°N-n J —( 0 \__/ и °“Uo'' 'он s 4’-Фтор-2’-метилуридин-3’,5’циклической тиофосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
I-26 Οχ Μ F 0 —( О \__j л °-P'O'' 'он s 4’-Фтор-2’-метилцитидин-3’,5’циклической тиофосфорной кислоты сложный изопропиловый эфир
- 6 035301
1-27 О H v„ -- Vv° JHN-P-OV\_J_ Hd -F I 0 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфородиамидат
1-28 \ „ .- VVNHa <Г HO- -F I 0 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфородиамидат
1-29 О H Л°уЛ s ^,0 'У Η Ν-Ρ-0 ρΛ / ° H NH ТА ’ΐ’Η НО F I О 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилуридин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] тиофосфородиамид ат
1-30 \ „ .- Vvnh2 (f HN-P-oVV_Z_ ™ Hd -F I 0 2’-Дезокси-2’,4’-дифтор-2’метилцитидин-5’-{Л/,Л/-бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] тиофосфородиамид ат
1-31 Й / °yA Я nh H0< >0H I о 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-{/\/,/\/бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфородиамидат
I-32 \ „ .- °Wnh2 S hn-p-o7V2_ i114 но' 'он 1 О 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-{/\/,/\/бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] фосфородиамидат
I-33 Ο Η Υη -= Vv° Γ°vA 8 J Г HN-P-0 Hd ¥ 1 О 4’-Фтор-2’-метилуридин-5’-{/\/,/\/бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] тиофосфородиамидат
I-34 \ n F VVNH2 Л°уА 8 0 T HN-P-0 7VX i114 но' 'он ν°Ύ 1 О 4’-Фтор-2’-метилцитидин-5’-{/\/,/\/бис[(5)-1(изопропоксикарбонил)этил] тиофосфородиамидат
Описание примеров осуществления изобретения
Используемые в настоящем описании обозначения и сокращения включают следующие: ацетил (Ас), уксусная кислота (НОАс), азо-бис-изобутирилнитрил (англ. azo-bis-isobutyrylnitrile, AIBN), 1-Nгидроксибензотриазол (англ. 1-N-hydroxybenzotriazole, HOBt), атмосферы (Atm), жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (англ. 9-borabicyclo[3.3.1]nonane, 9BBN или BBN), метил (Me), трет-бутоксикарбонил (англ. tert-butoxycarbonyl, Boc), ацетонитрил (MeCN), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc ангидрид (ВОС2О), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (англ. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDCI), бензоил (Bz), бензил (Bn), метахлорпербензойная кислота (англ. m-chloroperbenzoic acid, MCPBA), бутил (Bu), метанол (МеОН), бензилоксикарбонил (англ. benzyloxycarbonyl, cbz или Z), температура плавления (т.пл.), карбонилдиимидазол (англ. carbonyl diimidazole, CDI), MeSO2- (mesyl или Ms), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (англ. 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO), масс-спектр (ms) диэтиламиносеры трифторид (англ. diethylaminosulfur trifluoride, DAST), простой метил-трет-бутиловый эфир (англ. methyl t-butyl ether, MTBE), дибензилиденацетон (англ. dibenzylideneacetone, Dba), N-карбоксиангидрид (англ. Ncarboxyanhydride, NCA), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (англ. 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, DBN), N-бромсукцинимид (англ. N-bromosuccinimide, NBS), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (англ. 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), N-метилморфолин (англ. N-methylmorpholine, NMM), Nметилпирролидон (англ. N-methylpyrrolidone, NMP), 1,2-дихлорэтан (англ. 1,2-dichloroethane, DCE),
- 7 035301 хлорхромат пиридиния (англ. pyridinium chlorochromate, PCC), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (англ. Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, DCC), дихромат пиридиния (англ. pyridinium dichromate, PDC), дихлорметан (англ. dichloromethane, DCM), пропил (Pr), диэтилазодикарбоксилат (англ. diethyl azodicarboxylate, DEAD), фенил (Ph), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (англ. di-iso-propylazodicarboxylate, DIAD), фунты на квадратный дюйм (англ. pounds per square inch, psi), ди-изо-пропилэтиламин (англ. di-isopropylethylamine, DIPEA), пиридин (англ. pyridine, pyr), ди-изо-бутилалюминийгидрид (англ. di-isobutylaluminumhydride, DIBAL-H), комнатная температура (англ. room temperature, rt или RT), N,Nдиметилацетамид (ДМА, англ. DMA), трет-бутилдиметилсилил или t-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,Nдиметиламинопиридин (ДМАП, англ. DMAP), триэтиламин (Et3N или ТЭА), N.N-диметилформамид (ДМФА, англ. DMF), трифлат или CF3SO2- (Tf), диметилсульфоксид (ДМСО, англ. DMSO), трифторуксусная кислота (ТФУК, англ. TFA), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (англ. 1,T-bis(diphenylphosphino)ethane, dppe), 2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (англ. 2,2,6,6-tetramethylheptan-2,6dione, TMHD), 1,1'-бис-(diphenylphosphino)ферроцен (1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocene, dppf), тонкослойная хроматография (ТСХ), этилацетат (EtOAc), тетрагидрофуран (ТГФ, англ. THF), диэтиловый эфир (Et2O), триметилсилил или Me3Si (TMS), этил (Et), моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (TsOH или pTsOH), литийгескаметилдисилазан (англ. lithium hexamethyl disilazane, LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2илитозил (Ts), изопропил (i-Pr), №уретан-Ы-карбоксиангидрид (N-urethane-N-carboxyanhydride, UNCA), этанол (EtOH). Традиционная номенклатура, включающая приставки нормальный (н), изо- (i-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео- (пео-), имеет традиционное значение при использовании с алкильными фрагментами. (J. Rigaudy, D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Общие условия.
Соединения согласно изобретению могут быть получены множеством способов, представленных в иллюстративных реакциях синтеза, представленных ниже в разделе примеры.
Исходные материалы и реагенты, используемые для получения названных соединений, обычно были коммерчески доступны и предоставлялись такими поставщиками, как, например, Aldrich Chemical Co., или были получены способами, известными специалистам в данной области техники, в соответствии с процедурами, рассмотренными в литературе, например в изданиях Fieser and Fieser, Reactants for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, т. 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, т. 1-5 и дополнения; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, т. 1-40. Следует понимать, что схемы реакций синтеза, представленные в разделе Примеры, лишь иллюстрируют некоторые способы, которые могут быть применены для синтеза соединений согласно изобретению, и в показанные схемы реакций синтеза могут быть внесены различные изменения, понятные специалисту в данной области техники после прочтения настоящего описания.
Исходные материалы и промежуточные соединения, полученные согласно схемам реакций синтеза, могут быть выделены и при необходимости очищены с помощью традиционных методик, примеры которых включают, без ограничений, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и подобные способы. Эти материалы могут быть охарактеризованы с помощью традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, рассмотренные в настоящем описании реакции обычно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении и при температуре реакции, составляющей от приблизительно -78 до приблизительно 150°С, часто от приблизительно 0 до приблизительно 125°С и чаще всего и предпочтительно при приблизительно комнатной (или обычной) температуре, например приблизительно при 20°С.
Различные заместители на соединениях согласно изобретению могут присутствовать в исходных соединениях, могут быть введены в любое из промежуточных соединений или могут быть введены после образования готовых продуктов известными способами замещения или с помощью трансформирующих реакций. Если сами по себе заместители являются реакционноспособными, то такие заместители могут быть защищены в соответствии с методиками, известными в данной области техники. В данной области техники известно множество защитных групп, которые могут быть применены. Примеры множества пригодных для этой цели групп имеются в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, Green с соавт., John Wiley and Sons, 1999. Например, при нитровании могут быть введены нитрогруппы, и полученная нитрогруппа может быть превращена в другие группы, например аминогруппу, восстановлением, а галоген может быть введен через диазотирование аминогруппы и замещение диазогруппы галогеном. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу позволяет вводить ацильные группы. Ацильные группы затем могут быть превращены в соответствующие алкильные группы различными способами, включая восстановление Кижнера-Вольфа и восстановление по Клемменсену. Аминогруппы могут быть подвергнуты алкилированию с образованием моно- и диалкиламиногрупп; меркапто- и гидроксигруппы могут быть подвергнуты алкилированию с образованием соответствующих простых эфиров. Первичные спирты могут быть окислены окислителями, известными в данной области техники, с образованием карбоновых кислот или альдегидов, а вторичные спирты могут быть окислены с образованием кетонов. Таким образом, для вве- 8 035301 дения различных заместителей в молекулу исходного материала, промежуточных соединений или готового продукта, включая выделенные продукты, могут быть применены реакции замещения или преобразования.
Исходный материал 1 может быть получен в соответствии с процедурами, описанными Sofia, M.J. с соавт., J. Med. Спет. (2010), 53(19), 7202-7218, и Clark, J.L. с соавт., J. Med. Спет. (2005), 48(17), 55045508. Йодирование с последующим отщеплением йодида в щелочных условиях может приводить к образованию промежуточного соединения 2, из которого после защиты 3'-гидроксигруппы бензоильной группой и последующего ключевого стереоспецифического фторирования образуется промежуточное соединение 4. Аналогичное превращение с целью введения фторида в положение 4'а было ранее описано Ajmera, S. с соавт., J. Med. Спет. (1988), 31(6), 1094-1098 и Moffatt, J.G. с соавт., J. Am. Спет. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. Замещение йодида в положении 5' в присутствии бензоата натрия с последующим отщеплением защитных 3', 5' бензоильных групп приводит к получению промежуточного нуклеозида 4 (схема 1).
Схема 1
2 3
но'' F
i) l2, PPh3, THF; ii) NaOMe, MeOH; iii) BzCI, DMAP, THF; iv) l2, AgF, CH2CI2; v) PhCO2Na, DMSO; vi) NH3, MeOH
Соединение 12 может быть получено специалистами в области органического синтеза в соответствии с последовательностью синтеза, приведенной ниже. Таким образом, защита, йодирование и последующее отщепление в щелочных условиях приводят к получению промежуточного соединения 7. Фторирование по положению 4' ранее было описано Ajmera, S. с соавт., J. Med. Chem. (1988), 31(6), 10941098 и Moffatt, J.G. с соавт., J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324. Замещение йодида 8 в положении 5' в присутствии бензоата натрия должно приводить к образованию промежуточного соединения 9. Снятие защиты и последующее образование селективной защиты 3'- и 5'-гидроксигрупп с помощью 1,3дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана (DIPSCI) и затем окисление в условиях реакции ДессаМартина должно приводить к получению кетона 11 в соответствии с аналогичным способом, описанным Hayakawa, H. с соавт., Chem. Pharm. Bull., (1987), 35(6), 2605-2608. Снятие защиты в виде силильной защитной группы в стандартных условиях должно приводить к получению требуемого продукта 12 (схема 2).
Схема 2
но 'он
6 7
9
ОАцетон , PTSA; ii) l2, PPh,, THF; iii) NaOMe, MeOH; iv) l2, AgF, CH2CI2; v) PhCO2Na, DMSO; vi) NH3, MeOH; vii) Мурав.кисл; viii) DIPSCI,Пиридин; ix) Dess-Martin, CH2CI2; x) AICI3, CH2CI2; xi) TBAF, THF.
Фосфорамидатные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены конденсацией нуклеозида 4 или 12 с подходящим образом замещенным фосфохлоридатом или его серосодержа- 9 035301 щим аналогом типа 13 в присутствии сильного основания (схема 3). Продукт 16 присоединения, имеющий формулу I, изначально полученный в реакции присоединения в виде смеси двух диастереомеров, может быть разделен на соответствующие хиральные энантиомеры с помощью хиральной колонки, хиральной ЖХВР или хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (англ. supercritical fluid chromatography, сокращенно SFC).
Схема 3
or 12 13 16
R1=OHnnnF Х=ЭилиО
Фосфородиамидатные соединения, имеющие формулу I, согласно настоящему изобретению могут быть получены конденсацией нуклеозида 4 или 12 с подходящим образом замещенным хлоридом фосфородиамида или фосфородиамидотиохлоридом типа 17 в присутствии сильного основания (схема 4). Схема 4
R1 =ОН или F X =S или О
Фосфаты согласно настоящему изобретению могут быть получены конденсацией нуклеозида 4 или 12 с изопропил-Л,К,К,К-тетраизопропилфосфородиамидитом 19 (схема 5). Превращение в тиопроизводное может быть выполнено нагреванием неочищенной реакционной смеси с бис-(3триэтоксисилил)пропилтетрасульфидом (англ. bis(3-triethoxysilyl)propyl-tetrasulfide, сокращенно TEST).
Схема 5
or 12 19 20
Rl=OHnnnF X =S или О
Биологические примеры
Анализ репликона HCV.
С помощью этого анализа определяют способность соединений, имеющих формулу I, к ингибированию репликона РНК HCV и, таким образом, их потенциальную применимость для лечения HCV инфекций. В анализе для простого считывания внутриклеточного уровня репликона РНК HCV используют репортерный ген. Ген Renilla-люциферазы вводят в первую открытую рамку считывания конструкта репликона NK5.1 генотипа 1b (N. Krieger с соавт., J. Virol. 2001 75(10):4614), непосредственно после последовательности участка внутренней посадки рибосомы (англ. internal ribosome entry site, сокращенно IRES), и сплавляют с геном неомицинфосфотрансферазы (англ. neomycin phosphotransferase, сокращенно NPTII) через саморасщепляющийся пептид 2А вируса ящура (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933). После транскрипции in vitro РНК вводили с помощью электропорации в клетки гепатомы Huh7 человека, и выделяли и размножали С418-устойчивые колонии. Стабильно отобранная клеточная линия 2209-23 содержит репликативную субгеномную РНК HCV, и активность Renilla-люциферазы, экспрессируемой репликоном, отражает уровень его РНК в клетках. Каждый анализ выполняли по два раза на планшетах, один - на белых непрозрачных и один - на прозрачных планшетах, для параллельного определения противовирусной активности и цитотоксичности химического соединения, что позволяло убедиться в том, что наблюдаемая активность не обусловлена замедлением пролиферации клеток или гибелью клеток.
Клетки HCV репликона (2209-23), которые экспрессируют репортерный ген Renilla-люциферазы, культивировали в минимальной питательной среде Игла в модификации Дульбекко (англ. Dulbecco's MEM, Invitrogen, номер по каталогу 10569-010), содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки (англ. fetal bovine serum, сокращенно FBS, Invitrogen, номер по каталогу 10082-147), помещали на 96-луночный планшет при плотности 5000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи. Спустя 24 ч к клеткам добавляли химические соединения в питательной среде в разных отношениях разбавления и затем дополнительно инкубировали при 37°С в течение трех суток. По завершении инкубации клетки в белых планшетах собирали и определяли активность люциферазы с помощью Системы анализа R.-люциферазы (Promega, номер по каталогу Е2820). Все реагенты, упоминаемые в следующем разделе, включены в на- 10 035301 бор, поставляемый изготовителем, в котором также имеются инструкции изготовителя, которым следовали при приготовлении реагентов. Клетки один раз промывали 100 мкл (микролитрами) фосфатнобуферного солевого раствора (рН 7,0) (ФБСР) на лунку и лизировали 20 мкл 1х лизирующего буфера для анализа R.-люциферазы, после чего инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем планшет помещали в люминометр Centra LB 960 (Berthold Technologies) для считывания микропланшетов, в каждую лунку помещали 100 мкл аналитического буфера для R-люциферазы, и считывали сигнал с задержкой 2 с с помощью программы 2-секундных измерений. Концентрация лекарственного средства IC50, необходимая для снижения уровня репликона на 50% относительно его уровня в необработанных контрольных клетках, может быть вычислена из графика зависимости процентного снижения активности люциферазы от концентрации лекарственного средства, полученного как описано выше.
Для проведения анализа цитотоксичности использовали реагент WST-1, предоставленный Roche Diagnostic (номер по каталогу 1644807). 10 мкл реагента WST-1 добавляли в каждую лунку прозрачных планшетов, включая лунки холостых опытов, содержащие только среду. Затем клетки инкубировали в течение 2 ч при 37°С, и величину оптической плотности (OD) определяли с помощью считывателя микротитрационных планшетов MRX Revelation (Lab System) при 450 нм (эталонный фильтр при 650 нм). В этом случае также концентрация лекарственного средства СС50, необходимая для снижения клеточной пролиферации на 50% относительно величины в необработанных контрольных клетках, может быть вычислена из графика зависимости процентного снижения величины WST-1 от концентрации лекарственного средства, полученного как описано выше.
Дозировки и введение.
Представленные выше в таблице соединения, имеющие формулу I, обладают потенциальной эффективностью как противовирусные лекарственные средства для лечения HCV инфекций человека или подвергаются метаболизму, превращаясь в соединения, обладающие такой активностью.
В другом примере осуществления изобретения активное соединение или его пролекарственное производное или соль может быть введено в комбинации с другим противовирусным агентом, например антигепатитным средством, включая вещества, имеющие формулу I. Если активное соединение или его производное или соль введены в комбинации с другим противовирусным агентом, то активность может повышаться по сравнению с активностью исходного соединения. Это можно с легкостью проверить, приготовив соответствующие производные и испытав их противо-HCV активность рассмотренным выше способом.
Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в сутки (например, четыре раза в сутки) и может включать пероральное, топическое парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать применение агента, улучшающего проникновение), буккальное введение и введение в виде суппозиториев, а также другие пути введения.
4'-замещенные производные нуклеозидов, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве медикаментов в виде любой фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может быть введена энтерально или перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий, или ректально, например в виде суппозиториев. Они также могут быть введены парентерально (внутримышечно, внутривенно, подкожно или в виде интрастернальных (надчревных) инъекций или в виде инфузии (вливания)), например, в виде инъекционных растворов, через носовую полость, например, в виде назальных спреев или игналяционных спреев, топически и т.д.
Для получения фармацевтических препаратов 4'-замещенные производные нуклеозидов, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть скомбинированы с терапевтически инертным неорганическим или органическим вспомогательным веществом в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий.
Соединения, имеющие формулу I, могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде фармакологически приемлемых солей. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению в большинстве своем растворимы в воде, они могут быть введены внутривенно в физиологическом солевом растворе (например, содержащем буфер для получения рН, составляющего приблизительно от 7,2 до 7,5). Для этой цели могут быть использованы традиционные буферные вещества, например фосфаты, бикарбонаты или цитраты. Разумеется, специалисты в данной области техники могут модифицировать композиции в пределах объема настоящего изобретения, получая множество композиций для конкретного способа введения и не снижая при этом стабильность композиций согласно настоящему изобретению или их терапевтическую активность. В частности, модификация соединений согласно настоящему изобретению для придания им большей растворимости в воде или другом носителе, например, может быть с легкостью произведена посредством незначительных изменений (получение солевой композиции, этерификация и т.д.), хорошо известных специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники также хорошо известны способы модификации путей введения и режимов дозирования
- 11 035301 конкретного соединения для извлечения максимальной пользы для пациентов с учетом фармакокинетики соединений согласно изобретению.
Носитель для парентеральных композиций обычно включает стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя также может содержать другие ингредиенты, включая ингредиенты, способствующие диспергированию. Разумеется, в том случае, если необходимо использование стерильной воды и поддержание стерильности, композиции и носители также должны быть стерилизованными. Также могут быть получены суспензии для инъекций, и в этом случае могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные вещества.
Вспомогательные вещества, подходящие для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул, включают, например, лактозу, кукурузный крахмал и его производные, тальк и стеариновую кислоту или ее соли.
При необходимости на таблетки или капсулы может быть нанесено энтеросолюбильное покрытие или они могут быть обработаны стандартными способами для обеспечения пролонгированного высвобождения.
Подходящими вспомогательными веществами для получения мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Подходящими вспомогательными веществами для получения инъекционных растворов являются, например, вода, солевой раствор, спирты, полиолы, глицерин или растительные масла.
Подходящими вспомогательными веществами для получения суппозиториев являются, например, натуральные и отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы.
Подходящими вспомогательными веществами для получения растворов и сиропов для энтерального применения являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза.
Фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде композиций с пролонгированным высвобождением или композиций других подходящих типов.
Фармацевтические препараты также могут содержать консерванты, солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Фармацевтические препараты также могут содержать другие терапевтически активные агенты, известные в данной области техники.
Дозировка может варьироваться в широких пределах, и, разумеется, в каждом конкретном случае она должна соответствовать индивидуальным требованиям. Для перорального введения при монотерапии и/или комбинированной терапии подходящая суточная дозировка должна составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительная суточная дозировка составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до приблизительно 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 1,0 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Типичный препарат содержит от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (мас.%). Суточная доза может быть введена в виде однократной дозировки или в виде разделенных дозировок, число которых обычно составляет от 1 до 5 в сутки.
В некоторые фармацевтические стандартные лекарственные формы предпочтительнее вводить пролекарства соединений согласно изобретению, в особенности ацилированные (ацетилированные или другие) производные, сложные эфиры пиридина и различные солевые формы. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, каким образом следует модифицировать соединения согласно изобретению для получения формы пролекарства, облегчающей доставку активных соединений к целевому участку организма-хозяина или организма пациента. Специалисты в данной области техники также должны учитывать, если это возможно, благоприятные фармакокинетические параметры пролекарственных форм, способствующие доставке соединений согласно изобретению к целевому участку организмахозяина или организма пациента, чтобы предполагаемый эффект от воздействия соединения был максимальным.
Показания и способ лечения.
Соединения согласно изобретению, их изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли подходят для лечения и профилактики HCV инфекции.
Изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего любую из формул I.
Изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV в клетках, который включает введение соединения, имеющего любую из формул I.
Комбинированная терапия.
Соединения согласно изобретению, их изомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли подходят для лечения и профилактики HCV инфекции при использовании их как таковых или в комбинации с другими соединениями, направленными на вирусные или клеточные элементы или функции, участвующие в жизненном цикле HCV. Классы соединений, подходящих для применения в комбинации
- 12 035301 с изобретением, включают, без ограничений, все классы противовирусных препаратов, воздействующих на HCV.
Классы агентов, имеющих определенный механизм воздействия, которые могут быть применены при комбинированной терапии в комбинации с соединениями согласно изобретению, включают, например, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, ингибиторы NS4B вируса гепатита С (HCV) и медицинские агенты, которые функционально ингибируют сайт внутренней посадки рибосомы (IRES), и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление HCV к клетке или проникновение вируса в клетку, которые ингибируют трансляцию РНК HCV, транскрипцию РНК HCV, репликацию или созревание HCV, сборку или высвобождение вируса. Конкретные соединения этих классов, подходящие для применения согласно изобретению, включают, без ограничений, макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы HCV протеазы, такие как телапревир (VX-950), боцепревир (SCH-503034), нарлапревир (SCH-9005 18), ITMN-191 (R-7227), ТМС-435350 (также называемый ТМС-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (цилупревир, англ. ciluprevir), BMS-650032, АСН-1625, АСН-1095 (HCV NS4A ингибитор кофактора протеазы), VX-500, VX-813, РНХ1766, РНХ2054, IDX-136, IDX-316, АВТ-450 EP-013420 (и родственные соединения) и VBY-376; нуклеозидные ингибиторы полимеразы HCV (репликазы), подходящие для применения согласно изобретению, включают, без ограничений, R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 и PSI-879 и различные другие нуклеозидные и нуклеотидные аналоги и ингибиторы HCV, включая (без ограничений) аналоги, полученные как 2'-С-метил-модифицированные нуклеозиды (нуклеотиды), 4'-азамодифицированные нуклеозиды (нуклеотиды) и 7'-деаза-модифицированные нуклеозиды (нуклеотиды). Ненуклеозидные ингибиторы HCV полимеразы (репликазы), подходящие для применения согласно изобретению, включают, без ограничений, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, АВТ-333, АВТ-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, А- 837093, JKT-109, GL-59728 и GL60667.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть применены в комбинации с антагонистами циклофилина и иммунофилина (примеры которых включают, без ограничений, соединения DEBIO, NM-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторы киназы, ингибиторы белков теплового шока (например, HSP90 и HSP70), другие иммуномодулирующие агенты, примеры которых могут включать, без ограничений, интерфероны (-альфа, -бета, -омега, -гамма, -лямбда или синтетические интерфероны), например Интрон А, Роферон-А, Канферон-А300, Адваферон (англ. Advaferon), Инферген, Гумоферон (англ. Humoferon), Сумиферон МР (англ. Sumiferon MP), Альфаферон, IFN-β, Ферон и подобные средства; производные, полученные из интерферонов и полиэтиленгликоля (пэгилированные интерфероны), например ПЭГ-интерферон-а-2а (Pegasys), ПЭГ -интерферон-а-2Ъ (PEGIntron), пэгилированный IFN-a-con1 и подобные соединения; композиции и производные интерферонных соединений, отличающиеся длительностью действия, например сплавленный с альбумином интерферон, Альбуферон, Локтерон и подобные средства; интерфероны с системами контролируемой доставки различных типов (например, ITCA-638, омега-интерферон, доставляемый с помощью системы подкожной доставки DUROS); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, например резиквимод и подобные средства; интерлейкины; соединения, усиливающие развитие ответной реакции Т-клетокпомощников 1 типа, например SCV-07 и подобные соединения; агонисты TOLL-подобных рецепторов, например CpG-10101 (актилон, англ. actilon), изоторабин (англ. isotorabine), ANA773 и подобные средства; тимозин α-1; ANA-245 и ANA-246; гистамина дигидрохлорид; пропагерманий; тетрахлордекаоксид; амплиген; IMP-321; KRN-7000; антитела, например цивацир (англ. civacir), XTL-6865 и подобные средства; и профилактические и терапевтические вакцины, например InnoVac С, HCV E1E2/MF59 и подобные вакцины. Кроме того, любой из описанных выше способов, включающих введение ингибитора NS5A, агониста рецепторов интерферона типа I (например, IFN-α) и агониста рецепторов интерферона типа II (например, IFN-γ), может быть улучшен за счет введения эффективного количества антагониста TNF-α. Неограничивающие примеры TNF-α антагонистов, подходящих для применения в таких видах комбинированной терапии, включают энбрел (англ. ENBREL), ремикейд (англ. REMICADE) и хумиру (англ. HUMIRA).
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть применены в комбинации с противопротозойными средствами и другими противовирусными средствами, которые считаются эффективными при лечении HCV инфекции, примеры которых включают, без ограничений, пролекарственное средство нитазоксанид. Нитазоксанид может быть использован как средство, применяемое в комбинации с соединениями, рассмотренными в настоящей заявке, а также в комбинации с другими средствами, применяемыми при лечении HCV инфекции, например ПЭГ-интерфероном а-2а и рибавирином.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы с альтернативными формами интерферонов и пэгилированных интерферонов, рибавирином или его аналогами (например, тарабаварином (англ. tarabavarin), левовироном (англ. levoviron)), микроРНК, короткими интерферирующими РНК (например, SIRPLEX-140-N и подобными соединениями), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами (средствами, защищающими печень), противовоспалительными
- 13 035301 средствами и другими ингибиторами NS5A. Ингибиторы других целевых молекул, участвующих в жизненном цикле HCV, включают NS3 ингибиторы геликазы; ингибиторы кофактора NS4A; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, например ISIS-14803, AVI-4065 и подобные средства; кодируемые вектором короткие шпилечные РНК (англ. shRNA); HCV-специфичные рибозимы, например гептазим, RPI, 13919 и подобные вещества; ингибиторы проникновения в клетку, например НереХ-С, HuMax-НерС и подобные ингибиторы; ингибиторы альфа-глюкозидазы, например целгозивир (анг. Celgosivir), UT231B и подобные ингибиторы; ингибиторы KPE-02003002 и BIVN 401 и IMPDH. Другие иллюстративные примеры соединений-ингибиторов HCV включают соединения, рассмотренные в следующих публикациях: в патентах US 5807876, US 6498178, US 6344465 и US 6054472 и в опубликованных патентных заявках РСТ WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010141, WO 03/000254, WO 01/32153, WO 00/06529, WO 00/18231, WO 00/10573, WO 00/13708, WO 01/85172, WO 03/037893, WO 03/037894, WO 03/037895, WO 02/100851, WO 02/100846, WO 99/01582, WO 00/09543, WO 02/18369, WO 98/17679, WO 00/056331, WO 98/22496, WO 99/07734, WO 05/073216, WO 05/073195 и WO 08/021927.
Кроме того, может быть проведена комбинированная терапия, включающая введение множества средств, которые могут включать комбинации из, например, рибавирина и интерферона, и по меньшей мере одного из соединений согласно изобретению. Настоящее изобретение не ограничено указанными выше классами или соединениями и включает применение известных и новых соединений и комбинаций биологически активных средств. Предполагается, что виды комбинированной терапии согласно настоящему изобретению включают любую химически совместимую комбинацию соединения из группы соединений согласно изобретению с другими соединениями из группы соединений согласно изобретению или другими соединениями, не принадлежащими к группе соединений согласно изобретению, при условии, что в этой комбинации не исчезает противовирусная активность соединения из группы соединений согласно изобретению или противовирусная активность всей фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, при которой сначала проводят лечение одним агентом, а затем - вторым агентом (например, так, что каждый этап лечения включает применение отличного от других соединения согласно изобретению, или один этап лечения включает применение соединения согласно изобретению, а другой - применение одного или более биологически активных агентов), или она может включать лечение обоими агентами в одно и то же время (одновременно). Последовательная терапия может включать протекание разумного периода времени после завершения первого лечения до начала второго лечения. Лечение обоими агентами в одно и то же время может быть произведено при вводе этих агентов в виде одной и той же суточной дозы или в виде раздельных доз. Комбинированная терапия не обязательно должна быть ограничена двумя агентами и может включать введение трех или более агентов. Дозировки при одновременной и последовательной комбинированной терапии зависят от скоростей абсорбции, распределения, метаболизма и выведения компонентов комбинированной терапии, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Величины дозировок также могут быть различными в зависимости от тяжести состояния, подвергаемого лечению. Также следует понимать, что по прошествии времени конкретные режимы и схемы дозирования для лечения конкретного индивидуума, подвергаемого лечению, могут быть уточнены в соответствии с нуждами индивидуума и решениями специалиста в области лечения или специалиста, наблюдающего за проведением комбинированной терапии.
Изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего любую из представленных формул I.
Изобретение относится к названному выше способу, дополнительно включающему введение иммуномодулятора или противовирусного агента, который ингибирует репликацию HCV, или комбинацию названных средств.
Изобретение относится к названному выше способу, в котором иммуномодулятор представляет собой интерферон или химически преобразованный интерферон.
Изобретение относится к названным выше способам, в которых противовирусный агент выбран из группы, состоящей из ингибитора HCV протеазы, ингибитора HCV полимеразы, ингибитора HCV геликазы, ингибитора HCV праймазы, ингибитора слияния HCV и комбинации названных средств.
Следует понимать, что все рассмотренное в настоящей заявке при описании лечения также распространяется на профилактику и лечение существующих состояний, и что лечение животных включает лечение человека и других млекопитающих. Дополнительно, лечение инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), рассматриваемое в настоящем описании, также включает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с или опосредуемого инфекцией, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), или его клинических симптомов.
Признаки, рассмотренные в приведенном выше описании или нижеследующей формуле изобретения или сопроводительных графических материалах, выраженные в своих конкретных формах или в виде средств, подходящих для выполнения указанной функции или способа для достижения рассматриваемого результата, если это возможно, могут быть применены по отдельности или в любой комбинации
- 14 035301 таких признаков для реализации изобретения во всех его разнообразных формах.
Для ясности и лучшего понимания настоящее изобретение было подробно рассмотрено с помощью иллюстраций и примеров. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что изобретение может включать изменения и модификации, не выходящие за пределы объема, определяемого формулой изобретения. Таким образом, следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным и неограничивающим. Таким образом, объем изобретения должен определяться не приведенным выше описанием, а прилагаемыми пунктами формулы изобретения и всеми эквивалентами, соответствующими объему этих пунктов.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящей патентной заявке, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей таким же образом, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка и публикация были процитированы индивидуально.

Claims (8)

1. Соединение формулы I
I в которой
R представляет собой O-R1;
R' представляет собой N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3;
R1 представляет собой фенил или нафтил;
R2a и R2b независимо представляют собой Н или С1-С7-алкил;
R3 представляет собой С1-С7-алкил;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R6 представляет собой F;
X представляет собой О; и основание (обозначаемое Base в формуле I) представляет собой цитозин;
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R2a представляет собой Н.
3. Соединение по п.2, в котором R2b представляет собой метил.
4. Соединение по п.3, в котором R3 представляет собой изопропил.
5. Соединение, представляющее собой
2'-дезокси-2',4'-дифтор-2'-метилцитидин-5'-{Н№-бис[(8)-1-изопропоксикарбонил)этил]фосфородиамидат.
6. Способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
7. Способ ингибирования репликации HCV в клетках, который включает введение соединения по п.1.
8. Композиция для лечения или профилактики инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV), содержащая соединение по п.1, смешанное по меньшей мере с одним носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
EA201592184A 2013-05-16 2014-05-15 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные EA035301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361824030P 2013-05-16 2013-05-16
PCT/US2014/038287 WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-05-15 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592184A1 EA201592184A1 (ru) 2016-04-29
EA035301B1 true EA035301B1 (ru) 2020-05-26

Family

ID=51895938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592184A EA035301B1 (ru) 2013-05-16 2014-05-15 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9895442B2 (ru)
EP (1) EP2996695B1 (ru)
JP (1) JP6366693B2 (ru)
KR (1) KR102241198B1 (ru)
CN (1) CN105307662B (ru)
AU (1) AU2014265293B2 (ru)
BR (1) BR112015028764B1 (ru)
CA (1) CA2912682C (ru)
CL (1) CL2015003357A1 (ru)
CR (1) CR20150648A (ru)
EA (1) EA035301B1 (ru)
HK (2) HK1217294A1 (ru)
IL (1) IL242605B (ru)
MA (2) MA46490A1 (ru)
MX (1) MX2015015782A (ru)
MY (1) MY186547A (ru)
NZ (1) NZ714927A (ru)
PE (1) PE20160120A1 (ru)
PH (1) PH12015502588B1 (ru)
SG (1) SG11201509424VA (ru)
UA (1) UA123533C2 (ru)
WO (1) WO2014186637A1 (ru)
ZA (1) ZA201509056B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
EA201590943A1 (ru) 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
PE20160658A1 (es) 2013-10-11 2016-08-05 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
MX2016017382A (es) * 2014-06-24 2017-04-27 Alios Biopharma Inc Metodos para preparar analogos de nucleotido sustituidos.
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
CA3000415A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy regimen for treatment of hcv
WO2018017989A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy regimen for treatment of selected hcv genotypes
CN108424431B (zh) * 2017-09-06 2021-04-20 上海兆维科技发展有限公司 α-尿嘧啶核苷的制备方法
CN111194217B (zh) * 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
EA202092117A1 (ru) * 2018-03-07 2021-06-28 Эмори Юниверсити Терапевтические композиции 4'-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и их применение
CN112142809B (zh) * 2020-09-29 2022-03-22 佛山科学技术学院 尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099241A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
US20070042988A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Roche Palo Alto Llc Antiviral phosphoramidates
WO2012040127A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20120232029A1 (en) * 2007-11-20 2012-09-13 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20120316327A1 (en) * 2008-12-23 2012-12-13 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU498131B2 (en) 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US4147864A (en) 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
US4322347A (en) 1978-04-03 1982-03-30 Bristol-Myers Company 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives
WO1986006380A1 (en) 1985-04-30 1986-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, use and preparation thereof
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
IL126674A (en) 1996-04-23 2005-08-31 Vertex Pharma Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP4327910B2 (ja) 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
ES2244204T3 (es) 1998-07-27 2005-12-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
JP2002523371A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法
JP2002524423A (ja) 1998-09-04 2002-08-06 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患の治療および予防方法
WO2000018231A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
JP4184610B2 (ja) 1999-03-19 2008-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US20040034041A1 (en) 2000-05-10 2004-02-19 Dashyant Dhanak Novel anti-infectives
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
US20030170891A1 (en) 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
CN101624391A (zh) 2001-06-11 2010-01-13 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
CA2449999C (en) 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1440070A1 (en) 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003037893A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20050020884A1 (en) 2003-02-25 2005-01-27 Hart Charles C. Surgical access system
KR20060061930A (ko) 2003-04-25 2006-06-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항암성 포스포네이트 유사체
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
LT2604620T (lt) * 2003-05-30 2016-09-12 Gilead Pharmasset Llc Modifikuoti fluorintų nukleozidų analogai
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2336009T3 (es) 2004-01-30 2010-04-07 Medivir Ab Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc.
US7495006B2 (en) 2004-12-10 2009-02-24 Emory University 2′ and 3′-substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB2442001A (en) 2006-08-11 2008-03-26 Chembiotech Nanoparticle - i-motif nucleic acid bioconjugates
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
US9334300B2 (en) 2011-08-01 2016-05-10 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
PE20141423A1 (es) * 2011-12-20 2014-10-16 Hoffmann La Roche Derivados nucleosidos con sustitucion 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicacion del arn del vhc
WO2013177195A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9211300B2 (en) * 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EA201590943A1 (ru) * 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099241A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
US20070042988A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Roche Palo Alto Llc Antiviral phosphoramidates
US20120232029A1 (en) * 2007-11-20 2012-09-13 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20120316327A1 (en) * 2008-12-23 2012-12-13 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
WO2012040127A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
EP2996695B1 (en) 2022-04-13
AU2014265293A1 (en) 2015-12-24
KR102241198B1 (ko) 2021-04-15
PH12015502588A1 (en) 2016-02-29
CA2912682C (en) 2021-07-06
MA38675A1 (fr) 2017-12-29
NZ714927A (en) 2020-09-25
CR20150648A (es) 2016-03-09
HK1219900A1 (zh) 2017-04-21
PE20160120A1 (es) 2016-02-24
BR112015028764A2 (pt) 2017-07-25
ZA201509056B (en) 2016-11-30
CN105307662A (zh) 2016-02-03
CA2912682A1 (en) 2014-11-20
KR20160040141A (ko) 2016-04-12
MY186547A (en) 2021-07-26
US20140341847A1 (en) 2014-11-20
JP2016518453A (ja) 2016-06-23
MX2015015782A (es) 2016-06-02
AU2014265293B2 (en) 2019-07-18
MA46490A1 (fr) 2021-04-30
BR112015028764B1 (pt) 2022-09-27
IL242605B (en) 2018-08-30
EP2996695A4 (en) 2016-12-14
EA201592184A1 (ru) 2016-04-29
SG11201509424VA (en) 2015-12-30
WO2014186637A1 (en) 2014-11-20
PH12015502588B1 (en) 2016-02-29
UA123533C2 (uk) 2021-04-21
US9895442B2 (en) 2018-02-20
HK1217294A1 (zh) 2017-01-06
CL2015003357A1 (es) 2016-11-04
JP6366693B2 (ja) 2018-08-01
EP2996695A1 (en) 2016-03-23
CN105307662B (zh) 2019-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2794629T3 (en) 2 &#39;, 4&#39;-DIFLUOR-2&#39;-METHYL-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
JP6366693B2 (ja) ４’−フルオロ−２’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
JP6118336B2 (ja) Ｈｃｖのｒｎａ複製の阻害剤としての４’−アジド、３’−フルオロ置換されたヌクレオシド誘導体
KR20200056420A (ko) Hcv rna 복제의 억제제로서 4&#39;-플루오로-2&#39;-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
US20210369755A1 (en) 4&#39;-Fluoro-2&#39;-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
JP2016519146A (ja) ４’−アジド，３’−デオキシ−３’−フルオロ置換ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU