JP6118336B2 - Hcvのrna複製の阻害剤としての4’−アジド、3’−フルオロ置換されたヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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- YDNMCNYIXGACFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(N)=C(C(NC(N)=C)=O)NC=C1 Chemical compound CN1C(N)=C(C(NC(N)=C)=O)NC=C1 YDNMCNYIXGACFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
本出願は、以下の式I
R1は、H、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−COR1b、−SO2(R1c)、−NHSO2(R1c)、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよいフェニル或いはナフチルであり;
それぞれのR1aは、独立にH又は低級アルキルであり;
それぞれのR1bは、独立に−OR1a又は−N(R1a)2であり;
それぞれのR1cは、低級アルキルであり;
R2a及びR2bは、(i)独立にH、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−インドール−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ;(ii)R2aは、Hであり、そしてR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成するか;(iii)R2a及びR2bは、一緒に(CH2)nを形成するか;或いは、(iv)R2a及びR2bは、両方共低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり;
R4は、H、低級アルキルであるか、又はR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成し;
R5は、H、C(=O)R1c、C(=O)R1b、P(=O)(OR1)(OR1a)、又はP(=O)(OR1)(NR4R7)であり;
R6は、以下の式:
mは、0ないし3であり;
nは、4又は5であり;
pは、0ないし2であり;そして
rは、1ないし6である。
本出願は、式Iの化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、組成物を提供する。
本出願を通して与えられる化合物の図的記述において、濃い先細の線
式Iの化合物は、立体異性を示す。これらの化合物は、式Iの化合物のいずれもの異性体、又はこれらの異性体の混合物であることができる。一つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物又は中間体は、分割することができる立体異性体のラセミ混合物として得ることができる。
本出願は、以下の式I:
R1は、H、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−COR1b、−SO2(R1c)、−NHSO2(R1c)、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよいフェニル或いはナフチルであり;
それぞれのR1aは、独立にH又は低級アルキルであり;
それぞれのR1bは、独立に−OR1a又は−N(R1a)2であり;
それぞれのR1cは、低級アルキルであり;
R2a及びR2b は、(i)独立にH、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−インドール−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ;(ii)R2aは、Hであり、そしてR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成するか;(iii)R2a及びR2bは、一緒に(CH2)nを形成するか;或いは、(iv)R2a及びR2bは、両方共低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり;
R4は、H、低級アルキルであるか、又はR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成し;
R5は、H、C(=O)R1c、C(=O)R1b、P(=O)(OR1)(OR1a)、又はP(=O)(OR1)(NR4R7)であり;
R6は、以下の式:
mは、0ないし3であり;
nは、4又は5であり;
pは、0ないし2であり;そして
rは、1ないし6である]
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩を提供する。
本出願は、R6が、以下の式:
本出願は、R6が以下の式:
本出願は、R6が以下の式:
本出願は、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチル又はフェニルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がフェニルであり、そしてR4がHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がフェニルであり、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がフェニルであり、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、そしてR4がHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R2aがHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2bがメチルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2bがメチルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、そしてR2bがメチルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R3がイソプロピルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R3がエチルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、そしてR3がイソプロピルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がエチルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がベンジルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がエチルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R3がベンジルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R5がHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、そしてR5がHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R5がHであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bが、メチルであり、R3がイソプロピルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がエチルであり、R5がHであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がベンジルであり、R5がHであり、そしてR6が、以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がエチルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がベンジルであり、R5が、Hであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がエチルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がベンジルであり、R5がHであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R5がC(=O)R1cである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、R5がC(=O)R1cであり、そしてR6が以下の式:
本出願は、R1cがエチルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1がナフチルであり、R4がHであり、R2aがHであり、R2bがメチルであり、R3がイソプロピルであり、R5がC(=O)CH2CH3であり、そしてR6が以下の式:
本出願は:
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;及び
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される化合物を提供する。
本出願は、免疫系調節剤又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、或いはこれらの組合せを投与することを更に含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、前記抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCVプライマーゼ阻害剤、HCV融合阻害剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される、上記の方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
本出願は、本明細書中に記載されるとおりの化合物、組成物、又は方法を提供する。
化合物
本発明に包含され、そして本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提供される。それに続くこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明を更に明確に理解し、そして実施することを可能にするために提供される。これらが、本発明の範囲を制約すると考えるべきではなく、むしろ単に、その例示及び代表であると考えるべきである。
本出願は、Smith,David B.;Kalayanov,Genadiy;Sund,Christian;Winqvist,Anna;Maltseva,Tatiana;Leveque,Vincent J.−P.;Rajyaguru,Sonal;Le Pogam,Sophie;Najera,Isabel;Benkestock,Kurt;et al Journal of Medicinal Chemistry (2009),52(9),2971−2978の論文に関連する。
上記で考察された方法は、以下で更に詳細に記載される:
商業的に入手可能なヌクレオシド3’−フルオロ−3’−デオキシウリジン(1)は、更にGosselin,G.et al,Collect.Czech.Chem.Commun.(2006),Vol.71,No.7,991−1010によって記載されている方法によって調製することもできる。ヨウ素化、それに続く塩基性条件下のヨウ素の除去により、中間体3に導くことができる。中間体3の4’位におけるアジド基の導入、それに続く中間体4中の5’−ヨウ化物のm−クロロ過安息香酸による酸化的置換により5を得ることは、Smith,D.B.et al,J.Med.Chem.(2009),52(9),2971−2978によって記載されている方法によって達成することができる。中間体5中の5’m−クロロベンゾイル基の脱保護は、ウリジン中間体6を与える(スキーム1)。
上記の表に示したように、式Iの化合物は、ヒトのHCV感染症の治療のための抗ウイルス薬物として効果的であるか、又はこのような活性を示す化合物に代謝される潜在性を有する。
軟質ゼラチンカプセルのための適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
座薬のために適した賦形剤は、例えば、天然油及び硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
本発明の医薬製剤は、更に持続性放出製剤又は他の適当な製剤として提供することができる。
投与量は、広い限界内で変化することができ、そして、勿論、それぞれの特定の事例の個々の要求に対して調節されるものである。経口投与のために、一日当たり約0.01及び約100mg/kg体重間の日量が、単剤療法及び/又は組合せ療法において適当である筈である。好ましい日量は、一日当たり、約0.1ないし約500mg/kg体重、更に好ましくは0.1ないし約100mg/kg体重、そして最も好ましくは、1.0ないし約100mg体重間である。典型的な製剤は、約5%から約95%まで(重量/重量)の活性化合物を含有するものである。日量は、一回投与として、又は典型的には一日当たり1ないし5投与間の分割投与で投与することができる。
本発明の化合物及びその異性体の形態並びに医薬的に受容可能なこれらの塩は、HCV感染症を治療及び予防することにおいて有用である。
組合せ療法
本発明の化合物及びその異性体の形態並びに医薬的に受容可能なこれらの塩は、単独で、又はHCVの生活環に関係するウイルス又は細胞要素或いは機能を標的とする他の化合物との組合せ中で使用される場合、HCV感染症を治療及び予防することにおいて有用である。本発明において有用な化合物のクラスは、制約されるものではないが、全ての抗HCVウイルス剤のクラスを含む。
本出願は、前記免疫系調節剤が、インターフェロン又は化学的に誘導されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。
本発明の化合物は、以下の実施例の節に記載される例示的な合成反応中に記載される各種の方法によって製造することができる。
本出願中で使用される略語は:アセチル(Ac)、酢酸(HOAc)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、大気(Atm)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、9−ボロビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、メチル(Me)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)アセトニトリル(MeCN)、ジ−tert−ブチルピロ炭酸又はboc酸無水物(BOC2O)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、m−クロロ安息香酸(MCBA)、ブチル(Bu)、メタノール(MeOH)、ベンジルオキシカルボニル(cbz又はZ)、融点(mp)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、MeSO2−(メシル又はMs)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、質量スペクトル(ms) 三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、ジベンジリデンアセトン(Dba)、N−カルボキシ無水物(NCA)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジクロロメタン(DCM)、プロピル(Pr)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、フェニル(Ph)、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル、DIAD、平方インチ当たりポンド(psi)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン(pyr)、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム、DIBAL−H、室温、rt又はRT、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si、(TBDMS)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン(Et3N又はTEA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、酢酸エチル(EtOAc)、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル(Et2O)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、エチル(Et)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、イソプロピル(i−Pr)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)、エタノール(EtOH)を含む。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)第三級(tert−)及びneoを含む慣用的な命名法は、アルキル分子と共に使用された場合、その通例の意味を有する(J.Rigaudy and D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
調製例1
中間体のキラルな1−((2R,3S,4S,5S)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
中間体のキラルな1−((2R,3S,4S)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチレン−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
中間体のキラルな1−((2R,3S,4S,5S)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
中間体のキラルな3−クロロ−安息香酸(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステルの調製
中間体のキラルな1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
中間体のキラルな安息香酸(2R,3S,4S,5S)−5−アジド−2−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−5−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステリン(esterine)−2,4−ジオンの調製
調製例7
中間体のキラルな安息香酸(2R,3S,4S,5S)−5−アジド−2−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−5−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステリン−2,4−ジオンの調製
調製例8
中間体のキラルな4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの調製
中間体のキラルな安息香酸(2R,3S,4S,5R)−2−(2−アセチルアミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−プリン−9−イル)−5−アジド−4−フルオロ−5−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステルの調製
調製例10
中間体のキラルな2−アミノ−9−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1,9−ジヒドロ−プリン−6−オンの調製
実施例1
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
(S)−2−アミノプロパン酸イソプロピル塩酸塩(Oakwood、300mg、1.95mmol)及びホスホロジクロリド酸フェニル(Aldrich、397mg、280μl、1.79mmol)を、無水のDCM(10mL)中に懸濁した。反応物を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(362mg、498μl、3.58mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の(2S)−2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸イソプロピルを、明るい黄色の油状物(0.5g、91%)として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
調製例5で調製したキラルな1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(54mg、188μmol)の無水のTHF(3.75mL)中の溶液に、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich、1M)(470μl、470μmol)を滴下により加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで粗製の(2S)−2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸イソプロピル(940μl、470μmol)のTHF溶液(0.5M)を滴下により加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでMeOH(2mL)を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中の0−15%MeOH)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(22mg、21%)として得た。
実施例2
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステルの調製
(S)−2−アミノプロパン酸エチル塩酸塩(Aldrich、300mg、1.95mmol)及びホスホロジクロリド酸フェニル(Aldrich、434mg、306μl、1.95mmol)を、無水のDCM(20mL)中に懸濁した。反応物を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(395mg、544μl、3.91mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の(2S)−2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸エチルを、明るい黄色の油状物(0.5g、88%)として得て、そして更なる精製を伴わず使用した。
調製例5で調製したキラルな1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(50mg、174μmol)の無水のTHF(5mL)中の溶液に、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich,1M)(435μl、435μmol)を滴下により加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで粗製の(2S)−2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸エチル(870μl、435μmol)のTHF溶液(0.5M)を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでMeOH(2mL)を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中の0−15%MeOH)によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(7mg、7.4%)として得た。
実施例3
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルの調製
ナフタレン−1−オール(Aldrich、0.72g、4.99mmol)及びオキシ塩化リン(V)(Aldrich、767mg、466μl、5.00mmol)を、無水のエーテル(20mL)中に懸濁し、そして温度を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(505mg、695μl、4.99mmol)を滴下により加え、そして反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製のホスホロジクロリド酸ナフタレン−1−イルを、明るい黄色の油状物(1.3g、100%)として得て、そして更なる精製を伴わずに次の工程のために使用した。
(S)−2−アミノプロパン酸エチル塩酸塩(Aldrich、300mg、1.95mmol)及びホスホロジクロリド酸ナフタレン−1−イル(510mg、1.95mmol)を、無水のDCM(30mL)中に懸濁した。反応物を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(395mg、544μl、3.91mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして5時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸エチルを、明るい黄色の油状物(0.6g、90%)として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
調製例5で調製したキラルな1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(90mg、313μmol)の無水のTHF(6.25mL)中の溶液に、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich,1M)(783μl、783μmol)を滴下により加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸エチル(1.57mL、783μmol)のTHF溶液(0.5M)を滴下により加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでMeOH(2mL)を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中の0−15%MeOH)によって精製して、表題化合物を、明るい褐色の固体(70mg、38%)として得た。
調製例11
中間体のキラルな4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの調製
中間体(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
(S)−2−アミノプロパン酸イソプロピル塩酸塩(Oakwood、0.706g、4.21mmol)及び実施例3工程Aで調製したホスホロジクロリド酸ナフタレン−1−イル(1.1g、4.21mmol)を、無水のDCM(25mL)中に懸濁した。反応物を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(852mg、1.17ml、8.42mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして5時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エチルエーテルで洗浄し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸イソプロピルを、明るい黄色の油状物(1.3g、87%)として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
調製例11で調製したキラルな4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(0.29g、724μmol)の無水のTHF(42mL)中の溶液に、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich、1M)(1.81mL、1.81mmol)を滴下により加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸イソプロピル(3.62mL、1.81mmol)のTHF溶液(0.5M)を滴下により加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでその後、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich、1M)(0.9mL、0.9mmol)及び粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸イソプロピル(1.81mL、0.9mmol)のTHF溶液(0.5M)を連続して加えた。反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。MeOH(5mL)を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中の2−18%MeOH)によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(430mg、83%)として得た。
実施例4
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
実施例5
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステルの調製
(S)−2−アミノプロパン酸ベンジル塩酸塩(Chem Impex、0.66g、3.06mmol)及び実施例3工程Aで調製したホスホロジクロリド酸ナフタレン−1−イル(0.8g、3.06mmol)を、無水のDCM(15mL)中に懸濁した。反応物を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(619mg、852μl、6.12mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして5時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エチルエーテルで洗浄し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸ベンジルを、明るい黄色の油状物(1g、81%)として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
調製例8で調製したキラルな4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(85mg、292μmol)の無水のTHF(8.5mL)中の溶液に、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich、1M)(742μL、742μmol)を滴下により加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸ベンジルのTHF溶液(0.5M)(1.48mL、742μmol)を滴下により加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでその後、塩化tert−ブチルマグネシウムのTHF溶液(Aldrich、1M)(371μL、371μmol)及び粗製の(2S)−2−(クロロ(ナフタレン−1−イルオキシ)ホスホリルアミノ)プロパン酸ベンジルのTHF溶液(0.5M)(0.74mL、371μmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。MeOH(2mL)を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0−20%MeOH)によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体(10mg、5%)として得た。
実施例6
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルの調製
実施例7
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
調製例13
中間体のキラルな4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−アジド−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−1H−ピリミジン−2−オンの調製
中間体の(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−3−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
実施例8
キラルな(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
実施例9
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
生物学的実験
HCVレプリコンアッセイ
このアッセイは、HCVのRNA複製を阻害する式Iの化合物の能力を、そして従って、HCV感染症の治療のためのその潜在的有用性を測定する。このアッセイは、細胞内HCVのレプリコンのRNAレベルに対する簡単な読取りとしてレポーターを使用する。ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ遺伝子を、配列内リボソーム進入部位(IRES)配列の直後の発現型1bレプリコン構築物NK5.1(N.Krieger et al.,J.Virol.2001 75(10):4614)の最初のオープンリーディングフレームに導入し、そして口蹄疫ウイルスからの自己開裂性ペプチド2Aを経由してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合した(M.D.Ryan & J.Drew,EMBO 1994 13(4):928−933)。In vitroの転写後、RNAを、ヒト肝細胞癌Huh7細胞に電気穿孔し、そしてG418耐性コロニーを分離し、そして拡大した。安定的に選択された細胞系2209−23は、複製HCVのサブゲノムRNAを含有し、そしてレプリコンによって発現されるウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのRNAレベルを反映する。このアッセイを、化学化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を測定し、並行して、観察された活性が減少した細胞増殖又は細胞死のためではないことを確認するために、一つは不透明な白色の、そして一つは透明の二重のプレートで行った。
態様1
以下の式I:
R 1 は、H、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールはフェニル或いはナフチルであり、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R 1a ) 2 、アシルアミノ、−SO 2 N(R 1a ) 2 、−COR 1b 、−SO 2 (R 1c )、−NHSO 2 (R 1c )、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよく;
それぞれのR 1a は、独立にH又は低級アルキルであり;
それぞれのR 1b は、独立に−OR 1a 又は−N(R 1a ) 2 であり;
それぞれのR 1c は、低級アルキルであり;
R 2a 及びR 2b は、(i)独立にH、低級アルキル、−(CH 2 ) r N(R 1a ) 2 、低級ヒドロキシアルキル、−CH 2 SH、−(CH 2 )S(O) p Me、−(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−インドール−4−イル)メチル、−(CH2) m C(=O)R 1b 、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ;(ii)R 2a は、Hであり、そしてR 2b 及びR 4 は、一緒に(CH 2 ) 3 を形成するか;(iii)R 2a 及びR 2b は、一緒に(CH 2 ) n を形成するか;或いは、(iv)R 2a 及びR 2b は、両方共低級アルキルであり;
R 3 は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり;
R 4 は、H、低級アルキルであるか、又はR 2b 及びR 4 は、一緒に(CH 2 ) 3 を形成し;
R 5 は、H、C(=O)R 1c 、C(=O)R 1b 、P(=O)(OR 1 )(OR 1a )、又はP(=O)(OR 1 )(NR 4 R 7 )であり;
R 6 は、以下の式:
mは、0ないし3であり;
nは、4又は5であり;
pは、0ないし2であり;そして
rは、1ないし6である]
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩。
態様2
R 4 がHである、態様1に記載の化合物。
態様3
R 6 が以下の式:
態様4
R 1 がナフチル又はフェニルである、態様3に記載の化合物。
態様5
R 2a がHである、態様4に記載の化合物。
態様6
R 2b がメチルである、態様5に記載の化合物。
態様7
R 3 がイソプロピル、エチル、又はベンジルである、態様6に記載の化合物。
態様8
R 5 がHである、態様7に記載の化合物。
態様9
R 5 がC(=O)R 1c である、態様7に記載の化合物。
態様10
R 1c がエチルである、態様9に記載の化合物。
態様11
R 6 が以下の式:
態様12
R 6 が以下の式:
態様13
R 6 が以下の式:
態様14
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;及び
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される化合物。
態様15
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための、態様1−14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
態様16
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための医薬の調製のための、態様1−14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
態様17
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための、態様1−14のいずれか1項に記載の化合物。
態様18
治療的に有効な量の態様1−14のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための方法。
態様19
態様1−14のいずれか1項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
態様20
本明細書中に先に記載されたとおりの本発明。
本出願に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、本明細書中に、それぞれの個々の特許、特許出願又は刊行物が、個々に表示されていると同程度に、全ての目的のためにその全てが参考文献として援用される。
Claims (16)
- 以下の式I:
R1は、H、C 1−7 ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールはフェニル或いはナフチルであり、一つ又はそれより多いC 1−7 アルキル、C 2−7 アルケニル、C 2−7 アルキニル、C 1−7 アルコキシ、ハロ、C 1−7 ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−COR1b、−SO2(R1c)、−NHSO2(R1c)、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよく;
それぞれのR1aは、独立にH又はC 1−7 アルキルであり;
それぞれのR1bは、独立に−OR1a又は−N(R1a)2であり;
それぞれのR1cは、C 1−7 アルキルであり;
R2a及びR2b は、(i)独立にH、C 1−7 アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C 1−7 ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−インドール−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール及びアリールC 1−7 アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ;(ii)R2aは、Hであり、そしてR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成するか;(iii)R2a及びR2bは、一緒に(CH2)nを形成するか;或いは、(iv)R2a及びR2bは、両方共C 1−7 アルキルであり;
R3は、H、C 1−7 アルキル、C 1−7 ハロアルキル、フェニル又はフェニルC 1−7 アルキルであり;
R4は、H、C 1−7 アルキルであるか、又はR2b及びR4は、一緒に(CH2)3を形成し;
R5は、H、C(=O)R1c、C(=O)R1b、P(=O)(OR1)(OR1a)、又はP(=O)(OR1)(NR4R7)であり;
R6は、以下の式:
mは、0〜3であり;
nは、4又は5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩。 - R4がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がナフチル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2aがHである、請求項3に記載の化合物。
- R2bがメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R3がイソプロピル、エチル、又はベンジルである、請求項5に記載の化合物。
- R5がHである、請求項6に記載の化合物。
- R5がC(=O)R1cである、請求項6に記載の化合物。
- R1cがエチルである、請求項8に記載の化合物。
- (S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル;及び
(S)−2−[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−フルオロ−4−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1−12のいずれか1項に記載の化合物を含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための医薬。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1−12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療又は予防のための、請求項1−12のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1−12のいずれか1項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
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