ES2626484T3 - Derivados nucleosídicos 4'-azido-3'-fluoro-sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN de VHC - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en donde: R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, - SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano; cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7; cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2; cada R1c es alquilo C1-7; R2a y R2b son independientemente H o alquilo C1-7; R3 es alquilo C1-7, fenilo, o fenil alquilo C1-7; R4 es H, alquilo C1-7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3; R5 es H, C(>=O)R1c, C(>=O)R1b, P(>=O)(OR1)(OR1a), o P(>=O)(OR1)(NR4R7); y R6 es**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCION
Derivados nucleos^dicos 4'-azido-3'-fluoro-sustituidos como inhibidores de la replicacion del ARN de VHC Campo de la invencion
La invencion se refiere a derivados de nucleosidos como inhibidores de la replicacion del replicon de ARN de VHC. En particular, la invencion esta relacionada con el uso de derivados de nucleosidos de purina y pirimidina como inhibidores de la replicacion del ARN subgenomico del Virus de la Hepatitis C (VHC) y de las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
El virus de la Hepatitis C es la principal causa de enfermedad hepatica cronica en todo el mundo. Los pacientes infectados por VHC estan en riesgo de desarrollar cirrosis hepatica y el subsiguiente carcinoma hepatocelular y, por ello, el VHC es la indicacion principal para el trasplante de fngado. Solo dos terapias aprobadas estan actualmente disponibles para el tratamiento de la infeccion por VHC (R. G. Gish, Sem. Liver Dis., 1999, 19, 35). Estas son la monoterapia con interferon-a y, mas recientemente, la terapia de combinacion del analogo de nucleosido, ribavirina (Virazole), con interferon-a.
Muchos de los farmacos aprobados para el tratamiento de infecciones virales son nucleosidos o analogos de nucleosidos y la mayona de estos farmacos de analogos de nucleosidos inhiben la replicacion viral, seguido de la conversion a los correspondientes trifosfatos, a traves de la inhibicion de las enzimas polimerasas virales. Esta conversion al trifosfato es mediada normalmente por quinasas celulares y por lo tanto la evaluacion directa de nucleosidos como inhibidores de la replicacion de VHC solo se realiza convenientemente usando un ensayo basado en celulas. Falta para el VHC la disponibilidad de un verdadero ensayo de replicacion viral basado en celulas o un modelo animal de infeccion.
Se ha evaluado la actividad antiviral de analogos monofluoro o difluoro de la 4'-azidocitidina frente a la replicacion del Virus de la Hepatitis C por David B. Smith et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 2971-2978. Por consiguiente, los compuestos mas potentes fueron los derivados 4'-azido-2'-fluoro- y 4'-azido-2',2'-difluoro- de la 4'-azidocitidina, mientras los analogos 3'-fluoro de la 4'-azidocitidina fueron completamente inactivos.
El virus de la Hepatitis C pertenece a la familia de Flaviviridae. Es un virus ARN, el genoma ARN que codifica una gran poliprotema que despues del procesamiento produce la maquinaria de replicacion necesaria para garantizar la smtesis de la progenie de ARN. Se cree que la mayona de las protemas no estructurales codificadas por el genoma ARN de VHC estan involucradas en la replicacion del ARN. Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113] han descrito la construccion de una lmea celular de Hepatoma Humano (Huh7) en la que se han introducido moleculas de ARN subgenomico de VHC y han mostrado replicarse con alta eficiencia. Se cree que el mecanismo de replicacion de ARN en estas lmeas celulares es identico a la replicacion del genoma de ARN de VHC de longitud completa en hepatocitos infectados. Los clones de cDNA subgenomico de VHC usados para el aislamiento de estas lmeas celulares han constituido la base para el desarrollo de un ensayo basado en celulas para identificar inhibidores analogos de nucleosidos de la replicacion de VHC.
Compendio de la invencion
Los compuestos de Formula I son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el Virus de Hepatitis C (VHC) y para composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I
1
en donde:
R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o mas alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano;
cada R1aes independientemente H o alquilo C1-7;
cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2; cada R1c es alquilo C1.7;
R2a y R2b son independientemente H o alquilo C1-7;
R3 es alquilo C1.7, fenilo, o fenil alquilo C1-7;
R4 es H, alquilo C1.7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;
R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7); y R6 es
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en el tratamiento de una infeccion por Virus de Hepatitis C (VHC), que comprende dicho uso en administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de Formula I y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de Formula I han demostrado ser inhibidores de la replicacion del Virus de Hepatitis C subgenomico en una lmea celular de hepatoma. Estos compuestos tienen el potencial de ser eficaces como farmacos antivirales para el tratamiento de infecciones de VHC en seres humanos.
El termino “alquilo” como se usa en esta memoria denota un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12 atomos de carbono. Preferiblemente, el termino “alquilo” indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 7 atomos de carbono. Los mas preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo o pentilo.
El termino “cicloalquilo” como se usa en esta memoria denota un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 7 atomos de carbono, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El termino “alcoxi” como se usa en esta memoria denota un grupo alquil-oxi de cadena lineal o ramificada en donde la porcion “alquilo” es como se define anteriormente como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i- butiloxi, ter-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus isomeros.
El termino “alcoxialquilo” como se usa en esta memoria denota un grupo alcoxi como se define anteriormente que esta unido a un grupo alquilo como se define anteriormente. Ejemplos son metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, ter- butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo incluyendo sus isomeros.
El termino “alquenilo” como se usa en esta memoria denota un radical de cadena de hidrocarburo que tiene 2 a 7 atomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 atomos de carbono, y que tiene uno o dos dobles enlaces olefrnicos, preferiblemente un doble enlace olefrnico. Ejemplos son vinilo, 1-propenilo, 2-propenil(alilo) o 2-butenil(crotilo).
El termino “alquinilo” como se usa en esta memoria denota un radical de cadena de hidrocarburo que tiene 2 a 7 atomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 atomos de carbono, y que tiene uno o, donde es posible, dos triples enlaces, preferiblemente un triple enlace. Ejemplos son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3- butinilo.
El termino “hidroxialquilo” como se usa en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se define anteriormente en donde se sustituiyen 1, 2, 3 o mas atomos de hidrogeno por un grupo hidroxi. Ejemplos son hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo y similares.
El termino “haloalquilo” como se usa en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se define anteriormente en donde se sustituyen 1, 2, 3 o mas atomos de hidrogeno por un halogeno. Ejemplos son
1 -fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2- yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
El termino “alquiltio” como se usa en esta memoria denota un grupo S(alquilo) de cadena lineal o ramificada en donde la porcion “alquilo” es como se define anteriormente. Ejemplos son metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n- butiltio, i-butiltio o ter-butiltio.
El termino “arilo” como se usa en esta memoria denota un fenilo o naftilo (p. ej. 1-naftilo, 2-naftilo o 3-naftilo).
El termino “heterociclilo” como se usa en esta memoria denota un sistema heterodclico monodclico, biciclico o tridclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de nitrogeno, ox^geno y azufre que tambien puede estar fusionado a un carbociclo o heterociclo monodclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico.
Ejemplos de heterociclos adecuados son oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, 1,3-dioxolanilo, dihidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, dihidrooxazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, 1 -pirrolidinilo, 2- pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, pirrolidinonilo, (N-oxido)-piridinilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, tiazolilo, p. ej. 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 4-pirazolilo, piperidinilo, morfolinilo (p. ej. 4-morfolinilo), tiomorfolinilo (p. ej. 4-tiomorfolinilo), tiazolilo, piridinilo, dihidrotiazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, 1-imidazolilo, 2- imidazolilo, 4-imidazolilo, tiadiazolilo p. ej. 1,2,3-tiadiazolilo, 4-metilpiperazinilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo.
El termino “acilo” (“alquilcarbonilo”) como se usa en esta memoria denota un grupo de formula C(=O)R en donde R es hidrogeno, un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 7 atomos de carbono o un grupo fenilo. Los grupos acilo mas preferidos son aquellos en donde R es hidrogeno, un residuo de hidrocarburo no sustituido de cadena lineal o ramificado que contiene 1 a 4 atomos de carbono o un grupo fenilo.
El termino halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo, preferible fuor, cloro, bromo.
En la representacion grafica de los compuestos dados a lo largo de esta solicitud, una linea conica engrosada (—■) indica un sustituyente que esta por encima del piano del anillo al que pertenece el carbono asimetrico y
una linea de puntos (.......) indica un sustituyente que esta por debajo del piano del anillo al que pertenece el
carbono asimetrico.
Los compuestos de formula I exhiben estreoisomerismo. Estos compuestos pueden ser cualquier isomero del compuesto de formula I o mezclas de estos isomeros. Los compuestos e intermedios de la presente invencion que tienen uno o mas atomos de carbono asimetricos pueden obtenerse como mezclas racemicas de estereoisomeros que pueden resolverse.
Los compuestos de formula I exhiben tautomerismo que significa que los compuestos de esta invencion pueden existir como dos o mas compuestos qmmicos que son capaces de facil interconversion. En muchos casos significa simplemente el intercambio de un atomo de hidrogeno entre otros dos atomos, con cualquiera de los que forma un enlace covalente. Los compuestos tautomeros existen en un equilibrio movil entre sf, por lo que los intentos para preparar las sustancias separadas por lo general dan como resultado la formacion de una mezcla que presenta todas las propiedades qmmicas y ffsicas que pueden esperarse en base a las estructuras de los componentes.
El tipo mas comun de tautomerismo es el que involucra compuestos de carbonilo, o ceto, y compuestos hidroxilo insaturados, o enoles. El cambio estructural es el desplazamiento de un atomo de hidrogeno entre atomos de carbono y oxfgeno, con la reorganizacion de enlaces. Por ejemplo, en muchos aldehfdos y cetonas alifaticos, como acetaldehfdo, la forma ceto es la predominante; en fenoles, la forma enol es el componente principal.
Los compuestos de formula I que son basicos pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos como acidos halotudricos (p. ej. acido clortudrico y acido bromtudrico), acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico, y similares, y con acidos organicos (p. ej. con acido acetico, acido tartarico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido salicilico, acido dtrico, acido metanosulfonico y acido p- toluenosulfonico, y similares). La formacion y aislamiento de dichas sales pueden llevarse a cabo segun metodos conocidos en la tecnica.
Inhibidores de VHC
R
•f i
F 0-R5
I
en donde
R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o mas alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano;
cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7;
cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2;
cada R1c es alquilo C1.7;
R2a y R2b son (i) independientemente H o alquilo C1-7; (ii) R2a es H y R2b y R4 forman juntos (CH2)3; o (///) R2a y R2b
son ambos alquilo C1.7;
R3 es alquilo C1.7, fenilo, o fenil alquilo C1-7;
R4 es H, alquilo C1.7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;
R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7); y
R6 es
,6
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R4 es H. La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R6 es
4
6
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R6 es
6
*
v'.-
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R4 es H y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo o fenilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es fenilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es fenilo y R4 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es fenilo, R4 es H, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es fenilo, R4 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo y R4 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R2a es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R2b es metilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R2a es H y R2b es metilo.
#
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2b es metilo, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H y R2b es metilo, y
R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en
donde R3 es isopropilo.
donde R3 es etilo.
donde R3 es bencilo.
donde R1 es naftilo y R3 es isopropilo.
donde R1 es naftilo, R4 es H, y R3 es isopropilo.
donde R1 es naftilo, R4 es H, R3 es isopropilo, y R6 es
La invencion
proporciona un compuesto de Formula I, en
donde R1 es naftilo, R4 es H, R3 es etilo, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R3 es bencilo, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R3 es etilo, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R3 es bencilo, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R3 es isopropilo, y
R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R3 es isopropilo, y
R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo y R5 es H.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H y R5 es H.
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R5 es H, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R5 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es H, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es etilo, R5 es H, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es bencilo, R5 es H, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es etilo, R5 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es bencilo, R5 es H, y R6 es
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R5 es C(=O)R1c.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es C(=O)R1c, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1c es etilo.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I, en donde R1 es naftilo, R4 es H, R2a es H, R2b es metilo, R3 es isopropilo, R5 es C(=O)CH2CH3, y R6 es
*
La invencion proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ester isopropflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
ester etflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
ester etilico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;
ester isoprc^lico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;
ester bendlico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;
ester etflico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi-
tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;
ester isopropflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico;
ester isopropflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-hidroxi-fosforilamino}-propionico; y
ester isoprc^lico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-
propioniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en el tratamiento de una infeccion por el Virus de la Hepatitis C (VHC), que comprende dicho uso en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona el compuesto de Formula I para el uso anterior, que comprende ademas administrar un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion de VHC o una combinacion del mismo.
La invencion proporciona el compuesto de Formula I para el uso anterior, en donde el modulador del sistema inmune es un interferon o un interferon derivatizado qmmicamente.
La invencion proporciona el compuesto de Formula I para los usos anteriores, en donde el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC, un inhibidor de la primasa de VHC, un inhibidor de la fusion de VHC, y una combinacion de los mismos.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en la inhibicion de la replicacion de VHC en una celula que comprende administrar el compuesto de Formula I.
La invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de Formula I y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La invencion proporciona un uso del compuesto de Formula I en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de VHC.
La invencion proporciona un compuesto, composicion, o uso como se describio en esta memoria.
Compuestos
Se proporcionan ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invencion y dentro del alcance de la invencion en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a aquellos expertos en la tecnica entender de modo mas claro y practicar la presente invencion. No se debe considerar como limitante del alcance de la invencion, sino meramente ilustrativos y representativos de los mismos.
En general, la nomenclatura usada en esta especificacion esta basada en AUTONOMTM v.4.0, un sistema informatico del Instituto Beilstein para la generacion de la nomenclatura sistematica de la IUPAC. Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se le debe dar mas peso a la estructura representada. Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o de una porcion de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, lmeas en negrita o en trazos, se debe interpretar la estructura o porcion de la estructura como que abarca todos los estereoisomeros de la misma.
La TABLA I representa ejemplos de compuestos segun la Formula I generica.
- N° de compuesto
- Estructura Nombre
- I-1
- ^v-sL fj» W M.H ester isopropflico del acido (S)-2- {[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)- 3-fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}- propionico
- I-2
- d,.-Vf ° N F OH ester etnico del acido (S)-2- {[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)- 3-fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}- propionico
- I-3
- N F OH ester etilico del acido (S)-2- [[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)- 3-fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propi6nico
- I-4
- * F OH ester isoprc^lico del acido (S)-2- [[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-l-iloxi)-fosforilamino]- propionico
- I-5
- MI, „ a V^"°" 0 CT)* f ester bendlico del acido (S)-2- [[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2^-pirimidin-1 -il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-l-iloxi)-fosforilamino]- propionico
- I-6
- 9 J®, <r>s~L (i1 0=< vf"! rs F OH ester etilico del acido (S)-2- [[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- (naftalen-l-iloxi)-fosforilamino]- propionico
- I-7
- V o x 0*0^ X ester isoprc^lico del acido (S)-2- {[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- fenoxi-fosforilamino}-propi6nico
- I-8
- dcd ^ S’ N F OH ester isopropflico del acido (S)-2- {[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]- hidroxi-fosforilamino}-propionico
- I-9
- q&a1 ^ K O ester isopropflico del acido (S)-2- [[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- propioniloxi-tetrahidro-furan-2- ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)- fosforilamino]-propionico
Smtesis
Esta especificacion esta relacionada con la publicacion Smith, David B,; Kalayanov, Genadiy; Sund, Christian; Winqvist, Anna; Maltseva, Tatiana; Leveque, Vincent J.-P.; Rajyaguru, Sonal; Le Pogam, Sophie; Najera, Isabel; Benkestock, Kurt; et al Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(9), 2971-2978.
Esquemas Generales
Los metodos tratados anteriormente se describen con mas detalle a continuacion:
El nucleosido comercialmente disponible 3'-fluoro-3'-deoxiuridina (1) tambien se puede preparar segun los procedimientos descritos por Gosselin, G. et al, Collect. Czech. Chem. Commun. (2006), Vol. 71, N°. 7, 991-1010. La yodacion seguida de la eliminacion del yoduro en condiciones basicas puede dar lugar al intermedio 3. La introduccion de un grupo azido en la posicion 4' en el intermedio 3, seguido de desplazamiento oxidativo del 5'- yoduro con acido m-cloroperbenzoico en el intermedio 4 para proporcionar el 5 se puede lograr segun los metodos descritos por Smith, D. B. et al. J. Med. Chem. (2009), 52(9), 2971-2978. La desproteccion de los grupos m- clorobenzoilos 5' en el intermedio 5 rinde el intermedio 6 de uridina (Esquema 1).
Esquema 1
£
IK)
NH
I.- PPh,
MeCN/Piridina K OH ta, 12 h
l
lt, [Rn(Et),N|N,
THF1 MeCN 0-9 “C, 16 h
F OH 5
£
"\y
F OH
NH
N^O NaOMe
MeOH 70 UC, 2 li
O
Ar
■d
F OH J
MCPBA /MCBA
Nll^
MeOH, ta 2 h
£
F Oil
Bu4NHSO4 K2HPO4, ta 18 h
r
N-^O
El intermedio 10 de citidina ha sido descrito por Smith, D. B. et al en J. Med. Chem. (2009), 52(9), 2971-2978. Alternativamente, el 10 tambien se puede preparar de modo eficaz mediante la ruta sintetica trazada en el Esquema 2.
Esquema 2
El intermedio 12 de guanosina (referencia) se puede preparar mediante reaccion de transaminacion a partir del intermediario 8 con la guanina protegida seguido de la reaccion de desproteccion (Esquema 3).
Esquema 3
16 h
12
Los compuestos fosforoamidato de la presente invencion (o compuestos de referencia) se pueden preparar mediante condensacion del nucleosido 6 o 10 (o el nucleosido de referencia 12) con un compuesto 15 de fosfocloridato sustituido adecuado en presencia de una base fuerte (Esquema 4). La condensacion se puede llevar a cabo sobre el nucleosido 6 o 10 desprotegido (o el nucleosido de referencia 12 desprotegido). El producto acoplado 16 en la formula I se obtiene inicialmente como una mezcla de dos diastereomeros en la reacion de acoplamiento y se pueden separar en sus correspondientes enantiomeros quirales mediante una columna quiral, HPLC quiral, o cromatograffa SFC quiral.
Esquema 4
ft
ci-^-c:i
Cl
13
6 o 10 o 12
NEt3, eter, ta, 18 h
tert-BuMgCl
15, THF
16
F OH
R6 = Nucleobase (U, C, G)
La reaccion de condensacion se puede tambien llevar a cabo sobre el nucleosido 6 o 10 protegido (o el nucleosido 12 de referencia protegido). Por ejemplo, el nucleosido 6 se puede proteger en la posicion 2' para dar el intermedio 17. La reaccion de condensacion con 17 puede llevar al compuesto 18 en la formula I con rendimiento mejorado. En el caso de que R5 sea el grupo trietilsililo, el 18 se puede desproteger selectivamente para eliminar el 2'- trietilsililo por tratamiento con acido acetico o acido formico a temperatura ambiente para generar el compuesto 16 en donde R6 es citidina (Esquema 5).
- Esquema 5
- NH, T2
- 1
- An An
- HO—» ,
- no—\ (>Aj
- V
- R5C1
- N f\_
- J ---------- N
- * „ Base
- F
- OH F O-r'
10
tert-BuMgCl
15. TIIF
17
R5=SiEt3 o C(=O)C1-6 alquilo
18
Dosificacion y Administracion
Como se muestra en la Tabla anterior los compuestos de formula I tienen el potencial de ser eficaces como farmacos antivirales para el tratamiento de infecciones por VHC en seres humanos, o se metabolizan en un compuesto que exhiben tal actividad.
En otra realizacion de la invencion, el compuesto activo o su derivado o sal se puede administrar en combinacion con otro agente antiviral, como un agente anti-hepatitis que incluye aquellos de formula I. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administran en combinacion con otro agente antiviral, se puede aumentar la actividad con respecto a la compuesto original. Esto se puede evaluar facilmente preparando el derivado y probando su actividad anti-VHC segun el metodo descrito en esta memoria.
La administracion del compuesto activo puede oscilar de continua (goteo intravenoso) a varias administraciones orales por dfa (por ejemplo, 4 veces al dfa) y puede incluir administracion oral, topica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutanea, transdermica (que puede incluir un agente de mejora de la penetracion), bucal y de supositorio, entre otras vfas de administracion.
Los derivados nucleosidos 4'-sustituidos, asf como sus sales farmaceuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos en forma de cualquier formulacion farmaceutica. La formulacion farmaceutica se puede administrar por via enteral, ya sea oralmente, p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones, o por via rectal, p. ej. en forma de supositorios. Tambien pueden administrarse parenteralmente (intramuscularmente, por via intravenosa, subcutaneamente o inyeccion intracisternal o tecnicas de infusion), p. ej. en forma de soluciones de inyeccion, por via nasal, p. ej. en forma de pulverizaciones nasales, o pulverizacion por inhalacion, topicamente y asf sucesivamente.
Para la fabricacion de preparaciones farmaceuticas, los derivados de nucleosidos 4'-sustituidos, asf como sus sales farmaceuticamente utilizables, se pueden formular con un excipiente inorganico u organico, terapeuticamente inerte, para la produccion de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones.
Los compuestos de formula I se pueden formular en mezcla con un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar oralmente como sales farmacologicamente aceptables. Debido a que los compuestos de la presente invencion son en su mayor parte solubles en agua, se pueden administrar por via intravenosa en solucion salina fisiologica (p. ej., tamponada a pH de aproximadamente 7,2 a 7,5). Se pueden usar tampones convencionales como fosfatos, bicarbonatos o citratos para este fin. Por supuesto, un experto en la tecnica puede modificar las formulaciones dentro de las ensenanzas de la especificacion para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administracion sin hacer que las composiciones de la presente invencion sean inestables o comprometan su actividad terapeutica. En particular, la modificacion de los presentes compuestos para hacerlos mas solubles en agua u otro vetnculo, por ejemplo, puede realizarse facilmente mediante modificaciones menores (formulacion de la sal, esterificacion, etc.) que son bien conocidas por los expertos en la tecnica. Tambien esta dentro del experto comun en la tecnica modificar la via de administracion y el regimen de dosificacion de un compuesto particular con el fin de manejar la farmacocinetica de los presentes compuestos para un maximo efecto beneficioso en pacientes.
Para las formulaciones parenterales, el vetnculo comprendera normalmente agua esteril o solucion acuosa de cloruro sodico, aunque pueden incluirse otros ingredientes incluyendo los que ayudan a la dispersion. Por supuesto, cuando se va a usar y mantener el agua esteril como esteril, tambien deben esterilizarse las composiciones y los vehnculos. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehnculos lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares.
Excipientes adecuados para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y capsulas de gelatina dura y blanda son, por ejemplo, lactosa, almidon de mafz y derivados de los mismos, talco, y acido estearico y sus sales.
Si se desea, los comprimidos o capsulas pueden ser entericamente revestidas o de liberacion sostenida mediante tecnicas estandar.
Excipientes adecuados para capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-solidos y lfquidos.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, solucion salina, alcoholes, polioles, glicerina o aceites vegetales.
Excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-lfquidos o lfquidos.
Excipientes adecuados para soluciones y jarabes para uso enterico son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido y glucosa.
Las preparaciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden proporcionarse como formulaciones de liberacion sostenida u otras formulaciones apropiadas.
Las preparaciones farmaceuticas tambien pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para ajustar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarante o antioxidantes.
Las preparaciones farmaceuticas tambien pueden contener otros agentes terapeuticamente activos conocidos en la tecnica.
La dosificacion puede variar dentro de amplios lfmites y, por supuesto, se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. Para administracion oral, sena apropiada una dosis diaria entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa en monoterapia y/o en terapia de combinacion. Una dosificacion diaria preferida esta entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, mas preferida 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y lo mas preferida 1,0 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa. Una preparacion tfpica contendra de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). La dosificacion diaria se puede administrar como una dosis unica o en dosis divididas, generalmente entre 1 y 5 dosis por dfa.
En ciertas formas de dosificacion farmaceuticas, se prefieren la forma pro-farmaco de los compuestos, especialmente que incluyen derivados acilados (acetilados u otros), esteres de piridina y diversas formas de sales de los presentes compuestos. Un experto habitual en la tecnica reconocera como modificar facilmente los presentes compuestos en formas pro-farmaco para facilitar la liberacion de compuestos activos a un sitio objetivo dentro del organismo o paciente huesped. Un experto habitual en la tecnica tambien aprovechara los parametros farmacocineticos favorables de las formas pro-farmaco, cuando sea aplicable, en la liberacion de los presentes compuestos al sitio objetivo dentro del organismo o paciente huesped para maximizar el efecto deseado del compuesto.
Indicaciones y Tratamiento
Los compuestos de la invencion y sus formas isomeras y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento y prevencion de la infeccion por VHC.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en el tratamiento de una infeccion por Virus de la Hepatitis C (VHC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en la inhibicion de la replicacion de VHC en una celula, comprendiendo dicho uso administrar el compuesto de Formula I.
Terapia de Combinacion
Los compuestos de la invencion y sus formas isomeras y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento y prevencion de la infeccion por VHC solos o cuando se usan en combinacion con otros compuestos dirigidos a elementos virales o celulares o funciones implicadas en el ciclo de vida de VHC. Las clases de compuestos utiles en la invencion incluyen, sin limitacion, todas las clases de antivirales de VHC.
Para terapias de combinacion, las clases de agentes mecamsticos que pueden ser utiles cuando se combinan con los compuestos de la invencion incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosidos y no nucleosidos de la polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores NS4B y agentes medicinales que inhiben funcionalmente el sitio de entrada ribosomico interno (IRES) y otros medicamentos que inhiben la union de la celula a VHC o la entrada del virus, la traduccion del RNA de vHc, la transcripcion del RNA de VHC, la replicacion o maduracion de VHC, el ensamblaje o liberacion del virus. Compuestos espedficos en estas clases y utiles en la invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de proteasa de VHC macrodclicos, heterodclicos y lineales
como telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-9005 18), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (tambien conocido como TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH- 1095 (inhibidor del cofactor de la proteasa NS4A de VHC), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420 (y congeneres) y VBY-376; inhibidores utiles de la polimerasa Nudeos^dica de VHC (replicasa) de la invencion incluyen, pero no se limitan a, R7128, PSI-785 1, iDx-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 y PSI-879 y otros varios analogos de nucleosidos y nucleotidos e inhibidores de VHC que incluyen (pero no se limitan a) aquellos derivados como nucleos(t)idos 2'-C-metil modificados, nucleos(t)idos 4'-aza modificados, y nucleos(t)idos 7'-deaza modificados. Inhibidores de la polimerasa de VHC (replicasa) no nucleosfdicos utiles en la invencion, incluyen, pero no se llimitan a, HCV-796, HCV-371, VHC-759, VHC-916, VHC- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 y GL-60667.
Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con ciclofilina y antagonistas de inmunofilina (p. ej., sin limitacion, compuestos DEBIO, NM-811 as^ como ciclosporina y sus derivados), inhibidores de quinasa, inhibidores de protemas de choque termico (p. ej., HSP90 y HSP70), otros agentes inmunomoduladores que pueden incluir, sin limitacion, interferones (-alfa, -beta, -omega, -gamma, -lambda o sinteticos) como Intron A, Roferon A, Canferon-A300, Advaferon, Infergen, Humoferon, Sumiferon MP, Alfaferone, IFN-p, Feron y similares; compuestos de interferon derivatizados con polietilenglicol (pegilados), como PEG interferon-a-2a (Pegasys), PEG interferon-a-2b (PEGIntron), Interferon-a-con1 pegilado y similares; formulaciones de accion prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferon como el interferon fusionado con albumina, Albuferon, Locteron, y similares; interferones con diversos tipos de sistemas de administracion controlada (p. ej., ITCA-638, interferon-omega administrado por el sistema de administracion subcutaneo DUROS); compuestos que estimulan la smtesis de interferon en celulas, como resiquimod y similares; interleucinas; compuestos que mejoran el desarrollo de la respuesta de celulas T auxiliares tipo 1, como SCV-07 y similares; agonistas de los receptores tipo TOLL como CpG-10101 (actilon), isotorabina, ANA773 y similares; timosina a-1; ANA-245 y ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanium; tetraclorodecaoxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos, como civacir, XTL-6865 y similares y vacunas profilacticas y terapeuticas como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 y similares. Ademas, cualquiera de los usos descritos anteriormente que implican administrar un inhibidor NS5A, un agonista del receptor de interferon Tipo I (p. ej., un IFN-a) y un agonista del receptor de interferon Tipo II (p. ej., un IFN-y) pueden aumentarse mediante la administracion de una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a. Los antagonistas de TNF-a ejemplares, que son adecuados para usar en tales terapias de combinacion incluyen ENBREL, REMICADE, y HUMIRA.
Ademas, los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con antiprotozoos y otros antivirales que se cree que son eficaces en el tratamiento de la infeccion por VHC como, sin limitacion, el profarmaco nitazoxanida. La nitazoxanida puede usarse como un agente en combinacion con los compuestos descritos en esta invencion asf como en combinacion con otros agentes utiles en el tratamiento de la infeccion por VHC como peginterferon a-2a y ribavirina.
Tambien se pueden usar compuestos de la invencion con formas alternativas de interferones e interferones pegilados, ribavirina o sus analogos (p. ej., tarabavarina, levoviron), microRNA, compuestos de ARN de interferencia cortos (p. ej., SIRPLEX-140-N y similares), analogos de nucelotidos o nucleosidos, inmunoglobulinas, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios y otros inhibidores de NS5A. Inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del VHC incluyen inhibidores de helicasa NS3; inhibidores del co-factor NS4A; inhibidores de oligonucleotidos antisentido, como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; ARN de horquilla corta (shRNA) codificado por vector; ribozimas espedficas de VHC como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa-glucosidasa como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002 y BIVN 401 e inhibidores de IMPDH. Otros compuestos inhibidores ilustrativos de VHC incluyen aquellos descritos en las siguientes publicaciones: Pat. de E.E.U.U N° 5.807.876; 6.498.178; 6.344.465; y 6.054.472; Publicaciones de Solicitud de Patente PCT N°. WO97/40028; WO98/4038 1; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708;
WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216,
WO05/073195 y WO08/021927.
Ademas, se pueden administrar combinaciones de, por ejemplo, ribavirina e interferon, como terapia de combinacion multiple con al menos uno de los compuestos de la invencion. La presente invencion no se limita a las clases de compuestos antes mencionados y contempla compuestos conocidos y nuevos y combinaciones de agentes biologicamente activos. Se pretende que las terapias de combinacion de la presente invencion incluyan cualquier combinacion qmmicamente compatible de un compuesto de este grupo inventivo con otros compuestos del grupo inventivo u otros compuestos fuera del grupo inventivo, siempre y cuando la combinacion no elimine la actividad anti-viral del compuesto de este grupo inventivo o la actividad antiviral de la propia composicion farmaceutica.
La terapia de combinacion puede ser secuencial, es decir primero el tratamiento con un agente y despues un segundo agente (por ejemplo, donde cada tratamiento comprende un compuesto diferente o donde un tratamiento
comprende un compuesto de la invencion y el otro comprende uno o mas agentes biologicamente activos) o puede tratarse con ambos agentes al mismo tiempo (simultaneamente). La terapia secuencial puede incluir un tiempo razonable despues de la finalizacion de la primera terapia antes de comenzar la segunda terapia. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede ser con la misma dosis diaria o en dosis separadas. La terapia combinada no necesita estar limitada a dos agentes y puede incluir tres o mas agentes. Las dosificaciones para la terapia de combinacion concurrente y secuencial dependeran de la absorcion, distribucion, metabolismo y velocidades de excrecion de los componentes de la terapia de combinacion, asf como otros factores conocidos por el experto en la tecnica. Los valores de dosifcacion varairan tambien con la severidad de la afeccion a aliviar. Debe entenderse ademas que para cualquier sujeto, los regfmenes y esquemas de dosificacion espedficos pueden ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio del experto en la tecnica de administrar o supervisar la administracion de la terapia de combinacion.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para usar en el tratamiento de la infeccion por Virus de la Hepatis C (VhC), comprendiendo dicho uso administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula I.
La invencion proporciona un compuesto de Formula I para el uso anterior, que comprende ademas administrar un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion de VHC, o una combinacion de los mismos.
La invencion proporciona el compuesto de Formula I para el uso anterior, en donde el modulador del sistema inmune es un interferon o interferon qmmicamente derivatizado.
La invencion proporciona el compuesto de Formula I para los usos anteriores, en donde el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteasa de VHC, un inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC, un inhibidor de la primasa de VHC, un inhibidor de fusion de VHC, y una combinacion de los mismos.
Ejemplos
Condiciones Generales
Los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante una variedad de metodos representados en las reacciones sinteticas ilustrativas descritas a continuacion en la seccion de Ejemplos.
Los materiales y los reactivos de partida usados en la preparacion de estos compuestos estan generalmente disponibles a partir de proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co., o se preparan por metodos conocidos por los expertos en la tecnica que siguen procedimientos expuestos en referencias como Reactivos para la Sntesis Organica de Fieser y Fieser; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumenes 1-15; Qu^mica de Compuestos de Carbono de Rodd, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumenes 1-5 y Suplementos; y Reacciones Organicas, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumenes 1-40. Debe apreciarse que los esquemas de reaccion sinteticos mostrados en la seccion de Ejemplos son meramente ilustrativos de algunos metodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la invencion y se pueden hacer diversas modificaciones a estos esquemas de reaccion sinteticos y se sugeriran a un experto en la tecnica que se ha referido en la descripcion contenida en esta especificacion.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reaccion pueden aislarse y purificarse si se desea usando tecnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatograffa y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, que incluyen constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en esta memoria se llevan a cabo normalmente en una atmosfera inerte a presion atmosferica a un intervalo de temperatura de reaccion de aproximadamente - 78°C a aproximadamente 150°C, a menudo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y mas a menudo y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (de habitacion), p. ej., aproximadamente 20°C.
Pueden estar presentes en los compuestos de partida diversos sustituyentes en los compuestos de la invencion, anadidos a cualquiera de los productos intermedios o anadidos despues de la formacion de los productos finales mediante metodos conocidos de reacciones de sustitucion o conversion. Si los sustituyentes son reactivos por sf mismos, entonces los sustituyentes se pueden proteger por sf mismos segun las tecnicas conocidas en la tecnica. Se conocen en la tecnica una variedad de grupos protectores, y se pueden emplear. Se pueden encontrar ejemplos de muchos grupos posibles en “Grupos Protectores en Sntesis Organica” de Green et al., John Wiley and Sons, 1999. Por ejemplo, se pueden anadir los grupos nitro por nitracion y el grupo nitro puede convertirse en otros grupos, como amino mediante reduccion, y halogeno mediante diazotizacion del grupo amino y sustitucion del grupo diazo por halogeno. Los grupos acilo se pueden anadir mediante acilacion de Friedel-Crafts. Los grupos acilo se pueden transformar luego en los grupos alquilo correspondientes mediante diversos metodos, que incluyen la reduccion de Wolff-Kishner y la reduccion de Clemmenson. Los grupos amino se pueden alquilar para formar grupos mono- y di-alquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi se pueden alquilar para formar los eteres
correspondientes. Los alcoholes primarios se pueden oxidar mediante agentes oxidantes conocidos en la tecnica para formar acidos carbox^licos o aldehndos, y los alcoholes secundarios se pueden oxidar para formar cetonas. Por lo tanto, se pueden emplear reacciones de sustitucion o alteracion para proporcionar una variedad de sustituyentes a traves de la molecula del material de partida, productos intermedios, o el producto final, incluyendo productos aislados.
Abreviaturas
Las abreviaturas usadas en esta memoria incluyen: acetilo (Ac), acido acetico (HOAc), azo-b/s-isobutirilnitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmosferas (Atm), cromatograffa Kquida de alta presion (HPLC), 9- borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), metilo (Me), fer-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), di-fer-butil pirocarbonato o anhfdrido boc (BOC2O), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzoMo (Bz), bencilo (Bn), acido m-cloroperbenzoico (MCPBA), acido m-clorobenzoico (MCBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusion (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSO2- (mesilo o Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), espectro de masas (ms), trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST), metil f-butil eter (MTBE), dibencilidenoacetona (Dba), N-carboxianhfdrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina (NMM), N- metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenilo (Ph), di-/so-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada cuadrada (psi), di-/so-propiletilamina (DIPEA), piridina (pyr), di-/so-butilaluminumhidrido, DIBAL-H, temperatura ambiente, ta o TA, N,N-dimetil acetamida (DMA), fer- butildimetilsililo o f-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et3N o TEA), N,N- dimetilformamida (DMF), triflato o CF3SO2-(Tf), dimetilsulfoxido (DMSO), acido trifluoroacetico (TFA), 1,1'-b/s- (difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-b/s-(dietilfosfino)ferroceno (dppf), cromatograffa en capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietileter (Et2O), trimetilsililo o Me3Si (TMS), etilo (Et), acido p-toluenosulfonico monohidrato (TsOH o pTsOH), hexametil disilazano de litio (LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), /so-propilo (/-Pr), N-uretano-N-carboxianhndrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n), /so (/-), secundar/o (sec-), ferc/ar/o (fer-) y neo tienen su significado habitual cuando se usan con un resto alquilo. (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclafura en Qum/ca Organ/ca, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford).
Ejemplos preparativos
Preparacion 1
Preparacion del intermedio quiral 1-((2R,3S,4S,5S)-4-fluoro-3-hidroxi-5-yodometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidina-2,4-diona
M.W. 356,09 C9H10FIN2O4
Se disolvieron 3'-deoxi-3'-fluorouridina quiral (Green Chem Pharma) (5,2 g, 21 mmol) y PPh3 (7,7 g, 29 mmol) en CH3CN/Piridina (95:5, 250 ml). Se anadio yodo (7,0 g, 27,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en N2 durante 12 h. Se anadio agua (80 ml), y se evaporo el disolvente a sequedad a presion reducida. Se realizo una destilacion azeotropica con CH3CN y luego con CHCh para eliminar el agua restante. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOH 2-4% en C^Ch) para dar el producto del tftulo (5 g). 1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 11,45 (s, 1H), 7,72-7,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,87-5,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,74-5,71 (m, 2H), 5,00-4,80 (dd, J=54,3 Hz, 4,2 Hz, 1H), 4,53-4,41 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 2H).
F OH
M.W. 228,18 C9H9FN2O4
Se anadio a 1-((2R,3S,4S,5S)-4-fluoro-3-hidroxi-5-yodometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona quiral (10,7 g) en metanol (650 ml) NaOMe (16,2 g, 30 mmol). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperature ambiente, se anadio Resin (H+, lavada con agua) en porciones a 0°C hasta que el pH alcanza 6~7. Se elimino Resin por filtracion y se lavo con metanol, y el filtrado se evaporo a sequedad a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (como eluyente acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido amarillo (2,3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 11,53 (s, 1H), 7,79-7,76 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,14-6,12 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,08-6,06 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,74-5,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,40-5,19 (dd, J=55,8 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,71-4,54 (m, 3H). MS [M+H]+ = 229,2
Preparacion 3
Preparacion del intermedio quiral 1-((2R,3S,4S,5S)-4-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-yodometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidina-2,4-diona
M.W. 397,11 C9H9FIN5O4
Se suspendieron [Bn(Et)3N]Cl (17 g, 75 mmol) y NaN3 (4,5 g, 69 mmol) en CH3CN anhidro (200 ml) y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspension fina resultante se filtro en una disolucion seca de THF (30 ml) de 1-((2R,3S,4S)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metilen-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona quiral (2 g, 8,8 mmol). Se anadio 4-metilmorfolina (0,3 ml, 2,6 mmol), se enfrio la solucion resultante en un bano de hielo-agua, y se anadio gota a gota una solucion de yodo (8 g, 31 mmol) en THF anhidro (30 ml) durante un periodo de 60 min. Se agito la mezcla de reaccion a 0-9°C durante 16 h. Se anadio W-Acetil-L-cistema, y se agito la solucion hasta que ceso el burbujeo. El disolvente se concentro a presion reducida hasta la mitad del volumen, despues se anadio una solucion de Na2S2O3 0,1 M y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOH al 10% en CH2Cl2 y se lavo con salmuera. Se secaron las capas organicas sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presion reducida. La mezcla se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice [acetato de etilo: CH2Cl2 :EtOH; 200:100:3] para obtener el producto bruto deseado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice (EtOH al 0~3 % en CH2Ch) dos veces para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (0,73 g, 21%) 1
1H NMR (300 MHz, CDCh):5 9,09 (s, 1H), 7,38-7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,83-5,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,76-5,75 (d, J=4,2 Hz, 1H), 5,45-5,26 (dd, J=52,2 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H).
Una solucion de 1-((2R,3S,4S,5S)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-yodometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4- diona quiral (0,76 g, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) se combino con una mezcla de (Bu)4NHSO4 (796 mg, 2,35 mmol) y acido m-clorobenzoico (500 mg, 3,2 mmol) en K2HPO4 (1,75 M, 40 ml). El sistema de dos fases se agito vigorosamente a temperatura ambiente y se anadio una porcion de acido m-cloroperbenzoico (3,6 g) [55% en equilibrio con acido 3-clorobenzoico (10%) y agua (35%)]. Despues de 1h, se anadieron 3x1,2 g de esta mezcla de reactivos a intervalos de 1 h. Despues de la ultima adicion, la mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio la solucion de Na2S2O3 (0,1 M) y NaHCO3 acuoso saturado (pH 7~8). La mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 min. Se separo la capa organica, y se extrajo la capa acuosa con CH2O2. El extracto organico combinado se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOH 0~3 % en CH2Ch) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (0,35 g, 43%)
1H NMR (300 MHz, CDCla):5 9,00 (s, 1H), 8,09-7,91 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,32-7,29 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,79-5,73 (m, 2H), 5,61-5,42 (dd, J=51,9 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H).
Preparacion 5
Preparacion del intermedio quiral 1-((2R,3S,4S,5S)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)- 1H-pirimidina-2,4-diona
M.W. 287,21 C9H10FN5O5
Se anadio una solucion de NH3 en MeOH (7N, 10 ml) al ester quiral (2R,3S,4S,5S)-2-azido-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetil del acido 3-cloro-benzoico (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo por prep-HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (34,5 mg, 51%)
MS [M+H]+ = 288,0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 11,52 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,18-6,15 (m, 2H), 5,88-5,77 (m, 2H), 5,23-5,03 (dd, J=53,7 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,60-4,40 (m, 1H), 3,54-3,53 (d, J=5,1 Hz, 2H).
M.W. 501,22 C16H13FIN5O5
A una solucion de 1-((2R,3S,4S,5S)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-yodometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4- diona quiral preparada en la Preparacion 3 (1,5 g, 3,78 mmol) y DMAP (0,87 g, 7,56 mmol) en THF seco (20 ml) en atmosfera de nitrogeno a 0°C se le anadio gota a gota BzCl (0,67 ml, 5,67 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 5 min. La mezcla se diluyo despues con EA, se lavo con salmuera y HCl acuoso (0,1 M). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. Se purifico el residuo por columna de cromatograffa de gel de silice (PE : EA = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (1,78 g, 94%).
MS [M+H]+ = 502 Preparacion 7
Preparacion del intermedio quiral de acido benzoico (2R,3S,4S,5S)-5-azido-2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1- il)-4-fluoro-5-benzoilmetil-tetrahidro-furan-3-il esterina-2,4-diona
M.W. 495,43 C23H18FN5O7
A una muestra de acido benzoico (2R,3S,4S,5S)-5-azido-2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-5- yodometil-tetrahidro-furan-3-il esterina-2,4-diona quiral (1,78 g, 3,55 mmol) en DMSO, se anadio benzoato sodico (2,56 g, 17,76 mmol) y 18-Crown-6 (0,187 g, 0,71 mmol). La mezcla de reaccion se calento en nitrogeno a 100°C durante 18 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo despues con salmuera y agua. Se separo la capa organica y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo por columna de cromatograffa en gel de sflice (PE : EA = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (1,30 g, 74%).
MS [M+H]+ = 496
F OH
M.W. 286,22 C9H11FN6O4
A una solucion de acido benzoico (2R,3S,4S,5S)-5-azido-2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-5- benzoilmetil-tetrahidro-furan-3-il esterina-2,4-diona quiral (0,2 g, 2,6 mmol) y IH-tetrazol (0,283 g, 26 mmol) en piridina seca (5 ml) en atmosfera de nitrogeno a 0°C se le anadio 4-clorofenilfosforodicloridato (0,297 g, 7,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 - 5°C durante 5 min, luego se dejo calentar a temperature ambiente y se agito durante 5 h. La mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre DCM y NaHCO3 saturado. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para alcanzar el intermedio 9 IH-tetrazol bruto en el Esquema 2 y se uso directamente sin purificacion adicional para la siguiente etapa. El producto 9 IH-tetrazol (0,2 g) se disolvio en dioxano (70 ml) a temperatura ambiente, se anadio NH3.H2O (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. El analisis por TLC indico que el material de partida se consumio completamente. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se disolvio en solucion metanolica (7 N, 10 ml) de NH3. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante prep-HPLC para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (50 mg, 50%).
MS [M+H]+ = 287,2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 7,752-7,727 (d, 1 H, J= 7,5), 7,352 (br, 2H), 6,220-6,195 (d, 1 H, J=7,5), 6,018-5,997 (d, 1 H, J=6,3), 5,816-5,791 (d, 1 H, J=7,5), 5,758-5,719 (t, 1H), 5,195-5,001 (dd, 1 H, J=4,5 Hz, J=53,4), 4,548-4,436 (m, 1H), 3,539-3,462 (m, 2H).
Preparacion 9
Preparacion del intermedio quiral del ester (2R,3S,4S,5S)-2-(2-acetilamino-6-oxo-1,6-dihidro-purin-9-il)-5-azido-4- fluoro-5-benzoilmetil-tetrahidro-furan-3-il del acido benzoico (referencia)
M.W. 576,51 C26H21FN8O7
A una mezcla de N-(6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-2-il)-acetamida (154 mg, 0,8 mmol) en MeCN (20 ml) se anadio BSA (325 mg, 0,8 mmol). La mezcla se calento a 60°C hasta que se convirtio en una solucion transparente. Se anadio una solucion de acido benzoico quiral (2R,3S,4S,5S)-5-azido-2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4- fluoro-5-benzoilmetil-tetrahidro-furan-3-il esterina-2,4-diona de la Preparacion 7 (200 mg, 0,4 mmol) en MeCN, seguido de la adicion de TMSOTf (357 mg, 1,6 mmol). Se calento la mezcla de reaccion resultante por irradiacion de microondas a 100°C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, despues se inactivo con solucion sat. de NaHCO3 (10 ml). La mezcla se extrajo con EA (10 ml x 3). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera (10 ml), se seco con Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (DCM:MeOH = 50:1) para lograr el compuesto bruto del tftulo (120 mg, 51%).
LC-MS (M+H)+ = 577,2; LC-MS (M+Na)+ = 599,1
M.W. 326,25 C10H11FN8O4
A una solucion del ester quiral bruto del acido benzoico (2R,3S,4S,5R)-2-(2-acetilamino-6-oxo-1,6-dihidro-purin-9- il)-5-azido-4-fluoro-5-benzoilmetil-tetrahidro-furan-3-il (120 mg, 0,26 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio solucion metanolica (2 ml, 7 N) de amoniaco. Se agito la mezcla de reaccion a 25°C durante 18 h. El analisis por TLC indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla se concentro a vado, se purifico mediante prep-HPLC para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (15 mg, 22%).
LC-MS (M+H)+ = 327,0
Ejemplo 1
Preparacion del ester isopropflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1- il)-3-fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico
I-1
M.W. 556,45 C21H26FN6O9P Etapa A
Se resuspendio hidrocloruro de (S)-isopropil 2-aminopropanoato (Oakwood, 300 mg, 1,95 mmol) y fenil fosforodicloridato (Aldrich, 397 mg, 280 |il, 1,79 mmol) en DCM anhidro (10 ml). La reaccion se enfrio a -78°C. Se anadio trietilamina (362 mg, 498 |il, 3,58 mmol) gota a gota. Se agito la mezcla de reaccion a -78°C durante 1 h, despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se elimino el disolvente, se lavo el residuo con eter seco. Se concentro el filtrado para dar (2S)-isopropil 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato bruto en forma de un aceite amarillo claro (0,5 g, 91%) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa B
A una solucion de 1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina- 2,4-diona quiral preparada en la Preparacion 5 (54 mg, 188 |il) en THF anhidro (3,75 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (470 |il, 470 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, a continuacion se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)- isopropil 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino) propanoato bruto (940 |il, 470 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. El residuo se puerifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 40 g., MeOH de 0-15% en DCM) para dar el compuesto del tttulo como un solido blanquecino (22 mg, 21%).
LC-MS (M+H)+ = 557,0
I-2
M.W. 542,42 C20H24FN6O9P Etapa A
Se suspendio hidrocloruro de (S)-etil 2-aminopropanoato (Aldrich, 300 mg, 1,95 mmol) y fosforodicloridato de fenilo (Aldrich, 434 mg, 306 pl, 1,95 mmol) en DCM anhidro (20 ml). La reaction se enfrio a -78°C. Se anadio trietilamina gota a gota (395 mg, 544 pl, 3,91 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 h, despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se elimino el disolvente, se lavo el residuo con eter seco. Se concentro el filtrado para dar (2S)-2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de etilo bruto en forma de un aceite amarillo claro (0,5 g, 88%) y se uso sin purification adicional.
Etapa B
Se anadio gota a gota a una solution de 1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro- furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona quiral preparada en la Preparacion 5 (50 mg, 174 pmol) en THF anhidro (5 ml) una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de ter-butilmagnesio (435 pl, 435 pmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, despues se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-2- (cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de etilo bruto. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Despues se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de sflice, 40 g, MeOH de 0-15% en DCM) para dar el compuesto del titulo como un solido blanquecino (7 mg, 7,4%).
LC-MS (M+H)+ = 543,0
Ejemplo 3
Preparacion del ester etflico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3- fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
M.W. 592,48 C24H25FN6O9P Etapa A
Se suspendieron en eter anhidro (20 ml) naftalen-1-ol (Aldrich, 0,72 g, 4,99 mmol) y oxicloruro de fosforo (V) (Aldrich, 767 mg, 466 pl, 5,00 mmol), y se enfrio la temperatura a -78°C. Se anadio trietilamina (505 mg, 695 pl, 4,99 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar fosforodicloridato de naftalen-1-ilo bruto en forma de un aceite amarillo claro (1,3 g, 100%) y se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa B
Se suspendio hidrocloruro de (S)-etil 2-aminopropanoato (Aldrich, 300 mg, 1,95 mmol) y fosforodidoridato de naftalen-1-ilo (510 mg, 1,95 mmol) en DCM anhidro (30 ml). La reaccion se enfrio a -78°C. Se anadio trietilamina (395 mg, 544 |il, 3,91 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 h, despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se elimino el disolvente y el residuo se lavo con eter seco. Se concentro el filtrado para dar (2S)-etil 2-(cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto en forma de un aceite amarillo claro (0,6 g, 90%) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa C
A una solucion de 1-((2R,3S,4S,5R)-5-Azido-4-fluro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidina-2,4- diona quiral preparada en la Preparacion 5 (90 mg, 313 |imol) en THF anhidro (6,25 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (783 |il, 783 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, y despues se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-etil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (1,57 ml, 783 |imol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Despues se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 40 g, MeOH de 0-15% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido pardo claro (70 mg, 38%).
LC-MS (M+H)+ = 593,0
Preparacion 11
Preparacion del intermedio 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-5-hidroximetil-3-trietilsilaniloxi-tetrahidro- furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona quiral
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidin-2-ona quiral preparada en la Preparacion 8 (300 mg, 1,05 mmol) en piridina (24,5 ml) a -5°C se anadio gota a gota clorotrietilsilano (Fluka, 440 mg, 2,92 mmol) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h, despues se inactivo mediante la adicion de metanol (5 ml). La mezcla se purifico directamente mediante cromatograffa ultrarrapida (MeOH de 5-15% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (0,29 g, 69%).
Preparacion 12
Preparacion del intermedio ester isopropnico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2- azido-3-fluoro-4-trietilsilaniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico
M.W. 719,79 C31H43FNyO8PSi
Etapa A
Se resuspendieron hidrocloruro de (S)-isopropil 2-aminopropanoato (Oakwood, 0,706 g, 4,21 mmol) y fosforodicloridato de naftalen-1-ilo preparado en el Ejemplo 3 Etapa A (1,1 g, 4,21 mmol) en DCM anhidro (25 ml). La reaccion se enfrio a -78°C. Se anadio trietilamina (852 mg, 1,17 ml, 8,42 mmol) gota a gota. Se agito la mezcla de reaccion a -78°C durante 1 h, luego se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se elimino el disolvente y el residuo se lavo con eter etilico seco y se filtro. Se concentro el filtrado para dar (2S)-isopropil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto como un aceite amarillo claro (1,3 g, 87%) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa B
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-5-hidroximetil-3-trietilsilaniloxi-tetrahidro-furan-2-il)- 1H-pirimidin-2-ona quiral preparada en la Preparacion 11 (0,29 g, 724 |imol) en THF anhidro (42 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1M) de cloruro de fer-butilmagnesio (1,81 ml, 1,81 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, despues se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)- isopropil 2-(cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (3,62 ml, 1,81 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido despues de la adicion de una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (0,9 ml, 0,9 mmol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se anadio MeOH (5 ml). Se elimino el disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, 40 g, MeOH de 2-18% en DCM) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanquecino (430 mg, 83%).
LC-MS (M+H)+ = 720,3
Ejemplo 4
Preparacion del ester isopropilico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3- fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
I-4
M.W. 605,52 C25H29FN7O8P
Se disolvio el ester isopropilico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3- fluoro-4-trietilsilaniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico preparado en la
Preparacion 12 (0,43 g, 597 |imol) en acido acetico (80%, 28 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, y se elimino el residuo de acido acetico mediante concentracion azeotropica con MeOH tres veces. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, MeOH de 2-18% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (0,2 g, 55%).
LC-MS (M+H)+ = 606,1
Ejemplo 5
Preparacion del ester bendlico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3- fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
I-5
M.W. 653,57 C29H29FN7O8P Etapa A
Se resuspendieron hidrocloruro de (S)-bencil 2-aminopropanoato (Chem Impex, 0,66 g, 3,06 mmol) y fosforodicloridato de naftalen-1-ilo preparado en el Ejemplo 3 Etapa A (0,8 g, 3,06 mmol) en DCM anhidro (15 ml). La reaccion se enfrio a -78°C. Se anadio trietilamina (619 mg, 852 |il, 6,12 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 h, luego se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se elimino el disolvente y el residuo se lavo con eter etnico seco y se filtro. El filtrado se concentro para dar 2(S)-bencil 2-(cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto en forma de un aceite amarillo claro (1 g, 81%) y se uso sin purificacion adicional.
Etapa B
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidin-2-ona quiral preparada en la Preparacion 8 (85 mg, 292 |imol) en THF anhidro (8,5 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (742 |il, 742 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, luego se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-bencil 2- cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (1,48 ml, 742 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adicion de la solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer- butilmagnesio (371 |il, 371 |imol) y de la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-bencil 2-(cloro(naftalen-1- iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (0,74 ml, 371 |imol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, MeOH de 0-20% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo claro (10 mg, 5%).
LC-MS (M+H)+ = 654,1
Ejemplo 6
Preparacion del ester etflico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico.
I-6
M.W. 591,50 C24H27FN7O8P
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidin-2-ona quiral preparada en la Preparacion 8 (50 mg, 175 |imol) en THF anhidro (5 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (437 |il, 437 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, luego se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-etil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en el Ejemplo 3 Etapa B (873 |il, 437 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adicion de una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (219 |il, 219 |imol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-bencil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (437 |il, 219 |imol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH de 0-16% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (5 mg, 5%).
LC-MS (M+H)+ = 592,2
I-7
M.W. 555,46 C21H27FN7O8P
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidin-2-ona quiral preparada en el Ejemplo 8 (43 mg, 150 |imol) en THF anhidro (8 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (376 |il, 376 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, luego se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-isopropil 2- (cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en el Ejemplo 1 Etapa A (751 |il, 376 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido despues de la adicion de una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (188 |il, 188 |imol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-bencil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto (376 |il, 188 |imol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH de 0-18% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (3 mg, 4%).
LC-MS (M+H)+ = 556,0
Preparacion 13
Preparacion del intermedio 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-azido-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-4-fluoro-5-hidroximetil- tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-ona quiral
A una solucion de 4-amino-1-((2R,3S,4S,5R)-5-azido-4-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirimidin-2-ona quiral preparada en el Ejemplo 8 (50 mg, 175 |imol) e imidazol (119 mg, 1,75 mmol) en DMF anhidro (2,62 ml) se anadio fer-butilclorodifenilsilano (Aldrich, 480 mg, 1,75 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua varias veces y con salmuera. Se separo la capa organica , se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH de 0-18% en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (36 mg, 39%).
Preparacion 14
A una solucion de 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-azido-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-4-fluoro-5-hidroximetil-tetrahidro- furan-2-il]-1H-pirimidin-2-ona quiral (20 mg, 38,1 |imol) en THF anhidro (4 ml) se anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (95,3 |il, 95,3 |imol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, despues se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-isopropil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en la Preparacion 12 Etapa A (191 |il, 95,3 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido despues de la adicion de solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (48 |il, 48 |imol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-isopropil 2- (cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en la Preparacion 12 Etapa A (96 |il, 48 |imol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 40 g, MeOH de 2-18% en DCM) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (22 mg, 68%).
LC-MS (M+H)+ = 844,2
Ejemplo 8
Preparacion del ester isopropilico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3- fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-hidroxi-fosforilamino}-propionico quiral
JL
O NH,
r\° q
n ru
F OH
I-8
M.W. 479,36 C15H23FN7O8P
A una solucion de ester isopropilico del acido (S)-2-[[2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-4- (ter-butil-difenil-silaniloxi)-3-fluoro-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propionico (18 mg, 21,3 |imol) en THF (2,88 ml) se anadio una solucion en THF (1M) de TBAF (21,3 |il, 21,3 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se elimino el disolvente, y el residuo se purifico mediante Prep-HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (6 mg, 59%).
LC-MS (M+H)+ = 479,9
M.W. 661,59 C28H33FN7O9P
A una solucion de ester del acido propionico (2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-5-azido-4-fluoro-5- hidroximetil-tetrahidro-furan-3-ilo quiral (la preparacion se describira separadamente, 25 mg, 73,0 |imol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio gota a gota una solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de ter-butilmagnesio (183 |il, 183 |imol). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 min, despues se anadio gota a gota la solucion en THF (0,5 M) de (2S)-isopropil 2-(cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en la
Preparacion 12 Etapa A (365 |il, 183 |imol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adicion de solucion en THF (Aldrich, 1 M) de cloruro de fer-butilmagnesio (92 |il, 92 |imol) y solucion en THF (0,5 M) de (2S)-isopropil 2-(cloro(naftalen-1-iloxi)fosforilamino)propanoato bruto preparado en la
Preparacion 12 Etapa A (183 |il, 92 |imol) secuencialmente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml). Se elimino el disolvente. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, 40 g, MeOH de 2-18% en DCM), despues Prep-HPLC para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (28 mg, 58%).
LC-MS (M+H)+ = 662,2
Ejemplos biologicos
Ensayo de Replicon de VHC
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos de formula I de inhibir la replicacion del ARN de VHC, y por lo tanto su utilidad potencial para el tratamiento de infecciones por VHC. El ensayo usa un reportero como una lectura simple a nivel del replicon de ARN de VHC intracelular. Se introdujo el gen de luciferasa de Renilla en el primer marco de lectura de un constructo de replicon de genotipo 1b NK5.1 (N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10): 4614), inmediatamente despues de la secuencia del sitio de entrada al ribosoma interno (IRES), y se fusiono con el gen de la neomicina fosfotransferasa (NPTII) a traves de un peptido 2A auto-escindible del virus de la fiebre aftosa (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4): 928-933). Despues de la transcripcion in vitro, se electroporo el ARN en celulas Huh7 de hepatoma humano, y se aislaron y se expandieron las colonias resistentes-G418. La lmea celular estable seleccionada 2209-23 contiene ARN subgenomico de VHC replicativo, y la actividad de la luciferasa de Renilla expresada por el replicon refleja su nivel de ARN en las celulas. El ensayo se llevo a cabo en placas duplicadas, una en blanco opaco y una en transparente, con el fin de medir la actividad anti-viral y la citotoxicidad de un compuesto qmmico en paralelo, asegurando que la actividad observada no se debe a proliferacion celular disminuida o se debe a muerte celular.
Se cultivaron celulas de replicon de VHC (2209-23), que expresan el reportero de la luciferasa de Renilla, en MEM de Dulbecco (Invitrogen n° cat. 10569-010) con suero bovino fetal al 5% (FBS, Invitrogen n° cat. 10082-147) y se plaquearon en una placa de 96 pocillos a 5.000 celulas por pocillo, y se incubaron durante toda la noche. Veinticuatro horas mas tarde, se anadieron diferentes diluciones de compuestos qmmicos en el medio de crecimiento a las celulas, las cuales se incubaron posteriormente a 37°C durante tres dfas. Al final del tiempo de incubacion, se recogieron las celulas en placas blancas y se midio la actividad luciferasa usando el sistema de Ensayo de luciferasa de R. (Promega n° cat. E2820). Todos los reactivos descritos en el parrafo siguiente estaban incluidos en el kit del fabricante, y se siguieron las instrucciones del fabricante para las preparaciones de los reactivos. Las celulas se lavaron una vez con 100 |il tampon fosfato salino (pH 7,0) (PBS) por pocillo y se lisaron con 20 |il de tampon de lisis del Ensayo de luciferasa de R. 1x antes de incubacion a temperatura ambiente durante 20 min. Entonces se inserto la placa en el luminometro de microplaca Centro LB 960 (Berthold Technologies), y se inyectaron en cada pocillo 100 |il de tampon de Ensayo de luciferasa de R. y se midio la senal usando un programa de medicion de 2 segundos, de 2 segundos de retraso. El IC50, la concentracion del farmaco requerida para reducir el nivel del replicon en un 50% con relacion al valor control celular no tratado, se puede
calcular a partir del grafico del porcentaje de disminucion de la actividad de luciferasa frente a la concentracion de farmaco como se describio anteriormente.
Se uso el reactivo WST-1 de Roche Diagnostic (n° cat. 1644807) para el ensayo de citotoxicidad. Se anadieron diez microlitros de reactivo WST-1 a cada pocillo de las placas transparentes incluyendo los pocillos que contienen solo medio como blancos. Se incubaron las celulas durante 2 h a 37°C, y se midio el valor de DO usando el lector de placas de microtitulacion MRX Revelation (Lab System) a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm). De nuevo la CC50, la concentracion del farmaco requerida para disminuir la proliferacion celular en un 50% en relacion al valor control de las celulas no tratadas, se puede calcular a partir del grafico de disminucion del porcentaje del valor de WST-1 frente a la concentracion de farmaco como se describio anteriormente.
Los datos biologicos representativos se muestran en la Tabla II a continuacion: TABLA II
- Compuesto
- IC50 del Replicon VHC (uM) CC50 de Citotoxicidad de WST-1 (uM)
- I-1
- >100 >100
- I-2
- 39,805 >100
- I-3
- 79,095 >100
- I-4
- >100 >100
- I-5
- 1,53875 91,2
- I-6
- 32 >100
- I-7
- 56 >100
- I-8
- >100 >100
- I-9
- 27 58
Se entendera que las referencias en esta memoria para al tratamiento se extienden a la profilaxis asf como al tratamiento de afecciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de seres humanos asf como de otros mairnferos. Ademas, el tratamiento de una infeccion por el Virus de la Hepatitis C (VHC), como se usa en esta memoria, tambien incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o una afeccion asociada con o mediada por la infeccion por el Virus de la Hepatitis C (VHC), o los smtomas clmicos de la misma.
Las caractensticas descritas en la descripcion anterior, o en las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas espedficas o en terminos de un medio para realizar la funcion descrita, o un metodo o proceso para alcanzar el resultado descrito, segun proceda, se pueden usar, por separado, o en cualquier combinacion de tales caractensticas, para realizar la invencion en diversas formas de la misma.
La invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo, con fines de claridad y comprension. Debe entenderse que la descripcion anterior se pretende que sea ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invencion debe determinarse no con referencia a la descripcion anterior, sino que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Formula I
imagen1 Ien donde:R1 es H, haloalquilo C1-7, o arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno i C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, -N(R1a)2, acilamino, -SO2N(R1a SO2(R1c), -NHSO2(R1c), nitro o ciano;cada R1a es independientemente H o alquilo C1-7;cada R1b es independientemente -OR1a o -N(R1a)2;cada R1c es alquilo C1-7;R2a y R2b son independientemente H o alquilo C1-7;R3 es alquilo C1-7, fenilo, o fenil alquilo C1-7;R4 es H, alquilo C1-7, o R2b y R4 forman juntos (CH2)3;R5 es H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), o P(=O)(OR1)(NR4R7); y R6 esimagen2 * o *o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R4 es H.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde R1 es naftilo o fenilo.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde R2a es H.
- 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde R2b es metilo.
- 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde R3 es isopropilo, etilo, o bencilo.
- 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde R5 es H.
- 8. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde R5 es C(=O)R1c.
- 9. El compuesto de la reivindicacion 8, en donde R1c es etilo.
- 10. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde R6 eso mas alquilo )2, -COR1b, -
imagen3 - 11. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde R6 es
imagen4 - 12. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:ester isoprc^lico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3- fluoro-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;ester etflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;ester etilico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-Azido-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propi6nico;ester isopropflico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;ester bendlico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi) fosforilamino]-propionico;ester etilico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico;ester isopropflico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propi6nico;ester isoprc^lico del acido (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- hiodroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-hidroxi-fosforilamino}-propi6nico, yester isoprc^lico del acido (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3-fluoro-4- propioniloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi]-(naftalen-1-iloxi)-fosforilamino]-propi6nico.
- 13. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usar en el tratamiento o profilaxis de la infeccion por Virus de Hepatitis C (VHC).
- 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y soportes terapeuticamente inertes.
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