WO1986006380A1 - Antibacterial compounds, use and preparation thereof - Google Patents

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WO1986006380A1
WO1986006380A1 PCT/JP1985/000247 JP8500247W WO8606380A1 WO 1986006380 A1 WO1986006380 A1 WO 1986006380A1 JP 8500247 W JP8500247 W JP 8500247W WO 8606380 A1 WO8606380 A1 WO 8606380A1
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acid
formula
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PCT/JP1985/000247
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hideaki Natsugari
Yasuhiko Kawano
Akira Morimoto
Kouichi Yoshioka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Antimicrobial compounds their uses and their production
  • the present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -15-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity and a method for producing the same. Seki).
  • TAN-588 which has antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria
  • TAN-588 which has antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria
  • the antibiotic TAN-588 has a completely unknown skeleton in which a 5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid is bonded to a nitrogen atom of a 3-oxoisoxazolidine ring. ing. Thus, when a derivative of TAN-588 was synthesized, it was found that the derivative had excellent antibacterial activity and could be used as an antibacterial agent.
  • the present inventors may further add a checkup time, and may have a g-substituent at the 5-position of the 3-oxoisoxazolidin ring, the 3-position or the 4-position of the 5-oxotetrahydrofuran ring, or the like.
  • a method for chemically producing 2- (4-monosubstituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-1-tetrahydrofurancarboxylic acid derivatives has been found. Further, they have found that the compound obtained by this method has an excellent antibacterial action, and as a result of further intensive studies, the present invention has been completed.
  • the present invention provides (1) a general formula
  • R 1 represents an amino group or an organic residue via nitrogen.
  • R 2 represents a carboxyl group or a group derivable therefrom.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R S , R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R 5 or Re and R 7 or R 8 form a chemical bond. Including the case.
  • X represents hydrogen, methoxy or formylamino.
  • R 8 , R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen. Or a salt thereof,
  • R represents an organic residue via nitrogen.
  • R 3 , R 4 and X have the same meaning as described above.
  • R 2 ′, R 5 , R 8, R 7 and R 8 have the same meanings as described above. However.
  • the above formula ( ⁇ ) includes the case where R 3 and R 4 are simultaneously hydrogen.
  • the above formulas ( ⁇ ), (IT) and (R, the case where R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen is included.
  • examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphoric acid And amino, a group represented by the formula C0—C0—NH— and the like.
  • acyl in the above-mentioned amino group examples include the 6-position of a conventionally-known penicin derivative; an acyl group substituted for an amino group, and an acyl group substituted for the 7-amino group of a Cef V-rosporin derivative. And the like.
  • acylamino group examples include, for example,
  • R 13 is hydrogen, alkyl ⁇ ′ (in the description of each group in the present specification, the group with ⁇ indicates that the group may have a substituent.), Alkenyl ⁇ . , Cycloalkyl *, aryl 85 , heterocycle *, alkoxy 58 , aryloxy ⁇ , R 14 represents hydrogen, alkyl ⁇ •, acyl ⁇ ′, and R 13 forms a ring with R ′′
  • R ie is an alkyl 5 ⁇ , Ariru, cycloalkenyl or heterocyclic ", refers respectively.
  • R 18 is the formula R 2Q — C— ⁇ where R 2 . Is alkyl ' ⁇ ⁇ , heterocycle * or
  • R 21 is hydrogen, alkyl 58 , alkenyl ⁇ ', aryl carbonyl *, cycloalkyl *, heterocycle 55 or a formula —R 22 —R 23 (
  • R 22 represents alkylene, cycloalkylene or alkenylene
  • R 23 represents aryl ′, carboxy * or an ester thereof or mono- or dialkylamide, respectively. Represents a group represented by
  • R 13 represents a chemical bond or a group represented by the formula: CO—NH—CH— (wherein, R 24 represents an alkyl, aryl, or heterocyclic ring X in the formula—R 24 ). , Respectively.
  • R 25 represents aryl 35 , heterocycle ⁇ or cycloalkenyl
  • R 2S represents hydroxy, carboxy ⁇ ', sulfamoyl, sulfo, sulfoxy, aryloxycarbonyl or acyloxy'.
  • R 28 is a chemical bond or a
  • R 29 and R 3 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl ⁇ ⁇ , aryl ⁇ , heterocyclic ⁇ ′, cycloalkyl, and ⁇ represents 0 or S, respectively.
  • the group represented by each is mentioned.
  • R 2 ° —C— in R 18 is a synth represented by the formula R 2 ° —C—
  • aminos substituted through carbon as examples of organic residues via nitrogen represented by R 1 or R above include, for example, the formula
  • R 31 represents alkyl 35 , aryl, alkenyl or heterocyclic ring.
  • R 32 and R 33 are the same or different and each represents alkyl *, aryl, alkenyl ⁇ ], and includes the case where R 32 and R 33 form a co-heterocycle with an adjacent nitrogen atom.
  • R 3 R 35 and R 36 are the same or different and represent alkyl 5 , aryl ⁇ , alkenyl ⁇ , and R 34 and R 35 or R 36, and a complex with an adjacent nitrogen atom. This includes the case where a ring is formed. ] And the groups represented by
  • alkenylamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, a compound represented by the formula
  • R 37 and R 38 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl *, cycloalkyl, amino or heterocycle 56 , and R 37 and R 38 are cycloalkyl together with adjacent carbon atoms. Includes the case where « ⁇ or heterocycle ⁇ ⁇ is formed. ] The group represented by] is mentioned.
  • Examples of thioamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, the formula
  • R 39 -S On- ⁇ - [wherein, R 33 represents alkyl ⁇ 'or aryl ⁇ , and n represents an integer of 0 to 2, respectively. ]
  • the group represented by] is mentioned.
  • silylamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, a compound represented by the formula
  • amino phosphinates as examples of nitrogen-mediated organic residues represented by R 1 or R above include, for example, the formula
  • R "and R” are the same or different and represent alkyl, ⁇ , aryl, alkoxy ⁇ or aryloxy ⁇ , and R "and R '* 5 form a heterocycle ⁇
  • the group represented by] is mentioned.
  • Examples of the group represented by the formula — C 0 — C 0 — ⁇ — as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R above include, for example, the formula:
  • the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ preferably has, for example, a molecular weight of up to 500.
  • examples of the group which can be derived from the carboxyl group represented by R 2 or are, for example,
  • R 47 is alkyl, alkenyl ⁇ , aryl *, cycloalkyl, Represents a heterocyclic ring 'or a silyl ⁇ '. Group represented by]
  • R 4 8 and R 49 are the same or different and are hydrogen, alkyl 35, ⁇ reel 55, cycloalkyl ",, 7 alkenyl-chi-or indicates a heterocyclic ring-chi, R 48 and R 43 is Including the case where a heterocyclic ring is formed with an adjacent nitrogen atom. ], Respectively.
  • R 2 or a group from the carboxyl group may be derived represented by R 2 ', is, for example molecular weight is preferably up to 5 0 0.
  • alkyl in the group in the above formula for example, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-methyl Butyl, 1,1-dimethylpropyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl, isohexyl and the like. '
  • substituents which the alkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (which may have alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent, sulfo, cyano, and hydroquine.
  • Replacement It may have amino, amino, halogen, rubamoyl. Hydroxy, cyano, carboxy or sulfo as a substituent. ), Acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acyloxyethoxy, aralkyl (alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl). :), and aralkyloxy (oxy, alkyl, alkoxynoprogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbazyl, sulfamoyl) as substituents.
  • Arylthio, heterocyclic group-thio (Siano, hydroxy, It may have mino, alkylamino, alkylnoperogen and oxo as substituents :)), iminomethylamino, iminoethylamino, silyl (may have alkyl and aryl as substituents), Alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl (may have a substituent such as acyloxyperogen, amino, hydroxy, alkoxy, and sulfamoyl. :), phthalimid, succinimide, dialkylamino, dialkyla Minocarbonyl, arylcarbonylamino, formula
  • ⁇ 52> ⁇ wherein, R 5 1, R 5 2 may be the same or different and indicate a hydroxyl group. Amino groups. And the like.
  • the cyclic alkyl or the cyclic alkyl forming the ring in the groups in the above formula is preferably those having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl. Mouth heptyl, shiku mouth-to-mouth chill, and the like.
  • Examples of the substituent which the cycloalkyl group may have include, for example, Examples include logen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, and oxo.
  • Examples of the cycloalkylene in the group in the above formula include those in which the cycloalkyl further has another bond.
  • aryl in the above-mentioned formula examples include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl and the like.
  • substituents which the aryl group may have include, for example, halogen, nitro, cyano, amino (which may have an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent, sulfo, hydroxy, Sulfoxy, sulfamoyl, alkyl (which may have an amino, halogen, hydroxy, cyano as a substituent-group), alcohol, aralkyloxy, alkylsulfonamide, methylenedioxy, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino and the like.
  • a condensed ring eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.
  • a condensed ring eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.
  • alkoxy in the group in the above formula those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, ⁇ -propoquine, i-propoxy, ⁇ -butoxy, i-butoxy, t —Butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • substituents which the alkoxy group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy; sulfo, cyano, carboxy, aryl, silyl (which may have alkyl, aryl, aralkyl as a substituent). Yes).
  • alkylthio in the groups in the above formula those having 1 to 6 carbon atoms
  • ⁇ lyse Preferred examples thereof include methylthio, ethylthio. N-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, n-pentylthio, and ⁇ -hexylthio.
  • substituent which may have an alkylthio group include the same substituents as those described above for the alkoxy.
  • the alkenyl or alkenylene in the groups in the above formula is preferably, for example, one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include, for example, methylene, vinyl, allyl, isopropyl, and 1-propenyl. , 2-butenyl, 1,3-butadenyl, ethylidene, isopropylidene, propylenylene, vinylene. 3-methyl-3-butenyl.
  • Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, sulfo, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, aryl (ary 1), acyl and the like.
  • heterocyclic ring in the above formula or the heterocyclic ring formed by these groups examples include a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, and 2 to 4 nitrogen atoms.
  • heterocyclic groups include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzoviranyl, 1,8-naphthyridyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl, 1,7-naphthyridyl, 2,7-naphthyridyl, 2,6-naphthyridyl , Mushroom replacement , Thieno [2,3-b] pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadizazolyl, triazinyl,
  • heterocyclic group may have include, for example, amino (which may have a substituent such as acylno, logen-substituted alkylacyl, phenyl, or alkyl), halogen, nitro, sulfo, cyano, Hydroxy, alkoxy, oxo, thioxo, Ci-ioalkyl (optionally having arylnoperogen, amino, hydroxy, alkylsulfonyl, dialkylaminoalkyl as a substituent), cycloalkyl , Alkoxy (which may have a halogen or a hydroxy as a substituent), an acyl having 1 to 4 carbon atoms, aryl (having a carboxylic acid, nitro, aralkyl, alkoxy, amino, sulfo, Hydroquinine and cyano may be substituted.), Oxo, thioxo, amino acid residue-thio (examples of
  • Heterocyclic alkyl, Arukokishino ⁇ androgenic, two preparative port. Shiano, carboxy, formyl, alkylsulfonyl which may have a substituent.
  • R 5 3 - CH N- [wherein, R 5 3 is heterocyclic (alkyl, Arukokishino ⁇ androgenic, nitro, Shiano, human Dorokishi, carboxy, formyl, alkylsulfonyl which may have a substituent.) Is shown. ] And the like.
  • examples of the acyl represented by R 1 + include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, glutaryl, aziboyl and the like which are cyclic with R 13 .
  • substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and hydroxy.
  • the Ashiru in 1 is preferably a carbon number of 1-4, formyl example and examples thereof, Asechiru, propionyl, Puchiriru, etc. I Sopuchiriru.
  • substituent such as alkyl ( ⁇ Minono, androgenic , Cyano, alkoxy, carboquine, and hydroxy may be substituted.).
  • amino acid residue represented by R 15 for example, glycyl, aranyl noril, leucyl, isoleucyl, seryl, threonyl, cystinyl, cistyl, methionyl, — or / 3-asparagyl, ⁇ — or y Glutamyl, lysyl, arginyl, phenylalanyl, phenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl and the like.
  • Examples of the substituent which the amino acid residue may have include halogen, hydroxy, sulfo, carboxy, cyano, alkylamino, aralkyloxycarbonyl, aralkyloxy and guanidino.
  • the protecting group for the amino group represented by R 15 for example, those used for this purpose in the field of synthesis of ⁇ -lactams and peptides are expediently searched for.
  • aromatic acyl groups such as phthaloyl, 412-trobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl, for example, formyl, acetyl, propionyl, monochloroacetyl, Aliphatic acyl groups such as dicycloacetyl, trichloroacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isopropoxyl force , 2-cyanoethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 412-hydroxybenzyloxycarbonyl, 4-
  • Protecting groups for amino groups other than the acyl group such as phenylthio, benzylidene, 412 trobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl and 412 trobenzyl.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention, but monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl are particularly preferred.
  • alkyl, logen, cyano, and hydroquine may be substituted.
  • Aryl alkyl, alkoxy. Halogen, hydroxy, acyloxy, sulfo, cyano, sulfazyl may be substituted as a substituent. :
  • silyl alkyl, aryl, aralkyl has a substituent. :
  • heterocyclic ring amino, alkylamino, sulfamoyl, sulfamoyl, halogen, cyano, nitro
  • amino (alkyl, aryl, And may have a cycloalkyl, a sulfo or an aralkyl as a substituent, and may form a 5- to 6-membered heterocycle together with the nitrogen in the amino group.).
  • Substitution of optionally substituted amino in the groups in the above formula Examples of the group include amidine, iminomethyl, imino (aryl-substituted) methyl, guanidylcarbonyl, heterocycle ⁇ (may have the same substituent as the above-mentioned heterocycle. :), imino ( (Heterocyclic substitution) methyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl and the like.
  • Examples of the substituent in the silyl which may have a substituent in the above formula include alkyl, aryl, aralkyl and the like.
  • R * ° and R 4 may form a cyclic group with R + 3, and examples thereof include 2,5-disilylazaci-clopentyl and the like, such as alkyl and aryl. May have a substituent.
  • substituents include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • Alkyl in the description of the above substituents preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, ⁇ -propyl, i-propyl, Examples include ⁇ -butyl, i-butyl, t-butyl, sec-butyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • cycloalkyl those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • alkoxy those having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and i-substitution. Oral oxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and the like.
  • aryl examples include phenyl and naphthyl.
  • heterocyclic ring as the substituent examples include those similar to the above-described heterocyclic ring.
  • acyl as a substituent, those having 1 to 6 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl phenol, isovaleryl, viva mouthyl, and hexanol. I can do it.
  • aralkyl examples include benzyl, phenyl, phenyl loop-opened pill and the like.
  • alkenyl or alkenylene as the substituent examples include those similar to the aforementioned alkenyl.
  • amino acid residue as the substituent those similar to the amino acid residue represented by R 1 5 can be mentioned.
  • Examples of the 5- or 6-membered complex ring formed together with the nitrogen in the amino group as the above substituent include pipericidin, pyrrolidine, imidazolidine, mololin, piperazine and the like.
  • the substituent in each of the above groups is preferably 1 to 3.
  • the leaving group represented by Y may be any as long as it can be substituted for the hydrogen at the 2-position of the compound (gourd).
  • examples thereof include sulfonyloxy having a halogen (eg, bromo, chloro), a substituent (eg, alkyl, aryl) (the alkyl and aryl include the same as the above-mentioned substituents).
  • substituents eg, alkyl, aryl
  • substituents eg, alkyl, aryl
  • substituents eg, alkyl, aryl
  • Specific examples include, for example, p-toluenesulfonyloxy, ⁇ -nitrophenylsulfonyloxy, methanesulfonyloxy).
  • Disubstituted phosphoryloxy eg, diphenylphosphoryloxy,
  • amino group examples include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylcarbonylamino, 41-ethyl1-2,3-dioxo-1-piperazine 2-carbonyl-2-aminocarbonyl, 3-phenyl-1-5-methylisoxazo-l 4-yl-propanolamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methyl-oxoxazole-4-ylcarbonylamino, 3- (2 —Chloro-6-fluorophenyl) -1-5-methyl isoxa 0
  • Examples thereof include bonylamino, 2,2-dimethyl-5-oxo-1-41-imidazolysine, and 4- (l-rubamoylcarboxymethylene) -1,1,3-dithiethane-2-ylcarbonylamino.
  • R 1 6 body examples, for example, D- Araniruami Bruno, benzyl New - Karubobe
  • acylamino group represented by the formula R 18 —R 13 —C 0—NH— include, for example, N— [2- (2-amino-4,3-thiazolyl) -12-methkinyl Minoacetyl] —D—Aranylamino, N— [2— (2—amino-4 monothiazolyl) -12—methoxyethoxyminoacetyl] —D—Phenyldalicylamino, 2— (2—amino 4-Thiazolyl) 1-2-[2-(2-amino 4-thiazolyl)-1-2-methoxyaminoacetamide] acetylamino, 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-1-2-meth Toxiiamino acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxymininoacetylamino, 2— (2-amino-4-thiazolyl) -12
  • N—C—N H— Specific examples of the group represented by the formula> N—C—N H— include:
  • rubamoylamino methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, carbonylcarbonylamino, carbonylcarbonylaminoamino, carbonylcarbonylaminoamino , 412-nitrophenylamino, 4-bromophenylaminocarbonyl, thio-rubamoylamino, methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, phenylaminothiocarbonylamino, Dimethylaminocarbonylamino, 3-fluorophenylaminocarbonylamino, and the like.
  • R 31 —NH— examples include, for example, methylamino, ethylamino, arylamino, cyclohexylamino, cyclohexylmethylamino, benzylamino, 4-cyclobenzylbenzyl, Phenylamino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4,1-thiazolyl) -1,2-methoxyminothioacetylamino, 1-benzyl-4,1-pyri Gindinamino, 2-acetyl-methylvinylamino and the like.
  • alkylamino group represented by the formula ⁇ 3 3 2 3 > N— include:
  • dimethylamino getylamino, dipropylamino, dibenzylamino, dicyclohexamino, dibenzylamino, dibenzylamino, diarylamino, diphenylamino, methyldiamino, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl And perforinyl.
  • Examples include trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolidinium, methylpyridinium, and the like.
  • R 3 9 Examples of Chioami amino group represented by SO n-New .eta., e.g. downy emissions Zen sulfonyl ⁇ Mi Bruno, 4 Mechiru base emissions Zen sulfonyl ⁇ Mi Bruno, 4-main butoxy benzenesulfonyl two Ruami Bruno, 2,4,6-Trimethylbenzenesulfonylamino, benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylam Mino, 4-fluorobenzenesulfonylamino, benzenesulfinylamino, 2-nitrobenzenesulfinylamino, 2,4-dimethylbenzenesulfinylamino, 4-monobenzenebenzenes
  • trimethylsilylamino triethylsilylamino, t-butyldimethylsilylamino, t-butyldiphenylsilylamino, isopropyl pyrdimethylsilylamino, triphenylsilylamino, and triphenylsilylamino.
  • examples thereof include mino, triisopropylsilylamino, tribenzylsilylamino, (triphenylmethyl) dimethylnonlylamino, 2,2,5,5,5-tetramethyl-2,5-disilylazazacyclopentane.
  • Examples thereof include dimethylaminophosphate, aminoethylethylamine, aminovinyldiphenylate, aminobenzenedibenzylate, aminoamine di-4-chlorophenyloxyphosphate, and the like.
  • R s —C 0— C 0—NH— examples include, for example, methoxoxalylamino, ethoxyoxalylamino, phenoxyoxalylamino, and benzyloxalylyl.
  • Mino Methyloxalylamino, Etyloxalylamino, Oxamoylamino, Benzylaminoxalylamino, Chenyluxalylamino, 2-Amino1-41-thiazolyloxalylamino, Ethylaminominoxalylamino And the like.
  • N-Propyl ester isopropyl ester, t-butyl ester, t-amyl ester, benzyl ester, 4-bromobenzyl ester, 4-to-2 benzyl ester, 2-to-2 benzyl ester, 3,5-dinit Benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, benzhydryl ester, phenacyl ester, 4-promophenacyl ester, phenyl ester, 412 trophenyl ester, methoxymethyl ester, methoxetoxymethyl ester, ethoxymethyl ester, Benzyloxymethyl ester, acetooxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-methylsulfonylethyl ester, 2-trimethylsilylethyl ester, methylthiomethyl ester, Tyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 2-e
  • Specific examples of the group represented by the formula 1—CO—N—, 3 include, for example, dimethylamide, getylamide, dipropylamide, dibenzylamide, dicyclohexylamide, benzyl-methylamide, and diarylamide. And phenyl-methyl-amide, pyrrolidine amide, piperidinamide, piperazine amide, morpholinamide, carboxymethylamide, and 1-lupoxicetilamide.
  • examples of the organic residue represented by R 3 and R 4 include an organic residue bonded at a carbon atom. .
  • organic residue bonded at the carbon atom examples include, for example, alkyl *, cycloalkyl, alkenyl *, aryl «,, acyl, cyano or carboxyl which may be esterified or amidated. Is preferred.
  • the organic residue represented by R 5 , R e , R 7 and R 8 includes: an organic residue bonded at a carbon atom; an organic residue bonded via an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom; Or halogen.
  • Examples of the organic residue which is bonded through the carbon atom include alkylcycloalkyl, alkenyl, aryl *, acyl, cyano, carbamoyl, heterocyclic ring, and esterification or amidation.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl, aryl, acyl, or rubamoyl. Or an oxo group.
  • Examples of the organic residue bonded through the nitrogen atom include, for example, a compound represented by the formula
  • R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl, or acyl. ] Is preferable.
  • Examples of the organic residue bonded through the above sulfur atom include the following: S ( ⁇ ) ⁇ -R 12 [wherein R 12 is hydrogen, alkyl *, aryl *, heterocycle *, or And * represents 0, 1 or 2. ] Is preferable.
  • alkyl group represented by R 3 As a group which may be substituted on the alkyl group represented by R 3 one 8 was Toebahi Dorokishi, Ashiruokishi, Scarpa ⁇ Iruokishi, ⁇ Mi, dialkyl Ruamino, Ashiruamino, alkylthio, heterocycle Chio, carboxy, alkoxycarbonyl Kishikaru - Examples include bonyl, calvamoyl, cyano, azide, aryl, and halogen.
  • Examples of the group which may be substituted on the aryl group in R 3 -8 include, for example, halogen, alkoxy, alkyl and the like.
  • esterified or unprotected carboxyl in the R 3 one 8, such as carboxy, etc.
  • a ⁇ Kiruokishi force carbonyl is exemplified et be.
  • alkyl including the case of alkyl in the group
  • those having 1 to 6 carbon atoms are preferable.
  • cycloalkyl those having 3 to 6 carbon atoms are preferable.
  • the alkenyl is preferably one having 1 to 4 carbon atoms.
  • acyl including the case of the acyl in the group
  • those having 1 to 6 carbon atoms and arylcarbonyl are preferable.
  • the above alkoxy (including the case of alkoxy in the group) is preferably one having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl having 1 to 6 carbon atoms Cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aryl, heterocycle (Except when formed together with an adjacent nitrogen atom.)
  • Examples of the halogen and the halogen include those similar to those represented by R 1 and the like described above.
  • the heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom is preferably, for example, a 5- to 6-membered ring, and specific examples thereof include, for example, pyrrolyl, piperidinyl, piperidinyl, piperazinyl and the like.
  • Preferred examples of the group represented by R 3 and R + include, for example, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, aryl (ally 1), cyclopropyl,
  • Preferred examples of the groups represented by R 5 , R S , R 7 and R 8 include, for example, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, vinyl, aryl, phenyl, parachlorof Zinyl, paramethoxyphenyl, acetyl, propionyl, benzoyl, cyano, carbamoyl, methoxycalponyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, acetomethyl, methylthiomethyl, acetamidomethyl, hydroxyquin, methoxy, ethoxy.
  • the target compound (1 ′) of the present invention can be produced by reacting the compound (III) with the compound (E) or a reactive derivative thereof.
  • the reaction is By reacting compound ( ⁇ ) with compound (no) in a solvent in the presence of a condensing agent or a Lewis acid, or by reacting a reactive derivative of compound ( ⁇ ) with compound (IE) in a solvent Done.
  • condensing agent used herein examples include ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarpoimide (DCC), and C-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole added to DCC; ⁇ -Ethyru N '— [3- (Dimethylamino) propyl] carbodimid; carbodizymidazole; ⁇ -Ethyru 5 —Isoxazolidum 3' —Sulfonate; 2 —Ethyru 7 —Hydroxyquinedisoxazolidium Trifluoroboron salt; 1-ethoxycarbonyl 2—Ethkin-1
  • Lewis acid used in this reaction examples include boron trifluoride etherate, zinc chloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, and boron trichloride.
  • the reactive derivative of the compound (II) As the reactive derivative of the compound (II), a reactive derivative used in the C-terminal activation method at the time of peptide synthesis can be applied. Used here replacement The reactive derivative can be prepared in a solvent without isolation, and used as it is for the condensation reaction. Specific examples of the reactive derivative of the carboxylic acid used here include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; mixed acid anhydrides with monoalkyl carbonates such as acetic acid and pivalic acid.
  • a mixed acid anhydride composed of an acid, valeric acid, isovaleric acid, an aliphatic carboxylic acid such as trichloroacetic acid, etc. for example, a mixed acid anhydride composed of an acid such as dicarboxylic acid and acetic acid, and a sulfuric acid.
  • Acid anhydrides for example, mixed anhydrides of benzoic acid and the like, symmetrical acid anhydrides; for example, pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, benzotriazole, thiazolidin — Amide compounds in which an acyl group is bonded to the ring nitrogen such as thione; for example, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl , Pentafluorophenyl, cyanomethyl, ⁇ -hydroxysuccinimide ', ⁇ -hydroxydiphthalimide, etc .; for example, complex esters such as 2-pyridylthiol and 2-benzthiazolylthiol Active thioesters with ring thiols and the like can be mentioned.
  • This reaction is carried out by reacting an equivalent or a small excess of the compound (I) with an equivalent or excess of a condensing agent or a catalytic amount of a Lewis acid, or an equivalent or a small excess of the compound (H) with respect to the compound (I).
  • the reaction is carried out by reacting the derivative with a derivative in a solvent.
  • Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction. Examples of such solvents include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl ethyl ester, benzene, toluene, ⁇ -hexane, and the like. Normal solvents such as acetonitrile and dimethylformamide are used.
  • reaction may be carried out in the presence of a base (for example, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2,2'-dipyridyldisulfide-trifluorophosphine, carbon tetrachloride as a condensing agent)
  • a base for example, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2,2'-dipyridyldisulfide-trifluorophosphine, carbon tetrachloride as a condensing agent
  • reaction may be carried out in the presence of, for example, silver chloride, silver tetrafluoride, silver perchlorate, or the like (for example, 2,2′-dipyridyl disulfide-tolylphenylphosphine is used).
  • silver chloride for example, silver tetrafluoride, silver perchlorate, or the like
  • silver perchlorate for example, 2,2′-dipyridyl disulfide-tolylphenylphosphine is used.
  • condensing agent When used as a condensing agent).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is usually carried out at about 150 ° C. to 150 ° (preferably, about 10 ° C. to 100.
  • the time varies depending on the starting materials, reagents, type of solvent, reaction temperature, etc., but is usually about 5 minutes to 30 hours.
  • a dehydrating agent such as bush may coexist.
  • Compound (1 ′) can also be produced by reacting compound ( ⁇ ) with compound (E.
  • compound ( ⁇ ) and compound (RO) are reacted with a base in a solvent.
  • the base for example, triethylamine, tripropylamine, tri- ⁇ -butylamino, diisopropylethylamine.
  • Triethylenediamine (DABC 0), 1, 8—Diazabicyclo [5.4.0] —— 7—Pendecene (DBU), N-methylphorforin, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidin, 3,4-Dihidro 2H—Pyrido [1,2—a ] Pyrimidine 1-one, 4-dimethylaminoaminopyridines such as pyridine, pyridine, lutidine and alcohol, such as lithium, sodium, calcium and cesium.
  • Arca Metals such as alkaline earth metals such as magnesium and calcium or their hydrides, hydroxides, carbonates and alcohols
  • Usable solvents include, for example, ordinary solvents such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylacetamide and dimethylformamide.
  • a liquid base can be used also as a solvent.
  • the compound (RO and base are usually used in about equivalent amounts with respect to compound (I), but may be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction is carried out at 0 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 30 hours.
  • the compound thus obtained (if one has a protecting group, the protecting group can be removed as necessary.
  • the method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group. Conventional methods such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc. can be selected as appropriate.
  • different acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid; and acidic ion exchange resins.
  • the base varies depending on the kind of the protecting group and other conditions.
  • the base may be an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali such as calcium or magnesium.
  • Inorganic bases such as earth metal hydroxides and carbonates, organic bases such as metal alkoxides, organic amines, and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins are used.
  • a solvent is used in the method using a base, a hydrophilic organic solvent, water, or a mixed solvent is often used.
  • platinum catalysts platinum sponge, platinum black, and oxidized catalysts can be used in the catalytic reduction method.
  • Platinum catalysts such as platinum and colloidal platinum; palladium sponge, palladium black, palladium oxide palladium oxide, palladium oxide barium carbonate, palladium carbon, palladium catalysts such as palladium silica gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide , Raney Nickel, Urushibara 2 ': / Kel and the like.
  • a metal such as iron and chromium and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid and propionic acid are used.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent.
  • a solvent for example, in the catalytic reduction method, alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and ethyl acetate are frequently used.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and ethyl acetate are frequently used.
  • water, acetone and the like are frequently used.
  • the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
  • the compound (2,5-dihydro 5-) Oxo-2-furancarboxylic acid derivative) can be hydrogenated if necessary.
  • the hydrogenation for example, a method similar to the above-described reduction method used for elimination of the protecting group can be employed. By performing the reduction reaction, hydrogenation of the double bond and elimination of the protecting group can be performed simultaneously.
  • the compound (1 ′ in which R 1 is an amino group in the compound (1) can be produced by subjecting the compound (I) to a reaction similar to the deprotection reaction described above.
  • a compound (a compound in which R 1 is an amino group in one compound (I ′ is, for example, acylation, periation (thiolation), alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, phosphorylation)
  • R 1 can be converted into a compound (I) in which R 1 is an organic residue via nitrogen other than an amino group.
  • Ashiru of Amino groups in a solvent can be carried out with the raw material compound, Ashiru agent comprising an Ashiru group in group R 1, for example, by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid for example, an acid halide, an acid anhydride, an amide compound, an active ester, an active thioester, and the like are used.
  • Such a reactive derivative is specifically described as follows.
  • acid halide for example, acid chloride, acid bromide and the like are used.
  • the acid anhydride examples include mixed anhydrides of monoalkyl carbonic acid mixed anhydrides, aliphatic carboxylic acids (for example, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroperic acid, etc.), and aromatic anhydrides.
  • Mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc., composed of carboxylic acids (for example, benzoic acid) are used.
  • amide compound for example, a compound in which an acyl group is bonded to nitrogen in the ring, such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, and benzotriazole, is used.
  • esters such as ter, methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesyl phenyl ester, etc.
  • Esters with hydroxy-1H-2-pyridone, N-hydroxyquin succinimid, ⁇ -hydroxyphthalimid and the like are used.
  • active thioester for example, 2-pyridylthiol
  • a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-benzothiazolyl thiol is used.
  • the various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of the carboxylic acid.
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the base used include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri- ⁇ -butylamine).
  • Tertiary amines such as, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, cyclohexyldimethylamine, and ⁇ -methylmorpholine, such as di- ⁇ -butylamine, diisobutylamine, and dihexylamine.
  • Hydroxides such as dialkylamines, for example, aromatic amines such as pyridine, lutidine, and acoridine; alkali metals, for example, lithium, sodium, potassium, etc., and alkaline earth metals, for example, lithium and magnesium; Carbonates and the like are used.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid is generally used in an amount equivalent to the compound (I ⁇ ) (the compound of R 1 -amino in the compound (I ′)), but it is used in excess as long as the reaction is not hindered Can also.
  • the amount of the base used depends on the starting compound (I ⁇ ) used and the reactivity of the carboxylic acid.
  • the compound (generally about an equivalent to 30 equivalents, preferably about an equivalent to 10 equivalents to each compound.
  • This reaction is usually carried out in a solvent.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylenoxide, and butylene oxide; esters such as ethyl ethyl formate and ethyl ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane; hydrocarbons such as benzene, toluene, and n-hexane; N, N-dimethylformamide Amides such as N, N, N-dimethylacetamide, for example, nitriles such as acetonitrile Common organic solvents such as are used alone or in combination.
  • a liquid base can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C. to 150, preferably about 130 ° C. to 80.
  • the reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the family, base, reaction temperature and solvent used, but sometimes takes several tens of days. ⁇ Raid (Cho-Raid)
  • R 23 , R 3 Q and Z have the same meaning as described above.
  • the reaction is carried out by reacting a substituted isocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by).
  • the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, p-bromophenyl isocyanate and the like.
  • the substituted isocyanate include methyl isothiocyanate and Phenyl isothiosinate Which is used.
  • the substituted isocyanate or the substituted isothiocyanate is usually used in about the equivalent amount of the compound (1), but may be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • reaction temperature is about 1
  • the reaction time is usually from about 10 minutes to about 5 hours at a temperature of about 20 to 50 ° C.
  • the alkylation of the compound (1 ′) can be produced by reacting the compound (1 ′) with an alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon.
  • alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon.
  • alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon.
  • alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon.
  • alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon examples thereof include halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, chloroiodide, and propyl iodide; Dialkyl sulfate compounds, for example, substituted s
  • 1,4-dichlorobutane This reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used is usually used.
  • the medium include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, N, -dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the reaction temperature is about 20 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to 50 hours This reaction is carried out under the reaction conditions, for example, by changing the molar ratio of the compound (1 ′ to the alkylating agent, the second amine compound, the third amine compound). Selective production of amine compounds or quaternary amine compounds can do. It is also possible to introduce a different substituent to nitrogen by carrying out the reaction stepwise.
  • the reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can be carried out in the same manner as described above.
  • the alkylation can also be carried out by combining the compound (I 'and a carbonyl compound in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent used in this reaction is lithium aluminum hydride, Examples include cyanoborodium, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, a combination of zinc and an acid, etc. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium, etc. as a catalyst.
  • the conversion of an amino group into an imino-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile, or water.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile, or water.
  • it is carried out by reacting with imidoesuls.
  • Suitable imidoesters are, for example, methylformimide, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetimidate, ethylacetimidate, methylphenylimidate, methylphenylimidate, methyl N-methylformimidate, methyl N-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to around 25, and the reaction time is usually from 1 hour to 6 hours.
  • the conversion reaction of the amino group to the guanidino group is carried out in a solvent such as water, N, N-dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, for example, 0-alkyl or 0-arylpseuidourea, or Reaction with S-alkyl or S-arylpsoydothioureas
  • a solvent such as water, N, N-dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, for example, 0-alkyl or 0-arylpseuidourea, or Reaction with S-alkyl or S-arylpsoydothioureas
  • Examples of the above pseudoureas include 0-methylpseudourea, S-methylpseudourea, 0-2,4-dichloromouth phenylpseudourea, 0-N, N-trimethylpseudourea, and the like.
  • As the dothioureas S-p-nitrotropydosidourea and the like are used.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 1 hour to 24 hours.
  • the alkenylation (imination) of the compound (I) can be carried out by dehydration condensation with the compound (at least with a carbonyl compound. This reaction proceeds without solvent, but can also be carried out in a solvent. Acid or base Alternatively, the compound (I ′ and a carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or using a dehydrating device such as Dean Stark ′.
  • the solvent used is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol or the like, the reaction temperature is about 0 ° C to 200 ° C, and the reaction time is about 1 to 20 hours.
  • Examples of the acid used as a catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like.
  • Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieves, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
  • Examples of the solvent used in this reaction include water, Examples include acetone, dioxane, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, and methyl morpholine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium carbonate. Is used. This reaction generally uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base to the compound (d), and the reaction temperature is about
  • the difference is 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 15 minutes to 10 hours.
  • This reaction can also be performed using a thioic anhydride (eg, toluenesulfonic anhydride, trifluorosulfonic methanesulfonic anhydride, etc.) instead of a halogenated thio compound.
  • a fluorinating reagent such as N-sulfonyl N-methylpyrrolidinium, N-sulfonylimidazolide or N-sulfonyl 1H-1,2,4-triazolide. You can also do this.
  • the silylation reaction of the compound (') is usually
  • the reaction can be carried out by reacting with a silyl halide compound containing a group represented by the following formula (eg, silyl chloride compound, silyl promide compound) in the presence of a base.
  • a silyl halide compound containing a group represented by the following formula eg, silyl chloride compound, silyl promide compound
  • examples of the base include organic bases such as pyridine, picolin, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent, for example, acetone, dioxane, - ⁇ , ⁇ -dimethylform.
  • PL Examples include amide, benzene, tetrahydrofuran, and dichloromethane.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or from about 120 ° C to 80, and the reaction time is from about 15 minutes to 20 hours.
  • Phosphorylation of compound (1 ") is usually carried out in an amount equivalent to that of compound (1").
  • Formulas> P— (wherein, R 4 + . R + 5 have the same meanings as described above) (for example, dimethyl chloride, acetyl chloride, etc.). , Diphenylphosphoric acid chloride, dibenzylphosphoric acid chloride, etc.) in a solvent with about an equivalent or excess of a base.
  • a base an organic base such as pyridine, picolin, triethylamine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used.
  • the solvent for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 15 minutes to 15 hours.
  • a compound (compound ( ⁇ ′) in which R 1 ′ is an amino group in ⁇ ) may, for example, be prepared by acylation, elimination (thioperidation), alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, phosphorylation, etc.
  • R By subjecting the compound to a reaction, R can be converted to a compound ( ⁇ ) in which R is an organic residue via a nitrogen other than an amino group.
  • These reactions can be carried out using the above compound (I compound (I ′)).
  • the reaction can be performed in the same manner as in the reaction.
  • meth-oxylation a 6- or 7-position meth- oxylation method performed in the fields of penicillin and cephalosporin can be applied.
  • EM Gordon, RB Sykes, et al. Chemistry, et al. Chemistry and Biology of 3-—Lactam Antibiotics vol. . 199 (1982), Academic Press (1) diazo intermediate, (2) acylimin intermediate, (3) ketenimin and related imine intermediates, It describes methods via (4) quinoidimine intermediates, (5) sulfenimine intermediates, (6) enimine intermediates, and the like.
  • the target compound can be produced by any of these methods, a method via an acylimine intermediate will be described in detail as a typical example of methoxylation.
  • the methoxylation reaction is carried out by reacting a starting compound with an alkali metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol.
  • a metal salt of methanol lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, and the like are used.
  • the halogenating agent include, for example, t-butylpipoctide, N-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, N-chloroacetamide, N-promoacetamide, N-chlorobenzenesulfonamide , Chlorine, bromine, etc. are used.
  • This reaction is carried out in a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, N, N-dimethylformamide and the like.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, N, N-dimethylformamide and the like.
  • methanol is added thereto.
  • Methanol and a halogenating agent are added and reacted.
  • the reaction proceeds at about 180 ° C to 30 ° C, and the reaction is stopped by making the reaction system acidic.
  • Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid and the like.
  • the excess halogenating agent is removed by treating it with a reducing agent such as sodium thiosulfate or a trialkyl ester of phosphorous acid.
  • Compound (I, (The compound in which X is formylamino in (II) can also be produced by subjecting a compound (I, (M) in which X is hydrogen to a formylamino reaction.
  • Formyl amination is used as a starting compound.
  • R pro is a protecting group.
  • I Mi that you express in The protecting group represented by R pro is the same as the above-mentioned protecting group for an amino group.
  • the nucleophilic derivative include N-silyl, N-stannyl and N-phosphorylformamide derivatives, and particularly preferred are ⁇ , ⁇ -bis (trimethylsilyl) formamide.
  • the formylamidation reaction is usually performed in a solvent under an inert atmosphere such as nitrogen or argon, and the reaction temperature is changed. It is about 100 ° C. to 120 ° C., preferably about 180 ° C. (: To 150.
  • the reaction time is about 10 minutes to 8 hours, preferably about 15 minutes to 2 hours.
  • the solvent used is preferably a non-proton solvent.
  • a non-proton solvent for example, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, or dioxane, followed by hydrolysis with an acid or base, or mercury, silver, talium or a herd.
  • a formyl amide group can be produced by treating with a metal ion.
  • the production of an imine compound as a raw material compound is similar to the method described in the above-mentioned M. Gordon et al. The method can be used.
  • Esterification of a carboxylic acid is carried out, for example, by the following method.
  • the starting compound is a mixture of a diazoalkane, for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, etc., and a solvent, for example, tetrahydrofuran, furan, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, etc., at about 0 ° C to a reflux temperature. For about 2 minutes to 2 hours.
  • a diazoalkane for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, etc.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, furan, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, etc.
  • Activate the alkali metal salt of the starting compound with an activated alkyl halide such as methyl iodide, benzyl bromide, p-nitro-benzylbenzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, ⁇ -t-butylbenzyl bromide And vivaloyloxymethyl chloride.
  • Suitable reaction conditions are from about 0 ° C. to 60 using a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide.
  • the acid anhydride of the raw material compound obtained by reacting the raw material compound with an acid chloride for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl chlorocarbonate, etc.
  • an acid chloride for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl chlorocarbonate, etc.
  • the reaction is carried out under the reaction conditions described in 3).
  • This anhydride can be used as a raw material compound in an acid chloride and a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, and the like. It is obtained by reacting at C to reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours.
  • the starting compound is converted into a silylating agent such as trimethylsilyl chloride, t-butyl-dimethylsilyl chloride with triethylamine, etc. in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or the like at about 0 ° C to reflux. Incubate at the temperature for about 5 minutes to 16 hours. Amidation of carboxylic acids
  • Carboxylic acid amidation is carried out by converting the starting compound to an acid chloride, for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl carbonate, or an acid anhydride, for example, anhydrous anhydride, trifluoroacetic anhydride, or the like. It is carried out by synthesizing and reacting with an ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl-1, dialkyl-1, aralkyl or heterocyclic amine.
  • an acid chloride for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl carbonate, or an acid anhydride, for example, anhydrous anhydride, trifluoroacetic anhydride, or the like. It is carried out by synthesizing and reacting with an ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl-1, dialkyl-1, aralkyl or heterocyclic amine.
  • the target compound (1 ') thus obtained can be isolated by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, lysing, solvent extraction, lyophilization, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. It can be purified.
  • each isomer can be isolated by various conventional methods such as chromatography, recrystallization, etc., if necessary. It may form salts with bases, for example, inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonia, etc., for example pyridine, colizine, triethylamido. And organic bases such as triethanolamine.
  • bases for example, inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonia, etc., for example pyridine, colizine, triethylamido.
  • organic bases such as triethanolamine.
  • the compound of the present invention (I is obtained in a free form), it may be used to form a salt using conventional means, and the compound obtained as a salt may be used in a free form using conventional means.
  • the compound (I may form an inner salt may be included in the present invention.
  • Each of the stereoisomers of the compound (I ′) can be used as a medicine either alone or as a mixture.
  • Compounds ( ⁇ ), ( ⁇ and () are useful as raw material compounds for producing compound (ji).
  • This step is for converting the compound ( ⁇ ) into the compound (iy).
  • This reaction is usually carried out by reacting with an activator in a solvent or without a solvent.
  • the activator used herein include thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, oxychloride, oxalyl chloride, chlorine, bromine, or a mixture of carbon tetrachloride and triphenylphosphine.
  • Halogenating agents such as P-toluenesulfonic acid anhydride, p-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4,6—triisopropylphenylsulfonic acid, methanesulfonic anhydride, ⁇ -toluenesulfonyl ester And sulfonylating agents such as benzene, sulfonyl chloride and the like, and phosphorylating agents such as difluorophosphoric acid chloride, cymethylphosphoric acid chloride and getyl phosphoric acid chloride. This reaction is carried out by reacting compound (D) with an approximately equivalent to excess amount of the above-mentioned activator in a solvent or without solvent.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine may be used.
  • Solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ⁇ , ⁇ -dimethyl
  • This step is based on the formula
  • the compound represented by the formula (1) is reacted with a halogenating agent to form a compound () (Here, a general formula (RO, where R s and R 8 form a chemical bond, and Y represents halogen)
  • a halogenating agent to form a compound ()
  • This reaction can be carried out by reacting compound (1) with an equivalent or a small excess of a halogenating agent in a solvent.
  • Preferred are chlorine, bromine, etc.
  • Solvents include chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloromethane.
  • the reaction temperature is about 0 to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.
  • Compound (II) used as a starting compound in the method of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R 2 ', R 5 one 8 in the formula has the same meaning as defined above.
  • This reaction is carried out by reacting compound (V) with about an equivalent to a small excess of an esterifying agent in a solvent in the presence of an equivalent of a base.
  • esterifying agent used herein examples include: 'methyl iodide, benzylbutyromid, ⁇ -nitrobenzyl bromide, 01-pentoxybenzyl bromide, ⁇ -t-butylbenzylbromide-, Examples include halides such as diphenylmethyl bromide and bivaloyloxymethyl chloride, and dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and getyl sulfate.
  • Examples of the base include diisopropylamine, dicyclohexylamine, cyclohexylisopropylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, DABCO, DBU.
  • N-Methylmorpholine N-methylpyrrolidine, N-methylpyrrolidine, 3,4—Dihydro-1 2H-pyrido [1,2, a] pyrimidin 1-2-one, 4—Dimethylamine
  • Organic amines such as pyridine, pyridine, lutidine, and y-collidine; hydrides, hydroxides, and carbonates with alkali metals such as lithium, sodium, potassium, and zinc. Salt or the like is used.
  • Solvents include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, dimethylsulfoxide, and dichloromethane.
  • the reaction temperature is usually about -20 to 100 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 30 hours.
  • This reaction is carried out by using about an equivalent to a small excess of benzyl carbamate with respect to compound (V), and usually performing dehydration condensation by heating without solvent under reduced pressure.
  • the pressure drop is about Q.li Hg to 5 OiMHg.
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to about 120 ° C, and the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours.
  • Compound (1) is then subjected to an esterification reaction to convert to compound (1 ′).
  • the esterification reaction is carried out by applying the same conditions as in the esterification of compound (V) ⁇ compound (H). More
  • esterification may be carried out with diazoalkanes such as diazomethane and the like, or with methanol, ethanol and benzyl alcohol, for example, in the presence of a carbodiimide condensing agent such as DCC.
  • the method of esterification is appropriately selected depending on the desired ester, but the ester used here is selected from those which are stable to a comparative acid since an acid is used in the next reaction.
  • Compound (VT) is converted to compound (II) by acid treatment.
  • hydrochloric acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, periodic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid and the like are used alone or in combination. Among them, a combination of hydrobromic acid and acetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is about 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 5 hours.
  • Compound (V) ⁇ Compound (VM) Compound ( ⁇ ):>-In this step, compound (V) is reacted with a halogenocarbonate to form
  • the compound (D) is produced by introducing the compound (vi) represented by the formula (1) and then decarboxylation.
  • compound (V) is reacted with a halogenocarbonate in a solvent in the presence of a base.
  • the compound (I) is produced by decarboxylation.
  • the halogenocarbonate include, for example, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, benzyl carbonate, and 1,2-, 2-trichloromethyl ethyl carbonate.
  • the base and the solvent used herein include those described in the production method in the step of compound (RO ⁇ compound (J)).
  • the reaction temperature is usually about 30 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is about 1 minute to 2 hours.Compound (VI) is particularly required to be isolated.
  • the decarboxylation reaction continues to proceed under the above reaction conditions, and the compound (H) can be obtained at once.
  • the dehydrating agent used in this reaction include oxychloride and thionyl chloride. , Chlorosulfonic acid, etc., halogen compounds such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc., acid anhydrides of lower fatty acids, eg, acetyl chloride, etc., acid halides, eg,
  • Imidazole derivatives such as —, ⁇ '-carbonildimidazole, ⁇ -trifluoroacetylimidazole, and DCC.
  • an organic base such as pyridine and triethylamine may be used in combination. This reaction is carried out in an amount
  • a solvent for example, dichloromethane, benzene, toluene, acetonitrile and the like are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 30 hours.
  • a compound (EG) is reacted with an approximately equivalent or excess amount of alcohol to obtain a compound (II).
  • Specific examples of alcohols include, for example, methyl alcohol, ethyl alcohol, benzyl alcohol, and p-nitrobenzene.
  • reaction for example, sulfuric acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, zinc chloride, sodium acetate, pyridine, 4-dimethylamino pyridine, and 4-pyrrolidino are used.
  • a catalyst such as pyridine, triethylamine, calcium carbide, etc. may be used.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 4 days.
  • R 5 Q in the above formulas ( ⁇ ), ( ⁇ , ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) include aralkyl groups such as methyl and ethyl, and aralkyl groups such as benzyl, p-bromobenzyl and p-nitrobenzyl. .
  • the esterification agent and the base are each added in an amount of about 2 equivalents to compound (V) in the method described in the production method of compound (V) ⁇ compound (I).
  • excess amount c compound is carried out by using (X) ⁇ compound hydrolysis of (XI) is usually, for example, lithium, diisocyanato Riumu, Kariumu, hydroxides of Al force Li metal such as cesium, carbonate, Al
  • the reaction is performed in a solvent with a base such as a collate.
  • a base such as a collate.
  • the solvent water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and the like can be used alone or as a mixed solvent.
  • This hydrolysis reaction is carried out using about an equivalent of a base relative to the compound (X).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 20 hours.
  • the esterification reaction of the compound (xo ⁇ compound ⁇ ) can be carried out according to the method described in the production method of compound (V) “compound (H). Further, compound (XI) is present in the presence of an acid catalyst.
  • a half ester compound [compound ()] is obtained.
  • a reduction method for example, a method by catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium carbon, palladium black, palladium carbonate, platinum oxide, platinum black, Raneynitz gel, etc., for example, a metal such as zinc, iron, chlor, etc.
  • a reduction method using an acid such as acetic acid, formic acid or acetic acid is applied.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent, for example, water, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone, or the above-mentioned acids.
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 20 hours.
  • This step is based on the formula
  • the compound (II) may be added with an argen such as isobutene and a catalyst such as sulfuric acid and boron trifluoride to produce a t-alkyl ester, and this reaction is usually carried out in a solvent.
  • a solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, getyl ether, tetrahydrofuran, benzene, etc. are used. After introducing an excessive amount of isobutene, the mixture is sealed, and is sealed at about 0 ° C to 50 ° C. It is carried out by reacting for about 5 hours to several days.
  • oxidizing agent examples include permanganate potassium manganese dioxide, dimethylsulfoxide (DMSO) -DCC, DMS O-Oxyl anhydride, DMS 0-oxalyl chloride, DMS 0-linoleum pentoxide, etc.
  • Solvents include dichloromethane, chromatoform, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, toluene, DMS 0, N, N-dimethylformamide, acetone, ether, etc. This reaction usually uses about an equivalent or excess amount of oxidizing agent to compound (XVI). 0 ° C to 60 ° C, reaction time is about 10 minutes Stone 3 0 hours.
  • Compound (V) which is a starting compound used in this study, can be produced by various methods already reported.
  • the compounds themselves are known from the following documents, or the compound (V) can be obtained according to the methods described in these documents.
  • Compound (V) can be produced, for example, according to the following reaction scheme.
  • R 2 ', R 5 one 8 have the same meaning as defined above.
  • the conversion of compound (XVI) -compound (XIX) is a reaction well known as so-called Claisen condensation, and is a step of condensing compound (X) and compound (XVI) in a solvent in the presence of a base.
  • the base used in this reaction is, for example, an alkali metal such as lithium, sodium and potassium, for example, an alkaline earth metal such as magnesium and calcium, or a hydride, an alcoholate or an amine thereof.
  • quaternary ammonium salts eg, tetra-n-butylammonium hydroxide).
  • alcohols such as methanol and ethanol (when alcoholate is used, the same alcohol as the alkoxyl group of the ester), ether, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide , 1,2-Dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, etc. are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.
  • Compound (XO ⁇ Compound (V) can be converted by acid, alkaline or reductive treatment
  • Compound (m), which is one of the starting compounds used in the present invention can be produced by various known methods.
  • the compounds themselves are known from the literatures listed below, or the compound (no can be obtained according to the method described therein).
  • Esterification of compound (XX) ⁇ compound (XI) can be achieved by various commonly used known esterifications. For example, it can be produced according to the above-mentioned esterification production method. Among them, a method of treating with thionyl chloride in alcohol is preferably used. At this time, the amino group may form a salt as a hydrochloride, but does not hinder the reaction.
  • Compound (XXI) -Compound (XXD is a step of converting a hydroxyl group to a leaving group Y.
  • a method for converting a hydroxyl group to a leaving group Y is, for example, the above-mentioned compound (II) -compound (R Compound (XXII) ⁇ Compound (II) ⁇ Compound (XXR is a reaction of compound (XXI) with hydroxylamine in the presence of a base to give compound
  • the compound (XX ⁇ ) can also be isolated at once. It is possible to convert to the compound (xxjy) at once without isolation.
  • This reaction is usually carried out using water as a solvent, and is carried out by reacting about an equivalent or a small excess of hydroxylamine with respect to compound (XXI) in the presence of an about equivalent or excess base.
  • the base include hydroxides and carbonates of alkali metals such as lithium, sodium, potassium and cesium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.
  • Compound (xxiy) can be used in the next reaction step without isolation and purification.
  • Compound (xxiy) ⁇ Compound (m) is a step of producing compound (XX) by converting the amino group of compound (XXB) to an organic residue via nitrogen. This reaction is carried out in the above-mentioned compound (I). It can be carried out in the same manner as in the method of converting one amino group into an organic residue via nitrogen.
  • Each of the intermediate compounds thus obtained can be isolated by a method known per se, for example, concentration. Liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, freeze-drying, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. it can.
  • the compound obtained as described above (I is useful as a medicine, for example, has antibacterial activity against certain Gram-positive bacteria and Gram-negative orchids.
  • Compound (I) The antibacterial spectrum against various microorganisms is shown in Table 1 below.
  • Compound (25) refers to compound (25) produced in Example 25 described later.
  • the toxicity of the compound (I is low.
  • the compound of the present invention (I or a salt thereof) has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, so that it can be infected by bacteria.
  • Bacterial infections in mammals eg, mice, rats, dogs, pigs, cows, humans, etc.
  • respiratory infections, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections can be used as a therapeutic agent for bacterial infections or as an antibacterial agent for the treatment of infections, gynecological infections, surgical infections, etc.
  • the daily dose of the compound (ji) is about 2 to 10 Omg / Kg, more preferably about 5 to 4 Omg / Kg as the compound (ji).
  • the compound (I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is mixed with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent by a conventional means. It can be administered orally in the form of tablets, granules, capsules, drops, or the like, or it can be formulated by conventional means, for example, into injections, and compounded into sterile carriers manufactured by conventional means. It can be administered orally.
  • binders eg, t-doxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.
  • disintegrants eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • ⁇ excipients eg, lactose, starch, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • isotonic agents eg, glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, paraoxyl
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.
  • HF-20 Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan)
  • XAD-2 Amplitude XAD-2 (Machine & And Haas, USA)
  • IR 1 3325, 1700, 1550, 1310, 1280
  • (4R) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone was replaced by (4 S) - 4-amino-3-Isokisazori with Gino emissions, benzyl O alkoxycarbonyl chloride to Nichinichi colorless ⁇ the title compound subjected to reaction with a 4 twelve Torobe Nji Ruo alkoxycarbonyl chloride Li de instead of Li de to 0
  • Example 2 185 mg of the compound (2) obtained in Example 2 was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate 5 ⁇ ⁇ a and water3 ⁇ 453 ⁇ 4, 5% palladium-carbon 20 Omg was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen stream for 50 minutes. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and washing solution were combined, the aqueous layer was collected, and 53 ⁇ 4 £ of tetrahydrofuran was added, and under ice-cooling and stirring, 67 ⁇ of 2-chloryl chloride and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added. The reaction was maintained for about 30 minutes while being kept at around 0.0.
  • IR ⁇ ⁇ cm -1 3430, 1750, 1735, 1710, 1275, 1255, 1225, 1080
  • Example 8 22 Omg of the compound (8) obtained in Example 8 was dissolved in a mixture of ethyl acetate 5 ⁇ and PH7.Q phosphate buffer solution, and 10% palladium-carbon 22 Omg was added thereto. The mixture was stirred for 90 minutes. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. Add tetrahydrofuran to the aqueous layer, cool with ice and stir with sodium hydrogen carbonate 11 Omg and (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic acid chloride hydrochloride
  • Example 9 125 mg of the compound (9) obtained in Example 9 was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate 6 ⁇ and PH7.0 phosphate buffer, and 125 mg of 10% palladium-carbon was added. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. To the aqueous layer was added tetrahydrofuran 4-2, and with ice cooling and stirring, 63 mg of sodium hydrogen carbonate and 102 mg of (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic chloride hydrochloride were added.
  • Example 23 25 mg of the compound (23) obtained in Example 23 was dissolved in 5% of ethyl sulphate and 7.5% of pH 7.0 phosphate buffer, and 25 mg of 10% palladium-carbon was added thereto. The mixture was stirred in an air stream for 75 minutes under ice cooling. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. To the aqueous layer was added 5% of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled on ice and stirred with 110 mg of sodium hydrogen carbonate and (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic acid chloride hydrochloride 18 Omg Was added.
  • IRV m ilajx at cm -1 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880
  • 2-furancarboxylic acid (10.lg) was dissolved in a mixture of acetic acid (5) and acetic anhydride (10), and the internal temperature was kept at 7 ° C, and 4.55 g of chlorine gas was passed under stirring. After standing at room temperature for 40 hours, the solvent was distilled off, and the fraction distilled at a bath temperature of 17 O ° C and 0.05 mmHg was removed. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-monoethyl acetate (6: 1) to obtain 2.6 g of benzyl 5-acetoxodi-2-furancarboxylate as a colorless oil.
  • IR i, tv at cnT ⁇ l O 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020
  • a _1 3350, 1810, 1770-1710, 1530, 1260, 1080, 1040,
  • R 1 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040,
  • RV miia®x at cm _1 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050
  • IR III! ⁇ 111 "" 1 ⁇ 300 '1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900
  • Example 32 68 mg of the compound (32) obtained in Example 32 was dissolved in a mixture of 5 mL of ethyl acetate and 5 phosphate buffer, pH 7.0, and 10% palladium-carbon 7 Omg was added thereto. The mixture was stirred under cooling for 2 hours. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing liquid were combined, and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was concentrated, and the concentrate was purified using an HP-20 column. The fraction eluted with 5% ethanol was freeze-dried to obtain 41 mg of the title compound (33) as a white powder.
  • Ethanethiol was added to a suspension of 1.00 g of dichloromethane containing 20 g of dichloromethane and 1.00 g of dichloromethane under ice-cooling and stirring, and then 1.83 g of triethylamine was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1 N hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried (Na 2 SC), and the solvent was distilled off to obtain 0.82 g of 3-ethylthio-2-oxodaltaric acid as a pale yellow oil.
  • IRV ⁇ at cm -1 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080
  • Example 4 Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
  • Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
  • Compound (I) or a salt thereof has excellent antibacterial activity and is used as an antibacterial agent or a therapeutic agent for bacterial infection.

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Abstract

Compounds of general formula (I) (wherein R1 represents an amino group or an organic residue via a nitrogen atom, R2 represents a carboxyl group or a group derived therefrom, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 may be the same or different and each represents hydrogen or an organic residue including the case where R5 or R6, and R7 or R8 form a chemical bond, provided that R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are not hydrogen at the same time) exhibit an excellent antibacterial effect and can be used as antibacterial agents.

Description

明 細 書  Specification
抗菌性化合物，その用途およびその製造法 技術分野  Antimicrobial compounds, their uses and their production
本発明は、 優れた抗菌活性を有する新規な 2 -（4 -置換ァミノ - 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾリジニル）一 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸誘導体およびその製造法に関 )るものである。  The present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -15-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity and a method for producing the same. Seki).
背景技術 Background art
最近、 土壌より分離されたェンぺドバクタ—属およぴリゾバクタ—属 に属する新菌種より、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活 性を示す新規抗生物質 T A N— 5 8 8 (以下「T A N— 5 8 8」と略称す る；：ともある。 ）が見い出された。  Recently, a new antibiotic, TAN-588 (which has antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria) from a new species belonging to the genus Endobacter and Rhizobacta isolated from soil. Hereafter, it is abbreviated as “TAN-588”;
該抗生物質 T A N— 5 8 8は、 3—ォキソィソキサゾリジン環の窒素 原子に 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸が結合した、 従 来知られていない全く新しい骨格を有している。そこで、 T A N— 5 8 8 の誘導体を合成したところ、 該誘導体は優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤 として利用され得ることが見い出された。  The antibiotic TAN-588 has a completely unknown skeleton in which a 5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid is bonded to a nitrogen atom of a 3-oxoisoxazolidine ring. ing. Thus, when a derivative of TAN-588 was synthesized, it was found that the derivative had excellent antibacterial activity and could be used as an antibacterial agent.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 その後さらに検时を加え、 3—ォキソイソキサゾリジ ン環の 5位， 5—ォキソテトラヒ ドロフラン環の 3位， 4位等に g換基を 有していてもよい 2—（4 一置換ァミノ ー 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾ リジニル）— 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸誘導体を 化学的に製造し得る方法を見い出した。 またこの方法により得られた化 合物は優れた抗菌作用を有することを見い出し、 さらに鋭意研究した結 果、 本発明を完成した。  The present inventors may further add a checkup time, and may have a g-substituent at the 5-position of the 3-oxoisoxazolidin ring, the 3-position or the 4-position of the 5-oxotetrahydrofuran ring, or the like. A method for chemically producing 2- (4-monosubstituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-1-tetrahydrofurancarboxylic acid derivatives has been found. Further, they have found that the compound obtained by this method has an excellent antibacterial action, and as a result of further intensive studies, the present invention has been completed.
本発明は、 （1 )、 一般式  The present invention provides (1) a general formula
差換え
Figure imgf000004_0001
Replacement
Figure imgf000004_0001
[式中'、 R1はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R2はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。 R3,R4,R5,RS, R7および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R5 あるいは R eと R 7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含む。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、
Figure imgf000004_0002
In the formula, R 1 represents an amino group or an organic residue via nitrogen. R 2 represents a carboxyl group or a group derivable therefrom. R 3 , R 4 , R 5 , R S , R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R 5 or Re and R 7 or R 8 form a chemical bond. Including the case. X represents hydrogen, methoxy or formylamino. However,
Figure imgf000004_0002
R 8， R 7および R 8は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物または その塩， R 8 , R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen. Or a salt thereof,
(2)、 一般式 (2), general formula
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
[式中、 R は窒素を介する有機残基を示す。 R3,R4および Xは前記 と同意義を有する。 ]で表わされる化合物と一般式 [Wherein, R represents an organic residue via nitrogen. R 3 , R 4 and X have the same meaning as described above. And a general formula
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0004
[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R5,R8,R および R8は前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物またはその反 応性誘導体とを反応させることを特徵とする一般式 [In the formula, represents a group which can be derived from a carboxyl group. R 5 , R 8 , R And R 8 are as defined above. ] Or a reactive derivative thereof represented by the general formula:
〉( R / (1 ")
Figure imgf000005_0001
一 R 〉 (R / (1 ")
Figure imgf000005_0001
One R
^ 8  ^ 8
[式中、 R1' ,R2' ，1 3,11 ,1 5,116,1 7ぉょぴ^18は前記と同意義を 有する 。R3,R ,R5，R8,R7 および R8が同時に水素である場合を含 む。 ]で表わされる化合物の製造法， Wherein, R 1 ', R 2', 1 3, 11, 1 5, 11 6, 1 7 Oyopi ^ 1 8 of the same meaning as defined above. This includes the case where R 3 , R, R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen. Production method of the compound represented by
(3)、 化合物（ΠΙ)と一般式 (3), compound (ΠΙ) and general formula
R2' R 2 '
[式中、 Yは脱離基を示す。 R ，R5,R8,R7および R8は前記と同意 義を有する。 ]で表わされる化合物とを反応させることを特徵とする化 合物（じ）の 造法， [Wherein, Y represents a leaving group. R, R 5, R 8, R 7 and R 8 have the consent defined above. A method for producing a compound characterized by reacting with a compound represented by the formula
(4)、 一般式 5R8 R7R8 (4), general formula 5R 8 R 7 R 8
—尸 （  — Society (
0= C00H (IT)  0 = C00H (IT)
R2' R 2 '
[式中、 R2' ，R5,R8.R7および R8は前記と同意義を有する。 ただし. [Wherein R 2 ′, R 5 , R 8, R 7 and R 8 have the same meanings as described above. However.
差換え R5,R8,R7および R8が同時に水素のとき、 はエトキシカルボ二 ルではない。 ]で表わされる化合物， Replacement When R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen, is not ethoxycarbon. A compound represented by
(5)、 化合物（R ，および  (5), compound (R, and
(6)、 化合物（I )またはその塩を含有する抗菌剤である。  (6) An antibacterial agent containing the compound (I) or a salt thereof.
上記式（ ΠΙ )において、 R 3および R 4が同時に水素である場合を含む。 上記式（ Π ) , ( IT )および（ R において、 R 5， R 8 , R 7および R 8が同時 に水素である場合を含む。 The above formula (ΠΙ) includes the case where R 3 and R 4 are simultaneously hydrogen. In the above formulas (Π), (IT) and (R, the case where R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen is included.
上記一般式中、 R1あるいは R1' で示される窒素を介する有機残基の 例としては、 たとえばァシルァミノ，炭素を介して置換されたァミノ ，ァ ルケニルァミ ノ ，チオアミ ノ ，シリルァミ ノ ，リ ン酸ァミ ノ ，式一 C 0— C 0—NH—で表わされる基などが挙げられる。 In the above general formula, examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphoric acid And amino, a group represented by the formula C0—C0—NH— and the like.
上記'ァシルァミ ノ におけるァシルとしては、 従来知られているぺニシ 'jン誘導体の 6位.ァミノ基に置換しているァシル基、 セフ Vロスポリン 誘導体の 7位ァミノ基に置換しているァシル基等が挙げられる。  Examples of the acyl in the above-mentioned amino group include the 6-position of a conventionally-known penicin derivative; an acyl group substituted for an amino group, and an acyl group substituted for the 7-amino group of a Cef V-rosporin derivative. And the like.
該ァシルァミノ基の例としては、 たとえば式  Examples of the acylamino group include, for example,
R 13 - C 0 - - R14 R 13 -C 0--R 14
[式中、 R13は水素，アルキル《' （本明細書における各基の説明中、 《· が 付された基は、 置換基を有していてもよい場合を示す。 ），アルケニル《· ， シクロアルキル※ ，ァリール 85 ，複素環※ ，アルコキシ 58 , ァリールォキ シ《· を、 R14は水素，アルキル《· ，ァシル《 ' を示し、 R13は R"と環を形[In the formula, R 13 is hydrogen, alkyl << ′ (in the description of each group in the present specification, the group with << indicates that the group may have a substituent.), Alkenyl <<. , Cycloalkyl *, aryl 85 , heterocycle *, alkoxy 58 , aryloxy <·, R 14 represents hydrogen, alkyl <•, acyl <′, and R 13 forms a ring with R ″
- 成している場合を含む。 ]で表わされる基， -Including cases where A group represented by
R15-NH- CH- CO-NH- R16 R 15 -NH- CH- CO-NH- R 16
[式中、 R 15は水素、 アミノ酸残基 ·χ 、 ァミノ基の保護基または式 R 17 — (CH2)n— C(= Ζ)— {式中、 R17は複素環 * ，アルコキシ * またはァ 差換え ミ を、 nは 0〜2の整数を、 Zは 0または Sをそれぞれ表わす。 }で表 わされる基を、 Rieはアルキル5 ^ ，ァリール ，シクロアルケニルまたは 複素環《· を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基，式 [Wherein, R 15 is hydrogen, an amino acid residue · χ , a protecting group for an amino group or a formula R 17 — (CH 2 ) n—C (= Ζ) — {wherein, R 17 is a heterocyclic ring *, alkoxy * Or a replacement , N represents an integer of 0 to 2, and Z represents 0 or S, respectively. A group I Table in}, R ie is an alkyl 5 ^, Ariru, cycloalkenyl or heterocyclic ", refers respectively. Group represented by]
R18-Rl9- CO-NH-R 18 -R l9 -CO-NH-
[式中、 R18は式 R2Q— C— {式中、 R2。はアルキル 'χ· 、 複素環 * また [Wherein, R 18 is the formula R 2Q — C— {where R 2 . Is alkyl ' χ ·, heterocycle * or
II
Figure imgf000007_0001
一 R II
Figure imgf000007_0001
One R
はァリール を、 R 21は水素，アルキル 58 ,アルケニル ·χ' ，ァリールカル ボニル※ ，シクロアルキル※ ，複素環 55 または式— R22—R23(¾中、Is aryl, R 21 is hydrogen, alkyl 58 , alkenyl χ ', aryl carbonyl *, cycloalkyl *, heterocycle 55 or a formula —R 22 —R 23 (
R22はアルキレン · ，シクロアルキレンまたはアルケニレンを、 R23は ァリール ' ，カルボキシ * またはそのエステルまたはモノまたはジァル キルアミ ドを、 それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、， それぞれ表わすR 22 represents alkylene, cycloalkylene or alkenylene, and R 23 represents aryl ′, carboxy * or an ester thereof or mono- or dialkylamide, respectively. Represents a group represented by
}で表わされる基を、 R13は化学結合または式一 CO— NH— CH— (式 - R24 中、 R24はアルキル · ，ァリール ' または複素環' X を表わす。 ）で表わさ れる基を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基， R 13 represents a chemical bond or a group represented by the formula: CO—NH—CH— (wherein, R 24 represents an alkyl, aryl, or heterocyclic ring X in the formula—R 24 ). , Respectively. A group represented by
式 Expression
R25- C Η- C 0 - ΝΗ- R26 R 25 -C Η- C 0-ΝΗ- R 26
[式中、 R 25はァリール 35 ，複素環 ^ またはシクロアルケニルを、 R2Sは ヒ ドロキシ，カルボキシ《'，スルファモイル，スルホ，スルホォキシ，ァリ一 ル -ォキシカルボニルまたはァシルォキシ ' をそれぞれ示す。 ]で表わ される基， [In the formula, R 25 represents aryl 35 , heterocycle ^ or cycloalkenyl, and R 2S represents hydroxy, carboxy <<', sulfamoyl, sulfo, sulfoxy, aryloxycarbonyl or acyloxy'. A group represented by
式 Expression
R27- R28- C H'2 - C 0 - NH- [式中、 R27はアルキル · ，シァノ ，ァリール《· ，ァリールォキシ ，アル R 27 -R 28 -C H ' 2 -C 0-NH- [wherein, R 27 is alkyl ·, cyano, aryl «·, aryloxy, al
差換え ケニレン《· または複素環'35 またはァミノ · を、 R28は化学結合または一Replacement Keniren the "- or a heterocyclic ring '35 or Amino-, R 28 is a chemical bond or a
S—を、 それぞれ示す。 ]で表わされる基， S— is shown respectively. A group represented by
式 >Ν - C(=Z) - ΝΗ - " Formula> Ν-C (= Z)-ΝΗ-"
[式中、 R 29および R3°は、同一または異なって、 水素，アルキル《· ，ァリ ール · ，複素環《' ，シクロアルキルを、 Ζは 0または Sをそれぞれ示す。 ] で表わされる基がそれぞれ挙げられる。 [Wherein, R 29 and R 3 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl << ·, aryl ·, heterocyclic << ′, cycloalkyl, and Ζ represents 0 or S, respectively. ] The group represented by each is mentioned.
また、 R18における式 R2°— C—は、式 R2°— C—で表わされるシン Further, the formula R 2 ° —C— in R 18 is a synth represented by the formula R 2 ° —C—
II II N N  II II N N
% \  % \
0— R21 0 -R21 0—R 21 0 -R 21
異性体と式 R 2。一 C—で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物 Isomers and formula R 2 . Anti-isomer represented by C- or a mixture thereof
II  II
R21 - 0 " R 21 - 0 "
を表わす。 Represents
上記 R 1あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての 炭素を介して置換されたァミ ノの例としては、 たとえば式 Examples of aminos substituted through carbon as examples of organic residues via nitrogen represented by R 1 or R above include, for example, the formula
R 31 - N H -R 31 -NH-
[式中、 R31はアルキル35 ，ァリール ，アルケニル または複素環 を 示す。 ]で表わされる基， [In the formula, R 31 represents alkyl 35 , aryl, alkenyl or heterocyclic ring. A group represented by
式 Expression
R >N一 R > N
R33 R 33
[式中、 R32および R33は同一または異なってアルキル * ，ァリール； アルケニル《· をそれぞれ示し、 R32と R33とが隣接する窒素原子と共 複素環を形成している場合を含む。 ]で表わされる基， [Wherein, R 32 and R 33 are the same or different and each represents alkyl *, aryl, alkenyl <<], and includes the case where R 32 and R 33 form a co-heterocycle with an adjacent nitrogen atom. A group represented by
式 差換え R34 Expression R 34
\ ©  \ ©
R 35 - N - Z R 35 -N-Z
R36 R 36
[式中、 R3 R35および R36は、 同一または異なって、 アルキル5 ，ァ リール ·χ· ,アルケニル χ· をそれぞれ示し、 R34と R35あるいは R36と力 隣接する窒素原子と共に複素環を形成している場合を含む。 ]で表わさ れる基がそれぞれ挙げられる。 [Wherein, R 3 R 35 and R 36 are the same or different and represent alkyl 5 , aryl χ , alkenylχ , and R 34 and R 35 or R 36, and a complex with an adjacent nitrogen atom. This includes the case where a ring is formed. ] And the groups represented by
上記 R1あるいは R1'で示される窒素を介する有機残基の例としてのァ ルケニルァミノの例としては、 たとえば式 Examples of alkenylamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, a compound represented by the formula
R37 R 37
R 38>C = - R 38 > C =-
[式中、 R37および R38は同一または異なって、 水素，アルキル ，ァリ ール※ ，シクロアルキル，アミノ · または複素環56 を示し、 R37および R38が隣接する炭素原子と共にシクロアルキル《· または複素環《· を形成 している場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。 [Wherein, R 37 and R 38 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl *, cycloalkyl, amino or heterocycle 56 , and R 37 and R 38 are cycloalkyl together with adjacent carbon atoms. Includes the case where «· or heterocycle << · is formed. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R1あるいは R1'で示される窒素を介する有機残基の例としての チオアミ ノの例として、 たとえば式 Examples of thioamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, the formula
R39 - S On- Η- [式中、 R33はアルキル《' またはァリール《' を、 nは 0ないし 2の整数を それぞれ示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 R 39 -S On-Η- [wherein, R 33 represents alkyl <<'or aryl <<<, and n represents an integer of 0 to 2, respectively. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R1あるいは R1'で示される窒素を介する有機残基の例としての シリルァミノの例としては、 たとえば式 Examples of silylamino as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ above include, for example, a compound represented by the formula
差換え R*。 Replacement R *.
\  \
R*1- S i R * 1 -S i
Z \  Z \
R42 zN一 R 42 z N- one
R43 R 43
[式中、 114。，1141ぉょび1142は、 同一または異なって、 アルキル · また はァリール3 i を示し、 これらが環状基を形成している場合を含む。 R+3 は水素またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 [In the formula, 11 4. , 11 41 Oyobi 11 42 are the same or different, alkyl or indicates Ariru 3 i, including if they are to form a cyclic group. R +3 represents hydrogen or silyl. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R1あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての リ ン酸ァミノの例としては、 たとえば式 Examples of amino phosphinates as examples of nitrogen-mediated organic residues represented by R 1 or R above include, for example, the formula
0  0
R" II  R "II
>Ρ -ΝΗ- > Ρ -ΝΗ-
R+5 R +5
- [式中、 R"および R"は、同一または異なって、アルキル ·χ· ，ァリール , アルコキシ《· またはァリールォキシ《· を示し、 R "と R'*5が複素環《· を 形成している場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。 -[Wherein, R "and R" are the same or different and represent alkyl, χ , aryl, alkoxy << or aryloxy <<, and R "and R '* 5 form a heterocycle << The group represented by] is mentioned.
上記 R 1あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての 式— C 0— C 0— ΝΗ—で表わされる基の例としては、 たとえば式 Examples of the group represented by the formula — C 0 — C 0 — ΝΗ— as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 or R above include, for example, the formula:
R 48 - C O- CO- Η- [式中、 R+6は水素，アルキル《· ，アルコキシ58 ，ァリ ール※ ，ァリールォ キン ·，複素環《· ，アミノ《' を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 R 48 - C O- CO- Η- [wherein, R +6 represents hydrogen, alkyl "·, alkoxy 58, § Li Lumpur ※, Ariruo Kin, heterocyclic" -, the amino "'. ] The group represented by] is mentioned.
上記式中、 R1あるいは R1' で示される窒素を介する有機残基は、 た とえば分子量 5 0 0までのものが好ましい。 In the above formula, the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ preferably has, for example, a molecular weight of up to 500.
上記式中、 R2あるいは で示されるカルボキシル基から誘導され 得る基の例としては、 たとえば式 In the above formula, examples of the group which can be derived from the carboxyl group represented by R 2 or are, for example,
一 C 00 R47 One C 00 R 47
[式中、 R47はアルキル ，アルケニル · ，ァリール * ，シクロアルキル， 複素環 ' またはシリル《' を示す。 ]で表わされる基，式 [Wherein, R 47 is alkyl, alkenyl ·, aryl *, cycloalkyl, Represents a heterocyclic ring 'or a silyl <<'. Group represented by]
p + 8  p + 8
- C O - Ν < + 3 -CO-Ν < + 3
[式中、 R 4 8および R 49は、 同一または異なって、 水素，アルキル 35 ，ァ リール55 ,シクロアルキル《· ，7ルケニル ·χ· または複素環 ·χ を示し、 R 48 および R 43が隣接する窒素原子と共に複素環 · を形成している場合を含 む、。 ]で表わされる基がそれぞれ挙げられる。 Wherein, R 4 8 and R 49 are the same or different and are hydrogen, alkyl 35, § reel 55, cycloalkyl ",, 7 alkenyl-chi-or indicates a heterocyclic ring-chi, R 48 and R 43 is Including the case where a heterocyclic ring is formed with an adjacent nitrogen atom. ], Respectively.
上記式中、 R 2 ,あるいは R 2' で示されるカルボキシル基から誘導さ れ得る基は、 たとえば分子量が 5 0 0までのものが好ましい。 In the above formula, R 2 or a group from the carboxyl group may be derived represented by R 2 ', is, for example molecular weight is preferably up to 5 0 0.
上記式中の基におけるアルキルとしては、 たとえば炭素数 1 〜 6のも のが好ましく、 その例としてはたとえばメチル，ェチル，η—プロピル，ィ ソプロピル， n—ブチル，イソプチル， sec—プチル， t一プチル， 1 ， 1 一ジ メチルプロピル，η—ペンチル，イソペンチル， η—へキシル，イソへキシル などが挙げられる。 '  As the alkyl in the group in the above formula, for example, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include, for example, methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-methyl Butyl, 1,1-dimethylpropyl, η-pentyl, isopentyl, η-hexyl, isohexyl and the like. '
該アルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， ニトロ，ァミノ（アルキル，アルケニル，シク口アルキル，ァリールを置換 基として有していてもよい。 ），スルホ，シァノ，ヒ ドロキン，カルボキシ， シクロアルキル，アルコキシ（アミノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，ハロゲン， ァリール，シク口アルキル，アルコキシを置換基として有していてもよい。 )，ァリール（ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルァミノ，ァミノ，力 ルバモイル，スルホ，アルキルスルホニル，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキ シ，ニト口，ァシルォキシ，ァラルキルォキン，スルホォキシを置換基とし て有していてもよい。 ：)，上記のァリールと同様の置換基を有していても よいァリールカルボニル，上記のァリ一ルと同様の置換基を有していて もよぃァリールォキシ，複素環（二ト口，ォキソ，ァリール，アルケニレン， ハロゲノアルキル，アルキルスルホニル，アルキル，アルコキシ，アルキル  Examples of the substituent which the alkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (which may have alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent, sulfo, cyano, and hydroquine. , Carboxy, cycloalkyl, alkoxy (amino, hydroxy, carboxy, halogen, aryl, cycloalkyl, alkoxy may be substituted), aryl (halogen, alkyl, alkoxy, alkylamino, amino, Rubamoyl, sulfo, alkylsulfonyl, cyano, hydroxy, carboxy, nitro, asiloxy, aralkiloquin, and sulfoxy may be substituted as the substituents. :), having the same substituents as the above aryls May be the same as the above aryl. The substituted Moyoi Ariruokishi, heterocyclic (two preparative port, Okiso, Ariru, alkenylene, halogenoalkyl, alkylsulfonyl, alkyl, alkoxy, alkyl
差換え ァミノ，ァミノ，ハロゲン，力ルバモイル.ヒ ドロキシ，シァノ，カルポキシ， スルホを置換基として有していてもよい。 ），ァシル，ァシルォキシ，アル コキシカルボニル，アルコキシカルボニルォキシ，ァシルォキシーェトキ シ，ァラルキル（アルキル，アルコキシノヽロゲン，ァミノ，ヒ ドロキシ，二 トロ，シァノ，力ルバモイル，スルファモイルを置換基として有していて もよい。 ：)，ァラルキルォキシ（アシ^ォキシ，アルキル，アルコキシノヽロ ゲン，アミノ，ヒ ドロキシ，ニトロ，シァノ，力ルバ乇ィル，スルファモイル を置換基として有していてもよい。 ：)，アルキルスルホニル，アルキルス ルフィニル，ァリ一ルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ (シァノ，ハロゲン，カルボキシ，アルキルァミノ，ィミノ，力ルバモイルを 置換基として有していてもよい。 ）.ァリールチオ，複素環基ーチォ（シァ ノ，ヒ ドロキシ，ァミノ，アルキルァミノ，アルキルノヽロゲン，ォキソを置 換基として有していてもよい。 ：)，イミノメチルァミノ，イミノエチルァ ミノ，シリル（アルキル，ァリールを置換基として有していてもよい。 ）， アルキルォキシカルボニル，ァリ一ルカルポニル（ァシルォキシノヽロゲ ン，ァミノ，ヒ ドロキシ，アルコキシ，スルファモイルを置換基として有し ていてもよい。 ：)，フタルイミ ド，スクシンイミ ド，ジアルキルァミノ，ジ アルキルァミノカルボニル，ァリールカルボニルァミノ，式 Replacement It may have amino, amino, halogen, rubamoyl. Hydroxy, cyano, carboxy or sulfo as a substituent. ), Acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acyloxyethoxy, aralkyl (alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl). :), and aralkyloxy (oxy, alkyl, alkoxynoprogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbazyl, sulfamoyl) as substituents. ), Alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio (cyano, halogen, carboxy, alkylamino, imino, and carbamoyl may be substituted.). Arylthio, heterocyclic group-thio (Siano, hydroxy, It may have mino, alkylamino, alkylnoperogen and oxo as substituents :)), iminomethylamino, iminoethylamino, silyl (may have alkyl and aryl as substituents), Alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl (may have a substituent such as acyloxyperogen, amino, hydroxy, alkoxy, and sulfamoyl. :), phthalimid, succinimide, dialkylamino, dialkyla Minocarbonyl, arylcarbonylamino, formula
^ 52 > = < 式中、 R 5 1，R 5 2は、 同一または異なって、 水酸基.アミノ基を示す。 ）で示される基などが挙げられる。 ^ 52> = <wherein, R 5 1, R 5 2 may be the same or different and indicate a hydroxyl group. Amino groups. And the like.
上記式中の基におけるシク口アルキルあるいは環を形成しているシク 口アルキルとしては、 炭素数 3〜 8のものが好ましく、 その例としては たとえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシ ル，シク口へプチル，シク口才クチルなどが挙げられる。  The cyclic alkyl or the cyclic alkyl forming the ring in the groups in the above formula is preferably those having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl. Mouth heptyl, shiku mouth-to-mouth chill, and the like.
該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハ ロゲン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ ，カルボキシ，ォキソ などが挙げられる。 Examples of the substituent which the cycloalkyl group may have include, for example, Examples include logen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, and oxo.
上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、 上記シクロアルキ ルがさらにもう一つの結合手をもつたものが挙げられる。  Examples of the cycloalkylene in the group in the above formula include those in which the cycloalkyl further has another bond.
上記式中の基におけるァリール（aryl) ,ァリ一ルカルポニル，ァリール ォキシカルボニル，ァリールォキシまたはァリ一ルチオにおけるァリ一 ルとしては、 たとえばフヱニル，ナフチル，ビフヱニル，アンスリル，イン デニルなどが挙げられる。  Examples of aryl in the above-mentioned formula, aryl, carbonyl, aryloxycarbonyl, aryloxy or arylthio include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl and the like. .
該ァリール基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， ニトロ，シァノ，ァミノ（アルキル，アルケニル，シクロアルキル，ァリール を置換基として有していてもよい。 ），スルホ，ヒ ドロキシ，スルホォキシ， スルファモイル，アルキル（ァミノ，ハロゲン，，ヒ ドロキン，シァノを置換 - 基として有していてもよい。 ），アルコキン，ァラルキルォキシ，アルキル スルホンアミ ド，メチレンジォキシ，アルキルスルホニル，アルキルスル ホニルァミノなどが挙げられる。 また、 シクロアルキルと縮合環（例、 テトラヒ ドロナフチル，ィンダニル，ァセナフチルなど）を形成していて もよい。  Examples of the substituent which the aryl group may have include, for example, halogen, nitro, cyano, amino (which may have an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent, sulfo, hydroxy, Sulfoxy, sulfamoyl, alkyl (which may have an amino, halogen, hydroxy, cyano as a substituent-group), alcohol, aralkyloxy, alkylsulfonamide, methylenedioxy, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino and the like. Further, a condensed ring (eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.) may be formed with cycloalkyl.
上記式中の基におけるアルコキシとしては、 炭素数 1〜6のものが好 ましく、 その例としては、 たとえばメ トキシ，エトキシ，η—プロボキン， i—プロポキシ， η—ブトキシ， i一ブトキシ， t—ブトキシ， n—ペンチルォ キシ， n—へキシルォキシなどが挙げられる。  As the alkoxy in the group in the above formula, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, η-propoquine, i-propoxy, η-butoxy, i-butoxy, t —Butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ；スルホ，シァノ， カルボキシ，ァリール， シリル（アルキル，ァリール，ァラルキルを置換基として有していてもよ い。 ）などが挙げられる。  Examples of the substituent which the alkoxy group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy; sulfo, cyano, carboxy, aryl, silyl (which may have alkyl, aryl, aralkyl as a substituent). Yes).
上記式中の基におけるアルキルチオとしては、 炭素数 1〜6のものが  As the alkylthio in the groups in the above formula, those having 1 to 6 carbon atoms
≤渙え 好ましく、 その例としては、 たとえばメチルチオ，ェチルチオ. n—プロ ピルチオ， i一プロピルチオ， n—プチルチオ， i一プチルチオ， n—ペンチル チォ，η—へキシルチオなどが挙げられる。 該アルキルチオ基を有してい てもよい置換基としては、 たとえば前記のアルコキシの置換基と同様の ものが挙げられる。 ≤ lyse Preferred examples thereof include methylthio, ethylthio. N-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, n-pentylthio, and η-hexylthio. Examples of the substituent which may have an alkylthio group include the same substituents as those described above for the alkoxy.
上記式中の基におけるアルケニルあるいはアルケニレンとしては、 た とえば炭素数 1〜4のものが好ましく、 その例としてはたとえばメチレ ン，ビニル，ァリル（ai lyl) ,イソプロぺニル， 1一プロぺニル， 2—ブテニ ル， 1 , 3—ブタジェニル，ェチリデン，イソプロピリデン，プロぺニレン， ビニレン. 3—メチルー 3—ブテニルなどが挙げられる。  The alkenyl or alkenylene in the groups in the above formula is preferably, for example, one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include, for example, methylene, vinyl, allyl, isopropyl, and 1-propenyl. , 2-butenyl, 1,3-butadenyl, ethylidene, isopropylidene, propylenylene, vinylene. 3-methyl-3-butenyl.
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，力ルバモイ ル，スルファモイル，ァリール（ary 1)，ァシルなどが挙げられる。  Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, sulfo, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, aryl (ary 1), acyl and the like.
上記式中の基における複素環あるいはこれらの基が形成している複素 環としては、 たとえば 1個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員複素環基， 2 ~ 4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基， 1〜 個の窒素原子および 1値の琉黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素 環基が挙げられ、 これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む 6員環 ¾ ,ベンゼン環または 1値の硫黄原子を含む 5員環基と縮合していても よい。 .  Examples of the heterocyclic ring in the above formula or the heterocyclic ring formed by these groups include a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, and 2 to 4 nitrogen atoms. A 5- to 6-membered heterocyclic group containing an atom, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 1 nitrogen atom and a 1-value Ryuhyo atom or an oxygen atom, and the number of these heterocyclic groups is 2 or less It may be condensed with a 6-membered ring containing a nitrogen atom, a benzene ring or a 5-membered ring group containing a monovalent sulfur atom. .
上記の複素環基の具体例としては、 たとえば、 2—ピリジル， 3—ピ リジル， 4一ピリジル，ピリ ミ ジニル，ビラジニル，ピリダジニル，ピペラ ジニル，ピラゾリル，ィミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，ォキサ ゾリル，ィソキサゾリル，ピリ ド [ 2 , 3— d]ピリ ミ ジル，ベンゾビラニル， 1， 8—ナフチリジル， 1 , 5—ナフチリジル， 1 , 6—ナフチリジル， 1 , 7一ナフチリジル， 2 , 7一ナフチリジル， 2 , 6一ナフチリジル，キノ リ 差換え ル，チエノ [ 2 , 3— b]ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，ォキサジ ァゾリル， トリアジニル，チェニル，ピロリル，フリル，ピロリジニル，イミ ダゾリジニル，ジチェタン，テトラヒ ドロビラニル，テトラヒ ドロフラニ ル，ベンゾチェ二ル，ピラニル，へキサヒ ドロ一 1 H —ァゼピニル，ィンド リル，イソインドリジニル，クロマニルなどが挙げられる。 Specific examples of the above heterocyclic groups include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzoviranyl, 1,8-naphthyridyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl, 1,7-naphthyridyl, 2,7-naphthyridyl, 2,6-naphthyridyl , Mushroom replacement , Thieno [2,3-b] pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadizazolyl, triazinyl, phenyl, pyrrolyl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dichetan, tetrahydrobilanyl, tetrahydrofuranil, benzochenyl, pyranyl, hexahydrol 1H-azepinyl, indolyl, isoindolidinyl, chromanil and the like.
該複素環基が有していてもよい置換基としては、 たとえばァミノ（ァ シルノ、ロゲン置換アルキルァシル，フヱニル，アルキルを置換基として 有していてもよい。 ），ハロゲン，ニトロ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，力 ルポキシ，ォキソ，チォキソ， C i - i Oアルキル（ァリールノヽロゲン，アミノ， ヒ ドロキシ，アルキルスルホニル，ジアルキルァミノアルキルを置換基と して有していてもよい。 ），シクロアルキル，アルコキシ（ハロゲン，ヒ ド 口キシを置換基として有していてもよい。 ），炭素数 1〜4のァシル，ァ リ一ル（ハ.口ゲン，ニトロ，ァルキル，アルコキシ，ァミノ，スルホ，ヒ ドロ キン，シァノを置換基として有していてもよい。 ），ォキソ，チォキソ，ァ ミノ酸残基ーチォ（アミノ酸残基の例と'.しては、 後述のそれらと同様の ものが挙げられる。 ：) .複素環（アルキル，アルコキシノヽロゲン，二ト口 . シァノ ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスルホニルを置換基として有し ていてもよい。 ），式 R 5 3— C H = N— [式中、 R 5 3は、 複素環（アルキル， アルコキシノヽロゲン，ニトロ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，ホルミル， アルキルスルホニルを置換基として有していてもよい。 ）を示す。 ]で表 わされる基などが挙げられる。 Examples of the substituent that the heterocyclic group may have include, for example, amino (which may have a substituent such as acylno, logen-substituted alkylacyl, phenyl, or alkyl), halogen, nitro, sulfo, cyano, Hydroxy, alkoxy, oxo, thioxo, Ci-ioalkyl (optionally having arylnoperogen, amino, hydroxy, alkylsulfonyl, dialkylaminoalkyl as a substituent), cycloalkyl , Alkoxy (which may have a halogen or a hydroxy as a substituent), an acyl having 1 to 4 carbon atoms, aryl (having a carboxylic acid, nitro, aralkyl, alkoxy, amino, sulfo, Hydroquinine and cyano may be substituted.), Oxo, thioxo, amino acid residue-thio (examples of amino acid residues are: Include the same as those of the above. :). Heterocyclic (alkyl, Arukokishino ヽ androgenic, two preparative port. Shiano, carboxy, formyl, alkylsulfonyl which may have a substituent.), Wherein R 5 3 - CH = N- [wherein, R 5 3 is heterocyclic (alkyl, Arukokishinoヽandrogenic, nitro, Shiano, human Dorokishi, carboxy, formyl, alkylsulfonyl which may have a substituent.) Is shown. ] And the like.
上記式中、 R 1 +で示されるァシルとしては、 たとえば R 1 3と環状になつ てフタロイル，スクシ二ル，マレオイル，シ トラコノィル，グルタリル，ァ ジボイルなどが挙げられる。 該ァシル基が有していてもよい置換基とし ては、 たとえばハロゲン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ，力 ルポキシなどが挙げられる。 差換 上記式中の基におけるァシルォキシにおけるァシルおよび R 3一8 10 In the above formula, examples of the acyl represented by R 1 + include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, glutaryl, aziboyl and the like which are cyclic with R 13 . Examples of the substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and hydroxy. Replacement Acyl and R 3 8 10 in the acyloxy group in the above formula
1 1におけるァシルとしては、 たとえば炭素数 1〜 4のものが好ましく、 その例としてはたとえばホルミル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィ ソプチリルなどが挙げられ、 その置換基としてはたとえばアルキル（ァ ミノノ、ロゲン，シァノ，アルコキシ，カルボキン，ヒ ドロキシを置換基と して有していてもよい。 ）などが挙げられる。 The Ashiru in 1 1, for example, is preferably a carbon number of 1-4, formyl example and examples thereof, Asechiru, propionyl, Puchiriru, etc. I Sopuchiriru. Examples of the substituent such as alkyl (§ Minono, androgenic , Cyano, alkoxy, carboquine, and hydroxy may be substituted.).
上記式中、 R 1 5で示されるアミノ酸残基としては、 たとえばグリシル， ァラニルノくリル，ロイシル，イソロイシル，セリル，スレオニル，システィ ニル，シスチル，メチォニル， —または /3—ァスパラギル， α—または y 一グルタミル，リジル，ァルギニル，フヱ二ルァラニル，フヱニルグリシル， チロシル，ヒスチジル， トリプトファニル，プロリルなどが挙げられる。 該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ヒ ドロキシ，スルホ，カルボキシ，シァノ，アルキルァミノ，ァラルキル ォキシカルボニル，ァラルキルォキシ，グァ二ジノなどが挙げられる。 上記式中、 R 1 5で示されるァミノ基の保護基としては、 たとえば^— ラクタムおよびべプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが便宜 に探用される。 たとえばフタロイル， 4一二トロベンゾィル， 4 - t ert - ブチルベンゾィル， 4 一 t ert—ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスル ホニル， トルエンスルホニル等の芳香族ァシル基，たとえばホルミル，ァ セチル，プロピオニル，モノ ク口ロアセチル，ジク口ロアセチル, トリクロ ロアセチル，メタンスルホニル，ェタンスルホニル，トリフルォロアセチ ル，マロニル，サクシ二ル等の脂肪族ァシル基，たとえば、 メ トキシカル ボニル，エトキシカルボニル， t一ブトキシカルボニル，イソプロポキシ力 ルポニル， 2 シアノエトキシカルボニル， 2 , 2 , 2—トリクロロェトキ シカルボニル，ベンジルォキシカルボニル， 4一二ト口ベンジルォキシカ ルポニル， 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル，ジフヱニルメチルォ キシカルボニル，メ トキシメチルォキンカルボニル，ァセチルメチルォキ シカルボニル，ィソボルニルォキンカルボニル，フヱニルォキシカルボ二 ル等のエステル化されたカルボキシル基，（へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピ ンー 1一ィル）メチレン等のメチレン基， 2—アミノー 2—カルボキシェ チルスルホニル等のスルホニル基，さらに、 例えば、 トリチル， 2—ニトIn the above formula, as the amino acid residue represented by R 15 , for example, glycyl, aranyl noril, leucyl, isoleucyl, seryl, threonyl, cystinyl, cistyl, methionyl, — or / 3-asparagyl, α— or y Glutamyl, lysyl, arginyl, phenylalanyl, phenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl and the like. Examples of the substituent which the amino acid residue may have include halogen, hydroxy, sulfo, carboxy, cyano, alkylamino, aralkyloxycarbonyl, aralkyloxy and guanidino. In the above formula, as the protecting group for the amino group represented by R 15 , for example, those used for this purpose in the field of synthesis of ^ -lactams and peptides are expediently searched for. For example, aromatic acyl groups such as phthaloyl, 412-trobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl, for example, formyl, acetyl, propionyl, monochloroacetyl, Aliphatic acyl groups such as dicycloacetyl, trichloroacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isopropoxyl force , 2-cyanoethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 412-hydroxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxy Esterified carboxyl groups such as xycarbonyl, methoxymethyloxycarbonyl, acetylmethyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, etc., (hexahydro 1H— Methylene groups such as azepin-11-yl) methylene; sulfonyl groups such as 2-amino-2-carboxyethylsulfonyl; and, for example, trityl, 2-nitrate
'-) 口フヱニルチオ，ベンジリデン， 4一二トロべンジリデン，ジもし く は 卜 リアルキルシリル，ベンジル， 4 一二トロべンジル等のァシル基以外のァ ミノ基の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本発明においては特に 限定されるものではないが、 特にモノ クロロアセチル，ベンジルォキシ カルボニル， 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル， 4 —ニトロべンジ ルォキシカルボニルが好ましい。 '-) Protecting groups for amino groups other than the acyl group such as phenylthio, benzylidene, 412 trobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl and 412 trobenzyl. The choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention, but monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl are particularly preferred.
上記式中、 R i e 5で表わされるシクロアルケニルとしては、 たとえ ばシクロへキセン，シクロへキサジェン，シクロへ.プテン，シクロペンテ ン，シクロォクテンなどが挙げられる。 ' In the above formula, the cycloalkenyl represented by R ie 5, Kisajen, cyclohexylene. Heptene, cyclopent emissions, and the like Shikurookuten example cyclohexene, cyclohexane. '
上記式中の基における置換基を有していてもよいカルボキシ基におけ る置換基としては、 たとえば、 アルキル 、ロゲン，シァノ，ヒ ドロキン を置換基として有していてもよい。 ），ァリール（アルキル，アルコキシ. ハロゲン，ヒ ドロキシ，ァシルォキシ，スルホ，シァノ，スルファ乇ィルを 置換基として有していてもよい。 ：)，シリル（アルキル，ァリール，ァラル キルを置換基として有していてもよい。 ：)，複素環（ァミノ，アルキルアミ ノ，スルファモイル，力ルバモイル，ハロゲン，シァノ，ニト口を置換基と して有していてもよい。 ：)，アミノ（アルキル，ァリール，シク口アルキル， スルホまたはァラルキルを置換基として有していてもよい。 また、 該ァ ミノ基中の窒素と共に、 5〜6員複素環を形成してもよい。 ）などが挙 げられる。  As the substituent in the carboxy group which may have a substituent in the above-mentioned formula, for example, alkyl, logen, cyano, and hydroquine may be substituted. ), Aryl (alkyl, alkoxy. Halogen, hydroxy, acyloxy, sulfo, cyano, sulfazyl may be substituted as a substituent. :), silyl (alkyl, aryl, aralkyl has a substituent. :), heterocyclic ring (amino, alkylamino, sulfamoyl, sulfamoyl, halogen, cyano, nitro) may be substituted. :), amino (alkyl, aryl, And may have a cycloalkyl, a sulfo or an aralkyl as a substituent, and may form a 5- to 6-membered heterocycle together with the nitrogen in the amino group.).
上記式中の基における置換基を有していてもよいアミノにおける置換 差換え 基としては、 たとえば、 アミ ジン，イミノメチル，ィミノ（ァリール置換） メチル，グァニジルカルボニル，複素環《· （前記の複素環と同様の置換基 を有していてもよい。 ：)，イミノ（複素環置換）メチル，アルキルカルボ二 ル，ァリールカルボニル，ヒ ドロキシアルキル，アルキルなどが挙げられ る。 Substitution of optionally substituted amino in the groups in the above formula Examples of the group include amidine, iminomethyl, imino (aryl-substituted) methyl, guanidylcarbonyl, heterocycle << (may have the same substituent as the above-mentioned heterocycle. :), imino ( (Heterocyclic substitution) methyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl and the like.
上記式中の基における置換基を有していてもよいシリルにおける置換 基としては、 たとえばアルキル， ァリール，ァラルキルなどが挙げられ る。  Examples of the substituent in the silyl which may have a substituent in the above formula include alkyl, aryl, aralkyl and the like.
上記 R 1 3と R 1 +とが環状基を形成している場合の基としては、 たと えば、 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーイミダゾリジン などが挙げられる。 The groups when the R 1 3 and R 1 + and form a cyclic group, you can, for example, 2, 2-dimethyl-5-Okiso one 4 one phenylene Lou imidazolidine and the like.
上記 R *° , R 4 は、 R + 3と環状基を形成してもよく、 その例とし てはたとえば、 2 , 5—ジシリルァザシ-クロペンチルなどが挙げられ、 こ れらはたとえばアルキル，ァリールなどの置換基を有していてもよい。 上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば塩素，臭素，フッ 素，ヨウ素が挙げられる。 R * ° and R 4 may form a cyclic group with R + 3, and examples thereof include 2,5-disilylazaci-clopentyl and the like, such as alkyl and aryl. May have a substituent. Examples of the halogen in the above description of the substituent include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、 炭素数 1〜1 0、 さら に 1〜 6，あるいは 1〜4のものが好ましく、 その例としてはたとえば、 メチル，ェチル , η—プロピル， i一プロピル，η—ブチル， i一プチル， t一ブ チル， sec—ブチル，η—ペンチル，ィソペンチル， η—へキシル，ィソへキシ ル，ヘプチル，ォクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。  Alkyl in the description of the above substituents preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, η-propyl, i-propyl, Examples include η-butyl, i-butyl, t-butyl, sec-butyl, η-pentyl, isopentyl, η-hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
上記置換基としてのシクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 6のものが 好ましく、 その例としてはシク口プロピル，シクロブチル，シクロペンチ ル，シクロへキシルなどが挙げられる。  As the cycloalkyl as the above substituent, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数 1〜4のものが好ま しく、その例としてはたとえばメ トキシ，エトキシ， n—プロボキシ， iープ 差換え 口ポキシ， n—ブトキシ， i—ブトキシ， t一ブトキシなどが挙げられる。 上記置換基としてのァリールとしては、 たとえばフヱニル，ナフチル などが挙げられる。 As the alkoxy as the above substituent, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and i-substitution. Oral oxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and the like. Examples of aryl as the above substituent include phenyl and naphthyl.
上記置換基としての複素環としては、 前記した複素環と同様のものが 挙げられる。  Examples of the heterocyclic ring as the substituent include those similar to the above-described heterocyclic ring.
上記置換基としてのァシルとしては、 炭素数 1〜 6さらに 1 ~ 4のも のが好ましく、 たとえばホルミル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィ ソプチリルノくレリル，イソバレリル，ビバ口ィル，へキサノィルなどが挙 げられる。  As the above-mentioned acyl as a substituent, those having 1 to 6 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl phenol, isovaleryl, viva mouthyl, and hexanol. I can do it.
上記置換基としてのァラルキルとしてはたとえばベンジル，フヱネチ ル，フヱニループ口ピルなどが挙げられる。  Examples of the aralkyl as the above substituent include benzyl, phenyl, phenyl loop-opened pill and the like.
上記置換基としてのアルケニルあるいはアルケニレンとしては、 前記 したァルケニル.と同様のものが挙げられる。  Examples of the alkenyl or alkenylene as the substituent include those similar to the aforementioned alkenyl.
上記置換基としてのアミノ酸残基としては、 前記した R 1 5で示される アミノ酸残基と同様のものが挙げられる。 The amino acid residue as the substituent, those similar to the amino acid residue represented by R 1 5 can be mentioned.
上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成している 5〜 6員複 素環としては、 たとえばピペリシジン，ピロリジン，イミダゾリジン，モ ルオリ ン，ピぺラジンなどが挙げられる。  Examples of the 5- or 6-membered complex ring formed together with the nitrogen in the amino group as the above substituent include pipericidin, pyrrolidine, imidazolidine, mololin, piperazine and the like.
上記各基における置換基は、 1 ~ 3個であることが好ましい。  The substituent in each of the above groups is preferably 1 to 3.
上記式中、 Yで示される脱離基としては、 化合物（瓜）の 2位の水素と 置換し得るものであれば如何なるものでもよい。 その例としては、 たと えばハロゲン（例、 ブロム，クロル），置換基（例、 アルキル，ァリール）（ァ ルキル，ァリールとしては前記置換基と同様のものが挙げられる。 ）を有 するスルホニルォキシ（その具体例としては、 たとえば p— トルエンスル ホニルォキシ，ρ—ニトロフヱニルスルホニルォキシ，メタンスルホニル ォキン）.ジ置換ホスホリルォキシ（例、ジフヱニルホスホリルォキシ，ジ  In the above formula, the leaving group represented by Y may be any as long as it can be substituted for the hydrogen at the 2-position of the compound (gourd). Examples thereof include sulfonyloxy having a halogen (eg, bromo, chloro), a substituent (eg, alkyl, aryl) (the alkyl and aryl include the same as the above-mentioned substituents). (Specific examples include, for example, p-toluenesulfonyloxy, ρ-nitrophenylsulfonyloxy, methanesulfonyloxy). Disubstituted phosphoryloxy (eg, diphenylphosphoryloxy,
差換え i ェチルホスホリルォキシ）などが挙げられる。 Replacement i-ethylphosphoryloxy) and the like.
上記の Ύシル基において、式 R 1 3— C O— N—で表わされるァシルァ The acyl group represented by the formula R 13 —CO—N—
ミ ノ基の具体例としては、 たとえば 3—（2， 6 —ジクロロフヱニル）一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルーカルボニルァミ ノ ， 4一ェチル 一 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボニルァミ ノ ， 3—フヱニル一 5—メチルイソキサゾ一ルー 4ーィルー力ルポニルァミ ノ ， 3—（2—ク ロロフヱニル）一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルーカルボニルァ ミ ノ ， 3—（2—クロロー 6—フルオロフェニル）一 5—メチルイソキサ0 Specific examples of the amino group include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylcarbonylamino, 41-ethyl1-2,3-dioxo-1-piperazine 2-carbonyl-2-aminocarbonyl, 3-phenyl-1-5-methylisoxazo-l 4-yl-propanolamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methyl-oxoxazole-4-ylcarbonylamino, 3- (2 —Chloro-6-fluorophenyl) -1-5-methyl isoxa 0
ゾールー 4ーィルーカルボニルァミ.ノ，ニコチニルアミ ノ ，ベンゾィルァ ミ ノ ， 4—ブロモベンゾィルァミ ノ ， 2 , 6—ジメ トキシベンゾィルァミ ノ ，ホルミルァミ ノ ，ァセチルァミ ノ ，プロピオニルァミ ノ ，プチリルァミ ノ ，イソプチリルアミ ノ ，ピパロイルァミ ノ ，メ トキシカルポニルァミ ノ ， ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ， 1一アミ ノーシクロへキシルカルボ ニルァミ ノ ， 2—ァミ ノ一シク口へキシルカルボニルァミ ノ ， 3—ェトキ シナフ トイルァミ ノ ， 2—（ 2—ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2—ェチリ デンーァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—クロ ロメチレンーァセチルァミ ノ ，フタルイミ ド，スクシンイ ミ ド， 1 , 2—シ ク口へキサンジカルボキシミ ド， 2—（卜リメチルシリル）ェトキシカル0  Zol-4-ylcarbonylamino, nicotinylamino, benzoylamino, 4-bromobenzoylamino, 2,6-dimethoxybenzoylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, Ptyrylamino, isoptyrylamino, piperoylamino, methoxycarponylamino, benzyloxycarbonylamino, 1-aminocyclohexylcarbonylamino, 2-aminohexylcarbonylhexamino, 3-ethoxy Synaphtylamino, 2- (2-amino-1-4-thiazolyl) -1-2-ethylenedenacetylamino, 2- (2-amino-4,1-thiazolyl) -1-chloromethylene-acetyla Mino, phthalimid, succinimid, 1,2-cyclohexandicarboxymide, 2- (trimethyl Lil) Etokishikaru 0
ボニルァミ ノ ， 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーィ ミ ダゾ リ ジン， 4一（力ルバモイルカルボキシメチレン）一 1 , 3—ジチエタンー 2—ィルーカルボニルァミ ノなどが挙げられる。  Examples thereof include bonylamino, 2,2-dimethyl-5-oxo-1-41-imidazolysine, and 4- (l-rubamoylcarboxymethylene) -1,1,3-dithiethane-2-ylcarbonylamino.
式 R 1 5 - Ν Η— C H— C O— Ν Η—で表わされるァシルァミ ノ基の具 A component of the acylamino group represented by the formula R 15 -Ν Η— CH— CO— Ν Η—
R 1 6 体例としては、 たとえば D—ァラニルァミ ノ ，ベンジル Ν —カルボベ As R 1 6 body examples, for example, D- Araniruami Bruno, benzyl New - Karubobe
差換え ンゾキシーア一 D —グルタ ミル一 D —ァラニルァミ ノ ， D —フェニルグ リ シルー D —ァラニルァミ ノ ， N—カルボベンゾキシ一 D —ァラニルァ ミ ノ ， N—カルボベンゾキシー D —フヱニルグリ シルァミ ノ ， D —ァラニ ル一 D—フヱニルグリ シルァミ ノ ， y— D—グルタ ミル一 D—ァラニル ァミ ノ ， 2—（4 ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキ サミ ド）一 2—フェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーシク口へキシルー 2， 3一ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミ ド）一 2—フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（4—ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（4 —スルホキシフエニル）ァセチルァミ ノ ，Ν—（4— ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ二ル）— D —ァラニル ァミ ノ ， Ν—（ 4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルポニ ル）一 D —フエニルダリ シルァミ ノ ， 2—（ 2 —アミ ノー 4—チアゾリル） 一 2—（4 ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボキサミ ド） ァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーヒ ドロキシー 6—メチルニコチンアミ ド）一 2 —フヱ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシ一 6—メチルニコチ ンアミ ド）一 2—（4 ーヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2— { 5 , 8 ―ジヒ ドロー 2—（4—ホルミルー 1 ーピペラジニル）一 δ一ォキソピリ ド [ 2 , 3 一 d]ピリ ミ ジン一 6—カルボキサミ ド;! -ー 2 —フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（3 , 5—ジォキソー 1 , 2 , 4—ト リアジン一 6—カルボ キサミ ド）一 2—( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（3— フルフリデンァミ ノ ー 2—ォキソィ ミ ダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド） — 2 —フヱニルァセチルァミ ノ ， 2—（クマリ ン一 3—カルボキサミ ド） 一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーヒ ドロキン一 7—メチルー 1 , 8—ナフチリデンー 3—カルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシー 7—トリ フルォロメチルキノ リ ンー 3—カル ボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ，Ν— [ 2—（2—アミ ノ ー 4 差換え 一チアゾリル）ァセチル]— D —フエニルグリ シルァミ ノ ， 2— ( 6 —プロ モー 1 ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソチエノ [ 2 , 3 一 !)]ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 - ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ 二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 — II一ペンチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピ ペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 4—n— ォクチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チ ェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーシクロへキシルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2— [ 4 — ( 2 —フヱニルェチル）一 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキ サミ ド]一 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（3 —メチルスルホニルー 2—ォキソイミ ダゾリ ジン^" 1—カルボキサミ ド）一 2 —フエ二ルァセ チルァミ ノ ， 2—（3 —フルフリデンァ -ミ ノ ー 2—ォキソィミ ダゾリ ジン 一 1 一力ルボキサミ ド）— 2— ( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルアミ ノ ， 2—（4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—（4 一ベンジルォキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4—ェ チルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—（ 4 一 メ トキシフェニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（8 —ヒ ドロキシー 1 , 5—ナフ チリ ジン一 7—カルボキサミ ド）一 2 —フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2 —ホルムアミ ドアセチルァミ ノ ， 2—（2 一アミ ノー 4一チアゾリル）一 2 —ァセタ ミ ドアセチルァミ ノ ， 2 —フエ 二ルー 2—ウレイ ドァセチルァミ ノ ， 2 —フエ二ルー 2—スルホウレイ ドアミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—ゥレイ ドアセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 3 一スルファ乇ィルプロピオニルァミ ノ ， 2—アミ ノー 2—（ 1 H—イン ド 一ルー 3—ィル）ァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（3 —べンゾひ]チェ ニル）ァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノー 2—（2—ナフチル）ァセチルァミ ノ ， D —フヱニルグリ シル， D — 2—アミ ノ ー（4 —ヒ ドロキシフエニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（ 1 , 4 —シク口へキサジェニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（1 ーシク口へキセニル）ァセチル ァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（3 —クロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ァセチルァミ ノ ， 2—ヒ ドロキシメチルアミ ノ ー 2—フヱニルァセチル ァミ ノ ， 2—（ 1 —シク口へキセニル）一 2—（4ーェチルー 2，3—ジォ キソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）ァセチルアミ ノ ，N— [ 2 —（4 一 ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ二ル）]— D—スレオ ニルァミ ノ ， 2—グァニルカルボキサミ ドー 2—フェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ドー 2—（ 3 , 4—ジヒ ドロキンフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（ 4 一力 ルポキシー 5—イ ミ ダゾリルカルボキサミ ド）一. 2 -フヱニルァセチル ァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（3—メチルスルホンアミ ドフエニル）ァセチ ルァミ ノ などが挙げられる。 Replacement N-zoxya-D—Glutamyl-D—Aranylamino, D—Phenylglycylol D—Aranylamino, N—Carbobenzoxy-D—Aranylamino, N—Carbobenzoxy-D—Phenylglycylamino, D—Aranil D-phenylglycylamino, y-D-glutamyl-D-aralanylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-11-piperazinocarboxamide) -2-phenylacetylamino, 2- (4-six-hexyl-2-, 3-dioxo-1-1-piperazinocarboxamide) -1-2-phenylacetylamino, 2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1-piperazinocarboxamide ) One 2— (4—Sulfoxyphenyl) acetylamino, Ν— (4—Ethyl-2,3-dioxo-1,1-piperazinocarbonyl) —D—Aranylamino, Ν— (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl) -1-D-phenylidylsilamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) 1-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1) -Piperazinocarboxamide) acetylamino, 2- (4-hydroxy-6-methylnicotinamide) -1 -2-phenylacetylamino, 2- (4 -hydroxy-16-methylnicotinamide) 1-2 — (4-Hydroxyphenyl) acetylamino, 2— {5,8-Dihydro-2- (4-formyl-1-piperazinyl) -1-δ-oxopyrido [2,3-1d] pyrimidine-1-6-carboxamide ;! --2 -Phenylacetylamino, 2- (3,5-dioxo-1,2,4-triazine-1-6-carboxamide) -1- (4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2- (3-furfuride 2-amino-dazolidin-1-11-carboxamide) — 2—phenylacetylamino, 2- (coumarin-13-carboxamide) 1-2-phenylacetylamino, 2- (4 -Hydroquinone 7-methyl-1,8-naphthylidene-3-carboxamide-1 -Phenylacetylamino, 2- (4-hydroxy7-trifluoromethylquinoline 3-carboxamide) One 2-phenylphenylamino, Ν- [2- (2-amino-4 replacement 1-thiazolyl) acetyl] — D—phenylglycylamino, 2— (6—promo 1-ethyl-1,4-dihidro4 1-year-old xothieno [2,3 1!)] Pyridine-13-carboxamido) 1-2-fe 2-Lacetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinocarboxamide) -1 2—Che 2-lacetylamino, 2- (4-II-pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbox Samido) 1 2 —Chenylacetylamino, 2— (4-n-octyl-2,3-dioxo-1,1-piperazinocarboxamide) 1 2—Chenylacetylamino, 2- (4-cyclohexyl) 2,3—dioxo- 1-piperazinocarboxamide) 1—2—Chenylacetylamino, 2— [4— (2—phenylethyl) —1,2,3-dioxo1-1—piperazinocarboxamide] —1 Chenylacetylamino, 2- (3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin ^ "1-carboxamide) 1 2 —Fenylacetylamino, 2— (3 —furfuridena-mino 2 —oxoimidazolidin-1 1-ylboxamide) — 2- (4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) 1-2- (4-benzyloxyphenyl) Acetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) -1- (4-1 methoxyphenyl) acetylamino, 2- (8-hydroxy-1,5-naphthyl) Gin-1 7-carboxamido) 1-2-Fenylacetamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 -Formamide acetylamino, 2- (2-amino-4 2-thiacetolyl) 1 2—acetamidoacetylamino, 2—phenyl 2- ureidoacetylamino, 2—phenyl-2, sulfourayamino, 2—chelium2-acetylamide, 2-amino3 1-sulfadylpropionylamino, 2-amino 2- (1H-indul 3-yl) acetylamino, 2-amino-2- (3-benzoyl) phenyl) Acetylamino, 2-amino 2- (2-naphthyl) acetylamino, D—Phenylglycyl, D—2-Amino (4—hydroxyphenyl) a cetylamino, D—2—Amino 2— (1,4—Hexahexenyl) a Cetylamino, D—2—Amino No 2— (1-hexylhexenyl) acetyl amino, D—2—amino-2- (3—chloro-4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2-hydroxymethylamino-2-phenylphenylacetyl Mino, 2- (1-cyclohexenyl) -1-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) acetylamino, N— [2— (4-ethyl-2,3 Dioxo- 1-piperazinocarbonyl)] — D-threonylamino, 2-guanylcarboxamido 2-phenylacetylamino, 2- (4-ethyl-2-, 3-dioxolor1-piperazinocarboxami) Do 2 (3,4-dihydroquinphenyl) acetylamino, 2- (4 lipoxy-5-imidazolylcarboxamide) -1.2-phenylacetylamino, 2-amino-2- (3-methylsulfonamido Dophenyl) acetylamino.
式 R 1 8— R 1 3— C 0— N H—で表わされるァシルァミ ノ基の具体例と しては、たとえば、 N— [ 2—（ 2 —アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—メ ト キンイ ミ ノアセチル]— D —ァラニルァミ ノ ， N— [ 2 —（2 —アミ ノ ー 4 一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセチル]一 D —フエニルダリ シル ァミ ノ ， 2 — ( 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2— [ 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセタ ミ ド]ァセチルァミ ノ ， 2 一（2 —クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセ チルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2 —エトキシィ ミ ノァセチルァミ ノ ， 2 — ( 2 —アミ ノ ー 4—チアゾリル）一 2 —イソプ 口ポキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 18 —R 13 —C 0—NH— include, for example, N— [2- (2-amino-4,3-thiazolyl) -12-methkinyl Minoacetyl] —D—Aranylamino, N— [2— (2—amino-4 monothiazolyl) -12—methoxyethoxyminoacetyl] —D—Phenyldalicylamino, 2— (2—amino 4-Thiazolyl) 1-2-[2-(2-amino 4-thiazolyl)-1-2-methoxyaminoacetamide] acetylamino, 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-1-2-meth Toxiiamino acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxymininoacetylamino, 2— (2-amino-4-thiazolyl) -2—ethoxyminoacetylamino, 2 — (2 — Amino 4-thiazolyl) 2 - isoprene port Pokishii Mi Noasechiruami Bruno, 2 - (2 - amino - 4 one-thiazolyl) Single
2 —ブトキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル） 錢ぇ — 2—シクロプロピルメチルォキシィミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2— (2—ァ ミ ノー 4一チアゾリル）一 2—ベンジルォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 一（2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—ァリルォキシィ ミ ノァセチルァ ミ ノ ， 2—(2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2— [(1 —メチルー 1一力 ルポキシェチル）ォキシィミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2— (2—アミ ノ ー 4一 チアゾリル）一 2— [(1 —メチルー 1ーメ トキシカルボニルェチル）ォキ シィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2—(2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—力 ルポキシメチルォキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—(2—アミ ノー 4ーチ ァゾリル）一 2—カルボキシビニルォキシィ ミ ノァセチルァミ ノ .2—（2 ーァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2—カルボキシェチルォキシイミ ノ アセ チルァミ ノ ， 2— ( 2—ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシカルボ ニルェチルォキシィミ ノァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 5—クロ口 一 4一.チアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， ·2— (2—ァ ミ ノ ー 5—ブロモ一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ァセチルァ ミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—ォキシイ ミ ノ アセチル ァミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フリル 一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2— (し 2 , 4—チアジアゾール 一 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（1，2 , 4—チ アジアゾールー 5—ィル）一 2—メ トキシィ ミ ノァセチルァミ ノ ， 2—（1 , 3 , 4—チアジアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（42-butoxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) — 2-cyclopropylmethyloxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1 2-benzyloxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-aryloxy Minoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-[(1-Methyl-l-l-oxoxytyl) oxyminino] acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2 — [(1-Methyl-1-methoxycarbonylethyl) oxymino] acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-force ropoxymethyloxyiminoacetylamino, 2- ( 2-Amino 4-thiazolyl) -1-Carboxyvinyloxyminoacetylamino .2- (2-Amino-14-thiazolyl) -1-2-carboxyethyloxyiminoacetyl Mino, 2- (2-amino-1-4-thiazolyl) -1 2-Methoxycarbonylethylethyloxyminoacetylamino, 2- (2-amino-5-chloro-1-4-1thiazolyl) -1 2-Methoxyiminoacetylamino, · 2- (2-amino-5-bromo-1-thiazolyl) -1 2-Methoxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1 2 —Oxyimino acetylamino, 2-Chenyl 2—Methoxyimino acetylamino, 2-furyl-1-2-Methoxyiminoacetylacetylamino, 2 -— (Ci2,4-Thiadiazole-1-3-yl) 1-2-Methoxyiminoacetylamino, 2- (1,2,4-thiadiazol-5-yl) 1-2-Methoxyiminoacetylamino, 2- (1,3,4-thiadiazolyl) -1-2-methoxyimiamino Noacetylamino, 2— 4
—ヒ ドロキシフエニル）一 2。ーメ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—フエ 二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フヱニル一 2—ォキシ イミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— [4一（ァ一 D—グルタ ミルォキシ）フエニル] 一 2一才キシィミ ノァセチルァミ ノ 2—て4一（3—アミ ノー 3—カル ボキシプロボキシ）フエニル ]一 2—ォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— チェ二ルー 2—ォキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 差換え 4ーチアジアゾールー 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ，—Hydroxyphenyl) 1. 2-methoxyamino acetylamino, 2-phenyl 2-amino-2-acetylamino, 2-phenyl-1-oxyimino acetylamino, 2- [4- (D-glutamyloxy) phenyl] 1-12-1 2- (4-amino-3-carboxypropoxy) phenyl] -12-oxyiminoacetylamino, 2-Cheniro 2-oxyiminoacetylamino, 2- (5-amino-1 , 2, replacement 4-thiadiazol-3-yl) -1-methyximinoacetylamino
2— (5 —アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—ェトキ シイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾール 一 3—ィル）一 2—カルボキシメチルォキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2— (5 —アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2— [( 1 —メチ ルー 1—カルボキシェチル）ォキシィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2 —（ 2 —ァ ミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（2 —アミ ノ ー 2—力ルポキシ）ェチルォ キシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 — (ジメチルァミ ドメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —ァミ ノ — 4—チアゾリル）一 2—（3 , 4—ジァセトキシーベンゾィルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（1 — 力ルポキシーシクロプロピルォキシィミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 — アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（ 1 一カルボキシーンクロプチ;ルォキシ- ィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2 — (2 一イ ミ ダゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2—ァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2—（ 2 —メチルー 4一二トロー 1—イ ミ ダゾリル ェチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2 —（3 —ピラゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルアミ ノ ， 2 - (2 一アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（ 1 H—テ トラゾールー 5—ィルーメ チルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル） 一 2 - (2一ォキソ一 3—ピロ リ ジニルォキシィ ミ ノ）ァセチルアミ ノ ，2— (5—Amino 1,2,4-thiadiazole-3-yl) -1-2-ethoxyminoacetylamino, 2— (5-amino-1,2,4-thiadiazole-1-3-y) 1) 2-carboxymethyloxyiminoacetylamino, 2- (5—amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) 1-2 — [(1—methyl-1-carboxyethyl) oxy [Mino] acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1 2— (2-amino-2-ethyloxy) ethyloxyminino acetylamino, 2— (2-amino4-1 Thiazolyl) 1 2 — (dimethylamidomethyloxymino) acetylamino, 2 — (2 — amino — 4 — thiazolyl) 1-2 — (3, 4-diacetoxybenzoyloxyminino) acetilamino, 2 — (2 — amino 4-thiazolyl) 1 2 — 1 — Power-loxy-cyclopropyloxymino) acetylamino, 2 — (2—amino-4-thiazolyl)-1 2 — (1-carboxincropti; roxy-imino) acetylamino, 2 — (2-amino 1-4-thiazolyl) 1 2-(2 -imidazolylmethyloxymino) acetylamino, 2-(2-amino-1-thiazolyl) 1 2-(2- Methyl-412 troth 1-imidazolylethyloxymino) acetylamino, 2— (2—amino-4-thiazolyl) 1-2— (3—pyrazolylmethyloxymino) acetylamino, 2-( 2 1-amino-4-thiazolyl) 1-2- (1H-tetrazol-5-ilumetyloxymino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) 1-2- (2-oxo-1-3-) Pylori di-niloxy mino ) Acetylamino,
2 — [2 — (2 —アミ ノ ー 2—カルボキシェチルチオ）]一 4 一チアゾリル 一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（2 —チォキソー 4一チアゾ リ ジニル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ などが挙げられる。 式 R25— CH— C 0— NH—で表わされるァシルアミノ基の具体例と 2 — [2 — (2-amino-2-carboxyethylthio)]-1-4 monothiazolyl 2- 2-methoxyaminoamino, 2 — (2-thioxo 4-thiazolidinyl) 1-2 — methoxii Mino acetylamino and the like. Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 25 — CH— C 0 — NH—
R28 R 28
換え して、 たとえば 2—フエ二ルー 2—スルホアセチルァミ ノ ， 2—ヒ ドロ キシー 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—フエニル一 2—スルファモイ ルァセチルァミ ノ ， 2—カルボキシー 2—フヱニルァセチルァミ ノ ， 2— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル）一 2—カルボキンァセチルァミ ノ ， 2—フエ ノキシカルボニル一 2—フヱニルァセチルァミ ノ ， 2—フヱニルー 2— ト リルォキシカルボ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 5 —ィンダニルォキシ力 ルポニル）一 2—フヱニルァ,セチルァミ ノ ， 2—ホルミルォキシー 2—フエ 二ルァセチルァミ ノ ， 2—ァラニルォキシー 2—フヱ二ルァセチルァミ ノ ， 2—カルボキシー 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2—メチルフエ ノキシカルボニル）ー 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 2 —アミ ノ ー -Change For example, 2-phenyl-2-sulfoacetylamino, 2-hydroxy 2-phenylacetylamino, 2-phenyl-1-sulfamoylacetylamino, 2-carboxy-2-phenylacetylamino Mino, 2- (4-hydroxyphenyl) 1-2-carboquinacetylamino, 2-phenyloxycarbonyl-2-phenylacetylamino, 2-phenyl-2-tricarbonylcarbacetylamino , 2— (5-Indanyloxy force luponyl) -1-2-Phenyla, cetylamino, 2-Formyloxy 2-phenylacetamino, 2-aranyroxy 2-phenylacetylamino, 2-Carboxy2—Chenylacetylamino, 2 — (2-Methylphenoxycarbonyl) -2 —Chenylacetylamino, 2— (2 —Amino-
4一チアゾリル）一 2 —ヒ ドロキシァセチルァミ ノ ， 2— [ 4一（2—アミ ノー 2—カルボキシェトキシカルボキサミ ド）フエニル]一 2 —ヒ ドロキ シァセチルァミ ノなどが挙げられる。 . . . 式 R 2 7— R 2 8— C H 2— C O— N H—で表わされるァシルアミノ基の 具体例としては、 たとえば、 シァノアセチルァミ ノ ，フヱニルァセチル ァミ ノ ，フエノキシァセチルァミ ノ ， トリ フルォロメチルチオァセチルァ ミ ノ ，シァノメチルチオァセチルァミ ノ ，ジフルォロメチルチオァセチル ァミ ノ ， 1 H—テ トラゾリルー 1 ーァセチルアミ ノ ，チェ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノー 4一チアゾリル）ァセチルァミ ノ ， 4一ピリ ジル チオアセチルァミ ノ ， 2—チェ二ルチオァセチルァミ ノ ， 3 , 5—ジクロ 口一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ -リ ジンー 1 -ァセチルァミ ノ ， ー カルボキシビニルチオァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノメチルフエニル） ァセチルァミフ ， 2—クロロアセチルァミ ノ， 3—アミ ノ ブ口ピオニルァ ミ ノ ，（2—アミ ノー 2—カルボキシ）ェチルチオァセチルアミ ノ ， 4ーァ ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシプチリルァミ ノ ， 2 —カルボキシェチルチオァセ チルァミ ノ ， 2 —べンジルォキシカルボニルアミ ノ ーアセチルァミ ノ ， 3 差換え 一力ルバモイルー 3—フルォロビニルチオァセチルァミ ノ ， 2—（ 1 ーィ ソプロピルァミ ノ ー 1一イソプロピルイ ミ ノメチルチオ）ァセチルァミ ノ ， 2— [ 1一（2 —ジメチルァミ ノェチル）一 1 H—テ トラゾールー 5— ィルーチォ]ァセチルァミ ノ ， 2—（1 —メチルー 1 , 3 , 5—ト リァゾー ルー 2—ィル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーシァノー 3—ヒ ドロキシー 54- (1-thiazolyl) 1-2-hydroxyacetylamino, 2- [4- (2-amino-2-carboxyethoxycarboxamide) phenyl] -12-hydroxyacetylamino. ... Equation R 2 7 - R 2 8 - CH 2 - CO- Examples of Ashiruamino group represented by NH-, for example, Xia Roh acetyl § Mi Bruno, Fuweniruasechiru § Mi Bruno, full enoki Xia cetyl § Mi , Trifluoromethylthioacetylamino, cyanomethylthioacetylamino, difluoromethylthioacetylamino, 1H-tetrazolyl 1-acetylamino, chenilacetylamino, 2-( 2—Amino 41-thiazolyl) acetylamino, 41-pyridylthioacetylamino, 2-Chenylthioacetylamino, 3,5—dichro 1-, 4-dihidro 4-oxo-lysine 1-acetylami No, carboxyvinylthioacetylamino, 2- (2-aminomethylphenyl) acetylamifu, 2-chloroacetylamino, 3-aminobutadiene Onylamino, (2-amino-2-carboxy) ethylthioacetylamino, 4-amino-3-hydroxybutyrilamino, 2-carboxyethylthioacetylamino, 2 —Benzyloxycarbonylamino-acetylamino, 3 replacement Ichiban rubamoyl 3-Fluorovinylthioacetylamino, 2- (1-isopropylamino-1-isopropyliminomethylthio) acetylamino, 2- [11- (2-dimethylaminoethyl) 1-1H— Tetrazol-5-iruchio] acetylamino, 2- (1—methyl-1,3,5-triazolu-2-yl) acetylamino, 2- (4-cyano 3-hydroxy-5
—イソチアゾリ一ルチオ）ァセチルァミ ノ などが挙げられる。 —Isothiazolylthio) acetylamino and the like.
Z  Z
2 9 I) 2 9 I)
式 > N— C— N H—で表わされる基の具体例としては、  Specific examples of the group represented by the formula> N—C—N H— include:
R 3 0 R 30
たとえば力ルバモイルァミ ノ ，メチルァミ ノカルボニルァミ ノ ，ェチルァ ミ ノカルボニルァミ ノ ， t一プチルァミ ノカルボニルァミ ノ ，イソブチル ァミ ノカルボニルァミ ノ ，ジメチルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 2—メチル フェニルァミ ノカルボニルァミ ノ ，フヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 3 ークロロフヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 4一二トロフヱニルァミ ノ 力ルボニルァミ ノ ， 4一プロモフヱニルァミ ノカルボニルアミ ノ ，チォ力 ルバモイルアミ ノ ，メチルアミ ノチォカルポニルァミ ノ ，ェチルアミ ノチ ォカルボニルアミ ノ ，フヱニルアミ ノチォカルボニルアミ ノ ，ジメチルァ ミ ノ カルボニルァミ ノ ， 3—フルオロフヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ などが挙げられる。 For example, rubamoylamino, methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, carbonylcarbonylamino, carbonylcarbonylaminoamino, carbonylcarbonylaminoamino , 412-nitrophenylamino, 4-bromophenylaminocarbonyl, thio-rubamoylamino, methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, phenylaminothiocarbonylamino, Dimethylaminocarbonylamino, 3-fluorophenylaminocarbonylamino, and the like.
式 R 3 1— N H—で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルァ ミ ノ ，ェチルアミ ノ ，ァリルアミ ノ ，シクロへキシルアミ ノ ，シクロへキシ ルメチルアミ ノ ，ベンジルアミ ノ ， 4一クロ口べンジルアミ ノ ，フエニル ァミ ノ ， 2—イ ミ ダゾリルァミ ノ ， 1 ーメチルー 2—イミ ダゾリルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ーチオアセチ ルァミ ノ ， 1 一べンジルー 4一ピリ ジニゥムァミ ノ ， 2—ァセチルー 1一 メチルビニルァミ ノ などが挙げられる。 式^ 3 3 2 3〉N—で表わされるアルキルァミ ノ基の具体例としては、Specific examples of the group represented by the formula R 31 —NH— include, for example, methylamino, ethylamino, arylamino, cyclohexylamino, cyclohexylmethylamino, benzylamino, 4-cyclobenzylbenzyl, Phenylamino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4,1-thiazolyl) -1,2-methoxyminothioacetylamino, 1-benzyl-4,1-pyri Gindinamino, 2-acetyl-methylvinylamino and the like. Specific examples of the alkylamino group represented by the formula ^ 3 3 2 3 > N— include:
R 33 R 33
たとえばジメチルァミ ノ ，ジェチルァミ ノ ，ジプロピルァミ ノ ，ジベンジ ルァミ ノ ，ジシク へキンルァミ ノ ，Ν—ベンジル一 N—メチルァミ ノ ， ジァリルァミ ノ ， Ν—フヱニル一 Ν—メチルァミ ノ ，ピロリ ジニル，ピぺ リ ジニル，ピペラジニル，乇ルホリニルなどが挙げられる。 For example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibenzylamino, dicyclohexamino, dibenzylamino, dibenzylamino, diarylamino, diphenylamino, methyldiamino, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl And perforinyl.
R 3 + R 3 +
\ Θ  \ Θ
式 R 3 5—N—で表わされるアルキルァミ ノ基の具体例としては、 たと Z Examples of Arukiruami amino group represented by the formula R 3 5 -N-, the other with Z
R 3 6 R 3 6
えばト リメチルアンモニゥム， ト リェチルアン乇ニゥム， トリベンジルァ ン乇ニゥム，ベンジルジメチルアンモニゥム，メチルピロリ ジニゥム，メ チルピぺリ ジニゥムなどが挙げられる。 式 3„>〇 = Ν—で表わされるアルケニルァミ ノ基の具体例として は、 たとえばジメチルアミ ノメチレンァミ ノ ， 1 ージメチルアミ ノエチ リデンァミ ノ ，へキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 1一ィルメチレンアミ ノ ， 1 一（Ν—ベンジル一 Ν—メチルァミノ）ェチリデンァミ ノ ， 4ージメ チルァミ ノべンジリデンァミ ノ ，（Ρ—二トロ）ベンジリデンァミ ノ ，ベン ジリデンァミ ノなどが挙げられる。 Examples include trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolidinium, methylpyridinium, and the like. Specific examples of the alkenylamino group represented by Formula 3 „> 〇 = 〇— include, for example, dimethylaminomethyleneamino, 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahydro 1-azepine-11-ylmethyleneamino, and 11- (ベ ン ジ ル -benzyl). 1-methylamino) ethylidenamino, 4-dimethylaminobenzylideneamino, (Ρ2-nitro) benzylideneamino, benzylidamino, and the like.
式 R 3 9— S O n— Ν Η—で表わされるチォアミ ノ基の具体例としては、 たとえばべンゼンスルホニルァミ ノ ， 4ーメチルべンゼンスルホニルァ ミ ノ ， 4ーメ トキシベンゼンスルホ二ルァミ ノ ， 2 , 4 , 6—トリメチルべ ンゼンスルホニルァミ ノ ，ベンジルスルホニルァミ ノ ， 4ーメチルベンジ ルスルホニルァミ ノ ， ト リ フルォロメチルスルホニルァミ ノ ，フエナシル スルホニルァミ ノ ，メチルスルホニルァミ ノ ，ェチルスルホニルァミ ノ ， 4一フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ ，ベンゼンスルフィニルァミ ノ ， 2—二トロベンゼンスルフィニルァミ ノ ， 2 , 4—ジメチルベンゼンスル フィニルアミ ノ ， 4一クロ口ベンゼンスルフィニルアミ ノ ， 4ーメ トキシ ベンゼンスルフィニルアミ ノ ，フエ二ルチオアミ ノ ， 2 , 4—ジニトロフエ 二ルチオァミ ノ ， トリ フエ二ルメチルチオァミ ノ ， 2—二トロー 4ーメ ト キシフヱ二ルチオァミ ノなどが挙げられる。 p 4.1 _ o ^ Wherein R 3 9 - Examples of Chioami amino group represented by SO n-New .eta., e.g. downy emissions Zen sulfonyl § Mi Bruno, 4 Mechiru base emissions Zen sulfonyl § Mi Bruno, 4-main butoxy benzenesulfonyl two Ruami Bruno, 2,4,6-Trimethylbenzenesulfonylamino, benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylam Mino, 4-fluorobenzenesulfonylamino, benzenesulfinylamino, 2-nitrobenzenesulfinylamino, 2,4-dimethylbenzenesulfinylamino, 4-monobenzenebenzenesulfinylamino, 4-methoxybenzenesulfinylamino, phenylthioamino, 2,4-dinitrophenylamino And triphenylmethylthioamino, 2-nitro-4-methoxyphenylthioamino, and the like. p 4.1 _ o ^
式 R+2, >N—で表わされるシリルァミ ノ基の具体例として Specific examples of the silylamino group represented by the formula R +2 ,> N—
R+3 R +3
は、 たとえばトリメチルシリルアミ ノ ， トリェチルシリルァミ ノ ， tーブ チルジメチルシリルァミ ノ ， t—ブチルジフヱニルシリルアミ ノ ，イソプ 口ピルジメチルシリルァミ ノ ， ト リ フヱニルシリルァミ ノ ， ト リ イソプロ ピルシリルアミ ノ ， ト リベンジルシリルァミ ノ ，（ト リ フヱニルメチル）ジ メチルンリルアミ ノ ， 2 , 2 , 5 , 5—テ トラメチルー 2 , 5—ジシリルァ ザシクロペンタ ンなどが挙げられる。 Are, for example, trimethylsilylamino, triethylsilylamino, t-butyldimethylsilylamino, t-butyldiphenylsilylamino, isopropyl pyrdimethylsilylamino, triphenylsilylamino, and triphenylsilylamino. Examples thereof include mino, triisopropylsilylamino, tribenzylsilylamino, (triphenylmethyl) dimethylnonlylamino, 2,2,5,5,5-tetramethyl-2,5-disilylazazacyclopentane.
0  0
R" II  R "II
式 >P—NH—で表わされる基の具体例としては、 たとえば  Specific examples of the group represented by the formula> P—NH— include, for example,
R45 R 45
ジメチルリ ン酸ァミ ノ ，ジェチルリ ン酸ァミ ノ ，ジフヱ二ルリ ン酸ァミ ノ ， ジべンジルリ ン酸ァミ ノ ，ジー 4ークロロフヱニルリ ン酸ァミ ノ などが 挙げられる。 Examples thereof include dimethylaminophosphate, aminoethylethylamine, aminovinyldiphenylate, aminobenzenedibenzylate, aminoamine di-4-chlorophenyloxyphosphate, and the like.
式 R s— C 0— C 0— NH—で表わされる基の具体例としては、 たと えばメ トキシォキサリルァミ ノ ，ェトキシォキサリルァミ ノ ，フヱノキシ ォキサリルァミ ノ ，ベンジルォキサリルァミ ノ ，メチルォキサリルァミ ノ ， ェチルォキサリルァミ ノ ，ォキサモイルァミ ノ ，ベンジルァミ ノォキサリ ルアミ ノ ，チェニルォキサリルアミ ノ ， 2—ァミ ノ一 4一チアゾリルーォ キサリルァミ ノ ，ェチルァミ ノォキサリルァミ ノなどが挙げられる。 Specific examples of the group represented by the formula R s —C 0— C 0—NH— include, for example, methoxoxalylamino, ethoxyoxalylamino, phenoxyoxalylamino, and benzyloxalylyl. Mino, Methyloxalylamino, Etyloxalylamino, Oxamoylamino, Benzylaminoxalylamino, Chenyluxalylamino, 2-Amino1-41-thiazolyloxalylamino, Ethylaminominoxalylamino And the like.
式一 C 00 R47で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルェ Specific examples of the group represented by the formula C 00 R 47 include, for example, methyl
差換え ステル，ェチルエステル. n—プロピルエステル，イソプロピルエステル， t 一ブチルエステル， tーァミルエステル，ベンジルエステル， 4一ブロモベ ンジルエステル， 4一二ト口べンジルエステル， 2—二ト口べンジルエス テル， 3， 5ージニト口べンジルエステル， 4ーメ トキシベンジルエステ ル，ベンズヒ ドリルエステル，フエナシルエステル， 4—プロモーフェナ シルエステル，フヱニルエステル， 4一二トロフエニルエステル，メ トキ シメチルエステル，メ トキシェトキシメチルエステル，ェトキシメチルェ ステル，ベンジルォキシメチルエステル，ァセ トキシメチルエステル，ピ バロィルォキシメチルエステル， 2—メチルスルホニルェチルエステル， 2— ト リメチルシリルェチルエステル，メチルチオメチルエステル， ト リ チルエステル， 2 , 2 , 2— ト リ クロ口ェチルエステル， 2—ョ一 ドエチル エステル，シクロへキシルエステル，シクロペンチルエステル，ァリルェ ステル，シンナミルエステル， 4一ピコリルエステル， 2—テトラヒ ドロ ピラニルエステル， 2—テトラヒ ドロフラニルエステル， ト リメチルシリ ルエステル， tーブチルジメチルシリルエステル， tーブチルジフヱニルシ リルエステル，ァセチルメチルエステル， 4一二トロべンゾィルメチルェ ステル， 4—メ シルベンゾィルメチルエステル，フタルイ ミ ドメチルエス テル.プロピオニルォキシメチルエステル， 1 , 1 ージメチルプロピルェ ステル, 3ーメチルー 3—ブテニルエステル，サクシンイミ ドメチルエス テル， 3 , 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキシベンジルエステル，メ シル メチルエステル,ベンゼンスルホニルメチルエステル，フエ二ルチオメチ ルエステル，ィミ ノメチルアミ ノエチルエステル， 1一イ ミ ノエチルアミ ノェチルエステル，ジメチルァミ ノェチルエステル，ピリ ジンー 1 ーォキ シ ドー 2—メチルエステル，メチルスルフィニルメチルエステル，ビス一 ( ーメ トキシフニニル）メチルエステル， 2—シァノ ー し 1 ージメチル ェチルエステル， t一ブチルォキシカルボニルメチルエステル，ベンゾィ Replacement Stele, ethyl ester. N-Propyl ester, isopropyl ester, t-butyl ester, t-amyl ester, benzyl ester, 4-bromobenzyl ester, 4-to-2 benzyl ester, 2-to-2 benzyl ester, 3,5-dinit Benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, benzhydryl ester, phenacyl ester, 4-promophenacyl ester, phenyl ester, 412 trophenyl ester, methoxymethyl ester, methoxetoxymethyl ester, ethoxymethyl ester, Benzyloxymethyl ester, acetooxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-methylsulfonylethyl ester, 2-trimethylsilylethyl ester, methylthiomethyl ester, Tyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 2-ethyl ethyl ester, cyclohexyl ester, cyclopentyl ester, arylester, cinnamyl ester, 4-picolyl ester, 2-tetrahydropyranyl ester, 2- Tetrahydrofuranyl ester, trimethylsilyl ester, t-butyldimethylsilyl ester, t-butyldiphenylsilyl ester, acetyl methyl ester, 4-nitrobenzoyl methyl ester, 4-methylsylbenzoyl methyl ester, phthalimiyl Demethyl ester propionyloxymethyl ester, 1,1-dimethylpropyl ester, 3-methyl-3-butenyl ester, succinimide methyl ester, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl ester, mesyl Tyl ester, benzenesulfonylmethyl ester, phenylthiomethyl ester, iminomethylaminoethyl ester, 11-iminoethylaminoethyl ester, dimethylaminoethyl ester, pyridin-1-oxy-2-methyl ester, methylsulfinylmethyl ester, bis-methyl ester Toxifynyl) methyl ester, 2-cyano- 1-dimethylethyl ester, t-butyloxycarbonyl methyl ester, benzoy
差換え ルアミ ノメチルエステル， 1 ーァセ トキシェチルエステル， 1一イソプチ リルォキシェチルエステル， 1 ーェトキシカルボニルォキシェチルエス テル，フタライ ドエステル， 4一 t—ブチルベンジルエステル， 5—インダ ニルエステル， 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ルメチルエステル， 5— t一プチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン 一 4一ィルメチルエステルなどが挙げられる。 Replacement Luminomethyl ester, 1-acetoxyl ester, 11-isobutyryloxetyl ester, 1-ethoxycarbonyloxethyl ester, phthalide ester, 4-t-butylbenzyl ester, 5-indanyl ester, 5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-4-yl methyl ester; 5-t-butyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen-14-methyl ester;
p + 8  p + 8
式一 C O— Nく— ，3で表わされる基の具体例としては、 たとえばジ メチルアミ ド，ジェチルアミ ド，ジプロピルアミ ド，ジベンジルアミ ド，ジ シクロへキシルアミ ド， Ν—ベン.ジルー Ν—メチルアミ ド，ジァリルアミ ド， Ν—フエニル一 Ν—メチルアミ ド，ピロリ ジンアミ ド，ピペリ ジンァ ミ ド，ピペラジンアミ ド，モルホリ ンァミ ド，カルボキシメチルァミ ド， 1 ルポキシェチルァミ ドなどが挙げられる。 Specific examples of the group represented by the formula 1—CO—N—, 3 include, for example, dimethylamide, getylamide, dipropylamide, dibenzylamide, dicyclohexylamide, benzyl-methylamide, and diarylamide. And phenyl-methyl-amide, pyrrolidine amide, piperidinamide, piperazine amide, morpholinamide, carboxymethylamide, and 1-lupoxicetilamide.
上記式中、 R 3および R 4で示される有機残基としては、 たとえば炭素 原子において結合する有機残基が挙げられる。 . In the above formula, examples of the organic residue represented by R 3 and R 4 include an organic residue bonded at a carbon atom. .
該炭素原子において結合する有機残基の例としては、 たとえばアルキ ル※ ， シクロアルキル， アルケニル * ，ァリ ール《· ，ァシル，シァノ また はエステル化あるいはァミ ド化されていてもよいカルボキシルが好まし い。  Examples of the organic residue bonded at the carbon atom include, for example, alkyl *, cycloalkyl, alkenyl *, aryl «,, acyl, cyano or carboxyl which may be esterified or amidated. Is preferred.
上記式中、 R 5 , R e , R 7および R 8で示される有機残基としては、 炭素 原子において結合する有機残基；酸素原子，窒素原子もしくは硫黄原子を 介して結合する有機残基；またはハロゲンが挙げられる。 In the above formula, the organic residue represented by R 5 , R e , R 7 and R 8 includes: an organic residue bonded at a carbon atom; an organic residue bonded via an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom; Or halogen.
上記炭素原子を介して桔合する有機残基としては、たとえばアルキル · シクロアルキル，アルケニル ，ァリ ール * ，ァシル，シァノ ，力ルバモイ ル，複素環《· ，またはエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカル ボキシルが好ましい。  Examples of the organic residue which is bonded through the carbon atom include alkylcycloalkyl, alkenyl, aryl *, acyl, cyano, carbamoyl, heterocyclic ring, and esterification or amidation. Carboxyl, which may be substituted, is preferred.
差換え 上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、 式- 0 - R 9 [式中、Replacement The organic residue bonded through the oxygen atom, the formula - 0 - R 9 [wherein,
R 3は水素，アルキル，ァリール，ァシル，力ルバモイルを示す。 ]で表わさ れる基，またはォキソ基が好ましい。 R 3 represents hydrogen, alkyl, aryl, acyl, or rubamoyl. Or an oxo group.
上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、 たとえば式  Examples of the organic residue bonded through the nitrogen atom include, for example, a compound represented by the formula
— N < , , [式中、 R 1。および R 1 1は、同一または異なつて、水素，アルキ ル，ァリール，ァシルを示す。 ]で表わされる基が好ましい。 — N <,, [where R 1 . And R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl, or acyl. ] Is preferable.
上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては、 式一 S ( Ο )η- R 1 2 [式中、 R 1 2は水素，アルキル※ ，ァリ—ル※ ，複素環※ ，またはアミ ノ ※ を、 ηは 0 , 1または 2を示す。 ]で表わされる基が好ましい。 Examples of the organic residue bonded through the above sulfur atom include the following: S (Ο) η-R 12 [wherein R 12 is hydrogen, alkyl *, aryl *, heterocycle *, or And * represents 0, 1 or 2. ] Is preferable.
上記 R 3一8におけるアルキル基に置換していてもよい基としては、 た とえばヒ ドロキシ，ァシルォキシ，カルパ乇ィルォキシ，ァミ ,ジアルキ ルァミノ，ァシルァミノ，アルキルチオ，複素環チォ，カルボキシ，アルコ キシカル-ボニル，力ルバモイル，シァノ，アジド，ァリール，ハロゲンなど が挙げられる。 As a group which may be substituted on the alkyl group represented by R 3 one 8 was Toebahi Dorokishi, Ashiruokishi, Scarpa乇Iruokishi, § Mi, dialkyl Ruamino, Ashiruamino, alkylthio, heterocycle Chio, carboxy, alkoxycarbonyl Kishikaru - Examples include bonyl, calvamoyl, cyano, azide, aryl, and halogen.
上記 R 3 _8におけるァリ—ル基に置換していてもよい基としては、 た とえばハロゲン，アルコキシ，アルキルなどが挙げられる。 Examples of the group which may be substituted on the aryl group in R 3 -8 include, for example, halogen, alkoxy, alkyl and the like.
上記 R 3—8におけるアルケニルに置換していてもよい基としては、 た とえばァリールなどが挙げられる。 Said R 3 - The 8 group which may be substituted on the alkenyl in and Ariru the like For example other.
上記 R 5一8における複素環に置換していてもよい基としては、 たとえ ばアルキルなどが挙げられる。 As a group which may be substituted on the heterocyclic in the R 5 one 8, alkyl and the like, for example.
上記 R 1 2におけるァミノに置換していてもよい基としては、 たとえば 乇ノアルキル，ジアルキル，乇ノアリールなどが挙げられる。 As a group which may be substituted on Amino in the R 1 2, for example乇Noarukiru, dialkyl, and the like乇Noariru.
上記 R 3一8におけるエステル化されていてもよいカルボキシルの例と しては、 たとえばカルボキシ，ア^キルォキシ力ルボニルなどが挙げら れる。 As an example of esterified or unprotected carboxyl in the R 3 one 8, such as carboxy, etc. A ^ Kiruokishi force carbonyl is exemplified et be.
^換え - 1 ί ^ Change -1 ί
5 上記 R 3一8におけるアミ ド化されていてもよいカルボキシルの例とし ては、 たとえば式 5 above as an example of Ami de of which may be a carboxyl in R 3 one 8, for example, the formula
p 4- 8  p 4- 8
- C O - N < R + 9, c [式中、 R 48 および は、同一または異なって、 水素.アルキルを示-CO-N < R + 9 , c [wherein, R 48 and are the same or different and are hydrogen.
0 0
し、 隣接する窒 原子と共に複素環を形成していてもよい。 ]で表わさ れる基が挙げられる。  However, it may form a heterocycle with an adjacent nitrogen atom. ].
上記のアルキル（基の中のアルキルの場合を含む。 ）としては、 たとえ ば炭素数 1〜 6のものが好ましい。  As the above alkyl (including the case of alkyl in the group), for example, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable.
上記のシクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 6のものが好ましい。 As the above cycloalkyl, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable.
10 Ten
上記のアルケニルとしては、 炭素数 1〜4のものが好ましい。 上記ァシル（基の中のァシルの場合を含む。 ）としては、 炭素数 1 ~ 6 のもの，ァリールカルボニルが好ましい。  The alkenyl is preferably one having 1 to 4 carbon atoms. As the above acyl (including the case of the acyl in the group), those having 1 to 6 carbon atoms and arylcarbonyl are preferable.
上記のアルコキシ（基の中のアルコキシの場合を含む。 ）と.しては、 炭 素数 1 ~ 6のものが好ましい。  The above alkoxy (including the case of alkoxy in the group) is preferably one having 1 to 6 carbon atoms.
上記炭素数 1 ~ 6のアルキル.炭素数 3〜 6のシク口アルキル，炭素数 1 〜 4のァルケニル，炭素数 1〜 6のァシル，炭素数 1〜 6のアルコキシ， ァリ -ル，複素環（隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。 ） およびハロゲンの具体例としては、 前記した R 1等で示されるそれらと 同様のものが挙げられる。 Alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aryl, heterocycle (Except when formed together with an adjacent nitrogen atom.) Examples of the halogen and the halogen include those similar to those represented by R 1 and the like described above.
20  20
上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環としては、 たとえば 5〜 6員環のものが好ましく、 その具体例としては、 たとえばピロリル, ピ口リジニル，ピペリジニル，ピペラジニルなどが挙げられる。  The heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom is preferably, for example, a 5- to 6-membered ring, and specific examples thereof include, for example, pyrrolyl, piperidinyl, piperidinyl, piperazinyl and the like.
上記の R 3および R +で示される基の好ましい例としては、 たとえばメ チル，ェチル，イソプロピル，ビニール，ァリル（al ly 1) ,シクロプロピル，Preferred examples of the group represented by R 3 and R + include, for example, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, aryl (ally 1), cyclopropyl,
25 twenty five
シクロペンチル，シク口へキシル，フヱニル，パラクロルフヱニル，パラメ  Cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, parachlorophenyl, parame
差換え トキシフヱニル，ァセチル，プロピオニル，ベンゾィル，メ トキシカルボ二 ル，ェトキシカルボニル，力ルバモイル，ジメチルァミ ノカルボニル，シァ ノ ，カルボキシル，ヒ ドロキシメチル，ァセ トキシメチル，力ルバモイルォ キシメチル，クロロメチル，メヂルチオメチル， 1 ーメチルー 1 H— 5— テトラゾリルチオメチル，アジ ドメチル，ァセタ ミ ドメチル，シァノメチ ル，メ トキシカルボニルメチル，ヒ ドロキシェチル，ァセトキシヒ ドロキ シェチル，力ルバモイルォキシェチル，クロロェチル，メチルチオェチル， 1 ーメチル一 5 —テ トラゾリルチオェチル，シァノエチル，ァセタ ミ ドエ チル，スチリル，フヱネチルなどが挙げられる。 Replacement Toxiphenyl, acetyl, propionyl, benzoyl, methoxycarbyl, ethoxycarbonyl, sorbamoyl, dimethylaminocarbonyl, cyano, carboxyl, hydroxymethyl, acetomethyl, carbamoyloxymethyl, chloromethyl, methylthiomethyl, 1-methyl-1H- 5—tetrazolylthiomethyl, azidomethyl, acetamidomethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, hydroxyshetyl, acetooxyhydroxyshetyl, rubamoyloxochetyl, chloroethyl, methylthioethyl, 1-methyl-1-5-tetra Zolylthioethyl, cyanoethyl, acetamidoethyl, styryl, phenethyl and the like.
上記の R 5 , R S , R 7および R 8で示される基の好ましい例としては、 た とえばメチル，ェチル，シクロプロピル，シク口ペンチル，シク口へキジル， ビニール，ァリル，フヱニル，パラクロルフヱニル，パラメ トキシフヱニル， ァセチル，プロピオニル，ベンゾィル，シァノ ，力ルバモイル，メ トキシカ ルポニル，エトキシカルボニル，ジメチルァミ ノカルボニル，ァセ トキシ メチル，メチルチオメチル，ァセタ ミ ドメチル，ヒ ドロキン，メ トキシ，ェ トキシ .ァセ トキシ，フヱニルォキシ，ベンゾィルォキシ，力ルバモイルォ キシ，メチルァミ ノ ，ジメチルァミ ノ ，フヱニルァミ ノ ，ァセチルァミ ノ ， メチルチオ，ェチルチオ， 2 —ァセタ ミ ドエチルチオ， 2— N . N—ジメチ ルアミ ノエチルチオ， 2 —アミ ノエチルチオ， 2 —ヒ ドロキシェチルチオ， カルボキシメチルチオ，メ トキシカルボニルメ トキチォ，力ルバモイルメ チルチオ，フヱニルチオ， 3—ピリダジニルチオ， 2—ピリ ミ ジニルチオ， 4一ピリ ジルチオ， 1 ーメチルー 1 H— 5—テトラゾリルチオ，ベンジル チォ， 4 —ピリ ジルメチルチオ，スルファモイル，フエニルァミ ノスルホ ニル，クロ口，ブロモなどが挙げられる。 Preferred examples of the groups represented by R 5 , R S , R 7 and R 8 include, for example, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, vinyl, aryl, phenyl, parachlorof Zinyl, paramethoxyphenyl, acetyl, propionyl, benzoyl, cyano, carbamoyl, methoxycalponyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, acetomethyl, methylthiomethyl, acetamidomethyl, hydroxyquin, methoxy, ethoxy. Cetoxy, phenyloxy, benzoyloxy, rubamoyloxy, methylamino, dimethylamino, phenylamino, acetylamino, methylthio, ethylthio, 2-acetamidoethylthio, 2-N.N-dimethylaminoaminoethylthio, 2-aminoaminothio 2-Hydroxyshetylthio, carboxymethylthio, methoxycarbonylmethythio, rubamoylmethylthio, phenylthio, 3-pyridazinylthio, 2-pyrimidinylthio, 4-pyridylthio, 1-methyl-1H-5-tetrazolylthio, benzylthio, 4-pyridylmethylthio, sulfamoyl, phenylaminosulfonyl, chloromethyl, bromo and the like.
本発明の目的化合物（1 ' )は、 化合物（ΠΙ )と化合物（E )またはその反 応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。 本反応は、 化合物（Π )と化合物（noとを溶媒中で、 縮合剤あるいはルイス酸の存在 下に反応させるか、 または化合物（Π )の反応性誘導体と化合物（IE )とを 溶媒中で反応させることにより行なわれる。 The target compound (1 ′) of the present invention can be produced by reacting the compound (III) with the compound (E) or a reactive derivative thereof. The reaction is By reacting compound (化合物) with compound (no) in a solvent in the presence of a condensing agent or a Lewis acid, or by reacting a reactive derivative of compound (Π) with compound (IE) in a solvent Done.
ここで用いられる縮合剤としては、 具体的にはたとえば、 Ν , Ν' — ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド（D C C ) , D C Cに Ν—ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドあるいは 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾールを添加したも の； Ν—ェチルー N ' — [ 3—(ジメチルァミ ノ）プロピル]カルボジィ ミ ド；カルボ二ルジィ ミ ダゾール； Ν—ェチルー 5 —イソキサゾリ ゥムー 3 ' —スルホン酸塩； 2 —ェチルー 7 —ヒ ドロキンべンズィソキサゾリ ゥム ト リフルォロホウ素塩； 1 ーェトキシカルボ二ルー 2 —エトキン一 Specific examples of the condensing agent used herein include Ν, Ν′-dicyclohexylcarpoimide (DCC), and C-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole added to DCC;ェ -Ethyru N '— [3- (Dimethylamino) propyl] carbodimid; carbodizymidazole; Ν-Ethyru 5 —Isoxazolidum 3' —Sulfonate; 2 —Ethyru 7 —Hydroxyquinedisoxazolidium Trifluoroboron salt; 1-ethoxycarbonyl 2—Ethkin-1
1 , 2 —ジヒ ドロキシキノ リ ン； 2 , 2 —ジピリ ジルジスルフィ ドと ト リ フヱニルホスフィ ンの組み合わせ；四塩化炭素と ト リフヱニルホスフィ ンの組み合わせ；たとえばヨウ化 2 —クロロー 1 —メチル—ピリ ジニゥ ム， 2 —フルオロー 1 —メチルーピリ ジニゥム トンレー トなどの 2 —ノヽ ロゲノ ピリ ジニゥム塩，たとえば 2 —クロ口一 1 —メチルピリ ミ ジニゥ ムフルォロサルフヱ— トなどのピリ ミ ジニゥム塩， 2 —クロロー 3 —ェ チルーベンゾキサゾリ ゥムテ トラフルォロボ—レー ト， 2 —フルオロー 3 —メチル—ベンゾチアゾリ ゥムフルォロサルフェー トなどのァザァレ ンのォニゥム塩類 [アンゲバンテ ·へミ 一 · インタ—ナショナル 'エディ i 3 (A ngewandte C hemie, I nternat ional E dit ion , 1 8 ,1,2—dihydroxyquinoline; 2,2—dipyridyl disulfide in combination with triphenylphosphine; carbon tetrachloride in combination with triphenylphosphine; for example, 2—chloro-1-methylmethylpyridinyl iodide 2, 2-fluoro-1-methyl-pyridinium tonlate and other 2-pyrogeno-pyridinium salts, for example, 2-methyl-pyrimidin 1-methyl-pyrimidinyl-fluorofluorosulfate and other pyrimidinium salts, 2-chloro- 3—Ethyl-benzoxazolymethylene trafluoroborate, 2—Fluoro-3—methyl-benzothiazolymfluorosulfate and other azarene salts [Angevante Hemi-International 'Edi i 3 ( A ngewandte C hemie, International edition, 1 8,
7 0 7 ( 1 9 7 9 )参照]などが挙げられる。 7 0 7 (19779)].
本反応で用いられるルイス酸としては、 たとえば三フッ化ホウ素エー テラー ト，塩化亜鉛，四塩化スズ，塩化アルミ二ゥム，四塩化チタン，三塩 化ホウ素などが挙げられる。  Examples of the Lewis acid used in this reaction include boron trifluoride etherate, zinc chloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, and boron trichloride.
化合物（Π )の反応性誘導体としては、 ペプチド合成の際の C端活性化 法で用いられる反応性誘導体を適用することができる。 ここで用いられ 差換え る反応性誘導体は、 とくに単離せずに溶媒中で調製し、 そのまま縮合反 応に使用することも出来る。 ここで用いられるカルボン酸の反応性誘導 体の具体例としては、 酸クロリ ド,酸ブロ ミ ドなどの酸ハライ ド；酸アジ ド；炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物，たとえば酢酸，ピバル 酸，吉草酸，イソ吉草酸，トリクロル酢酸等の脂肪族カルボン酸とからな る混合酸無水物，たとえばジフヱ二ルリ ン酸，ジェチルリ ン酸等のリ ン酸， 硫酸等の酸とからなる混合酸無水物，たとえば安息香酸等からなる混合 酸無水物，対称型酸無水物；たとえばピラゾ—ル，イミダゾール， 4 一置換 ィ ミ ダゾ—ル，ジメチルピラゾール，ベンゾト リァゾ一ル，チアゾリ ジン — 2—チオン等の環内の窒素にァシル基が結合したアミ ド化合物；たと えば 4 —ニ トロフヱニル， 2 , 4 —ジニトロフヱニル， トリ クロ口フエ二 ル，ペンタクロロフエニル，ペンタフルオロフェニル，シァノメチル，Ν— ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド'， Ν—ヒ ドロキジフタルイ ミ ド等との活性ェ ステル；たとえば 2―ピリ ジルチオ—ル， 2—ベンズチアゾリルチオール 等の複素環チオ-ル等との活性チォエステル等が挙げられる。 As the reactive derivative of the compound (II), a reactive derivative used in the C-terminal activation method at the time of peptide synthesis can be applied. Used here replacement The reactive derivative can be prepared in a solvent without isolation, and used as it is for the condensation reaction. Specific examples of the reactive derivative of the carboxylic acid used here include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; mixed acid anhydrides with monoalkyl carbonates such as acetic acid and pivalic acid. A mixed acid anhydride composed of an acid, valeric acid, isovaleric acid, an aliphatic carboxylic acid such as trichloroacetic acid, etc., for example, a mixed acid anhydride composed of an acid such as dicarboxylic acid and acetic acid, and a sulfuric acid. Acid anhydrides, for example, mixed anhydrides of benzoic acid and the like, symmetrical acid anhydrides; for example, pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, benzotriazole, thiazolidin — Amide compounds in which an acyl group is bonded to the ring nitrogen such as thione; for example, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl , Pentafluorophenyl, cyanomethyl, Ν-hydroxysuccinimide ', Ν-hydroxydiphthalimide, etc .; for example, complex esters such as 2-pyridylthiol and 2-benzthiazolylthiol Active thioesters with ring thiols and the like can be mentioned.
本反応は化合物（I )に対し、 当量あるいは小過剰の化合物（Π )と当量 あるいは過剰量の縮合剤あるいは触媒量のルイス酸と、 あるいは当量あ るいは小過剰の化合物（H )の反応性誘導体とを溶媒中で反応させること により行なわれる。 溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば 何らさしつかえないが、 たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テ トラ ヒ ドロフラン，ジォキサン，ジェチルエーテル，舴酸ェチル，ベンゼン， ト ルェン，η—へキサン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミ ドなどの通常 の溶媒が用いられる。  This reaction is carried out by reacting an equivalent or a small excess of the compound (I) with an equivalent or excess of a condensing agent or a catalytic amount of a Lewis acid, or an equivalent or a small excess of the compound (H) with respect to the compound (I). The reaction is carried out by reacting the derivative with a derivative in a solvent. Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction. Examples of such solvents include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl ethyl ester, benzene, toluene, η-hexane, and the like. Normal solvents such as acetonitrile and dimethylformamide are used.
本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（たとえば、 縮合剤 としてヨウ化 2 —クロロー 1 一メチルピリ ジニゥム， 2 , 2 ' —ジピリ ジ ルジスルフィ ド— ト リフヱニルホスフィ ン，四塩化炭素一 トリ フヱニル  In this reaction, the reaction may be carried out in the presence of a base (for example, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2,2'-dipyridyldisulfide-trifluorophosphine, carbon tetrachloride as a condensing agent) One triphenyl
差換え ホスフィ ンなどを使用する場合など）もあり、 ここにおいて用いられる 塩基としては、 たとえばトリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ン， 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリ ミ ジン一 2 —オンなどが挙げられ、 なかでも 3 ， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2—a]ピリ ミ ジン一 2 —オンが好適である。 Replacement Phosphine, etc.), and the bases used here include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 3,4-dihydro-1-2H-pyridone [1 , 2—a] pyrimidin-2-one and the like, and among them, 3,4-dihydro-12H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-2-one is preferred.
また、 たとえば塩化銀，四フヅ化ホゥ素酸銀，過塩素酸銀などの存在下 に反応させてもよい場合（たとえば、 2 , 2 '—ジピリジルジスルフィ ド 一 トリフヱニルホスフィ ンを縮合剤として用いる場合）もある。  When the reaction may be carried out in the presence of, for example, silver chloride, silver tetrafluoride, silver perchlorate, or the like (for example, 2,2′-dipyridyl disulfide-tolylphenylphosphine is used). When used as a condensing agent).
反応温度は、 反応が進行するかぎりとくに限定されないが、 通常約 一 5 0 °Cないし 1 5 0 ° (：、 好ましくは約一 1 0。Cないし 1 0 0。(：で行な われる。 反応時間は用いられる原料，試薬，溶媒の種類，反応温度などに より異なるが、 通常 ¾ 5分間ないし 3 0時間程度である。 なおルイス酸 を触媒'として縮合する際、 反応系内にたとえばモレキュラーシ—ブスな どの脱水剤を共存させる場合もある。  The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is usually carried out at about 150 ° C. to 150 ° (preferably, about 10 ° C. to 100. The time varies depending on the starting materials, reagents, type of solvent, reaction temperature, etc., but is usually about 5 minutes to 30 hours.When condensation is performed using Lewis acid as a catalyst, for example, molecular sieve —In some cases, a dehydrating agent such as bush may coexist.
化合物（ 1 ' )は、 化合物（ΠΙ )と化合物（E とを反応させることによつ ても製造することができる。 本反応は、 化合物（ΠΙ )と化合物（ROとを溶 媒中塩基の存在下に反応させることにより実施される。 塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミ ン， トリプロピルァミ ン， トリ—η—プチルァ ミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン. トリエチレンジアミ ン（D A B C 0 ) , 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]— 7 —ゥンデセン（D B U ) , N—メ チルホルホリ ン， Nーメチルビペリ ジン， N—メチルピロリ ジン， 3 , 4— ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 ， 2— a]ピリ ミ ジン一 2 —オン， 4 一ジメチ ルァミ ノ ピリ ジン，ピリ ジン，ルチジン，ァ 一コ リ ジンなどの有機ァミ ン 類、 たとえばリチウム，ナ ト リ ウム，カ リ ウム，セシウムなどのアルカリ 金属、 たとえばマグネシウム，カルシウムなどのアルカリ土類金属ある いはこれらの水素化物，水酸化物，炭酸塩あるいはアルコラ一ト類などが  Compound (1 ′) can also be produced by reacting compound (ΠΙ) with compound (E. In this reaction, compound (ΠΙ) and compound (RO) are reacted with a base in a solvent. As the base, for example, triethylamine, tripropylamine, tri-η-butylamino, diisopropylethylamine. Triethylenediamine (DABC 0), 1, 8—Diazabicyclo [5.4.0] —— 7—Pendecene (DBU), N-methylphorforin, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidin, 3,4-Dihidro 2H—Pyrido [1,2—a ] Pyrimidine 1-one, 4-dimethylaminoaminopyridines such as pyridine, pyridine, lutidine and alcohol, such as lithium, sodium, calcium and cesium. Arca Metals such as alkaline earth metals such as magnesium and calcium or their hydrides, hydroxides, carbonates and alcohols
差換え 用いられる。 溶媒としては、 たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テ トラヒ ドロフラン，ジォキサン，ベンゼン， トルエン，ァセ トニト リル，ジ メチルァセトアミ ド，ジメチルホルムアミ ドなどの通常の溶媒が用いら れる。 また、 前記の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼ねて使用するこ ともできる。 本反応において、 化合物（I )に対し化合物（ROおよび塩基 は通常約当量用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもで きる。 反応温度は、 通常約— 2 0 °Cないし 1 0 0 °Cで行なわれ、 反応時 間は、 通常約 5分間ないし 3 0時間である。 Replacement Used. Usable solvents include, for example, ordinary solvents such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylacetamide and dimethylformamide. Further, among the above-mentioned bases, a liquid base can be used also as a solvent. In this reaction, the compound (RO and base are usually used in about equivalent amounts with respect to compound (I), but may be used in excess as long as the reaction is not hindered. The reaction temperature is usually about −20 ° C. to 10 ° C. The reaction is carried out at 0 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 30 hours.
かく して得られる化合物（ Iつが保護基を有する場合には、 必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行 な.うことができる。 ここで酸による方法の場合には、 保護基の種類その 他の条件によって異なるカ 、 酸として例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無 機酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 プロピオン酸等の有機酸の他、 酸性イオン交換樹脂等が使用される。 塩基による方法の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって異なるが、 塩基として例えばナトリウム， 力リ ゥム等のアル力リ金属もしく はカルシウム，マグネシゥム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩基、 金属アルコキサイ ド類、 有機アミ ン類、 第四アンモニゥム塩等の有機塩基の他、 塩基性イオン交 換樹脂等が使用される。 上記酸または塩基による方法の場合において溶 媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用される ことが多い。  The compound thus obtained (if one has a protecting group, the protecting group can be removed as necessary. The method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group. Conventional methods such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc. can be selected as appropriate. Depending on the other conditions, different acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid; and acidic ion exchange resins. In the case of the method using a base, the base varies depending on the kind of the protecting group and other conditions. For example, the base may be an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali such as calcium or magnesium. Inorganic bases such as earth metal hydroxides and carbonates, organic bases such as metal alkoxides, organic amines, and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins are used. Alternatively, when a solvent is used in the method using a base, a hydrophilic organic solvent, water, or a mixed solvent is often used.
還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件により異 なるが、 例えばスズ、 亜鉛等の金属あるいは二塩化クロム，舴酸クロム 等の金属化合物と、 詐酸，プロピオン酸、 塩酸等の有機および無機酸等  In the case of the reduction method, it depends on the type of the protecting group and other conditions. Organic and inorganic acids, etc.
¾渙ん の酸を使用する方法、 接触還 用金属触媒の存在下に還元する方法等が 用いられ、 ここで接触還元による方法で使用される触媒としては、 例え ば白金線，白金海綿，白金黒，酸化白金，コロイ ド白金等の白金触媒、 パラ ジゥム海綿，パラジゥム黒，酸化パラジウムノくラジゥム硫酸パリ ウム，パ ラジゥム炭酸バリ ウム，パラジゥム炭素，パラジウムシリカゲル，コロイ ドパラジゥム等のパラジゥム触媒、 還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネー ニッケル，漆原二':/ケル等が挙げられる。 また金属と酸による還元方法 の場合においては鉄，クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸，酢酸， プロピオン酸等の有機酸が使用される。 還元による方法は通常溶媒中で 行なわれ、 例えば接触還元による方法においてはメタノール，エタノー ル，プロピルアルコール，ィソプロピルアルコール等のアルコール類、 酢 酸ェチル等が繁用される。 また金属と酸による方法においては水，ァセ トン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用するこ ともできる。 ¾ For example, platinum catalysts, platinum sponge, platinum black, and oxidized catalysts can be used in the catalytic reduction method. Platinum catalysts such as platinum and colloidal platinum; palladium sponge, palladium black, palladium oxide palladium oxide, palladium oxide barium carbonate, palladium carbon, palladium catalysts such as palladium silica gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide , Raney Nickel, Urushibara 2 ': / Kel and the like. In the case of the reduction method using a metal and an acid, a metal such as iron and chromium and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid and propionic acid are used. The reduction method is usually carried out in a solvent. For example, in the catalytic reduction method, alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and ethyl acetate are frequently used. In the method using a metal and an acid, water, acetone and the like are frequently used. However, when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度で行なわれる。  The reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
また、 化合物（ ）において、 R 5あるいは R 6と R 7あるいは R 8とが 化学锆合を形成している場合の化合物が得られた場合には、 該化合物（2 , 5 —ジヒ ドロー 5—ォキソ— 2 —フランカルボン酸誘導体）は、 必要に 応じて、 二重锆合を水素添加することもできる。 該水素添加としては、 たとえば上記した保護基の脱離に用いられる還元方法と同様の方法を採 用することができる。 なお、 該還元反応を行なうことによって、 二重結 合の水素添加と保護基の脱離とを同時に行なうこともできる。 In addition, when a compound in which R 5 or R 6 and R 7 or R 8 form a chemical bond in the compound () is obtained, the compound (2,5-dihydro 5-) Oxo-2-furancarboxylic acid derivative) can be hydrogenated if necessary. As the hydrogenation, for example, a method similar to the above-described reduction method used for elimination of the protecting group can be employed. By performing the reduction reaction, hydrogenation of the double bond and elimination of the protecting group can be performed simultaneously.
さらに、 化合物（Iつにおいて R 1がアミノ基である化合物（1 'つは、 化合物（ Iつを上記の脱保護基化反応と同様の反応に付す.ことにより製 造することができる。 Further, the compound (1 ′ in which R 1 is an amino group in the compound (1) can be produced by subjecting the compound (I) to a reaction similar to the deprotection reaction described above.
差換え また、 化合物（Iつにおいて R 1がアミノ基である化合物（I 'つは、 た とえばァシル化，ゥレイ ド化（チォゥレイ ド化），アルキル化，アルケニル 化，チォ化.シリル化，リン酸化などの反応に付すことによって、 R 1がァ ミノ基以外の窒素を介する有機残基である化合物（Iつに変換すること もできる。 次に、 該反応について詳述する。 Replacement In addition, a compound (a compound in which R 1 is an amino group in one compound (I ′ is, for example, acylation, periation (thiolation), alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, phosphorylation) By subjecting the compound to a reaction such as the above, R 1 can be converted into a compound (I) in which R 1 is an organic residue via nitrogen other than an amino group. Next, the reaction will be described in detail.
ァシル化 Acylation
ァミノ基のァシル化は溶媒中で、 原料化合物と、 基 R 1中のァシル基 を含むァシル化剤、 たとえばカルボン酸の反応性誘導体とを反応させる ことにより行なうことができる。 カルボン酸の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハライ ，酸無水物，アミ ド化合物，活性エステル，活性チォェ ステル等が用いられ、 このような反応性誘導体を具体的に述べると次の とおりである。 Ashiru of Amino groups in a solvent, can be carried out with the raw material compound, Ashiru agent comprising an Ashiru group in group R 1, for example, by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid. As the reactive derivative of the carboxylic acid, for example, an acid halide, an acid anhydride, an amide compound, an active ester, an active thioester, and the like are used. Such a reactive derivative is specifically described as follows.
1 ) 酸ハライ ド: ' · 1) Acid halide: '
ここで酸ハライ ドとしては、 たとえば酸クロリ ド，酸ブロミ ド等が用 いら lる。  Here, as acid halide, for example, acid chloride, acid bromide and the like are used.
2 ) 酸無水物：  2) Acid anhydride:
ここで酸無水物としては、 たとえばモノアルキル炭酸混合酸無水物， 脂肪族カルボン酸（たとえば、 酢酸、 ピバル酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 トリクロル砟酸等）からなる混合酸無水物、 芳香族カルボン酸（たとえば、 安息香酸等）からなる混合酸無水物、 対称型酸無水物等が用いられる。 3 ) アミ ド化合物：  Examples of the acid anhydride include mixed anhydrides of monoalkyl carbonic acid mixed anhydrides, aliphatic carboxylic acids (for example, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroperic acid, etc.), and aromatic anhydrides. Mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc., composed of carboxylic acids (for example, benzoic acid) are used. 3) Amide compounds:
ここでアミ ド化合物としては、 たとえばピラゾール，イミダゾ一ル ·, 4 一置換ィミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリァゾール等の環内 の窒素にァシル基が結合した化合物が用いられる。  Here, as the amide compound, for example, a compound in which an acyl group is bonded to nitrogen in the ring, such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, and benzotriazole, is used.
4 ) 活性エステル： 4) Active ester:
ここで活性エステルとしては、 たとえばメチルエステル，ェチルエス H" テル，メ トキシメチルエステル，プロパルギルエステル， 4一二トロフエ ニルエステル， 2 , 4—ジニトロフヱニルエステル， トリ クロロフヱニル エステル，ペンタクロロフヱニルエステル，メ シルフヱニルエステル等の エステルの他、 1 ーヒ ドロキシ一 1 H— 2 —ピリ ドン， N—ヒ ドロキン サクシンイミ ド，Ν—ヒ ドロキシフタルイミ ド等とのエステル等が用い られる。 Here, as the active ester, for example, methyl ester, ethyls H " Esters such as ter, methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesyl phenyl ester, etc. Esters with hydroxy-1H-2-pyridone, N-hydroxyquin succinimid, ド -hydroxyphthalimid and the like are used.
5 ) 活性チォエステル：  5) Active thioester:
ここで活性チォエステルとしては、 たとえば 2—ピリジルチオール， Here, as the active thioester, for example, 2-pyridylthiol,
2—べンズチアゾリルチオール等の複素環チオール等とのチォエステル 等が用いられる。 A thioester with a heterocyclic thiol such as 2-benzothiazolyl thiol is used.
以上のような各種反応性誘導体は、 カルボン酸の種類によって適宜選 択される。 - 本反応において塩基の存在下実施される場合があり、 用いられる塩基 としては、 たとえば脂肪族第三ァミ ン（たとえばトリメチルァミ ン， トリ ェチルァミ ン，トリプロピルアミ ン， トリー η—プチルァミ ンなど）、 Ν - メチルビペリ ジン， Ν—メチルピロ リ ジン，シクロへキシルジメチルアミ ン， Ν—メチルモルホリ ンなどの第三ァミ ン，たとえばジ― η—ブチルァ ミ ン，ジイソプチルァミ ン，ジシク口へキシルァミ ンなどのジアルキルァ ミ ン，たとえばピリ ジン，ルチジン，アーコリ ジンなどの芳香族ァミ ン，た とえばリチウム，ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属，たとえば力 ルンゥム，マグネシゥムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭 酸塩などが用いられる。  The various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of the carboxylic acid. -This reaction may be carried out in the presence of a base. Examples of the base used include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-η-butylamine). Tertiary amines such as, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, cyclohexyldimethylamine, and Ν-methylmorpholine, such as di-η-butylamine, diisobutylamine, and dihexylamine. Hydroxides such as dialkylamines, for example, aromatic amines such as pyridine, lutidine, and acoridine; alkali metals, for example, lithium, sodium, potassium, etc., and alkaline earth metals, for example, lithium and magnesium; Carbonates and the like are used.
本方法においては、 化合物（I〃）（化合物（I ' )において R 1 -アミノ の化合物）に対してカルボン酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 塩基を用いる場合 塩基の使用量は、 用いられる原料化合物（I〃）、 カルボン酸の反応性誘 In this method, a reactive derivative of a carboxylic acid is generally used in an amount equivalent to the compound (I〃) (the compound of R 1 -amino in the compound (I ′)), but it is used in excess as long as the reaction is not hindered Can also. When a base is used, the amount of the base used depends on the starting compound (I〃) used and the reactivity of the carboxylic acid.
差換 導体の種類、 他の反応条件によって異なるが、 化合物（じつに対して通 常約当量ないし 3 0当量、 好ましくは約当量ないし 1 0当量である。 本 反応は、 通常溶媒中で行なわれる。 該溶媒としては、 たとえばジォキサ ン，テ トラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，プ ロピレンォキシド，ブチレンォキシドなどのエーテル類、 たとえば詐酸 ェチ)ル，ギ酸ェチルなどのエステル類、 たとえばク口口ホルム，ジクロロ メタ ン， 1 , 2—ジクロロェタン， 1 , 1， 1一ト リ クロルェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類、 たとえばベンゼン， トルエン， n—へキサンなどの 炭化水素類、 たとえば N， N—ジメチルホルムアミ ド， N , N -ジメチル ァセ トアミ ドなどのアミ ド類、 たとえばァセトニト リルなどの二ト リル 類など通常の有機溶媒が単独または混合して用いられる。 また、 前述の 塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる。 反応温度 は、 反応が進行するかぎり特に限定されないが、 通常約一 5 0 °Cないし 1 5 0て好ましくは約一 3 0 °Cないし 8 0てで行なわれる。 用いられる 原科、 塩基、 反応温度、 溶媒の種類により異なるが、 通常数十分間から 数十時間で反応は終了するが、 ときに数十日間を要することもある。 ゥレイ ド化（チォゥレイド化） Replacement Although it depends on the type of the conductor and other reaction conditions, the compound (generally about an equivalent to 30 equivalents, preferably about an equivalent to 10 equivalents to each compound. This reaction is usually carried out in a solvent. Examples thereof include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylenoxide, and butylene oxide; esters such as ethyl ethyl formate and ethyl ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane; hydrocarbons such as benzene, toluene, and n-hexane; N, N-dimethylformamide Amides such as N, N, N-dimethylacetamide, for example, nitriles such as acetonitrile Common organic solvents such as are used alone or in combination. Further, among the above-mentioned bases, a liquid base can be used also as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C. to 150, preferably about 130 ° C. to 80. The reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the family, base, reaction temperature and solvent used, but sometimes takes several tens of days.ゥ Raid (Cho-Raid)
ァミ ノ基のウレィ ド基あるいはチォゥレイ ド基への変換反応は溶媒 の存在下、 原料化合物に、 上記式 3。> Ν— C (= Z )—基 (式中、 The conversion reaction of the amino group into a ureido group or a thioleide group is carried out in the presence of a solvent in the presence of a solvent in the form of the above-mentioned formula ( 3) . > Ν— C (= Z) —group (where
R 23 , R 3 Qおよび Zは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む置 換イソシァネートあるいは置換イソチオシァネートを反応させることに よって行なわれる。 該置換イソシァネートとしては、 たとえば、 メチル ィソシァネー ト，ェチルイソシァネー ト，フェニルイソシァネー ト，p—ブ ロモフエ二ルイソシァネー トなどが、 置換ィソチオシァネー トとしては、 たとえば、 メチルイソチオシァネー ト，フエ二ルイソチオシァネー トな どが用いられる。 本反応においては、 化合物（1 )に対して置換イソシ ァネートあるいは置換イソチオシァネートを通常約当量用いるが、 反応 に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 用いられる溶媒として は、 たとえばテトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，舴酸ェチル，ク口 口ホルム，ジクロロメタン， トルエンなどが用いられる。 反応温度は約一R 23 , R 3 Q and Z have the same meaning as described above. The reaction is carried out by reacting a substituted isocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by). Examples of the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, p-bromophenyl isocyanate and the like. Examples of the substituted isocyanate include methyl isothiocyanate and Phenyl isothiosinate Which is used. In this reaction, the substituted isocyanate or the substituted isothiocyanate is usually used in about the equivalent amount of the compound (1), but may be used in excess as long as the reaction is not hindered. As a solvent to be used, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl ethyl ester, octanol form, dichloromethane, toluene and the like are used. Reaction temperature is about 1
2 0 °Cから 5 0 °C付近、 反応時間は通常約 1 ' 0分間から 5時間程度であ る。 The reaction time is usually from about 10 minutes to about 5 hours at a temperature of about 20 to 50 ° C.
アルキル化  Alkylation
化合物（1 ' ' )のアミノ基に、 炭素を介して結合する基を結合させる反 応は、 以下に、 アルキル化として説明する。  The reaction of bonding a group bonded via carbon to the amino group of the compound (1 ″) is described below as alkylation.
化合物（ 1 'つのアルキル化は、 化合物（ 1 'つに、 基 R 1の該窒素に炭 素を介して結合する基を含むアルキル化剤を作用させることにより製造 することができる。 アルキル化剤としては、 例えばプロピルクロリ ド， ブチルクロリ ド，ベンジルクロリ ド，プチルブロミ ド，ベンジルブロミ ド， ァリルブロミ ド，ヨウ化メチル，ヨウ化工チル，ヨウ化プロピル等のハロ ゲン化アルキル化合物、 例えばジメチル硫酸，ジェチル硫酸等のジアル キル硫酸化合物、 例えばメチルメシレート，ェチルメシレート，メチルト シレート，ェチルトシレート等の置換スルホン酸エステル化合物，ジハロ ゲン化アルキル化合物（例、 1 , 5—ジクロルぺンタン. 1 , 4ージクロル ブタン等）等が用いられる。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、 使用され る溶媒としては、 水、 メタノール，エタノール，ベンジルアルコール，ベ ンゼン， N， ―ジメチルホルムアミ ド，テトラヒ ドロフラン，ァセトニト • リル等があげられる。 本反応の温度は約 2 0 °Cないし 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 3 0分間から 5 0時間である。 本反応は反応条件，例えば 化合物（1 'つとアルキル化剤とのモル比を変えることにより、 第二アミ ン化合物，第三アミ ン化合物あるいは第四アミ ン化合物を選択的に製造 することができる。 また段階的に反応を行なうことにより、 窒素に異な る置換基を導入することも可能である。 アルキル以外の炭素を介して結 合する基を導入する反応も、 上記と同様に行なうことができる。 The alkylation of the compound (1 ′) can be produced by reacting the compound (1 ′) with an alkylating agent containing a group that binds to the nitrogen of the group R 1 via carbon. Examples thereof include halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, chloroiodide, and propyl iodide; Dialkyl sulfate compounds, for example, substituted sulfonic acid ester compounds such as methyl mesylate, ethyl mesylate, methyl tosylate, and ethyl tosylate; and dihalogenated alkyl compounds (eg, 1,5-dichloropentane. 1,4-dichlorobutane). This reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used is usually used. Examples of the medium include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, N, -dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. The reaction temperature is about 20 ° C to 200 ° C. And the reaction time is about 30 minutes to 50 hours This reaction is carried out under the reaction conditions, for example, by changing the molar ratio of the compound (1 ′ to the alkylating agent, the second amine compound, the third amine compound). Selective production of amine compounds or quaternary amine compounds can do. It is also possible to introduce a different substituent to nitrogen by carrying out the reaction stepwise. The reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can be carried out in the same manner as described above.
又、 該アルキル化は、 化合物（I 'つとカルボニル化合物とを還元剤の 存在下で結合させて行なうことも出来る。 本反応で用いられる還元剤と しては、 水素化アルミ二ゥムリチウム，水素化シァノホウ素ナトリゥム， 水素化ホウ素ナトリウム，ナトリウム，ナトリゥムアマルガム，亜鉛と酸 との組み合わせ等があげられる。 またパラジウム，白金，ロジウム等を触 媒とする接触還元によっても行なわれる。  The alkylation can also be carried out by combining the compound (I 'and a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. The reducing agent used in this reaction is lithium aluminum hydride, Examples include cyanoborodium, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, a combination of zinc and an acid, etc. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium, etc. as a catalyst.
ァミノ基を R 3 1— N H— (ィミノ基置換アルキルァミノ基，アルキルィ ミノ基置換アルキルァミノあるいは置換グァニジノ基）で表わされる化 合物に変換する反応： Reaction for converting an amino group to a compound represented by R 31 —NH— (imino-substituted alkylamino group, alkylamino-substituted alkylamino or substituted guanidino group):
ァミノ基のィミノ基置換アルキルアミノ基、 アルキルィミノ基置換ァ ' ルキルアミノ基への変換反応は、 ジォキサン，テトラヒ ドロフラン， N， N—ジメチルホルムアミ ド，クロ口ホルム，アセトン，ァセトニトリル，水 などの溶媒中、 たとえば、 イミ ドエス ル類と反応させることによって 行なわれる。 適当なイミ ドエステル類としては、 たとえば、 メチルホル ムィミデ一ト，ェチルホルムィミデ一ト，ベンジルホルムィミデート，メ チルァセトイミデート ,ェチルァセトイミデート，メチルフエ二ルァセト イミデート，ェチル N—メチルホルムイミデート，メチル N—ェチル ホルムィミデート，メチル N —イソプロピルホルムィミデートなどが 用いられる。 反応温度は 0 °Cから 2 5て付近、 反応時間は通常 1時間か ら 6時間程度である。 ァミノ基のグァニジノ基への変換反応は、 水， N , N—ジメチルホルムアミ ド，へキサメチレンホスホロアミ ドなどの溶媒 中、 たとえば、 0 —アルキルまたは、 0 —ァリールプソイ ド尿素、 また は、 S—アルキルまたは、 S —ァリールプソイ ドチォ尿素類と反応させ  The conversion of an amino group into an imino-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile, or water. For example, it is carried out by reacting with imidoesuls. Suitable imidoesters are, for example, methylformimide, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetimidate, ethylacetimidate, methylphenylimidate, methylphenylimidate, methyl N-methylformimidate, methyl N-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used. The reaction temperature is from 0 ° C to around 25, and the reaction time is usually from 1 hour to 6 hours. The conversion reaction of the amino group to the guanidino group is carried out in a solvent such as water, N, N-dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, for example, 0-alkyl or 0-arylpseuidourea, or Reaction with S-alkyl or S-arylpsoydothioureas
差換え ることによって行なわれる。 上記プソイ ド尿素類としては、 0—メチル プソイ ド尿素、 S —メチルプソイ ド尿素、 0— 2 , 4—ジクロ口フエ二 ルプソィ ド尿素、 0— N , N— ト リメチルプソィ ド尿素など、 上記プソ ィ ドチォ尿素類としては、 S—p—二トロフヱニルプソィ ドチォ尿素な どが用いられる。 反応温度は 0 °Cから 4 0 °C付近、 反応時間は通常 1時 間から 2 4時間程度である。 Replacement It is done by doing. Examples of the above pseudoureas include 0-methylpseudourea, S-methylpseudourea, 0-2,4-dichloromouth phenylpseudourea, 0-N, N-trimethylpseudourea, and the like. As the dothioureas, S-p-nitrotropydosidourea and the like are used. The reaction temperature is about 0 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 1 hour to 24 hours.
アルケニル化（ィミノ化） Alkenylation (iminolation)
化合物（ I のアルケニル化（ィミノ化）は、 化合物（じっとカルボ二 ル化合物との脱水縮合により行なうことが出来る。 本反応は無溶媒でも 進行するが、 溶媒中で行なうことも出来る。 酸あるいは塩基を触媒とし て使用することもある。 また化合物（ I 'つとカルボニル化合物とを脱水 剤の存在下あるいはディーンスターク'のような脱水装置を用い加熟還流 して製造することも出来る。 本反応で使用される溶媒としては、 例えば ベンゼン， トルエン，ジク Dロメタン，ェタノール等であり、 反応温度は 約 0 °C ら 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 1時間から 2 0時間である。 触媒として用いられる酸としては、 例えばベンゼンスルホン酸，メタン スルホン酸，硫酸，三フッ化ホウ素，塩化亜鉛等があり、 塩基としては水 酸化力リゥム，炭酸ナトリゥムなどがあげられる。 本反応で用いられる 脱水剤としては、 モレキュラーシーブ，シリカゲル，無水硫酸マグネシゥ ム，無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる。  The alkenylation (imination) of the compound (I) can be carried out by dehydration condensation with the compound (at least with a carbonyl compound. This reaction proceeds without solvent, but can also be carried out in a solvent. Acid or base Alternatively, the compound (I ′ and a carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or using a dehydrating device such as Dean Stark ′. The solvent used is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol or the like, the reaction temperature is about 0 ° C to 200 ° C, and the reaction time is about 1 to 20 hours. Examples of the acid used as a catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like. Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieves, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
チォ化 Zeoification
化合物（じ'）のチォ化反応は、通常、化合物（じ'）と、式 R 3 9— S O n— (式中、 R 3 3および nは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む ハロゲン化チォ化合物（例、 ハロゲン化スルホニル，ハロゲン化スルフィ 二ルノヽロゲン化スルフヱニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる ことにより行なわれる。 本反応で用いられる溶媒としては、 例えば水， アセトン，ジォキサン， Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド，ベンせン，テトラ ヒ ドロフラン，ジクロロメタン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げら れる。 塩基としては、 ピリジン，ピコリン， トリェチルァミ ン，ジイソプ 口ピルェチルァミ ン，Ν—メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナトリゥム，水酸化力リゥム，炭酸ナトリゥム，炭酸水素ナトリウ ム，炭酸力リゥムなどの無機塩基が用いられる。 本反応は通常化合物 (じ'）に対しハロゲン化チォ化合物を約 1当量，塩基を約 1当量ないし 1 0当量使用し、 反応温度は約 Group (wherein, R 3 3 and n have the same meaning as defined above.) SO n-represented by - compound (Ji ') Chio reaction of, usually, Compound (Ji' and), wherein R 3 9 The reaction is carried out by reacting a halogenated thio compound (eg, a sulfonyl halide, a sulfonyl halide sulfonyl halide) in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent used in this reaction include water, Examples include acetone, dioxane, Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof. Examples of the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, and methyl morpholine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium carbonate. Is used. This reaction generally uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base to the compound (d), and the reaction temperature is about
差一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間 は 1 5分間ないし 1 0時間である。  The difference is 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 15 minutes to 10 hours.
本反応はハロゲン化チォ化合物のかわりにチォ酸無水物（例、 トルェ ンスルホン酸無水物， トリフルォ口メタンスルホン酸無水物など）を用い ても行なわれる。 また例えば、 N—スルホ二ルー N—メチルピロリジニ ゥム， N—スルホ二ルイミダゾリ ドあるいは N—スルホ二ルー 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾリ ドなどのチォ化試薬と反応させることによつても行 なうことができる。  This reaction can also be performed using a thioic anhydride (eg, toluenesulfonic anhydride, trifluorosulfonic methanesulfonic anhydride, etc.) instead of a halogenated thio compound. Further, for example, by reacting with a fluorinating reagent such as N-sulfonyl N-methylpyrrolidinium, N-sulfonylimidazolide or N-sulfonyl 1H-1,2,4-triazolide. You can also do this.
シリル化 Silylation
化合物（ '）のシリル化反応は、 通常、 化合物（じっと、
Figure imgf000046_0001
The silylation reaction of the compound (') is usually
Figure imgf000046_0001
式 R 4 1— S i—あるいは R " (式中、 R 4°一 + 3は前記と同意義を有する。 ） R + 2 Formula R 41 —S i— or R ″ (wherein R 4 ° -1 + 3 has the same meaning as described above.) R + 2
で表わされる基を含有するハロゲン化シリル化合物（例、 シリルクロリ ド化合物，シリルプロミ ド化合物）とを塩基の存在下に反応させることに より行なうことができる。 該塩基としては、 たとえばピリジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン， N—メチルモルホ リ ンなどの有機塩基が挙げられる。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、 該溶媒としてはたとえばァセトン，ジォキサン, -Ν , Ν—ジメチルホルム The reaction can be carried out by reacting with a silyl halide compound containing a group represented by the following formula (eg, silyl chloride compound, silyl promide compound) in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as pyridine, picolin, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine. The reaction is preferably carried out in a solvent, for example, acetone, dioxane, -Ν, Ν-dimethylform.
PL アミ ド，ベンゼン，テトラヒ ドロフラン.ジクロロメタンなどが挙げられ る。 反応温度は約一 2 0 °Cないし溶媒の沸点まで、 あるいは約一 2 0 °C ないし 8 0てであり、 反応時間は約 1 5分間ないし 2 0時間である。 PL Examples include amide, benzene, tetrahydrofuran, and dichloromethane. The reaction temperature is from about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or from about 120 ° C to 80, and the reaction time is from about 15 minutes to 20 hours.
リ ン酸化 Phosphorous oxidation
化合物（1 '' )のリ ン酸化反応は、 通常化合物（1 '')と約当量の  Phosphorylation of compound (1 ") is usually carried out in an amount equivalent to that of compound (1").
0  0
式 〉P—（式中、 R 4 + . R + 5は前記と同意義を有する。 ）で表わさ れる基を含有するリ ン酸クロリ ド（例えばジメチルリ ン酸クロリ ド，ジェ チルリ ン酸クロリ ド，ジフエニルリ ン酸クロリ ド，ジベンジルリ ン酸クロ リ ドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で反応させることに より行なわれる。 塩基としてはピリジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナ ト リ ウム，水 酸化力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥムなどの無機塩基など が用いられる。 溶媒としてはたとえば水，ァセトン，ァセトニトリル，ジ ォキサン， N , N—ジメチルホルムアミ ド，テトラヒ ドロフラン，ジクロロ メタンなど、 あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。 反応温度は約 一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間は 1 5分間ないし 1 5時間であ る。 Formulas> P— (wherein, R 4 + . R + 5 have the same meanings as described above) (for example, dimethyl chloride, acetyl chloride, etc.). , Diphenylphosphoric acid chloride, dibenzylphosphoric acid chloride, etc.) in a solvent with about an equivalent or excess of a base. As the base, an organic base such as pyridine, picolin, triethylamine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used. As the solvent, for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 15 minutes to 15 hours.
また、 化合物（ΠΟにおいて R 1'がァミノ基である化合物（ΠΓ ' )をたと えばァシル化，ゥレイ ド化（チォゥレイ ド化），アルキル化，アルケニル化， チォ化，シリル化，リン酸化などの反応に付すことによって、 R がァミ ノ基以外の窒素を介する有機残基である化合物（ΕΤ)に変換することも できる。 これらの反応は、 上記の化合物（I 化合物（ I ' )への反応 と同様に行なうことができる。 In addition, a compound (compound (ΠΓ ′) in which R 1 ′ is an amino group in ΠΟ) may, for example, be prepared by acylation, elimination (thioperidation), alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, phosphorylation, etc. By subjecting the compound to a reaction, R can be converted to a compound (ΕΤ) in which R is an organic residue via a nitrogen other than an amino group.These reactions can be carried out using the above compound (I compound (I ′)). The reaction can be performed in the same manner as in the reaction.
化合物（Ι ) , (ΠΙ)において Xがメ トキシである化合物は、 化合物（ ）.  In the compounds (X) and (ΠΙ), the compound in which X is methoxy is the compound ().
差換え (IE)において Xが水素である化合物をメ トキシ化反応に付すことによつ ても製造できる。 Replacement It can also be produced by subjecting a compound in which X is hydrogen in (IE) to a methoxylation reaction.
メ トキシ化 Methoxylation
上記のメ トキシ化は、 ぺニシリン，セファロスポリンの分野で行なわ れている、 6位あるいは 7位のメ トキシ化法を適用することができる。 ぺニシリンあるいはセファロスポリ ンのメ トキシ化については、 たとえ ば E. M. Gordon, R. B. S ykesらケミストリー . アンド《バイオ口 ジ一 ·ォブ 'ベ一ターラクタム♦ アンティ ビォテイクス（Chemistry and Biology of 3— Lactam Antibiotics) vol. 1 , . 199(1982), Academic P ressに詳しく述べられており、 （ 1 )ジァゾ中間体，（2)ァ シルイ ミ ン中間体，（3)ケテンィ ミ ンおよび関連ィミ ン中間体，（4)キノ ィ ドィ ミ ン中間体，（5)スルフェンィ ミ ン中間体，（6)ェンイミ ン中間体、 等を経由する方法が記載されている。 これらのいずれの方法によっても、 目的化合物を製造することが可能であるが代表的なメ トキシ化の例とし て、 ァシルイミ ン中間体を経由する方法について詳しく説明する。  For the above-mentioned meth- oxylation, a 6- or 7-position meth- oxylation method performed in the fields of penicillin and cephalosporin can be applied. For example, EM Gordon, RB Sykes, et al. Chemistry, et al. Chemistry and Biology of 3-—Lactam Antibiotics vol. . 199 (1982), Academic Press, (1) diazo intermediate, (2) acylimin intermediate, (3) ketenimin and related imine intermediates, It describes methods via (4) quinoidimine intermediates, (5) sulfenimine intermediates, (6) enimine intermediates, and the like. Although the target compound can be produced by any of these methods, a method via an acylimine intermediate will be described in detail as a typical example of methoxylation.
メ トキシ化反応は、 原料化合物をメタノールの存在下，メタノールの アルカ リ金属塩とハロゲン化剤とを作用させることにより行なわれる。 メタノールのアル力リ金属塩としては、 リチウムメ トキシ ド，ナトリウ ムメ トキシド，カリウムメ トキシ ド等が用いられる。 またハロゲン化剤 · としては、 例えば t—プチルピポク口リ ド， N—クロルスクシンイミ ド， N—プロモスクシンイミ ド， N—クロルァセトアミ ド， N—プロモアセト アミ ド， N—クロルベンゼンスルホンアミ ド，塩素，臭素などが用いられ る。 本反応は溶媒中で行なわれ、 溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフ ラン，ジォキサン，ジクロロメタン，クロ口ホルム，ァセトニトリル，メタ ノール， N，N—ジメチルホルムアミ ド等が使用される。 本反応は原料化 合物を前記溶媒に溶解または懸蜀し、 これにメタノールのアル力リ金属， メタノールおよびハロゲン化剤を加え反応させる。 この際原料化合物に 対してメタノールは 1当量以上、 メタノールのアル力リ金属塩は約 1 な いし 3 . 5当量，ハロゲン化剤は約 1ないし 2当量加えて反応させるこ とが好ましい。 反応は約一 8 0 °Cないし 3 0 °Cで進行し、 反応系内を酸 性にすることにより反応が停止される。 反応停止のための適当な酸とし ては、 例えばギ酸，酢酸， トリクロル酢酸等が用いられる。 反応終了後、 過剰のハロゲン化剤は、 例えばチォ硫酸ナトリウム，亜リ ン酸のトリァ ルキルエステル等の還元剤で処理することにより除去される。 The methoxylation reaction is carried out by reacting a starting compound with an alkali metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol. As the metal salt of methanol, lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, and the like are used. Examples of the halogenating agent include, for example, t-butylpipoctide, N-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, N-chloroacetamide, N-promoacetamide, N-chlorobenzenesulfonamide , Chlorine, bromine, etc. are used. This reaction is carried out in a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, N, N-dimethylformamide and the like. In this reaction, the raw material compound is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and methanol is added thereto. Methanol and a halogenating agent are added and reacted. At this time, it is preferable to add one or more equivalents of methanol, about 1 to 3.5 equivalents of methanol salt of methanol, and about 1 to 2 equivalents of a halogenating agent to the starting compound. The reaction proceeds at about 180 ° C to 30 ° C, and the reaction is stopped by making the reaction system acidic. Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid and the like. After completion of the reaction, the excess halogenating agent is removed by treating it with a reducing agent such as sodium thiosulfate or a trialkyl ester of phosphorous acid.
化合物（Iつ，（ΠΟにおいて Xがホルミルァミ ノである化合物は、 化合 物（Iつ，（M )において Xが水素である化合物をホルミルァミノ化反応に 付すことによつても製造できる。 ·  Compound (I, (The compound in which X is formylamino in (II) can also be produced by subjecting a compound (I, (M) in which X is hydrogen to a formylamino reaction.
ホルミルアミノ {匕 Formylamino
ホルミルアミノ化は、 原料化合物として .  Formyl amination is used as a starting compound.
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[式中、 R 1 " は窒素を介する有機残基における窒素以外の部分を、 R 2一8は前記と同意義を有する。 R proは、 保護基を示す。 ]で表わされ るィミ ン体とし、 これにホルムアミ ドの親核性誘導体を作用させること により行なわれる。 R proで表わされる保護基としては、 前記したアミ ノ基の保護基と同様のものが挙げられる。 ホルムアミ ドの親核性誘導体 としては、 たとえば N—シリル， N—スタニルおよぴ N—ホスホリルホ ルムアミ ド誘導体があげられ、 なかでも好適なものは、 Ν , Ν—ビス（ト リメチルシリル）ホルムアミ ドである。 該ホルミルアミ ド化反応は通常、 溶媒中で、 窒素，アルゴン等の不活性雰囲気下で行なわれ、 反応温度は 差換え 約一 1 0 0 °Cないし一 2 0 °Cであり、 好ましくは約一 8 0。(：ないし 一 5 0てである。 反応時間は約 1 0分間ないし 8時間であり、 好ましく は約 1 5分間ないし 2時間である。 使用される溶媒としては好適には非 プロ トン系溶媒であればよく、 例えばテトラヒ ドロフラン， Ν,Ν—ジメ チルホルムアミ ド，へキサメチルホスホルアミ ドまたはジォキサンであ る。 反応に引き続き、 酸あるいは塩基による加水分解、 もしくは水銀， 銀，タリゥムあるいは飼のような金属イオンと処理することによりホル ミルアミ ド基を生成することができる。 なお原料化合物であるイミ ン体 の製造は前記メ トキシ化の Ε . M. Gordonらの文献に記載の方法と同 様の方法で製造することができる。 Wherein portions other than nitrogen in the organic residue R 1 "is through the nitrogen, R 2 one 8 has the same meaning as defined above. R pro is a protecting group.] I Mi that you express in The protecting group represented by R pro is the same as the above-mentioned protecting group for an amino group. Examples of the nucleophilic derivative include N-silyl, N-stannyl and N-phosphorylformamide derivatives, and particularly preferred are Ν, Ν-bis (trimethylsilyl) formamide. The formylamidation reaction is usually performed in a solvent under an inert atmosphere such as nitrogen or argon, and the reaction temperature is changed. It is about 100 ° C. to 120 ° C., preferably about 180 ° C. (: To 150. The reaction time is about 10 minutes to 8 hours, preferably about 15 minutes to 2 hours. The solvent used is preferably a non-proton solvent. For example, tetrahydrofuran, Ν, Ν-dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, or dioxane, followed by hydrolysis with an acid or base, or mercury, silver, talium or a herd. A formyl amide group can be produced by treating with a metal ion.The production of an imine compound as a raw material compound is similar to the method described in the above-mentioned M. Gordon et al. The method can be used.
化合物（1 ),(じ），（]1),.(]1'),(]7)にぉける1 2,1 2',1 2〃がカルボ キシル基から誘導される基である化合物は、 該基がカルボキシル基であ る原料化合物をたとえばカルボン酸のエステル化，カルボン酸のアミ ド 化反応に付すことにより行なうことができる。 Compounds in which 1 2 , 1 2 ', 1 2 in compounds (1), (J), (] 1),. (] 1'), (] 7) are groups derived from a carboxyl group The reaction can be carried out by subjecting the starting compound in which the group is a carboxyl group to, for example, a carboxylic acid esterification or carboxylic acid amidation reaction.
カルボン酸のエステル化 Esterification of carboxylic acids
カルボン酸のエステル化は、 たとえば次の方法により行なわれる。 Esterification of a carboxylic acid is carried out, for example, by the following method.
1 ) 原料化合物をジァゾアルカン、 例えば、 ジァゾメタン，フヱニルジ ァゾメタン，ジフエニルジァゾメタンなど、 と溶媒、 例えばテトラヒ ド 口フラン，ジォキサン，酢酸ェチル，ァセトニトリルなど、 の中で、 約 0 °Cないし還流温度で約 2分間から 2時間反応させる。 1) The starting compound is a mixture of a diazoalkane, for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, etc., and a solvent, for example, tetrahydrofuran, furan, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, etc., at about 0 ° C to a reflux temperature. For about 2 minutes to 2 hours.
2) 原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハライ ド、 例えば、 ヨウ化メチル，ベンジルブロミ ド， p—ニトロ一べンジルブロミ ド， m—フ エノキシベンジルブロミ ド，ρ— t—ブチルベンジルブロミ ド，ビバロイル ォキシメチルクロリ ド，などと反応させる。 適当な反応条件は、 溶媒、 例えば、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド， —ジメチルァセトアミ ド またはへキサメチルホスホルアミ ドなどを使用し、 約 0°Cないし 6 0。C  2) Activate the alkali metal salt of the starting compound with an activated alkyl halide such as methyl iodide, benzyl bromide, p-nitro-benzylbenzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, ρ-t-butylbenzyl bromide And vivaloyloxymethyl chloride. Suitable reaction conditions are from about 0 ° C. to 60 using a solvent such as Ν ,、-dimethylformamide, ジ メ チ ル dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide. C
差 i¾え で、 約 2分間から 4時間反応させる。 この反応液中にトリェチルァミ ン なども共存させても反応の進行には差しつかえない。 Difference And react for about 2 minutes to 4 hours. Even if triethylamine and the like coexist in this reaction solution, it does not affect the progress of the reaction.
3 ) 原料化合物をアルコール、 例えば、 メタノール，エタノール，ベン ジルアルコールなどと反応させる。 この反応は、 カルポジイミ ド縮合剤、 例えば、 D C Cなどの存在下で行なわれる。 約 0 °Cないし還流温度で、 約 1 5分間ないし 1 8時間行ない、 溶媒としてはクロ口ホルム，ジク ロメタン，ジクロロェタンなどが用いられる。  3) React the starting compound with an alcohol, for example, methanol, ethanol, benzyl alcohol and the like. This reaction is performed in the presence of a carbodiimide condensing agent, such as DCC. The reaction is carried out at about 0 ° C to reflux temperature for about 15 minutes to 18 hours. As the solvent, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like are used.
4 ) 原料化合物を酸クロリ ド、 たとえば、 クロ口炭酸ェチル，クロ口炭 酸べンジルなどと反応させて得られた原料化合物の酸無水物をアルコ一 ル、 例えば、 3 )に挙げたものと、 3 )に記載の反応条件下で反応させる。 この無水物は原料化合物を酸クロリ ドと、 溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロ フラン，ジクロロメタン，などの中で 2 5。Cないし還流温度で、 約 1 5分 間ないし 1 0時間反応さ辻ることにより得られる。  4) The acid anhydride of the raw material compound obtained by reacting the raw material compound with an acid chloride, for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl chlorocarbonate, etc., is the same as the alcohol described in 3). The reaction is carried out under the reaction conditions described in 3). This anhydride can be used as a raw material compound in an acid chloride and a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, and the like. It is obtained by reacting at C to reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours.
δ ) 原料化合物をシリル化剤たとえばトリメチルシリルクロリ ド， t一 プチルージメチルシリルクロリ ドと トリエチルァミ ンなどとの共存化、 溶媒たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テトラヒ ドロフランなどの 中で約 0 °Cないし還流温度で約 i 5分間ないし 1 6時間反応させる。 カルボン酸のアミ ド化  δ) The starting compound is converted into a silylating agent such as trimethylsilyl chloride, t-butyl-dimethylsilyl chloride with triethylamine, etc. in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or the like at about 0 ° C to reflux. Incubate at the temperature for about 5 minutes to 16 hours. Amidation of carboxylic acids
カルボン酸のアミ ド化は、 原料化合物を酸クロリ ド、 たとえば、 クロ 口炭酸ェチル，クロ口炭酸べンジルまたは酸無水物、 たとえば無水舴酸， 無水トリフルォロ詐酸などで原料化合物の酸無水物を合成し、 ァンモニ ァ又は選んだァミ ン、 例えば、 前記のアルキル一，ジアルキル一，ァラル キル一又は複素環ァミ ン剤とを反応させることにより行なわれる。  Carboxylic acid amidation is carried out by converting the starting compound to an acid chloride, for example, ethyl ethyl carbonate, benzyl carbonate, or an acid anhydride, for example, anhydrous anhydride, trifluoroacetic anhydride, or the like. It is carried out by synthesizing and reacting with an ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl-1, dialkyl-1, aralkyl or heterocyclic amine.
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン，テトラヒ ドロフラン， N， N ージメチルホルムアミ ドなどの中で約 0。Cないし還流温度で約 1 5分間 ないし 1 6時間反応させることにより行なわれる。 差換え また、 上記式（じ）において R 1がァミノ基である化合物（じつは、 化 合物（ Iつにおいて R 1がァミノ以外の窒素を介する有機残基である化合 物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことによっても製造 できる。 The above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like. The reaction is carried out at a temperature of C to reflux for about 15 minutes to 16 hours. Replacement In addition, in the above formula (J), a compound in which R 1 is an amino group (actually, a compound (In one compound, R 1 is an organic residue other than amino through a nitrogen atom, It can also be produced by performing the same reaction as described above.
さらに、 化合物（ I ')において R 2がカルボキシル基である化合物は、 化合物（ Iつにおいて R 2がカルボキシル基から誘導され得る基である化 合物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことによつても製 造できる。 Further, a compound wherein R 2 is a carboxyl group in compound (I '), Compound (a I one in which R 2 is of compound a group which can be derived from carboxyl groups, the same reaction and deprotection reaction described above It can also be manufactured by performing
かく して得られる目的化合物（1 ')は、 自体公知の手段たとえば濃縮， 液性変換，耘溶，溶媒抽出，凍結乾燥,結晶化，再結晶，分留，クロマトグラ フィ一などにより単離精製することができる。  The target compound (1 ') thus obtained can be isolated by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, lysing, solvent extraction, lyophilization, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. It can be purified.
目的化合物（ I は基本骨格中に 2値以上の不斉炭素があるため理論 上 4種類以上の立体異性体が存在するがそれらの各異性体，およびそれ らの混合物も本発明に含まれる。 また R 1および R 2で示される基に不斉 炭素を有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、 それらの各異性体， およびそれらの混合物も本発明に含まれる。 前記の反応でこれらの異性 体が混在して生成する場合には必要に応じて、 それぞれの異性体を種々 のクロマ トグラフィー，再結晶等の常法により単離することができる。 本発明の化合物（Iつは、 塩基と作用して塩を形成することがあり得 る。 該塩基としてはたとえばナトリウム，カリウム，リチウム，カルシゥ ム，マグネシゥム，アンモニアなどの無機塩基，たとえばピリジン，コリジ ン，トリェチルァミ ン，トリエタノールァミ ンなどの有機塩基などが挙げ られる。 Since the target compound (I has two or more asymmetric carbon atoms in the basic skeleton, there are theoretically four or more types of stereoisomers, and each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention. In the case where the groups represented by R 1 and R 2 have asymmetric carbon atoms, stereoisomers are similarly produced, but the respective isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. When the isomers are mixed and produced, each isomer can be isolated by various conventional methods such as chromatography, recrystallization, etc., if necessary. It may form salts with bases, for example, inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonia, etc., for example pyridine, colizine, triethylamido. And organic bases such as triethanolamine.
本発明の化合物（Iつが遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用 いて塩を形成させてもよく、 また、 塩として得られたものを常套手段を 用いて遊離形としてもよい。 - 差換え また化合物（Iつは分子内塩を形成する場合もあり、 その場合も本発 明に含まれる。 When the compound of the present invention (I is obtained in a free form), it may be used to form a salt using conventional means, and the compound obtained as a salt may be used in a free form using conventional means. -Replacement In addition, the compound (I may form an inner salt may be included in the present invention.
化合物（ I ')の立体異性体はそれぞれ単独で、 あるいは混合物のいず れの状態でも医薬として使用することができる。  Each of the stereoisomers of the compound (I ′) can be used as a medicine either alone or as a mixture.
化合物（Π ) , (ΠΟおよび（ )は、 化合物（じ）を製造するための原料化 合物として有用である。  Compounds (Π), (ΠΟ and () are useful as raw material compounds for producing compound (ji).
本発明方法において原料化合物として用いられる化合物（ROは、 たと えば次の方法により製造することができる。 なお、 式中の R 2' , R 5-8お よび Yは、 前記と同意義を有する。 Compounds used as the starting compound in the process of the present invention (RO is was example, if may be prepared by the following method should be noted, R 2 ', R 5 in the formula -. 8 Contact and Y have the same meanings as defined above .
化合物（!!）→化合物 Compound (!!) → Compound
本工程は化合物（π )を化合物（iy)に変換する工程である。 本反応は通 常溶媒中あるいは無溶媒で活性化剤と反応させることにより実施される。 ここで用いられる活性化剤としては、 たとえばチォニルクロリ ド，チォ 二ルブロ ミ ド，スルフリルク口リ ド，ォキシ塩化リ ン，ォキザリルク口リ ド，塩素，臭素あるいは四塩化炭素と トリフヱニルホスフィ ンのなどのハ ロゲン化剤、 たとえば無水 P— トルエンスルホン酸，無水 p—二トロベン ゼンスルホン酸，無水 2 , 4 , 6 — ト リイソプロピルフヱニルスルホン酸， 無水メタ ンスルホン酸，ρ— トルエンスルホニルク口リ ド，ρ—ク口口ベン ゼンスルホニルクロリ ドなどのスルホニル化剤、 たとえばジフヱ二ルリ ン酸クロリ ド，シメチルリ ン酸クロリ ド，ジェチルリ ン酸クロリ ドなどの ホスホリル化剤などが挙げられる。 本反応は化合物（D )に対し、 約当量 から過剰量の前記の活性化剤とを溶媒中あるいは無溶媒で反応させるこ とにより実施される。 また反応に支障のない限り、 たとえば、 トリェチ ルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン，ピリ ジン， 4 一ジメチルァミ ノ ピリジンなどの塩基を使用する場合もある。 溶媒としては、 ジクロロメ タン，クロ口ホルム，四塩化炭素， 1 , 2—ジクロロェタン， Ν , Ν—ジメチ  This step is for converting the compound (π) into the compound (iy). This reaction is usually carried out by reacting with an activator in a solvent or without a solvent. Examples of the activator used herein include thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, oxychloride, oxalyl chloride, chlorine, bromine, or a mixture of carbon tetrachloride and triphenylphosphine. Halogenating agents such as P-toluenesulfonic acid anhydride, p-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4,6—triisopropylphenylsulfonic acid, methanesulfonic anhydride, ρ-toluenesulfonyl ester And sulfonylating agents such as benzene, sulfonyl chloride and the like, and phosphorylating agents such as difluorophosphoric acid chloride, cymethylphosphoric acid chloride and getyl phosphoric acid chloride. This reaction is carried out by reacting compound (D) with an approximately equivalent to excess amount of the above-mentioned activator in a solvent or without solvent. As long as the reaction is not hindered, for example, a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine may be used. Solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, Ν, Ν-dimethyl
換え 2 _ -IChange 2 _ -I
0 - 5 -52- 0-5 -52-
1 ルホルムアミ ド，Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド，ァセトニトリル，テトラ ヒ ド フラン，ベンゼン， トルエンなどが用いられる。 反応温度は、 通常 約— 20°Cないし 1 00°C程度であり、 反応時間は、 約 30分間ない し 50時間程度である。 1 Formamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. are used. The reaction temperature is usually about −20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is about 30 minutes to about 50 hours.
5 化合物（¾)→化合物 ）:  5 Compound (¾) → Compound):
本工程は、 式
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This step is based on the formula
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10  Ten
で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させ化合物（ ) (ここでは一 般式（ROにおいて、 Rsと R8とが化学結合を形成している場合を、 Yは ハロゲンを示す場合について説明する ）を製造する工程である。 原料 化合物（VI)において、 R =メチル， R 5= R 6 =水素の場合は既知（日本 特公昭 35 - 903 1号公報参照）であるが、 それ以外の化合物もこの 文献に記載の方法に準じて製造することができる。 本反応は化合物（1) に対し、 当量ないし小過剰のハロゲン化剤と溶媒中で反応させることに より実施される。 ハロゲン化剤としては、 塩素，臭素などが好適である。 溶媒としてはクロ口ホルム，四塩化炭素，ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロThe compound represented by the formula (1) is reacted with a halogenating agent to form a compound () (Here, a general formula (RO, where R s and R 8 form a chemical bond, and Y represents halogen) In the case of compound (VI), if R = methyl and R 5 = R 6 = hydrogen, it is known (see Japanese Patent Publication No. 35-9031), but other compounds This reaction can be carried out by reacting compound (1) with an equivalent or a small excess of a halogenating agent in a solvent. Preferred are chlorine, bromine, etc. Solvents include chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloromethane.
20 ロェタン，ベンゼン，ァセトニトリルなどが用いられる。 反応温度は約 0 てないし 80°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 1 0時間程度 でめる。 " 20 Roethane, benzene, acetonitrile, etc. are used. The reaction temperature is about 0 to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours. "
本発明方法において原料化合物として用いられる化合物（Π)は、 たと えば次の方法により製造することができる。 なお、 式中の R2',R5一8は、 前記と同意義を有する。 Compound (II) used as a starting compound in the method of the present invention can be produced, for example, by the following method. Incidentally, R 2 ', R 5 one 8 in the formula has the same meaning as defined above.
化合物（V)→化合物（II): 差換え 本工程は、 式 Compound (V) → Compound (II): Replacement This step is based on the formula
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Figure imgf000055_0001
で表わされる化合物の 2つあるカルボキシル基のうち 1位のカルボキシ ル基のみを選択的にエステル化し、 ハーフエステル体である化合物（ί ) を製造する工程である。 本反応は化合物（V )を溶媒中で、 当量の塩基の 存在下、 約当量ないし小過剰のエステル化剤と反応させることにより行 なわれる。 ここで用いられるエステル化剤としては、 'たとえばヨウ化メ チル，ベンジルブ口 ミ ド， ρ—ニトロべンジルブロ ミ ド， 01—フヱノキンべ ' ンジルプロ ミ ド，ρ—t—ブチルベンジルブロ ミ ド-,ジフエ二ルメチルブロ ミ ド，ビバロイルォキシメチルクロリ ドなどのハライ ド類，たとえば硫酸 ジメチル，硫酸ジェチルなどの硫酸ジアルキル類などが挙げられる。 塩 基としては、 たとえば、 ジイソプロピルアミ ン，ジシクロへキシルアミ ン，シク口へキシルイソプロピルァミ ン， ト リェチルァミ ン， ト リプロピ ルアミ ン， ト リ 一 n—ブチルアミ ン，ジイソプロピルェチルアミ ン， D A B C O , D B U . N—メチルモルホリ ン， N—メチルピぺリ ジン， N—メチ ルピロリ ジン， 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン 一 2 —オン， 4 —ジメチルァミ ノ ピリ ジン，ピリ ジン，ルチジン， y —コリ ジンなどの有機ァミ ン類，たとえばリチウム，ナ ト リ ウム，カリ ウム，せシ ゥムなどのアルカリ金属との水素化物，水酸化物，炭酸塩などが用いられ る。 ， This is a step of selectively esterifying only the carboxy group at the 1-position among the two carboxyl groups of the compound represented by the formula (1) to produce a half ester compound (ί). This reaction is carried out by reacting compound (V) with about an equivalent to a small excess of an esterifying agent in a solvent in the presence of an equivalent of a base. Examples of the esterifying agent used herein include: 'methyl iodide, benzylbutyromid, ρ-nitrobenzyl bromide, 01-pentoxybenzyl bromide, ρ-t-butylbenzylbromide-, Examples include halides such as diphenylmethyl bromide and bivaloyloxymethyl chloride, and dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and getyl sulfate. Examples of the base include diisopropylamine, dicyclohexylamine, cyclohexylisopropylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, DABCO, DBU. N-Methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpyrrolidine, 3,4—Dihydro-1 2H-pyrido [1,2, a] pyrimidin 1-2-one, 4—Dimethylamine Organic amines such as pyridine, pyridine, lutidine, and y-collidine; hydrides, hydroxides, and carbonates with alkali metals such as lithium, sodium, potassium, and zinc. Salt or the like is used. ,
溶媒としては、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド，Ν , Ν—ジメチルァセ トアミ ド，へキサメチルホスホルアミ ド，ジメチルスルホキシ ド，ジクロ  Solvents include Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, dimethylsulfoxide, and dichloromethane.
差換え ロメタン，ァセトニトリル，テトラヒ ドロフランなどが用いられる。 反応 温度は、 通常約ー 20てないし 1 00°C程度であり、 反応時間は、 約 5 分間ないし 30時間程度である。 Replacement Methane, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like are used. The reaction temperature is usually about -20 to 100 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 30 hours.
化合物（V)→化合物（¾)→化合物（¾')→化合物（H): Compound (V) → Compound (¾) → Compound (¾ ') → Compound (H):
本工程は、 化合物（V)にべンジルカルバメー トを反応させ、 式  In this step, the compound (V) is reacted with benzyl carbamate,
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
で表わされる化合物（W)を製造し、' 次いでこれをエステル化反応に付す ことにより、 式 By producing a compound (W) represented by the following formula, and then subjecting it to an esterification reaction,
）)
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
で表わされる化合物 or)に変換した後、 酸処理することにより、 化合 物（E)を製造する工程である。 This is a step of producing the compound (E) by converting the compound to or) represented by the formula (1) and treating with an acid.
本反応は化合物（V)に対し、 ベンジルカルバメ一 トを約当量ないし小 過剰用い、 通常無溶媒で滅圧下に加熱して脱水縮合することにより行な われる。 减圧度は約 Q.li Hgないし 5 OiMHg程度である。 反応温度は、 通常約 50°Cないし 1 20°C程度であり、 反応時間は、 約 30分間ない し 20時間程度である。 化合物（1)はついでエステル化反応に付し、 化 合物（1')に変換する。 エステル化反応は前記の化合物（V)→化合物（H) のエステル化と同様の条件を適用することにより実施される。 さらにた  This reaction is carried out by using about an equivalent to a small excess of benzyl carbamate with respect to compound (V), and usually performing dehydration condensation by heating without solvent under reduced pressure. The pressure drop is about Q.li Hg to 5 OiMHg. The reaction temperature is usually about 50 ° C to about 120 ° C, and the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours. Compound (1) is then subjected to an esterification reaction to convert to compound (1 ′). The esterification reaction is carried out by applying the same conditions as in the esterification of compound (V) → compound (H). More
差換え とえばジァゾメタンなどのようなジァゾアルカン類と、 あるいはたとえ ばメタノール，エタノール，ベンジルアルコールなどと、 たとえば D C C などのカルボジィミ ド縮合剤の存在下にエステル化を行なう場合もある。 エステル化の方法は適宜目的とするエステルにより選択されるが、 ここ で用いられるエステルは次反応で酸を使用するために比铰的酸に安定な ものが選ばれる。 化合物（VT)は酸処理することにより化合物（Π)へ変 換される。 ここで用いられる酸としては、 たとえば塩酸，硫酸，臭化水素 酸，過塩素酸，過ヨウ素酸，ギ酸，酢酸，トリフルォロ酢酸，Ρ-トルエンス ルホン酸などが単独あるいは組み合わせて用いられる。 それらの中で臭 化水素酸 -酢酸を組み合わせたものが好適である。 反応温度は約 0てな いし 5 0°C程度であり、 反応時間は約 1 5分間ないし 5時間程度である。 化合物（V)→化合物（VM)—化合物（Π): > - 本工程は化合物（V)にハロゲノ炭酸エステルを反応させ式 Replacement For example, esterification may be carried out with diazoalkanes such as diazomethane and the like, or with methanol, ethanol and benzyl alcohol, for example, in the presence of a carbodiimide condensing agent such as DCC. The method of esterification is appropriately selected depending on the desired ester, but the ester used here is selected from those which are stable to a comparative acid since an acid is used in the next reaction. Compound (VT) is converted to compound (II) by acid treatment. As the acid used here, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, periodic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Ρ-toluenesulfonic acid and the like are used alone or in combination. Among them, a combination of hydrobromic acid and acetic acid is preferable. The reaction temperature is about 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 5 hours. Compound (V) → Compound (VM) —Compound (Π):>-In this step, compound (V) is reacted with a halogenocarbonate to form
R R6 R7 8 RR 6 R 7 8
O COOH ai) O COOH ai)
C0— R2' C0—R 2 '
で表わされる化合物（vi)に導き、ついで脱炭酸することにより化合物（D) を製造する工程である。 2—ォキソダルタル酸（化合物（V)において R5 = R8 = R7 = R8 = Hの化合物）とクロロ炭酸ェチルとを反応させ、 つい で脱炭酸して 2—ォキソダルタル酸の 1 —ェチルエステルを合成した例 は文献上既知である。 [J . M. Domagala. ，テトラへドロン · レター ズ （Tetrahedron Letters) 2 1巻， 4 9 9 7頁， 1 9 80年]。 本反応 は化合物（V)を溶媒中で塩基の存在下に、 ハロゲノ炭酸エステルと反応 In this step, the compound (D) is produced by introducing the compound (vi) represented by the formula (1) and then decarboxylation. The reaction of 2-oxodaltaric acid (compound of formula (V) with R 5 = R 8 = R 7 = R 8 = H) and ethyl chlorocarbonate is followed by decarboxylation to give the 1-ethyl ester of 2-oxodaltaric acid. Examples of synthesis are known in the literature. [J. M. Domagala., Tetrahedron Letters, 21: 4997, 1980]. In this reaction, compound (V) is reacted with a halogenocarbonate in a solvent in the presence of a base.
差換え させ、 ついで脱炭酸することにより化合物（I )を製造する。 ハロゲノ炭 酸エステルの具体例として、 たとえば、 クロ口炭酸メチル，クロ口炭酸 ェチル，クロ口炭酸ベンジル，クロ口炭酸一 2 , 2 , 2— トリクロ口ェチル などが挙げられる。 ここで用いられる塩基および溶媒としては化合物 (RO→化合物（じ)の工程における製造法で記載したものなどが挙げら れる。 $反応は化合物（V)に対して約当量の塩基ならびに約当量のハロ ゲノ炭酸エステルが使用される。 反応温度は通常約一 3 0 °Cないし 6 0 °Cであり、 反応時間は約 1分間ないし 2時間程度である。 化合物（VI)は とくに単離する必要がなく、 前記反応条件で脱炭酸反応も引き続き進行 し、 化合物（H )を一挙に得ることができる。 Replacement Then, the compound (I) is produced by decarboxylation. Specific examples of the halogenocarbonate include, for example, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, benzyl carbonate, and 1,2-, 2-trichloromethyl ethyl carbonate. Examples of the base and the solvent used herein include those described in the production method in the step of compound (RO → compound (J)). The reaction temperature is usually about 30 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is about 1 minute to 2 hours.Compound (VI) is particularly required to be isolated. The decarboxylation reaction continues to proceed under the above reaction conditions, and the compound (H) can be obtained at once.
化合物（V)—化合物（DO→化合物（1 Compound (V) —Compound (DO → Compound (1
本工程は化合物（V )に脱水剤を作用させ。 酸無水物である式  In this step, a dehydrating agent is allowed to act on compound (V). Formulas that are acid anhydrides
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
で表わされる化合物（DOを製造し、 ついでアルコールを反応させ、 化合 物（π )を製造する工程である。 本反応で用いられる脱水剤としては、 た とえばォキシ塩化リ ン，チォニルク口リ ド，クロロスルホン酸などのハロ ゲン化合物、 たとえば無水酢酸，無水トリフルォロ酢酸などの低級脂肪 酸の酸無水物、 たとえばァセチルクロリ ドなどの酸ハライ ド、 たとえばThis is a process for producing a compound (π) by producing a DO represented by the formula (DO) and then reacting with an alcohol to produce a compound (π). Examples of the dehydrating agent used in this reaction include oxychloride and thionyl chloride. , Chlorosulfonic acid, etc., halogen compounds such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc., acid anhydrides of lower fatty acids, eg, acetyl chloride, etc., acid halides, eg,
Ν , Ν '—カルボ二ルジィミダゾール， Ν— トリフルォロアセチルイミダ ゾ―ルなどのイミダゾ—ル誘導^^、 D C Cなどが挙げられる。 上記の酸 ハライ ドを使用する時は、 たとえばピリジン，トリエチルァミ ンなどの 有機塩基を併用する場合もある。 本反応は化合物（V )に対し、 約当量な Imidazole derivatives such as —, Ν'-carbonildimidazole, Ν-trifluoroacetylimidazole, and DCC. When the above-mentioned acid halide is used, an organic base such as pyridine and triethylamine may be used in combination. This reaction is carried out in an amount
纖ぇ Fiber
'一-^ いし過剰量の脱水剤を使用し、 溶媒中で行なうか、 あるいは脱水剤が液 体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。 溶媒としては、 たとえば、 ジクロ ロメタン，ベンゼン， トルエン，ァセ トニト リルなどが用いられる。 反応 温度は、 通常約 0°Cないし 1 0 0°C程度であり、 反応時間は約 1 5分間 から 3 0時間程度である。 ついで化合物（EGと約当量ないし過剰量のァ ルコールを反応させると、 化合物（Π)が得られる。 アルコールの具体例 として、 たとえばメチルアルコール，ェチルアルコール，ベンジルアルコ —ル， p—二トロべンジルアルコール， t一ブチルアルコールなどが挙げら れる。 この反応では、 たとえば硫酸，ρ— トルエンスルホン酸，塩化亜鉛. 酢酸ナ ト リウム，ピリ ジン， 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン， 4一ピロ リ ジ ノ ピリジン， トリエチルァミ ン，炭化カルシウムなどの触媒を用いる場合 もある。 反応温度は、 約 0°Cないし 1 0 0°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 4日間程度である。 ' ' 'One- ^ It is carried out in a solvent using an excessive amount of a dehydrating agent, or when the dehydrating agent is a liquid, it is also used as a solvent. As the solvent, for example, dichloromethane, benzene, toluene, acetonitrile and the like are used. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 30 hours. Then, a compound (EG) is reacted with an approximately equivalent or excess amount of alcohol to obtain a compound (II). Specific examples of alcohols include, for example, methyl alcohol, ethyl alcohol, benzyl alcohol, and p-nitrobenzene. In this reaction, for example, sulfuric acid, ρ-toluenesulfonic acid, zinc chloride, sodium acetate, pyridine, 4-dimethylamino pyridine, and 4-pyrrolidino are used. In some cases, a catalyst such as pyridine, triethylamine, calcium carbide, etc. may be used The reaction temperature is about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 4 days.
化合物（V)—化合物（X)→化合物（XI)→化合物 OH)—化合物（Π): Compound (V) —Compound (X) → Compound (XI) → Compound OH) —Compound (Π):
本工程は化合物（V)をジエステル化して式  In this step, compound (V) is diesterified to form
R5Rf R7 R8 R 5 R f R 7 R 8
\厶  \ M
0^ C00RE (X) 0 ^ C00R E (X)
50  50
C00R  C00R
で表わされる化合物（X)を製造し、 ついで 1位のエステル基のみを選択 的に加水分解し、 式 To produce a compound (X) represented by the formula, and then selectively hydrolyze only the ester group at position 1;
R5 6 R7 8 R 5 6 R 7 8
O C00R5。 （ ) O C00R 5 . ( )
、、C00H  ,, C00H
差換 で表わされる化合物（XI)に変換後、 1位のカルボキシル基に 5位のエス テル基と異なるエステル基を導入し、 式 Replacement After converting to the compound (XI) represented by the formula, an ester group different from the ester group at the 5-position is introduced into the carboxyl group at the 1-position,
R5R8 R7 R8 R 5 R 8 R 7 R 8
C00R 5 0  C00R 5 0
( )  ()
、R2' , R 2 '
で表わされる化合物（M)を得、 最後に 5位のエステル基のみを選択的に カルボキシル基に変換し、 化合物（E )を製造する工程である。 上記式 (Χ) , (ΧΟ , (Μ)における R 5 Qとしては、 たとえばメチル，ェチルなどの ァルキル基たとえばベンジル， p—ブロムべンジル， p—二トロべンジルな どのァラルキル基などが挙げられる。 In this step, the compound (M) represented by the following formula is obtained, and finally, only the ester group at the 5-position is selectively converted into a carboxyl group to produce a compound (E). Examples of R 5 Q in the above formulas (Χ), (Μ, (た と え ば) include aralkyl groups such as methyl and ethyl, and aralkyl groups such as benzyl, p-bromobenzyl and p-nitrobenzyl. .
化合物（V)→化合物（X)の反応は、 さきに化合物（V)→化合物（I )の 製造法で記載した方法において、 エステル化剤および塩基を化合物（V) に対し、 それぞれ約 2当量ないし過剰量使用することにより行なわれる c 化合物（X)→化合物（XI)の加水分解は、 通常、 たとえばリチウム，ナト リゥム，カリゥム，セシウムなどのアル力リ金属の水酸化物，炭酸塩，アル コラー トなどの塩基により溶媒中で行なわれる。 溶媒としては、 水，メ タノ一ル，エタノール，テトラヒ ドロフラン，ジメチルスルホキシドなど が単独にあるいは混合溶媒として用いられる。 本加水分解反応は、 化合 物（X)に対して約当量の塩基を用いて行なわれる。 反応温度は、 通常約 0てないし 8 0 °C程度であり、 反応時間は、 約 1 0分間ないし 2 0時間 程度である。 化合物（xo→化合物 αυのエステル化反応は、 さきに化合 物（V )"化合物（H )の製造法で記載した方法に準じて製造することがで きる。 さらに化合物（XI)を酸触媒存在下イソブテンと反応させ t—プチ ルエステルを製造する場合もある。 化合物（X1I)→化合物（I )の変換反応 纖ぇ は、 1位のエステル基が塩基に対して安定であり、 5位のエステル基が 安定でない場合（たとえば、 R2' = t—プチル， R5° =メチルなどの場合） は、 前記の化合物（X)→化合物（XI)のアル力リ加水分解の方法を適用す る-ことにより達成される。 また 1位のエステル基が還元条件に安定であ り、 5位のエステル基が安定でない場合（たとえば、 R =t—プチル， R5°=:ベンジルなどの場合）は、 還元による方法により選択的にハーフ エステル体 [化合物（Π)]が得られる。 還元方法としては、 たとえばパラ ジゥム炭素，パラジウム黒，パラジウム炭酸バリ ゥム，酸化白金，白金黒， ラネーニツゲルなどの金属触媒を用いる触媒還元による方法、 たとえば 亜鉛，鉄，クロルなどの金属と、 たとえば塩酸，ギ酸，酢酸などの酸による 還元方法などが適用される。 還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、 たとえば水，メタノール，ェタノ—ル，酢酸ェチル，ァセトンあるいは上記 の酸などが用いられる。 反応温度は通常約 0 °Cないし 60°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 20時間である。 In the reaction of compound (V) → compound (X), the esterification agent and the base are each added in an amount of about 2 equivalents to compound (V) in the method described in the production method of compound (V) → compound (I). to excess amount c compound is carried out by using (X) → compound hydrolysis of (XI) is usually, for example, lithium, diisocyanato Riumu, Kariumu, hydroxides of Al force Li metal such as cesium, carbonate, Al The reaction is performed in a solvent with a base such as a collate. As the solvent, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and the like can be used alone or as a mixed solvent. This hydrolysis reaction is carried out using about an equivalent of a base relative to the compound (X). The reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 20 hours. The esterification reaction of the compound (xo → compound αυ) can be carried out according to the method described in the production method of compound (V) “compound (H). Further, compound (XI) is present in the presence of an acid catalyst. In some cases, it is reacted with isobutene to produce t-butyl ester Compound (X1I) → Compound (I) conversion reaction In the case where the ester group at the 1-position is stable to the base and the ester group at the 5-position is not stable (for example, when R 2 ′ = t-butyl, R 5 ° = methyl, etc.), (X) → Applying the method of hydrolysis of compound (XI). If the ester group at the 1-position is stable under the reducing conditions and the ester group at the 5-position is not stable (for example, when R = t-butyl, R 5 ° =: benzyl, etc.), select by the reduction method. Thus, a half ester compound [compound ()] is obtained. As a reduction method, for example, a method by catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium carbon, palladium black, palladium carbonate, platinum oxide, platinum black, Raneynitz gel, etc., for example, a metal such as zinc, iron, chlor, etc. A reduction method using an acid such as acetic acid, formic acid or acetic acid is applied. The reduction method is usually carried out in a solvent, for example, water, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone, or the above-mentioned acids. The reaction temperature is generally about 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 20 hours.
化合物（xm)→化合物（xiy)→化合物（XV)—化合物（XYI)→化合物Compound (xm) → Compound (xiy) → Compound (XV)-Compound (XYI) → Compound
( )→化合物（Π): () → Compound (Π):
本工程は、 式  This step is based on the formula
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
で表わされる化合物（ΧΠΙ)をエステル化し、 式
Figure imgf000062_0001
Esterifying the compound (ΧΠΙ) represented by the formula
Figure imgf000062_0001
で表わされる化合物（XIV)に導いた後、 加水分解反応に付して、 式 5R6 R7 8 The compound (XIV) represented by the formula is then subjected to a hydrolysis reaction to give a compound of the formula 5R 6 R 7 8
H0- "ゝ C00H  H0- "ゝ C00H
R 2^  R 2 ^
で表わされる化合物（XV)を得、 これを再びエステル化して、 式 A compound (XV) represented by the formula is obtained, which is esterified again,
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
で表わされる化合物（XYI)に変換し、さらに水酸基を酸化して化合物（¾) (前出）とし、 これを前記した化合物（¾)→化合物（Π)の反応に付し、 化 合物（Π)を製造することができる。 Is converted to the compound (XYI) represented by the formula, and the hydroxyl group is further oxidized to a compound (¾) (described above), which is subjected to the reaction of the compound (¾) → compound (Π) described above to obtain a compound ( Π) can be manufactured.
原料化合物（ 1)にぉぃて115=116 = 1 7 = 113=«：でぁる化合物は文 献既知であり、 ダルタミ ン酸から容易に合成することができる [M. Starting compound (1) in Oi Te 11 5 = 11 6 = 1 7 = 11 3 = «: Dearu compounds are statements献既known, can be readily synthesized from Darutami phosphate [M.
Taniguchi ef al. ，テトラへドロン（T etrahedron) , 3 0 , 3 5 4 7 (1 9 74)参照]。 R5〜R8に置換基のある化合物も、 この方法に準じ て合成することができる。 化合物（ΧΠΟ→化合物（X Oのエステル化は、 さきに化合物（V )—化合物（ H )の製造法で記載した方法と同様にして製 、 Taniguchi ef al., Tetrahedron, 30, 354 7 (1974)]. Compounds having a substituent at R 5 to R 8 can also be synthesized according to this method. The esterification of the compound (ΧΠΟ → compound (XO was carried out in the same manner as described in the method for producing compound (V) —compound (H) above)
^ 造される。 さらに化合物（ΧΠΙ)をたとえばイソブテンなどのアルゲンと、 たとえば硫酸，三フッ化ホウ素などを触媒として付加させ、 t一アルキル エステルを製造する場合もあり、 本反応は通常溶媒中で行なわれる。 溶 媒としては、 ジクロロメタ ン，クロ口ホルム，ジォキサン，ジェチルエー テル，テトラヒ ドロフラン，ベンゼンなどが用いられ、 過剰量のイソブテ ンを導入後、 密封し、 約 0°Cないし 5 0°Cで、 約 5時間ないし数日間程 度反応させことにより実施される。 化合物（xiy)→化合物（XV)のアル 力リによる加水分解は、 さきの化合物（X)→化合物（XI)の製造法で記載 した方法が適用できる。 なお、 本反応を行なうためには化合物（XIY)の エステル基がアル力リに対して比较的安定なもの（たとえば R2 =t—ブ チルォキシカルボニル）を選択する必要がある。 化合物（XV)→化合物（X YI)のエステル化は、 前記の化合物（νπ)→化合物（ΥΠつの方法に準じて実 施される。 化合物（XYI)→.化合物（XI)の酸化反応は、 化合物（XYOを溶 媒中で、 酸化剤と処理することにより行なわれる。 酸化剤としては、 た とえば過マンガン酸力リ ゥム，二酸化マンガン，ジメチルスルホキシ ド（D MS O)-D C C,DMS O-無水酉乍酸， D M S 0—ォキザリルクロリ ド， D M S 0 -五酸化リ ンなどが用いられる。 溶媒としては、 ジクロロメタ ン，クロ口ホルム，ァセ トニト リル，酢酸ェチル，ベンゼン， トルエン， D M S 0 , N , N—ジメチルホルムアミ ド，アセ トン.エーテルなどが用いられ る。 本反応は通常化合物（XVI)に対し約当量ないし過剰量の酸化剤を使 用する。 反応温度は約— 8 0°Cないし 6 0°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 3 0時間である。 ^ Built. Further, the compound (II) may be added with an argen such as isobutene and a catalyst such as sulfuric acid and boron trifluoride to produce a t-alkyl ester, and this reaction is usually carried out in a solvent. As a solvent, dichloromethane, chloroform, dioxane, getyl ether, tetrahydrofuran, benzene, etc. are used. After introducing an excessive amount of isobutene, the mixture is sealed, and is sealed at about 0 ° C to 50 ° C. It is carried out by reacting for about 5 hours to several days. For the hydrolysis of compound (xiy) → compound (XV) by alcohol, the method described in the above-mentioned production method of compound (X) → compound (XI) can be applied. In order to carry out this reaction, it is necessary to select a compound in which the ester group of compound (XIY) is relatively stable with respect to alcohol (eg, R 2 = t-butyloxycarbonyl). The esterification of compound (XV) → compound (XYI) is carried out according to the above-mentioned compound (νπ) → compound (ΥΠ method. Compound (XYI) → oxidation reaction of compound (XI) The compound (XYO is carried out by treating it with an oxidizing agent in a solvent. Examples of the oxidizing agent include permanganate potassium manganese dioxide, dimethylsulfoxide (DMSO) -DCC, DMS O-Oxyl anhydride, DMS 0-oxalyl chloride, DMS 0-linoleum pentoxide, etc. Solvents include dichloromethane, chromatoform, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, toluene, DMS 0, N, N-dimethylformamide, acetone, ether, etc. This reaction usually uses about an equivalent or excess amount of oxidizing agent to compound (XVI). 0 ° C to 60 ° C, reaction time is about 10 minutes Stone 3 0 hours.
本究明に用いられる原料化合物である化合物（V)は、 既に報告されて いる種々の方法によって製造することができる。 たとえば以下に挙げる 文献によって、 化合物自体が公知であるか、 またはこれらの文献に記載 の方法に準じて化合物（V)を得ることができる。  Compound (V), which is a starting compound used in this study, can be produced by various methods already reported. For example, the compounds themselves are known from the following documents, or the compound (V) can be obtained according to the methods described in these documents.
差換え (1 ). オーガニッ ク ' シンセシス（Organic S ynthesis) , Collective vol. 3_.5 1 0 (1 9 5 5 ) Replacement (1). Organic 'Synthesis', Collective vol. 3_.5 10 (1 9 5 5)
(2 ). M. E . E . B laise et al . ,ブレテン · デュ · ラ · ソシェテ • シミ ク · デュ ♦ フランス 13 ulletin de la Societe C himique de F ranee), i, 4 5 8 ( 1 9 1 1 ) (2). M.E.E.B laise et al., Bletten du la Societe • Cimiq du ♦ France 13 ulletin de la Societe Chimique de Franee), i, 4 5 8 (1 9 1 1)
(3) . W. H. Perkin et al. ，ジャーナル · ォブ · ザ · ケミ カル · ソサエティ （ J ournal of the Chemical S ociety) 7 9 , 7 2 9 (1 9 0 1 )  (3). W. H. Perkin et al., Journal of the Chemical Society, 79, 729 (1901)
(4) . J . C . B ardhan,ジャ—ナル · ォブ ' ケミカル ' ソサエティ ， 1 9 2 8 , 2 5 9 1  (4). J. C. Bardhan, Journal of the 'Chemical' Society, 1928, 2591
(5 ). W. N . Haworth et al. ，ジャーナル · ォブ · ザ · ケミ カル · ソサエティ ， 1 0 5 , 1 34 2 (1 9 1 4) '  (5). W. N. Haworth et al., Journal of the Chemical Society, 105, 1342 (1 9 14) '.
(6). F . C . Hartman,バイオケミス ト リ —（B iochemistry) , 8 9 4 (1 9 8 1 ) (6). F.C.Hartman, Biochemistry— (Biochemistry), 894 (1 9 8 1)
(7). G . Hesse et al. ，アナ一レン · デァ ' へミ ー（Annalen der Chetnie), 6 9 7 , 6 2 ( 1 9 6 6 )  G. Hesse et al., Annalen der Chetnie, 697, 62 (1966)
化合物 （V) は、 たとえば次反応式などに従って製造することができ る。 Compound (V) can be produced, for example, according to the following reaction scheme.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
(XVI) (XVI) (XIX) (XVI) (XVI) (XIX)
R5Re R7 R8 R 5 R e R 7 R 8
_  _
0 、'C00H  0, 'C00H
NC00H  NC00H
(V)  (V)
なお、 上記式中、 R2',R5一8は前記と同意義を有する。 In the formula, R 2 ', R 5 one 8 have the same meaning as defined above.
化合物（XVI)—化合物（XIX)の変換はいわゆる Claisen縮合としてよく 知られている反応であり、 化合物（X )と化合物（XVI)を溶媒中塩基の 存在下に縮合させる工程である。 本反応に用いられる塩基'としては、 た とえばリチウム，ナ ト リ ウム，カリ ウムなどのアルカリ金属、 たとえばマ グネシゥム，カルシウムなどのアルカリ土類金属，あるいはこれらの水素 化物，アルコラ— ト，アミ ド，アルキル金属など、 あるいは第四級アン乇 二ゥム塩（たとえば水酸化テトラ—n—プチルアンモニゥムなど）などが 挙げられる。 溶媒としてはメタノ ール，エタノ ールなどのアルコール類（ァ ルコラー トを用いる場合には、 エステルのアルコキシル基と同一のアル コール），エーテル，テ トラヒ ドロフラン，ジォキサン， N , N—ジメチルホ ルムァミ ド， 1 , 2—ジメ トキシエタ ン，ジクロロメタ ン，ベンゼン， トル ェンなどが用いられる。 The conversion of compound (XVI) -compound (XIX) is a reaction well known as so-called Claisen condensation, and is a step of condensing compound (X) and compound (XVI) in a solvent in the presence of a base. The base used in this reaction is, for example, an alkali metal such as lithium, sodium and potassium, for example, an alkaline earth metal such as magnesium and calcium, or a hydride, an alcoholate or an amine thereof. And quaternary ammonium salts (eg, tetra-n-butylammonium hydroxide). As the solvent, alcohols such as methanol and ethanol (when alcoholate is used, the same alcohol as the alkoxyl group of the ester), ether, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide , 1,2-Dimethoxyethane, dichloromethane, benzene, toluene, etc. are used.
反応温度は、 通常約 0°Cないし 80°C程度であり、 反応時間は、 約 1 0分間ないし 1 0時間程度である。  The reaction temperature is usually about 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.
化合物（X O→化合物（V)の変換は酸，アル力リあるいは還元的処理  Compound (XO → Compound (V) can be converted by acid, alkaline or reductive treatment
差換え を行なうことにより化合物（V)を製造する工程である。 本反応は前記の たとえば化合物（x)→化合物（a)あるいは化合物 ι)→化合物（π)の製 造法に H準じて実施することができる。 Replacement Is a step of producing a compound (V). This reaction can be carried out according to the above-mentioned method for producing, for example, compound (x) → compound (a) or compound ι) → compound (π).
本発明に用いられる一方の原料化合物である化合物（m)は、 公知の種 々の方法により製造することができる。 たとえばつぎに掲げる文献など により、 化合物自体が公知であるか、 またはそれらに記載の方法に準じ て化合物（noを得ることができる。  Compound (m), which is one of the starting compounds used in the present invention, can be produced by various known methods. For example, the compounds themselves are known from the literatures listed below, or the compound (no can be obtained according to the method described therein).
( 1 ). P 1. A . P 1 at titer et al. ，ヘルべティカ ·キミ力 · ァクタ (1). P 1. A. P 1 at titer et al., Helvetica, Kimi and Acta
(Helvetica Chimica Acta)4 0 , 1 53 1 (1 9 5 7) (Helvetica Chimica Acta) 4 0, 1 53 1 (1 9 5 7)
(2 ). C . H. Stammer et al. ，ジャーナル 'ォブ · ジ · アメ リカ ン ·ケミカル * ソサエティ ( J ournal of the American Chemical Society) 7 9 , 3 23 6 ( 1 9 5 7 ) (2). C. H. Stammer et al., Journal of the American Chemical Society * Society (Journal of the American Chemical Society) 79, 323 6 (1957)
(3). C. H. Stammer et al. ,ジャーナル ·ォブ- 'メディ シナル (3). C. H. Stammer et al., Journal of the 'Medical.
*ケミストリー（J ournal of Medicinal Chemistry) 2 1 , 7 0 9 (1 9 7 8 ) ) * Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry) 2 1, 7 0 9 (1 9 7 8))
化合物（1 ) (X = Hの場合）はたとえば次反応式に従つて製造することが できる。 Compound (1) (when X = H) can be produced, for example, according to the following reaction formula.
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
(XX) (XXI)  (XX) (XXI)
H2N
Figure imgf000066_0002
H 2 N
Figure imgf000066_0002
CXXI) cm) [式中の記号は前記と同意義を有する。 ] (CXXI) cm) [The symbols in the formula are as defined above. ]
化合物（XX)→化合物（X I)のエステル化は一般によく用いられる各種 の公知のエステル化により達成することができる。 たとえば前記のエス テル化の製造法に準じて製造することができる。 なかでもアルコール中 チォニルクロリ ドで処理する方法などが好適に用いられる。 この際アミ ノ基は塩酸塩などとして塩を形成することもあるが反応には何ら支障は ない。 化合物（XXI)—化合物（XXDはヒ ドロキシル基を脱離基 Yに変換 する工程である。 ヒ ドロキシル基を脱離基 Yに変換する方法は、 たとえ ば前記の化合物（Π)—化合物（R の製造法に準じた方法により製造する ことができる。 化合物（XXII)→化合物（ΧΧΙΠ)→化合物（XXR は化合 物（XXI)に塩基の存在下ヒ ドロキシルァミ ンを反応させ、 化合物 Esterification of compound (XX) → compound (XI) can be achieved by various commonly used known esterifications. For example, it can be produced according to the above-mentioned esterification production method. Among them, a method of treating with thionyl chloride in alcohol is preferably used. At this time, the amino group may form a salt as a hydrochloride, but does not hinder the reaction. Compound (XXI) -Compound (XXD is a step of converting a hydroxyl group to a leaving group Y. A method for converting a hydroxyl group to a leaving group Y is, for example, the above-mentioned compound (II) -compound (R Compound (XXII) → Compound (II) → Compound (XXR is a reaction of compound (XXI) with hydroxylamine in the presence of a base to give compound
(ΧΧΠΙ)を製造する工程である。 この反応の際化合物（XX ΠΙ)を単離す ることもできる力^ とくに単離せず一挙に化合物（xxjy)へ変換するこ とも可能である。 本反応は通常水を溶媒として行なわれ、 化合物（XXI) に対して約当量ないし過剰量の塩基の存在下に約当量ないし小過剰のヒ ドロキシルアミ ンを反応させることにより実施される。 塩基としては、 たとえばリチウム，ナトリウム，カリウム，セシウムなどのアルカリ金属、 たとえばマグネシゥム，カルシウムなどのアル力リ土類金属などの水酸 化物，炭酸塩などが用いられる。 反応温度は通常— 2 0°Cないし 6 0°C 程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 1 0時間程度である。 This is the step of manufacturing (ΧΧΠΙ). In this reaction, the compound (XXΠΙ) can also be isolated at once. It is possible to convert to the compound (xxjy) at once without isolation. This reaction is usually carried out using water as a solvent, and is carried out by reacting about an equivalent or a small excess of hydroxylamine with respect to compound (XXI) in the presence of an about equivalent or excess base. Examples of the base include hydroxides and carbonates of alkali metals such as lithium, sodium, potassium and cesium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium. The reaction temperature is usually about −20 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.
化合物（xxiy)は単離、 精製することなしに次反応工程に使用すること もできる。 Compound (xxiy) can be used in the next reaction step without isolation and purification.
化合物（xxiy)→化合物（m)は化合物（XXB のアミノ基を窒素を介す る有機残基に変換し化合物（ΠΙ)を製造する工程である。 本反応は前記の 化合物（I )において R1のアミノ基を窒素を介する有機残基に変換する 方法と同様にして実施することができる。 Compound (xxiy) → Compound (m) is a step of producing compound (XX) by converting the amino group of compound (XXB) to an organic residue via nitrogen. This reaction is carried out in the above-mentioned compound (I). It can be carried out in the same manner as in the method of converting one amino group into an organic residue via nitrogen.
差換え かく して得られる各中間体化合物は、 自体公知の手段たとえば濃縮. 液性変換，転溶，溶媒抽出，凍結乾燥，結晶化，再結晶，分留，クロマトダラ フィ 一などにより単離することができる。 Replacement Each of the intermediate compounds thus obtained can be isolated by a method known per se, for example, concentration. Liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, freeze-drying, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. it can.
上記のようにして得られる化合物（Iつは医薬として有用であり、 た とえばある種のグラム陽性菌，グラム陰性蘭に対して抗菌力を有する。 化合物（I のなかで代表的な化合物の各種微生物に対する抗菌スぺク トルは次表 1に示すとおりである。  The compound obtained as described above (I is useful as a medicine, for example, has antibacterial activity against certain Gram-positive bacteria and Gram-negative orchids. Compound (I) The antibacterial spectrum against various microorganisms is shown in Table 1 below.
表 1  table 1
最小生育阻止濃度  Minimum growth inhibitory concentration
( gZml  (gZml
化合物（2 5 )^  Compound (2 5) ^
スタフイ ロ コ ヅカス · オーレウス  Starhui Loco Pukas Aureus
F D A 2 0 9 P 6. 25  F D A 2 0 9 P 6.25
エッ シェリ ヒァ · コリ  Escheri Hia Kori
N I H J J C - 2 3. 13  N I H J J C-2 3.13
クレブシェ一ラ · ニューモニエ  Klebsiella pneumonia
D T 3. 13  D T 3.13
シュ— ドモナス * エアルギノ 一サ  Shu Domonas * Eargino
I F 0 3 4 5 5 > 100  I F 0 3 4 5 5> 100
^ 培地： T rypt icase soy. agar  ^ Medium: Trypt icase soy. Agar
接種菌量： 1 0 8 C F U /ml Inoculum: 10 8 CFU / ml
^ 化合物（2 5 )は、 後述の実施例 2 5で製造された化合物（2 5 )を示 す。  ^ Compound (25) refers to compound (25) produced in Example 25 described later.
化合物（I の毒性は低い。  The toxicity of the compound (I is low.
このように、 本発明の化合物（ I つまたはその塩は、 ある種のグラム 陽性菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示すので、 細菌による感染をひき ^ L おこされた哺乳動物（例、 マウス，ラツ ト，犬，豚，牛，人など）の細菌感染 症 （例、 呼吸器感染症，尿路感染症，化膿性疾患，胆道感染症，腸内感染症， 産婦人科感染症，外科感染症など）の治療に細菌感染症治療剤あるいは抗 菌剤として用いることができる。 As described above, the compound of the present invention (I or a salt thereof) has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, so that it can be infected by bacteria. Bacterial infections in mammals (eg, mice, rats, dogs, pigs, cows, humans, etc.) (eg, respiratory infections, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections) Can be used as a therapeutic agent for bacterial infections or as an antibacterial agent for the treatment of infections, gynecological infections, surgical infections, etc.
化合物（じ）の 1 日投与量は、 化合物（じ）として約 2〜 1 0 O mg/K g、 さらに好ましくは約 5〜4 O mg/ K gとなる量である。  The daily dose of the compound (ji) is about 2 to 10 Omg / Kg, more preferably about 5 to 4 Omg / Kg as the compound (ji).
化合物（ Iつを投与するには、 化合物（ Iつまたはその薬理学的に許容 され得る塩を常套手段によって、 適宜の薬理的に許容され得る担体，賦 形剤，希釈剤と混合し、 たとえば錠剤，顆粒剤，カプセル剤，ドロップ剤な どの剤型にして経口的に投与することができ、 または常套手段によって たとえば注射剤に成型し、 常套手段によって製造された滅菌性担体中に 配合し非経口的に投与することができる。  To administer the compound (I, the compound (I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is mixed with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent by a conventional means. It can be administered orally in the form of tablets, granules, capsules, drops, or the like, or it can be formulated by conventional means, for example, into injections, and compounded into sterile carriers manufactured by conventional means. It can be administered orally.
上記経口製剤、 例えば錠剤を製造する際には、 結合剤（例、 t ドロキ シプロピルセルロース，ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴ —ルなど），崩壊剤（例、 デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシゥ ムなど），陚形剤（例、 乳糖，デンプンなど），滑沢剤（例、 ステアリ ン酸マ グネシゥム，タルクなど）などを適宜配合することができる。  When producing the above oral preparations, for example, tablets, binders (eg, t-doxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.) , 陚 excipients (eg, lactose, starch, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.) can be added as appropriate.
また、 非経口製剤、 たとえば注射剤を製造する際には、 等張化剤（例、 ブドウ糖， D —ソルビトール， D —マンニトール，塩化ナトリゥムなど）， 防腐剤（例、 ベンジルアルコール，クロロブタノール，パラォキシ安息香 酸メチル，パラォキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、 リ ン酸塩緩衝 液，酢酸ナトリゥム緩衝液など）などを適宜配合することができる。  When preparing parenteral preparations such as injections, isotonic agents (eg, glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, paraoxyl) Methyl benzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.) and buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.) can be appropriately added.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の内容を説明す るが、 これによつて本発明が限定されるものではない。  Next, the content of the present invention will be described in more detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
用いられる樹脂のうち、 略号で示されるものは、 以下に示すとおりの ものである。 Among the resins used, those indicated by abbreviations are as shown below. Things.
HF— 2 0 :ダイヤイオン HP— 2 0 (三菱化成工業株式会社製，日本） XAD— 2 :アンパ一ライ ト X AD— 2 (口一ム ' アン ド ' ハ一ス社製, 米国）  HF-20: Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan) XAD-2: Amplitude XAD-2 (Machine & And Haas, USA)
差換え 参考冽 1 Replacement Reference cool 1
(4 S .5 R)— 4—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 5—メチルー 3—イソキサゾリ ジノ ンの製造：  (4 S .5 R) —Preparation of 4-benzyloxycarbonylamino-5-methyl-3-isoxazolidinone:
水酸化ナトリゥム 1.8gの水溶液 4¾£を食塩—氷浴で冷却し、 ヒ ドロキ シルァミ ン塩酸塩 1.04gおよびヘルべティ力 . キミ 力 . ァクタ（Helvetica Chimica Acta), 4 Q , 1 5 3 1 ( 1 9 5 7 )に記載の方法により 得た（2 S .3 S)— 2—アミノ ー 3—クロロ酪酸メチルエステル塩酸塩 1.88gを加え 3 0分間攪拌した。 ついで氷冷下 1.5時間、 水浴中（3 0 °C) で 1.5時間攪拌後、 氷冷下でテ トラヒ ドロフラン 1 0 、 水 5¾fi、 カル ポベンゾキシクロリ ド 2.1½ώのテ トラヒ ドロフラン 5 溶液を順次加え 3 0分間攪拌した。 この間炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて ΡΗ7.0に 保った。 反応液に酢酸ェチル 3 0¾βを加えて ΡΗ3.0とし、 有機層を分取 し、 農縮した。.残留物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸ナトリウム 1.6gの水 溶液 3 0 ( 2回に分けて）で抽出し、 水層を 5 N塩酸で PH2.5に調整し、 酢酸ェチルで抽出した（2回）。 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 乾燥（Mg S O+)し、 ついで減圧下濃縮した。 残留物にェ—テルを加え、 折出した 锆晶をろ取し、 題記化合物 1.16gを得た。 4¾ of an aqueous solution of 1.8 g of sodium hydroxide was cooled in a salt-ice bath, and 1.04 g of hydroxysilamine hydrochloride and Helvetica Chimica Acta, 4Q, 1531 ( 1.88 g of (2S.3S) -2-amino-3-chlorobutyric acid methyl ester hydrochloride obtained by the method described in 1957) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After stirring for 1.5 hours in an ice bath and 1.5 hours in a water bath (30 ° C), a solution of tetrahydrofuran 10 in water, 5¾fi of water, and 5% of carbobenzoxycyclolide 2.1½ώ in tetrahydrofuran 5 under ice cooling is sequentially added. The mixture was stirred for 30 minutes. During this time, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to keep the pH at 7.0. Ethyl acetate 30¾β was added to the reaction solution to adjust the mixture to ΡΗ3.0, and the organic layer was separated and reduced. The residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with aqueous solution of sodium carbonate (1.6 g) 30 (divided twice), the aqueous layer was adjusted to pH 2.5 with 5 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate ( Twice). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO + ), and concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the precipitated crystal was collected by filtration to obtain 1.16 g of the title compound.
融点： 1 4 1 一 1 4 3°C Melting point: 1 4 1 1 1 4 3 ° C
I R ^ max cm-1:3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250 IR ^ max cm -1 : 3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250
NMR (90MHz, C D C l3-de - DMS 0)5 : 1.19(3H, d',' J = 5Hz) , 4.5 5.0(2H,m), 5.11(2H,s), 6.14(lH,d, J = 7Hz) , 7.34(5H, s) NMR (90MHz, CDC l 3 -d e - DMS 0) 5: 1.19 (3H, d ',' J = 5Hz), 4.5 5.0 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.14 (lH, d, J = 7Hz), 7.34 (5H, s)
元素分折値： C 12H1 + N2C Elemental analysis value: C 12 H 1 + N 2 C
計算値 C.57.59; H.5.64; .11.19  Calculated C.57.59; H.5.64; .11.19
実測値 C ,57.67; H.5.52; N.10.94  Found C, 57.67; H.5.52; N.10.94
参考例 2 Reference example 2
差換え (4 S , 5 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5—メチル一Replacement (4 S, 5 R) — 4-benzyloxycarbonylamino 5-methyl
3—イソキサゾリジノ ンの製造： Production of 3-isoxazolidinone:
Lーァロスレオニン 5.09gをジクロロメタン 3 0¾£に懸阖し、 氷冷攪 拌下に五塩化リ ン 6.56gを少量ずつ加え、 室温で 2時間反応した。 溶媒 を減圧下留去し、 折出した結晶をろ取し詐酸ェチルで洗净すると（2 S , 5.09 g of L-alothreonine was suspended in 30 mL of dichloromethane, 6.56 g of phosphorus pentachloride was added little by little under ice-cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate (2S,
3 R)— 2—アミノー 3—クロ口賂酸メチルエステル塩酸塩 5.6gが得ら れた。 ついで本品を用いて参考例 1の方法と同様に反応処理を行なうこ とにより、 題記化合物 1.86gを無色結晶として得た。 5.6 g of 3R) -2-amino-3-chlorobutyric acid methyl ester hydrochloride was obtained. Then, the product was subjected to a reaction treatment in the same manner as in Reference Example 1 to give 1.86 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 1 2 7— 1 2 8 °C Melting point: 1 2 7— 1 2 8 ° C
I ^ ^ m ?ax?Γ cm"1: 1735, 1695, 1540, 1295, 1250, 1055 I ^ ^ m? Ax? Γ cm " 1 : 1735, 1695, 1540, 1295, 1250, 1055
NMR (90MHz, C D C 13)<5 : 1.46(3H, d, J = 5Hz) , 4.0 - 4.6(2H,m) , NMR (90MHz, CDC 1 3) <5: 1.46 (3H, d, J = 5Hz), 4.0 - 4.6 (2H, m),
5.11(2H,s))5.75(lH(bs))7.34(5H,s),8.8(lH,bs) 5.11 (2H, s) ) 5.75 (lH ( bs) ) 7.34 (5H, s), 8.8 (lH, bs)
'元素分圻値： C l2H14N20, 'Elemental 圻値: C l2 H 14 N 2 0 ,
計算値 C.57.59; H.5.64; N.11.19  Calculated C.57.59; H.5.64; N.11.19
実測値 C ,57.58; H.5.55; N.10.90  Found C, 57.58; H.5.55; N.10.90
参考例 3 Reference example 3
( 4 R )— 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ンの製造：  Production of (4 R) —4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone:
(4 R)— 4—アミノー 3—イソキサゾリジノ ン 1.02gのテトラヒ ドロ フラン 1 5; ^と水〖 5¾βの溶液に、 氷冷、 攪拌下炭酸水素ナト リ ウム 1.25gとべンジルォキシカルボニルクロリ ド 1.60¾ を加え、 1時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水層を分取した。 酢酸ェチル層を 5 %炭酸ナトリウム水で抽出し 。 水層を合わせ、 昨酸ェチルで洗浄した c 水層を 1 N塩酸で pH 3— 4に調整し、 詐酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗し、 乾燥（Na2S C )後溶媒を留去すると題記化合物 1.80gが無色 結晶として得られた。 (4R) — 4-Amino-3-isoxazolidinone 1.02 g of tetrahydrofuran 15; と water and 5 〖β in a solution of sodium hydrogen carbonate 1.25 g and benzyloxycarbonyl chloride 1.60 under ice cooling and stirring ¾ was added and stirred for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the aqueous layer was separated. The ethyl acetate layer was extracted with 5% aqueous sodium carbonate. The aqueous layers were combined, and the aqueous layer c washed with ethyl acetate was adjusted to pH 3-4 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried (Na 2 SC) and the solvent is distilled off to give 1.80 g of the title compound as colorless Obtained as crystals.
融点： 1 3 3 - 1 3 4 °C Melting point: 1 3 3-1 3 4 ° C
I R
Figure imgf000073_0001
1: 3325, 1700, 1550, 1310, 1280 IR
Figure imgf000073_0001
1 : 3325, 1700, 1550, 1310, 1280
NMR (90MHz, CD Cl3+DMS O-de)<5 : 4.03(lH,m),4.67(2H,ni), 5.10(2H,s))6.0(lH)b),7.33(5H,s) NMR (90MHz, CD Cl 3 + DMS Od e) <5: 4.03 (lH, m), 4.67 (2H, ni), 5.10 (2H, s)) 6.0 (lH) b), 7.33 (5H, s)
参考例 4 Reference example 4
( 4 S )— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ンの製造：  Production of (4S) —4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone:
参考例 3の（4 R)- 4—ベンジルォキンカルボニルァミノー 3—イソ キサゾリジノ ンの製造法に準じて、 （4 R)— 4ーァミノ一 3—イソキサ ゾリ ジノ ンの代わりに（4 S)— 4ーァミノ一 3—ィソキサゾリジノ ンを いて反応を行ない題記化合物を無色結晶として得た。  In accordance with the method for producing (4R) -4-benzyloquincarbonylamine 3-isoxazolidinone in Reference Example 3, (4S) was used instead of (4R) -4-amino-13-isoxazolidinone. The reaction was carried out using 4-amino-3-isoxazolidinone to give the title compound as colorless crystals.
融点： 1 3 5— 1 3 6.5 °C。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは参考 例 3で得た化合物のそれらと一致した。 Melting point: 1 3 5—1 36.5 ° C. The IR and NMR spectra of this product were consistent with those of the compound obtained in Reference Example 3.
参考例 5 Reference example 5
(4 S)— 4—(4—二トロベンジルォキンカルボニルァミノ）ー 3—ィ ソキサゾリジノ ンの製造：  Preparation of (4S) —4- (4-ditrobenzyloquincarbonylamino) -3-isoxazolidinone:
参考例 3の（4 R)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3—イソ キサゾリ ジノ ンの製造法に準じて、 （4 R)— 4—ァミノ一 3—イソキサ ゾリジノ ンの代わりに（ 4 S )— 4—アミノー 3—イソキサゾリ ジノ ンを 用い、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ドの代わりに 4一二トロべンジ ルォキシカルボニルクロリ ドを用いて反応を行ない題記化合物を無色桔 日日 し す 0 According to the method for producing (4R) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone in Reference Example 3, (4R) -4-amino-3-isoxazolidinone was replaced by (4 S) - 4-amino-3-Isokisazori with Gino emissions, benzyl O alkoxycarbonyl chloride to Nichinichi colorless桔the title compound subjected to reaction with a 4 twelve Torobe Nji Ruo alkoxycarbonyl chloride Li de instead of Li de to 0
融点： 1 6 0— 1 6 C Melting point: 16 0— 16 C
差換え I Rリ ^^01 cm-1 : 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100 Replacement IR ^^ 01 cm -1 : 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100
NMR(90MHz, C D C13+DMS 0 -d6)<5： 4.07(1Ή. dd, J = 11, 15Hz) , 4.65(2H,m)>5.21(2H(s),6.6(lH(b))7.53(2H,d,J = 9Hz),8.21(2H,d,J = 9Hz) NMR (90MHz, CD C1 3 + DMS 0 -d 6 ) <5: 4.07 (1Ή.dd, J = 11, 15Hz), 4.65 (2H, m) > 5.21 (2H ( s), 6.6 (lH ( b) ) 7.53 (2H, d, J = 9Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz)
元素分折値： C uHuNsOs Element analysis value: CuHuNsOs
計算値 C, 46.98; H.3.94; N.14.94  Calculated C, 46.98; H.3.94; N.14.94
実測値 C， 47.20; H.3.89; N.14.93  Found C, 47.20; H.3.89; N.14.93
実施例 1 Example 1
1 一（4一二トロベンジル）一水素一 2—ォキソグルタレ— ト [化合物 (1 )]の製造：  1 Preparation of 1- (4-12-trobenzyl) -hydrogen-1-oxoglutarate [Compound (1)]:
(a) 2—ォキソグルタル酸 2.93gのジメチルホルムアミ ド 2 0¾£溶液にジ シクロへキシルァミ ン 3.63gを加え 5 0てに加温した。 ついで 4—二ト 口べンジルブロミ ド 4.75gを加え、 7 0°Cで 1 5分間攪拌した。 冷後酢 酸ェチル 1 0 0; ^を加え圻出した锆晶をろ去し、 き乍酸ェチルで洗浄した。 ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、乾璨（M g S C ) した。 溶媒を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル：蚱酸（5 0 : 5 0 : 1：)で溶 出すると、 題記化合物（1)5.2gが結晶として得られた。  (a) To a solution of 2.93 g of 2-oxoglutaric acid in 20% of dimethylformamide was added 3.63 g of dicyclohexylamine, and the mixture was heated to 50. Then, 4.75 g of 4-to-2 mouth benzyl bromide was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 15 minutes. After cooling, ethyl acetate: 100; ^ was added, and the resulting crystals were filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, washed with water and a saturated saline solution, and dried (MgSc). The solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with hexane: ethyl acetate: diacid (50: 50: 1 :) to give the title compound (1) 5.2. g was obtained as crystals.
融点： 1 0 0 - 1 0 2 °C Melting point: 100-102 ° C
I R ^ max?Γ cm-1 : 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085 IR ^ max? Γ cm -1 : 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085
NMR (90MHz, CD Cl3 + de—DMS 0)S : 2.5- 2.8(2H,m) , 2.9 NMR (90MHz, CD Cl 3 + d e -DMS 0) S: 2.5- 2.8 (2H, m), 2.9
3.3(2H,ni),5.40(2H<s))7.62(2H,d,J = 9Hz),8.28(2H(d(J = 9Hz) 元素分圻値： C ^HuNO 3.3 (2H, ni), 5.40 (2H < s) ) 7.62 (2H, d, J = 9Hz), 8.28 (2H ( d ( J = 9Hz))
計算値 C ,51.25; H.3.94; N.4.98  Calculated value C, 51.25; H.3.94; N.4.98
実測値 C ,51.17; H.3.92; N.4.96 (b) Found C, 51.17; H.3.92; N.4.96 (b)
00、 2—ォキソグルタル酸 2.93gのジメチルホルムアミ ド 2 0 溶液に、 トリエチルアミ ン 2.79¾£ついで 4一二ト口ベンジルブ口ミ ド 4.53gを加 え室温で 5時間攪拌した。 反応液を氷水中に注加し、 詐酸ェチルで抽出 (2回）した。 ついで実施例 1 (a)と同様に処理すると、 題記化合物（1 ) 3.6gが結晶として得られた。 To a solution of 2.93 g of 00,2-oxoglutaric acid in 20 dimethylformamide, 2.79 μg of triethylamine and 4.53 g of benzylbutane were added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl sulphate (twice). Then, in the same manner as in Example 1 (a), 3.6 g of the title compound (1) was obtained as crystals.
(c)、 2一ォキソグルタル酸モノチトリゥム塩 3.3Sgのジメチルホルムァ ミ ド 3 0¾£懸蜀液に 4—ニト口べンジルプロミ ド 4.53gを加え、 5 0 °C 〜 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を氷水中に注加し、 ί乍酸ェチルで抽 出（2回）した。 ついで実施例 1 (a)と同様に処理すると、 題記化合物（1 ) 3.92gが結晶として得られた。  (c), 2 monooxoglutaric acid monotitrium salt 3.3Sg of dimethylformamide 30¾ £ Add 4.53g of 4-nittobenzyl bromide to the suspension and stir at 50 ° C to 60 ° C for 2 hours did. The reaction solution was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate (twice). Then, by treating in the same manner as in Example 1 (a), 3.92 g of the title compound (1) was obtained as crystals.
実施例 2 Example 2
(4 S , 5 R)- 2 -(4—ベンジルォキシカルボニルァミノ ー 5—メチ ル— 3—ォキソ― 2—イソキサゾリジニル）— 5—ォキソ一 2—テトラ ヒ ドロフランカルボン酸 4—ニト口ベンジルエステル [化合物（2 )]の 製造：  (4S, 5R) -2- (4-benzyloxycarbonylamino-5-methyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid Preparation of 4-Nito-mouth benzyl ester [Compound (2)]:
参考例 1で得た（4 S , 5 R)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ - 5ーメチル— 3—イソキサゾリ ジノ ン 1 2 5mgと実施例 1で得た化合 物（1 ) 1 δ 5 gとをジクロロメタン 5¾£に溶解し、 N , N' —ジシクロ へキシルカルポジイミ ド（D C C) l 1 4 mgを加えて室温で 3 0分間攪拌 した。 折出した結晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄後、 ろ液および洗 液を合わせて減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムク口 マトグラフィ—に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると 題記化合物（2) 1 8 5 mgが無色泡状物として得られた。  125 mg of (4S, 5R) -4-benzyloxycarbonylamino-5-methyl-3-isoxazolidinone obtained in Reference Example 1 and 5 g of the compound (1) 1δ obtained in Example 1 Was dissolved in 5¾ of dichloromethane, and 14 mg of N, N'-dicyclohexylcarpoimide (DCC) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered off, washed with dichloromethane, and the filtrate and the washing were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with n-hexane: ethyl acetate (1: 1) to obtain 185 mg of the title compound (2) as a colorless foam.
1 R ^ mivat cm一1: 3325, 1805, 1770(肩）， 1730, 1530, 1350, 1050 1 R ^ miv at cm- 1 : 3325, 1805, 1770 (shoulder), 1730, 1530, 1350, 1050
NMR(90MHz, CD Cl3)<5： 1.17, 1.23(each 1.5H, d, J = 6Hz) , 2.3- NMR (90MHz, CD Cl 3 ) <5: 1.17, 1.23 (each 1.5H, d, J = 6Hz), 2.3-
え 3.3(4H,m)>4.6-5.1(2H)m),5.10(2H,s)>5.37(2H,s),5.48(lH,d, J = 5Hz),7.33(5H,s))7.51,8.20(each 2H,d, J=9Hz) e 3.3 (4H, m) > 4.6-5.1 (2H ) m), 5.10 (2H, s) > 5.37 (2H, s), 5.48 (lH, d, J = 5Hz), 7.33 (5H, s) ) 7.51, 8.20 (each 2H, d, J = 9Hz)
実施例 3 Example 3
(4 S , 5 R)- 2 - [4 - (2一チェニルァセタ ミ ド）ー 5—メチルー 3 —ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]一 5一才キソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナト リ ゥム塩 [化合物（3)]の製造：  (4S, 5R) -2- (4- (2-Chenylacetamide) -5-methyl-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] -1-5-year-old oxo-1 2-tetrahydrofuran carboxylate Production of ium salt [Compound (3)]:
実施例 2で得た化合物（2) 1 8 5mgを酢酸ェチル 5¾aと水 5¾£の混液 に溶解し、 5%パラジウム一炭素 2 0 Omgを加え、 水素気流中室温で 5 0分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液および洗液を合わせ水層 を取り、 テトラヒドロフラン 5¾£を加え氷冷攪拌下 2—チェニルき乍酸ク ロリ ド 67 μίと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 ΡΗ7.0付近に保 ち 3 0分間反応した。 ついで減圧下にテトラヒ ドロフランを留去し、 得 られた水溶液を舴酸ェチルで洗浄後、 水層を X AD— 2カラムで精製し た。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物（3)8 7 mgを淡黄色 粉末として得た。  185 mg of the compound (2) obtained in Example 2 was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate 5 酢 酸 a and water¾5¾, 5% palladium-carbon 20 Omg was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen stream for 50 minutes. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and washing solution were combined, the aqueous layer was collected, and 5¾ £ of tetrahydrofuran was added, and under ice-cooling and stirring, 67 μί of 2-chloryl chloride and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added. The reaction was maintained for about 30 minutes while being kept at around 0.0. Then, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the obtained aqueous solution was washed with ethyl acetate, and the aqueous layer was purified with an XAD-2 column. The fraction eluted with water was lyophilized to give 87 mg of the title compound (3) as a pale yellow powder.
I R ^ ?? Γ IR ^ ?? Γ
ΠΙα cm-1 : 1775, 1720, 1655, 1380, 1195 ΠΙα cm -1 : 1775, 1720, 1655, 1380, 1195
NMR (90MHz. CD Cl3 + d6-DMS 0)<5： 1.08(3H,d, J= 6Hz) , 2.2NMR (90 MHz. CD Cl 3 + d 6 -DMS 0) <5: 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 2.2
-3.3(4H,m),3.76(2H(s),4.4-5.0(2H,ni)(6.8-7.4(3HIm),8.81,8.85-3.3 (4H, m), 3.76 (2H ( s), 4.4-5.0 (2H, ni) ( 6.8-7.4 (3H I m), 8.81,8.85
(each 0.5H,d, J = 8Hz) (each 0.5H, d, J = 8Hz)
元素分折値： C 15H15N2Na07S Elemental analysis value: C 15 H 15 N 2 Na0 7 S
計算値 C.44.12; H.4.20; N ,6.86  Calculated C.44.12; H.4.20; N, 6.86
実測値 C, 44.35; H.4.23; N.6.82  Found C, 44.35; H.4.23; N.6.82
実施例 4 Example 4
(4 S .5 R)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—ァミノ一 4一チアゾリル） — 2— (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]一 5—メチル一 3—ォキソ一 2—  (4 S .5 R) — 2— {4— [(Z) — 2— (2-Amino-1-4-thiazolyl) —2 -— (Methoxyimino) acetamide] -1-5-Methyl-1-3-oxo-1 2—
差換え イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン 酸ナトリ ゥム〔化合物（4)]の製造： Replacement Production of isoxazolidinyl} -1-oxo-2- 2-tetrahydrofuran carboxylate [compound (4)]:
実施例 2で得た化合物（2 ) 2 5 7 mgを詐酸ェチル 5 ^と水 5¾βの混液 に溶解し、 5 %パラジウム一炭素 2 5 Omgを加え、 水素気流中室温で 4 5分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗し、 ろ液および洗液を合わせ水層 を取り、 テ トラヒ ドロフラン 1 0¾£を加え、 氷冷攪拌下に（Z)— 2—ク ロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリルー 2—メ トキシィ ミ ノ酢酸クロリ ド塩 酸塩 2 1 7 mgおよび炭酸水素ナト リ ウム水溶液を加えて、 PH7.0付 近に保ち 3 0分間反応した。 ついで N—メチルジチォカルバミ ン酸ナト リウム 1 6 5mgを加え室温で 4 5分間攪拌した。 减圧下にテトラヒ ド 口フランを留去し、 濃縮液を詐酸ェチルで洗浄後、 XAD— 2カラムで 精製した。 水で溶出される画分を凍锆乾燥し、 題記化合物（4) 1 4 9mg を黄色粉末として得た。 .  257 mg of the compound (2) obtained in Example 2 was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate 5 ^ and water 5β, 5% palladium-carbon 25 Omg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes in a hydrogen stream. . The catalyst was removed by filtration, washed with water, the filtrate and the washing solution were combined, the aqueous layer was collected, 10 を of tetrahydrofuran was added, and under ice-cooling and stirring, (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl-2-me Toximinoacetic acid chloride hydrochloride (21.7 mg) and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was allowed to react for 30 minutes while keeping the pH at around 7.0. Then, thereto was added sodium N-methyldithiocarbamate (165 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the concentrate was washed with ethyl acetate and purified with an XAD-2 column. The fraction eluted with water was freeze-dried to give 149 mg of the title compound (4) as a yellow powder. .
I R ^ m ?ax?Γ cm"1: 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040 IR ^ m? Ax? Γ cm " 1 : 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040
N MR (90MHz. CD Cl3 + d8-DMS 0)5： 1.21(3H,d, J = 6Hz) , 2.2N MR (90MHz. CD Cl 3 + d 8 -DMS 0) 5: 1.21 (3H, d, J = 6Hz), 2.2
-3.3(4H>m),3.86(3H(s),4.5-5.1(2H,m))6.72(lH,s)(7.07(2H,s),-3.3 (4H > m), 3.86 (3H ( s), 4.5-5.1 (2H, m) ) 6.72 (lH, s) ( 7.07 (2H, s),
9.02,9.19(each 0.5H,d, J = 8Hz) 9.02,9.19 (each 0.5H, d, J = 8Hz)
元素分析値： C 15H18N5Na08S · 1.5H20 Elemental analysis: C 15 H 18 N 5 Na0 8 S · 1.5H 2 0
計算値 C ,37.82 ; H.4.02; N.14.70  Calculated C, 37.82; H.4.02; N.14.70
実測値 C ,38.01; H.4.07; N.14.76  Found C, 38.01; H.4.07; N.14.76
実施例 5 Example 5
(4 S .5 S)— 2— (4—ベンジルォキンカルボニルアミ ノ ー 5—メチ ルー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸 4—ニトロベンジルエステル [化合物（5 )]の 製造：  (4 S .5 S) — 2- (4-benzyloquincarbonylamino-5-methyl-3-oxo-l-isoxazolidinyl) -l-oxo-l-l-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitro Production of benzyl ester [compound (5)]:
差換え 参考例 2で得た（ 4 S , 5 S )— 4—べンジルォキシカルボニルァミノ 一 5—メチルー 3—イソキサゾリジノ ン 3 76 mgと実施例 1で得た化合 物（1 )4 64mgとを用い、 実施例 2の方法と同様に反応処理すると題記 化合物（5 ) 5 93 mgが無色泡状物として得られた。 I R u ^at cm-1 : 3350, 1805. 1760(肩）， 1730, 1530, 1350, 1185, Replacement 376 mg of (4S, 5S) -4-benzyloxycarbonylamino-5-methyl-3-isoxazolidinone obtained in Reference Example 2 and 464 mg of the compound (1) obtained in Example 1 were used. When used and subjected to reaction treatment in the same manner as in Example 2, 593 mg of the title compound (5) was obtained as a colorless foam. IR u ^ at cm -1 : 3350, 1805. 1760 (shoulder), 1730, 1530, 1350, 1185,
1055 1055
NMR(90MHz, C D C 13)5： 1.38, 1. 2(each 1.5H, d, J = 5Hz) , 2.2 - 3.3(4H,m), 4.0-4.7(2H,m),5.07(2H,s),5.32(2H,s)I5.57(lH,d>J = 7Hz),7.31(5H,s),7.47, 7.50(each lH.d, J = 11Hz) , 8.16(2H,d, J = 11Hz) NMR (90MHz, CDC 1 3) 5: 1.38, 1. 2 (each 1.5H, d, J = 5Hz), 2.2 - 3.3 (4H, m), 4.0-4.7 (2H, m), 5.07 (2H, s ), 5.32 (2H, s) I 5.57 (lH, d > J = 7Hz), 7.31 (5H, s), 7.47, 7.50 (each lH.d, J = 11Hz), 8.16 (2H, d, J = 11Hz) )
実施 6 * Implementation 6 *
(4 S , 5 S)- 2 - [4 -(2一チェニルァセタミ ド）一 5—メチルー 3 一ォキソ― 2—イソキサゾリジニル]一 5一ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（6)]の製造：  Sodium (4S, 5S) -2- [4- (2-Chenylacetamide) -1-methyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl] -5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylate Production of Compound (6)]:
実施例 5で得た化合物（5 ) 2 6 5 mgを用いて実施例 3の方法と同様に 反応、後処理すると題記化合物（6) 1 6 2 mgが無色粉末として得られた。  Reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 3 using 65 mg of the compound (5) obtained in Example 5, and 162 mg of the title compound (6) was obtained as a colorless powder.
1 R maf Γ οπ1"1:1780· 1730, 1655, 1380 , 1200 1 R maf Γ οπ1 " 1: 17801730 , 1655, 1380, 1200
NMR (90MHz, CD Cl3 + de-DMS O)(5 : L 28(3H,d, J = 6Hz) , 2.2 -3.3(4H,m),3.73)3.75(each lH,s),4.0-4.8(2H>m),6.8-7.3(3H,m), NMR (90MHz, CD Cl 3 + d e -DMS O) (5: L 28 (3H, d, J = 6Hz), 2.2 -3.3 (4H, m), 3.73) 3.75 (each lH, s), 4.0- 4.8 (2H > m), 6.8-7.3 (3H, m),
8.77(lH.d,J = 8Hz) 8.77 (lH.d, J = 8Hz)
実施例 7 Example 7
(4 S , 5 S)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—アミノー 4—チアゾリル） — 2— (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]— 5—メチル一 3—ォキソ一 2— イソキサゾリジニル }一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン 酸ナトリウム塩 [化合物（7)]の製造： - 実施例 5で得た化合物（5 ) 2 5 7 mgを用いて、 実施例 4の方法と同様 に反応、 後処理すると題記化合物（7) 1 4 9mgが淡黄色粉末として得ら れた。 (4 S, 5 S) — 2— {4— [(Z) — 2— (2-Amino-4-thiazolyl) — 2- (Methoxyimino) acetamide] — 5—Methyl-3-oxo-1 2—Iso Preparation of xazolidinyl} -1-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (7)]:- Using 257 mg of the compound (5) obtained in Example 5, the reaction and work-up were carried out in the same manner as in Example 4, to obtain 149 mg of the title compound (7) as a pale yellow powder.
I R ^ ? ^ Γ cm-1: 1785, 1730, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035 IR ^? ^ Γ cm -1 : 1785, 1730, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035
max  max
NMR (90MHz. CD Cl3-d6-DMS O)(5 : 1.36(3H, d, J = 6Hz) , 2.1 - 3.3(4H,(n),3.87(3H,s),4.1-4.9(2H,m),6.89,6.92(each O.oH.s), 7.13(2H,s),9.06,9.08(each 0.5H, d, J = 8Hz) NMR (90MHz.CD Cl 3 -d 6 -DMS O) (5: 1.36 (3H, d, J = 6Hz), 2.1-3.3 (4H, (n), 3.87 (3H, s), 4.1-4.9 (2H , m), 6.89,6.92 (each O.oH.s), 7.13 (2H, s), 9.06,9.08 (each 0.5H, d, J = 8Hz)
実施例 8 Example 8
(4 R)— 2—（4一ベンジルォキンカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二トロべンジルエステル [化合物（8)]の製造：  (4 R) — 2- (4-benzyloquincarbonylamino 3--3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-1 2-tetrahydrofurancarbonic acid 4-to-trobenzyl ester [Compound (8) ]Manufacturing of:
(a)、 実施例 1で得た化合物（1 ) 8 5 mgおよび 1 ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール（H 0 B T ) 4 ί mgのジクロロメタン 3 ¾fi溶液に D C C 6 2 mg を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 そこへジャーナル 'ォブ ' メディ シ ナゾレ · ケミ ス ト リ 一 ( J ournal of Medicinal C hemistry) , 1 3 , 1 0 1 3 ( 1 9 7 0 )に記載の方法で得た（4 R)- 4—ベンジルォキシカ ルポニルァミノ ー 3—ィソキサゾリジノ ン 6 0 mgを加えて室温で 3 0分 間攪拌した。 圻出した不溶物をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄し、 ろ液 および洗液を合わせ濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥（Na2S 0+)した。溶 媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル（1 '· 1 )で溶出すると題記化合物（8) 9 6 mgが無色泡状物として得られた。 (a), to a solution of 85 mg of the compound (1) obtained in Example 1 and 4 mg of 1-hydroxybenzotriazole (H 0 BT) in 3 mg of dichloromethane was added 2 mg of DCC and stirred at room temperature for 30 minutes. did. (4R)-obtained therefrom by the method described in the journal 'Ob' Medicinal Chemistry, 13, 10 13 (1970) 60 mg of 4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble matter that had emerged was removed by filtration, washed with dichloromethane, and the filtrate and washing solution were combined and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried (Na 2 S 0 + ). The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, eluting with n-hexane: ethyl acetate (1 ′ · 1) to give 96 mg of the title compound (8) as a colorless foam. Obtained.
I R ^at cm'^SSSO, 1805, 1760(肩）.1730, 1530 , 1350, 1270, IR ^ at cm '^ SSSO, 1805, 1760 (shoulder). 1730, 1530, 1350, 1270,
1245, 1185, 1055 1245, 1185, 1055
渙ぇ NMR (90MHz. CD C 13)5 : 2.3- 3.4(4H.m) , 4.0 - 4.4(1Η,ηι) , .4- 5.1(2H>m),5.11(2H)s),5.36(2H,s))5.53,5.59(each 0.5H, d, J = 6Hz) , 7.33(5H,s),7.50,7.52(eac lH.d, J = 9Hz) , 8.18(2H, d, J = 9Hz) マススペク トル m/e:4 9 9 (M+ ) Rin ぇ NMR (. 90MHz CD C 1 3 ) 5: 2.3- 3.4 (4H.m), 4.0 - 4.4 (1Η, ηι), .4- 5.1 (2H> m), 5.11 (2H) s), 5.36 (2H, s) ) 5.53,5.59 (each 0.5H, d, J = 6Hz), 7.33 (5H, s), 7.50,7.52 (eac lH.d, J = 9Hz), 8.18 (2H, d, J = 9Hz) Torr m / e: 4 9 9 (M + )
(b)、 化合物（1 ) 8 5 mgおよび（4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニル ァミノ一 3—イソキサゾリジノ ン 6 0 tngのジクロロメタン 2 溶液に —クロロー 1 —メチルピリジニゥムィォダイ ド 7 7 mgおよびトリェチル ァミ ン 8 を加え室温で 4 0分間攪拌した。 减圧下濃縮し、 残留物 を詐酸ェチルに溶解し実施例 8 (a)と同様に後処理を行なうと、 題記化 合物 （8)3 1 mgが得られた。  (b), 85 mg of compound (1) and 60 mg of (4R) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone in dichloromethane 2 solution —chloro-1-methylpyridinidimide 7 7 mg and triethylamine 8 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. After concentrating under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl sulphate and post-treated in the same manner as in Example 8 (a) to obtain 31 mg of the title compound (8).
実施例 9 Example 9
(4 S)- 2 -(4—ベンジルォキシカルボニルァミノ ー 3—ォキソ一 2 イソキサゾリジニル）— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二ト口べンジルエステル [化合物（9)]の製造：  (4S) -2- (4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylic acid 412 tol-end benzyl ester [compound (9 )]Manufacturing of:
(a), 参考例 4で得た（4 S)— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 3—イソキサゾリジノン 2 3 6 mgと実施例 1で得た化合物（ 1 ) 3 6 5 mg をジクロロメタン 2 0¾£に溶解し、 D C C 2 7 Omgを加えて室温で 1 4 時間攪拌した。 折出した結晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄した。 ろ 液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリゥム水，水で洗浄，乾燥（Na2S O'J 後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1 )で溶出すると題記化合 物（9 ) 2 9 7 mgが無色泡状物として得られた。 (a), 23.6 mg of (4S) -4-benzyloxycarbonylamino-13-isoxazolidinone obtained in Reference Example 4 and 365 mg of the compound (1) obtained in Example 1 were mixed with dichloromethane. After dissolving in 20¾, DCC27Omg was added and stirred at room temperature for 14 hours. The precipitated crystals were removed by filtration and washed with dichloromethane. The filtrate and washing solution were combined, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and dried (after Na 2 S O'J, the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel to give n- Elution with hexane monoethyl acetate (1: 1) afforded 297 mg of the title compound (9) as a colorless foam.
I R ^ !ivat cm-1 : 3350, 1800,1770- 1700 , 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050 IR ^! Iv at cm -1 : 3350, 1800,1770-1700, 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050
NMR (90MHz, CD C 13)<5 : 2.3- 3.3(4H, m) , 4.1(1H, m) , 4.5- .8(2H, m)>5.11(2H(s))5.3(lH,b),5.37(2H,s)(7.35(5H)s),7.53(2H)d> J= NMR (90MHz, CD C 1 3 ) <5: 2.3- 3.3 (4H, m), 4.1 (1H, m), 4.5- .8 (2H, m) > 5.11 (2H ( s) ) 5.3 (lH, b), 5.37 (2H, s) ( 7.35 (5H ) s), 7.53 (2H ) d > J =
9Hz),8.23(2H,d, J = 9Hz) 9Hz), 8.23 (2H, d, J = 9Hz)
マススペク トル m/e:4 9 9 (M+ ) Mass spectrum m / e: 4 9 9 (M + )
00、 化合物（1 ) 2 8 2 mgのジクロロメタン 1 0 at溶液を食塩一氷浴で 冷却し、 トリェチルァミ ン 1 4 0 およびクロ口炭酸ェチル 9 6 を 加えた。 1 0分間後に（4 S)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ — 3一イソキサゾリ ジノ ン 1 1 9 mgを加えて氷冷下で 1時間ついで室温で 1時間攪拌した。 减圧下に溶媒を留去後、 残留物を 乍酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 (MgS 0+)後、溶媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ00, A solution of compound (1) 282 mg in dichloromethane at 10 at was cooled in a salt-ice bath, and triethylamine 140 and black ethyl carbonate 96 were added. After 10 minutes, 119 mg of (4S) -4-benzyloxycarbonylamino-3-1-isoxazolidinone was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated saline. After drying (MgS 0 + ), the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was chromatographed on silica gel.
—に付し、 1 , 2—ジクロロェタン：胙酸ェチル （9.· 1 )ついで n—へキ サン：詐酸ェチル （1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（9)7 3mgが得られ た。 ' . . The residue was eluted with 1,2-dichloroethane: ethyl ethyl echinate (9.1) followed by n-hexane: ethyl ethyl chelate (1: 1) to obtain 73 mg of the title compound (9). '.
(c) 化合物（1 ) 1 5 5 mgおよび（ 4 S )— 4—べンジルォキシカルボ二 ルァミノー 3—イソキサゾリジノ ン 1 1 9 mgのジクロロメタン 5 ¾12溶液 に三フ、ソ化ホウ素エーテラ— ト（4 7 %エーテル溶液） 2滴とモレキュラ —シーブス（3 A) 2 gを加えて室温で 2日間放置した。 モレキュラーシ -ブスを除き、 反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 乾燥 (MgS Ojした。 溶媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲル薄層クロマト プレー トにより精製した [1 , 2—ジクロ口エタン：詐酸ェチル（5： 1 )で 展開]。 題記化合物（9)12.5mgが得られた。  (c) A solution of compound (1) (155 mg) and (4S) —4-benzyloxycarbonylamine 3-isoxazolidinone (19 mg) in dichloromethane (5¾12) was added to a solution of trifluoride and boron sulphate etherate ( Two drops of 47% ether solution) and 2 g of Molecular-Sieves (3A) were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 days. After removing the molecular sieves, the reaction solution was washed with a cold aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried (MgS Oj.) The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography [1,2-dichloromethane]. Ethane: developed with ethyl sulphate (5: 1)] 12.5 mg of the title compound (9) was obtained.
実施例 1 0 Example 10
1 ーメチルー水素— 2—ォキソグルタレー ト [化合物（1 0)]の製造： ジャーナル 'ォブ ·ォ一ガニック 'ケミストリ ー（ J ournal of Organic C hemistry) 8 7 8 ( 1 9 4 1 )に記載の方法により得た Production of 1-methyl-hydrogen-2-oxoglutarate [Compound (10)]: The method described in Journal of Organic Chemistry 878 (19941) Obtained by
2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロ 2-benzyloxycarbonylamino 5-oxo-1 2-tetrahydro
差換え フランカルボン酸 27.93gのジメチルホルムアミ ド 1 0 0¾ι2溶液に、 氷冷 攪拌下水素化ナトリゥム 4.Qg(6 0 %油性）を加え、 ついでヨウ化メチル 28.4gを加え室温で 4時間反応した。 ヨウ化メチル 14.2gを追加しさらに 3時間攪拌した。 反応液を水に注加し酢酸ェチルで抽出した。 有機層は 炭酸水素ナトリウム，飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥（MgS C )した。 溶媒を留去し、 圻出した锆晶をろ取し、 ェ—テルで洗-净すると 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカ ルボン酸メチルエステル 27.25gが無色锆晶として得られた。 Replacement To a solution of 27.93 g of furancarboxylic acid in 100 ml of dimethylformamide, 4.Qg of sodium hydride (60% oil) was added with stirring under ice-cooling, and 28.4 g of methyl iodide was added, followed by reaction at room temperature for 4 hours. 14.2 g of methyl iodide was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried (MgSC). The solvent was distilled off, and the resulting crystals were collected by filtration and washed with ether to give 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-1-2-tetrahydrofuran carboxylate methyl ester 27.25 g colorless Obtained as crystals.
融点 1 3 4— 1 34.5。C。 I R ^ max?rcm_1: 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049 本品 10. Ogに 3 0%臭化水素酢酸溶,液 2 0¾ι2を加え 3 0分間攪拌した。 反応混合物を氷冷下 n -へキサン：エーテル（9 : 1 ) 5 0 0 ¾β(2回）で 2 回洗浄（デカンテーション）後、 残渣に水を加え詐酸ェチルで油出（4回） した。 有機層を飽和食塩水で洗^後、 乾燥（MgS Ojし、 溶媒を留去し た。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン：酢酸ェチル（1 : 1 )で溶出すると題記化合物（1 0)2.95gが 無色結晶として得られた。 Melting point 1 3 4—1 34.5. C. ? IR ^ max r cm _1: 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049 This product 10. Og to 3 0% hydrobromic acid dissolved, and stirred for 30 minutes was added a solution 2 0¾ι2. The reaction mixture is washed twice with ice-cooled n-hexane: ether (9: 1) 500 ¾ β (twice) twice (decantation), water is added to the residue, and oil is removed with ethyl acetate (4 times) did. The organic layer was washed with brine, dried (MgS Oj, evaporated) and the residue was subjected to column chromatography on silica gel, n-hexane: ethyl acetate (1: 1). Upon elution, 2.95 g of the title compound (10) was obtained as colorless crystals.
融点： 54.5— 5 5.0 °C Melting point: 54.5—5 5.0 ° C
I R υ ^^cm-1: 3430, 1750, 1735, 1710, 1275, 1255, 1225, 1080 IR υ ^^ cm -1 : 3430, 1750, 1735, 1710, 1275, 1255, 1225, 1080
N MR (隠 Hz, CD Cl3)<5 : 2.60 - 3.27(4H, m) , 3.88(3H, s) , 8.20(1H, bs) N MR (hidden Hz, CD Cl 3 ) <5: 2.60-3.27 (4H, m), 3.88 (3H, s), 8.20 (1H, bs)
元素分折値： CeH805 Elemental fold value: C e H 8 0 5
計算値 C ,45.01; H.5.04  Calculated value C, 45.01; H.5.04
実測値 C，44.92; H, 4.92  Found C, 44.92; H, 4.92
実施例 1 1 Example 1 1
え 1 ー（4一二ト口ベンジル）一水素— 2—ォキソグルタレー ト [化合物 (1 )]の製造: e Preparation of 1- (4-to-2 mouth benzyl) monohydrogen-2-oxoglutarate [Compound (1)]:
2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸 8 3 8 mgのジメチルホルムアミ ド 5 ¾β溶液に氷冷攛 拌下、 水素化ナトリウム 1 2 0mg(6 0 %油性）を加え、 ついで 4一二ト 口ベンジルブ口ミ ド 64 8 mgを加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥（MgS 0+)し、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢 酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 4—ニトロべンジル エステル 6 8 7 mgが無色結晶として得られた。 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylic acid 838 mg of dimethylformamide 5β solution was stirred under ice-cooling and stirred with sodium hydride 120 mg (60%). % Oily), and then 648 mg of 412-neck benzylbutane-mide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried (MgS0 + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with n-hexane: ethyl acetate (1: 1) to give 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4 —Nitrobenzyl ester 687 mg was obtained as colorless crystals.
融点： 1 2.7— 1 2 7.5°C Melting point: 1 2.7— 1 2 7.5 ° C
I R ^ I R ^
Ι ^Π ?Γ^-1·· 3310, 1780, 1759, 1728, 1520, 1345, 1185, 1042 本品 2.07gを用い実施例 1 0の方法と同様に反応処理を行なうと題記 化合物（1 )l.Ugが得られた。 本品は実施例 1で得た化合物（1 )と融点， I Rおよび NMRスぺク トルが完全に一致した。 Ι ^ Π? Γ ^ -1 ··· 3310, 1780, 1759, 1728, 1520, 1345, 1185, 1042 When 2.07 g of this product is used and subjected to a reaction treatment in the same manner as in Example 10, the title compound (1) l.Ug was obtained. This product completely matched the compound (1) obtained in Example 1 in melting point, IR and NMR spectrum.
実施例 1 2 Example 1 2
( 4 R )— 2—（ 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸メチルエステル [化合物（1 2)]の製造：  (4R) —2- (4-Benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-1-tetrahydrofuran carboxylic acid methyl ester [Compound (12)] Manufacturing:
(a)、 （ 4 R )— 4—ベンジルォキンカルボニルアミノー 3—イソキサゾ リジノ ン 7 4 mg,実施例 1 0で得た化合物（ 1 0)5 0 mg, 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥムィォダイ ド 9 6 mgおよびジヒ ドロピリ ドピリ ミ ド ン 103.5mgをジクロロメタン 8ω2に溶解し、 窒素気流中室温で 1 5時間  (a), 74 mg of (4R) -4-benzyloquincarbonylamino-3-isosazolidinone, 50 mg of the compound (10) obtained in Example 10, 50 mg of 2-chloro-1-methylpyridini Dissolve 96 mg of modidide and 103.5 mg of dihydropyridopyrimidone in 8 ω2 of dichloromethane and place in a nitrogen stream at room temperature for 15 hours.
差換え 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え折出した不溶物をろ去し、 ろ液を 濃縮乾固した。 残留物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（1 2) 40.1mgが得られた。 I R
Figure imgf000084_0001
T cm"1: 3375, 1805, 1740, 1525 Replacement Stirred. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the insoluble matter was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was subjected to column chromatography using a silica gel, and eluted with n-hexaneethyl acetate (1: 1) to give 40.1 mg of the title compound (12). IR
Figure imgf000084_0001
T cm " 1 : 3375, 1805, 1740, 1525
NMROOMHz, CD Cl3)(5： 2.20- 3.40C4H, m) , 3.75(3H, s) , 4.15(1H, m),4.75(2H,m)(5.13(2H,s),5.45(lH,bd),7.34(5H(s) NMROOMHz, CD Cl 3) (5 : 2.20- 3.40C4H, m), 3.75 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4.75 (2H, m) (5.13 (2H, s), 5.45 (lH, bd ), 7.34 (5H ( s)
(b)、 ト リ フエニルホスフィ ン 8 2 mgおよび 2 , 2 '—ジピリ ジルジスル フイ ド 7 0 mgのジクロロメタン 8 ^溶液を窒素気流中室温で 5分間攪拌 後塩化銀 2 9 0 gおよび 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピ リ ミ ジン— 2—オン 1 54 mgを加え 5分間攪拌した。 ついで（4 R)- 4 —ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン 74 mgお よび化合物（1 0) 5 Omgを加え室温で 7.5時間攪拌した。 反応終了後実 施例 1 2 (a)の方法と同様に後処理を行なうと題記化合物（1 2)69.6mg が得られた。  (b), a solution of 82 mg of triphenylphosphine and 70 mg of 2,2'-dipyridyldisulphide in dichloromethane 8 ^ was stirred at room temperature in a nitrogen stream for 5 minutes, and after that, 900 g of silver chloride and 3,4 Dihidrow 2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-2-one 154 mg was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, 74 mg of (4R) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone and 5 Omg of compound (10) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7.5 hours. After completion of the reaction, post-treatment was carried out in the same manner as in Example 12 (a) to obtain 69.6 mg of the title compound (12).
(c)、 (4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—イソキサゾ リ ジノ ン 7 4 mg，化合物（1 0) 5 0 mg, 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン一 2—オン 5 0 mgおよびトリ フエニルホスフィ ン 9 Omgのァセトニトリル 8 溶液を窒素気流中室温で攪拌した。 ついで 四塩化炭素 1 0 0 / )2を加え 6時間攪拌した。 実施例 i 2 (a)の方法と同 様に後処理すると題記化合物（1 2)4 6mgが得られた。  (c), (4R) —4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone 74 mg, compound (10) 50 mg, 3,4-dihydro 2 H-pyrido [1 A solution of 50 mg of 2,2-a] pyrimidin-2-one and 90 mg of triphenylphosphine in acetonitrile 8 was stirred at room temperature in a nitrogen stream. Then, carbon tetrachloride (100 /) 2 was added and stirred for 6 hours. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example i2 (a) to give 46 mg of the title compound (12).
(d)、 (4 R)- 4—ベンジルォキンカルボニルァミ ノ — 3—イソキサゾ リジノ ン 7 4 mg，化合物（ 1 0) 5 0 mgおよび 3 , 4—ジヒ ドロ— 2 H—ピ リ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン一 2—オン 5 2 mgのジクロロメタン 1 0 ^溶 液を窒素気流中室温で攪拌しながらジフエ二ルリン酸アジド 8 0 を 加え 2 0時間反応した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いる カラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン： S乍酸ェチル（1： 1 )で 溶出すると題記化合物（1 2)3 Omgが得られた。 (d), (4R) -4—benzyloquincarbonylamino—74 mg of 3-isoxazolidinone, 50 mg of compound (10) and 3,4-dihydro-2H—pyridide [1,2—a] pyrimidin-2-one 52 mg of dichloromethane 10 ^ solution was stirred at room temperature in a nitrogen stream at room temperature to remove diphenylphosphoric acid azide 80. The reaction was performed for 20 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with n-hexane: S-ethyl ester (1: 1) to give the title compound (12) 3 Omg.
(e)、 (4 R)— 一ベンジルォキンカルボニルァミ ノ 一 3—ィソキサゾ リ ジノ ン 74 mg,化合物（1 0) 5 0 mgおょぴ 1 一エトキンカルボ二ルー 2—エトキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン 9 4 mgのジクロロメタ ン 8¾£ を窒素気流中で 1 8時間攪拌した。 前記（d)と同様に後処理すると題記 化合物（1 2) 1 1 1 mgが得られた。 (e), (4 R)-1-benzyloquincarbonylamino 3-74-isoxazolidinone 74 mg, compound (10) 50 mg 1 1-ethoxyquincarbonyl 2-ethoxy-1,2- A mixture of 94 mg of dihydroquinoline and 8 mL of dichloromethane was stirred for 18 hours in a nitrogen stream. Post-treatment was carried out in the same manner as in the above (d), to obtain 11 mg of the title compound (12).
実施例 1 3 Example 13
2—クロ口一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸メチル エステル [化合物（1 3)]の製造：  Preparation of 2-chloro-5-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylic acid methyl ester [Compound (13)]:
(a)、 実施例 1 0で得た化合物（1 0) 8 'Omg, トリフヱニルホスフィ ン 1 3 1 mgおよび H塩化炭素 5 ¾fiの混合物を窒素気流中で 4時間加熱還流 した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルを用いるフラッ シュクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサンー舴酸ェチル（1 : 2)で溶出すると題記 化合物（1 3)4 6 mgが無色結晶として得られた。  (a) A mixture of the compound (10) 8′Omg obtained in Example 10, 13 mg of triphenylphosphine, and 5 5fi of H-carbon chloride was heated to reflux in a nitrogen stream for 4 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to flash chromatography using silica gel, eluting with n-hexane-ethyl ester (1: 2) to obtain 46 mg of the title compound (13) as colorless crystals. Was done.
融点： 5 0.5 - 5 1 .(TC Melting point: 5 0.5-5 1. (TC
I R ^ cm"1 : 1820, 1750 , 1175, 1160, 1100, 1075 IR ^ cm " 1 : 1820, 1750, 1175, 1160, 1100, 1075
III α Λ  III α Λ
Ν MR (90MHz, CD Cl3)5： 2.40 - 3.23(4H, m) , 3.90(3H, s) 元素分圻値： CeH7C10 + Ν MR (90MHz, CD Cl 3 ) 5: 2.40-3.23 (4H, m), 3.90 (3H, s) Elemental Ki value: C e H 7 C10 +
計箅値 C ,40.36; H.3.95  Measured value C, 40.36; H.3.95
実測値 C ,40.35; H .3.94  Found C, 40.35; H .3.94
(b)、 化合物（1 0)1. Ogのジクロロメタン 1 0¾£溶液にチォニルクロリ ド 9 1 1 およびジメチルホルムアミ ド 1滴を加え室温で 1 5時間攙 拌した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるフラッ シュクロ (b), To a solution of 1.0 g of compound (10) in 1.0 g of dichloromethane were added 911 thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Concentrate the reaction mixture and wash the residue with flash silica gel.
羞換え マトグラフィ一に付し、 n—へキサンー詐酸ェチル（1 : 2)で溶出すると 題記化合物（1 3 ) 9 8 5 mgが得られた。 Shuffle The mixture was subjected to chromatography and eluted with n-hexane-ethyl acetate (1: 2) to give 985 mg of the title compound (13).
実施例 1 Example 1
(4 R)— 2 -( 一べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソー 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸メチルエステル [化合物（1 2)]の製造：  Preparation of (4R) -2- (1-benzyloxycarbonylamino-3-oxo- 2-isoxazolidinyl) -l-oxo-l-tetrahydrofurancarbonic acid methyl ester [Compound (12)]:
(4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—ィソキサゾリ ジ ノ ン 23 6 mgのジメチルホルムアミ ド 溶液に炭酸セシウム 3 2 6 mg を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 ついで実施例 1 3で得た化合物 (1 3)1 7 9 mgを加え 2時間攙拌した。 反応液に希食塩水を加え詐酸ェ チ)レで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（Na2S O )後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ —に付し、 n—へキサン 詐酸ェチル（1： 1)で溶出すると題記化合物 (1 2) 1 0 1 mgが得られた。'本品は実施例 1 2で得た化合物（1 2)と I Rおよび NMRスぺク トルが完全に一致した。 Cesium carbonate (326 mg) was added to a solution of (4R) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone (236 mg) in dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 179 mg of the compound (13) obtained in Example 13 was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Dilute saline was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with acid. The organic layer was washed with saturated saline, dried (Na 2 SO 4), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography on silica gel, and eluted with n-hexaneethyl acetate (1: 1) to obtain 101 mg of the title compound (12). 'This product completely coincided with the compound (12) obtained in Example 12 in IR and NMR spectra.
実施例 1 5 Example 15
2—クロ口一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 4一 ニトロべンジルエステル [化合物（ 1 5)]の製造：  Production of 2-chloro-1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrobenzyl ester [Compound (15)]:
実施例 1で得た化合物（1 )0.40gの 1 , 2—ジクロ口エタン 1 6¾£溶液 にチォニルクロリ ド 0.88 を加え 1 0時間加熟還流した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へ キサン一詐酸ェチル（ 3： 1 )で溶出すると題記化合物（1 5)0.36gが無色 油状物として得られた。 ·  Thionyl chloride 0.88 was added to a solution of 0.40 g of the compound (1) obtained in Example 1 in 1,2-dichloromethane ethane, and the mixture was ripened and refluxed for 10 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, eluting with n-hexane / ethyl acetate (3: 1) to obtain 0.36 g of the title compound (15) as a colorless oil. Was. ·
I R V ^®at cm"1: 1815, 1760, 1520 , 1340, 1160, 1080 NMR(90MHz, CD Cl3)5： 2.8(4H,m)(5.43(2H,s))7.60(2H,d( J = IRV ^ ® at cm "1: 1815, 1760, 1520, 1340, 1160, 1080 NMR (90MHz, CD Cl 3) 5: 2.8 (4H, m) (5.43 (2H, s)) 7.60 (2H, d (J =
A- 9Hz),8.30(2H,dI J = 9Hz) A- 9Hz), 8.30 (2H, d I J = 9Hz)
マススぺク トル m/e: 3 0 1 , 2 9 9 (M+ ) Mass vector m / e: 3 0 1, 2 9 9 (M +)
実施例 1 6 Example 16
(4 R)— 2 -( 一べンジルォキシカルボニルァミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二ト口べンジルエステル [化合物（8 )]の製造：  (4 R) — 2- (1-benzyloxycarbonylamino) 3-oxo-l-isoxazolidinyl) -l-oxo-l-tetrahydrofurancarbonic acid 412-to-mouth benzyl ester [compound (8 )]Manufacturing of:
(4 R)- 一ベンジルォキンカルボニルァミノ一 3—イソキサゾリジ ノ ン 6 0 mgをジクロ口メタン 4 ¾βに溶解し、 氷冷下ジイソプロピルェチ ルアミ ン 0.08 ^と実施例 1 5で得た化合物（1 5) 9 Omgのジクロ口メタ ン 溶液を加えた。 氷冷下 1 5分間攪拌後、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を水洗後、 乾璨（Na2S O+)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：詐酸ェ チル（ 1 ： 1 )で溶出すると凰記化合物（ 8)7 1 mgが無色泡伏物として得 られた。 本品は実施例 8で得た化合物（8 )と I Rおよび NMRスぺク ト ルが一致した。』 60 mg of (4R) -benzyloquincarbonylamino-3-isoxazolidinone was dissolved in dichloromethane at 4 ジ β in dichloromethane, and diisopropylethylamine 0.08 ^ and the compound obtained in Example 15 were dissolved under ice-cooling. (15) A solution of 9 mg of dichloromethane in methane was added. After stirring for 15 minutes under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with water, dried (Na 2 SO + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using a silica gel, and eluted with n-hexane: ethyl acetate (1: 1) to obtain 71 mg of the title compound (8) as a colorless foam. . This product was identical with the compound (8) obtained in Example 8 in IR and NMR spectra. 』
実施例 1 7 Example 17
(4 R)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—ァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2— (メ トキシィ ミ ノ）ァセタミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル } 一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化 合物（1 7)]の製造：  (4 R) — 2— {4— [(Z) — 2— (2-Amino-1-4-thiazolyl) -1 2 -— (Methoxymino) acetamide] -13-Oxo-1-2-isoxazoly Production of sodium dizinyl} 5-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylate [Compound (17)]:
実施例 8で得た化合物（8) 2 2 Omgを酢酸ェチル 5 ^と PH7.Qりん酸 緩衝液 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 2 2 Omgを加え、 水素気^中，氷冷下 9 0分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン を加え、 氷 冷，攪拌下に炭酸水素ナトリウム 1 1 Omgおよび（Z) - 2 -クロロアセ タ ミ ドー 4—チアゾリルー 2—メ トキシィ ミ ノ酢酸クロリ ド塩酸塩  22 Omg of the compound (8) obtained in Example 8 was dissolved in a mixture of ethyl acetate 5 ^ and PH7.Q phosphate buffer solution, and 10% palladium-carbon 22 Omg was added thereto. The mixture was stirred for 90 minutes. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. Add tetrahydrofuran to the aqueous layer, cool with ice and stir with sodium hydrogen carbonate 11 Omg and (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic acid chloride hydrochloride
差換え 1 9 5mgを加えた。 反応液を 3 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバ ミ ン酸ナトリウム 1 1 Omgを加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 減圧下に テトラヒ ドロフランを留去し、 濃縮液を酢酸ェチルで洗浄後、 HP— 2 0カラ で精製した。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (1 7) 1 0 7mgを白色粉末として得た。 Replacement 195 mg was added. After stirring the reaction solution for 30 minutes, 11 Nmg of sodium N-methyldithiolbamate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the concentrate was washed with ethyl acetate and purified with HP-20 color. The fraction eluted with water was lyophilized to give 107 mg of the title compound (17) as a white powder.
Γ R Λ ma？x cm—1: 1775, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035Γ R Λ ma? x cm— 1 : 1775, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035
MRC90MHz,D2O)(5： 2.6- 3.5(4H)m),4.23(3H)s))4.6(lH,m), 5.0 MRC90MHz, D 2 O) (5 : 2.6- 3.5 (4H) m), 4.23 (3H) s)) 4.6 (lH, m), 5.0
(lH,m)5.4(iH.m),7.28(lH(s) (lH, m) 5.4 (iH.m), 7.28 (lH ( s)
元素分折値： C 14H"N5Na0eS · 1.5H20 Elemental fold value: C 14 H "N 5 Na0eS · 1.5H 2 0
計算値 C,36.37; H.3.71; N.15.15  Calculated C, 36.37; H.3.71; N.15.15
実測値 C ,36.29 ; H.3.58; N.15.04  Found C, 36.29; H.3.58; N.15.04
実施例 1 8 Example 18
(4 S)- 2 -( 一'ベンジルォキ カルボニルァミノ一 3—ォキソ― 2一イソキサゾリジニル）一 5—ォキソー 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4—ニトロべンジルエステル [化合物（9)]の製造：  Production of (4S) -2- (1-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-isoisozolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarbonic acid 4-nitrobenzyl ester [Compound (9)] :
参考例 4で得た（4 S)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミノイソキ サゾリジノン 1 1 8 mgをジクロロメタン に溶解し、 氷冷，攪拌下ト リェチルァミン Q.U と実施例 1で得た化合物（1 ) 1 6 Omgのジクロ口 メタン 溶液を加えた。反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 水洗，乾燥 (Na2S 04)し、溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチル（1： 1 )で溶出すると 題記化合物 1 3 5 mgが無色泡状物として得られた。 本品の I Rおよび N MRスぺク トルは実施例 9で得た化合物（ 9 )のそれらと一致した。 118 mg of (4S) -4-benzyloxycarbonylaminoisoxazosolidinone obtained in Reference Example 4 was dissolved in dichloromethane, and the mixture of triethylamine QU and the compound (1 ) 16 Omg of dichloromethane solution in dichloromethane was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with water and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using a silica gel and eluted with hexane monoacetate (1: 1) to give 135 mg of the title compound as a colorless foam. The IR and NMR spectra of this product were consistent with those of the compound (9) obtained in Example 9.
実施例 1 9 Example 19
(4 S)— 2— {4一 [(Z)— 2— (2—ァミノ一 4—チアゾリル）一 2—  (4 S) — 2— {4-([Z) — 2— (2-amino-1 4-thiazolyl) -1 2—
餓え (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル } — 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリウム塩 [化 合物（1 9)]の製造： Hunger (Methoxyimino) acetamide] -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl} — 5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (19)]:
実施例 9で得た化合物（9) 1 2 5mgを詐酸ェチル 6 ^と PH7.0りん酸 緩衝液 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 2 5 mgを加え、 水 素気流中、 氷冷下 1時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗液 を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン 4¾2を加え、 氷冷， 攪拌下に炭酸水素ナトリ ウム 6 3 mgと（Z)— 2—クロロアセタミ ドー 4 —チアゾリルー 2—メ トキシィミノ酢酸クロリ ド塩酸塩 1 0 2mgを加え た。 反応液を 2 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバミ ン酸ナトリウ ム 5 7mgを加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 減圧下に トラヒ ドロフラ ンを留去し、 濃縮液を 乍酸ェチルで洗浄後、 HP - 2 0カラムで精製し た。 '水で溶出される @分を凍锆乾燥し、 題記化合物（1 9)7 Omgを白色 粉末として得た。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは実施例 1 7で得 た（4 R)型の化合物（1 7)のそれらと一致した。  125 mg of the compound (9) obtained in Example 9 was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate 6 ^ and PH7.0 phosphate buffer, and 125 mg of 10% palladium-carbon was added. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. To the aqueous layer was added tetrahydrofuran 4-2, and with ice cooling and stirring, 63 mg of sodium hydrogen carbonate and 102 mg of (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic chloride hydrochloride were added. After stirring the reaction solution for 20 minutes, 57 mg of sodium N-methyldithiolrubinate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Trahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the concentrated solution was washed with ethyl acetate and purified with an HP-20 column. 'The fraction eluted with water was freeze-dried to obtain 7 Omg of the title compound (19) as a white powder. The IR and NMR spectra of this product were consistent with those of the compound (17) of the (4R) type obtained in Example 17.
元素分折値： C1 + H"N5Na08S · 1.5H20 Elemental analysis value: C 1 + H "N 5 Na0 8 S · 1.5H 2 0
計算値 C ,36.37 ; H.3.71; N.15.15  Calculated value C, 36.37; H.3.71; N.15.15
実測値 C ,36.59; H.3.85; .15.31  Found C, 36.59; H.3.85; .15.31
実施例 2 0 Example 20
1 一ベンジルー水素- 2 -ォキソグルタレー ト [化合物（2 0：)]の製造： Production of 1-benzyl-hydrogen-2-oxoglutarate [Compound (20 :)]:
2—ォキソダルタル酸 2.92gを無水ジメチルホルムアミ ド 2 Q に溶 解し、 ジンクロへキシルァミ ン 3.63gとべンジルブロミ ド 2.61a£を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え忻出した結晶をろ去 した。 ろ液を水洗後、 乾燥（Na2S 04)し、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸 ェチルー 乍酸（5 0 : 5 0 : 1 )で溶出すると題記化合物（2 0 )3.20gが無 換え - 1 2.92 g of 2-oxodaltaric acid was dissolved in 2Q of dimethylformamide anhydride, 3.63 g of zinc chloride and 2.61a of benzyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the crystals formed were filtered off. The filtrate was washed with water and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with ethyl hexane-monoacetate (50: 50: 1) to give 3.20 g of the title compound (20) in an unaltered form. -1
5  Five
-88- -88-
1 色結晶として得られた。 エーテル一へキサンから再結晶すると無色プリ ズム晶が得られた。 融点： 5 1 — 5 2。C Obtained as one-color crystals. Recrystallization from ether-hexane gave colorless prisms. Melting point: 5 1-5 2. C
I R V cm"1 : 1740, 1705, 1270, 1090, 1040 IRV cm " 1 : 1740, 1705, 1270, 1090, 1040
NMR (90MHz, CD C 13)<5： 2.67(2H, t , J= 6Hz) , 2.97(2H,m) , 5.26(2H, NMR (90MHz, CD C 1 3 ) <5: 2.67 (2H, t, J = 6Hz), 2.97 (2H, m), 5.26 (2H,
5 Five
s),7.35(5H,s),8.9(lH,b)  s), 7.35 (5H, s), 8.9 (lH, b)
元素分圻値： C12H12¾5 Elemental Ki value: C 12 H 12 ¾ 5
計算値 C,61,01; H.5.12  Calculated value C, 61,01; H.5.12
実測値 C,61.02; H,5.12  Found C, 61.02; H, 5.12
実施例 2 1  Example 2 1
10  Ten
1 一（4一二ト口ベンジル）—水素一 4ーメチルー 2—ォキソ一グルタ レー ト [化合物（2 1 )]の製造： .  1 Production of 1- (4-to-2 mouth benzyl) -hydrogen-4-methyl-2-oxo-glutarate [Compound (21)]:
4—メチル— 2—ォキソグルタル酸 0.74gを無水ジメチルホルムアミ ド 6¾£に溶解し、 ジシク口へキシルァミ ン 0.93¾£と 4一二ト口べンジル ブロミ ド l.Ogを加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液に詐酸ェチルを 加え圻出した結晶をろ去した。 ろ液を水洗，乾燥（NazS 0+)後、 溶媒を 留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付 し、 n—へキサン—舴酸ェチル（1 ： 1→ 1 : 3)で溶出すると題記化合物 (2 1 )0.66gが淡黄色油状物として得られた。 nn I R cm-1 : 1780- 1700, 1520, 1345, 1220, 1170 Dissolve 0.74 g of 4-methyl-2-oxoglutaric acid in 6¾ £ of anhydrous dimethylformamide, add 0.93¾ £ of hexylamine to the mouth of the disc and 4 g of benzyl bromide l.Og at room temperature, and add 14 g at room temperature. Stirred for hours. To the reaction mixture was added ethyl acetate, and the crystals were removed by filtration. After the filtrate was washed with water and dried (NazS 0 + ), the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with n-hexane-ethyl ester (1: 1 → 1: 3) to give 0.66 g of the title compound (21) as a pale yellow oil . nn IR cm -1 : 1780-1700, 1520, 1345, 1220, 1170
20 max  20 max
NMR (90MHz, CD Cl3)5 : 1.32(3H, d, J = 6Hz) , 2.2 - 3.3(3H, m) ,NMR (90MHz, CD Cl 3 ) 5: 1.32 (3H, d, J = 6Hz), 2.2-3.3 (3H, m),
5.38C2H,s),6.0(lH,b))7.55(2H,d,J = 9Hz),8.22(2H,d,J = 9Hz) 実施例 2 2 5.38C2H, s), 6.0 (lH, b) ) 7.55 (2H, d, J = 9Hz), 8.22 (2H, d, J = 9Hz)
2—クロロー 4—メチルー 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル 25 ボン酸 4—ニトロべンジルエステル [化合物（2 2)]の製造：  Production of 2-chloro-4-methyl-5-oxo-2-tetrahydrofurancal 25-boronic acid 4-nitrobenzyl ester [compound (22)]:
実施例 2 1で得た化合物（2 1 )0.13gの 1 , 2—ジクロロエタン 5 ^の  0.13 g of the compound (21) obtained in Example 21 and 1,2-dichloroethane 5 ^
/ 溶液にチォニルクロリ ド を加えて 9 0分間加熱還流した。 溶媒を 留去し残留物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ—に付し、 へキサン—詐酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記化合物（2 2 )0.11gが無 色油状物として得られた。 I Rジ^。 atcm一1 : 1810, 1755, 1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010/ Thionyl chloride was added to the solution, and the mixture was heated under reflux for 90 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using a silica gel, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1) to obtain 0.11 g of the title compound (22) as a colorless oil. Was. IR di ^. at cm- 1 : 1810, 1755, 1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010
Π1αΠ1α
MR (90MHz, C D C 13)<5： 1.35(1.5H,d, J = 6Hz) , 1.47(1.5H,d, J = 6 Hz),2.3-3.5(3H,tn),5.42(2H,s),7.59(2H,d, J = 9Hz),8.25(2H,d, J = 9 Hz) MR (90MHz, CDC 1 3) <5: 1.35 (1.5H, d, J = 6Hz), 1.47 (1.5H, d, J = 6 Hz), 2.3-3.5 (3H, tn), 5.42 (2H, s ), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz), 8.25 (2H, d, J = 9 Hz)
実施例 2 3 Example 23
( 4 S )— 2 — ( 4 —べンジルォキシカルボニルアミノー 3 —すキソー 2 —イソキサゾリジニル）一 4ーメチルー 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸 4 一二ト口べンジルエステル [化合物（2 3 )]の製 造：  (4 S) — 2 — (4 — benzyloxycarbonylamino-3 — oxo 2 — isoxazolidinyl) -1-methyl 5 — oxo 1 2-tetrahydrofuran Production of benzyl ester [compound (23)]:
参考例 4で得た（4 S)- 一べンジルォキシカルボニルァミノ— 3 — ィソキサゾリジノ ン 1 1 8 mgと実施例 2 1で得た化合物（ 2 1 ) 1 5 0 mg を 1 , 2 —ジクロロェタン 4¾£に溶解し、 D C C 1 6 0 mgを加えて 9 0 分間室温で攪拌した。 圻出した锆晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄し た。 ろ液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリウム水，水で洗^,乾燥 （Na2 S O+)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し、 n—へキサンー詐酸ェチル（3 ： 2 )で溶出すると題 記化合物（2 3 ) 1 5 2 mgが無色油状物として得られた。 1,2 mg of (4S) -benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone obtained in Reference Example 4 and 150 mg of the compound (21) obtained in Example 21 were used. The resultant was dissolved in dichloroethane (4 mL), added with DCC (160 mg), and stirred at room temperature for 90 minutes. The resulting crystals were filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate and washing solution were combined, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried (Na 2 SO + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with n-hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain 152 mg of the title compound (23) as a colorless oil.
1 R ^ M®atcm-1 : 1795, 1760 - 1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180, 1 R ^ M® at cm -1 : 1795, 1760-1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180,
III III
1080, 1010  1080, 1010
NMR (90MHz, C D C 13) 5： 1.27(3H, d, J = 6Hz) , 2.0 (1H, m) .2.7 - 3.5 (2H,m),4.1(lH,m),4.7(2H,m),5.10(2H,s)，5.35(2H,s),7.33(5H,.s), NMR (90MHz, CDC 1 3) 5: 1.27 (3H, d, J = 6Hz), 2.0 (1H, m) .2.7 - 3.5 (2H, m), 4.1 (lH, m), 4.7 (2H, m) , 5.10 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.33 (5H, .s),
差換え 7.55(2H>d,J = 9Hz),8.22(2H,d,J = 9Hz) Replacement 7.55 (2H > d, J = 9 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9 Hz)
マススぺク トル mZe: δ 1 3 (Μ+ ) Mass vector mZe: δ 1 3 (Μ + )
実施例 2 4 Example 2 4
化合物（2 3)の製造：  Preparation of compound (23):
参考例 4で得た（4 S)- 4—ベンジルォキシカルボニルアミノ— 3— イソキサゾリジノ ン 5 5mgをジクロロメタン 4¾fiに溶解し、 氷冷，攛拌 下トリエチルアミ ン と実施例 2 2で得た化合物（2 2 ) 8 0 mgのジ クロロメタン 1.5¾£溶液を加えた。 反応液を室温で 1時間攪拌後、 水洗， 乾燥（Na2S O+)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一き乍酸ェチル（3： 2)で溶 出すると題記化合物（2 3 ) 7 8mgが無色油状物として得られた。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは実施例 2 3で得た化合物（2 3)のそれら と一致した。 55 mg of the (4S) -4-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone obtained in Reference Example 4 was dissolved in dichloromethane 4-fi, and triethylamine and the compound obtained in Example 22 were cooled with ice and stirred. (22) 1.5 mg of a solution of 80 mg of dichloromethane was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, washed with water and dried (Na 2 SO + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with n-hexane and ethyl acetate (3: 2) to give 78 mg of the title compound (23) as a colorless oil. Its IR and NMR spectra were identical to those of the compound (23) obtained in Example 23.
実施例 2 5 Example 2 5
(4 S)— 2—（4—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—ォキソ一 (4S) —2- (4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo
2一イソキサゾリ ジニル）一 4ーメチル一 5—ォキソ一 2.—テ トラヒ ド 口フランカルボン酸 ナト リウム塩 [化合物（2 5)]の製造： 2-Isoxazolidinyl) -1-methyl-5-oxo-2.2-tetrahydrofuran sodium carboxylate [Production of Compound (25)]:
実施例 2 3で得た化合物（2 3 ) 2 2 5 mgを詐酸ェチル 5¾ώと PH7.0り ん酸緩衝液 7.5¾βに溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 2 2 5 mgを加え、 水素気流中、 氷冷下 7 5分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン 5¾ を加え、 氷 冷，攛拌下に炭酸水素ナト リ ウム 1 1 0 mgおよび（Z)— 2—クロロアセ タミ ドー 4一チアゾリルー 2—メ トキシィミノ酢酸クロリ ド塩酸塩 1 8 Omgを加えた。 反応液を 3 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバ ミ ン酸ナト リ ウム 1 0 Omgを加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 婊圧下に テトラヒ ドロフランを留去し、 濃縮液を詐酸ェチルで洗浄後、 HP— 差換え 2 0カラムで精製した。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (2 5 ) 1 0 6 mgを白色粉末として た。 25 mg of the compound (23) obtained in Example 23 was dissolved in 5% of ethyl sulphate and 7.5% of pH 7.0 phosphate buffer, and 25 mg of 10% palladium-carbon was added thereto. The mixture was stirred in an air stream for 75 minutes under ice cooling. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined, and the aqueous layer was separated. To the aqueous layer was added 5% of tetrahydrofuran, and the mixture was cooled on ice and stirred with 110 mg of sodium hydrogen carbonate and (Z) -2-chloroacetamido 4-thiazolyl 2-methoxyiminoacetic acid chloride hydrochloride 18 Omg Was added. After stirring the reaction solution for 30 minutes, 100 mg of sodium N-methyldithiolbamate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Under reduced pressure, tetrahydrofuran is distilled off, and the concentrate is washed with ethyl acetate and replaced with HP Purified on a 20 column. The fraction eluted with water was lyophilized to give 106 mg of the title compound (25) as a white powder.
1 R ^ ?ο^ Γ cm"1: 1775, 1720 , 1660, 1530, 1380, 1200, 1030 NMR(90MHz,D2O)(5： 1.4(3H,m) , 2.3(1H, m) , 2.9 - 3.7(3H, m) , 4.12 1 R ^ ο ^ Γ cm " 1:? 1775, 1720, 1660, 1530, 1380, 1200, 1030 NMR (90MHz, D 2 O) (5: 1.4 (3H, m), 2.3 (1H, m), 2.9 -3.7 (3H, m), 4.12
(3H,s),4.5(lH,m),4.9-5.5(2H)ni),7.i7(lH>s) (3H, s), 4.5 (lH, m), 4.9-5.5 (2H ) ni), 7.i7 (lH > s)
元素分折値： C 15HieN5Na08S · H20 Elemental analysis: C 15 H ie N 5 Na0 8 S · H 20
計算値 C ,38.55; H.3.88; N.14.98  Calculated C, 38.55; H.3.88; N.14.98
実測値 C ,38.56; H.3.89; N.14.66  Found C, 38.56; H.3.89; N.14.66
実施例 2 6 Example 26
2 —プロモー 2 , 5 —ジヒ ドロ一 5 —ォキソ一 2 —フランカルボン酸 メチルエステル [化合物（2 6 )]の製造：  2-Promo 2,5 —Dihydro-5-oxo-1 2 —Methyl furancarboxylate [Compound (2 6)]
5—ァセトキシ一 2—フランカルボン酸 メチルエステル 1 8 4 mgを ジクロロメタン 4 に溶解し、 臭素 を含むジクロロメタ ン 溶液徐々に加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 溶媒および副生し たァセチルブロミ ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 6 ) 2 2 Omgが 淡黄色油状物として得られた。  18-mg of 5-acetoxy-1-furancarboxylic acid methyl ester was dissolved in dichloromethane 4 and a dichloromethane solution containing bromine was gradually added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, the solvent and the by-produced acetyl bromide were distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (26) 22 Omg as a pale yellow oil.
1 R ^ ilvat cm一1: 1805, 1780, 1435, 1265, 1210, 1105, 880 1 R ^ ilv at cm- 1 : 1805, 1780, 1435, 1265, 1210, 1105, 880
NMR (90MHz, CD C13)S : 3.88(3H, s) , 6.27(lH,d, J = 6Hz) , 7.82 (iH,d,J = 6Hz) NMR (90MHz, CD C1 3) S: 3.88 (3H, s), 6.27 (lH, d, J = 6Hz), 7.82 (iH, d, J = 6Hz)
実施例 2 7 Example 2 7
2 —クロ口一 2 , 5 —ジヒ ドロー 5 —ォキソ τ 2 —フランカルボン酸 メチルエステル [化合物（2 7 )]の製造：  Preparation of 2,5-chloro-2,5-dihydro-5-oxo τ 2 -methyl furancarboxylate [Compound (2 7)]
5—ァセ トキシー 2—フランカルボン酸 メチルエステル 1 8 4mgを ジクロロメタン 4»ώに溶解し、 塩素含有四塩化炭素（2モル）溶液 を加え、 室温で 3 0分間攪抨した。 溶媒および副生したァセチルクロリ  184 mg of 5-acetoxy-2-furancarboxylic acid methyl ester was dissolved in 4 parts of dichloromethane, a chlorine-containing carbon tetrachloride (2 mol) solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Solvent and by-product acetyl chloride
差換え ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 7 ) 1 7 6 mgが無色油状物として 得られた。 Replacement The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 176 mg of the title compound (27) as a colorless oil.
I R V m ilajxat cm-1: 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880 IRV m ilajx at cm -1 : 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880
NMR (90MHz. CD C13)S : 3.90(3H, s) , 6.13(lH,d, J = 6Hz) , 7.60(1H, d, J = 6Hz) NMR (90MHz. CD C1 3 ) S: 3.90 (3H, s), 6.13 (lH, d, J = 6Hz), 7.60 (1H, d, J = 6Hz)
実施例 2 8 Example 2 8
2—クロロー 2 , 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 ベンジルエステル [化合物（2 8)]の製造：  Production of 2-chloro-2,5-dihydro-5-oxo-1-furancarboxylic acid benzyl ester [Compound (28)]:
2—フランカルボン酸 1 0.lgを酢酸 5 と無水酢酸 1 0&£混液に 溶解し、 内温を 7 °Cに保ち、 攪拌下、 塩素ガス 4.55gを通じた。 室温で 4 0時間静置後、 溶媒を留去し、 さらに浴温 1 7 O°C,0.05mmHgで留出 する画分を除いた。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一に付し、 へキサン一酢酸ェチル（6： 1 )で溶出すると 5—ァセトキジ 一 2—フランカルボン酸べンジルエステル 2.6gが無色油状物として得ら れた。  2-furancarboxylic acid (10.lg) was dissolved in a mixture of acetic acid (5) and acetic anhydride (10), and the internal temperature was kept at 7 ° C, and 4.55 g of chlorine gas was passed under stirring. After standing at room temperature for 40 hours, the solvent was distilled off, and the fraction distilled at a bath temperature of 17 O ° C and 0.05 mmHg was removed. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-monoethyl acetate (6: 1) to obtain 2.6 g of benzyl 5-acetoxodi-2-furancarboxylate as a colorless oil.
I R i,tvat cnT^l O, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020 IR i, tv at cnT ^ l O, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020
NMR (90MHz, CD C 13)5 : 2.28(3H, s) , 5.30(2H, s) , 6.07(1H, d, J = NMR (90MHz, CD C 1 3 ) 5: 2.28 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.07 (1H, d, J =
3Hz) , 7.19 (1H , d, J = 3Hz)， 7.37 (5H, s) 3Hz), 7.19 (1H, d, J = 3Hz), 7.37 (5H, s)
マススペク トル m/e: 2 6 0 (M+ ) Mass spectrum m / e: 2 6 0 (M + )
本品 2 6 Omgをジクロ口メタン 4 ¾£に溶解し、 塩素含有四塩化炭素（2 モル）溶液 を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒および副生した ァセチルクロリ ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 8 ) 2 5 Omgが無 色油状物として得られた。 I R ^ ilvat cm"1: 1810, 1760, 1260, 1210, 1100, 1060, 880 This product (26 mg) was dissolved in dichloromethane (4 ml) in dichloromethane, a chlorine-containing carbon tetrachloride (2 mol) solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent and acetyl chloride produced as a by-product were distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (28) 25 Omg as a colorless oil. IR ^ ilv at cm " 1 : 1810, 1760, 1260, 1210, 1100, 1060, 880
差換え NMR (90MHz, C D C13)S : 5.30(2H, s) , 6.27(1H, d, J = 6Hz) , 7.40Replacement NMR (90MHz, CD C1 3) S: 5.30 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 6Hz), 7.40
(5H,s),7.58(lH,d(J = 6Hz) (5H, s), 7.58 (lH, d ( J = 6Hz)
実施例 2 9 Example 2 9
(4 R)— 2—（4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 2 , 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フラン カルボン酸 メチルエステル [化合物（2 9 )]の製造：  (4R) —2- (4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl) -1,2,5-dihydro 5-oxo-1-2-furan carboxylic acid methyl ester [compound (29 )]Manufacturing of:
( 4 R )— 4—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—イソキサゾリ ジ ノ ン 24 0 mgをジクロロメタン 2 5¾£に溶解し、 氷冷，攪拌下ト リェチ ルアミ ン 0.25¾ と実施例 2 6で得た化合物（2 6 ) 2 2 0 mgのジクロ口 メタン 2 溶液を加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 反応液を水 洗，乾燥（Na2S 0+)し溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いる力 ラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン：舴酸ェチル（2： 1→ 1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（2 9) 1 5 Omgが淡黄色油状物として得ら れた。 ' (4R) —4-benzyloxycarbonylamino-3,4-isoxazolidinone 250 mg was dissolved in dichloromethane (25¾ £), and the mixture was cooled with ice and stirred with triethylamine 0.25¾ (Example 25). A solution of the compound (26) (220 mg) obtained in (2) in dichloromethane was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was washed with water and dried (Na 2 S 0 + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography on silica gel, and eluted with n-hexane: ethyl ester (2: 1 → 1: 1) to give 15 Omg of the title compound (29) as a pale yellow oil. I was taken. '
I R ^^^1 I R ^^^ 1
Iti a A _1:3350, 1810, 1770 - 1710, 1530, 1260, 1080, 1040,Iti a A _1 : 3350, 1810, 1770-1710, 1530, 1260, 1080, 1040,
960, 900 960, 900
NMR (90MHz, CD Cl3)5 : 3.85(3H, s) , 4.2(1H, m) , 4.8(2H, m) , 5.11NMR (90MHz, CD Cl 3 ) 5: 3.85 (3H, s), 4.2 (1H, m), 4.8 (2H, m), 5.11
(2H,s),5.4(lH,b),6.32(lH,d> J = 6Hz),7.35(5HJs),7.60(lH,dJ = 6Hz) マススペク トル m/e: 3 7 6 (M+ ) (2H, s), 5.4 ( lH, b), 6.32 (lH, d> J = 6Hz), 7.35 (5H J s), 7.60 (lH, dJ = 6Hz) mass spectrum m / e: 3 7 6 ( M + )
実施例 3 0 Example 30
(4 R)- 2 -(4 -フエ二ルァセチルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル）一 2， 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸 メチルエステル [化合物（3 0)]の製造：  (4R) -2- (4-phenylacetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl) -1,2,5-dihydro 5-oxo-1-2-furancarboxylic acid methyl ester [Compound (30)] Manufacturing of:
(a)、 （ 4 R )— 4—フヱニルァセチルァミ ノ 一 3—イソキサゾリ ジノ ン 1 1 Omgをジクロロメタン 8¾£に懸阖し、 氷冷，攪拌下トリェチルアミ ン 0.1½ώと実施例 2 7で得た化合物（ 2 7 ) 1 0 6 gのジクロロメタ ン(a), (4R) —4-Phenylacetylamino-3-11-isoxazolidinone 11 Omg was suspended in dichloromethane (8¾ £), and the mixture was ice-cooled and stirred while stirring. 0.1 g of the compound (27) obtained in Example 27 (106 g) of dichloromethane
2^溶液を加えた。 反応液を室温で 4 0分間攪拌後、 水洗，乾燥（Na2 S C )し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し、 へキサン：鲊酸ェチル（2 : 3)で溶出すると題記化 合物（3 0 ) 7 8 mgが無色油伏物として得られた。 2 ^ solution was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 40 minutes, washed with water and dried (Na 2 SC), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 3) to give 78 mg of the title compound (30) as a colorless oil.
1 R 1:3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040,
Figure imgf000096_0001
1 R 1 : 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040,
Figure imgf000096_0001
900  900
NMR (90MHz, CD Cl3)<5： 3.59(2H, s) , 3.83(3H, s) , 4.1(1H. m) , 4.8 (2H,m))6.5(lH,b)>6.30(lH,d))7.30(5H,s),7.53(0.5H>d, J = 6Hz), 7.60(0.5H,d, J = 6Hz), NMR (90 MHz, CD Cl 3 ) <5: 3.59 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.1 (1H.m), 4.8 (2H, m) ) 6.5 (lH, b) > 6.30 (lH, d) ) 7.30 (5H, s), 7.53 (0.5H > d, J = 6Hz), 7.60 (0.5H, d, J = 6Hz),
マススペク トル m/e: 3 6 0 (M+ ) Mass spectrum m / e: 3 6 0 (M + )
(b)、 （ 4 R )— 4一フエニルァセチルアミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン (b), (4R) -4 -phenylacetylamino-3-isoxazolidinone
2 2 0 mgを無水ジメチルホルムアミ ド 3¾βに溶解し、 氷冷，攪拌下水素 化ナトリゥム（5 0 %鉱油） 6 0 mgと実施例 2 6で得た化合物（2 6) 2 2 0 mgの無水ジメチルホルムアミ ド 0.5¾β溶液を加えた。 反応液を 6 0分間氷冷下攪拌した後、 酢酸ェチルと水の混液中に注加した。 酢酸 ェチル層を分取し、 水洗，乾燥（Na2S 0+)後、 溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルを用いるカラムク口マ トグラフィ 一に付し、 へキサン一酢 酸ェチル（2： 1→2 : 3)で溶出すると題記化合物（3 0 ) 3 2 mgが無色油 状物として得られた。 Dissolve 220 mg in anhydrous dimethylformamide 3-β, add 60 mg of sodium hydride (50% mineral oil) and 200 mg of the compound (26) obtained in Example 26 under ice cooling and stirring. An anhydrous dimethylformamide 0.5¾β solution was added. The reaction solution was stirred for 60 minutes under ice cooling, and then poured into a mixture of ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried (Na 2 S 0 + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-monoethyl acetate (2: 1 → 2: 3) to give 32 mg of the title compound (30) as a colorless oil. Was.
実施例 3 1 Example 3 1
(4 R)— 2— (4—フェニルァセチルァミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル）一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロカルボン酸 メチル エステル [化合物（3 1 )]の製造：  Preparation of (4R) —2- (4-Phenylacetylamino-3-oxo-12-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrahydrocarboxylic acid methyl ester [Compound (31)]:
実施例 3 0で得た化合物（3 0)3 Omgをテトラヒ ドロフラン 3¾ に溶 Compound (30) 3 Omg obtained in Example 30 was dissolved in tetrahydrofuran 3%.
2 ί 2 ί
5  Five
1 解し、 1 0 %パラジウム一炭素 3 Omgを加え水素気流中，室温で 3 0分 間攪拌した。 触媒をろ去し、 テトラヒ ドロフランで洗浄後、 ろ液と洗液 を合わせ、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ—に付し、 へキサン—酢酸ェチル（2 : 3)で溶出すると題記 The mixture was decomposed, 10% palladium-carbon 3 Omg was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream at room temperature for 30 minutes. After removing the catalyst by filtration and washing with tetrahydrofuran, the filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography on silica gel, eluting with hexane-ethyl acetate (2: 3) to give the title.
5 化合物（3 1 )24mgが無色油状物として得られた。 5 24 mg of compound (31) were obtained as a colorless oil.
1 R V m iia®xatcm_1： 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050 1 RV miia®x at cm _1 : 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050
. NMROOMHz, C D C 13)(5： 2.3-3.3(4H,m))3.57(2H,s),3.82(L5H, s)>3.84(1.5H,s)>4.1(lH(-m),4.8(2H)m),6.2(0.5H>b),6.4(0.5H)b), 7.30(5H,s) . NMROOMHz, CDC 1 3) ( 5: 2.3-3.3 (4H, m)) 3.57 (2H, s), 3.82 (L5H, s)> 3.84 (1.5H, s)> 4.1 (lH (-m), 4.8 (2H ) m), 6.2 (0.5H > b), 6.4 (0.5H ) b), 7.30 (5H, s)
10  Ten
マススペク トル m/e: 3 6 2 (M+ ) Mass spectrum m / e: 3 6 2 (M + )
実施例 3 2  Example 3 2
(4 R)— 2—（4—フエ二ルァセチルァミ ノ 3—ォキソ一 2—イソ- キサゾリ ジニル）一 ·2 , 5—ジヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸 ベンジルエステル [化合物（3 2 )]の製造：  (4R) —2- (4-phenylacetylamino 3-oxo-2-iso-oxazolidinyl) -1,2,5-dihydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid benzyl ester [compound (32 )]Manufacturing of:
(4 R)— 4—フエニルァセチルアミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン (4 R) — 4-phenylacetylamino 3-isoxazolidinone
2 2 0 mgを無水ジメチルホルムアミ ド 3; ^に溶解し、 氷冷，攪拌下水素 化ナトリゥム（5 0 %鉱油） 6 Omgを 1 0分間攪拌した。 次いで反応液を - 1 0°Cに冷却し、 攪拌下実施例 2 8で得た化合物（2 8 ) 2 5 Omgの無 水ジメチルホルムアミ ド 0.7 ^溶液を加えた。 反応液を同温度で 4 5分220 mg was dissolved in anhydrous dimethylformamide 3; ^, and sodium hydride (50% mineral oil) 6 Omg was stirred under ice cooling and stirring for 10 minutes. Then, the reaction solution was cooled to −10 ° C., and a solution of the compound (28) 25 Omg obtained in Example 28 in anhydrous dimethylformamide 0.7 ^ was added under stirring. Reaction solution at the same temperature for 45 minutes
20 20
間攪拌した後、 S乍酸ェチルと水の混液中に注加した。 酢酸ェチル層を分 取し、 水洗，乾燥（Na2S 0+)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル を用いるカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル (2： 1 )で溶出すると題記化合物（3 2 ) 8 7 mgが無色泡状物として得ら れた。 After stirring for a while, the mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried (Na 2 S 0 + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with n-hexaneethyl acetate (2: 1) to give 87 mg of the title compound (32) as a colorless foam.
I R III！ αΛ 111""1^300' 1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900 IR III! αΛ 111 "" 1 ^ 300 '1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900
NMR (90 MHz, CD Cl3)<5： 3.59(2H, s) , 4.0(lH,m) , 5.8(2H, ni) , 5.25 (lH)s),5.27(lH)s),6.1(lH,b)(6.27(lH,d)J = 6Hz),7.3(10H)s))7.50 (0.5H,d, J = 6Hz),7.57(0.5H,d, J = 6Hz) NMR (90 MHz, CDCl 3 ) <5: 3.59 (2H, s), 4.0 (lH, m), 5.8 (2H, ni), 5.25 (lH ) s), 5.27 (lH ) s), 6.1 (lH) , b) ( 6.27 (lH, d ) J = 6Hz), 7.3 (10H ) s) ) 7.50 (0.5H, d, J = 6Hz), 7.57 (0.5H, d, J = 6Hz)
マススペク トル m/e: 43 6 (M+ ) Mass spectrum m / e: 43 6 (M + )
実施例 3 3 Example 3 3
(4 R)— 2—（4—フェニルァセチルァミノー 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリジニル）一 5一ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化合物（3 3)]の製造：  Preparation of (4R) —2- (4-phenylacetylamino) 3-oxo-12-isoxazolidinyl) -5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (33)]:
実施例 3 2で得た化合物（3 2 ) 6 8 mgを酢酸ェチル 5¾£と PH7.0りん 酸緩衝液 5 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 7 Omgを加え、 水 素気流中氷冷下 2時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗液を- 合わせ水層を分取した。 水層を濃縮し、 濃縮液を HP— 2 0カラムで精 製した。 5 %エタノールで溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (3 3)4 1 mgを白色粉末として得た。  68 mg of the compound (32) obtained in Example 32 was dissolved in a mixture of 5 mL of ethyl acetate and 5 phosphate buffer, pH 7.0, and 10% palladium-carbon 7 Omg was added thereto. The mixture was stirred under cooling for 2 hours. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing liquid were combined, and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was concentrated, and the concentrate was purified using an HP-20 column. The fraction eluted with 5% ethanol was freeze-dried to obtain 41 mg of the title compound (33) as a white powder.
I R rcm"l:3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900 IR r cm " l : 3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900
NMR(90MHz,D2O)<5： 2.5- 3.5(4H, i) , 3.83(2H, s) , 4.3- 5.3(3H, m),7.53(5H,s) NMR (90MHz, D 2 O) <5: 2.5- 3.5 (4H, i), 3.83 (2H, s), 4.3- 5.3 (3H, m), 7.53 (5H, s)
実施例 3 4 Example 3 4
1 -(4—二トロベンジル）—水素一 2—才キソ— 3—フェニルチオグ ルタレート [化合物（3 4)]の製造：  Preparation of 1- (4-nitrobenzyl) -hydrogen-2-oxo-3--3-phenylthioglutarate [Compound (34)]:
3一プロモー 2—ォキソグルタル酸 2.25gのジクロロメタン 4 懸 阖液に氷冷，攪拌下チオフヱノ—ル 1.0.¾£を加え、 次いでトリェチルァミ ン 4.15a を加えた。 反応液を室温で 4 5分間攪拌後、 溶媒を留去し、 残  3-Promote 2-oxoglutaric acid 2.25 g of dichloromethane 4 suspension was added to 1.0 suspension of thiophenol under ice cooling and stirring, and then triethylamine 4.15a. After stirring the reaction solution at room temperature for 45 minutes, the solvent was distilled off and the remaining
差渙ぇ 留物を §乍酸ェチルと 1 N—塩酸に分配した。 詐酸ェチル層を分取し、 水 洗，乾燥（Na2S 0+)後、 溶媒を留去すると 2—ォキソ一 3—フヱニルチ ォグルタル酸 2.28gが淡黄色油状物として得られた。 Difference The distillate was partitioned between ethyl acetate and 1 N hydrochloric acid. The ethyl sulphate layer was separated, washed with water and dried (Na 2 S 0 + ), and the solvent was distilled off to obtain 2.28 g of 2-oxo-3-phenylthioglutaric acid as a pale yellow oil.
I R V ^^at ci-1: 3000(b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200 IRV ^^ at ci -1 : 3000 (b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200
N MR (90MHz, C D C 13)<5： 2.87(2H, d, J = 8Hz) , .73(1H, t , J = 8Hz) , 7.40(5H，s),9.4(2H,b) N MR (90MHz, CDC 1 3 ) <5: 2.87 (2H, d, J = 8Hz), .73 (1H, t, J = 8Hz), 7.40 (5H, s), 9.4 (2H, b)
本品 2.28gのジメチルホルムアミ ド 1 8 溶液に氷冷，攪拌下ジシクロ へキシルアミ ン 1.4¾ώと 4—ニトロべンジルブロミ ド 1.56¾£を加えた。 反応液を室温で 1 5時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈した。 折出した結晶 をろ去し、 ろ液を水洗，乾燥（Na2S 0+)後、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグ'ラフィ一に付し、 へキサン一酢酸 ェチル（1 : 2— 1 ： 3)で溶出すると題記化合物（3 4 )2.25gが無色結晶 として得られた。 エーテル—べキサンから再锆晶すると無色プリズム晶 が得られた。 融点 1 1 9— 1 2 0 °C To a solution of 2.28 g of this product in 18 dimethylformamide solution was added 1.4¾ώ of dicyclohexylamine and 1.56¾ of 4-nitrobenzyl bromide under ice cooling and stirring. The reaction was stirred at room temperature for 15 hours and diluted with ethyl acetate. The precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was washed with water and dried (Na 2 S 0 + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane monoacetate (1: 2-1: 3) to give 2.25 g of the title compound (34) as colorless crystals. Recrystallization from ether-hexane gave colorless prisms. Melting point 1 1 9— 1 2 0 ° C
I Rレ ^^01 cm"1: 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280 IR record ^^ 01 cm " 1 : 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280
N MR (90MHz' CD Cl3)<5： 2.85(2H,d, J = 8Hz) , 4.7(1H, m) , 5. 3(2H, s).6.7(lH.b),7.35(5H,s),7.60(2H(d, J = 9Hz) N MR (90MHz 'CD Cl 3 ) <5: 2.85 (2H, d, J = 8Hz), 4.7 (1H, m), 5.3 (2H, s) .6.7 (lH.b), 7.35 (5H, s), 7.60 (2H ( d, J = 9Hz)
元素分忻値： C 18H15N07S Elemental Xin value: C 18 H 15 N0 7 S
計算値 C .55.52; H ,3.88; .3.60  Calculated value C .55.52; H, 3.88; .3.60
実測値 C，55.49; H.3.90; ,3.50  Found C, 55.49; H.3.90;, 3.50
実施例 3 5 Example 3 5
2—クロロー 3—フヱ二ルチオ一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸 4一二トロべンジルエステル [化合物（3 5 )]の製造： 実施例 3 4で得た化合物（3 4) 1 5 mgの 1 , 2—ジクロロェタ ン 4 溶液にチォニルク口リ.ド 0.30 ^を加えて 4時間加熱還流した。 溶媒を  Preparation of 2-chloro-3-fluorothio-5-oxo-1-tetrahydrofuran carboxylic acid 412 trobenzyl ester [Compound (35)]: Compound (34) obtained in Example 34 To a solution of 5 mg of 1,2-dichloroethane 4 was added 0.30 ^ of thionyl chloride, and the mixture was refluxed for 4 hours. Solvent
. ' 差換え 留去し、 残留物をフロリジルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し た。 へキサン一酢酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記化合物（3 5) 1 1 6 mgが無色油状物として得られた。 'Replace The residue was subjected to column chromatography using florisil. Elution with hexane monoethyl acetate (3: 1) yielded 116 mg of the title compound (35) as a colorless oil.
I R ^ i miaxat cm-1: 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090 IR ^ i miax at cm -1 : 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090
NMR (90MHz, CD C13)S : 2.71(lH,dd, J = 3, 18Hz) , 3.37(lH,dd, J = 8,18Hz),4.27(lH,dd,J = 3>8Hz),7.35(5H)m)>7.57(2H>d) J = 9Hz),8.23 (2H,d,J = 9Hz) NMR (90MHz, CD C1 3 ) S: 2.71 (lH, dd, J = 3, 18Hz), 3.37 (lH, dd, J = 8,18Hz), 4.27 (lH, dd, J = 3 > 8Hz), 7.35 (5H ) m) > 7.57 (2H > d ) J = 9Hz), 8.23 (2H, d, J = 9Hz)
マススペク トル m/e: 4 0 7 , 40 9 (M+ ) Mass spectrum m / e: 4 07, 40 9 (M + )
実施例 3 6 Example 3 6
(4 S)- 2 -( 一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—ォキソ― 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ— 3—フエ二ルチオ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸 4—ニト口べンジルエステル [化合物（36)] の製造：  (4S) -2- (1-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-3-phenylthio-1-tetratetrahydrofurancarboxylic acid 4-nit Preparation of oral benzyl ester [compound (36)]:
(4 S)— 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ン 1 7 7 mgと実施例 34で得た化合物（34 ) 3 8 0 mgをジクロロメタ ン 7. に溶解し、 D C C 2 1 Omgを加えて室温で 1時間攪拌した。 折 出した锆晶をろ去し、 ジクロ σメタンで洗^した。 ろ液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリゥム水，水で洗浄，乾燥（Na2S 04)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラフィ—に付し、 へキサ ンー酢酸ェチル（5 :3)で溶出すると題記化合物（3 6 ) 1 8 5 mgが無色 油状物として得られた。 (177) mg of (4S) -4-1-benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone and 380 mg of the compound (34) obtained in Example 34 were dissolved in dichloromethane 7. Omg was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were filtered off and washed with dichloromethane-methane. The filtrate and the washing solution were combined, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-ethyl acetate (5: 3) to give 185 mg of the title compound (36) as a colorless oil.
I
Figure imgf000100_0001
3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055 I
Figure imgf000100_0001
3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055
NMR(90mMHz, C D C 13) <5 : 2.5- 3. (2H,m) , 4.1(1H, m) , 4. - 5.0 (3H>tn),5.10(2H>s),5.3(lH,b))5.35(2H,s)>7.33(5H>s))7.5(7H)ni), 8.2(2H(m) 実施例 3 7 NMR (90mMHz, CDC 1 3) <5: 2.5- 3. (2H, m), 4.1 (1H, m), 4. - 5.0 (3H> tn), 5.10 (2H> s), 5.3 (lH, b ) ) 5.35 (2H, s) > 7.33 (5H > s) ) 7.5 (7H ) ni), 8.2 (2H ( m) Example 3 7
化合物（3 6)の製造：  Preparation of compound (36):
(4 S)- 一ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—ィソキサゾリ ジ ノ ン 4 8mgをジクロ口メタン 3 に溶解し、 氷冷，攛拌下ト リェチルァ ミ ン 0.055 ^と実施例 3 5で得た化合物（3 5) 1 1 0 mgのジクロ口メタ ン 2 溶液を加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 水洗，乾燥 (Na2S O+)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラム クロマ トグラフィ —に付し、 へキサン一酢酸ェチル（5： 3)で溶出する と題記化合物（3 6 ) 2 8 mgが無色油状物として得られた。 本品の I Rお よび NMRスぺク トルは実施例 3 6で得た化合物（3 6)のそれらと一致 しノ 48 mg of (4S) -benzyloxycarbonylamino-3-isoxazolidinone was dissolved in dichloromethane 3, and ice-cooled and stirred to obtain triethylamine 0.055 ^ in Example 35. A solution of 110 mg of compound (35) in dichloromethane 2 was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with water and dried (Na 2 SO + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane monoethyl acetate (5: 3) to give 28 mg of the title compound (36) as a colorless oil. The IR and NMR spectra of this product are consistent with those of the compound (36) obtained in Example 36, and
実施例 3 8 Example 3 8
(4 S )- 2 - (4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 3—フヱ二ルチオ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸 ナ ト リ ウム塩 [化合物（3 8 )]の製造： 実施例 3 6で得た化合物（3 6) 7 Omgを g乍酸ェチル 2¾lZと PH7.0りん 酸緩衝液 3¾£混液に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 1 4 0 mgを加えて 水素気流中室温で 2.5時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層を濃縮後、 濃縮液を HP— 2 0カラム で精製した。 3 0 %エタノールで溶出される画分を凍結乾燥し題記化合 物 （3 8)2 Omgを白色粉末として得た。  (4 S)-2-(4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-3-phenylthio-1--2-tetrafluorofurancarboxylic acid Preparation of Compound (38): 7 Omg of the compound (36) obtained in Example 36 was dissolved in a mixture of 2¾lZ of acid ethyl and 3¾ £ of a phosphate buffer of PH7.0, and 10% 140 mg of palladium-carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream at room temperature for 2.5 hours. After removing the catalyst by filtration and washing with water, the filtrate and the washing liquid were combined, and the aqueous layer was separated. After concentrating the aqueous layer, the concentrate was purified on an HP-20 column. The fraction eluted with 30% ethanol was freeze-dried to obtain 2 Omg of the title compound (38) as a white powder.
I R ^ m^ 1" IR ^ m ^ 1 "
ΙΙΙαΛ cm-1: 1780, 1710, 1650, 1500, 1380, 1240 MR(90mMHz,D2O)(5： 2.7- 3.5(2H,m) , 3.7- 5.3(4H,m) , 5.20(2H, s),7.5(10H,b) ΙΙΙαΛ cm -1 : 1780, 1710, 1650, 1500, 1380, 1240 MR (90mMHz, D 2 O) (5: 2.7-3.5 (2H, m), 3.7-5.3 (4H, m), 5.20 (2H, s ), 7.5 (10H, b)
実施例 3 9 Example 3 9
差換え 1— (4—ニト口ベンジル）—水素— 3—ェチルチオ— 2—ォキソダル タレー ト [化合物（3 9)]の製造： Replacement Preparation of 1- (4-nitrobenzyl) -hydrogen-3-ethylthio-2-oxodal tartrate [Compound (39)]:
3—ブロ乇一 2—ォキソグルタル酸 1.00gのジクロロメタン 2 0¾£懸 凝液に氷冷，攪拌下エタンチオール を加え、 次いでトリェチルァ ミ ン 1.83¾£を加えた。 反応液を室温で 3時間攪拌後、 溶媒を留去し、 残 留物を舴酸ェチルと 1 N—塩酸に分配した。 酢酸ェチル層を分取し、 水 洗，乾燥（Na2S C )後、 溶媒を留去すると 3—ェチルチオ— 2—ォキソ ダルタル酸 0.82gが淡黄色油状物として得られた。 Ethanethiol was added to a suspension of 1.00 g of dichloromethane containing 20 g of dichloromethane and 1.00 g of dichloromethane under ice-cooling and stirring, and then 1.83 g of triethylamine was added. After stirring the reaction solution at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1 N hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried (Na 2 SC), and the solvent was distilled off to obtain 0.82 g of 3-ethylthio-2-oxodaltaric acid as a pale yellow oil.
I R ^ ilvat IR ^ ilv at
ΠΙαΛ cm-1: 3000(b), 1720, 1400, 1250 ΠΙαΛ cm -1 : 3000 (b), 1720, 1400, 1250
NMR(90mMHz, CD C )<5 : 1.23(3H, t , J = 8Hz) , 2.55(2H, q, J = 8Hz) , 3.0(2H,b),4.4(lH,b),8.9(2H,b)  NMR (90mMHz, CD C) <5: 1.23 (3H, t, J = 8Hz), 2.55 (2H, q, J = 8Hz), 3.0 (2H, b), 4.4 (lH, b), 8.9 (2H, b)
本品 0.82gのジメチルホルムアミ ド 8 ^溶液に氷冷，攪拌下ジシク口へ キシルァミ ン 0.65¾βと 4一二トロベンジルブ口ミ ド Q.'70gを加えた。 反 応液を室温で 3時間攪拌し、 詐酸ェチルで希釈した。 折出した結晶をろ 去し、 ろ液を水洗，乾燥（Na2S 04)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルを用いるカラムク口マトグラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチ ル（3： 2)および酢酸ェチルで溶出すると題記化合物（3 9)0.61gが無色 結晶として得られた。 ィソプロピルエーテルから再結晶するど無色プリ ズム晶が得られた。 融点 1 0 0— 1 0 1 °C To a solution of 0.82 g of this product in 8 ^ dimethylformamide 8 ^ solution was added 0.65 ββ of xylamine and Q.'70 g of Q.4'-nitrobenzylbutane to the mouth of the disc with stirring under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and diluted with ethyl acetate. The precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was washed with water and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using a silica gel and eluted with hexane monoacetate (3: 2) and ethyl acetate to give 0.61 g of the title compound (39) as colorless crystals. When recrystallized from isopropyl ether, colorless prism crystals were obtained. Melting point 100-100 ° C
I R V I R V
III αΛ cm-1: 1745, 1720, 1700, 1530, 1350, 1255 III αΛ cm -1 : 1745, 1720, 1700, 1530, 1350, 1255
NMR(90mMHz, C D Cl3)<5 : 1, 18(3H, t , J = 8Hz) , 2.48(2H, q, J = 8Hz) , 2.95(2H)m)>4.3(lH>b))5.41(2H)s),7.0(lH,b)>7.57(2H,d)J = 9Hz), 8.25(2H,d, J = 9Hz) NMR (90mMHz, CD Cl 3 ) <5: 1,18 (3H, t, J = 8Hz), 2.48 (2H, q, J = 8Hz), 2.95 (2H ) m) > 4.3 (lH > b) ) 5.41 (2H ) s), 7.0 (lH, b) > 7.57 (2H, d ) J = 9Hz), 8.25 (2H, d, J = 9Hz)
元素分圻値： C 1 + H15N07S Elemental Ki value: C 1 + H 15 N0 7 S
計算値 C ,49.26; H.4.43; N.4.10 実測値 C,49.32; H.4.33; J.99 Calculated C, 49.26; H.4.43; N.4.10 Found C, 49.32; H.4.33; J.99
実施例 4 0 Example 40
2—クロロー 3—ェチルチオ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラン カルボン酸 4—ニト口べンジルエステル [化合物（4 0：)]の製造： 実施例 3 9で得た化合物（3 9) 1 7 Omgの し 2—ジクロロェタ ン 4 溶液にチォニルクロリ ド を加えて 3.5時間加熱還流した。 溶媒 を留去し、 残留物をフロリジルを用いるカラムクロマトグラフィ—に付 した。 へキサンおよびへキサン—胙酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記 化合物（4 0 ) 7 9 mgが無色油状物として得られた。  Production of 2-chloro-3-ethylthio-1-oxo-1-tetrahydrofuran carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester [compound (40 :)]: 17 mg of compound (39) obtained in Example 39 Then, thionyl chloride was added to the 2-dichloroethane 4 solution, and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using florisil. Elution with hexane and hexane-ethyl ester (3: 1) gave 79 mg of the title compound (40) as a colorless oil.
I R 1820, 1770, 1610, 1530I R 1820, 1770, 1610, 1530
Figure imgf000103_0001
， 1355, 1290, 1145, 1090
Figure imgf000103_0001
, 1355, 1290, 1145, 1090
NMR(90mMHz„CD C13)S： 1.15(3H, t , J = 7Hz) , 2.7(3H， m) , 3.37(1H, dd, ] = 9,18Ηζ)(3.95(1Η,ά(1, J = 4,9Hz),5.43(2H,s))7.60(2H,d> J = 9Hz),8.25(2H,d,J = 9Hz) . NMR (90mMHz „CD C1 3 ) S: 1.15 (3H, t, J = 7Hz), 2.7 (3H, m), 3.37 (1H, dd,] = 9,18Ηζ) ( 3.95 (1Η, ά (1, J = 4,9Hz), 5.43 (2H, s) ) 7.60 (2H, d > J = 9Hz), 8.25 (2H, d, J = 9Hz).
マススペク トル m/e: 3 5 9 , 3 6 1 (M+ ) Mass spectrum m / e: 3 5 9, 3 6 1 (M + )
実施例 4 1 Example 4 1
1 —t一プチルー水素一 2—ォキソグルタレ— ト [化合物（4 1 )]の製 造：  Preparation of 1-t-butyl-hydrogen-2-oxoglutarate [compound (41)]:
5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 5. Ogのジクロ口メタ ン 1 0 0¾β溶液に一 6 0°Cで濃硫酸 0.3¾£を加え、 次いで過剰のイソブ テン（約 5 0¾£)を加えた。 反応混合液を密拴して室温で一夜静置後、 冷 却した炭酸水素ナトリゥム水中に注加し、 ジクロロメタン層を分取した ( ジクロロメタン層を水洗，乾燥（Na2S 0+)後、 濃縮すると 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 t一ブチルエステルが無色油状物 として得られた。 · 5-Oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 5. To a solution of Og in 100 ml of dichloromethane, add 0.3¾ £ of concentrated sulfuric acid at 160 ° C, then add excess isobutene (about 50¾ £). added. The reaction mixture was allowed to stand tightly at room temperature overnight, then poured into cold sodium hydrogen carbonate water, and the dichloromethane layer was separated (the dichloromethane layer was washed with water, dried (Na 2 S 0 + ), and concentrated). Then, 5-oxo-l-tetrahydrofurancarboxylic acid t-butyl ester was obtained as a colorless oil.
I R at cm'1 ; 1760 IR at cm '1; 1760
差換え N RC60MHZ, CD Cl3)5： 1.50(9H, s) , 2.4(4H, m) ,4.8(1H, tn) 本品を無水メタノ —ル 5 0¾£に溶解し、 氷冷，攪拌下ナトリウム メ チラ一 ト 1 0 Omgを加えた。 反応液を氷冷下 3時間攪拌後、 濃縮し、 詐 酸ェチルと塩化アンモニゥム水中に注加した。 S乍酸ェチル層を分取し、 乾燥（Na2S 0j後、 溶媒を留去すると 1一 t一プチルー 5—メチル— 2 —ヒ ドロキシグルタレ一 ト 8.2gが無色結晶として得られた。 へキサンか ら再結晶すると無色プリズム晶が得られた。 融点 3 6— 3 7て
Figure imgf000104_0001
: 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110 Replacement N RC60MHZ, CD Cl 3 ) 5: 1.50 (9H, s), 2.4 (4H, m), 4.8 (1H, tn) Dissolve this product in 50 mL of anhydrous methanol, cool with ice Chiller 10 Omg was added. The reaction solution was stirred under ice-cooling for 3 hours, concentrated, and poured into ethyl ethyl formate and aqueous ammonium chloride. The sodium acid ethyl layer was separated, dried (Na 2 SO 3, and then the solvent was distilled off) to obtain 8.2 g of 1-t-butyl-5-methyl-2-hydroxyglutarate as colorless crystals. Recrystallization from this gave colorless prisms, mp 36-37.
Figure imgf000104_0001
: 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110
NMR(90mMHz, C D C13)S : 1.47(9H, s) , 1.7 - 2.6(4H,m) , 2.87(lH(d, NMR (90mMHz, CD C1 3) S: 1.47 (9H, s), 1.7 - 2.6 (4H, m), 2.87 (lH (d,
J = 5Hz)>3.63(3H,s)(4.1(lH(m) J = 5Hz) > 3.63 (3H, s) ( 4.1 (lH ( m)
元素分忻値： C1QH1805 Elemental Xin value: C 1Q H 18 0 5
計算値 C ,55.03; H.8.31  Calculated value C, 55.03; H.8.31
実測値 C ,54.60; Ή,8.35  Found C, 54.60; Ή, 8.35
ォキザリルク口リ ド 0.39¾£のジクロロメタン 1 2 溶液に窒素雰囲気 下，ー 7 0 °Cでジメチルスルホキシ ド のジクロ口メタン 4 /^溶液 を攪拌下加えた。 次いで上記で得た 1—t一プチルー 5—メチルー 2— ヒ ドロキシグルタレー ト 0.95gのジクロロメタン 溶液を加え一 7 0 てで 1 5分間攪拌後、 トリェチルァミ ン 3. を加えた。 反応液を  Under a nitrogen atmosphere, a dichloromethane / methane solution of dimethylsulfoxide in dichloromethane at 4 / ^ was added to a solution of oxaziryl chloride at 0.39¾ £ in a dichloromethane 12 solution at -70 ° C. Then, a dichloromethane solution of 0.95 g of 1-t-butyl-5-methyl-2-hydroxyglutarate obtained above was added, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 15 minutes, and then triethylamine 3. was added. Reaction solution
一 40て迄昇温させた後、 氷水中に注加し、 ジクロロメタンで抽出液を 水，希詐酸，水で順次洗浄後、 乾燥（Na2S O+)し、 溶媒を留去した。 残 留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン —舴酸ェチル（5： 1 )で溶出すると 1— t—プチルー 5—メチルー 2—才 キソグルタレ— ト 0.60gが淡黄色油状物として得られた。 After the temperature was raised to about 40 ° C, the mixture was poured into ice water, and the extract was washed with water, diluted acid and water successively with dichloromethane, dried (Na 2 SO + ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-ethyl ester (5: 1). 0.60 g of 1-t-butyl-5-methyl-2-oxoglutarate was pale yellow oily substance. Was obtained as
I R V ^ at cm-1: 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080 IRV ^ at cm -1 : 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080
NMR(90mMHz. C D Cl3)5 : 1.57 (9H, s) , 2.63(2H, t , J = 6Hz) ,3.10 差換え (2H,s, J = 6Hz),3.69(3H,s) NMR (90mMHz. CD Cl 3 ) 5: 1.57 (9H, s), 2.63 (2H, t, J = 6Hz), 3.10 (2H, s, J = 6Hz), 3.69 (3H, s)
本品 1 0 8 mgをテ トラヒ ドロフラン 1 ¾ώと水 1 afiに溶解し、 氷冷.攪 拌下 1 N -水酸化ナトリウム を加えた。 反応液を氷冷下、 4 5分 間攪拌後、 水および詐酸ェチルの混液に注加した。 水層を分取し、 1 N —塩酸を加えて PH 4に調整後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩 水で洗浄後、 乾燥（Na2S O )し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルを用いるカラムク口マ トグラフィ —に付し、 へキサン一酢酸ェチル（3 ： 2→ 1 ： 2)で溶出すると題記化合物（4 1 )2 6 mgが無色油状物として 得られた。 This product (108 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1 L) and water (1 afi), and ice-cooled. 1 N-sodium hydroxide was added with stirring. After the reaction solution was stirred for 45 minutes under ice cooling, it was poured into a mixture of water and ethyl acetate. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 4 by adding 1N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (Na 2 SO) and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with ethyl hexane monoacetate (3: 2 → 1: 2) to give 26 mg of the title compound (41) as a colorless oil. .
I R ^ ίΐν31 cm"1: 1740, 1370, 1300, 1255, 1160, 1080 IR ^ ίΐν 31 cm " 1 : 1740, 1370, 1300, 1255, 1160, 1080
max  max
x' MR (90MHz, CD Cl3)<5 : 1.53(9H, m) , 2.75(4H, b) x 'MR (90MHz, CD Cl 3 ) <5: 1.53 (9H, m), 2.75 (4H, b)
実施例 4 2 Example 4 2
1 —ジフヱニルメチル—水素一2—ォキソグルタ レー ト [化合物（42)] の製造：  Preparation of 1-diphenylmethyl-hydrogen-2-oxoglutarate [Compound (42)]:
2—ォキソグルタル酸 2.93g,ジフヱニルメチルブ口 ミ ド 4.75gおよび ジシク口へキシルァミ ン 3.63gを用いて実施例 1 (a)と同様の方法により 題記化合物（4 2)3.2gを結晶として得た。  Using 2.93 g of 2-oxoglutaric acid, 4.75 g of diphenylmethylbutyramide and 3.63 g of dihexylhexylamine, 3.2 g of the title compound (42) was crystallized in the same manner as in Example 1 (a). Obtained.
融点： 1 0 7° — 1 0 9 °C Melting point: 107 °-109 ° C
I R ^ ma?x Γ cm"1： 1730, 1710 IR ^ ma? XΓcm " 1 : 1730, 1710
N R (60MHz, C D C 13)5： 2.58- 3.17(4H, m) , 6.99(1H, s) , 7.31 - NR (60MHz, CDC 1 3) 5: 2.58- 3.17 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.31 -
7.54(1 OH，m) 7.54 (1 OH, m)
元素分析値： C l8HlsO 5 Elemental analysis: C l8 H ls O 5
計算値 C ,69.22; H.5.16  Calculated C, 69.22; H.5.16
実測 ί直 C ,69.30; H.5.18  Measured C, 69.30; H.5.18
実施例 4 3 . 下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。 Example 4 3. Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
実施例 4で得られた化合物（4) 3 0 Omg  Compound (4) obtained in Example 4 30 Omg
コーン · スターチ 5 0 mg  Cornstarch 50 mg
ラク トース 2 8 mg  Lactose 2 8 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg  Hydroxypropylcellulose L 20 mg
マグネシウム · ステアレー ト 2 mg  Magnesium stearate 2 mg
4 0 0 mg  400 mg
. (1錠あたり）  (Per tablet)
成人一人あたり一日 4〜8綻を-毎一 食後（一日 3回）服用する。  Take 4-8 breaks per adult per day-after each meal (three times a day).
実施例 44 え Example 44
下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。  Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
実施例 2 5で得られた化合物（2 5 ) 3 0 Omg  Compound (25) 30 Omg obtained in Example 25
コーン * スターチ 5 0 mg . ラク トース 2 8 mg  Corn * Starch 50 mg Lactose 28 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg  Hydroxypropylcellulose L 20 mg
マグネシウム · ステアレー ト 2ing  Magnesium stearate 2ing
4 0 0 mg  400 mg
(1錠あたり）  (Per tablet)
成人一人あたり一日 4〜 8錠を毎食後（一日 3回）服用する。  Take 4 to 8 tablets daily for each adult after each meal (three times daily).
産業上の利用可能性 Industrial applicability
化合物（I )またはその塩は、 優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤あるいは 細菌感染症治療剤として利用される。  Compound (I) or a salt thereof has excellent antibacterial activity and is used as an antibacterial agent or a therapeutic agent for bacterial infection.

Claims

請 求 の 範 囲  The scope of the claims
-般式  -General formula
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
[式中、 R1はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R2はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。 R3，R + ,R5，R8， R7および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R 5あるいは R 8と R7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含 む'。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、 R3,R+, R 5， R 6， R 7および R 8は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物ま' たはその塩。 [Wherein, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen. R 2 represents a carboxyl group or a group derivable therefrom. R 3 , R + , R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R 5 or R 8 and R 7 or R 8 form a chemical bond. Including the case. X represents hydrogen, methoxy or formylamino. However, R 3 , R + , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen. Or a salt thereof.
2. R3または（および） が、 水素または炭素原子において結合する有 機残基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein R 3 or (and) is an organic residue bonded at a hydrogen or carbon atom.
3. R5.RS,R7または（および） R8が、 水素または炭素原子において結 合する有機残基；酸素原子，窒素原子または硫黄原子を介して結合する有 機残基；またはハロゲンである請求の範囲第 1項記載の化合物。 3. R 5 .R S , R 7 or (and) R 8 are organic residues linked at a hydrogen or carbon atom; organic residues linked via an oxygen, nitrogen or sulfur atom; or halogen 2. The compound according to claim 1, which is:
4. 炭素原子において锆合する有機残基が置換基を有していてもよいァ ルキル，シクロアルキル，置換基を有していてもよいアルケニル，置換基 を有していてもよいァリール， アンル， シァノ，またはエステル化ある いはァミ ド化されていてもよいカルボキシルである請求の範囲第 2項記 載の化合物。  4. Organic residue combined at carbon atom is optionally substituted alkyl, cycloalkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, aryl. 3. The compound according to claim 2, which is carboxy, cyano, or carboxyl which may be esterified or amidated.
5. 炭素原子において結合する有機残基が、 置換基を有していてもよい アルキル，シク口アルキル，置換基を有していてもよいアルケニル，置換 差換え 基を有していてもよいァリール，ァシル，シァノ，力ルバモイル，置換基を 有していてもよい複素環，またはエステル化もしくはアミ ド化されてい てもよいカルボキシルである請求の範囲第 3項記載の化合物。 5. The organic residue bonded at the carbon atom may be substituted alkyl, substituted alkyl, alkenyl optionally substituted, substitution substitution 4. The method according to claim 3, wherein the aryl is an aryl, an acyl, a cyano, a carbamoyl, an optionally substituted heterocyclic ring, or a carboxyl which may be esterified or amidated. A compound as described.
6. 酸素原子を介して結合する有機残基が、 式- 0— R9 [式中、 R3は 水素，アルキル，ァリ ール，ァシル，力ルバ乇ィルを示す。 ]で表わされる 基，またはォキソ基である請求の範囲第 3項記載の化合物。 6. organic residue bonded through an oxygen atom, the formula - 0- R 9 [wherein, R 3 represents hydrogen, alkyl, § Li Lumpur, Ashiru, the force Luba乇I le. 4. The compound according to claim 3, which is a group represented by the formula: or an oxo group.
7. 窒素原子を介して結合する有機残基が、 式ー^く^" [式中、 R1Q および R 11は、 同一または異なって、 水素，アルキル，ァリール，ァシル を示す。 ]で表わされる基である請求の範囲第 3項記載の化合物。 7. An organic residue bonded via a nitrogen atom is represented by the formula: wherein R 1Q and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl, or acyl. 4. The compound according to claim 3, which is a group.
8. 硫黄原子を介して結合する有機残基が、 式一 S (0)n - R12 [式中、 R 12は水素，置換基を有していてもよいアルキル，置換基を有していても よいァリール，置換基を有していてもよい複素環，または置換基を有して いてもよいアミノを、 nは 0 , 1または 2を示す。 ]で表わされる基であ る請求の範囲第 3項記載の化合物。 8. An organic residue bonded via a sulfur atom is represented by the formula: S (0) n-R 12 wherein R 12 is hydrogen, alkyl which may have a substituent, And n represents 0, 1 or 2 for an aryl which may be substituted, a heterocyclic ring which may have a substituent, or an amino which may have a substituent. 4. The compound according to claim 3, which is a group represented by the formula:
9. 一般式  9. General formula
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0001
[式中、 R1' は窒素を介する有機残基を示す。 R3および R は、 同一ま たは異なって、 水素または有機残基を示す。 Xは水素，メ トキシまたは ホルミルアミノを示す。 ]で表わされる化合物と一般式 一 [Wherein, R 1 ′ represents an organic residue via nitrogen. R 3 and R are the same or different and represent hydrogen or an organic residue. X represents hydrogen, methoxy or formylamino. And a general formula one
- , 1 107--, 1 107-
5 Five
R5R8 R7R8 R 5 R 8 R 7 R 8
O COOH  O COOH
[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R5,R6,R7 および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R5あ るいは R 6と Ρ あるいは R8とが化学結合を形成している場合を含む。 ] で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応させることを特徵[In the formula, represents a group which can be derived from a carboxyl group. R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, including the case where R 5 or R 6 and Ρ or R 8 form a chemical bond . ] Or a reactive derivative thereof.
10 とする一般式 General formula to be 10
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
[式中、 R1' ,R2' ,1 3,1 4,115,1 6,1 7ぉょぴ1 8は前記と同意義を 有する。 R3,R+,R5,R6,R7 および R8が同時に水素である場合を含 む。 ]で表わされる化合物の製造法， Wherein, R 1 ', R 2', 1 3, 1 4, 11 5, 1 6, 1 7 Oyopi 1 8 of the same meaning as defined above. This includes the case where R 3 , R + , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen. Production method of the compound represented by
1 0. 一般式  1 0. General formula
20
Figure imgf000109_0002
20
Figure imgf000109_0002
25 [式中、 ま窒素を介する有機残基を示す。 R3および R+は、 同一ま たは異なって、 水素または有機残基を示す。 Xは水素，メ トキシまたは 25 [In the formula, an organic residue via nitrogen is shown. R 3 and R + are the same or different and represent hydrogen or an organic residue. X is hydrogen, methoxy or
差換え ホルミルアミノを示す。 ]で表わされる化合物と一般式 Replacement Shows formylamino. And a general formula
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
[式中、 Γ12Ίまカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R5,R8,R7 および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R5あ るいは R 6と R 7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含む。 Yは脱離基を示す。 ]で表わされる化合物とを反応させるこどを特徵と する一般式 Wherein a group that can be derived from Γ1 2 Ί or carboxyl group. R 5 , R 8 , R 7, and R 8 are the same or different and each represent hydrogen or an organic residue, and represent the case where R 5 or R 6 and R 7 or R 8 form a chemical bond. Including. Y represents a leaving group. A general formula which is characterized by reacting with a compound represented by
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0002
[式中、 R1',!!2' ,113,1 ,1 5,118,117ぉょび1 8は前記と同意義を有 する。 R3,R+,R5，R8,R7ぉょぴR8が同時に水素でぁる場合を含む。 ] で表わされる化合物の製造法。 " Wherein, R 1 ', !! 2' , 11 3, 1, 1 5, 11 8, 11 7 Oyobi 1 8 to have the the same meaning as defined above. This includes the case where R 3 , R + , R 5 , R 8 , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen. ] The manufacturing method of the compound represented by these. "
1 1 · 一般式  1 1General formula
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000110_0003
[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R5,R [In the formula, represents a group which can be derived from a carboxyl group. R 5 , R
差換え R7および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R5 あるいは R8と R 7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含む。 ただし、 R5,Re，R7および R8が同時に水素のとき、 R2'' はエトキン カルボニルではない。 ]で表わされる化合物。 Replacement R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, including the case where R 5 or R 8 and R 7 or R 8 form a chemical bond. With the proviso that when R 5 , R e , R 7 and R 8 are simultaneously hydrogen, then R 2 ″ is not ethoxyquin carbonyl. ] The compound represented by this.
1 2. 一般式 1 2. General formula
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
[式中、 ϋ2Ίまカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R5,RS,R7 および R 8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R 5あ るいは R 6と R7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含む。 Yは脱離基 示す。 ]で表わされる化合物。 . ' - 1 3. 一般式 Wherein a group that can be derived from ϋ 2 Ί or carboxyl group. R 5 , R S , R 7, and R 8 are the same or different and each represent hydrogen or an organic residue, and R 5 or R 6 and R 7 or R 8 form a chemical bond. Including. Y represents a leaving group. ] The compound represented by this. '-1 3. General formula
Figure imgf000111_0002
[式中、 R1はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R2はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。1 3,11 +，115，1 6，1¾7 および R8は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R5あ るいは R6と R7あるいは R 8とが化学結合を形成している場合を含む。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、 R3,R4,R5 RS,R7および R8は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物または その塩を含有する抗菌剤。 差換え
Figure imgf000111_0002
[Wherein, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen. R 2 represents a carboxyl group or a group derivable therefrom. 1 3, 11 +, 11 5 , 1 6, 1¾ 7 and R 8 are the same or different and each represents hydrogen or an organic residue, R 5 Ah Rui R 6 and R 7 or R 8 are a chemical bond Including the case where it is formed. X represents hydrogen, methoxy or formylamino. Provided that R 3 , R 4 , R 5 R S , R 7 and R 8 are not simultaneously hydrogen. ] Or a salt thereof. Replacement
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