KR20140108303A - Hcv rna 복제의 억제제로서 4''-아지도, 3''-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 뉴글레오시드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00084

상기 식에서, 기호는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

HCV RNA 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체{4'-AZIDO, 3'-FLUORO SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION}
본 발명은 HCV 레플리콘 RNA 복제의 억제제로서 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 서브게놈 C형 간염 바이러스(HCV) RNA 복제의 억제제로서 푸린 및 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스는 전세계 도처의 만성 간질환의 주요 원인이다. HCV에 감염된 환자는 간경변 발병 및 후속적인 간암의 위험이 있고, 이런 이유로 HCV는 간이식에 대한 주요 적응증이다. HCV 감염의 치료에 대해 단지 2개의 승인된 치료법이 현재 가능하다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35]). 이는 인터페론-α 단일 치료법이고, 보다 최근에는 인터페론-α와 함께 뉴클레오시드 유사체, 리바비린(비라졸(Virazole))의 복합 치료법이 사용된다.
바이러스성 감염의 치료에 대해 승인된 약물 중 다수는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이고, 이러한 뉴클레오시드 유사체 약물의 대부분은 상응하는 3인산염으로 전환한 후에 바이러스 중합 효소의 억제를 통해 바이러스 복제를 억제한다. 이러한 3인산염으로의 전환은 흔히 세포의 키나아제로 매개되고 따라서, 세포 기반 분석을 사용하여 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오시드의 직접 산출이 단지 편리하게 수행된다. HCV에 대해 적용되는 세포 기반 바이러스 복제 분석 또는 감염 동물 모델의 유용성이 부족하다.
C형 간염 바이러스는 플라비리다에(Flaviridae) 과에 속한다. 이는 RNA 바이러스, 즉 처리 이후에 자손 RNA의 합성을 보장하기 위해 필수적인 복제 기작을 생성하는 큰 다단백질을 인코딩하는 RNA 게놈이다. HCV RNA 게놈으로부터 인코딩된 대부분의 비구조성 단백질이 RNA 복제에 포함되는 것으로 여겨진다. 로만(Lohmann) 등은(문헌[V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113]) 서브게놈 HCV RNA 분자가 도입된 인간 간세포암(Huh7) 세포주의 구축을 개시하고 고효율로 복제됨을 보여준다. 세포주에서 RNA 복제의 메커니즘은 감염된 간세포 내 완전한 길이의 HCV RNA 게놈의 복제와 동일한 것으로 여겨진다. 이러한 세포주의 단리에 사용되는 서브게놈 HCV cDNA 클론은 HCV 복제의 뉴클레오시드 유사체 억제제를 확인하기 위한 세포 기반 분석의 발전에 근거를 형성하였다.
화학식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개되는 질병의 치료 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 유용하다.
본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 저급 할로알킬 또는 아릴이되, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸이되,
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고,
각각의 R1c는 독립적으로 저급 알킬이고;
(i) R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있거나, (ii) R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3를 형성하거나, (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n을 형성하거나, (iv) R2a 및 R2b는 둘다 저급 알킬이고;
R3는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
R4는 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3를 형성하고;
R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a) 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
R6는
Figure pct00002
이고;
m은 0 내지 3이고, n은 4 또는 5이고, p는 0 내지 2이고, r은 1 내지 6이 다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물이 간암 세포주 내 서브게놈 C형 간염 바이러스 복제의 억제제로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 인간에서 HCV 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물로서 효능이 있을 수 있는 잠재력을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸이 가장 바람직하다. 알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환기는 사이클로알킬, 니트로, 아미노, 알킬 아미노, 다이알킬 아미노, 알킬 카본일 및 사이클로알킬 카본일 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 임의적으로 치환된 사이클로알킬 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 "알킬" 부분이 상기에 정의된 바와 같은, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 엑실옥시, 헵틸옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기에 결합된 상기에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, tert-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸 및 이들의 이성질체이다.
본원에 사용된 용어 "알켄일"은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게 1개의 올레핀 이중 결합을 함유하는 치환되지 않거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 예는 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(즉, 알릴) 또는 2-부텐일(즉, 크로틸)이다.
본원에 사용된 용어 "알킨일"은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합, 바람직하게 1개의 삼중 결합을 함유하는 치환되지 않거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일 또는 3-부틴일이다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된, 상기에 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 "알킬" 부분이 상기에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 (알킬)S- 기를 의미한다. 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오 또는 tert-부틸티오이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의로 치환된 페닐 및 나프틸(예를 들어 1-나프틸, 2-나프틸 또는 3-나프틸)을 의미한다. 아릴에 대한 적절한 치환기는 알킬로 명칭되는 것으로부터 선택될 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 임의적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 및 아릴옥시도 상기 선택에 추가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 임의적으로 치환된 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 탄소환 또는 헤테로환과 융합될 수도 있는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 임의적으로 치환된 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 헤테로환 계를 의미한다.
적절한 헤테로환의 예는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 1,3-다이옥소란일, 다이하이드로피란일, 2-티엔일, 3-티엔일, 피라진일, 이소티아졸릴, 다이하이드로옥사졸릴, 피리미딘일, 테트라아졸릴, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 피롤리디논일, (N-옥사이드)-피리딘일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 4-피라졸릴, 피페리딘일, 모폴린딜(예를 들어 4-모폴린딜), 티오모폴린일(예를 들어 4-티오모폴린일), 티아졸릴, 피리딘일, 다이하이드로티아졸릴, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페라진일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 티아졸릴 예를 들어 1,2,3-티아졸릴, 4-메틸피페라진일, 4-하이드록시피페리딘-1-일이다.
헤테로사이클릴에 대한 적절한 치환기는 알킬로 명칭되는 것으로부터 선택될 수 있고, 임의적으로 치환된 알킬, 알켄일 알킨일, 옥시 기(=O) 또는 아미노 설폰일도 상기 선택에 추가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아실"("알킬카본일")은 R이 수소이고, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소 잔기 또는 페닐 기인 화학식 C(=O)R의 기를 의미한다. 가장 바람직한 아실 기는 R이 수소이고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소 잔기 또는 페닐 기이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게 불소, 염소, 브롬을 의미한다.
본원에 걸쳐 제공된 화합물의 그림을 이용한 표현에서, 짙은 삐침선(
Figure pct00003
)은 비대칭 탄소가 속한 고리의 평면 위에 있는 치환기를 의미하고, 점선(
Figure pct00004
)은 비대칭 탄소가 속한 고리의 평면 아래에 있는 치환기를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성을 나타낸다. 화합물은 화학식 I의 화합물 임의의 이성질체 또는 이러한 이성질체의 혼합물일 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물 및 중간체는 분해될 수 있는 입체이성질체의 라세미체 혼합물로서 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성을 나타내고, 이는 본 발명의 화합물이 용이하게 상호전환할 수 있는 2개 이상의 화학적 화합물로 존재할 수 있음을 의미한다. 많은 경우에서, 이는 단지 2개의 다른 원자 사이의 수소의 공유 결합을 형성하는 그 중 하나로의 전환을 의미한다. 호변이성질성 화합물은 서로 유동적 평형으로 존재할 수 있고, 이로 인해 분리된 물질 제조의 시도는 구성 성분의 구조를 기반으로 예상되는 모든 화학적 및 물리적 특성을 나타내는 혼합물의 형성을 야기한다.
가장 흔한 유형의 호변이성질은 카본일 화합물 또는 케토 및 불포화된 하이드록시 화합물 또는 에놀이다. 구조적 변화는 결합의 재배열을 통한 탄소 원자와 산소 원자 사이의 수소 원자의 이동이다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서, 케토 형태가 유세하고; 페놀에서, 에놀 형태가 주성분이다.
염기성 화학식 I의 화합물은 무기산, 예컨대 할로겐화 수소산(예를 들어, 염화수소산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등, 및 유기산(예를 들어, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔 설폰산 등)과의 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 이러한 염의 형성 및 단리는 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
HCV 의 억제제
본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, 저급 할로알킬 또는 아릴이되, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸이되,
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고
각각의 R1c는 독립적으로 저급 알킬이고;
(i) R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있거나, (ii) R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3를 형성하거나, (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n을 형성하거나, (iv) R2a 및 R2b는 둘다 저급 알킬이고;
R3는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
R4는 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3를 형성하고;
R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a) 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
R6는 m이 0 내지 3이고, n이 4 또는 5이고, p가 0 내지 2이고, r이 1 내지 6인
Figure pct00006
이다.
본원은 R4가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R6가
Figure pct00007
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R6가
Figure pct00008
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R6가
Figure pct00009
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R4가 H이고 R6가
Figure pct00010
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R4가 H이고 R6가
Figure pct00011
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R4가 H이고 R6가
Figure pct00012
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R4가 H이고 R6가
Figure pct00013
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R4가 H이고 R6가
Figure pct00014
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R6가
Figure pct00015
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R6가
Figure pct00016
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2a가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2b가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2a가 H이고 R2b가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R6가
Figure pct00017
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2b가 메틸이고 R6가
Figure pct00018
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R6가
Figure pct00019
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 벤질인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R3가 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00020
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 에틸이고 R6가
Figure pct00021
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 벤질이고 R6가 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00023
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 에틸이고 R6가
Figure pct00024
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R3가 벤질이고 R6가
Figure pct00025
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00026
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00027
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00028
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00029
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00030
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R6가
Figure pct00031
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R5가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R5가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R5가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00032
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00033
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00034
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00035
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 에틸이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00036
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 벤질이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00037
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00038
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 에틸이고 R5가 H이고 R6가 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 벤질이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00040
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00041
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 에틸이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00042
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 벤질이고 R5가 H이고 R6가
Figure pct00043
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R5가 C(=O)R1c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R5가 C(=O)R1c이고 R6가
Figure pct00044
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1c가 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 나프틸이고 R4가 H이고 R2a가 H이고 R2b가 메틸이고 R3가 이소프로필이고 R5가 C(=O)CH2CH3이고 R6가
Figure pct00045
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스테르;
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-하이드록시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르; 및
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 HCV의 복제를 억제하는 면역 체계 조절제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제, HCV 융합 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포 내 HCV 복제 억제의 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 HCV 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법을 제공한다.
화합물
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 이러한 하기 예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되고, 단지 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM: 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
[표 I]
화학식 I에 따른 화합물의 예
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
합성
본원은 문헌[Smith, David B.; Kalayanov, Genadiy; Sund, Christian; Winqvist, Anna; Maltseva, Tatiana; Leveque, Vincent J.-P.; Rajyaguru, Sonal; Le Pogam, Sophie; Najera, Isabel; Benkestock, Kurt; et al Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(9), 2971-2978]과 관련이 있다.
반응식
상기에 논의된 방법을 하기에 자세히 기재하였다:
시판중인 뉴클레오시드 3'-플루오로-3'-데옥시우리딘 1은 문헌[Gosselin, G. et al, Collect. Czech. Chem. Commun. (2006), Vol. 71, No. 7, 991-1010]에 개시된 절차에 따라 제조될 수도 있다. 요오드화 후에 염기성 조건하에 요오드를 제거하여 중간체 3을 유도하였다. 아지도 기를 중간체 3의 4' 위치에 도입하고 이어서, 중간체 4의 5'-요오드를 m-클로로퍼벤조산으로 산화성 대체하여 중간체 5를 수득하였다(문헌[Smith, D. B. et al, J. Med. Chem. (2009), 52(9), 2971-2978]에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있음). 중간체 5의 5' m-클로로벤조일 기를 탈보호하여 우리딘 중간체 6을 수득하였다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure pct00049
시티딘 중간체 10은 문헌[Smith, D. B. et al in J. Med. Chem. (2009), 52(9), 2971-2978]에 개시되었다. 또는, 중간체 10은 반응식 2로 간략히 나타낸 합성 경로로 효과적으로 제조할 수도 있다.
[반응식 2]
Figure pct00050
구아닌으로 보호된 중간체 8로부터 아미노기 전달 반응을 수행한 후에 탈보호 반응하여 구아노신 중간체 12를 제조할 수 있다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00051
본 발명의 포스포라미데이트 화합물은 강염기의 존재하에 뉴클레오시드 6, 10 또는 12와 적절하게 치환된 포스포클로리데이트 화합물 11의 축합에 의해 제조될 수 있다(반응식 4). 축합은 비보호된 뉴클레오시드 6, 10 또는 12 상에 수행될 수 있다. 화학식 I의 커플링된 생성물 16은 커플링 반응하에 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로 초기에 수득될 수 있고 키랄 컬럼, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 상응하는 키랄 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00052
또한, 축합 반응은 보호된 뉴클레오시드 6, 10 또는 12 상에 수행될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오시드 6은 2' 위치에서 보호되어 중간체 17을 제공할 수 있다. 중간체 17과의 축합 반응은 증가된 수율로 화학식 I의 화합물 18을 야기한다. R5가 트라이에틸실릴 기인 경우, 화합물 18은 R6가 시티딘인 화합물 16을 생성하는 실온에서 아세트산 또는 포름산으로 처리함으로써 2'-트라이에틸실릴을 제거하여 선택적으로 탈보호될 수 있다(반응식 5).
[반응식 5]
Figure pct00053
투여량 및 투여법:
상기 표에 개시된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 인간에서 HCV 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물로서 효능이 있을 수 있는 잠재력을 갖거나 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 포함하는 항-간염제와 조합으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 조합으로 투여되는 경우, 활성은 모화합물 보다 증가될 것이다. 이는 본원에 개시된 방법에 따라 유도체를 제조하고 그의 항-HCV 활성을 시험함으로써 용이하게 가늠될 수 있다.
활성 화합물의 투여는 연속(정맥내 점적) 투여 내지 여러 일일 경구 투여(예를 들어 Q.I.D)일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서 경구, 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 좌제 투여를 포함할 수 있다.
4'-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 임의의 약학 제형의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제형은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 장내로 투여되거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적(근육내, 정맥내, 피하 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술)으로 투여되거나, 예를 들어 나잘 스프레이, 흡입 스프레이의 형태로 비강내로 투여되거나, 국소적 등으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조를 위해, 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 제조를 위한 불활성 담체, 무기 또는 유기 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 대부분 수용성이기 때문에, 생리 식염수 용액(예를 들어, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨)으로 정맥내로 투여될 수 있다. 종래의 완충제, 예컨대 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자는 본원 기술 내에서 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 치료적 활성을 절충하게 하지 않고 투여의 특정 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다. 특히, 물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 양생법을 개질하는 것이 또한 당분야의 통상적인 기술에 속한다.
비경구 제형을 위해, 담체가 일반적으로 멸균수 또는 염화 나트륨 수용액을 포함할 것이고, 분산을 돕는 성분을 포함하는 다른 성분이 포함될 수 있다. 물론, 멸균수가 사용되고 멸균이 유지되어야 하는 곳에서, 조성물 및 담체도 멸균되어야 한다. 또한, 주사 가능한 현탁액은 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는 락토즈, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 활석 및 스테아르산 및 이의 염이다.
필요에 따라, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용성 또는 서방성일 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다.
주사 용액에 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이다.
좌제에 적절한 부형제는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올이다.
장용 용액 및 시럽에 적절한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다.
또한, 본 발명의 약학 제제는 서방성 제형 또는 다른 적절한 제형으로 제공될 수 있다.
또한, 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 제제는 당분야에 공지된 다른 치료적 활성 제제를 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개인의 요구에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해, 일일 투여량은 단일 치료법 및/또는 복합 치료법에서 일일 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중이 적절할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은 일일 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 더 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게 1.0 내지 약 100 mg/kg이다. 전형적인 제제는 약 5 % 내지 약 95 %의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량, 전형적으로 일일 1 내지 5의 투여량으로 투여될 수 있다.
특정 약학 투여량 형태에서, 화합물의 전구 약물 형태, 특히 아실화된(아세틸화 또는 다른) 유도체, 본 발명의 화합물의 피리딘 에스테르 및 다양한 염 형태가 바람직하다. 당업자는 활성 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 사이트로 이동시키는 것을 가능하게 하기 위한 본 발명의 화합물을 전구 약물 형태로 용이하게 개질하는 방법을 알고 있다. 또한, 당업자는 화합물의 의도하는 효과를 최대화하기 위해 본 발명의 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 사이트에 이동시키는데 적용가능한 전구 약물 형태의 유리한 약동학적 파라미터를 사용한다.
치료의 지시 및 방법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포 내 HCV의 복제의 억제 방법을 제공한다.
복합 치료법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 HCV의 생활환에 포함되는 바이러스 또는 세포의 요소 또는 기능을 표적하는 다른 화합물과의 조합으로 사용되는 경우 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
복합 치료법을 위해, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우 유용할 수 있는 제제의 기계론적 종류는 예를 들어 HCV 중합 효소의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 켈리카제 억제제, NS4B 억제제 및 내부 리보솜 유입 사이트를 기능적으로 억제하는 약물, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 집합 또는 바이러스 방출을 억제하는 다른 약제를 포함한다. 이러한 종류의, 본 발명에 유용한 특정 화합물은 비제한적으로 매크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로제아제 억제제, 예컨대 텔라프리비어(telaprevir, VX-950), 보세프리비어(boceprevir, SCH-503034), 날라프리비어(narlaprevir, SCH-9005 18), ITMN- 191(R-7227), TMC-435350(TMC-435로도 알려짐), MK- 7009, BI-201335, BI-2061(실루프리비어(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 공동 인자 억제제), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX- 136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420(및 동종체) 및 VBY-376을 포함하고; 본 발명에 유용한 뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 , PSI-879, 및 2'-C-메틸 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 4'-아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 및 7'-데아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드로부터 유도된 것을 (비제한적으로) 포함하는 다양한 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함한다. 본 발명에 유용한 비뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로필린 및 면역필린 길항제(예를 들어, 비제한적으로 DEBIO 화합물, NM-811, 사이클로스포린 및 이들의 유도체), 키나제 억제제, 열 충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 비제한적으로 다음을 포함할 수 있는 다른 면역조절제와 조합으로 사용될 수 있다: 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성), 예컨대 인트론 A, 로페론-A, 칸페론(Canferon)-A300, 에드바페론(Advaferon), 인퍼젠(Infergen), 휴모페론(Humoferon), 수미페론(Sumiferon) MP, 알파페론(Alfaferone), IFN-β, 페론(Feron) 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도된(페길화된) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(Pegasys)), PEG 인터페론-α-2b(PEG인트론(Intron)), 페길화된 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 장시간 작용성 제형 및 유도화, 예컨대 알부민-융합 인터페론, 알부페론(Albuferon), 락테론 등; 다양한 유형의 조절된 전달 시스템을 갖는 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하 전달 시스템으로 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드(resiquimod) 등, 인터류킨; 1형 도움 T 세포 반응의 발달을 강화하는 화합물, 예컨대 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(액티론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스트아민 다이하이드로클로라이드; 프로파거마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시바시어(civacir), XTL-6865 등 및 예방용 및 치료용 백신, 예컨대 인노 백(InnoVac) C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 단게를 포함하는 임의의 상기에 개시된 방법은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 복합 치료법에 적절한 비제한적 예시적 TNF-α 길항제는 ENBREL, REMICADE 및 HUMIRA를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HCV 감염의 치료에 효과적으로 여겨지는 항원충제 및 다른 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 전구 약물 니타족사나이드와 조합으로 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) α-2a 및 리바비린(ribavirin)과 조합되어 제제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터페론 및 페길화된 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린, 레보비론), 마이크로RNA, 작은 간섭 RNA 화합물(예를 들어, SIRPLEX-140-N 등), 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 항염증제 및 다른 NS5A의 억제제의 대안적인 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활환 내 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 공동 인자 억제제; 역배열 올리고뉴클레오티드 억제제, 예컨대 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코딩된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); HCV 특이 리보자임, 예컨대 헵타자임, RPI, 13919 등; 진입 억제제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글로코시다제 억제제, 예컨대 셀코시비어(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 하기 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국특허 제5,807,876호; 제6,498,178호; 제6,344,465호; 및 제6,054,472호; PCT특허출원공개 제WO97/40028호; 제WO98/4038 1호; 제WO00/56331호, 제WO02/04425호; 제WO03/007945호; 제WO03/010141호; 제WO03/000254호; 제WO01/32153호; 제WO00/06529호; 제WO00/18231호; 제WO00/10573호; 제WO00/13708호; 제WO01/85172호; 제WO03/037893호; 제WO03/037894호; 제WO03/037895호; 제WO02/100851호; 제WO02/100846호; 제WO99/01582호; 제WO00/09543호; 제WO02/18369호; 제WO98/17679호; 제WO00/056331호; 제WO98/22496호; 제WO99/07734호; 제WO05/073216호, 제WO05/073195호; 및 제WO08/021927호.
또한, 예를 들어 리바비린 및 인터페론의 조합은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 다중 복합 치료법으로 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 제한되지 않고 생물학적으로 활성인 제제의 공지된 및 새로운 화합물 및 조합을 고려한다. 본 발명의 복합 치료법은 조합이 본 발명의 군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 약학 조성물 스스로의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 동안 본 발명의 군의 화합물과 다른 본 발명의 군의 화합물 또는 본 발명의 군 외의 화합물과의 임의의 화학적으로 호환가능한 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
복합 치료법은 순차적, 즉 먼저 하나의 제제 이후에 두 번째 제제를 사용하는 치료일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료가 상이한 본 발명의 화합물을 포함하는 곳 또는 하나의 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 하나가 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 곳), 제제 둘다를 동시에(아울러) 사용하는 치료법일 수 있다. 순차적 치료법은 제1치료 이후 제2치료를 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 제제 둘다를 동시에 사용하는 치료법은 동일한 일일 투여량 또는 분리된 투여량으로 사용될 수 있다. 복합 치료법은 2개의 제제로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 복합 치료법의 투여량은 복합 치료법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 양생법 및 일정은 개인의 필요 및 복합 치료법의 투여를 투여 또는 관리하는 기술의 숙련자의 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다.
본원은 임의의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 HCV의 복제를 억제하는 면역 체계 조절제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제, HCV 융합 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다.
실시예
일반적인 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에 개시된 예시적 합성 반응으로 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급회사, 예를 들어, 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; [Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라 당업자에 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 일부 방법의 단지 예시이고, 이러한 합성 반응식 다양한 수정이 있을 수 있고, 이는 본원에 포함된 개시 내용을 참조한 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 종래의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 테이터를 포함하는 종래의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 전형적으로 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃의 반응 온도 범위, 더욱 종종 그리고 편리하게 약 실온(주위온도), 예를 들어 약 20 ℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기가 공지된 치환 방법 또는 종래의 반응에 의해 출발 물질 내에 존재할 수 있고 중간체 중 임의의 하나에 첨가되거나, 최종 생성물의 형성 후에 첨가될 수 있다. 치환기 스스로가 반응성인 경우, 치환기는 당분야에 공지된 기술에 따라 스스로 보호될 수 있다. 다양한 보호기가 당분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 다양한 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 니트로 기는 질화에 의해 첨가될 수 있고, 니트로 기는 다른 기로 전환될 수 있다. 예를 들어 환원에 의해 아미노 기로, 아미노 기의 다이아조화 및 다이아조 기를 할로겐으로 대체함으로써 할로겐으로 전환될 수 있다. 아실 기는 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 첨가될 수 있다. 이어서, 아실 기는 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 반응 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원을 포함하는 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬 기로 변환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노 기를 형성할 수 있다; 메르캅토 기 및 하이드록시 기는 알킬화되어 상응하는 에테르를 형성할 수 있다. 1차 알코올은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복시산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2차 알코올은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응은 출발 물질, 중간체 또는 단리된 생성물을 포함하는 최종 생성물의 분자 전체에 다양한 치환기를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
약어
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸 (Me), tert-부톡시카본일(Boc), 아세토니트릴(MeCN), 다이-tert-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), m-클로로벤조산(MCBA), 부틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카본일(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카본일 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms) 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보이미드(DCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복시레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-이소-프로필아조다이카복시레이트(DIAD), 평방 인치 당 파운드(psi), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3SO2- (Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸 에테르(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 정상(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오(neo-)를 포함하는 종래의 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 관례적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
제조예
제조예 1
중간체 키랄 1-((2R,3S,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure pct00054
키랄 3'-데옥시-3'-플루오로-우리딘(그린 켐파마(Green ChemPharma)사)(5.2 g, 21 mmol) 및 PPh3(7.7 g, 29 mmol)를 CH3CN/피리딘(95:5, 250 mL)에 용해시켰다. 요오드(7.0 g, 27.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 건조상태까지 증발시켰다. CH3CN로 이어서 CHCl3로 공비증류를 수행하여 잔여 물을 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2 내지 4 % CH2Cl2 중 EtOH)로 정제하여 표제 생성물(5 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.45 (s, 1H), 7.72-7.69 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.87-5.84 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.74-5.71 (m, 2H), 5.00-4.80 (dd, J = 54.3Hz, 4.2Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H).
제조예 2
중간체 키랄 1-((2R,3S,4S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸렌-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure pct00055
메탄올(650 mL) 중의 키랄 1-((2R,3S,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(10.7 g)을 NaOMe(16.2 g, 30 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수지(H+, 물로 세척됨)를 pH가 6 내지 7에 도달할 때까지 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 수지를 여과로 제거하고 메탄올로 세척하고, 여과액을 감압하에 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.3 g)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.53 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.14-6.12 (d, J=6.3Hz, 1H), 6.08-6.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.74-5.71 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.40-5.19 (dd, J = 55.8Hz, 4.5Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 3H).MS [M+H]+ = 229.2.
제조예 3
중간체 키랄 1-((2R,3S,4S,5S)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure pct00056
[Bn(Et)3N]Cl(17 g, 75 mmol) 및 NaN3(4.5 g, 69 mmol)를 무수 CH3CN(200 mL)에 현탁화하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 미세 현탁액을 키랄 1-((2R,3S,4S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸렌-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(2 g, 8.8 mmol)의 건조 THF(30 mL) 용액으로 여과하였다. 4-메틸모폴린(0.3 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 얼음물 배쓰로 냉각하고, 용액을 무수 THF(30 mL) 중의 요오드(8 g, 31 mmol)의 용액을 60분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 9 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. N-아세틸-L-시스테인을 첨가하고, 용액을 거품이 가라앉을 때까지 교반하였다. 용매를 감압하에 부피가 절반이 될 때까지 농축하고 이어서, Na2S2O3(0.1M)의 용액 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중 EtOH(10 %)로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 건조상태까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:CH2Cl2:EtOH; 200:100:3)로 정제하여 미가공 목적 생성물을 수득하였다. 미가공 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 3 % CH2Cl2 중 EtOH)로 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.73 g, 21 %)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 9.09 (s, 1H), 7.38-7.35 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.83-5.80 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.76-5.75 (d, J=4.2Hz, 1H), 5.45-5.26 (dd, J = 52.2Hz, 5.7Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.60-3.48 (m, 1H).
제조예 4
중간체 키랄 3-클로로-벤조산(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르의 제조
Figure pct00057
CH2Cl2(120 mL) 중의 키랄 1-((2R,3S,4S,5S)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(0.76 g, 1.9 mmol)의 용액을 K2HPO4(1.75 M, 40 mL) 중의 (Bu)4NHSO4(796 mg, 2.35 mmol) 및 m-클로로벤조산(500 mg, 3.2mmol)의 혼합물과 합하였다. 2-상 계를 실온에서 활발히 교반하고, m-클로로퍼벤조산(3.6 g, 3-클로로벤조산(10 %) 및 물(35 %)과 균형을 이루는 55 %)의 한 분획을 첨가하였다. 1시간 후에, 시약 혼합물(3x1.2 g)을 1시간 간격으로 첨가하였다. 최종 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 활발히 교반하였다. Na2S2O3(0.1 M)의 용액 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다(pH 7 내지 8). 혼합물을 실온에서 15분 동안 활발히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 3 % CH2Cl2 중 EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.35 g, 43 %)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 9.00 (s, 1H), 8.09-7.91 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32-7.29 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.79-5.73 (m, 2H), 5.61-5.42 (dd, J = 51.9Hz, 5.7Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H).
제조예 5
중간체 키랄 1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온의 제조
Figure pct00058
MeOH(7N，10 mL) 중의 NH3의 용액을 키랄 3-클로로-벤조산(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(34.5 mg, 51 %)로 수득하였다.
MS [M+H]+ = 288.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.52 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.18-6.15 (m, 2H), 5.88-5.77 (m, 2H), 5.23-5.03 (dd, J = 53.7Hz, 4.5Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.54-3.53 (d, J = 5.1 Hz,2H).
제조예 6
중간체 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5S)-5-아지도-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터린-2,4-다이온의 제조
Figure pct00059
질소 대기하에 0 ℃에서 건조 THF(20 mL) 중의 제조예 3에서 제조된 키랄 1-((2R,3S,4S,5S)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(1.5 g, 3.78 mmol) 및 DMAP(0.87 g, 7.56 mmol)의 용액에 BzCl(0.67 mL, 5.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EA로 희석하고 염수 및 수성 HCl(0.1 M)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(PE:EA = 5:1 내지 2:1)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.78 g, 94 %)로 수득하였다.
MS [M+H]+ = 502.
제조예 7
중간체 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5S)-5-아지도-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-5-벤조일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터린-2,4-다이온의 제조
Figure pct00060
DMSO 중의 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5S)-5-아지도-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-5-요오도메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터린-2,4-다이온(1.78 g, 3.55 mmol)의 혼합물에 벤조산 나트륨(2.56 g, 17.76 mmol) 및 18-크라운-6(0.187 g, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 이어서 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(PE:EA = 5:1)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.30 g, 74 %)로 수득하였다.
MS [M+H]+ = 496.
제조예 8
중간체 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 제조
Figure pct00061
질소하에 0 ℃에서 건조 피리딘(5 mL) 중의 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5S)-5-아지도-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-5-벤조일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터린-2,4-다이온(0.2 g, 2.6 mmol) 및 1H-테트라아졸(0.283 g, 26 mmol)의 용액에 4-클로로페닐포스포로다이클로리데이트(0.297 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 5분동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM과 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 반응식 2의 미가공 1H-테트라아졸 중간체 9을 수득하고 이를 추가적 정제없이 후속 단게에서 사용하였다. 1H-테트라아졸 생성물 9(0.2 g)를 실온에서 다이옥산(70 mL)에 용해시키고 NH3·H2O(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 시사하였다. 용매를 갑압하에 제거하고 잔사를 NH3의 메탄올성 용매(7 N, 10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 50 %)로 수득하였다.
MS [M+H]+ = 287.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.752-7.727 (d, 1 H, J = 7.5), 7.352 (br, 2 H), 6.220-6.195 (d, 1 H, J = 7.5), 6.018-5.997 (d, 1 H, J = 6.3), 5.816-5.791 (d, 1 H, J = 7.5), 5.758-5.719 (t, 1 H), 5.195-5.001 (dd, 1 H, J = 4.5, J = 53.4), 4.548-4.436 (m, 1 H), 3.539-3.462 (m, 2 H).
제조예 9
중간체 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5R)-2-(2-아세틸아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-푸린-9-일)-5-아지도-4-플루오로-5-벤조일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르의 제조
Figure pct00062
MeCN(20 mL) 중의 N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-푸린-2-일)-아세트아미드(154 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 BSA(325 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 60 ℃에서 가열하였다. MeCN 중의 제조예 7의 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5S)-5-아지도-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-5-벤조일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터린-2,4-다이온(200 mg, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하고 이어서, TMSOTf(357 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(10 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 미가공 표제 화합물(120 mg, 51 %)을 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 577.2; LC-MS (M+Na)+ = 599.1.
제조예 10
중간체 키랄 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1,9-다이하이드로-푸린-6-온의 제조
Figure pct00063
MeOH(2 mL) 중의 미가공 키랄 벤조산(2R,3S,4S,5R)-2-(2-아세틸아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-푸린-9-일)-5-아지도-4-플루오로-5-벤조일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 암모니아의 메탄올성 용액(2 mL, 7 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 시사하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 22 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 327.0.
실시예 1
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00064
단계 A.
(S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(오크우드(Oakwood)사, 300 mg, 1.95 mmol) 및 페닐 포스포로다이클로리데이트(알드리치사, 397 mg, 280 μL, 1.79 mmol)를 무수 DCM(10 mL) 중에 현탁화하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(362 mg, 498 μL, 3.58 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하여 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 오일(0.5 g, 91 %)로 수득하고 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 B.
무수 THF(3.75 mL) 중의 제조예 5에서 제조된 키랄 1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(54 mg, 188 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(470 μL, 470 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서, 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(940 μL, 470 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 0 내지 15 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(22 mg, 21 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 557.0.
실시예 2
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00065
단계 A.
(S)-에틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(알드리치사, 300 mg, 1.95 mmol) 및 페닐 포스포로다이클로리데이트(알드리치사, 434 mg, 306 μL, 1.95 mmol)를 무수 DCM(20 mL) 중에 현탁화하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(395 mg, 544 μL, 3.91 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하여 미가공 (2S)-에틸 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 오일(0.5 g, 88 %)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 B.
무수 THF(5 mL) 중의 제조예 5에서 제조된 키랄 1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(50 mg, 174 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(435 μL, 435 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 미가공 (2S)-에틸 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(870 μL, 435 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 0 내지 15 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(7 mg, 7.4 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 543.0.
실시예 3
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00066
단계 A.
나프탈렌-1-올(알드리치사, 0.72 g, 4.99 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드(알드리치사, 767 mg, 466 μL, 5.00 mmol)를 무수 에테르(20 mL) 중에 현탁화하고, 온도를 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(505 mg, 695 μL, 4.99 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 미가공 나프탈렌-1-일 포스포로다이클로리데이트를 옅은 황색 오일(1.3 g, 100 %)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 B.
(S)-에틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(알드리치사, 300 mg, 1.95 mmol) 및 나프탈렌-1-일 포스포로다이클로리데이트(510 mg, 1.95 mmol)를 무수 DCM(30 mL)에 현탁화하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(395 mg, 544 μL, 3.91 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하여 미가공 (2S)-에틸 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 오일(0.6 g, 90 %)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 C.
무수 THF(6.25 mL) 중의 제조예 5에서 제조된 키랄 1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온(90 mg, 313 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(783 μL, 783 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 미가공 (2S)-에틸 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(1.57 mL, 783 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 0 내지 15 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(70 mg, 38 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 593.0.
제조예 11
중간체 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-5-하이드록시메틸-3-트라이에틸실란일옥시실란일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 제조
Figure pct00067
M.W. 400.49 C15H25FN6O4Si
-5 ℃에서 피리딘(24.5 mL) 중의 제조예 8에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 용액에 클로로트라이에틸실란(플루카(Fluka)사, 440 mg, 2.92 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서, 메탄올(5 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 15 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.29 g, 69 %)로 수득하였다.
제조예 12
중간체 (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-트라이에틸실란일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00068
단계 A.
(S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(오크우드사, 0.706 g, 4.21 mmol) 및 실시예 3의 단계 A에서 제조된 나프탈렌-1-일 포스포로다이클로리데이트(1.1 g, 4.21 mmol)를 무수 DCM(25 mL)에 현탁화하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(852 mg, 1.17 mL, 8.42 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조 에틸에테르로 세척하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 오일(1.3 g, 87 %)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 B.
무수 THF(42 mL) 중의 제조예 11에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-5-하이드록시메틸-3-트라이에틸실란일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(0.29 g, 724 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(1.81 mL, 1.81 mmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(3.62 mL, 1.81 mmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(0.9 mL, 0.9 mmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(1.81 mL, 0.9 mmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 2 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체(430 mg, 83 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 720.3.
실시예 4
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00069
제조예 12에서 제조된 (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-트라이에틸실란일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르(0.43 g, 597 μmol)를 아세트산(80 %, 28 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여 아세트산을 MeOH로 3회 공비 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.2 g, 55 %).로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 606.1
실시예 5
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00070
단계 A.
(S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(켐 임플렉스(Chem Impex)사, 0.66 g, 3.06 mmol) 및 실시예 3의 단계 A에서 제조된 나프탈렌-1-일 포스포로다이클로리데이트(0.8 g, 3.06 mmol)를 무수 DCM(15 mL)에 현탁화하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(619 mg, 852 μL, 6.12 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 건조 에틸에테르로 세척하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 미가공 (2S)-벤질 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 오일(1 g, 81 %)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 B.
무수 THF(8.5 mL) 중의 제조에 8에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(742 μL, 742 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, 미가공 (2S)-벤질 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(1.48 mL, 742 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(371 μL, 371 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 미가공 (2S)-벤질 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(0.74 mL, 371 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 20 %)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체(10 mg, 5 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 654.1.
실시예 6
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00071
무수 THF(5 mL) 중의 제조에 8에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(50 mg, 175 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(437 μL, 437 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서, 실시예 3의 단계 B에서 제조된 미가공 (2S)-에틸 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(873 μL, 437 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(219 μL, 219 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 미가공 (2S)-벤질 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(437 μL, 219 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 16 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5 mg, 5 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 592.2.
실시예 7
(S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00072
무수 THF(8 mL) 중의 실시예 8에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(43 mg, 150 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(376 μL, 376 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서, 실시예 1의 단계 A에서 제조된 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(751 μL, 376 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(188 μL, 188 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 미가공 (2S)-벤질 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(376 μL, 188 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3 mg, 4 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 556.0.
제조예 13
중간체 키랄 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-아지도-3-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4-플루오로-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온의 제조
Figure pct00073
무수 DMF(2.62 mL) 중의 실시예 8에서 제조된 키랄 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-플루오로-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(50 mg, 175 μmol) 및 이미다졸(119 mg, 1.75 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로다이페닐실란(알드리치사, 480 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 수 회 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(36 mg, 39 %)로 수득하였다.
제조예 14
중간체 (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-4-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00074
무수 THF(4 mL) 중의 키랄 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-아지도-3-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4-플루오로-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온(20 mg, 38.1 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(95.3 μL, 95.3 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서, 제조예 12의 단계 A에서 제조된 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(191 μL, 95.3 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(48 μL, 48 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 제조예 12의 단계 A에서 제조된 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(96 μL, 48 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 2 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg, 68 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 844.2
실시예 8
키랄 (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-하이드록시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00075
THF(2.88 mL) 중의 (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-4-(tert-부틸-다이페닐-실란일옥시)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르(18 mg, 21.3 μmol)의 용액에 TBAF(21.3 μL, 21.3 μmol)의 THF 용액(1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6 mg, 59 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 479.9
실시예 9
(S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00076
무수 THF(5 mL) 중의 키랄 프로피온산 (2R,3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-5-아지도-4-플루오로-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(제조는 별도로 개시될 것임, 25 mg, 73.0 μmol)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(183 μL, 183 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서, 제조예 12의 단계 A에서 제조된 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(365 μL, 183 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, tert-부틸마그네슘 클로라이드(92 μL, 92 μmol)의 THF 용액(알드리치사, 1 M) 및 제조예 12의 단계 A에서 제조된 미가공 (2S)-이소프로필 2-(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴아미노)프로파노에이트(183 μL, 92 μmol)의 THF 용액(0.5 M)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 2 내지 18 % DCM 중 MeOH)로 정제하고 이어서, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(28 mg, 58 %)로 수득하였다.
LC-MS (M+H)+ = 662.2.
생물학적 실시예
HCV 레플리콘 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를 유전자형 1b 레플리콘 구축물 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제1오픈 리딩 프레임에 도입하고, 직후에 구제역 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합한다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하고, 팽창시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 화학적 화합물의 항바이러스 활성 및 세포 독성을 동시에 측정하기 위하여 하나는 불투명 백색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 분석을 수행하였고, 이는 관찰된 활성이 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5 % 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘베코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24 시간 후, 성장 배지내의 화학적 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37 ℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 루시퍼라제 활성을 레닐라 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 시약의 제조를 위해 제조사의 설명서가 제공되었다. 세포를 웰 당 100 μL의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 1회 세척하고, 20 μL의 1x 레닐라 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100 μL의 레닐라 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포 독성 분석에 사용하였다. 10 μL의 WST-1 시약을 블랭크로서 배지만을 함유하는 웰을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, OD 값을 450 nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정하였다(650 nm에서 기준 필터). 또한, CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
대표적인 생물학적 데이터를 하기 표 II에 나타내었다:
[표 II]
Figure pct00077
본원에서 치료에 대한 언급은 예방뿐만 아니라 기존 질병의 치료까지 연장되는 것이고, 동물의 치료는 인간뿐만 아니라 다른 포유 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염과 관련되거나 매개된 질병 또는 질환, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
특정 형태, 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 획득하기 위한 방법 또는 공정으로 표현된 상기 명세서 또는 하기 특허청구범위 또는 첨부된 도면에 개시된 특징은, 필요에 따라, 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로, 여러 가지 형태로 본 발명을 구현하는데 이용될 수 있다.
상기 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 기술이 예시적이고 비제한적으로 의도되었음이 이해된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 참고하는 것이 아니라 하기 첨부된 특허청구범위를 이러한 특허청구범위가 부여한 등가물의 전 범위와 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 각각 개별의 특허, 특허 출원 또는 문헌이 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R1은 H, 저급 할로알킬 또는 아릴이되, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸이되,
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
    각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고,
    각각의 R1c는 독립적으로 저급 알킬이고;
    (i) R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있거나, (ii) R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3를 형성하거나, (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n을 형성하거나, (iv) R2a 및 R2b는 둘다 저급 알킬이고;
    R3는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
    R4는 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3를 형성하고;
    R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a) 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
    R6는
    Figure pct00079
    이고;
    m은 0 내지 3이고, n은 4 또는 5이고, p는 0 내지 2이고, r은 1 내지 6이 다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R6가
    Figure pct00080
    인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 나프틸 또는 페닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2a가 H인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2b가 메틸인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R3가 이소프로필, 에틸 또는 벤질인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    R5가 C(=O)R1c인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1c가 에틸인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R6가
    Figure pct00081
    인, 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    R6가
    Figure pct00082
    인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    R6가
    Figure pct00083
    인, 화합물.
  14. (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-2-아지도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스테르;
    (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    (S)-2-{[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-하이드록시-포스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르; 및
    (S)-2-[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-플루오로-4-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
US9422323B2 (en) 2012-05-25 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MA38678A1 (fr) * 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN108350016B (zh) * 2015-09-02 2021-07-27 艾伯维公司 抗病毒四氢呋喃衍生物
CN109893536B (zh) * 2018-07-02 2021-04-27 河南真实生物科技有限公司 4’-取代核苷的晶型、制备和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100415A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus
WO2012040124A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU498131B2 (en) 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US4147864A (en) 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
US4322347A (en) 1978-04-03 1982-03-30 Bristol-Myers Company 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives
WO1986006380A1 (en) 1985-04-30 1986-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, use and preparation thereof
JPS6422823A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Glass Co Ltd Antiulcer agent
US5449664A (en) 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
UA79749C2 (en) 1996-10-18 2007-07-25 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
JP2003525200A (ja) 1998-07-27 2003-08-26 イスティトゥト ディ リチェルケ ディ ビオロジア モレコラーレ ピー．アンジェレッティ ソチエタ ペル アツィオニ ポリメラーゼ阻害剤としてのジケト酸誘導体
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
ID27787A (id) 1998-08-21 2001-04-26 Viro Pharma Inc Senyawa, komposisi dan metode untuk pengobatan atau pencegahan infeksi yang disebabkan oleh virus dan penyakit-penyakit yang berkaitan
MXPA01002253A (es) 1998-09-04 2003-06-04 Viropharma Inc Metodo para tratar o prevenir infecciones virales y enfermedades asociadas.
BR9913935A (pt) 1998-09-25 2001-06-19 Viropharma Inc Métodos de tratamento e prevenção de infecção causada por pelo menos um vìrus da famìlia dos flaviviridae e doença associada com a dita infecção em um hospedeiro vivo
EP1964561A1 (en) 1999-03-19 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
JP2004509066A (ja) 2000-05-10 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1395571A1 (en) 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
SI1401825T1 (sl) 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20050043545A1 (en) 2001-11-02 2005-02-24 Gianpalol Bravi 4-(5-Membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003037893A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
ATE370137T1 (de) 2001-11-02 2007-09-15 Glaxo Group Ltd 4-(6-gliedriger)-heteroaryl-acyl-pyrrolidin derivate als hcv-inhibitoren
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
BRPI0409680A (pt) 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
JP4584909B2 (ja) 2003-05-09 2010-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ５ｂポリメラーゼインヒビター結合ポケット
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2342944T3 (es) 2004-01-30 2010-07-19 Medivir Ab Inhibidores de ns-3 serina proteasa de vhc.
AU2005313912A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Emory University 2' and 3' - substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1928475B1 (en) * 2005-08-15 2018-05-23 Riboscience LLC Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB2442001A (en) 2006-08-11 2008-03-26 Chembiotech Nanoparticle - i-motif nucleic acid bioconjugates
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2166016A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
KR20110120886A (ko) * 2009-01-09 2011-11-04 유니버시티 칼리지 오브 카디프 컨설턴트 리미티드 바이러스 감염 치료용 구아노신 뉴클레오사이드 화합물의 포스포라미데이트 유도체
US8552021B2 (en) * 2009-09-29 2013-10-08 Janssen Products, L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
CN103052646A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 吉里德科学公司 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法
SG188497A1 (en) 2010-09-22 2013-05-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100415A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus
WO2012040124A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. Vol. 52, Pages 2971-2978(공개일: 2009.). *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1119015T1 (el) 2018-01-10
HK1200835A1 (en) 2015-08-14
CO6990719A2 (es) 2014-07-10
CA2869317C (en) 2016-05-17
PL2794628T3 (pl) 2017-09-29
HUE033332T2 (en) 2017-11-28
EP2794628A1 (en) 2014-10-29
EA201491180A1 (ru) 2014-11-28
PH12014501283A1 (en) 2014-09-08
BR112014015066A2 (pt) 2017-06-13
ES2626484T3 (es) 2017-07-25
MA35749B1 (fr) 2014-12-01
CR20140255A (es) 2014-08-20
PT2794628T (pt) 2017-07-05
PE20141599A1 (es) 2014-10-30
CN108409820A (zh) 2018-08-17
JP6118336B2 (ja) 2017-04-19
ZA201404444B (en) 2015-08-26
KR101687084B1 (ko) 2016-12-15
UA110428C2 (uk) 2015-12-25
JP2015500851A (ja) 2015-01-08
HK1199037A1 (en) 2015-06-19
WO2013092447A1 (en) 2013-06-27
IN2014CN04530A (ko) 2015-09-11
SG11201403086YA (en) 2014-07-30
CN104011060A (zh) 2014-08-27
SI2794628T1 (sl) 2017-07-31
CL2014001599A1 (es) 2014-11-03
AU2012357986B2 (en) 2017-02-02
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