JPS62215583A - Pyrazolidinone derivative and production thereof - Google Patents

Pyrazolidinone derivative and production thereof

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JPS62215583A
JPS62215583A JP5792186A JP5792186A JPS62215583A JP S62215583 A JPS62215583 A JP S62215583A JP 5792186 A JP5792186 A JP 5792186A JP 5792186 A JP5792186 A JP 5792186A JP S62215583 A JPS62215583 A JP S62215583A
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JP
Japan
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compound
formula
group
organic residue
reaction
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Pending
Application number
JP5792186A
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Japanese (ja)
Inventor
Koichi Yoshioka
吉岡 晃一
Norikazu Tamura
典一 田村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

NEW MATERIAL:2-(4-Substituted amino-3-oxo-2-pyrazolidinyl)5-oxo-2- tetrahydrofurancarboxylic acid derivative of formula I (R<1> is amino, organic residue which bond through an N atom; R<2> is carboxyl or group derived therefrom; R<3>-R<7> are H, organic residue, or R<4> or R<5> forms a chemical bond with R<6> or R<7>) or its salt. EXAMPLE:Sodium 2-(1-acetyl-4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5- oxo-2-tetrahydrofurancarboxylate. USE:Remedy for bacterial infection in mammarians, Antibacterial. PREPARATION:A compound of formula II (R<1>' is organic residue which bonds through N-atom; R<3>' is organic residue) is allowed to react with a compound of formula (R<2>' is R<2> other than carboxyl) or its reactive derivative and, when needed, R<1>'-R<3>' are converted to give a compound of formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規な2−(4−置換アミ
ノ−3−オキソ−2−ピラゾリジニル)−5−オキソ−
2−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体およびその製
造法に関するものである。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention provides novel 2-(4-substituted amino-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5-oxo-
The present invention relates to a 2-tetrahydrofurancarboxylic acid derivative and a method for producing the same.

従来の技術 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質TA
N−588(以下rTAN−588Jと略称することも
ある。)が見い出された。
Conventional technology TA, a new antibiotic that exhibits antibacterial activity against Durham-positive and Durham-negative bacteria, was recently isolated from soil from new bacterial species belonging to the genus Enbetobacter and Rhizobacter.
N-588 (hereinafter sometimes abbreviated as rTAN-588J) was discovered.

該抗生物質TAN−588は、3−オキソイソキサゾリ
ジン環の窒素原子に5−オキソ−2−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が結合した、従来知られていない全く新し
い骨格を有している。そこで、TAN−588の誘導体
を合成したところ、該誘導体は優れた抗菌作用を存し、
抗菌剤として利用され得ることが見い出された。
The antibiotic TAN-588 has a completely new, hitherto unknown skeleton in which 5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid is bonded to the nitrogen atom of the 3-oxoisoxazolidine ring. Therefore, we synthesized a derivative of TAN-588, which showed excellent antibacterial activity.
It has been found that it can be used as an antibacterial agent.

従来、3−オキソイソキサゾリジン環の窒素原子にl−
メチル酢酸基を導入した化合物の合成が報告されている
[辻、両名、ヘテロサイクルス(Heterocycl
es)、第8巻、153頁、1977年]。
Conventionally, l- was added to the nitrogen atom of the 3-oxoisoxazolidine ring.
The synthesis of a compound with a methyl acetate group introduced has been reported [Tsuji, both, Heterocycle
es), Vol. 8, p. 153, 1977].

しかしながら、該 1−メチル酢酸基を導入した化合物
の抗菌活性は認められないと報告されている。
However, it has been reported that the antibacterial activity of the compound into which the 1-methylacetic acid group has been introduced is not observed.

発明が解決しようとする問題点 本発明は有用な抗菌活性の認められる新規な2−(4−
11換アミノ−3−オキソ−2−ピラゾリジニル)−5
−オキソ−2−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体を
製造することにある。
Problems to be Solved by the Invention The present invention provides a novel 2-(4-
11-substituted amino-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5
-Producing oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid derivatives.

問題点を解決するための手段 本発明は、(1)、一般式 %式%) [式中、l(+はアミノ基または窒素を介する有機残基
を示す。R2はカルボキシル基またはそれから誘導され
得る基を示す。R3,R4,R5,RSおよびR7は、
同一または異なって、水素または有機残基を示し、R4
あるいはRSとRSあるいはR7とが化学結合を形成し
ている場合を含む。]で表わされる化合物またはその塩
Means for Solving the Problems The present invention provides (1), general formula % formula %) [wherein l(+ represents an amino group or an organic residue via nitrogen; R2 is a carboxyl group or a carboxyl group derived therefrom; Indicates the group to be obtained.R3, R4, R5, RS and R7 are
R4 is the same or different and represents hydrogen or an organic residue;
Alternatively, it includes a case where RS and RS or R7 form a chemical bond. ] or its salt.

(2)、一般式 [式中、R1’は窒素を介する有機残基を示す。(2), general formula [In the formula, R1' represents an organic residue via nitrogen.

R”は前記と同意義を有する。]で表わされる化合物と
一般式 [式中、R”はカルボキシル基から誘導され得る基を示
す。R4、R8、RSおよびR7は前記と同意義を有す
る。]で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを
反応させ、さらに必要により該化合物のR”ll’t”
お上びR”の変換反応に付すことを特徴とする一般式(
1)で表わされる化合物の製造法。
R'' has the same meaning as defined above.] and the general formula [wherein R'' represents a group that can be derived from a carboxyl group. R4, R8, RS and R7 have the same meanings as above. ] or a reactive derivative thereof, and if necessary, R"ll't" of the compound is reacted.
The general formula (
A method for producing the compound represented by 1).

(3)、化合物(Ill)と一般式 [式中、Yは脱離基を示す。R” Jt4、R5、R6
およびR7は前記と同意義を有する。]て表わされる化
合物とを反応させ、さらに必要により該化合物のR”、
R”およびR”の変換反応に付すことを特徴とする化合
物(1)の製造法。
(3) Compound (Ill) and the general formula [wherein, Y represents a leaving group]. R” Jt4, R5, R6
and R7 have the same meanings as above. ], and if necessary, R'' of the compound,
A method for producing compound (1), which comprises subjecting it to a conversion reaction of R'' and R''.

上記一般式中、R1あるいはR”で示される窒素を介す
る有機残基の例としては、たとえばアシルアミノ、炭素
を介して置換されたアミノ、アルケニルアミノ、チオア
ミノ、シリルアミノ、リン酸アミノ、式−〇〇−Go−
NH−で表わされる基などが挙げられる。
In the above general formula, examples of the organic residue represented by R1 or R'' with nitrogen connected to it include acylamino, amino substituted through carbon, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphate amino, and formula -〇〇 -Go-
Examples include a group represented by NH-.

上記アシルアミノにおけるアシルとしては、従来知られ
ているペニシリン誘導体の6位アミノ基に置換している
アシル基、セファロスポリン誘導体の7位アミノ基に置
換しているアシル基等が挙げられる。
Examples of the acyl in the above acylamino include the acyl group substituted at the 6-position amino group of conventionally known penicillin derivatives, the acyl group substituted at the 7-position amino group of cephalosporin derivatives, and the like.

該アノルアミノ基の例としては、たとえば式%式% [式中、R12は水素、アルキル”(本明細書における
各基の説明中、′が付された基は、置換基を有していて
もよい場合を示す。)、アルケニル1.シクロアルキル
ゞ、アリールゞ、複素環7.アルコキノ′またはアリー
ルオキノ8を、R13は水素またはアルキル′を示し、
R12はR′3と環′を形成している場合を含む。]で
表わされる堰1式%式% [式中、R1′は水素、アミノ酸残基”、アミノ基の保
護基または式17′6(CHt)n  C(=Z)−(
式中、R”は複素環8.アルコキノ”またはアミノ8を
、nは0,1または2を、Zは0またはSをそれぞれ表
わす。)で表わされる基を、R”はアルキル8.アリー
ル9.シクロアルケニル7または複素環”を、それぞれ
表わす。]で表わされる基。
Examples of the ananolamino group include, for example, the formula % [wherein R12 is hydrogen, alkyl] (In the description of each group in this specification, a group with ' is a substituent, even if it has a substituent. ), alkenyl 1. cycloalkyl, aryl, heterocycle 7. alkokino' or aryloquino 8, R13 represents hydrogen or alkyl',
R12 may form a ring with R'3. ] Weir 1 formula % Formula % [In the formula, R1' is hydrogen, an amino acid residue ", a protecting group for an amino group, or a formula 17'6(CHt)n C(=Z)-(
In the formula, R" represents a heterocycle 8.alcoquino" or amino 8, n represents 0, 1 or 2, and Z represents 0 or S, respectively. ), R" represents alkyl 8. aryl 9. cycloalkenyl 7 or heterocycle", respectively. ].

式 %式% [式中、R171;を式R” −C−(式中、Rlsは
アル−R20 キル′、複素環”またはアリール1を、RlOは水素、
アルキル′、アルケニル”、シクロアルキル”複素環“
または式−R11−R2!(式中、R”はアルキレンゞ
、ンクロアルキレンまたはアルケニレンを、R2′はア
リール1.カルボキシ1またはそのエステルまたはモノ
またはジアルキルアミドを、それぞれ表わす。)で表わ
される基を、それぞれ表わす)で表わされる基を、R”
は化学結合手または式−〇〇−NH−CH−(式中、R
13はアキル”、アリール”または複素環”を表わす。
Formula % Formula % [In the formula, R171;
Alkyl′, alkenyl”, cycloalkyl”heterocycle”
Or the formula -R11-R2! (In the formula, R'' represents alkylene, cycloalkylene or alkenylene, and R2' represents aryl 1.carboxy 1 or its ester or mono- or dialkylamide, respectively.) The group is R”
is a chemical bond or a formula -〇〇-NH-CH- (in the formula, R
13 represents acyl, aryl, or heterocycle.

)で表わされる基を、それぞれ表わす。]で表わされる
基。
), respectively. ].

式 %式% [式中、R”はアリール1.複素環”またはシクロアル
ケニル0を、R15はヒドロキノ、スルファモイル、ス
ルポ、スルポオキンまたはアシルアミノ“をそれぞれ示
す。]で表わされる基。
A group represented by the formula % formula % [wherein R" represents aryl 1.heterocycle" or cycloalkenyl 0, and R15 represents hydroquino, sulfamoyl, sulpo, sulpookine, or acylamino, respectively].

式 %式% [式中、R28はアルキル′、シアノ、アリール”。formula %formula% [In the formula, R28 is alkyl', cyano, or aryl.

アシルアミノ“、アルケニレン″複素環”、アミノ−ま
タハ式R””−C(=S)−(式中、R”’i;1アル
コキンを示す。)て表わされる基を、R”は化学結合手
または−S−を、それぞれ示す。]て表わされる基。
acylamino", alkenylene"heterocycle", amino-mataha formula R""-C(=S)- (wherein, R"'i; 1 represents an alkokene), and R" is a chemical bond. or -S-, respectively.].

式 [式中、R”およびR”は、同一または異なって、水素
、アルキル“、アリール′、複素環“またはシクロアル
キルを、Zは0またはSをそれぞれ示す。]で表わされ
る基がそれぞれ挙げられる。
Formula [wherein R" and R" are the same or different and represent hydrogen, alkyl", aryl', heterocycle" or cycloalkyl, and Z represents 0 or S, respectively. ], respectively.

また、R17における式R”−C−は、式I O−R” R11I  C−て表わされるノン異性体と式%式% R19c−で表わされるアンチ異性体 □・・−8/ またはそれらのl見合物を表わす。Further, the formula R”-C- in R17 is the formula I O-R” R11I C- and the non-isomer represented by the formula % formula % Anti-isomer represented by R19c- □...-8/ Or it represents a match of them.

上記R1あるいはR1’で示される窒素を介する有機残
基の例としての炭素を介して置換されたアミノの例とし
ては、たとえば式 [式中、R30はアルキル1.アリール0.アルケニル
“または複素環“を示す。]で表わされる基。
Examples of amino substituted via carbon as an example of the organic residue represented by R1 or R1' above include the formula [wherein R30 is alkyl 1. Aryl 0. Indicates alkenyl “or heterocycle”. ].

式 [式中、R”およびR”は同一または異なってアルキル
2.アリール1またはアルケニル牽をそれぞれ示し、R
”とR”とが隣接する窒素原子と共に複素環を形成して
いる場合を含む。コで表わされる基。
Formula [wherein R'' and R'' are the same or different and are alkyl2. Indicates aryl or alkenyl, respectively, R
This includes the case where "and R" together with the adjacent nitrogen atom form a heterocycle. The group represented by ko.

式 り式中、R3G 、 R3−およびR35は、同一また
は異なって、アルキル“、アリール′、アルケニル′を
それぞれ示し、R33とR”あるいはR”とが隣接する
窒素原子と共に複素環′を形成している場合を含む。コ
で表わされる基がそれぞれ挙げられる。
In the formula, R3G, R3- and R35 are the same or different and represent alkyl', aryl' or alkenyl', respectively, and R33 and R' or R' together with the adjacent nitrogen atom form a heterocycle'. The groups represented by ko are included.

上記R1あるいはR”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのアルケニルアミノの例としては、たとえば
式 [式中、R”およびR”は同一または異なって、水素、
アルキル1.アリール2.シクロアルキル、アミノ“ま
たは複素環0を示し、R”およびR”か隣接する炭素原
子と共にシクロアルキル”または慢素環1を形成してい
る場合を含む。]で表わされろ基が挙げられる。
As an example of alkenylamino as an example of the nitrogen-mediated organic residue represented by R1 or R'' above, examples of alkenylamino include the formula [wherein R'' and R'' are the same or different, hydrogen,
Alkyl1. Aryl 2. cycloalkyl, amino" or heterocycle 0, including the case where R" and R" together with the adjacent carbon atoms form a cycloalkyl" or heterocycle 1. ] Examples include groups represented by the following.

上記R1あるいはR”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのチオアミノの例としては、たとえば式 %式% [式中、R″8はアルキル”またはアリール“を、nは
0.1または2をそれぞれ示す。コで表わされる基が挙
げられる。
As an example of thioamino as an example of the nitrogen-mediated organic residue represented by R1 or R'' above, examples include thioamino, which has the formula % [wherein R'8 is alkyl or aryl], and n is 0.1 or 2 are shown respectively. Examples include groups represented by .

上記R1あるいはR”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのシリルアミノの例としては、たとえば式 [式中、R”、R”およびR”は、同一または異なって
、アルキル”またはアリール′を示し、これらか環状基
を形成している場合を含む。R”は水素またはノリル0
を示す。]で表わされる基が挙げられる。
An example of silylamino as an example of the nitrogen-mediated organic residue represented by R1 or R'' is, for example, the formula [wherein R'', R'' and R'' are the same or different, alkyl'' or aryl'' and includes cases where these form a cyclic group.R'' is hydrogen or noryl
shows. ] Examples include groups represented by the following.

上記R1あるいはR”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのリン酸アミノの例としては、たとえば式 し式中、R43およびR44は、同一または異なって、
アルキル1.アリール“、アルコキン”またはアリール
オキシ”を示し、R2OとR”が複素環1を形成してい
る場合を含む。]で表わされる基が挙げられる。
As an example of amino phosphoric acid as an example of the nitrogen-mediated organic residue represented by R1 or R'' above, for example, in the formula, R43 and R44 are the same or different,
Alkyl1. "aryl", "alcoquine" or "aryloxy", including the case where R2O and R" form a heterocycle 1. ] Examples include groups represented by the following.

上記R1あるいはR”で示される窒素を介する有機残基
の例としての式−Go−CO−NH−で表わされる基の
例としては、たとえば式%式% [式中、R”は水素、アルキル0.アルコキン1.アリ
ール7、アリールオキシ0.複素環ゝ、アミノ“を示す
。]で表わされる基が挙げられる。
An example of a group represented by the formula -Go-CO-NH- as an example of the nitrogen-mediated organic residue represented by R1 or R'' is, for example, the group represented by the formula %formula% [wherein R'' is hydrogen, alkyl 0. Alcoquine 1. Aryl 7, aryloxy 0. Examples include groups represented by "heterocycle" and "amino".

上記式中、R′あるいはR”で示される窒素を介する有
機残基は、たとえば分子量500まてのらのが好ましい
In the above formula, the nitrogen-mediated organic residue represented by R' or R'' preferably has a molecular weight of, for example, 500 or less.

上記式中、R2あるいはR”で示されるカルボキシル基
から誘導され得る基の例としては、たとえば式 −GOOR” [式中、R4″はアルキル1.アルケニル′、アリール
“、フクロアルキル1.複素環“またはソリル′を示す
。]で表わされる基0式 [式中、R”およびR”は、同一または異なって、水素
、アルキル”、アリール1.シクロアルキル1゜アルケ
ニル7または複素環1を示し、R”およびR”が隣接す
る窒素原子と共に複素環1を形成している場合を含む。
Examples of groups that can be derived from the carboxyl group represented by R2 or R'' in the above formula include, for example, those of the formula -GOOR'' [wherein R4'' is alkyl 1. alkenyl', aryl'', fuchloroalkyl 1. Heterocycle "or solyl" is a group represented by formula 0 [wherein R" and R" are the same or different, hydrogen, alkyl", aryl 1. Cycloalkyl 1° alkenyl 7 or heterocycle 1, including the case where R'' and R'' together with adjacent nitrogen atoms form heterocycle 1.

]で表わされる基がそれぞれ挙げられる。], respectively.

上記式中、Rt、あるいはR”で示されるカルボキシル
基から誘導され得る基は、たとえば分子量が500まで
のらのが好ましい。
In the above formula, the group derivable from a carboxyl group represented by Rt or R'' preferably has a molecular weight of up to 500, for example.

上記式中の梧におけるアルキルとしては、たとえば炭素
数1〜6のものが好ましく、その例としてはたとえばメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、 5ee−ブチル+1−ブチル、1.
l−ツメチルプロピル、n−ペンチル。
The alkyl in O in the above formula preferably has 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5ee-butyl+1-butyl, 1 ..
l-tmethylpropyl, n-pentyl.

イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げ
られる。
Examples include isopentyl, n-hexyl, isohexyl, and the like.

該アルキル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン1オキ゛八チオキソ、ニトロ。
Examples of the substituents that the alkyl group may have include halogen, 1-oxy-8-thioxo, and nitro.

アミノ(アルキル、アルケニル、ンクロアルキル、アリ
ール、アシノν、カルバモイル、N−スルホカルノくモ
イルを置換基として有していてもよい。)、スルホ、ノ
アノ、ヒドロキシ、カルボキン(アルキルでエステル化
されていてもよい。)、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アルコキシ(アミノ、ヒドロキン、カルボキシ、
ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルコキシを置
換基として有していてもよい。)、アリール(ハロゲン
、アルキル、アルコキシ。
Amino (which may have alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, acino ν, carbamoyl, N-sulfocarnomoyl as a substituent), sulfo, noano, hydroxy, carboxyne (even if esterified with alkyl) ), cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy (amino, hydroquine, carboxy,
It may have halogen, aryl, cycloalkyl, or alkoxy as a substituent. ), aryl (halogen, alkyl, alkoxy).

アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ、アル
キルスルホニル、シアノ、ヒドロキソ、カルボキシ、ニ
トロ、アシルオキン、アラルキルオキン、スルホオキシ
を置換基として有していてもよい。)、上記のアリール
と同様の置換基を有していてもよいアリールカルボニル
、上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいア
リールオキソ。複素環にトロ、オキ゛へアリール、アル
ケニレン、ノ10ゲノアルキル、アルキルスルホニル、
アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ハロ
ゲン、カルバモイル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ
、スルホを置換基として有していてもよい。)、アシル
(ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロを置換基とし
て有していてらよいアリールカルボニルヒドラジノを置
換基として有していてもよい。)アシルオキソ、アルコ
キシカルボニル、アルコキシ力ルポニルオキノ(ハロゲ
ンで置換されていてもよい。)、アノルオキンーエトキ
シ、アラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ア
ミノ、ヒドロキシ、ニトロ。
It may have alkylamino, amino, carbamoyl, sulfo, alkylsulfonyl, cyano, hydroxo, carboxy, nitro, acyluoquine, aralkyluoquine, or sulfooxy as a substituent. ), arylcarbonyl which may have the same substituent as the above aryl, and aryloxo which may have the same substituent as the above aryl. Heterocycle includes tro, oxy-aryl, alkenylene, 10-genoalkyl, alkylsulfonyl,
It may have alkyl, alkoxy, alkylamino, amino, halogen, carbamoyl, hydroxy, cyano, carboxy, or sulfo as a substituent. ), acyl (which may have hydroxy, halogen, amino, or nitro as a substituent or may have arylcarbonylhydrazino as a substituent), acyloxo, alkoxycarbonyl, alkoxyluponyl oxo (not substituted with halogen) ), anoroquine-ethoxy, aralkyl (alkyl, alkoxy, halogen, amino, hydroxy, nitro).

ンアノ、カルバモイル、スルファモイルを置換基として
有していてもよい。)、アルキルアミノ(アシルオキノ
、アルキル、アルコキン、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイルを
置換基として有していてらよい。)ヒドロキンスルホニ
ルオキン、アルキルスルホニルホニル、アミノスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アル
キルスルフィニル。
It may have niano, carbamoyl, or sulfamoyl as a substituent. ), alkylamino (may have acyloquino, alkyl, alkokyne, halogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl as a substituent), hydroquine sulfonyluoquine, alkylsulfonylphonyl, aminosulfonyl, alkyl Sulfinyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl.

アルキルチオ(ノアノ、/\ロゲン、カルボキシ、アル
キルアミノ、イミノ、カルバモイル、アシルアミノを置
換基として有していてもよい。)、アリールチオ、複素
環基−チオ(シア八ヒドロキシ、アミハアルキルアミハ
アルキル、)−ロジン。オキソを置換基として有してい
てもよい。)、複素環(シア八ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アルキル。
Alkylthio (may have a substituent such as noano, /\rogen, carboxy, alkylamino, imino, carbamoyl, or acylamino), arylthio, heterocyclic group -thio (cya-octahydroxy, amihaalkyl, amihaalkyl,) -Rosin. It may have oxo as a substituent. ), heterocycle (cya-octahydroxy, amino, alkylamino, alkyl.

ハロゲン、オキソを置換基として有していてもよい。)
−アルキル−チオ、イミノメチルアミノ、イミノメチル
アミハシリル(アルキル、アリールを置換基として有し
ていてもよい。)、アルキルオキン力ルポニル、アリー
ルカルボニル(アシルオキソ。
It may have halogen or oxo as a substituent. )
-Alkyl-thio, iminomethylamino, iminomethylamihasilyl (which may have alkyl or aryl as a substituent), alkyl-oxinyl, arylcarbonyl (acyloxo).

ハロゲン、アミノ、ヒドロキン、アルコキシ、スルファ
モイルを置換基として有していてもよい。)、フタルイ
ミド、スクノンイミド、ジアルキルアミノ、ジ、  ア
ルキルアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、
カルバモイル、カルバモイルオキシ、N−カルバモイル
オキン(ハロゲンで置換されていてもよい。)、アルコ
キンイミノ、式 は、同一または異なって、水酸基またはアミノ基を示す
。)で表わされる基などが挙げられる。
It may have halogen, amino, hydroquine, alkoxy, or sulfamoyl as a substituent. ), phthalimide, scunoneimide, dialkylamino, di-alkylaminocarbonyl, arylcarbonylamino,
Carbamoyl, carbamoyloxy, N-carbamoyl oxene (which may be substituted with halogen), alkokenimino, the formulas are the same or different and represent a hydroxyl group or an amino group. ) and the like.

上記式中、R”で示されるアルキレンとしては、炭素数
1〜6のものが好ましく、その例としてはたとえばメチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
In the above formula, the alkylene represented by R'' preferably has 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.

該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキン、カ
ルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどが挙げら
れる。
Examples of substituents that the alkylene group may have include halogen, amino, hydroxy, alkokene, carboxy, carbamoyl, cyano, and nitro.

上記式中の基におけるシクロアルキル、シクロアルキル
オキシにおけるシクロアルキルあるいは環を形成してい
るシクロアルキルとしては、炭素数3〜8のものが好ま
しく、その例としてはたとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、ノクロヘキノル、ンクロへブ
チル、シクロオクチルなとが挙げられろ。
The cycloalkyl in the group in the above formula, the cycloalkyl in cycloalkyloxy, or the cycloalkyl forming a ring preferably has 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, nocrohexynol. , cyclohebutyl, and cyclooctyl.

該ンクロアルキル括か有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ス
ルホ、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソなどが挙
げられる。
Examples of the substituent which the cycloalkyl substituent may have include halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, oxo, thioxo and the like.

上記式中の基におけるンクロアルキレンとしては、上記
シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったもの
が挙げられる。
Examples of the cycloalkylene in the group in the above formula include those in which the above cycloalkyl has another bond.

上記式中の基におけるアリール(aryl)、アリール
カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオキ
シまたはアリールチオにおけるアリールとしては、たと
えばフェニル、ナフチル、ビフェニル。
Aryl in the group in the above formula, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, aryloxy or arylthio is, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl.

アンスリル、インデニルなどが挙げられる。Examples include anthryl and indenyl.

該アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ(アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい、、)、スルホ、メルカプト、ヒドロキ
シ、カルボキシ、アシル、スルホオキン、スルファモイ
ル、カルバモイル、アルキル(アミノ1ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、カルボキシを置換基として有していて
もよい。)、アルコキシ、アラルキルオキン、アルキル
スルホンアミド。
Examples of substituents that the aryl group may have include halogen, nitro, cyano, amino (which may have alkyl, alkenyl, cycloalkyl, and aryl as a substituent), sulfo, mercapto, Hydroxy, carboxy, acyl, sulfoquine, sulfamoyl, carbamoyl, alkyl (may have amino 1 halogen, hydroxy, cyano, or carboxy as a substituent), alkoxy, aralkyloquine, alkylsulfonamide.

メチレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスル
ホニルアミノなどが挙げられる。また、シクロアルキル
と縮合環(例、テトラヒドロナフチル。
Examples include methylenedioxy, alkylsulfonyl, and alkylsulfonylamino. Also, cycloalkyl and fused rings (e.g., tetrahydronaphthyl).

インダニル、アセナフチルなど)を形成していてらよい
(indanyl, acenaphthyl, etc.).

上記式中の基におけるアルコキシとしては、炭素数1〜
6のものが好ましく、その例としては、たとえばメトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロボキシ、n−
ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキン、n−ペンチル
オキシ、n−へキシルオキシなどが挙げられる。
The alkoxy in the group in the above formula has 1 to 1 carbon atoms.
6 is preferred, examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-proboxy, n-
Examples include butoxy, i-butoxy, t-butquine, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.

該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ
、シアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ、ヒド
ロキノ、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てもよい。)、シリル(アルキル、アリール、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。)などが挙げられ
る。
Examples of substituents that the alkoxy group may have include halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, and aryl having tho, amino, hydroquino, alkyl, and alkoxy as substituents. good. ), silyl (which may have alkyl, aryl, or aralkyl as a substituent), and the like.

上記式中の基におけるアルキルチオとしては、炭素数1
〜6のものが好ましく、その例としては、たとえばメチ
ルチオ、エチルチオ、n−プロビルチす、I−プロピル
チオ、n−ブチルヂオ、i−ブチルチオ、n−ペンチル
チオ、n−ヘキシルチオなどが挙げられる。該アルキル
チオ基を有していてもよい置換基としては、たとえば0
り記のアルコキシの置換基と同様のものが挙げられる。
As the alkylthio in the group in the above formula, the number of carbon atoms is 1
-6 are preferred, and examples thereof include methylthio, ethylthio, n-probylthio, I-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like. As the substituent which may have the alkylthio group, for example, 0
Examples include the same substituents for alkoxy as described above.

上記式中の基におけるアルケニルとしては、たとえば炭
素数1〜6のものが好ましく、その例としてはたとえば
メチレン、ビニル、アリル(allyl)。
The alkenyl in the group in the above formula preferably has 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, vinyl, and allyl.

イソプロペニル、l−プロペニル、2−ブテニル。Isopropenyl, l-propenyl, 2-butenyl.

3−メチル−3−ブテニル、l、3−ブタジェニル。3-Methyl-3-butenyl, 1,3-butadienyl.

1.3−ペンタジェニル、4−ペンタエニル、l、3−
へキサジェニル、エチリデン、プロピリデン、イソプロ
ピリデン、ブチリデンなどが挙げられる。
1.3-pentagenyl, 4-pentaenyl, l,3-
Examples include hexagenyl, ethylidene, propylidene, isopropylidene, and butylidene.

該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ(アシルを置換基とし
て有していてもよい。)、スルホ、シアノ、ヒドロキノ
、カルボキノ、カルバモイル、スルファモイル、アリー
ル(aryl)、アシルなどが挙げられる。
Examples of the substituents that the alkenyl group may have include halogen, nitro, amino (which may have acyl as a substituent), sulfo, cyano, hydroquino, carboquino, carbamoyl, sulfamoyl, aryl ( aryl), acyl, etc.

上記式中の基におけろアルケニレンとしては、たとえば
炭素数2〜6のものが好ましく、その例としてはたとえ
ばビニレン、l−プロペニレン、2−ブテニレン、2−
ペンテニレン、l、3−へキサジェニルンなどが挙げら
れる。
The alkenylene in the group in the above formula preferably has 2 to 6 carbon atoms, such as vinylene, l-propenylene, 2-butenylene, 2-
Examples include pentenylene, 1,3-hexagenylene, and the like.

該アルケニレン基が有していてもよい置換基とし、では
、たとえばハロゲン、シアノ、カルバモイルなどが挙げ
られる。
Examples of substituents that the alkenylene group may have include halogen, cyano, and carbamoyl.

上記式中、R”、R”で表わされるシクロアルケニルと
しては、たとえば炭素数3〜8のものが好ましく、その
例としては、たとえばI−シクロプロベニル、l−ンク
ロブテニル、!−ソクロベンテニル、2−ンクロベンテ
ニル、3−シクロペンテニル、l−シクロへキサニル。
In the above formula, the cycloalkenyl represented by R'' and R'' preferably has 3 to 8 carbon atoms, such as I-cycloprobenyl, l-cyclobutenyl, ! -sochlorobentenyl, 2-cyclobentenyl, 3-cyclopentenyl, l-cyclohexanyl.

2−ンクロへキセニル。2-enchlorhexenyl.

3−シクロへキサニル。l−シクロへブテニル+1+4
−シクロへキサジェニルなどが挙げられる。
3-Cyclohexanyl. l-cyclohebutenyl+1+4
-Cyclohexagenyl and the like.

該シクロアルケニル褪が有していてもよい置換基として
は、fことえばハロゲン、ニトロ、アミノ。
Examples of substituents that the cycloalkenyl group may have include halogen, nitro, and amino.

スルホ、ノアノ、ヒドロキノ、カルボキノ7カルバモイ
ル、スルファモイルなどが挙げられる。
Examples include sulfo, noano, hydroquino, carboquino 7-carbamoyl, and sulfamoyl.

」−6記式中の柿に45ける複素環あるいはこれらの堰
が形成している複素環としては、たとえば1gの硫黄原
子、窒素原子または酸素原子を含む5〜7員複素環基、
2〜4個の窒素原子を含む5〜6貝曳素環基、1〜2個
の窒素原子および1個の硫黄原子または酸素原子を含む
5〜6員複素環基が挙げられ、これらの複索環基は2個
以下の窒素原子を含む6員環基、ベンゼン環または1個
の硫黄原子を含む5員環基と縮合していてもよい。
The heterocycle at 45 in the persimmon in the formula "-6" or the heterocycle formed by these weirs is, for example, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 g of a sulfur atom, a nitrogen atom, or an oxygen atom,
Examples include a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, and 1 sulfur or oxygen atom; The ring group may be fused with a 6-membered ring group containing up to two nitrogen atoms, a benzene ring, or a 5-membered ring group containing one sulfur atom.

上記の複索環基の具体例としては、たとえば、2−ビリ
ノル、3−ピリジル、4−ビリノル、ビリミノニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジル、
ピラゾリル、ピラニル、チオピラニル、イミダゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル。
Specific examples of the above-mentioned polycyclic groups include 2-bilinol, 3-pyridyl, 4-bilinol, biriminonyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, piperidyl,
Pyrazolyl, pyranyl, thiopyranyl, imidazolyl,
Thiazolyl, isothiazolyl.

オキサシリル、イソキサゾリル、ピリド[2,3−d]
ピリミノル、ベンゾピラニル、1.8−ナフチリジル、
1.5−ナフチリジル、l、6−ナフチリジル。
oxasilyl, isoxazolyl, pyrido [2,3-d]
Pyriminol, benzopyranyl, 1,8-naphthyridyl,
1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl.

1.7−ナフチリジル、2,7−ナフチリジル、2゜6
−ナフチリジル、キノリル、チェノ[2,3−b]ピリ
ジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアジニル、トリアゾリル、チェニル。ピロリル
、フリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチェク
ン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベ
ンゾチェニル、ヘキサヒドロ−IH−アゼピニル、イン
ドリル、イソイントリジニル、クロマニルなどが挙げら
れる。
1.7-naphthyridyl, 2,7-naphthyridyl, 2゜6
-naphthyridyl, quinolyl, cheno[2,3-b]pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, triazolyl, chenyl. Examples include pyrrolyl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dichekun, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzothenyl, hexahydro-IH-azepinyl, indolyl, isointridinyl, chromanyl, and the like.

該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ(アノル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。)、
ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、ヒドロキン、カル
ボキシ、オキソ、チオキソ、C+−10アルキル[アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキン。
Examples of substituents that the heterocyclic group may have include amino (which may have anol, halogen-substituted alkylacyl, phenyl, or alkyl as a substituent);
Halogen, nitro, sulfo, cyano, hydroquine, carboxy, oxo, thioxo, C+-10 alkyl [aryl, halogen, amino, hydroquine.

カルボキシ、アルコキン、アルキルスルボニル、ジアル
キルアミノ、リン酸(アルキルを置換基として有してい
てもよい。)を置換基として有していてもよい。]、シ
クロアルキル、アルコキン(ハロゲン。
It may have carboxy, alkoxy, alkylsulfonyl, dialkylamino, or phosphoric acid (which may have alkyl as a substituent) as a substituent. ], cycloalkyl, alcoquine (halogen.

ヒドロキシを置換基として有していてらよい7)。It may have hydroxy as a substituent7).

炭素数1〜4のアシル、アリール(ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒドロキシ、
シアノを置換基として有していてもよい。)。
Acyl, aryl having 1 to 4 carbon atoms (halogen, nitro,
Alkyl, alkoxy, amino, sulfo, hydroxy,
It may have cyano as a substituent. ).

オキソ、チオキソ、アミノ酸残基−チオ(アミノ酸残基
の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられる
。)、C+−1oアルキル−チオ[アリール。
Oxo, thioxo, amino acid residue-thio (examples of amino acid residues include those mentioned below), C+-1o alkyl-thio [aryl.

ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキン、アルコキ
シ、アルキルスルボニル、ジアルキルアミノ。
Halogen, amino, hydroxy, carboquine, alkoxy, alkylsulfonyl, dialkylamino.

リン酸(アルキルを置換基として有していてもよい。)
を置換基として有していてもよい。]、複素環(アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ンアノ、カルボキ
シ、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基として有し
ていてもよい。)1式R52−CH= N −[式中、
R”は、複素環(アルキル、アルコキン、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ。
Phosphoric acid (may have alkyl as a substituent)
may have as a substituent. ], heterocycle (may have alkyl, alkoxy, halogen, nitro, ano, carboxy, formyl, alkylsulfonyl as a substituent) 1 formula R52-CH= N - [wherein,
R" is a heterocycle (alkyl, alkokene, halogen, nitro, cyano, hydroxy.

カルボキン。ホルミル、アルキルスルホニルを置換基と
して有していてもよい。)を示す。]で表わされろ基な
どが挙げられる。
Carbokin. It may have formyl or alkylsulfonyl as a substituent. ) is shown. ] and the like.

上記式中、R13かR”と共に形成する環としては、た
とえばフタロイル、スクシニル、マレオイル。
In the above formula, examples of the ring formed with R13 or R'' include phthaloyl, succinyl, and maleoyl.

ノトラコノイル、グルタリル、アジポイルなどと共に形
成する環か挙げられ、また、形成する環としては、たと
えば2.2−ツメチル−5−オキソ−4−フェニル−イ
ミダゾリジンなとも挙げられる。
Examples include rings formed with notraconoyl, glutaryl, adipoyl, etc., and examples of rings formed include 2,2-tmethyl-5-oxo-4-phenyl-imidazolidine.

該環状基が有していてもよい置換基としては、たとえば
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキソ、スルホ、シア
ノ、カルボキシなどが挙げられる。
Examples of substituents that the cyclic group may have include halogen, nitro, amino, hydroxo, sulfo, cyano, and carboxy.

上記式中の基におけるアシルオキシにおけるアシルおよ
びR3−791°におけるアシルとしては、たとえば炭
素数1〜4のものが好ましく、その例としてはたとえば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリルなどが挙げられ、その置換基としてはたとえばア
ルキル(アミノ、ハロゲン、ンアノ、アルコキシ、カル
ボキン、ヒドロキソを置換基として有していてもよい。
The acyl in the acyloxy group in the above formula and the acyl in R3-791° are preferably those having 1 to 4 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc. Examples of substituents include alkyl (amino, halogen, ano, alkoxy, carboquine, and hydroxo).

)などが挙げられる。), etc.

上記式中、R”で示されるアミノ酸残基としては、たと
えばグリシル、アラニル、バリル、ロイツル、イソロイ
ツル、セリル、スレオニル、システイニル、ンスヂル、
メチオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−または
γ−グルタミル、リジル。アルギニル、フェニルアラニ
ル、フェニルクリノル、チロノル、ヒスチノル、トリプ
トファニル、プロリルなどが挙げられろ。
In the above formula, examples of the amino acid residue represented by R'' include glycyl, alanyl, valyl, reuturyl, isoleutur, seryl, threonyl, cysteinyl, ndudil,
Methionyl, α- or β-asparagyl, α- or γ-glutamyl, lysyl. Examples include arginyl, phenylalanyl, phenylcrinol, tyronol, histinol, tryptophanyl, and prolyl.

該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロキン、スルホ、カルボキノ、シ
アノ、アルキルアミノ、アラルキルオキノ力ルポニル、
アラルキルオキン、グアニジノなどが挙げられる。
Examples of substituents that the amino acid residue may have include halogen, hydroquine, sulfo, carboquino, cyano, alkylamino, aralkyloquinol,
Examples include aralkyluoquine and guanidino.

上記式中、R”で示されるアミノ基の保護基としては、
たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものか便宜に採用されろ。たとえばフ
タロイル、4−ニトロヘンゾイル、4−tert−ブチ
ルベンゾイル、4−tert−プチルヘンゼンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル。
In the above formula, the protecting group for the amino group represented by R'' is:
For example, those used for this purpose in the field of β-lactam and peptide synthesis may be conveniently employed. For example, phthaloyl, 4-nitrohenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylhenzenesulfonyl, benzenesulfonyl.

トルエンスルホニル等の芳香族アシル基、たとえばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、モノクロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル。
Aromatic acyl groups such as toluenesulfonyl, such as formyl, acetyl, propionyl, monochloroacetyl,
Dichloroacetyl, trichloroacetyl.

メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セチル、マロニル、スクシニル等の脂肪族アシル基、た
とえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t
−ブトキンカルボニル、イソプロポキシカルボニル、2
−シアノエトキシカルボニル、22.2−トリクロロエ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−ニ
トロヘンシルオキシカルボニル、4−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル
、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオ
キノカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル1フェ
ニルオキンカルボニル等のエステル化されたカルボキシ
ル基、(ヘキサヒドロ−I H−アゼピン−l−イル)
メチレン等のメチレン基、2−アミノ−2−カルポキン
エチルスルホニル等のスルホニル基。
Aliphatic acyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t
-Butquin carbonyl, isopropoxycarbonyl, 2
-cyanoethoxycarbonyl, 22.2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-nitrohensyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, methoxymethyloxycarbonyl, acetylmethylokinocarbonyl, isobornyl Esterified carboxyl groups such as oxycarbonyl 1 phenyloxinecarbonyl, (hexahydro-I H-azepin-l-yl)
Methylene groups such as methylene, sulfonyl groups such as 2-amino-2-carpoquinethylsulfonyl.

さらに、例えば、トリチル、2−ニトロフェニルチオ、
ベンジリデン、4−ニトロベンジリデン、ジもしくはト
リアルキルンツル。ベンジル、4−ニトロベンジル等の
アシル基以外のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護
基の選択は本発明においては特に限定されるものではな
いが、特にモノクロロアセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルが好ましい。
Furthermore, for example, trityl, 2-nitrophenylthio,
Benzylidene, 4-nitrobenzylidene, di- or trialkylidene. Examples include protecting groups for amino groups other than acyl groups, such as benzyl and 4-nitrobenzyl. The selection of the protecting group is not particularly limited in the present invention, but monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxycarbonyl are particularly preferred.

上記式中の基における置換基を有していてもよいカルホ
キン基における置換基としては、たとえば、アルキル(
ハロゲン、ンアノ、ヒドロキシを置換基として有してい
てもよい。)、アリール(アルキル、アルコキン、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アシルオキン、スルホ、ンアノ、ス
ルファモイルを置換基として有していてもよい。)、シ
リル(アルキル、アリール、アラルキルを置換基として
有していてもよい。)、複素環(アミノ、アルキルアミ
ノ、スルファモイル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ
、ニトロを置換基として有していてもよい。)、アミノ
(アルキル、アリール、フクロアルキル1スルホまたは
アラルキルを置換基として有していてもよい。また、該
アミノ基中の窒素と共に、5〜6員複累環を形成しても
よい。)などが挙げられる。
Examples of the substituent in the calhoquine group which may have a substituent in the group in the above formula include, for example, alkyl (
It may have halogen, ano, or hydroxy as a substituent. ), aryl (which may have an alkyl, alkokene, halogen, hydroxy, acyluoquine, sulfo, ano, or sulfamoyl as a substituent), silyl (which may have an alkyl, aryl, or aralkyl as a substituent). ), heterocycle (may have amino, alkylamino, sulfamoyl, carbamoyl, halogen, cyano, nitro as a substituent), amino (alkyl, aryl, fuchloroalkyl, sulfo or aralkyl as a substituent) and may form a 5- to 6-membered multiple ring together with the nitrogen in the amino group.

上記式中、R”で示されるカルボキシのエステルにおけ
るエステルとしては、たとえば炭素数1〜6のアルキル
エステルか挙げられ、その具体例としては、たとえばメ
チルエステル、エチルエチル、プロピルエステル、n−
ブチルエステル、イソブヂルエステル、tert−ブチ
ルエステルなどが挙げられる。
In the above formula, examples of the ester of carboxy represented by R'' include alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methyl ester, ethyl ethyl, propyl ester, n-
Examples include butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, and the like.

上記式中の基における置換基を有していてもよいアミノ
における置換基としては、たとえば、アミジン、イミノ
メチル、イミノ(アリール置換)メチル、グアニノルカ
ルボニル、複素環”(前記の複素環と同様の置換基を有
していてもよい。)、イミノ(複素環で置換されていて
もよい。)メチル、アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルなどが挙げられ
る。
Examples of the substituent on amino which may have a substituent in the group in the above formula include amidine, iminomethyl, imino(aryl-substituted)methyl, guaninolcarbonyl, and "heterocycle" (same as the above-mentioned heterocycle). ), imino (which may be substituted with a heterocycle), methyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, and the like.

上記式中の基における置換基を有していてもよいンリル
における置換基としては、たとえばアルキル、アリール
、アラルキルなどが挙げられる。
Examples of the substituent in the group in the above formula, which may have a substituent, include alkyl, aryl, aralkyl, and the like.

上記R”、r(”、R”は、R4!と環状基を形成して
もよく、その例としてはたとえば、2.5−ジシリルア
ザシクロペンチルなどが挙げられ、これらはたとえばア
ルキル、アリールなどの置換基を有していてもよい。
The above R", r(", R" may form a cyclic group with R4!, such as 2,5-disilylazacyclopentyl, etc., and these include, for example, alkyl, aryl, etc. may have a substituent.

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
Examples of the halogen in the above description of the substituent include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.

上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数1
−10、さらにl〜6.またさらに1〜4のものが好ま
しく、その例としてはたとえば、メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t
−ブチル、5ec−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、n−ヘキソル、イソヘキシル。
In the explanation of the above substituent, alkyl has 1 carbon number
-10, further l~6. Furthermore, those having 1 to 4 are preferable, such as methyl, ethyl, n-
Propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t
-butyl, 5ec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexol, isohexyl.

ヘプチル、オクチル、ノニル、アシルなどが挙げられる
Examples include heptyl, octyl, nonyl, and acyl.

上記置換基としてのシクロアルキルとしては、炭素数3
〜6のものが好ましく、その例としてはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル。
The cycloalkyl as the above substituent has 3 carbon atoms.
-6 are preferred, examples of which are cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl.

シクロヘキシルなどが挙げられる。Examples include cyclohexyl.

上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数1〜4
のものが好ましく、その例としてはたとえばメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブト
キシ、i−ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
The alkoxy as the above substituent has 1 to 4 carbon atoms.
Preferred examples include methoxy,
Examples include ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and the like.

上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。
Examples of the aryl as the above-mentioned substituent include phenyl, naphthyl, and the like.

上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。
Examples of the heterocycle as the above-mentioned substituent include those similar to the above-mentioned heterocycles.

上記置換基としてのアシルとしては、炭素数1〜6さら
に1〜4のものが好ましく、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが挙げ
られる。
The above-mentioned acyl as a substituent preferably has 1 to 6 carbon atoms, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, and the like.

上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベンジ
ル、フェネチル、フェニル−プロピルなどが挙げられる
Examples of aralkyl as the above-mentioned substituent include benzyl, phenethyl, phenyl-propyl, and the like.

上記置換基としてのアルケニルとしては、前記したアル
ケニルと同様のものが挙げられる。
Examples of the alkenyl as the above-mentioned substituent include the same alkenyls as described above.

上記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記したR
I5で示されるアミノ酸残基と同様のむのが挙げられる
The amino acid residues as the above-mentioned substituents include the above-mentioned R
Examples include amino acid residues similar to those shown by I5.

上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成してい
る5〜6員複素環としては、たとえばピリン、ピペラジ
ンなどが挙げられる。
Examples of the 5- to 6-membered heterocycle formed with nitrogen in the amino group as the above-mentioned substituent include pyrine, piperazine, and the like.

上記各基における置換基は、1〜3個であることが好ま
しい。
The number of substituents in each of the above groups is preferably 1 to 3.

上記のアシル梧において、式R”−CO−N−R” で表わされるアシルアミノ基の具体例としては、たとえ
ば3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソ
キサゾール−4−イル−カルボニルアミノ、4−エチル
−2,3−ジオキソ−1−ピペラジノ力ルポニルアミノ
、3−フェニル−5−メチルイソキサゾール−4−イル
−カルボニルアミノ。
In the above acyl group, specific examples of the acylamino group represented by the formula R"-CO-N-R" include, for example, 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl. Amino, 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinoluponylamino, 3-phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonylamino.

3−(2−クロロフェニル)−5−メチルイソキサゾー
ル−4−イル−カルボニルアミノ、3−(2−クロロ−
6−フルオロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−
4−イル−カルボニルアミノ、ニコチニルアミノ、ペン
スイルアミノ、4−ブロモベンゾイルアミノ、2.6−
シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ。
3-(2-chlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonylamino, 3-(2-chloro-
6-Fluorophenyl)-5-methylisoxazole-
4-yl-carbonylamino, nicotinylamino, pensylamino, 4-bromobenzoylamino, 2.6-
Cymethoxybenzoylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino.

ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、べンジ
ルオキシカルポニルアミノ、1−アミノーシクロヘキシ
ル力ルポニルアミノ、2−アミノ−シクロヘキシルカル
ボニルアミノ、3−エトキンナフトイルアミノ、2−(
2−アミノ−4−チアゾリル)−2−エチリデン−アセ
チルアミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−クロロメチレン−アセチルアミノ、フタルイミド、ス
クシンイミド、1.2−シクロヘキサンジカルボキシイ
ミド。
pivaloylamino, methoxycarbonylamino, benzyloxycarponylamino, 1-amino-cyclohexylcarbonylamino, 2-amino-cyclohexylcarbonylamino, 3-ethquinnaphthoylamino, 2-(
2-amino-4-thiazolyl)-2-ethylidene-acetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2
-Chloromethylene-acetylamino, phthalimide, succinimide, 1,2-cyclohexanedicarboximide.

2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルアミノ、
2.2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−イミダ
ゾリジン、4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−
1,3−ジチェタン−2−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。
2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonylamino,
2.2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-imidazolidine, 4-(carbamoylcarboxymethylene)-
Examples include 1,3-dicetan-2-yl-carbonylamino.

式R”−NH−CH−Go−NH−で表わさR” れるアシルアミノの基の具体例としては、たとえばD−
アラニルアミノ、ベンジルN−カルボベンゾキシ−γ−
〇−グルタミルールーアラニルアミノ、D−フヱニルグ
リシルーD−アラニルアミノ、N−カルボベンゾキシ−
D−アラニルアミノ。
Specific examples of the acylamino group represented by the formula R"-NH-CH-Go-NH- include, for example, D-
Alanylamino, benzyl N-carbobenzoxy-γ-
〇-glutamyl-alanylamino, D-phenylglycyl-D-alanylamino, N-carbobenzoxy-
D-alanylamino.

N−カルボベンゾキシ−D−フェニルグリンルアミノ、
D−アラニル−D−フェニルグリンルアミノ、γ−D−
グルタミル−D−アラニルアミノ、2−(4−エチル−
2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミド)−
2−フェニルアセチルアミノ、2−(4−シクロへキン
ルー2,3−)オキソ−1−ピペラジノカルボキサミド
)−2−フェニルアセデルアミノ、2−(4−エチル−
2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミド)−
2−(4−スルホキシフェニル)アセチルアミノ、N−
(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカル
ボニル)−D−アラニルアミノ、N−(4−エチル−2
,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボニル)−D−フ
ヱニルグリシルアミノ、2−<2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−(4−エチル−2゜3−ジオキソ−1−ピ
ペラジノカルボキサミド)アセチルアミノ、2−(4−
ヒドロキシ−6−メチルニコチンアミド)−2−フェニ
ルアセチルアミノ、2−(4−ヒドロキシ−6−メチル
ニコチンアミド)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ア
セチルアミノ、2−(5,8−ジヒドロ−2−(4−ホ
ルミル−【−ピペラジニル)−5−オキソピリド[2゜
3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド)−2−フェ
ニルアセチルアミノ、2−(3,5−ジオキソ−1,2
,4−トリアジン−6−カルボキサミド)−2−(4−
ヒドロキシフェニル)アセチルアミノ。
N-carbobenzoxy-D-phenylglylamino,
D-alanyl-D-phenylglylamino, γ-D-
Glutamyl-D-alanylamino, 2-(4-ethyl-
2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide)-
2-phenylacetylamino, 2-(4-cyclohequin-2,3-)oxo-1-piperazinocarboxamide)-2-phenylacederamino, 2-(4-ethyl-
2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide)-
2-(4-sulfoxyphenyl)acetylamino, N-
(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-alanylamino, N-(4-ethyl-2
, 3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-phenylglycylamino, 2-<2-amino-4-thiazolyl)-2-(4-ethyl-2゜3-dioxo-1-pipe radinocarboxamide) acetylamino, 2-(4-
Hydroxy-6-methylnicotinamide)-2-phenylacetylamino, 2-(4-hydroxy-6-methylnicotinamide)-2-(4-hydroxyphenyl)acetylamino, 2-(5,8-dihydro-2 -(4-formyl-[-piperazinyl)-5-oxopyrido[2°3-d]pyrimidine-6-carboxamide)-2-phenylacetylamino, 2-(3,5-dioxo-1,2
,4-triazine-6-carboxamide)-2-(4-
hydroxyphenyl) acetylamino.

2−(3−フルフリデンアミノ−2−オキソイミダゾリ
ジン−1−カルボキサミド)−2−フェニルアセチルア
ミノ、2−(クマリン−3−カルボキサミド)−2−フ
ェニルアセチルアミノ、2−(4−ヒドロキシ−7−メ
チル−1,8−ナフチリデン−3−カルボキサミド)−
2−フェニルアセチルアミノ、2−(4−ヒドロキシ−
7−ドリフルオロメチルキノリンー3−カルボキサミド
)−2−フェニルアセチルアミノ、N−[2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)アセチル]−D−フェニルグリ
シルアミノ、2−(6−ブロモ−1−エチル−1゜4−
ジヒドロ−4−オキソチェノ[2,3−b]ピリジン−
3−カルボキサミド)−2−フェニルアセ+1−+1.
マ; ノ ワー/J−イ:t、11.  Q  ワー:
タ−1−凝り−1−ピペラジノカルボキサミド)−2−
チェニルアセデルアミノ、2−(4−n−ペンチル−2
,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミド)=2
−チェニルアセチルアミノ、2−(4−n−オクチル−
2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミド)−
2−チェニルアセチルアミノ、 2−(4−シクロへキ
シル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミ
ド)−2−チェニルアセチルアミノ、2−[4−(2−
フェニルエチル)−2,3−ジオキソ−1−ビペラジノ
力ルポキサミド]−2−チェニルアセチルアミノ、 2
−(3−メチルスルホニル−2−オキソイミダゾリジン
−1−カルボキサミド)−2−フェニルアセチルアミノ
、2−(3−フルフリデンアミノ−2−オキソイミダゾ
リジン−1−カルボキサミド)−2−(4−ヒドロキシ
フェニル)アセチルアミノ、2−(4−エチル−2,3
Pジオキソ−1−ピペラジノカルボキサミド)−2−(
4−ベンジルオキシフェニル)アセチルアミノ、2−(
4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジノカルボ
キサミド)−2−(4−メトキノフェニル)アセチルア
ミノ、2−(8−ヒドロキン−1,5−ナフヂリノン−
7−カルポキサミド)−2−フェニルアセチルアミノ、
2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ホルムアミ
ドアセチルアミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−2−アセトアミドアセチルアミノ、2−フェニル−
2−ウレイドアセチルアミノ、2−フェニル−2−スル
ホウレイドアミノ、2−チェニル−2−ウレイドアセデ
ルアミノ、2−アミノ−3−スルファモイルプロピオニ
ルアミノ、2−アミノ−2−(lH−インドール−3−
イル)アセチルアミノ、2−アミノ−2−(3−ベンゾ
[blチェニル)アセチルアミノ、2−アミノ−2−(
2−ナフチル)アセチルアミノ、D−フェニルグリシル
、D−2−アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ルアミノ、D−2−アミノ−2−(1,4−クロロへキ
サジェニル)アセチルアミノ、D−2−アミノ−2−(
1−クロロへキセニル)アセチルアミノ、D−2−アミ
ノ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキンフェニル)アセ
チルアミノ、2−ヒドロキシメチルアミノ−2−フェニ
ルアセチルアミノ、2−(1−クロロへキセニル)−2
−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ビペラジノカ
ルポキサミド)アセチルアミノ、N−[2−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラノノカルボニル)]
−]D−スレオニルアミノ2−グアニルカルボキサミド
−2−フェニルアセチルアミノ、2−(4−エチル−2
,3−ジオキソ−l−ピペラジノカルボキサミド−2−
(3,4−ジヒドロキノフェニル)アセチルアミノ12
−(4−カルボキン−5−イミダゾリルカルボキサミド
)−2−フェニルアセチルアミノ、2−アミノ−2−(
3−メチルスルホンアミドフェニル)アセチルアミノな
どが挙げられる。
2-(3-furfrideneamino-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide)-2-phenylacetylamino, 2-(coumarin-3-carboxamide)-2-phenylacetylamino, 2-(4-hydroxy-7 -Methyl-1,8-naphthylidene-3-carboxamide)-
2-phenylacetylamino, 2-(4-hydroxy-
7-Dolifluoromethylquinoline-3-carboxamide)-2-phenylacetylamino, N-[2-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]-D-phenylglycylamino, 2-(6-bromo-1 -ethyl-1゜4-
Dihydro-4-oxocheno[2,3-b]pyridine-
3-carboxamide)-2-phenylace+1-+1.
Ma; no war/J-i:t, 11. Q:
tar-1-stiff-1-piperazinocarboxamide)-2-
Chenylacedelamino, 2-(4-n-pentyl-2
, 3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) = 2
-thhenylacetylamino, 2-(4-n-octyl-
2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide)-
2-thhenylacetylamino, 2-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide)-2-thhenylacetylamino, 2-[4-(2-
phenylethyl)-2,3-dioxo-1-biperazinolupoxamide]-2-chenylacetylamino, 2
-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide)-2-phenylacetylamino, 2-(3-furfridenamino-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide)-2-(4-hydroxy phenyl)acetylamino, 2-(4-ethyl-2,3
P dioxo-1-piperazinocarboxamide)-2-(
4-benzyloxyphenyl)acetylamino, 2-(
4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide)-2-(4-methoquinophenyl)acetylamino, 2-(8-hydroquine-1,5-nafdirinone-
7-carpoxamide)-2-phenylacetylamino,
2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-formamidoacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-acetamidoacetylamino, 2-phenyl-
2-ureidoacetylamino, 2-phenyl-2-sulfouridoamino, 2-thenyl-2-ureidoacetylamino, 2-amino-3-sulfamoylpropionylamino, 2-amino-2-(lH-indole- 3-
yl) acetylamino, 2-amino-2-(3-benzo[blchenyl)acetylamino, 2-amino-2-(
2-naphthyl)acetylamino, D-phenylglycyl, D-2-amino-(4-hydroxyphenyl)acetylamino, D-2-amino-2-(1,4-chlorohexagenyl)acetylamino, D- 2-amino-2-(
1-chlorohexenyl)acetylamino, D-2-amino-2-(3-chloro-4-hydroquinphenyl)acetylamino, 2-hydroxymethylamino-2-phenylacetylamino, 2-(1-chlorohexenyl)acetylamino, xenyl)-2
-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-biperazinocarpoxamide)acetylamino, N-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperanonocarbonyl)]
-]D-threonylamino 2-guanylcarboxamide-2-phenylacetylamino, 2-(4-ethyl-2
,3-dioxo-l-piperazinocarboxamide-2-
(3,4-dihydroquinophenyl)acetylamino 12
-(4-carboxin-5-imidazolylcarboxamide)-2-phenylacetylamino, 2-amino-2-(
Examples include 3-methylsulfonamidophenyl) acetylamino.

式R′7−r(111−Go−NH−で表わされるアシ
ルアミノ基の具体例としては、たとえば、N−[2−(
2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル]−D−アラニルアミノ、N−[2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチル]
−D−フェニルグリシルアミノ。
Specific examples of the acylamino group represented by the formula R'7-r(111-Go-NH- include, for example, N-[2-(
2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanylamino, N-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]
-D-phenylglycylamino.

2−(2−デミノー4−デアゾリル)−2−[2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキンイミノアセ
トアミドコアセチルアミノ、2−(2−クロロアセトア
ミド−4−チアゾリル)−2−メトキンイミノアセチル
アミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メ
トキシイミノアセチルアミノ、2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−2−エトキンイミノアセチルアミノ、2
−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−イソプロポキ
シイミノアセチルアミノ、、2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−ブトキシイミノアセチルアミノ、2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−シクロプロピル
メヂルオキンイミノアセチルアミノ、2−(2−アミノ
、−4−チアゾリル)−2−ベンジルオキシイミノアセ
チルアミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−アリルオキシイミノアセチルアミノ、2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−[(1−メチル−1−力ル
ポキシエチル)オキシイミノアセチルアミノ、2−(2
−アミノ−4−デアゾリル)−2−[(+−メチル−1
−メトキシヵルボニ+L 丁a−+1. ’1l−J−
七、〕:  +m寸+−−−、−−−  −−−−−ア
ミノー4−チアゾリル)−2−カルボキシメチルオキシ
イミノアセチルアミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−カルボキシメチルオキシイミノアセチルア
ミノ、2−(2−アミノ−4−ヂアゾリル)−2−カル
ボキシメチルオキシイミノアセチルアミノ、2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシカルボニルエ
チルオキシイミノアセチルアミノ、2−(2−アミノ−
5−クロロ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチルアミノ、2−(2−アミノ−5−ブロモ−4−チ
アゾリル)−2−メトキンイミノアセチルアミノ、2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−オキシイミノア
セチルアミノ、2−チェニル−2−メトキンイミノアセ
チルアミノ、2−フリル−2−メトキンイミノアセチル
アミノ、2−(1,2゜4−デアノアゾール−3−イル
)−2−メトキノイミノアセチルアミノ、2−(1,2
,4−チアジアゾール−5−イル)−2−メトキンイミ
ノアセチルアミノ、2−(1,3,4−チアジアゾリル
)−2−メトキシイミノアセ千ルアミノ 2−(4−ヒ
ドロキンフェニル)−2−メトキノイミノアセチルアミ
ノ、2−フェニル−2−メトキンイミノアセチルアミノ
、2−フェニル−2−オキシイミノアセチルアミノ、2
−[4=(γ−D−グルタミルオキン)フェニルロー2
−オキシイミノアセチルアミノ、2−[4−(3−アミ
ノ−3−カルボキンプロポキシ)フェニルゴー2−オキ
ンイミノアセチルアミノ、2−チェニル−2−オキシイ
ミノアセチルアミノ、2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセ
チルアミノ、2〜(5−アミノ−1,2,4−チアノア
ゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセチルアミ
ノ、2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−カルボキンメチルオキシイミノアセチ
ルアミノ、2−(5−アミノ−1,2゜4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−[(1−メチル−1−カルボキ
シエチル)オキシイミノコアセチルアミノ、1−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−アミノ−2−カ
ルボキシ)エチルオキシイミノアセチルアミノ、2−(
2−アミノ−4−デアゾリル)−2−(ノメチルアミド
メチルオキノイミノ)アセチルアミノ、2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−(3,4−ンアセトキノー
ヘンゾイルオキノイミノ)アセチルアミノ、2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−(1−カルポキノーシ
クロプロビルオキノイミノ)アセチルアミノ、2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−(夏−カルポキシー
シクロブチルオキンイミノ)アセチルアミノ、1−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−イミダゾリル
メチルオキシイミノ)アセチルアミノ、2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−(2−メチル−4−二トロ
ーl−イミダゾリルエチルオキシイミノ)アセチルアミ
ノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(3−
ビラゾリルメチルオキシイミノ)アセチルアミノ、2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(IH−テトラ
ゾール−5−イルーメチルオキンイミノ)アセチルアミ
ノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−
オキソ−3−ピロリノニルオキシイミノ)アセチルアミ
ノ、2−[2−(2−アミノ−2−カルポキンエチルチ
オ)コール−チアゾリル−2−メトキンイミノアセチル
アミノ、2−(2−チオキソ−4−チアゾリジニル)−
2−メトキシイミノアセチルアミノなどが挙げられる。
2-(2-deminor-4-deazolyl)-2-[2-(2
-amino-4-thiazolyl)-2-methquiniminoacetamidocoacetylamino, 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methquiniminoacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-4-
thiazolyl)-2-ethquiniminoacetylamino, 2
-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoacetylamino, 2-
(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyclopropylmethyloquiniminoacetylamino, 2-(2-amino, -4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetylamino, 2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2
-allyloxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(1-methyl-1-alpoxyethyl)oxyiminoacetylamino, 2-(2
-amino-4-deazolyl)-2-[(+-methyl-1
-Methoxycarbony+L Ding a-+1. '1l-J-
7.]: +m dimension +---,----------amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyloxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyl Oxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-4-diazolyl)-2-carboxymethyloxyiminoacetylamino, 2-(2-
Amino-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylethyloxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-
5-chloro-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylamino, 2-(2-amino-5-bromo-4-thiazolyl)-2-methquiniminoacetylamino, 2-
(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxyiminoacetylamino, 2-thenyl-2-methquiniminoacetylamino, 2-furyl-2-methquiniminoacetylamino, 2-(1,2゜4- deanoazol-3-yl)-2-methoquinoiminoacetylamino, 2-(1,2
, 4-thiadiazol-5-yl)-2-methquiniminoacetylamino, 2-(1,3,4-thiadiazolyl)-2-methoxyiminoacetylamino 2-(4-hydroquinphenyl)-2-methoxy Noiminoacetylamino, 2-phenyl-2-methquiniminoacetylamino, 2-phenyl-2-oxyiminoacetylamino, 2
-[4=(γ-D-glutamyluoquine)phenylrho 2
-oxyiminoacetylamino, 2-[4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phenylgo 2-oximinoacetylamino, 2-thenyl-2-oxyiminoacetylamino, 2-(5-amino- 1,2,4-
Thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylamino, 2-(5-amino-1,2,4-thianoazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetylamino, 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazole-
3-yl)-2-carboxymethyloxyiminoacetylamino, 2-(5-amino-1,2゜4-thiadiazol-3-yl)-2-[(1-methyl-1-carboxyethyl)oximino Coacetylamino, 1-(2-
Amino-4-thiazolyl)-2-(2-amino-2-carboxy)ethyloxyiminoacetylamino, 2-(
2-Amino-4-deazolyl)-2-(nomethylamidomethylokinoimino)acetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(3,4-acetoquinohenzoylokinoimino)acetyl Amino, 2-(2-
Amino-4-thiazolyl)-2-(1-carpoquinocyclopropyloquinoimino)acetylamino, 2-(2
-amino-4-thiazolyl)-2-(summer-carpoxycyclobutyloquinimino)acetylamino, 1-(2
-amino-4-thiazolyl)-2-(2-imidazolylmethyloxyimino)acetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-methyl-4-nitrol-imidazolylethyloxyimino) ) acetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(3-
birazolylmethyloxyimino)acetylamino, 2-
(2-amino-4-thiazolyl)-2-(IH-tetrazol-5-ylmethyloquinimino)acetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-
Oxo-3-pyrrolinonyloxyimino)acetylamino, 2-[2-(2-amino-2-carpoquinethylthio)col-thiazolyl-2-methquiniminoacetylamino, 2-(2-thioxo-4- thiazolidinyl)-
Examples include 2-methoxyiminoacetylamino.

式R”−CH−Co−NH−で表わされるR” アノルアミノ語の具体例として、たとえば2−フェニル
−2−スルホアセチルアミノ、2−ヒドロキシ−2−フ
ェニルアセチルアミノ、2−フェニル−2−スルファモ
イルアセチルアミノ、2−カルボキシ−2−フェニルア
セチルアミノ、:2=、(:4−ヒドロキンフェニル)
−2−カルボキンアセチルアミノ、2−フェノキシカル
ボニル−2−フェニルアセチルアミノ、2−フェニル−
2−トリルオキノカルボニルアセチルアミノ、2−(5
−インダニルオキノ力ルボニル)−2−フェニルアセチ
ルアミノ、2−ホルミルオキソ−2−フェニルアセチル
アミノ、2−アラニルオキシ−2−フェニルアセチルア
ミノ、2−カルボキシ−2−チェニルアセチルアミノ、
2−(2−メチルフェノキシカルボニル)−2−チェニ
ルアセチルアミノ、2−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−2−ヒドロキシアセチルアミノ、2−[4−(2−
アミノ−2−カルボキシエトキンカルボキサミド)フェ
ニル]−2=ヒドロキシアセチルアミノなどが挙げられ
る。
Specific examples of the anolamino word R" represented by the formula R"-CH-Co-NH- include 2-phenyl-2-sulfoacetylamino, 2-hydroxy-2-phenylacetylamino, 2-phenyl-2-sulfoacetylamino, and 2-phenyl-2-sulfoacetylamino. Famoylacetylamino, 2-carboxy-2-phenylacetylamino, :2=, (:4-hydroquinphenyl)
-2-carboxylacetylamino, 2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetylamino, 2-phenyl-
2-Tolyloquinocarbonylacetylamino, 2-(5
-indanyloxo-2-phenylacetylamino, 2-formyloxo-2-phenylacetylamino, 2-alanyloxy-2-phenylacetylamino, 2-carboxy-2-chenylacetylamino,
2-(2-methylphenoxycarbonyl)-2-chenylacetylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyacetylamino, 2-[4-(2-
Examples include amino-2-carboxyethquincarboxamido)phenyl]-2=hydroxyacetylamino.

弐r(”−R”−CHffl−Go−N)(−で表わさ
れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば、シア
ノアセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ。
Specific examples of the acylamino group represented by 弐("-R"-CHffl-Go-N)(- include, for example, cyanoacetylamino and phenylacetylamino.

フェノキシアセチルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セチルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ジフ
ルオロメチルチオアセチルアミノ、IH−テトラゾリル
−1−アセチルアミノ、チェニルアセチルアミノ、、2
−(2−アミノ−4−チアゾリル)アセチルアミノ、4
−ピリジルチオアセチルアミノ、2−チェニルチオアセ
チルアミノ、3.5−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソピリジン−1−アセチルアミノ、β−カルボキ
シビニルチオアセチルアミノ、2−(2−アミノメチル
フェニル)アセチルアミノ、2−クロロアセチルアミノ
Phenoxyacetylamino, trifluoromethylthioacetylamino, cyanomethylthioacetylamino, difluoromethylthioacetylamino, IH-tetrazolyl-1-acetylamino, chenylacetylamino, 2
-(2-amino-4-thiazolyl)acetylamino, 4
-pyridylthioacetylamino, 2-thenylthioacetylamino, 3,5-dichloro-1,4-dihydro-4
-Oxopyridine-1-acetylamino, β-carboxyvinylthioacetylamino, 2-(2-aminomethylphenyl)acetylamino, 2-chloroacetylamino.

3−アミノプロピオニルアミノ、(2−アミノ−2−カ
ルボキン)エチルチオアセチルアミノ、4−アミノ−3
−ヒドロキノブチリルアミノ、2−カルボキンエチルチ
オアセチルアミノ、2−ペンジルオキノ力ルポニルアミ
ノーアセヂルアミノ、β−カルバモイル−β−フルオロ
ビニルチオアセチルアミノ、2−(1−イソプロピルア
ミノ−1−イソプロピルイミノメチルチオ)アセチルア
ミノ、2−[+−(2−ジメチルアミノエチル)−1H
−テトラゾール−5−イル−チオコアセチルアミノ、2
−(l−メチル−1,3,5−トリアゾール−2−イル
)アセチルアミノ、2−(4−シアノ−3−ヒドロキシ
−5−イソチアゾリールチオ)アセチルアミノなどが挙
げられる。
3-aminopropionylamino, (2-amino-2-carboquine)ethylthioacetylamino, 4-amino-3
-Hydroquinobutyrylamino, 2-carboxyloquinethylthioacetylamino, 2-pendyloquinoquinolponylamino-acedylamino, β-carbamoyl-β-fluorovinylthioacetylamino, 2-(1-isopropylamino-1- isopropyliminomethylthio)acetylamino, 2-[+-(2-dimethylaminoethyl)-1H
-tetrazol-5-yl-thiocoacetylamino, 2
-(l-methyl-1,3,5-triazol-2-yl)acetylamino, 2-(4-cyano-3-hydroxy-5-isothiazolylthio)acetylamino, and the like.

具体例としては、たとえばカルバモイルアミノ。Specific examples include carbamoylamino.

メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ
ルアミノ、L−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブ
チルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニ
ルアミノ、2−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ
、フェニルアミノカルボニルアミノ、3−クロロフェニ
ルアミノカルボニルアミノ、4−ニトロフェニルアミノ
カルボニルアミノ、4−ブロモフェニルアミノカルボニ
ルアミノ、チオカルバモイルアミノ、メチルアミノチオ
カルボニルアミノ、エチルアミノチオカルボニルアミノ
、フェニルアミノチオカルボニルアミノ。
Methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, L-butylaminocarbonylamino, isobutylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino, 3-chlorophenylaminocarbonylamino, 4-nitro Phenylaminocarbonylamino, 4-bromophenylaminocarbonylamino, thiocarbamoylamino, methylaminothiocarbonylamino, ethylaminothiocarbonylamino, phenylaminothiocarbonylamino.

ジメチルアミノカルボニルアミノ、3−フルオロフェニ
ルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。
Examples include dimethylaminocarbonylamino, 3-fluorophenylaminocarbonylamino, and the like.

弐R30−NH−で表わされる基の具体例としては、た
とえばメチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、ク
ロロへキシルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、ベ
ンジルアミノ、4−クロロベンジルアミノ、フェニルア
ミノ、2−イミダゾリルアミノ。
Specific examples of the group represented by R30-NH- include methylamino, ethylamino, allylamino, chlorohexylamino, cyclohexylmethylamino, benzylamino, 4-chlorobenzylamino, phenylamino, and 2-imidazolylamino. .

1−メチル−2−イミダゾリルアミノ、2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ−チオアセ
チルアミノ、l−ベンジル−4−ピリジニウムアミノ、
2−アセチル−1−メチルビニルアミノなどが挙げられ
る。
1-methyl-2-imidazolylamino, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-thioacetylamino, l-benzyl-4-pyridiniumamino,
Examples include 2-acetyl-1-methylvinylamino.

の具体例としては、たとえばジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジベンジルアミノ、ノンク
ロへキンルアミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、
ジアリルアミノ、N−フェニル−N−メチルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ルなどが挙げられる。
Specific examples include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibenzylamino, nonchlorohequinylamino, N-benzyl-N-methylamino,
Examples include diallylamino, N-phenyl-N-methylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and the like.

具体例としては、たとえばトリメチルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウム、トリベンジルアンモニウム、ベ
ンジルジメチルアンモニウム、メチルピロリノニウム、
メチルピペリノニウムなどが挙げられる。
Specific examples include trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolinonium,
Examples include methylpiperinonium.

R” 式 、、>C=N−で表わされるアルケニルアミノ基の
具体例としては、たとえばジメチルアミノメチレンアミ
ノ、1−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘキサヒド
ロ−IH−アゼピン−l−イルメチレンアミノ、1−(
N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチリデンアミノ、
4−ジメチルアミノベンジリデンアミノ、(p−ニトロ
)ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノなどが挙げ
られる。
Specific examples of the alkenylamino group represented by the formula R'', >C=N- include dimethylaminomethylenamino, 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahydro-IH-azepin-l-ylmethyleneamino, 1-(
N-benzyl-N-methylamino) ethylidene amino,
Examples include 4-dimethylaminobenzylideneamino, (p-nitro)benzylideneamino, and benzylideneamino.

式R”−5on−NH−で表わされるチオアミノ基の具
体例としては、たとえばベンゼンスルホニルアミノ、4
−メチルベンゼンスルホニルアミノ、4−メトキシベン
ゼンスルホニルアミノ、2゜4.6−トリメチルベンゼ
ンスルホニルアミノ。
Specific examples of the thioamino group represented by the formula R''-5on-NH- include benzenesulfonylamino, 4
-Methylbenzenesulfonylamino, 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2°4.6-trimethylbenzenesulfonylamino.

ベンジルスルホニルアミノ、4−メチルベンジルスルホ
ニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ
ェナシルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ、4−フルオロベンゼンスルホ
ニルアミノ、ベンゼンスルフィニルアミノ、2−ニトロ
ベンゼンスルフィニルアミノ、2,4−ジメチルベンゼ
ンスルフィニルアミノ、4−クロロベンゼンスルフィニ
ルアミノ。
Benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino,
Ethylsulfonylamino, 4-fluorobenzenesulfonylamino, benzenesulfinylamino, 2-nitrobenzenesulfinylamino, 2,4-dimethylbenzenesulfinylamino, 4-chlorobenzenesulfinylamino.

4−メトキシベンゼンスル7ノニルアミノ ブイニルチ
オアミノ、2.4−ノニトロフヱニルチオアミノ、トリ
フヱニルメチルチオアミノ、2−ニトロ−4−メトキシ
フェニルチオアミノなどが挙げられろ。
Examples include 4-methoxybenzenesul-7nonylamino butynylthioamino, 2,4-nonitrophenylthioamino, triphenylmethylthioamino, and 2-nitro-4-methoxyphenylthioamino.

ノ括の具体例としては、たとえばトリメチルシリルアミ
ノ、トリエチルソリルアミノ。t−ブチルジメチルシリ
ルアミノ、t−ブチルジフェニルシリルアミノ、イソプ
ロピルジメチルシリルアミノ、トリフェニルシリルアミ
ノ、トリイソプロピルシリルアミノ、トリベンジルシリ
ルアミノ、(トリフェニルメチル)ジメチルシリルアミ
ノ、2.2,5.5−テトラメチル−2,5−ジシリル
アザシクロペンクンなどが挙げられる。
Specific examples of the bracket include trimethylsilylamino and triethylsorylamino. t-Butyldimethylsilylamino, t-butyldiphenylsilylamino, isopropyldimethylsilylamino, triphenylsilylamino, triisopropylsilylamino, tribenzylsilylamino, (triphenylmethyl)dimethylsilylamino, 2.2,5.5 -tetramethyl-2,5-disilylazacyclopenkune and the like.

としては、たとえばジメチルリン酸アミノ、ジエチルリ
ン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ、ジベンジルリン
酸アミノ、ジー4−クロロフェニルリン酸アミノなどが
挙げられる。
Examples include amino dimethylphosphate, amino diethylphosphate, amino diphenylphosphate, amino dibenzylphosphate, amino di-4-chlorophenylphosphate, and the like.

式R”−GO−Co−NH−で表わされる基の具体例と
しては、たとえばメトキサリルアミノ。
A specific example of the group represented by the formula R''-GO-Co-NH- is, for example, methoxarylamino.

エトキサリルアミノ、フエノキサリルアミノ、ベンジル
オキサリルアミノ、ビルボイルアミノ、エチルオキサリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキサ
リルアミノ、チェニルオキサリルアミノ、2−アミノ−
4−チアゾリル−オキサリルアミノ、エチルアミノオキ
サリルアミノなどが挙げられる。
Ethoxarylamino, phenoxarylamino, benzyloxarylamino, bilboylamino, ethyloxarylamino, oxamoylamino, benzylaminooxarylamino, thenyloxarylamino, 2-amino-
Examples include 4-thiazolyl-oxarylamino and ethylaminooxarylamino.

式−GOOR”で表わされる基の具体例としては、たと
えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、1−ブチルエステル、
t−アミルエステル、ベンジルエステル、4−ブロモベ
ンジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、2−ニ
トロベンジルエステル。
Specific examples of the group represented by the formula -GOOR" include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, 1-butyl ester,
t-amyl ester, benzyl ester, 4-bromobenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, 2-nitrobenzyl ester.

3.5−ジニトロベンジルエステル、4−メトキシベン
ジルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエ
ステル、4−ブロモ−フェナシルエステル、フェニルエ
ステル、4−ニトロフェニルエステル、メトキシメチル
エステル、メトキンエトキシメチルエステル、エトキシ
メチルエステル、ペンジルオキンメチルエステル、アセ
トキソメチルエステル、ピバロイルオキンメチルエステ
ル、2−メチルスルホニルエチルエステル、2−トリメ
チルシリルエチルエステル、メチルチオメチルエステル
、トリチルエステル、2,2.2−トリクロロエチルエ
ステル、2−ヨードエチルエステル、シクロヘキシルエ
ステル、シクロペンチルエステル、アリルエステル、シ
ンナミルエステル、4−ピコリルエステル。
3.5-Dinitrobenzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, benzhydryl ester, phenacyl ester, 4-bromo-phenacyl ester, phenyl ester, 4-nitrophenyl ester, methoxymethyl ester, methquin ethoxymethyl ester, ethoxy Methyl ester, penzyloquine methyl ester, acetoxomethyl ester, pivaloyluoquine methyl ester, 2-methylsulfonyl ethyl ester, 2-trimethylsilylethyl ester, methylthiomethyl ester, trityl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 2-iodoethyl ester, cyclohexyl ester, cyclopentyl ester, allyl ester, cinnamyl ester, 4-picolyl ester.

2−テトラヒドロピラニルエステル、2−テトラヒドロ
フラニルエステル、トリメチルシリルエステル、t−ブ
チルジメチルシリルエステル、t−ブチルジフェニルシ
リルエステル、アセチルメチルエステル、4−ニトロベ
ンゾイルメチルエステル、4−メンルベンゾイルメチル
エステル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、1.1−ジメチルプロピルエス
テル、3−メチルエステル、3.5−ジ−t−ブチル−
4−ヒドロキシベンジルエステル、メシルメチルエステ
ル、ベンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオ
メチルエステル、イミノメチルアミノエチルエステル1
1−イミノエチルアミノエチルエステル、ジメチルアミ
ノエチルエステル、ピリジン−1−才キシト−2−メチ
ルエステル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス
−(4−メトキシフェニル)メチルエステル、2−シア
ノ−1,1−ジメチルエチルエステル、t−ブチルオキ
シカルボニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチル
エステル。
2-tetrahydropyranyl ester, 2-tetrahydrofuranyl ester, trimethylsilyl ester, t-butyldimethylsilyl ester, t-butyldiphenylsilyl ester, acetyl methyl ester, 4-nitrobenzoyl methyl ester, 4-menrbenzoyl methyl ester, phthalimidomethyl ester, propionyloxymethyl ester, 1.1-dimethylpropyl ester, 3-methyl ester, 3.5-di-t-butyl-
4-hydroxybenzyl ester, mesyl methyl ester, benzenesulfonyl methyl ester, phenylthiomethyl ester, iminomethylaminoethyl ester 1
1-iminoethylaminoethyl ester, dimethylaminoethyl ester, pyridine-1-oxyto-2-methyl ester, methylsulfinylmethyl ester, bis-(4-methoxyphenyl)methyl ester, 2-cyano-1,1-dimethyl Ethyl ester, t-butyloxycarbonylmethyl ester, benzoylaminomethyl ester.

l−アセトキシエチルエステル、l−イソブチリルオキ
シエチルエステル、l−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、フタライドエステル、4−L−ブチルベン
ジルエステル、5−インダニルエステル、5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソレン−・t−イルメチル
エステル、5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イルメチルエステルなどが挙げられる。
l-acetoxyethyl ester, l-isobutyryloxyethyl ester, l-ethoxycarbonyloxyethyl ester, phthalide ester, 4-L-butylbenzyl ester, 5-indanyl ester, 5-methyl-
Examples include 2-oxo-1,3-dioxolen-.t-ylmethyl ester and 5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester.

としては、たとえばジメチルアミド、ジエチルアミド、
ノプロビルアミド、ノベンノルアミド、ジシクロへキノ
ルアミド、N−ベンツルーN−メチルアミド、ノアリル
アミド、N−フェニル−N−メチルアミド、ピロリジン
アミド、ピペリジンアミド。
For example, dimethylamide, diethylamide,
Noprobilamide, nobennoramide, dicyclohequinolamide, N-bentrue-N-methylamide, noarylamide, N-phenyl-N-methylamide, pyrrolidineamide, piperidineamide.

ピペラジンアミド、モルホリンアミド、カルボキンメチ
ルアミド、l−カルボキシエチルアミドなどが挙げられ
る。
Examples include piperazinamide, morpholinamide, carboxynemethylamide, l-carboxyethylamide, and the like.

上記式中、R3で示される有機残基としては、たとえば
炭素原子において結合する有機残基が挙げられる。
In the above formula, the organic residue represented by R3 includes, for example, an organic residue bonded at a carbon atom.

該炭素原子において結合する有機残基の例としては、た
とえばアルキル1シクロアルキル、アルケニルゞ、アリ
ールゞ、アシル、シアノまたはエステル化あるいはアミ
ド化されていてもよいカルボキシルが好ましい。
Preferred examples of organic residues bonded at the carbon atom include alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, acyl, cyano, and optionally esterified or amidated carboxyl.

上記式中、R’、R5,R’およびR7で示される有機
残基としては、炭素原子において結合する有機残基、酸
素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する有
機残基:またはハロゲンが挙げられる。
In the above formula, the organic residues represented by R', R5, R' and R7 include an organic residue bonded at a carbon atom, an organic residue bonded via an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom: or a halogen can be mentioned.

上記炭素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えばアルキル1シクロアルキル、アルケニル”、アリー
ル1.アシル、シアノ、カルバモイル。
Examples of the organic residue bonded via the carbon atom include alkyl-cycloalkyl, alkenyl, aryl-acyl, cyano, and carbamoyl.

複素環”、またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシルが好ましい。
Preferred are "heterocycles" or carboxyls which may be esterified or amidated.

上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、式−
〇−R6[式中、R8は水素、アルキル、アリール、ア
シル、カルバモイルを示す。]で表わされる基、または
オキソ基が好ましい。
The organic residue bonded via the oxygen atom has the formula -
〇-R6 [In the formula, R8 represents hydrogen, alkyl, aryl, acyl, or carbamoyl. ] or an oxo group are preferred.

上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えば式 同−または異なって、水素、アルキル、アリール。
Examples of the organic residue bonded via the nitrogen atom include hydrogen, alkyl, and aryl having the same or different formulas.

アシルを示す。]で表わされる基が好ましい。Indicates acyl. ] is preferable.

上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては式−−
S(O)n−−R目[式中、R”は水素、アルキルゞ、
アリール7、複素環”、またはアミノ”を、nは0.1
または2を示す。]で表わされる基が好ましい。
The organic residue bonded via the above sulfur atom has the formula --
S(O)n--R [wherein R" is hydrogen, alkyl,
Aryl 7, heterocycle or amino, n is 0.1
or 2. ] is preferable.

上記R3、R4、R5、R8およびR7におけるアルキ
ル基に置換していてもよい基としては、たとえばヒドロ
キシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ。
Examples of the groups that may be substituted on the alkyl groups in R3, R4, R5, R8 and R7 include hydroxy, acyloxy, and carbamoyloxy.

アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチ
す、複素環ヂオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、シアノ、アジド、アリール。
Amino, dialkylamino, acylamino, alkylthi, heterocyclic diio, carboxy, alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, cyano, azide, aryl.

ハロゲンなどが挙げられる。Examples include halogen.

上記R3,R’、R5,RoおよびR7におけるアリー
ル基に置換していてもよい基としては、たとえばハロゲ
ン、アルコキシ、アルキルなどが挙げられる。
Examples of the groups that may be substituted on the aryl groups in R3, R', R5, Ro and R7 include halogen, alkoxy, and alkyl.

上記R’、R’、R’、R’およびR7におけるアルケ
ニルに置換していてもよい基としては、たとえばアリー
ルなどが挙げられる。
Examples of the group which may be substituted with alkenyl in R', R', R', R' and R7 include aryl.

上記R’、R5,R”およびR7における複素環に置換
していてtlよい基と1−ては−t−fi *ぼアルキ
ルなどが挙げられる。
The above-mentioned R', R5, R'' and R7 are substituted on the heterocycle and have good tl groups, and examples of 1- include -t-fi*boalkyl and the like.

上記R”におけるアミノに置換していてもよい基として
は、たとえばモノアルキル、ジアルキル。
Examples of the group that may be substituted with amino in R'' above include monoalkyl and dialkyl.

モノアリールなどが挙げられる。Examples include monoaryl.

上記R3、R4、R5、R11およびR7におけるエス
テル化されていてもよいカルボキシルの例としては、た
とえばカルボキン、アルキルオキシカルボニルなどが挙
げられる。
Examples of the optionally esterified carboxyl in R3, R4, R5, R11 and R7 include carboxyne, alkyloxycarbonyl and the like.

上記R’、R’、R5,R’およびR7におけるアミド
化されていてもよいカルボキシルの例としては、たとえ
ば式 [式中、R47′およびR48′は、同一または異なっ
て、水素、アルキルを示し、隣接する窒素原子と共に複
素環を形成していてもよい。コで表わされる基が挙げら
れる。
Examples of the optionally amidated carboxyl in R', R', R5, R' and R7 include the formula [wherein R47' and R48' are the same or different and represent hydrogen or alkyl]. , may form a heterocycle together with adjacent nitrogen atoms. Examples include groups represented by .

上記のアルキル(基の中のアルキルの場合を含む。)と
しては、たとえば炭素数1〜6のらのが好ましい。
The above-mentioned alkyl (including the case of alkyl in a group) is preferably one having 1 to 6 carbon atoms.

上記のシクロアルキルとしては、炭素数3〜6のものが
好ましい。
The above cycloalkyl is preferably one having 3 to 6 carbon atoms.

上記のアルケニルとしては、炭素数1〜4のものが好ま
しい。
The above alkenyl preferably has 1 to 4 carbon atoms.

上記アシル(基の中のアシルの場合を含む。)としては
、炭素数1〜6のらの、アリールカルボニルが好ましい
The above acyl (including the case of acyl in a group) is preferably an arylcarbonyl having 1 to 6 carbon atoms.

上記のアルコキシ(基の中のアルコキシの場合を含C,
)としては、炭素数1〜6のものが好ましい。
The above alkoxy (including the case of alkoxy in the group C,
) preferably has 1 to 6 carbon atoms.

上記炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のフクロア
ルキル。炭素数1〜4のアルケニル、炭素数t〜6のア
シル、炭素数1〜6のアルコキシ、アリール、複素環(
隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。)お
よびハロゲンの具体例としては、前記したR1等で示さ
れるそれらと同様のものが挙げられる。
The above-mentioned alkyl having 1 to 6 carbon atoms and fluoroalkyl having 3 to 6 carbon atoms. Alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl having t to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aryl, heterocycle (
Except when formed together with adjacent nitrogen atoms. ) and halogens include those similar to those represented by R1 and the like described above.

上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環として
は、たとえば5〜6員環のものが好ましく、その具体例
としては、たとえばピロリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
The heterocycle formed together with the adjacent nitrogen atoms is preferably a 5- to 6-membered ring, and specific examples thereof include pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and the like.

上記のR3で示される基の好ましい例としては、たとえ
ばメチル、エチル、イソプロピル、ビニール。
Preferred examples of the group represented by R3 above include methyl, ethyl, isopropyl, and vinyl.

アリル(allyl)、シクロプロピル、シクロペンチ
ル。
allyl, cyclopropyl, cyclopentyl.

シクロヘキシル、フヱニル、パラクロルフェニル。Cyclohexyl, fenyl, parachlorophenyl.

バラメトキシフェニル、アセチル、プロピオニル。Paramethoxyphenyl, acetyl, propionyl.

ベンゾイル、メトキノカルボニル、エトキシカルボニル
、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル。
Benzoyl, methquinocarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, dimethylaminocarbonyl.

シアノ、カルボキシル、ヒドロキノメチル、アセトキシ
メチル、カルバモイルオキシメチル、クロロメチル、メ
チルチオメチル、l−メチル−IH−5−テトラゾリル
チオメチル、アジドメチル、アセトアミドメチル、シア
ノメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチ
ル、アセトキシヒド口キンエヂル、カルバモイルオキシ
エチル、クロロエチル。
Cyano, carboxyl, hydroquinomethyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, chloromethyl, methylthiomethyl, l-methyl-IH-5-tetrazolylthiomethyl, azidomethyl, acetamidomethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, hydroxyethyl, acetoxyhydro Kuchikinedil, carbamoyloxyethyl, chloroethyl.

メチルチオエチル、l−メチル−5−テトラゾリルチオ
エチル、シアノエチル。アセトアミドエチル。
Methylthioethyl, l-methyl-5-tetrazolylthioethyl, cyanoethyl. Acetamide ethyl.

スチリル、フェネチルなどが挙げられる。Examples include styryl and phenethyl.

上記のR’、R’、R’およびR7で示される基の好ま
しい例としては、たとえばメチル、エチル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニール、ア
リル、フェニル、バラクロルフェニル、バラメトキンフ
ェニル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ンアノ
、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトキンメチル、
メチルチオメチル、アセトアミドメチル、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ。
Preferred examples of the groups represented by R', R', R' and R7 above include methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, vinyl, allyl, phenyl, valachlorphenyl, paramethquinphenyl, and acetyl. , propionyl, benzoyl, n'ano, carbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, dimethylaminocarbonyl, acetoquinmethyl,
Methylthiomethyl, acetamidomethyl, hydroxy,
Methoxy, ethoxy.

アセトキシ、フェニルオキン、ベンゾイルオキシ。Acetoxy, phenyloxine, benzoyloxy.

カルバモイルオキン、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルチオ。
Carbamoyl oquine, methylamino, dimethylamino,
Phenylamino, acetylamino, methylthio.

エチルチオ、2−アセトアミドエチルチオ、2−N。Ethylthio, 2-acetamidoethylthio, 2-N.

N−ジメチルアミノエチルチオ。2=アミノエチルチオ
、2−ヒドロキシエチルチオ、カルボキシメチルチオ、
メトキンカルボニルメトキシチオ、カルバモイルメチル
チオ、フェニルチオ、3−ピリダジニルチオ、2−ピリ
ミジニルチオ、4−ピリジルチオ、l−メチル−L H
−s−テトラゾリルチオ、ベンジルチオ、4−ピリジル
メチルチオ、スルファモなどが挙げられる。
N-dimethylaminoethylthio. 2=aminoethylthio, 2-hydroxyethylthio, carboxymethylthio,
Metquincarbonylmethoxythio, carbamoylmethylthio, phenylthio, 3-pyridazinylthio, 2-pyrimidinylthio, 4-pyridylthio, l-methyl-L H
Examples include -s-tetrazolylthio, benzylthio, 4-pyridylmethylthio, and sulfamo.

上記式中、Yで示される脱離基としては、化合物(I[
I)の2位の水素と置換しうるものであれば如何なるも
のでもよい。その例としては、たとえばハロゲン(例、
ブロム、クロル)、置換基(例、アルキル、アリール)
(アルキル、アリールとしては前記置換基と同様のもの
が挙げられる。)を有するスルホニルオキシ(その具体
例としては、たとえばp−トルエンスルホニルオキン、
p−ニトロフヱニルスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキン)、ジ置換ホスホリルオキン(例、ジフェニル
ホスホリルオキシ、ジエチルホスホリルオキシ)などが
挙げられる。
In the above formula, the leaving group represented by Y is compound (I[
Any substance may be used as long as it can replace the hydrogen at the 2-position of I). Examples include, for example, halogens (e.g.
bromo, chloro), substituents (e.g. alkyl, aryl)
(As the alkyl and aryl, the same substituents as mentioned above can be mentioned.) (Specific examples include p-toluenesulfonyluoquine,
p-nitrophenylsulfonyloxy, methanesulfonyluoquine), di-substituted phosphoryluoquine (eg, diphenylphosphoryloxy, diethylphosphoryloxy), and the like.

次に、本発明の目的化合物の製造法について説明する。Next, a method for producing the target compound of the present invention will be explained.

化合物(l[I)と化合物(II)またはその反応性誘
導体とを反応させ、一般式 %式%) L式中、lえ”、R”、R”、R’、R’、Roおよび
R71よ前記と同意義を有する。]で表わされる化合物
(1−2)を得、さらに必要により化合物([−2)の
R”、R”およびR”の変換反応に付すことにより、一
般式(1)で表わされる化合物(1)力(得られろ。
Compound (l [I) and compound (II) or a reactive derivative thereof are reacted, and in the general formula (% formula %) L, ", R", R", R', R', Ro and R71 The compound (1-2) having the same meaning as above is obtained, and further subjected to a conversion reaction of R'', R'' and R'' of the compound ([-2) if necessary, to obtain the compound (1-2) of the general formula ( Compound (1) represented by 1) (obtained).

化合物(If)と化合物(■)との反応は、溶媒中で、
縮合剤あるいはルイス酸の存在下に行なわれる。
The reaction between compound (If) and compound (■) is carried out in a solvent,
It is carried out in the presence of a condensing agent or a Lewis acid.

化合物(■)の反応性誘導体と化合物(、III)との
反応は、溶媒中で行なわれる。
The reaction between the reactive derivative of compound (■) and compound (, III) is carried out in a solvent.

ここで用いられる縮合剤としては、具体的にはたとえば
、N、N’ −ノリクロへキシルカルボジイミド(D 
CC’)、D CCにN−ヒドロキシスクシンイミドあ
るいはl−ヒドロキシベン・シト1ノア′f−ルを添加
したちの−N−エチルーN’ −[3−(ジメチルアミ
ノ)プロピル]カルボジイミド;カルボニルノイミダゾ
ール;N−エチル−5−イソキサゾリウム−3′−スル
ホン酸塩:2−エチル−7−ヒトロキンベンズイソキザ
ゾリウムトリフルオロホウ素塩;l−エトキシカルボニ
ル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、2.2
’ −ジピリジルジスルフィドとトリフェニルホスフィ
ンの組み合わせ;四塩化炭素とトリフェニルホスフィン
の組み合わせ;たとえばヨウ化2−クロロ−1−メチル
−ピリジニウム、2−フルオロ−1−メチル−ピリジニ
ウムトシレートなどの2−ハロゲノピリジニウム塩、た
とえば2−クロロ−1−メチルピリミジニウムフルオロ
サルフェートなどのピリミジニウム塩、2−クロロ−3
−エチル−ベンゾキサゾリウムテトラフルオロボーレー
ト、2−フルオロ−3−メチル−ベンゾチアゾリウムフ
ルオロサルフェートなどのアザアレンのオニウム塩類[
アンゲバンテ・ヘミ−・インターナショナル・エディジ
ョン(A ngewandte  Chemie。
Specifically, the condensing agent used here is, for example, N,N'-nolichlorohexylcarbodiimide (D
CC'), D -N-ethyl-N'-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimide obtained by adding N-hydroxysuccinimide or l-hydroxyben-cyto-1-nor'f-ol to CC; carbonylneumidazole ; N-ethyl-5-isoxazolium-3'-sulfonate: 2-ethyl-7-hytroquine benzisoxazolium trifluoroborate; l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, 2.2
- Combination of dipyridyl disulfide and triphenylphosphine; combination of carbon tetrachloride and triphenylphosphine; Pyridinium salts, such as 2-chloro-1-methylpyrimidinium fluorosulfate, 2-chloro-3
Onium salts of azaarenes such as -ethyl-benzoxazolium tetrafluoroborate, 2-fluoro-3-methyl-benzothiazolium fluorosulfate [
Angewandte Chemie International Edition.

I nternational  Edition)、
  18 、707(+979)参照]などが挙げられ
る。
International Edition),
18, 707 (+979)].

本反応で用いられるルイス酸としては、たとえば三フッ
化ホウ素エーテラート塩化亜鉛、四塩化スズ、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン、三塩化ホウ素などが挙げられ
る。
Examples of the Lewis acid used in this reaction include boron trifluoride etherate, zinc chloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, and boron trichloride.

化合物(n)の反応性誘導体としては、ペプチド合成の
際のC端居性化法で用いられる反応性誘導体を適用する
ことができる。ここで用いられる反応性誘導体は、とく
に単離せずに溶媒中で調製し、そのまま縮合反応に使用
することも出来る。ここで用いられるカルボン酸の反応
性誘導体の具体例としては、酸クロリド、酸プロミドな
どの酸ハライド:酸アット:炭酸モノアルキルエステル
との混合酸無水物、たとえば酢酸、ピバル酸、吉草酸、
イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の脂肪族カルボン酸とか
らなる混合酸無水物、たとえばジフェニルリン酸、ジエ
チルリン酸等のリン酸、硫酸等の酸とからなる混合酸無
水物、たとえば安息香酸等からなる混合酸無水物、対称
型酸無水物:たとえばピラゾールピラゾール、ベンゾト
リアゾール、チアゾリジン−2−チオン等の環内の窒素
にアシル基が結合したアミド化合物;たとえば4−ニト
ロフェニル、2゜4−ジニトロフェニル、トリクロロフ
ェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニ
ル、シアノメチル、N−ヒドロキシサクシンイミド、N
−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル;たとえ
ば2−ピリジルチオール、2−ベンズチアゾリルチオー
ル等の複素環チオール等との活性チオエステル等が挙げ
られる。
As the reactive derivative of compound (n), reactive derivatives used in the C-end activation method during peptide synthesis can be used. The reactive derivative used here can also be prepared in a solvent without being isolated and used as it is in the condensation reaction. Specific examples of reactive derivatives of carboxylic acids used here include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid at: mixed acid anhydrides with carbonic acid monoalkyl esters, such as acetic acid, pivalic acid, valeric acid;
Mixed acid anhydrides consisting of aliphatic carboxylic acids such as isovaleric acid and trichloroacetic acid, for example mixed acid anhydrides consisting of phosphoric acids such as diphenyl phosphoric acid and diethyl phosphoric acid, and acids such as sulfuric acid, such as benzoic acid, etc. Mixed acid anhydrides, symmetric acid anhydrides: For example, amide compounds in which an acyl group is bonded to the nitrogen in the ring such as pyrazole pyrazole, benzotriazole, thiazolidine-2-thione; For example, 4-nitrophenyl, 2゜4-dinitro Phenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, cyanomethyl, N-hydroxysuccinimide, N
Active esters with -hydroxyphthalimide and the like; for example, active thioesters with heterocyclic thiols such as 2-pyridylthiol and 2-benzthiazolylthiol.

本反応は化合物(In)に対し、当量あるいは小過剰の
化合物(If)と当量あるいは過剰量の縮合剤あ゛るい
は触媒量のルイス酸と、あるいは当量あるいは小過剰の
化合物(I[)の反応性誘導体とを溶媒中で反応させる
ことにより行なわれる。溶媒としては反応に影響を及ぼ
さないものであれば何らさしつかえないが、たとえばジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、
トルエン、n−へj千廿 ノ 7セ L 二 k  I
t  sL   ζノ シーI−1シ七 1し八7 ;
 Vなとの通常の溶媒が用いられる。
This reaction is carried out using an equivalent or a small excess of the compound (If), an equivalent or an excess of a condensing agent, or a catalytic amount of Lewis acid, or an equivalent or a small excess of the compound (I[), relative to the compound (In). This is carried out by reacting a reactive derivative in a solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, but examples include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, ethyl acetate, benzene,
Toluene, n-hej thousand 廿ノ 7se L 2 k I
t sL ζノ sea I-1shi7 1shi87;
Common solvents such as V are used.

本反応において塩基の存在下実施してもよい場合(たと
えば、縮合剤としてヨウ化2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウム、2.2’ −ジピリジルジスルフィド−トリ
フェニルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルポスフ
ィンなどを使用する場合など)もあり、ここにおいて用
いられる塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、3
.4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジ
ン−2−オンなどが挙げられ、なかでも3,4−ジヒド
0−2H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン
が好適である。
This reaction may be carried out in the presence of a base (e.g., 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 2,2'-dipyridyldisulfide-triphenylphosphine, carbon tetrachloride-triphenylphosphine as a condensing agent). Examples of bases used here include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine,
.. Examples include 4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one, among which 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one is preferred. It is.

また、たとえば塩化銀、四フッ化ホウ素酸銀、過塩素酸
銀などの存在下に反応させてもよい場合(たとえば、2
.2’−ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフ
ィンを縮合剤として用いる場合)もある。
In addition, the reaction may be carried out in the presence of silver chloride, silver tetrafluoroborate, silver perchlorate, etc. (for example, silver chloride, silver tetrafluoroborate, silver perchlorate, etc.)
.. In some cases, 2'-dipyridyldisulfide-triphenylphosphine is used as a condensing agent.

反応温度は、反応が進行するかぎりとくに限定されない
が、通常約−50℃ないし150℃、好ましくは約−1
’ 0℃ないし100℃で行なわれる。反応時間は用い
られる原料、試薬、溶媒の種類。
The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is usually about -50°C to 150°C, preferably about -1
' It is carried out at 0°C to 100°C. Reaction time depends on the types of raw materials, reagents, and solvents used.

反応温度などにより異なるが、通常約5分間ないし30
時時間間である。なおルイス酸を触媒として縮合する際
、反応系内にたとえばモレキュラーツーブスなどの脱水
剤を共存させる場合らある。
Although it varies depending on the reaction temperature etc., it is usually about 5 minutes to 30 minutes.
Time is time. Note that when condensing using a Lewis acid as a catalyst, a dehydrating agent such as molecular tubes may be present in the reaction system.

また、化合物(I[)と化合物(IV)とを反応させ化
合物(I −2)とし、さらに必要により化合物(I−
2)のR”、R”およびR”の変換反応に付すことによ
っても、化合物(I)を製造することができる。
Further, compound (I[) and compound (IV) are reacted to form compound (I-2), and if necessary, compound (I-2) is obtained.
Compound (I) can also be produced by subjecting R'', R'' and R'' to the conversion reaction of 2).

化合物(1)と化合物(IV)との反応は、両者を溶媒
中塩基の存在下に反応させることにより実施される。塩
基としては、たとえば、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリーn−ブチルアミン。
The reaction between compound (1) and compound (IV) is carried out by reacting both in a solvent in the presence of a base. Examples of the base include triethylamine, tripropylamine, and tri-n-butylamine.

ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン(
DABCO)、1.8−ジアザビシクロ[5゜4.0]
−7−ウンデセン(DBU)、N−メチルポルホリン。
Diisopropylethylamine, triethylenediamine (
DABCO), 1.8-diazabicyclo [5°4.0]
-7-undecene (DBU), N-methylporphorin.

N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、3.4
−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a1ピリミジン−
2−オン、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ル
チジン、γ−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカ
リ金属、たとえばマグネシウム、カルシウムなどのアル
カリ土類金属あるいはこれらの水素化物、水酸化物、炭
酸塩あるいはアルコラード類などが用いられる。溶媒と
しては、たとえばジクロロメタン、クロロホルム。
N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 3.4
-dihydro-2H-pyrido[1,2-a1pyrimidine-
Organic amines such as 2-one, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, lutidine, and γ-collidine, alkali metals such as lithium, sodium, potassium, and cesium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, or their hydrogens. Compounds, hydroxides, carbonates, alcoholades, etc. are used. Examples of solvents include dichloromethane and chloroform.

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
、アセトニトリル、N、N−ジメチルアセトアミド、N
、N−ジメチルホルムアミドなどの通常の溶媒が用いら
れる。また、前記の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼
ねて使用することらできる。
Tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, N
, N-dimethylformamide and the like are used. Moreover, among the above-mentioned bases, liquid ones can also be used as a solvent.

本反応において、化合物(III)に対し化合物(IV
)および塩基は通常約当量用いるが、反応に支障のない
かぎり過剰に用いることらできろ。反応温度は、通常約
−20℃ないし100℃で行なわれ、反応時1mは、通
常約5分I!1ないし30時間である。
In this reaction, compound (IV) is added to compound (III).
) and the base are usually used in approximately equivalent amounts, but they may be used in excess unless the reaction is adversely affected. The reaction temperature is usually about -20°C to 100°C, and 1 m of reaction time is usually about 5 minutes I! The duration is 1 to 30 hours.

このようにして得られる化合物(I −2)を、さらに
必要に上(つr(”R”およびR3’の変換反応に付す
ことにより、化合物(I)を製造することができる。該
変換反応としては、たとえば、脱保護反応、アシル化反
応、ウレイド化(チオウレイド化)反応、アルキル化反
応、アルケニル化反応、チオ化反応、シリル化反応、リ
ン酸化反応、エステル化反応、アミド化反応などが挙げ
られる。
Compound (I) can be produced by further subjecting the thus obtained compound (I-2) to the above (r("R" and R3' conversion reaction).The conversion reaction Examples include deprotection reaction, acylation reaction, ureidation (thioureidation) reaction, alkylation reaction, alkenylation reaction, thiolation reaction, silylation reaction, phosphorylation reaction, esterification reaction, amidation reaction, etc. Can be mentioned.

上記の脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて
、酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方
法、還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行な
うことができる。ここで酸による方法の場合には、保護
基の種類その他の条件によって異なるが、酸として例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、
保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基とし
て例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属らしく
はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、
有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の池、
塩柄性イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩
基による方法の場合において溶媒を使用する場合には親
水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多
い。
The above deprotection reaction can be carried out by appropriately selecting a commonly used method such as an acid method, a base method, a hydrazine method, or a reduction method depending on the type of the protecting group. In the case of a method using an acid, the acid may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., or an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, etc., depending on the type of protecting group and other conditions. In addition, acidic ion exchange resins and the like are used. In the case of the base method,
Although it varies depending on the type of protecting group and other conditions, examples of bases include hydroxides of alkaline earth metals such as calcium and magnesium for alkali metals such as sodium and potassium, inorganic bases such as carbonates, metal alkoxides,
A pond of organic bases such as organic amines and quaternary ammonium salts,
A salt-patterned ion exchange resin or the like is used. When a solvent is used in the above acid or base method, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.

還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。
In the case of the reduction method, it depends on the type of protecting group and other conditions, but for example, a metal such as tin or zinc or a metal compound such as chromium dichloride or chromium acetate, and acetic acid,
Methods using acids such as organic and inorganic acids such as propionic acid and hydrochloric acid, methods of reduction in the presence of a metal catalyst for catalytic reduction, etc. are used, and the catalysts used in the method by catalytic reduction include, for example. Platinum wire, platinum sponge, platinum black, platinum oxide.

コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。
Platinum catalysts such as colloidal platinum, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium barium sulfate, palladium barium carbonate, palladium carbon.

パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。
Examples include palladium catalysts such as palladium silica gel and colloidal palladium, reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, and urushihara nickel. Also, iron in the case of reduction methods using metals and acids.

クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。
Metals such as chromium and inorganic acids such as hydrochloric acid or organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid are used. Reduction methods are usually carried out in a solvent; for example, in catalytic reduction methods, methanol, ethanol, propyl alcohol,
Alcohols such as isopropyl alcohol, ethyl acetate, etc. are frequently used.

また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。
Furthermore, in the method using a metal and an acid, water, acetone, etc. are often used, but when the acid is liquid, the acid itself can also be used as a solvent.

酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
The reaction temperature in the acid method, the base method, and the reduction method is usually carried out under cooling or heating.

・また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離する
には、上記と同様の方法で行なうことができる。
・In addition, the protecting group in each group of the obtained compound can be removed by the same method as above.

化合物(+−2)を脱保護反応に付すことにより、化合
物([)においてR1がアミノ基でありR2がカルボキ
シル基から誘導され得る基である化合物(■−3)、ま
たは化合物(1)においてR2がカルボキシル基であり
R1が窒素を介する有機残基である化合物(1−4)を
製造することができ、さらにこれらの化合物をさらに脱
保護反応に付すことにより化合物(1)においてR1が
アミノ基でありR1がカルホキノル基である化合物([
−5)を製造することができる。
By subjecting compound (+-2) to a deprotection reaction, compound (■-3) in which R1 is an amino group and R2 is a group that can be derived from a carboxyl group in compound ([), or in compound (1) A compound (1-4) in which R2 is a carboxyl group and R1 is an organic residue via nitrogen can be produced, and by further subjecting these compounds to a deprotection reaction, R1 is an amino group in compound (1). and R1 is a carfoquinol group ([
-5) can be produced.

また、化合物(1−2)を脱保護反応に付し、−挙に化
合物(1−5)とすることらできる。
Alternatively, compound (1-2) can be subjected to a deprotection reaction to obtain compound (1-5).

また、化合物([)において、R′あるいはR5とR6
あるいはR7とが化学結合を形成している場合の化合物
が得られた場合には、該化合物(5−オキソ−2,5−
ジヒドロ−2−フランカルボン酸誘導体)は、必要に応
じて、二重結合を水素添加することもできる。該水素添
加としては、たとえば上記した保護基の脱離に用いられ
る還元方法と同様の方法を採用することができる。なお
、該ぶ元反応を行なうことによって、二重結合の水素添
加と保護基の脱離とを同時に行なうこともできる。
Furthermore, in the compound ([), R' or R5 and R6
Alternatively, if a compound is obtained in which R7 forms a chemical bond, the compound (5-oxo-2,5-
In the dihydro-2-furancarboxylic acid derivative), the double bond can be hydrogenated if necessary. For the hydrogenation, for example, a method similar to the reduction method used for removing the protective group described above can be employed. Note that by carrying out the above reaction, hydrogenation of the double bond and elimination of the protecting group can be carried out simultaneously.

また、化合物(1−3)を、たとえばアシル化。Alternatively, compound (1-3) may be acylated, for example.

ウレイド化(チオウレイド化)、アルキル化、アルケニ
ル化、チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に付すこ
とによって、化合物(1−2)に変換することもできる
。次に、該反応について詳述する。
It can also be converted to compound (1-2) by subjecting it to reactions such as ureidation (thioureidation), alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, and phosphorylation. Next, the reaction will be explained in detail.

アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基1(
+中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸
の反応性誘導体とを反応させることにより行なうことが
できる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば
酸ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、
活性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導
体を具体的に述べると次のとおりである。
Acylation of the acylated amino group is carried out in a solvent using the starting compound and the group 1 (
This can be carried out by reacting with an acylating agent containing an acyl group in +, such as a reactive derivative of a carboxylic acid. Examples of reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides, acid anhydrides, amide compounds, active esters,
Active thioesters and the like are used, and specific examples of such reactive derivatives are as follows.

l)酸ハライド: ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。
l) Acid halide: As the acid halide, for example, acid chloride, acid bromide, etc. are used.

2)酸無水物: ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カル°ボン酸(たとえば、酢酸、ピ
バル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等)から
なる混合酸無水物、芳香族力ルボン酸(たとえば、安息
香酸等)からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用
いられる。
2) Acid anhydride: Here, the acid anhydride includes, for example, monoalkyl carbonic acid mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid (for example, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.). Mixed acid anhydrides, mixed acid anhydrides made of aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid, etc.), symmetrical acid anhydrides, and the like are used.

3)アミド化合物: ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル括が結
合した化合物が用いられろ。
3) Amide Compound: As the amide compound, there may be used a compound in which an acyl group is bonded to the nitrogen in the ring, such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, benzotriazole, and the like.

4)活性エステル: ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、4−ニトロフェニルエステル、2.4−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフヱニルエ
ステル等のエステルの池、l−ヒドロキシ−IH−2−
ピリドン、N−ヒドロキンサクシンイミド、N−ヒドロ
キシフタルイミド等とのエステル等が用いられる。
4) Active ester: Examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester, methoxymethyl ester, propargyl ester, 4-nitrophenyl ester, 2.4-
Ester ponds such as dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, l-hydroxy-IH-2-
Esters with pyridone, N-hydroquine succinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. are used.

5)活性チオエステル: ここで活性チオエステルとしては、たとえば2−ビリシ
ルヂオール、2−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。
5) Active thioester: As the active thioester, for example, a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-bilicyldiol or 2-benzthiazolylthiol is used.

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。
The various reactive derivatives described above are appropriately selected depending on the type of carboxylic acid.

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン(た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーn−ブチルアミンなど)、N−メチ
ルピペリジン、N−メチルピロリジン、シクロへキシル
ジメチルアミン、N−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジ−n−ブチルアミン、ジイソブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリノン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。
This reaction may be carried out in the presence of a base, and the bases used include, for example, aliphatic tertiary amines (e.g., trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, etc.), N-methylpiperidine, N- tertiary amines such as methylpyrrolidine, cyclohexyldimethylamine, N-methylmorpholine, dialkylamines such as di-n-butylamine, diisobutylamine, dicyclohexylamine;
For example, aromatic amines such as pyrinone, lutidine, and γ-collidine, hydroxides or carbonates of alkali metals such as lithium, sodium, and potassium, and alkaline earth metals such as calcium and magnesium are used.

本方法においては、化合物(1−3)に対してカルボン
酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、反応に支障の
ないかぎり過剰に用いることもできる。塩基を用いる場
合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物(1−3)
、カルボン酸の反応性誘導体の種類、池の反応条件によ
って異なるが、化合物(1−3)に対して通常約当量な
いし30当量、好ましくは約当量ないしlO当量である
。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキシ
ド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロ
ホルム、ジクロロメタン+1+2−ジクロロエタン。1
,1.1−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、たとえばベンゼン、トルエン、n−ヘキサンなどの
炭化水素類、たとえばN、N−ジメチルホルムアミド、
N 、N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たと
えばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶
媒が単独または混合して用いられる。また、前述の塩基
のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる
。反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されない
が、通常的−′50℃ないし150°C好ましくは約−
30℃ないし80℃で行なわれる。用いられる原料、塩
基、反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常数十分
間から数十時間で反応は終了するが、ときに数十日間を
要することもある。
In this method, the reactive derivative of carboxylic acid is usually used in an amount equivalent to that of compound (1-3), but it can be used in excess as long as it does not interfere with the reaction. When using a base, the amount of the base used depends on the raw material compound (1-3) used.
The amount varies depending on the type of reactive derivative of carboxylic acid and the reaction conditions of the reactor, but it is usually about equivalent to 30 equivalents, preferably about equivalent to 10 equivalents, relative to compound (1-3). This reaction is usually carried out in a solvent. Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide and butylene oxide, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, such as chloroform, dichloromethane+1+2-dichloroethane. 1
, 1.Halogenated hydrocarbons such as 1-trichloroethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, n-hexane, etc., such as N,N-dimethylformamide,
Common organic solvents such as amides such as N,N-dimethylacetamide and nitriles such as acetonitrile can be used alone or in combination. Moreover, among the above-mentioned bases, liquid ones can also be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is usually -50°C to 150°C, preferably about -
It is carried out at 30°C to 80°C. The reaction usually completes in several tens of minutes to several tens of hours, although it varies depending on the raw materials, base, reaction temperature, and type of solvent used, but it may sometimes take several tens of days.

ウレイド化(チオウレイド化) アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイド基への変換
反応は溶媒の存在下、原料化合物に、およびZは前記と
同意義を有する。)で表わされる基を含む置換イソシア
ネートあるいは置換イソチオンアネートを反応させるこ
とによって行なわれる。該置換イソシアネートとしては
、たとえば、メチルイソシアネート、エチルイソシアネ
ート、フェニルイソシアネート、p−ブロモフェニルイ
ソシアネートなどが、置換イソチオノアネートとしては
、f二とえば、メチルイソチオシアネート、フェニルイ
ソチオンアネートなどが用いられる。本反応においては
、化合物(1−3)に対して置換イソシアネートあるい
は置換イソヂオシアネートを通常約当虫用いるが、反応
に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。用いら
れる溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロポルム、ジクロロメ
タン、トルエンなどが用いられる。反応温度は約−20
℃から50℃付近、反応時間は通常約10分間から5時
間程度である。
Ureidation (Thioureidation) The conversion reaction of an amino group into a ureido group or a thioureido group is carried out in the presence of a solvent, and Z has the same meaning as above. ) is carried out by reacting a substituted isocyanate or a substituted isothionanate containing a group represented by the following. Examples of the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, p-bromophenyl isocyanate, and examples of the substituted isothionoanate include methyl isothiocyanate, phenyl isothionanate, and the like. . In this reaction, about the same amount of substituted isocyanate or substituted isodiocyanate is usually used with respect to compound (1-3), but it can also be used in excess as long as it does not impede the reaction. Examples of the solvent used include tetrahydrofuran, diethyl ether, ethyl acetate, chloroporum, dichloromethane, and toluene. The reaction temperature is about -20
The reaction time is usually from about 10 minutes to about 5 hours.

アルキル化 化合物(+−3)のアミノ基に、炭素を介して結合オる
堰を結合さ仕る反応は、以下に、アルキル化として説明
する。
The reaction of bonding a bond via carbon to the amino group of the alkylated compound (+-3) will be described below as alkylation.

化合物(1〜3)のアルキル化は、化合物(1−3)に
、基R1の該窒素に炭素を介して結合する基を含むアル
キル化剤を作用させることにより製造することができる
。アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド、ブ
チルクロリド、ベンジルクロリド、ブチルプロミド、ベ
ンジルプロミド、アリルプロミド、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル化合
物、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル
硫酸化合物、例えばメチルメシレート、エチルメンレー
ト、メチルトンレート、エチルトシレート等の置換スル
ホン酸エステル化合物、ジハロゲン化アルキル化合物(
例、1.5−ジクロロペンクン、l、4−ジクロロブタ
ン等)等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ
、使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、ベンジルアルコール。
Alkylation of compounds (1-3) can be produced by reacting compound (1-3) with an alkylating agent containing a group bonding to the nitrogen of group R1 via carbon. Examples of alkylating agents include halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, allyl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, etc., such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, etc. Dialkyl sulfate compounds, substituted sulfonic acid ester compounds such as methyl mesylate, ethyl menlate, methyl tonolate, ethyl tosylate, dihalogenated alkyl compounds (
For example, 1,5-dichloropenkune, 1,4-dichlorobutane, etc.) are used. This reaction is usually carried out in a solvent, and the solvents used are water, methanol, ethanol, and benzyl alcohol.

ベンゼン、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等があげられる。
Examples include benzene, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and acetonitrile.

本反応の温度は約20℃ないし200℃であり、反応時
間は約30分間から50時間である。本反応は反応条件
9例えば化合物(1−3)とアルキル化剤とのモル比を
変えることにより、第二アミン化合物、第三アミン化合
物あるいは第四アミン化合物を選択的に製造することが
できる。また段階的に反応を行なうことにより、窒素に
異なる置換法を導入することら可能である。アルキル以
外の炭素を介して結合する基を導入する反応も、上記と
同様に行なうことができる。
The temperature of this reaction is about 20°C to 200°C, and the reaction time is about 30 minutes to 50 hours. In this reaction, a secondary amine compound, a tertiary amine compound, or a quaternary amine compound can be selectively produced by changing the reaction conditions 9, for example, the molar ratio of the compound (1-3) and the alkylating agent. Furthermore, by carrying out the reaction in stages, it is possible to introduce different substitution methods for nitrogen. The reaction for introducing a group bonding through a carbon other than alkyl can also be carried out in the same manner as above.

又、該アルキル化は、化合物(1−3)とカルボニル化
合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことも出来
る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアマルガ
ム、亜鉛と酸との組み合わせ等があげられる。またパラ
ジウム、白金。
The alkylation can also be carried out by combining compound (1-3) and a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, and a combination of zinc and acid. Also palladium and platinum.

ロンラム等を触媒とする接触還元によっても行なイつれ
る。
It can also be carried out by catalytic reduction using ronram or the like as a catalyst.

アミノ基をR”−NH−(イミノ基置換アルキルアミノ
基、アルキルイミノ基置換アルキルアミノあるいは置換
グアニジノ基)で表わされる化合物に変換する反応ニ アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、アセトン。
Reaction to convert an amino group into a compound represented by R''-NH- (imino group-substituted alkylamino group, alkylimino group-substituted alkylamino group, or substituted guanidino group) Niamino group imino group-substituted alkylamino group, alkylimino group-substituted alkyl group The reaction for converting into an amino group is dioxane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, chloroform, and acetone.

アセトニトリル、水などの溶媒中、たとえば、イミドエ
ステル類と反応させることによって行なわれる。適当な
イミドエステル類としては、たとえば、メチルホルムイ
ミデート、エチルホルムイミデート、ベンジルホルムイ
ミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイミ
デート、メチルフェニルアセトイミデート、エチル N
−メチルホルムイミデート、メチル N−エチルホルム
イミデート、メチル N−イソプロピルホルムイミデー
トなどが用いられる。反応温度は0℃から25℃付近、
反応時間は通常1時間から6時間程度モある。アミノ基
のグアニジノ基への変換反応は、水。
This is carried out, for example, by reaction with imidoesters in a solvent such as acetonitrile or water. Suitable imidoesters include, for example, methylformimidate, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetimidate, ethylacetimidate, methylphenylacetimidate, ethyl N
-Methylformimidate, methyl N-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used. The reaction temperature is around 0℃ to 25℃,
The reaction time is usually about 1 to 6 hours. The conversion reaction of an amino group to a guanidino group uses water.

N、N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ルアミドなどの溶媒中、たとえば、0−アルキルまたは
、0−アリールプソイド尿素、または、S−アルキルま
たは、S−アリールプソイドチオ尿素類と反応させるこ
とによって行なわれる。上記プソイド尿素類としては、
0−メチルプソイド尿素、S−メチルプソイド尿素、O
−2,4−ジクロロフェニルプソイド尿素、0−N、N
−トリメチルプソイドf;FC木など、上記ブソイドヂ
オ尿素類としては、5−p−ニトロフェニルプソイドチ
オ尿素などが用いられる。反応温度は0℃から・10°
C付近、反応時間は通常1時間から24時間程度である
For example, by reaction with 0-alkyl or 0-aryl pseudoureas or S-alkyl or S-aryl pseudothioureas in a solvent such as N,N-dimethylformamide or hexamethylene phosphoramide. It will be done. The above pseudoureas include:
0-methylpseudourea, S-methylpseudourea, O
-2,4-dichlorophenyl pseudourea, 0-N,N
-Trimethyl pseudothiourea; 5-p-nitrophenyl pseudothiourea and the like are used as the pseudothioureas such as FC wood. Reaction temperature is from 0℃ to 10℃
Around C, the reaction time is usually about 1 hour to 24 hours.

アルケニル化(イミノ化) 化合物(+−3)のアルケニル化(イミノ化)は、化合
物(1−3)とカルボニル化合物との脱水縮合により行
なうことが出来る。本反応は無溶媒でも進行するか、溶
媒中で行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒とし
て使用することもある。また化合物([−3)とカルボ
ニル化合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスター
クのような脱水装置を用い加熱還流して製造することも
出来る。
Alkenylation (Imination) The alkenylation (imimination) of the compound (+-3) can be carried out by dehydration condensation of the compound (1-3) and a carbonyl compound. This reaction can proceed without a solvent or can be carried out in a solvent. Acids or bases may also be used as catalysts. It can also be produced by heating and refluxing the compound ([-3) and the carbonyl compound in the presence of a dehydrating agent or using a dehydrating apparatus such as Dean-Stark.

本反応で使用されろ溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン。エタノール等であり、反応温
度は約0°Cから200℃であり、反応時間は約1時間
から20時間である。触媒として用いられる酸としては
、例えばベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸
、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等があり、塩基としては水
酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。本反
応で用いられる脱水剤としては、モレキュラーシーブス
、シリカゲル、 IIK水硫酸マグネシウム、無水硫酸
ナトリウムなどが挙げられる。
Examples of the solvent used in this reaction include benzene, toluene, and dichloromethane. The reaction temperature is about 0°C to 200°C, and the reaction time is about 1 hour to 20 hours. Examples of acids used as catalysts include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, and zinc chloride; examples of bases include potassium hydroxide and sodium carbonate. Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieves, silica gel, IIK magnesium hydroxide, and anhydrous sodium sulfate.

チオ化 化合物(1−3)のチオ化反応は、通常、化合物(I−
3)と、式R”−3on−(式中、R”およびnは前記
と同意義を有する。)で表わされる基を含むハロゲン化
チオ化合物(例、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化ス
ルフィニル、ハロゲン化スルフェニル)とを塩基の存在
下に溶媒中で反応させることにより行なわれる。本反応
で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジオ
キサン、N、N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこれらの
混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、ピリジン、
ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N−メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が用
いられる。本反応は通常化合物([−3)に対しハロゲ
ン化チオ化合物を約1当量。
The thiolation reaction of thiolated compound (1-3) is usually carried out with compound (I-
3) and a halogenated thio compound containing a group represented by the formula R''-3on- (wherein R'' and n have the same meanings as above) (e.g., sulfonyl halide, sulfinyl halide, halogenated sulfenyl) in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent used in this reaction include water, acetone, dioxane, N,N-dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and a mixed solvent thereof. As a base, pyridine,
Organic bases such as picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, or
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate,
Inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium carbonate are used. In this reaction, about 1 equivalent of the halogenated thio compound is usually used for compound ([-3).

塩基を約1当量ないし10当m使用し、反応益度は約−
20℃ないし80℃であり、反応時間は15分間ないし
10時間である。
About 1 equivalent to 10 equivalents of base are used, and the reaction efficiency is about -
The temperature is 20°C to 80°C, and the reaction time is 15 minutes to 10 hours.

本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
(例、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物など)を用いても行なイっれる。また
例えば、N−スルホニル−N−メチルピロリジニウム、
N−スルホニルイミダゾリドあるいはN−スルホニル−
IH−1,2,4−トリアゾリドなどのチオ化試薬と反
応させることによっても行なうことができる。
This reaction can also be carried out using a thioic anhydride (eg, toluenesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.) instead of the halogenated thio compound. Also, for example, N-sulfonyl-N-methylpyrrolidinium,
N-sulfonylimidazolide or N-sulfonyl-
It can also be carried out by reacting with a thiolating reagent such as IH-1,2,4-triazolide.

シリル化 化合物(1−3)のシリル化反応は、通常、化合中−R
39−42は曲ff1−、L−閤脅鼻本右十六 )1実
11六れる基を含有するハロゲン化シリル化合物(例、
シリルクロリド化合物、シリルプロミド化合物)とを塩
基の存在下に反応させることにより行なうことができる
。該塩基としては、たとえばピリジン。
The silylation reaction of the silylated compound (1-3) is usually carried out with -R
39-42 is a halogenated silyl compound containing a group such as
This can be carried out by reacting a silyl chloride compound, a silyl bromide compound) in the presence of a base. The base is, for example, pyridine.

ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ
る。反応は溶媒中で行なうのが好ましく、該溶媒として
はたとえばアセトン、ジオキサン、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタンなどが挙げられる。反応温度は約−20℃ないし
溶媒の沸点まで、あるいは約−20℃ないし80℃であ
り、反応時間は約15分間ないし20時間である。
Examples include organic bases such as picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine. The reaction is preferably carried out in a solvent, such as acetone, dioxane, N,N-dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like. The reaction temperature is about -20°C to the boiling point of the solvent, or about -20°C to 80°C, and the reaction time is about 15 minutes to 20 hours.

リン酸化 化合物(1−3)のリン酸化反応は、通常化合R”は前
記と同意義を有する。)で表わされる基を含有するリン
酸クロリド(例えばジメチルリンS ケ r711K 
 コノ 毛手 )しI+’/M’ ケ I−711k 
 ・ン7 、1」しリン酸タロリド、ジヘンジルリン酸
クロリドなど)とを約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中
で反応させることにより行なわれる。塩基としてはピリ
ジン、ピコリン、トリエチルアミン、N〜メチルモルポ
リンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど
の無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたとえば水
、アセトン、アセトニトリル。
The phosphorylation reaction of the phosphorylated compound (1-3) is usually carried out using a phosphoryl chloride containing a group represented by the compound R'' (the compound R has the same meaning as above) (for example, dimethyl phosphorus S ke r711K).
Kono Kette)shi I+'/M' ke I-711k
The reaction is carried out by reacting phosphoric acid talolide, dihenzyl phosphoryl chloride, etc.) with about an equivalent to an excess amount of a base in a solvent. As the base, organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, and N-methylmorpoline, or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, and sodium carbonate are used. Examples of solvents include water, acetone, and acetonitrile.

ジオキサン、 N 、 N−ツメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタンなど、あるいはこれ
らの混合溶媒が用いられる。反応温度は約−20℃ない
し80℃であり、反応時間は15分間ないし15時間で
ある。
Dioxane, N,N-trimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is about -20°C to 80°C, and the reaction time is 15 minutes to 15 hours.

化合物(1−5)を、たとえばアシル化、ウレイド化(
チオウレイド化)、アルキル化、アルケニル化。
Compound (1-5) can be acylated, ureidated (
thioureidation), alkylation, alkenylation.

チオ化、ノリル化。リン酸化などの反応に付すことによ
って、化合物(1−4)に変換することができる。該変
換反応は、上記した化合物(1−3)から化合物(1−
2)への変換反応と同様に行なうことができる。
Thiolation, norylation. It can be converted to compound (1-4) by subjecting it to a reaction such as phosphorylation. The conversion reaction converts the above-mentioned compound (1-3) into compound (1-3).
It can be carried out in the same manner as the conversion reaction to 2).

また、化合物(1−4)を、たとえばカルホン酸のエス
テル化反応、カルボン酸のアミド化反応に付すことによ
り、化合物(I−2)に変換することしてきる。次に該
反応について説明する。
Further, compound (1-4) can be converted to compound (I-2) by subjecting it to, for example, an esterification reaction of carbonic acid or an amidation reaction of carboxylic acid. Next, the reaction will be explained.

カルボン酸のエステル化 カルボン酸のエステル化は、たとえば次の方法により行
なわれる。
Esterification of carboxylic acid Esterification of carboxylic acid is carried out, for example, by the following method.

l)原料化合物をジアゾアルカン、例えば、ノアゾメタ
ン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンな
ど、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約0℃ない
し還流温度で約2分間から2時間反応させる。
l) A raw material compound is mixed with a diazoalkane such as noazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, etc. and a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, etc.
The reaction is carried out in ethyl acetate, acetonitrile, etc. at about 0° C. to reflux temperature for about 2 minutes to 2 hours.

2)原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハラ
イド、例えば、ヨウ化メチル、ベンジルプロミド、p−
ニトロ−ベンジルプロミド、m−フェノキシベンジルプ
ロミド、p−t−ブチルベンジルプロミド、ピバロイル
オキツメナルクロリド、などと反応させる。適当な反応
条件は、溶媒、例えば、N、N−ジメチルホルムアミド
、N、N−ジメチルアセトアミドまたはへキサメチルホ
スホルアミドなどを使用し、約θ℃ないし60℃で、約
2分間から4時間反応させる。この反応液中にトリエチ
ルアミンなどを共存させても反応の進行には差しつかえ
ない。
2) Activate the alkali metal salt of the raw material compound with an alkyl halide, such as methyl iodide, benzyl bromide, p-
It is reacted with nitro-benzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, pt-butylbenzyl bromide, pivaloylocitumenal chloride, and the like. Appropriate reaction conditions include using a solvent such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, and reacting at about θ°C to 60°C for about 2 minutes to 4 hours. let Even if triethylamine or the like is present in this reaction solution, it will not interfere with the progress of the reaction.

3)原料化合物をアルコール、例えば、メタノール、エ
タノール、ベンジルアルコールなどと反応させる。この
反応は、カルボジイミド縮合剤、例えば、DCCなどの
存在下で行なわれる。約θ℃ないし還流温度で、約15
分間ないし18時間行ない、溶媒としてはクロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが用いられる。
3) Reacting the raw material compound with alcohol, such as methanol, ethanol, benzyl alcohol, etc. This reaction is carried out in the presence of a carbodiimide condensing agent, such as DCC. At about θ℃ to reflux temperature, about 15
The reaction is carried out for a period of 1 minute to 18 hours, and chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc. are used as the solvent.

4)原料化合物を酸クロリド、たとえば、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸ベンノルなどと反応させて得られた原
料化合物の酸無水物をアルコール、例えば、3)に挙げ
たものと、3)に記載の反応条件下で反応させる。この
無水物は原料化合物を酸クロリドと、溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン。
4) Reacting the acid anhydride of the starting compound obtained by reacting the starting compound with an acid chloride, such as ethyl chlorocarbonate, benyl chlorocarbonate, etc., with an alcohol, such as those listed in 3), as described in 3). React under conditions. This anhydride is prepared by combining the starting compound with an acid chloride and a solvent such as tetrahydrofuran.

ジクロロメタン、などの中で25℃ないし還流温r61
−y    t〜I  I+ 八日口)、+ l 、l
   I  n  Oh日日ば−>  112 −  
Lに上り得られる。
25℃ to reflux temperature r61 in dichloromethane, etc.
-y t~I I+ Yokaguchi), + l, l
I n Oh day -> 112 -
You can get up to L.

5)原料化合物をシリル化剤たとえばトリメチルシリル
クロリド、t−ブチル−ジメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの中で約
θ℃ないし還流温度で約15分間ないし16時間反応さ
せる。
5) The raw material compound is coexisted with a silylating agent such as trimethylsilyl chloride, t-butyl-dimethylsilyl chloride, and triethylamine, etc., in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc. at about θ°C to reflux temperature for about 15 minutes to 16 minutes. Allow time to react.

カルボン酸のアミド化 カルボン酸のアミド化は、原料化合物を酸クロリド、た
とえば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンノル、ピバ
リン酸クロリドまたは酸無水物、たとえば無水酢酸、無
水トリフルオロ酢酸などで原料化合物の酸無水物を合成
し、アンモニア又は選んだアミン、例えば、前記のアル
キル−、ジアルキル−、アラルキル−又は複素環アミン
類とを反応させることにより行なわれる。あるいはカル
ボン酸と上記アミン類とをDCC,N−3−ジメチルア
ミノプロピル−N−エチルカルボジイミドなどの縮合剤
の存在下反応させることによっても行なわれる。
Amidation of carboxylic acids Amidation of carboxylic acids involves converting the starting compound into an acid chloride, such as ethyl chlorocarbonate, benyl chlorocarbonate, pivalic acid chloride, or an acid anhydride, such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc. This is carried out by synthesizing the anhydride and reacting it with ammonia or the selected amine, such as the alkyl-, dialkyl-, aralkyl- or heterocyclic amines mentioned above. Alternatively, the reaction may be carried out by reacting a carboxylic acid and the above-mentioned amines in the presence of a condensing agent such as DCC or N-3-dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimide.

上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、N、N−ジメチルホルムアミドなどの中で約O
′Cないし還流温度で約15分間ないし16時間反応さ
せることにより行なわれる。
The above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, etc.
The reaction is carried out by reacting at temperatures ranging from 'C to reflux for about 15 minutes to 16 hours.

かくして得られる目的化合物(1)は、自体公知の手段
たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、
結晶化、再結晶9分留、クロマトグラフィーなとにより
単離精製することができる。
The target compound (1) thus obtained can be obtained by methods known per se, such as concentration, liquid conversion, dissolution, solvent extraction, freeze-drying,
It can be isolated and purified by crystallization, recrystallization, 9-fraction distillation, chromatography, etc.

目的化合物(1)は基本骨格中に2個以上の不斉炭素が
あるため理論上4種類以上の立体異性体が存在するがそ
れらの各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含ま
れる。、またR’、R”、It”、R’。
Since the target compound (1) has two or more asymmetric carbon atoms in its basic skeleton, it theoretically has four or more types of stereoisomers, and each of these isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. , also R', R", It", R'.

R5、RflおよびR’で示される基に不斉炭素を有す
る場合ら同様に立体異性体を生ずるが、それらの各異性
体、およびそれらの混合物も本発明に含まれろ。前記の
反応でこれらの異性体が混在して生成する場合には必要
に応じて、それぞれの異性体を種々のクロマトグラフィ
ー、再結晶等の常法により単離することができる。
When the groups represented by R5, Rfl, and R' have an asymmetric carbon, stereoisomers are similarly produced, and each of these isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. If a mixture of these isomers is produced in the above reaction, each isomer can be isolated by conventional methods such as various chromatography and recrystallization, if necessary.

本発明の化合物(1)は、塩基と作用して塩を形成する
ことがあり得る。該塩基としてはたとえばナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニアなどの無機塩基、たとえばピリジン、コリジン、
トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機塩
基などが挙げられる。
Compound (1) of the present invention may react with a base to form a salt. Examples of the base include sodium,
Inorganic bases such as potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonia, such as pyridine, collidine,
Examples include organic bases such as triethylamine and triethanolamine.

本発明の化合物(1)が遊離形で得られた場合にこれを
常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩とし
て得られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよい
When the compound (1) of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt using a conventional method, or the salt obtained as a salt may be converted into a free form using a conventional method. .

また化合物(1)は分子内塩を形成する場合もあり、そ
の場合も本発明に含まれる。
Compound (1) may also form an inner salt, and this case is also included in the present invention.

化合物(1)の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは
混合物のいずれの状態でも医薬として使用することがで
きる。
The stereoisomers of compound (1) can be used as medicines either singly or as a mixture.

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
(■)は、たとえば次の方法により製造することができ
る。なお、式中のR”、R’、R’、R’およびR7お
よびYは、前記と同意義を有する。
The compound (■) used as a raw material compound in the method of the present invention can be produced, for example, by the following method. In addition, R'', R', R', R', R7 and Y in the formula have the same meanings as above.

化合物(n)→化合物(■): 本工程は化合物(II)を化合物(IV)に変換する工
程である。本反応は通常溶媒中あるいは無溶媒で活性化
剤と反応させることにより実施される。ここで用いられ
る活性化剤としては、たとえばチオニルクロリド、チオ
ニルプロミド、スルフリルクロリド、オキシ塩化リン、
オキサリルクロリド、塩素。
Compound (n)→Compound (■): This step is a step of converting compound (II) to compound (IV). This reaction is usually carried out by reacting with an activator in a solvent or without a solvent. Examples of the activator used here include thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride, phosphorus oxychloride,
Oxalyl chloride, chlorine.

臭素あるいは四塩化炭素とトリフェニルホスフィンのな
どのハロゲン化剤、たとえば無水p−トルエンスルポン
酸、無水p−ニトロベンゼンスルホ“ン酸、無水2.4
.6−ドリイソプロビルフエニルスルホン酸、無水メタ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホニルクロリド、p−
クロロベンゼンスルホニルクロリドなとのスルボニル化
剤、たとえばジフェニルリン酸クロリド、ジメチルリン
酸クロリド、ジエチルリン酸クロリドなどのホスホリル
化剤などが挙げられる。本反応は化合物(n)に対し、
約当量から過剰量の前記の活性化剤とを溶媒中あるいは
無溶媒で反応させることにより実施される。また反応に
支障のない限り、たとえば、トリエチルアミン、ノイソ
ブロビルエチルアミン、ピリジン。
Halogenating agents such as bromine or carbon tetrachloride and triphenylphosphine, such as p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride, anhydride 2.4
.. 6-Doliisoprobylphenyl sulfonic acid, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonyl chloride, p-
Examples include sulbonylating agents such as chlorobenzenesulfonyl chloride, phosphorylating agents such as diphenylphosphoryl chloride, dimethylphosphoryl chloride, diethylphosphoryl chloride, and the like. This reaction is for compound (n),
The reaction is carried out by reacting about an equivalent to an excess amount of the above-mentioned activating agent in a solvent or without a solvent. Also, as long as it does not interfere with the reaction, for example, triethylamine, noisobrobylethylamine, pyridine.

4−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用する場合
もある。溶媒としては、ジクロロメタン。
Bases such as 4-dimethylaminopyridine may also be used. Dichloromethane is used as a solvent.

クロロホルム、四塩化炭素、l、2−ジクロロエタン、
N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエンなどが用いられる。反応温度は、通常的
−20℃ないし 100℃程度であり、反応時間は、約
30分間ないし50時時間開である。
Chloroform, carbon tetrachloride, l,2-dichloroethane,
N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. are used. The reaction temperature is usually about -20°C to 100°C, and the reaction time is about 30 minutes to 50 hours.

本工程は、式 で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させ化合物(
■)(ここでは一般式(IV)においてR6とR7とが
化学結合を形成している場合を、Yはハロゲンを示す場
合について説明する。)を製造する工程である。原料化
合物(Vl[)において、R2′=メチル、R4−R5
−水素の場合は既知(日本特公昭35−9031号公報
参照)であるが、それ以外の化合物もこの文献に記載の
方法に準して製造することができる。本反応は化合物(
Vl)に対し、当量ないし小過剰のハロゲン化剤と溶媒
中で反応さU゛ることにより実施される。ハロゲン化剤
としては、塩素、臭素などが好適である。洛媒としては
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1.2−
ジクロロエタン、ベンゼン、アセトニトリルなどが用い
られる。反応温度は約0℃ないし80℃程度であり、反
応時間は約10分間ないしlO時間程度である。
This step involves reacting a compound represented by the formula with a halogenating agent to form a compound (
(2) (Here, we will explain the case where R6 and R7 form a chemical bond in general formula (IV), and the case where Y represents halogen.). In the starting compound (Vl[), R2'=methyl, R4-R5
- Hydrogen is known (see Japanese Patent Publication No. 35-9031), but other compounds can also be produced according to the method described in this document. This reaction is a compound (
This is carried out by reacting Vl with an equivalent to a small excess of a halogenating agent in a solvent. As the halogenating agent, chlorine, bromine, etc. are suitable. As a vehicle, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1.2-
Dichloroethane, benzene, acetonitrile, etc. are used. The reaction temperature is about 0° C. to about 80° C., and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.

化合物(IV)は、該化合物(IV)のR”がカルボキ
シル基に相当する原料化合物を、たとえば前記した化合
物(1−4)から化合物(1−2)に変換するカルボン
酸のエステル化反応、カルボン酸のアミド化反応と同様
の反応に付すことによっても製造することができる。
Compound (IV) can be obtained through a carboxylic acid esterification reaction in which a raw material compound in which R'' of compound (IV) corresponds to a carboxyl group is converted, for example, from the above-mentioned compound (1-4) to compound (1-2). It can also be produced by subjecting it to a reaction similar to the amidation reaction of carboxylic acid.

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
(tl)は、たとえば次の方法により製造することがで
きる。なお、式中のR”、R’、R’、R@およびR7
は、前記と同意義を何する。
The compound (tl) used as a raw material compound in the method of the present invention can be produced, for example, by the following method. In addition, R", R', R', R@ and R7 in the formula
What is the same meaning as above?

本工程は、式 で表わされる化合物の2つあるカルボキシル基のうち1
位のカルボキシル基のみを選択的にエステル化し、ハー
フェステル体である化合物(II)を製造する工程であ
る。本反応は化合物(V)を溶媒中で、当量の塩基の存
在下、約当量ないし小過剰のエステル化剤と反応させる
ことにより行なわれる。
In this step, one of the two carboxyl groups of the compound represented by the formula
This is a step of selectively esterifying only the carboxyl group at position to produce compound (II), which is a halfester compound. This reaction is carried out by reacting compound (V) with about an equivalent to a small excess of an esterifying agent in a solvent in the presence of an equivalent amount of a base.

ここで用いられるエステル化剤としては、たとえばヨウ
化メチル、ベンジルプロミド、p−二トロペンジルブロ
ミド1m−フェノキシベンジルプロミド。
Examples of the esterifying agent used here include methyl iodide, benzyl bromide, p-nitropenzyl bromide, and 1m-phenoxybenzyl bromide.

p−t−ブチルベンジルプロミド、ジフェニルメチルプ
ロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドなどのハライ
ド類、たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどの硫酸
ジアルキル類などが挙げられる。
Examples include halides such as pt-butylbenzyl bromide, diphenylmethyl bromide, pivaloyloxymethyl chloride, and dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate.

塩基としては、たとえば、ジイソプロピルアミン。As the base, for example, diisopropylamine.

シンクロヘキシルアミン、シクロヘキシルイソプロピル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ーn−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、D
ABCO,DBU、N−メチルモルホリン、N−メチル
ピペリジン、N−メチルピロリノン、3.4−ジヒドロ
−28−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン、
4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ルヂジン、γ
−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属との
水素化物。
Synchexylamine, cyclohexylisopropylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, D
ABCO, DBU, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolinone, 3,4-dihydro-28-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one,
4-dimethylaminopyridine, pyridine, luzidine, γ
- Organic amines such as collidine, hydrides with alkali metals such as lithium, sodium, potassium, cesium, etc.

水酸化物、炭酸塩などが用いられる。Hydroxides, carbonates, etc. are used.

溶媒としては、N、N−ジメチルホルムアミド。As a solvent, N,N-dimethylformamide.

N、N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、ツメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどが用いられる。反
応温度は、通常的−20℃ないし100℃程度であり、
反応時間は、約5分間ないし化合物(V)−化合物(■
)−化合物(■′)−化合物(■〕: 本工程は、化合物(V)にベンジルカルバメートを反応
させ、式 で表わされる化合物(■)を製造し、次いでこれをエス
テル化反応に付すことにより、式 で表わされる化合物(■′)に変換した後、酸処理ずろ
ことにより、化合物(n)を製造する工程である。
N,N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, trimethylsulfoxide, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc. are used. The reaction temperature is usually about -20°C to 100°C,
The reaction time is about 5 minutes to compound (V)-compound (■
)-Compound (■')-Compound (■): This step involves reacting compound (V) with benzyl carbamate to produce a compound (■) represented by the formula, and then subjecting it to an esterification reaction. This is a step of producing a compound (n) by converting the compound into a compound (■') represented by the formula, followed by acid treatment.

本反応は化合物(V)に対し、ペンジルカルバメ−トを
約当量ないし小過剰用い、通常無溶媒で減圧下に加熱し
て脱水縮合することにより行なわれろ。減圧度は約0.
lmmHgないし50mmHg程度である。反応温度は
、通常約50℃ないし1206C程度であり、反応時間
は、約30分間ないし20時間程度である。化合物(■
)はついでエステル化反応に付し、化合物(■′)に変
換する。エステル化反応は前記の化合物(V)−化合物
(n)のエステル化と同様の条件を適用することにより
実施される。さらにたとえばジアゾメタンなどのような
ジアゾアルカン類と、あるいはたとえばメタノール。
This reaction is carried out using about an equivalent to a small excess of pendyl carbamate relative to compound (V), and dehydration condensation by heating under reduced pressure, usually in the absence of a solvent. The degree of pressure reduction is approximately 0.
It is about lmmHg to 50mmHg. The reaction temperature is usually about 50° C. to about 1206° C., and the reaction time is about 30 minutes to 20 hours. Compound (■
) is then subjected to an esterification reaction to convert it into compound (■'). The esterification reaction is carried out by applying the same conditions as for the esterification of compound (V) and compound (n) described above. Additionally, diazoalkanes such as diazomethane or, for example, methanol.

エタノール、ベンジルアルコールなどと、たとえばDC
Cなどのカルボジイミド縮合剤の存在下にエステル化を
行なう場合らある。エステル化の方法は適宜目的とする
エステルにより選択されるが、ここで用いられるエステ
ルは次反応で酸を使用するために比較的酸に安定なもの
が選ばれる。化合物(■′)は酸処理することにより化
合物(n)へ変換される。ここで用いられる酸としては
、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、過ヨウ
素酸。
Ethanol, benzyl alcohol, etc. and DC
In some cases, esterification is carried out in the presence of a carbodiimide condensing agent such as C. The esterification method is appropriately selected depending on the desired ester, and the ester used here is selected from one that is relatively stable to acids since an acid is used in the next reaction. Compound (■') is converted to compound (n) by acid treatment. Examples of acids used here include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, and periodic acid.

ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン
酸などが単独あるいは組み合わせて用いられる。
Formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. may be used alone or in combination.

それらの中で臭化水素酸−酢酸を組み合わ仕たものが好
適である。反応温度は約0℃ないし50℃程度であり、
反応時間は約15分間ないし5時間程度である。
Among them, a combination of hydrobromic acid and acetic acid is preferred. The reaction temperature is about 0°C to 50°C,
The reaction time is approximately 15 minutes to 5 hours.

化合物(V)−化合物(■)−化合物(■):本工程は
化合物(V)にハロゲノ炭酸エステルを反応させ式 で表わされる化合物(■)に導き、ついで脱炭酸するこ
とにより化合物(n)を製造する工程である。
Compound (V) - Compound (■) - Compound (■): In this step, compound (V) is reacted with a halogenocarbonate to form a compound (■) represented by the formula, and then decarboxylated to form compound (n). This is the process of manufacturing.

2−オキソグルタル酸(化合物(V)においてR’=R
’=R@=R7=Hの化合物)とクロロ炭酸エチルとを
反応させ、ついで脱炭酸して2−オキソグルダル酸のl
−エチルエステルを合成した例は文献上既知である。[
J 、 M、 Domagala、 、テトラヘドロン
・レターズ(T etrahedron  L ett
ers)21巻、4997頁、1980年]。本反応は
化合物(V)を溶媒中で塩基の存在下に、ハロゲノ炭酸
エステルと反応させ、ついで脱炭酸することにより化合
物(II)を製造する。ハロゲノ炭酸エステルの具体例
として、たとえば、クロロ炭酸メチル。
2-oxoglutaric acid (R'=R in compound (V)
'=R@=R7=H) is reacted with ethyl chlorocarbonate, and then decarboxylated to produce 2-oxogludaric acid.
- Examples of the synthesis of ethyl esters are known in the literature. [
J. M. Domagala, Tetrahedron Letters
ers) vol. 21, p. 4997, 1980]. In this reaction, Compound (II) is produced by reacting Compound (V) with a halogenocarbonate in a solvent in the presence of a base, followed by decarboxylation. Specific examples of halogenocarbonate include methyl chlorocarbonate.

クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸−
2,2,2−トリクロロエチルなどが挙げられる。ここ
で用いられる塩基および溶媒としては化合物 (IV)
→化合物(1−2)の工程における製造法で記載したも
のなどが挙げられる。本反応は化合物(V)に対して約
当量の塩基ならびに約当量のハロゲノ炭酸エステルが使
用される。反応温度は通常約−30℃ないし60℃であ
り、反応時間は約1分間ないし2時間程度である。化合
物(■)はとくに単離する必要がなく、面記反応条件で
脱炭酸反応も引き続き進行し、化合物(n)を−挙に得
ることができる。
Ethyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate, chlorocarbonate
Examples include 2,2,2-trichloroethyl. The base and solvent used here are compound (IV)
→ Examples include those described in the manufacturing method in the step of compound (1-2). In this reaction, about an equivalent amount of base and about an equivalent amount of halogenocarbonate are used with respect to compound (V). The reaction temperature is usually about -30°C to 60°C, and the reaction time is about 1 minute to 2 hours. Compound (■) does not need to be particularly isolated, and the decarboxylation reaction proceeds continuously under the reaction conditions shown above, and compound (n) can be obtained all at once.

本工程は化合物(V)に脱水剤を作用させ、酸無水物で
ある式 で表わされる化合物(IK)を製造し、ついでアルコー
ルを反応させ、化合物(II)を製造する工程である。
This step is a step in which Compound (V) is treated with a dehydrating agent to produce Compound (IK) represented by the formula, which is an acid anhydride, and then reacted with alcohol to produce Compound (II).

本反応で用いられる脱水剤としては、たとえばオキシ塩
化リン、チオニルクロリド、クロロスルホン酸などのハ
ロゲン化合物、たとえば無水酢酸。
Examples of the dehydrating agent used in this reaction include halogen compounds such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and chlorosulfonic acid, such as acetic anhydride.

無水トリフルオロ酢酸などの低級脂肪酸の酸無水物、た
とえばアセチルクロリドなどの酸ハライド、たとえばN
、N’−カルボニルジイミダゾール、N−トリフルオロ
アセチルイミダゾールなどのイミダゾール誘導体、DC
Cなどが挙げられる。上記の酸ハライドを使用する時は
、たとえばピリジン。
Acid anhydrides of lower fatty acids such as trifluoroacetic anhydride, acid halides such as acetyl chloride, e.g.
, N'-carbonyldiimidazole, imidazole derivatives such as N-trifluoroacetylimidazole, DC
Examples include C. When using the above acid halides, for example, pyridine.

トリエチルアミンなどの有機塩基を併用する場合もある
。本反応は化合物(V)に対し、約当量ないし過剰量の
脱水剤を使用し、溶媒中で行なうか、あるいは脱水剤が
液体の場合は溶媒を兼ねて行なわれろ。溶媒としては、
たとえば、シクロメタン。
An organic base such as triethylamine may also be used in combination. This reaction is carried out using a dehydrating agent in an amount equivalent to or in excess of compound (V) in a solvent, or when the dehydrating agent is a liquid, it is also carried out as a solvent. As a solvent,
For example, cyclomethane.

ヘンゼン、トルエン、アセトニトリルなどが用いられる
。反応温度は、通常的0℃ないし100°C程度であり
、反応時間は約15分間から30時間程度である。つい
で化合物(IX)と約当量ないし過剰量のアルコールを
反応させると、化合物(n)が得られる。アルコールの
具体例として、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、ベンジルアルコール、p−ニトロベンジルアル
コール、t−ブチルアルコールなどが挙げられる。この
反応では、たとえば硫酸、p−トルエンスルホン酸、塩
化亜鉛、酢酸ナトリウム、ピリジン、4−ジメチルアミ
ノピリジン、4−ピロリジノピリジン、トリエチルアミ
ン。
Hensen, toluene, acetonitrile, etc. are used. The reaction temperature is usually about 0°C to 100°C, and the reaction time is about 15 minutes to 30 hours. Compound (IX) is then reacted with about an equivalent to an excess amount of alcohol to obtain compound (n). Specific examples of alcohol include methyl alcohol, ethyl alcohol, benzyl alcohol, p-nitrobenzyl alcohol, and t-butyl alcohol. In this reaction, for example, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, sodium acetate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, triethylamine.

炭化カルンウムなどの触媒を用いる場合もある。Catalysts such as carbohydrate may also be used.

反応温度は、約θ℃ないし100℃程度であり、反応時
間は約10分間ないし4日間程度である。
The reaction temperature is approximately θ°C to 100°C, and the reaction time is approximately 10 minutes to 4 days.

化合物(V)−化合物(X)−化合物(刈)−化合物(
Xl[)→化合物(■): 本工程は化合物(V)をジエステル化して式で表わされ
る化合物(X)を製造し、ついで1位のエステル基のみ
を選択的に加水分解し、式で表わされる化合物(XI)
に変換後、1位のカルボキシル基に5位のエステル基と
異なるエステル基を導入し、式 で表わされる化合物(XI[)を得、最後に5位のエス
テル基のみを選択的にカルボキシル基に変換し、化合物
(II)を製造する工程である。上記式(X)。
Compound (V) - Compound (X) - Compound (Kari) - Compound (
Xl[)→Compound (■): In this step, compound (V) is diesterified to produce compound (X) represented by the formula, and then only the 1-position ester group is selectively hydrolyzed to form the compound (X) represented by the formula. Compound (XI)
After conversion, an ester group different from the ester group at the 5-position is introduced into the carboxyl group at the 1-position to obtain a compound (XI[) represented by the formula, and finally only the ester group at the 5-position is selectively converted into a carboxyl group. This is a step of converting and producing compound (II). The above formula (X).

(n)、(■)におけるR”としては、たとえばメチル
、エチルなどのアルキル基たとえばベンジル、p−ブロ
ムベンジル、p−ニトロベンジルなどのアラルキル基な
どが挙げられる。
Examples of R'' in (n) and (■) include alkyl groups such as methyl and ethyl, and aralkyl groups such as benzyl, p-bromobenzyl, and p-nitrobenzyl.

化合物(V)−化合物(X)の反応は、さきに化合物(
V)−化合物(If)の製造法で記載した方法において
、エステル化剤および塩基を化合物(V)に対し、それ
ぞれ約2当mないし過剰量使用することにより行なわれ
る。化合物(X)→化合物(XI)の加水分解は、通常
、たとえばリチウム、ナトリウム。
In the reaction of compound (V)-compound (X), the reaction of compound (V)-compound (
V) - In the method described in the method for producing compound (If), the esterifying agent and the base are each used in an amount of about 2 equivalents to an excess of the amount of compound (V). Hydrolysis of compound (X)→compound (XI) is usually carried out using, for example, lithium or sodium.

カリウム、セシウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、アルコラードなどの塩基により溶媒中で行なわれ
ろ。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキンドなどが単独にあ
るいは混合溶媒として用いられる。本加水分解反応は、
化合物(X)に対して約当!nの塩基を用いて行なわれ
る。反応温度は、通常的0℃ないし80℃程度であり、
反応時間は、約10分間ないし20時間程度である。化
合物(X[)→化合物(X[)のエステル化反応は、さ
きに化合物(V)−化合物(n)の製造法で記載した方
法に準じて製造することができる。さらに化合物(XI
)を酸触媒存在下イソブチンと反応させt−ブチルエス
テルを製造する場合もある。化合物(Xll)−1−化
合物(n)の変換反応は、1位のエステル基が塩基に対
して安定であり、5位のエステル基が安定でない場合(
たとえば、R” = t−ブチルオキシカルボニル、R
4I′=メチルなどの場合)は、前記の化合物(X)→
化合物(XI)のアルカリ加水分解の方法を適用するこ
とにより達成される。また1位のエステル基が還元条件
に安定であり、5位のエステル基が安定でない場合(た
とえば、R” = t−ブチルオキソカルボニル、R4
9=ベンジルなどの場合)は、還元による方法により選
択的にハーフェステル体[化合物(■)]が得られる。
It is carried out in a solvent with a base such as an alkali metal hydroxide, carbonate, alcolade, etc., such as potassium or cesium. As the solvent, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfokind, etc. can be used alone or as a mixed solvent. This hydrolysis reaction is
Approximately winning for compound (X)! This is done using n bases. The reaction temperature is usually about 0°C to 80°C,
The reaction time is approximately 10 minutes to 20 hours. The esterification reaction of compound (X[)→compound (X[)] can be produced according to the method described above in the production method of compound (V)-compound (n). Furthermore, the compound (XI
) may be reacted with isobutyne in the presence of an acid catalyst to produce t-butyl ester. The conversion reaction of compound (Xll)-1-compound (n) is carried out when the ester group at the 1st position is stable against bases and the ester group at the 5th position is not (
For example, R" = t-butyloxycarbonyl, R
4I′=methyl, etc.), the above compound (X)→
This is achieved by applying the method of alkaline hydrolysis of compound (XI). In addition, when the ester group at the 1st position is stable under reducing conditions and the ester group at the 5th position is not (for example, R'' = t-butyloxocarbonyl, R4
In the case of 9=benzyl, etc.), the Hafester compound [compound (■)] can be selectively obtained by a reduction method.

還元方法としては、たとえばパラジウム炭素、パラジウ
ム黒、パラジウム炭酸バリウム、酸化白金、白金黒、ラ
ネーニッケルなどの金属触媒を用いる触媒還元による方
法、たとえば亜鉛、鉄、クロルなどの金属と、たとえば
塩酸、ギ酸、酢酸などの酸による還元方法などが適用さ
れろ。還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、たとえ
ば水、メタノール、エタノール1酢酸エチル、アセトン
あるいは上記の酸などが用いられる。
Examples of reduction methods include catalytic reduction using metal catalysts such as palladium on carbon, palladium black, palladium barium carbonate, platinum oxide, platinum black, and Raney nickel; Reduction methods using acids such as acetic acid should be applied. The reduction method is usually carried out in a solvent, such as water, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone or the acids mentioned above.

反応温度は通常約0℃ないし60℃程度であり、反応時
間は約10分間ないし20時間である。
The reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is about 10 minutes to 20 hours.

本工程は、式 表イつされる化合物(XII[)をエステル化し、式表
わされる化合物(XIV)に導いた後、加水分解反応に
付して、式 で表わされる化合物(XV)を得、これを再びエステル
化して、式 で表わされる化合物(XVI)に変換し、さらに水酸基
を酸化して化合物(XI[)(前出)とし、これを前記
した化合物(Xl[)−化合物(II)の反応に付し、
化合物(II)を製造することができる。
In this step, the compound (XII[) represented by the formula is esterified to lead to the compound (XIV) represented by the formula, and then subjected to a hydrolysis reaction to obtain the compound (XV) represented by the formula, This is esterified again to convert it into the compound (XVI) represented by the formula, and the hydroxyl group is further oxidized to form the compound (XI[) (previously described), which is converted into the compound (Xl[)-compound (II) described above. Subjected to the reaction of
Compound (II) can be produced.

原料化合物(Xlll)においてR4= R5= R@
 = R?;Hである化合物は文献既知であり、グルタ
ミン酸から容易に合成することができる[M、T an
iguchi  at  al、 、テトラヘドロン(
Tetrahedron)、30.3547  (19
74)参照]。
In the raw material compound (Xllll), R4= R5= R@
= R? ; H compounds are known in the literature and can be easily synthesized from glutamic acid [M, T an
Iguchi at al, Tetrahedron (
Tetrahedron), 30.3547 (19
74)].

R4−R7に置換基のある化合物も、この方法に準して
合成することができる。化合物(Xul)→化合物(X
IV)のエステル化は、さきに化合物(V)−化合物(
II)の製造法で記載した方法と同様にして製造される
。さらに化合物(XI[[)をたとえばイソブチンなど
のアルケンと、たとえば硫酸、三フブ化ホウ素などを触
媒として付加させ、t−アルキルエステルを製造する場
合もあり、本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジ
エチルエーテル。
Compounds having substituents at R4-R7 can also be synthesized according to this method. Compound (Xul) → Compound (X
Esterification of IV) is carried out by first converting compound (V)-compound (
It is produced in the same manner as described in the production method II). Further, a t-alkyl ester may be produced by adding the compound (XI [[) to an alkene such as isobutyne using a catalyst such as sulfuric acid or boron trifubutyde, and this reaction is usually carried out in a solvent. As a solvent, dichloromethane, chloroform, dioxane, diethyl ether.

テトラヒドロフラン、ベンゼンなどが用いられ、過剰量
のイソブチンを導入後、密封し、約0℃ないし50℃で
、約5時間ないし数日間程度反応させことにより実施さ
れる。化合物(XtV)−化合物(χ■)のアルカリに
よる加水分解は、さきの化合物(X)−化合物(XI)
の製造法で記載した方法が適用できる。なお、本反応を
行なうためには化合物(χ■)のエステル基がアルカリ
に対して比較的安定なもの(たとえばR” = t−ブ
チルオキシカルボニル)を選択する必要がある。化合物
(XV)−化合物(XVI)のエステル化は、前記の化
合物(■)→化合物(■′)の方法に準じて実施される
。化合物(XV[)→化合物(XI[)の酸化反応は、
化合物(XVI)を溶媒中で、酸化剤と処理することに
より行なわれる。酸化剤としては、たとえば過マンガン
酸カリウム、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド(
DMSO)−DCC,DMSO−無水酢酸、DMSO−
オキサリルクロリド、DMSO−五酸化リンなどが用い
られる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム
、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、
DMSO,N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、
エーテルなどが用いられる。本反応は通常化合物(XV
I)に対し約当量ないし過剰mの酸化剤を使用する。反
応温度は約−80℃ないし60℃程度であり、反応時間
は約10分間ないし30時間である。
Tetrahydrofuran, benzene, etc. are used, and after introducing an excess amount of isobutyne, the reaction is carried out by sealing and reacting at about 0° C. to 50° C. for about 5 hours to several days. Compound (XtV) - Compound (χ■) is hydrolyzed with alkali to form compound (X) - compound (XI)
The method described in the manufacturing method can be applied. In addition, in order to carry out this reaction, it is necessary to select a compound (χ■) whose ester group is relatively stable against alkali (for example, R'' = t-butyloxycarbonyl).Compound (XV)- Esterification of compound (XVI) is carried out according to the method for compound (■) → compound (■') described above.The oxidation reaction of compound (XV [) → compound (XI [)] is
This is carried out by treating compound (XVI) with an oxidizing agent in a solvent. Examples of oxidizing agents include potassium permanganate, manganese dioxide, dimethyl sulfoxide (
DMSO)-DCC, DMSO-acetic anhydride, DMSO-
Oxalyl chloride, DMSO-phosphorus pentoxide, etc. are used. As a solvent, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, toluene,
DMSO, N, N-dimethylformamide, acetone,
Ether etc. are used. This reaction is usually carried out with the compound (XV
About an equivalent to an excess m of the oxidizing agent relative to I) is used. The reaction temperature is approximately -80°C to 60°C, and the reaction time is approximately 10 minutes to 30 hours.

化合物(II)においてR2′がアミド化されたカルホ
キノル基である化合物の製造は、前記の化合物(XI)
にii?i記したカルボン酸のアミド化の製造法を適用
し、ついで化合物(XI[)から化合物(II)を製造
する方法で記載した方法に孕じて行なうことができる。
The production of a compound in which R2' is an amidated carfoquinol group in compound (II) can be carried out using the above-mentioned compound (XI).
ii? It can be carried out by applying the method for producing amidation of carboxylic acid described in i, and then following the method described in the method for producing compound (II) from compound (XI[).

本発明に用いられる原料化合物である化合物()は、既
に報告されている種々の方法によって製造することがで
きる。たとえば以下に挙げる文献によって、化合物自体
が公知であるか、またはこれらの文献に記載の方法に準
じて化合物(V)を得ることができる。
Compound (), which is a raw material compound used in the present invention, can be produced by various methods that have already been reported. For example, the compound itself is known from the documents listed below, or the compound (V) can be obtained according to the methods described in these documents.

(1)、オーガニック・ンンセシス(OrganicS
ynthesis)、Co11ective  vol
、 3.510(2)、 M、 E、 E、 Blai
se  eL  al、 、ブレテン・デュ・う・ソシ
エテ・ンミク・デュ・フランス(Bulletin  
de  la  5ociete  Chimique
  deFrance)、9.458(1911)(3
)、 W、 H,Perkin  et  al、 、
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(J o
urnal  ofthe  Chemical  S
 ociety)  79 、729(4)、 J、 
C,Bardhan、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サエティ、1928.2591(5)、 W、 N、 
Haworth  et  al、 、ジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、I O5゜(6)、 
F 、 C、Hartman、バイオケミストリー(B
iochemistry)20 、 894(1981
)(7)、 G、 He5se  et  al、 、
アナーレン・デア・ヘミ−(Annalen   de
r  Chemie)、697゜化合物(V)は、たと
えばR’=Hの場合、次反応式などに従って製造するこ
とができる。
(1) Organic S
Synthesis), Co11active vol.
, 3.510(2), M, E, E, Blai
se eL al, ,Bulletin du Société Nmiku du France
de la 5ociete Chimique
de France), 9.458 (1911) (3
), W.H., Perkin et al.
Journal of the Chemical Society (J o
urnal of the Chemical S
79, 729(4), J.
C, Bardhan, Journal of the Chemical Society, 1928.2591(5), W, N.
Haworth et al., Journal of the Chemical Society, IO5゜(6),
F., C. Hartman, Biochemistry (B.
iochemistry) 20, 894 (1981
)(7), G. He5se et al.
Annalen der Hemi
r Chemie), 697° Compound (V) can be produced according to the following reaction formula, for example, when R'=H.

(以下余白) (X■)  (X■)          (XIX)
’C00H (V) ナオ、上記式中、R”、R’、Re、R”は前記と同意
義を有する。
(Left below) (X■) (X■) (XIX)
'C00H (V) Nao, in the above formula, R'', R', Re, and R'' have the same meanings as above.

化合物(X■)−化合物(XIX)の変換はいわゆるC
 1aisen縮合としてよく知られている反応であり
、化合物(X■)と化合物(X■)を溶媒中塩基の存在
下に縮合させる工程である。本反応に用いられる塩基と
しては、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カルノウムな
どのアルカリ土類金属、あるいはこれらの水素化物、ア
ルコラード、アミド、アルキル金属など、あるいは第四
アンモニウム塩(たとえば水酸化テトラ−ローブチルア
ンモニウムなど)などが挙げられる。溶媒としてはメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類(アルコラード
を用いる場合には、エステルのアルコキシル基と同一の
アルコール)、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、N、N−ジメチルホルムアミド、l、2−ジメト
キシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなど
が用いられる。
The conversion of compound (X■)-compound (XIX) is the so-called C
This reaction is well known as 1aisen condensation, and is a step in which compound (X) and compound (X) are condensed in a solvent in the presence of a base. Examples of the base used in this reaction include alkali metals such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and carnoum; hydrides, alcoholades, amides, and alkyl metals thereof; and quaternary ammonium salts. (eg, tetralobylammonium hydroxide, etc.). Examples of solvents include alcohols such as methanol and ethanol (if Alcolade is used, the same alcohol as the alkoxyl group of the ester), ether, tetrahydrofuran, dioxane, N,N-dimethylformamide, l,2-dimethoxyethane, dichloromethane, Benzene, toluene, etc. are used.

反応温度は、通常的θ℃ないし80℃程度であり、反応
時間は、約 10分間ないし10時間程度である。
The reaction temperature is usually about θ°C to 80°C, and the reaction time is about 10 minutes to 10 hours.

化合物(XIX)→化合物(V)の変換は酸、アルカリ
あるいは還元的処理を行なうことにより化合物(V)を
製造する工程である。本反応は前記のたとえば化合物(
X)−化合物(Xl)あるいは化合物(■)−化合物(
Il)の製造法に準じて実施することができる。
The conversion of compound (XIX) to compound (V) is a process of producing compound (V) by acid, alkali or reductive treatment. This reaction is carried out using the above-mentioned compounds (
X)-compound (Xl) or compound (■)-compound (
It can be carried out according to the manufacturing method of Il).

本発明に用いられる一方の原料化合物である化合物([
[)は、公知の種々の方法により製造することができる
。たとえばつぎに掲げる文献などによリ、化合物自体が
公知であるか、またはそれらに記載の方法に桑じて化合
物(III)を得る;とができる。
The compound ([
[) can be produced by various known methods. For example, the compound itself is known, or the compound (III) can be obtained by applying the method described therein, as shown in the following documents.

(1)、E、I、B udouskii  et  a
l、 、ケミカル・アブストラクツ(Chemical
  Abstracts)55 。
(1), E.I.Budouskii et a.
l, , Chemical Abstracts
Abstracts) 55.

7275i (2)、 N、 K、 Kochetkov  et 
 al、 、ケミカル・アブストラクツ(Chemic
al  Abstracts)56゜3434d (:3)、 D、 S、 Iyengare  et 
 al、 、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケ
ミストリー(A ustralian  J ourn
al of  Chemistry) 27 。
7275i (2), N, K, Kochetkov et.
al, , Chemical Abstracts
al Abstracts) 56°3434d (:3), D, S, Iyengare et
al., Australian Journal of Chemistry
al of Chemistry) 27.

(4)、 K 、 Na1epa、モナチェフテ・フェ
ア・ヘミ−(Monatshefte  fiir  
Chemie) 9 g 。
(4), K. Nalepa, Monatshefte fiir
Chemie) 9 g.

化合物(III)はたとえば次式反応式に従ってセリン
(XX)から製造することができろ。
Compound (III) can be produced from serine (XX), for example, according to the following reaction formula.

(XX)        (XXI)        
 (X■)[式中の記号は前記と同意義を有する。コ化
合物(XX)→化合物(XX[)は化合物(XX)のア
ミノ基を窒素を介する有機残基に変換し化合物(χ刈)
を製造する工程である。本反応は前記した化合物(1−
3)を化合物((−2)に変換する方法と同様に行なう
ことができる。化合物(XXI)−化合物(XXI[)
は化合物(XXI)のカルボキシル基をエステル化する
工程である。本反応はたとえば前記のエステル化の方法
に準じて実施することができる。なかでもアルコール中
チオニルクロリドで処理する方法などが好適に用いられ
る。化合物(X■)→化合物(XXul)はヒドロキシ
ル基を脱離基Yに変換する工程である。本反応はたとえ
ば前記の化合物(I[)−化合物(IV)の製造法に準
じた方法により行なうことができる。化合物(XXII
[)→化合物(XXIV)は化合物(XXIII)の脱
離基Yを塩基の存在下脱離させ化合物(XXIV)を製
造する工程である。塩基としては、たとえばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、DABCO。
(XX) (XXI)
(X■) [Symbols in the formula have the same meanings as above. Co-compound (XX) → Compound (XX[) is a compound (χ-kari) obtained by converting the amino group of compound (XX) to an organic residue via nitrogen.
This is the process of manufacturing. This reaction was performed using the above-mentioned compound (1-
3) can be carried out in the same manner as the method for converting compound ((-2). Compound (XXI) - Compound (XXI[)
is a step of esterifying the carboxyl group of compound (XXI). This reaction can be carried out, for example, according to the esterification method described above. Among these, a method of treatment with thionyl chloride in alcohol is preferably used. Compound (X■)→Compound (XXul) is a step in which a hydroxyl group is converted into a leaving group Y. This reaction can be carried out, for example, by a method similar to the method for producing compound (I[)-compound (IV)] described above. Compound (XXII
[)→Compound (XXIV) is a step for producing compound (XXIV) by removing the leaving group Y of compound (XXIII) in the presence of a base. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, and DABCO.

D HU 、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ルチ
ジンなどの有機アミン類、たとえばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、たとえば
マグネンウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属ある
いはこれらの水素化物、水酸化物。
D HU , organic amines such as dimethylaminopyridine, pyridine, and lutidine, alkali metals such as lithium, sodium, potassium, and cesium, alkaline earth metals such as magnenium and calcium, or their hydrides and hydroxides.

炭酸塩あるいはアルコラード類などが用いられる。Carbonates or alcoholades are used.

本反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては、たとえ
ばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、
ジオキサン。アセトニトリル、ベンゼン。
This reaction is usually carried out in a solvent, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, methanol,
Dioxane. Acetonitrile, benzene.

トルエン、 N 、 N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキンド、ヘキサメチルホスホロアミドなどが
用いられる。また前記の塩基のなかで液体の本反応にお
いて、使用する塩基は化合物(XXIII)に対して通
常約当量ないし反応に支障のないかぎり過剰に用いるこ
とができる。反応温度は通常約−20℃ないし120℃
で行なわれ、反応時間は、通常約5分間ないし30時間
である。化合物(XXI)−化合物(III)は化合物
(XXIV)にヒドラジン類を反応させ化合物(I[I
)を製造する工程である。
Toluene, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoquinde, hexamethylphosphoramide, and the like are used. Among the above-mentioned bases, the base used in the liquid reaction is usually used in about an equivalent amount to compound (XXIII) or in excess as long as it does not interfere with the reaction. The reaction temperature is usually about -20℃ to 120℃
The reaction time is usually about 5 minutes to 30 hours. Compound (XXI) - Compound (III) is obtained by reacting compound (XXIV) with hydrazines to form compound (I[I
).

なお化合物(1)は化合物(XXII[)に上記の塩基
存在下(あるいは2当量以上のヒドラジン類を使用)ヒ
ドラジン類を反応させても製造することができる。ヒド
ラジン類としては、たとえば無水ヒドラジン、抱水ヒド
ラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、N−カ
ルボベンゾキシヒドラジン、N−ベンジルヒドラジンな
どが用いられる。ヒドラジン類は化合物(XXIV)あ
るいは化合物(XXI[l)に対して通常約当量ないし
過剰量用いられる。本反応に用いられる溶媒としてはメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン。アセトニトリル、N’、N−ジメチルホルムアミド
などが挙げられる。反応温度は通常約0°Cないし12
0℃て行なわれ、反応時間は通常約30分間ないし30
時間である。
Compound (1) can also be produced by reacting compound (XXII[) with hydrazine in the presence of the above-mentioned base (or using 2 or more equivalents of hydrazine). Examples of hydrazines used include anhydrous hydrazine, hydrated hydrazine, methylhydrazine, ethylhydrazine, N-carbobenzoxyhydrazine, and N-benzylhydrazine. The hydrazines are usually used in about an equivalent to an excess amount relative to compound (XXIV) or compound (XXI[l). The solvents used in this reaction are methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and dioxane. Examples include acetonitrile, N', N-dimethylformamide, and the like. The reaction temperature is usually about 0°C to 12°C.
The reaction time is usually about 30 minutes to 30 minutes.
It's time.

化合物(III)においてR”が窒素の保護基の場合は
nfi記した脱保護反゛応の方法に従い、IN”=Hの
化合物に変換することができる。また化合物(I[l)
にオイてR”=l■の化合物はnij記したアシル化、
アルキル化等の方法によりR3′がHでない化合物に変
換することしてきる。
When R'' in compound (III) is a nitrogen protecting group, it can be converted to a compound in which IN''=H according to the deprotection reaction method described in nfi. Also, the compound (I[l)
In this case, the compound with R''=l is acylated as described in nij,
It can be converted into a compound in which R3' is not H by a method such as alkylation.

かくして得られる各中間体化合物は、自体公知の手段た
とえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結
晶化、再結晶1分留、クロマトグラフィーなどにより単
離することができる。
Each intermediate compound thus obtained can be isolated by means known per se, such as concentration, liquid conversion, dissolution, solvent extraction, freeze-drying, crystallization, recrystallization, one-fraction distillation, and chromatography.

このようにして得られる化合物(II)、(1)および
(IV)は、たとえば化合物(1)を製造するための原
料化合物として有用である。
Compounds (II), (1) and (IV) thus obtained are useful, for example, as a raw material compound for producing compound (1).

上記のようにして得られる化合物(1)は医薬として有
用であり、たとえばある種のダラム陽性菌。
Compound (1) obtained as described above is useful as a medicine, for example, for certain types of Durum-positive bacteria.

ダラム陰性閑に対して抗菌力を有する。It has antibacterial activity against Durham negative bacteria.

化合物(I)の毒性は低い。Compound (I) has low toxicity.

このように、本発明の化合物(1)またはその塩は、あ
る種のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し抗菌力を示す
ので、細菌による感染をひきおこされた哺乳動物(例、
マウス、ラット、犬、豚9牛2人など)の細菌感染症(
例、呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾忠、胆道感染
症、腸内感染症、産婦人科感染症、外科感染症など)の
治療に細菌感染症治療剤あるいは抗菌剤として用いるこ
とができる。
As described above, the compound (1) of the present invention or a salt thereof exhibits antibacterial activity against certain types of Durum-positive bacteria and Durum-negative bacteria, so it can be used against mammals infected with bacteria (e.g.,
Bacterial infections (mice, rats, dogs, pigs, 9 cows, etc.)
Used as a bacterial infection treatment agent or antibacterial agent to treat respiratory tract infections, urinary tract infections, purulent infections, biliary tract infections, intestinal infections, obstetric and gynecological infections, surgical infections, etc. be able to.

化合物(1)またはその塩の1日投与量は、化合物(1
)として約10〜500mg/Kg、さらに好ましくは
約25〜200mg/Kgとなる量である。
The daily dosage of compound (1) or a salt thereof is
) is about 10 to 500 mg/Kg, more preferably about 25 to 200 mg/Kg.

化合物(I)を投与するには、化合物(1)またはその
薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適宜の
薬理的に許容され得る担体、賦形剤。
To administer Compound (I), Compound (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is added to an appropriate pharmaceutically acceptable carrier or excipient by conventional means.

希釈剤と混合し、たとえば錠剤、カプセル剤などの剤型
にして経口的に投与することができ、または常套手段に
よってたとえば注射剤に成型し、常套手段によって製造
された滅菌性担体中に配合し非経口的に投与することが
できる。
It can be mixed with a diluent and administered orally in the form of a tablet, capsule, etc., or it can be formed into an injection by conventional means and incorporated into a sterile carrier prepared by conventional means. Can be administered parenterally.

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤(
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキノプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなと)、崩壊剤(例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど)、賦形剤(例、乳糖、デンプンなど)、滑沢剤(例
、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)などを適宜
配合することができる。
When manufacturing the above oral preparations, such as tablets, a binder (
(e.g., hydroxypropyl cellulose, hydroquinopropyl methyl cellulose, macrogol), disintegrants (e.g., starch, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), excipients (e.g., lactose, starch, etc.), lubricants (e.g., stearic acid) (magnesium, talc, etc.) can be added as appropriate.

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤(例、ブドウ糖、D−ソルビトール、D−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど)、防腐剤(例、ベンノ
ルアルコール、クロロブタノール。
In addition, when manufacturing parenteral preparations, such as injections,
Isotonic agents (e.g., dextrose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (e.g., benol alcohol, chlorobutanol).

パラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピ
ルなど)、緩衝剤(例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など)などを適宜配合することができる。
Methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.), etc. can be appropriately blended.

実施例 次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の
詳細な説明するが、これによって本発明が限定されるし
のではない。
EXAMPLES Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例1 2−(1−アセチル−4−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−3−オキソ−2−ピラゾリジニル)〜5−オキソ
−2−テトラヒドロフランカルボン酸 4−ニトロベン
ジルエステル[化合物(1)]の製造: 参考例3で得た1−アセチル−4−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−3−ピラゾリジノン233mgのジメチ
ルホルムアミド12蔵溶液に0℃で水素化ナトリウム3
4mgを加え5分間攪拌した。
Example 1 Production of 2-(1-acetyl-4-benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2-pyrazolidinyl) to 5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrobenzyl ester [compound (1)]: Reference A solution of 233 mg of 1-acetyl-4-benzyloxycarbonylamino-3-pyrazolidinone obtained in Example 3 in 12 volumes of dimethylformamide was added with 3 sodium hydride at 0°C.
4 mg was added and stirred for 5 minutes.

ついで参考例2で得た2−クロロ−5−オキソ−2−テ
トラヒドロフランカルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル277mgのジメチルホルムアミド2旙溶液を加え
1時間攪拌した。反応液を水に圧加し酢酸エチルで抽出
した。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄後、乾燥(N
a!504)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
酢酸エチル(1:1−1:2)で溶出すると連記化合物
(1)76n+gが無色油状物として得られた。
Then, a solution of 277 mg of 2-chloro-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrobenzyl ester obtained in Reference Example 2 in dimethylformamide was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was pressurized into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with saturated saline, and then dried (N
a! 504) I did. The solvent was distilled off, the residue was subjected to column chromatography using silica gel, and hexane-
Elution with ethyl acetate (1:1-1:2) gave 76n+g of compound (1) as a colorless oil.

1 [(シN8atcm−’: 1800.1760.
1740max N tvl It (90M HZ、 CD Cl 3
)δ:  L、94(31hs)、2.4−3、0(4
111m)、4.13(III、dd、J = 9.1
211z) 、 4 、95(lIl。
1 [(SHN8atcm-': 1800.1760.
1740max N tvl It (90MHZ, CD Cl 3
) δ: L, 94 (31 hs), 2.4-3, 0 (4
111m), 4.13 (III, dd, J = 9.1
211z), 4, 95 (lIl.

m)、5.0に211.s)、5.32(2+1.s)
、5.39(ill、dd、j=7.5.1211z)
、7Jl(511,s)、7.48(2H,d、J=9
11z)。
m), 5.0 to 211. s), 5.32 (2+1.s)
, 5.39 (ill, dd, j=7.5.1211z)
, 7Jl(511,s), 7.48(2H,d, J=9
11z).

8、18(2+1.d、 J = 911z)実施例2 2−(1−アセチル−4〜[2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−(Z)−2−(メトキンイミノ)アセトア
ミド]−3−オキソー2−ピラゾリジニル)−5−オキ
ソ−2−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリウム塩
[化合物(2)コの製造:化合物(1)を酢酸エチル4
d、pH7,0リン酸緩衝液5威の混液に溶解し、10
%パラジウム−炭素70mgを加え、水素気流中室温で
30分間攪拌しfこ。触媒をろ去し、ろ液の水層を分取
した。
8,18 (2+1.d, J = 911z) Example 2 2-(1-acetyl-4-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methquinimino)acetamide]-3 -Oxo-2-pyrazolidinyl)-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Preparation of compound (2): Compound (1) was mixed with ethyl acetate 4
d, dissolved in a mixture of 5 parts pH 7.0 phosphate buffer, 10 parts
% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature in a hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration, and the aqueous layer of the filtrate was separated.

水層にテトラヒドロフラン2旙を加え、水冷攪拌下に 
2−クロロアセトアミド−4−チアゾリル−(Z)−2
−メトキシイミノ酢酸クロリド 塩酸塩57mgおよび
炭酸水素ナトリウム32mgを加え40分間反応させた
。ついでテトラヒドロフランを減圧留去し、水層を酢酸
エチルで洗浄後テトラヒドロフラン2dついでN−メチ
ルノチオカルバミン酸ナトリウム32mgを加え水冷下
で1時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し水
層を酢酸エチルで洗浄後HP−20を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、5%エタノールで溶出した。溶
出液を減圧濃縮後、濃縮液を凍結乾燥すると私記化合物
(2)26.2mgが無色粉末として得られた。
Add 2 hours of tetrahydrofuran to the aqueous layer and stir while cooling with water.
2-chloroacetamido-4-thiazolyl-(Z)-2
-Methoxyiminoacetic acid chloride 57 mg of hydrochloride and 32 mg of sodium bicarbonate were added and reacted for 40 minutes. Tetrahydrofuran was then distilled off under reduced pressure, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate, and then 2 d of tetrahydrofuran and 32 mg of sodium N-methylnotiocarbamate were added, followed by stirring for 1 hour under water cooling. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate, then subjected to column chromatography using HP-20 and eluted with 5% ethanol. After concentrating the eluate under reduced pressure, the concentrate was freeze-dried to obtain 26.2 mg of Compound (2) as a colorless powder.

I Rv KBrcm−’ : 1780.1660a
x N M R(90M Hz 、 D t O)δ: 2
.63(3H,s)、2.9−3.5(4H,m) 、
 4.43(3tl、 s) 、 4.3−5.0(2
11,m) 、5.85(III、 m) 。
I Rv KBrcm-': 1780.1660a
x N M R (90 MHz, D t O) δ: 2
.. 63 (3H, s), 2.9-3.5 (4H, m),
4.43 (3tl, s), 4.3-5.0 (2
11, m), 5.85 (III, m).

7.43(LH,s) 実施例3 2−(4−ペンジルオキンカルボニルアミノ−1−メチ
ル−3−オキソ−2−ピラゾリジニル)5−オキソ−2
−テトラヒドロフランカルボン酸 4−ニトロベンノル
エステル[化合物(3)]の製造・ 参考例4で得た4−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−
1−メチル−3−ピラゾリジノン210mgおよび参考
例Iで得た2−才キソグルタル酸1−(4−ニトロベン
ノル)エステル260mgのジクロロメタンIO?nI
l溶液にジシクロへキシルカルボジイミド2(iomg
を加え室温で14時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液
を濃縮した。残留物をノリ力ゲルを用いるプjラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:2
)で溶出すると私記化合物(3)248mgが淡黄色油
状物として得られた。
7.43(LH,s) Example 3 2-(4-penzyloquinecarbonylamino-1-methyl-3-oxo-2-pyrazolidinyl)5-oxo-2
-Production of tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrobennorester [compound (3)]/4-hensyloxycarbonylamino obtained in Reference Example 4
210 mg of 1-methyl-3-pyrazolidinone and 260 mg of 2-year-old xoglutaric acid 1-(4-nitrobennor)ester obtained in Reference Example I in dichloromethane IO? nI
dicyclohexylcarbodiimide 2 (iomg
was added and stirred at room temperature for 14 hours. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to column chromatography using Nori gel, and hexane-ethyl acetate (1:2
), 248 mg of my compound (3) was obtained as a pale yellow oil.

H%  vNea” cm−’: 1800.1720
ax N M R(90M Hz、 CD CI O)δ: 
2.3−3.1(48,m)。
H% vNea"cm-': 1800.1720
ax N M R (90 MHz, CD CI O) δ:
2.3-3.1 (48, m).

2、81(311,s)、 a、 l −3,6(21
1,m)、4 、90(IO,m)、5.08(211
,s) 、5.30(211,s) 、7.31(51
1,s) 、7.50(2H,d、J−911z)、8
.18(211,d、J=911Z)実施例4 2−(4−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−(
Z)−2−(メトキンイミノ)アセトアミド]−1−メ
チルー3−オキソ−2−ピラゾリジニル)−5−才キソ
ー2−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリウム塩し
化合物(4)]の製造・化合物(3)130mgを用い
、実施例2と同様に反応すると私記化合物(4)81m
gが無色粉末として得られた。
2,81 (311,s), a, l -3,6 (21
1, m), 4, 90 (IO, m), 5.08 (211
,s) ,5.30(211,s) ,7.31(51
1, s), 7.50 (2H, d, J-911z), 8
.. 18 (211, d, J=911Z) Example 4 2-(4-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(
Z) -2-(methquinimino)acetamide]-1-methyl-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5-year-old xo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt Production of compound (4)] Using 130 mg of compound (3) , when reacting in the same manner as in Example 2, private compound (4) 81m
g was obtained as a colorless powder.

I Rv KBrcm−’: 1770.1710aX N M R(90M Hz、 D t O)δ: 3.
33(3H,s)、2.9−3.6(4H1m)、4.
0(2H,m)、4.’43(311,s)、5:95
(lit、m)。
I Rv KBrcm-': 1770.1710aX N M R (90 MHz, D t O) δ: 3.
33 (3H, s), 2.9-3.6 (4H1m), 4.
0 (2H, m), 4. '43 (311, s), 5:95
(lit, m).

7.53(111,s) 実施例5 2−(4−ペンジルオキンカルボニルアミノー1−エチ
ル−3−オキソ−2〜ピラゾリジニル)−5−オキソ−
2−テトラヒドロフランカルボン酸 4−ニトロヘンノ
ルエステル[化合物(5)]の製造・ 参考例5て得た4−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−
1−エチル−3−ピラゾリジノン 212mgおよび2
−オキソグルタル酸 1−(4−二トロベンジル)エス
テル227mgをジクロロメタンlodに溶解し、l−
エトキシカルボニル−2〜エトキン−1,2−ジヒドロ
キノリン2431I1gを加えて室温で24時間放置し
た。溶媒を減圧上留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル)に付し、ヘキサン−酢酸エチル(
1:l)て溶出すると私記化合物(5)262II+g
が白色泡状物として得られた。
7.53 (111, s) Example 5 2-(4-Pendyloxinecarbonylamino-1-ethyl-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5-oxo-
Production of 2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrohennorester [compound (5)] 4-hensyloxycarbonylamino-obtained in Reference Example 5
1-ethyl-3-pyrazolidinone 212 mg and 2
-Dissolve 227 mg of oxoglutaric acid 1-(4-nitrobenzyl) ester in dichloromethane lod,
1 g of ethoxycarbonyl-2-ethquin-1,2-dihydroquinoline 2431I was added and left at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography (silica gel), and hexane-ethyl acetate (
When eluted with 1:l), private compound (5) 262II + g
was obtained as a white foam.

I Rv NoaLcm−’: 3340.1?95,
1750.172G。
I Rv NoaLcm-': 3340.1?95,
1750.172G.

ax 152(1,13f15.1175 N M R(90M Hz、 CD CIs)δ: 1
.09(311,t、J=711z)、2.3−3.8
(811,n+)、4.6−5.1(IH,i)、5.
10(2H。
ax 152 (1,13f15.1175 NMR (90MHz, CD CIs) δ: 1
.. 09 (311,t, J=711z), 2.3-3.8
(811, n+), 4.6-5.1 (IH, i), 5.
10 (2H.

s)、5.21(ill、d、J= 7Hz)、5.3
3(2H,s)、7.34(5H。
s), 5.21 (ill, d, J = 7Hz), 5.3
3 (2H, s), 7.34 (5H.

s)、7.52.8.22(each 2H,d、J=
9Hz)実施例6 2−(4−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−<
Z)−2−(メトキンイミノ)アセトアミド]−1−エ
チルー3−オキソ−2−ピラゾリジニル)−5−オキソ
−2−テトラヒドロフランカルボン酸 ナトリウム塩[
化合物(6)]の製造。
s), 7.52.8.22 (each 2H, d, J=
9Hz) Example 6 2-(4-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-<
Z)-2-(methchinimino)acetamide]-1-ethyl-3-oxo-2-pyrazolidinyl)-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [
Compound (6)].

化合物(5)140mgを用いて実施例2と同様に反応
すると私記化合物(6)88mgが淡黄色粉末として得
られた。
When 140 mg of Compound (5) was used to react in the same manner as in Example 2, 88 mg of Compound (6) was obtained as a pale yellow powder.

IRνK”cm−’:1780(shoulder)、
1770゜ax 1710、1680−1620.1530.1390.
103ON M R(90M Hz 、 d s  D
 M S OCD C13)δ:0.9−1.3(3H
,l11)、2.2−3.6(81(、s+)、:(,
85(3H,s)。
IRνK"cm-': 1780 (shoulder),
1770°ax 1710, 1680-1620.1530.1390.
103ON MR (90MHz, dsD
M S OCD C13) δ: 0.9-1.3 (3H
,l11), 2.2-3.6(81(,s+),:(,
85 (3H, s).

4.9−5.4(111,m) 、 7.07(ltl
、 s) 、 7.12(2H,s) 、 8.87(
11(、d、J=81%2) 参考例1 2−オキソグルタル酸 1−(4−ニトロベンノル)エ
ステル[化合物(1)]の製造:(a)2−才キソグル
タル酸2.93gのジメチルホルムアミド20威溶液に
ジシクロヘキシルアミン3.63gを加え50℃に加温
した。ついで4−ニトロベンジルプロミド4.75gを
加え、70℃で15分間攪拌した。冷後酢酸エチルto
oaを加え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで洗浄し
た。
4.9-5.4 (111, m), 7.07 (ltl
, s) , 7.12(2H,s) , 8.87(
11 (, d, J = 81%2) Reference Example 1 Production of 2-oxoglutaric acid 1-(4-nitrobenol) ester [compound (1)]: (a) 2.93 g of 2-oxoglutaric acid in dimethylformamide 20 3.63 g of dicyclohexylamine was added to the solution and heated to 50°C. Then, 4.75 g of 4-nitrobenzyl bromide was added, and the mixture was stirred at 70°C for 15 minutes. After cooling, ethyl acetate to
Crystals precipitated by adding OA were filtered off and washed with ethyl acetate.

ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後
、乾燥(MgSO,)した。溶媒を減圧下に濃縮し、残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸(50:50・l)
で溶出すると、私記化合物(1)5.2gが結晶として
得られた。
The filtrate and washing solution were combined, washed with water and saturated brine, and dried (MgSO,). The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, followed by hexane-ethyl acetate-acetic acid (50:50·l).
When eluted with , 5.2 g of privately listed compound (1) was obtained as crystals.

融点:1OO−102℃ I RνKB’ cm−’: 1735.1707.1
530.1345゜aX 1275、1085 NMR(1085N、CDC1a  ds  DMSO
)δ:2.5−2.8(211,n+)、2.9−3.
3(2+1.m)、5.40(211,s)。
Melting point: 1OO-102°C I RνKB'cm-': 1735.1707.1
530.1345°aX 1275, 1085 NMR (1085N, CDC1a ds DMSO
) δ: 2.5-2.8 (211, n+), 2.9-3.
3 (2+1.m), 5.40 (211,s).

7.62(211,d、J = 9Hz) 、8.28
(2H,d、J = 911z)元素分析値: Clt
 I−[+ 、N O?計算値 C,51,25; I
−1,3,94,N、4.98実測値 C,51,17
,H,3,92; N、4.96(b)、2−オキソグ
ルタル酸2.93gのジメチルホルムアミド20成溶液
に、トリエチルアミン2.79一ついで4−ニトロベン
ジルプロミド4.53gを加え室温で5時間攪拌した。
7.62 (211, d, J = 9Hz), 8.28
(2H, d, J = 911z) Elemental analysis value: Clt
I-[+, NO? Calculated value C, 51, 25; I
-1, 3, 94, N, 4.98 actual value C, 51, 17
, H, 3,92; N, 4.96 (b) To a solution of 2.93 g of 2-oxoglutaric acid in 20 dimethylformamide was added 4.53 g of 4-nitrobenzyl bromide with 2.79 g of triethylamine, and the mixture was heated at room temperature. Stirred for 5 hours.

反応液を氷水中に圧加し、酢酸エチルで抽出(2回)し
た。
The reaction solution was pressurized into ice water and extracted with ethyl acetate (twice).

ついで実施例1(a)と同様に処理すると、私記化合物
(1)3.6gが結晶として得られた。
The mixture was then treated in the same manner as in Example 1(a) to obtain 3.6 g of compound (1) as crystals.

(C)、2−オキソグルタル酸モノナトリウム塩3.3
6gのジメチルホルムアミド3011112懸濁液に4
−ニトロベンジルプロミド4.53gを加え、50℃〜
60℃で2時間攪拌した。反応液を氷水中に圧加し、酢
酸エチルで抽出(2回)した。ついで実施例1 (a)
と同様に処理すると、私記化合物(1)3.92gが結
晶として得られた。
(C), 2-oxoglutaric acid monosodium salt 3.3
4 in a suspension of 6 g of dimethylformamide 3011112
- Add 4.53 g of nitrobenzyl bromide, 50°C ~
The mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction solution was pressurized into ice water and extracted with ethyl acetate (twice). Next, Example 1 (a)
When treated in the same manner as above, 3.92 g of private compound (1) was obtained as crystals.

参考例2 2−クロロ−5−オキソ−2−テトラヒドロフランカル
ボン酸 4−ニトロベンジルエステルの製造; 参考例1で得た2−オキソグルタル酸 1−(4−ニト
ロベンジル)エステル0.40gの1.2−ジクロロエ
タン161nl溶液にチオニルク口リド0.88藏を加
え10時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル(3・l)で溶出すると連記化合物0
.36gが無色浦状物として得られた。
Reference Example 2 Production of 2-chloro-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 4-nitrobenzyl ester; 1.2 g of 2-oxoglutaric acid 1-(4-nitrobenzyl) ester obtained in Reference Example 1 -0.88 g of thionyl chloride was added to 161 nl of dichloroethane solution and heated under reflux for 10 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with hexane-ethyl acetate (3 L) to obtain the compound 0.
.. 36 g was obtained as a colorless pellet.

I RシN0aLc+n−’: 1815.17B0.
1520.1340.1160゜ma× [08O N  M R(9f)M Hz、CD  Cla)δ 
:   2,3(411,m)、5.43(211、s
)、7.60(28,d、J=9Hz)、8.30(2
11,d、J=9Hz)マススペクトル m/e: 3
01.299(M” )参考例3 !−アセチルー4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
3−ピラゾリジノンの製造: メタノール12dを−lO℃に冷却しチオニルクロリド
56蔵を加え10分間攪拌した。ついてカルボベンゾキ
シ−し−セリン5.64gを加え室温で17時間攪拌し
た。溶媒を留去するとカルボベンゾキシ−し−セリン 
メチルエステル4.20gが得られた。
I RshiN0aLc+n-': 1815.17B0.
1520.1340.1160゜max × [08O NMR (9f) MHz, CD Cla) δ
: 2,3 (411, m), 5.43 (211, s
), 7.60 (28, d, J=9Hz), 8.30 (2
11, d, J=9Hz) Mass spectrum m/e: 3
01.299 (M”) Reference Example 3 !-acetyl-4-benzyloxycarbonylamino-
Production of 3-pyrazolidinone: 12 d of methanol was cooled to -1O<0>C, 56 volumes of thionyl chloride were added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, 5.64 g of carbobenzoxy-serine was added and stirred at room temperature for 17 hours. When the solvent is distilled off, carbobenzoxy-serine
4.20 g of methyl ester were obtained.

IRシNeatcm−’+ 1720−1700ax NMR(90MHz、CD C13)δ:  3,69
(3H,s)本島をクロロホルム15成に溶解し水冷攪
拌下に5塩化リン3.8gを加え4時間反応させた。
IR Neatcm-'+ 1720-1700ax NMR (90MHz, CD C13) δ: 3,69
(3H, s) Honjima was dissolved in chloroform 15, and 3.8 g of phosphorus pentachloride was added while stirring under water cooling, and the mixture was reacted for 4 hours.

反応液に水を加え水酸化ナトリウム水溶液でp)Iを7
に調整した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後乾燥
(NatSO*)した。溶媒を留去後、残留物をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル)に賦し、ヘキサン−
酢酸エチル(1:l)で溶出すると2−ベンノルオキシ
カルボニル−3−クロロプロピオン酸 メチルエステル
2.63gが得られた。
Add water to the reaction solution and add p)I to 7 with an aqueous sodium hydroxide solution.
Adjusted to. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried (NatSO*). After distilling off the solvent, the residue was applied to column chromatography (silica gel), and hexane-
Elution with ethyl acetate (1:l) gave 2.63 g of 2-bennooxycarbonyl-3-chloropropionic acid methyl ester.

I RvNe” cta−’: 1760.1720l
1ax N M R(90M Hz、 CD CIs)δ: 3
.89(2)1.tj=3Hz) ついで本島1.45gをジメチルスルホキシド3.0−
に溶解し、アルゴン気流中1.8−ジアザビシクロ[5
,4,0コー7−ウンデセン(DBU)0.88−を加
え、80℃で1時間攪拌した。反応液を水に圧加し、酢
酸エチルで抽出した。
I RvNe"cta-': 1760.1720l
1ax NMR (90MHz, CD CIs) δ: 3
.. 89(2)1. tj=3Hz) Next, 1.45g of the main island was dimethyl sulfoxide 3.0-
1,8-diazabicyclo[5
,4,0-7-undecene (DBU) 0.88- was added thereto, and the mixture was stirred at 80°C for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.

有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄後乾燥(NatSQ
、)t、た。溶媒を留去すると2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアクリル酸 メチルエステル1.05gが
得られた。
The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried (NatSQ
,)t,ta. When the solvent was distilled off, 1.05 g of 2-benzyloxycarbonylaminoacrylic acid methyl ester was obtained.

I RシNeatcm−’: 1740.1720ax N M R(90M Hz、 CD Cla)δ: 5
.74(IH,d、J=311z)、6.23(lH,
s) 本島1.05gのエタノール101nIL溶液に抱水ヒ
ドラジン0.24dを加え、アルゴン気流中で3時間加
熱還流した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル)に付し、酢酸エチルで溶出する
と4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ピラゾリ
ジノン483mgが無色結晶として得られた。
IR Neatcm-': 1740.1720ax NMR (90MHz, CD Cla) δ: 5
.. 74 (IH, d, J = 311z), 6.23 (lH,
s) 0.24 d of hydrazine hydrate was added to a solution of 1.05 g of Ojima in 101 nIL of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 3 hours in an argon stream. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel) and eluted with ethyl acetate to obtain 483 mg of 4-benzyloxycarbonylamino-3-pyrazolidinone as colorless crystals.

融点・155−156°C I Rv KBrcm−’: 1710.1680ax NMIL(90MHz、da  DMSOCDCl*)
δ:3.12(LH,dd、j=9,12Hz)、3.
70(LH,dd、J=7.5,12Hz) 、 4.
36(LH,m) 、 5.08(211,s) 、 
6.55(ill、 b) 、 7.31(5H,s) つぎに本島208mgをジクロロメタン16dに溶解し
、無水酢酸0.083−を加え室温で30分間攪拌した
。溶媒を留去すると連記化合物186ngが無色結晶と
して得られた。
Melting point・155-156°C I Rv KBrcm-': 1710.1680ax NMIL (90MHz, da DMSOCDCl*)
δ: 3.12 (LH, dd, j=9,12Hz), 3.
70 (LH, dd, J=7.5, 12Hz), 4.
36 (LH, m), 5.08 (211, s),
6.55 (ill, b), 7.31 (5H, s) Next, 208 mg of Honjima was dissolved in 16 d of dichloromethane, 0.083 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. When the solvent was distilled off, 186 ng of the compound mentioned above was obtained as colorless crystals.

融点:193−195°C I Rv KBrcva−’: 1730,1700.
163018X N M R(90M Hz、ds  D M S O)
δ: 2.01(3H,s)。
Melting point: 193-195°C I Rv KBrcva-': 1730, 1700.
163018X NMR (90MHz, ds DMSO)
δ: 2.01 (3H, s).

3.65(lH,i)、4.2−4.8(2H劃)、5
.07(21Ls)、7.31(5H,s)、7.65
(IFI、b) 参考例4 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−メチル−3
−ピラゾリジノンの製造: 参考例3で得た2−ベンジルオキシカルボニルアミノア
クリル酸 メチルエステル970mgのエタノールlO
d溶液にメチルヒドラジン0.24gを加え室温で1時
間攪拌後さらに1時間加熱還流した。溶媒8留去し、残
留物をカラムクロマトクラフィー(ノリ力ゲル)に付し
、酢酸エチルついて酢酸エチル−メタノール(20:l
)て溶出すると私記化合物242+ngか高状物として
得られた。
3.65 (lH, i), 4.2-4.8 (2H), 5
.. 07 (21Ls), 7.31 (5H,s), 7.65
(IFI, b) Reference example 4 4-benzyloxycarbonylamino-1-methyl-3
-Manufacture of pyrazolidinone: 970 mg of 2-benzyloxycarbonylaminoacrylic acid methyl ester obtained in Reference Example 3 in 10 ethanol
0.24 g of methylhydrazine was added to the d solution, stirred at room temperature for 1 hour, and then heated under reflux for another 1 hour. 8 of the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (Nori Riki Gel).
), 242+ng of the compound described above was obtained as a tall substance.

I RシN0atCm−’: 1720−1680ma
× N M R(90M I(z、 CD Cla)δ: 
2.56(3H,s)、3.05(IH,ddj= 1
2.12Hz)、3.51(III、dd、J=7.5
.12Hz)。
I RshiN0atCm-': 1720-1680ma
× N M R (90 M I (z, CD Cla) δ:
2.56 (3H, s), 3.05 (IH, ddj= 1
2.12Hz), 3.51 (III, dd, J=7.5
.. 12Hz).

4.65(Lll、m)、、5.07(211,s)、
6.28(lH,d、J=6Hz)。
4.65 (Lll, m), 5.07 (211, s),
6.28 (lH, d, J=6Hz).

7、aL(511,s) 参考例5 4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−エチル−3
−ピラゾリジノンの製造: 参考例3で得た4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
3−ピラゾリジノン176mgのメタノール5滅溶液に
80%アセトアルデヒド水溶液62μQを加えてN温で
50分間攪拌した。ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム142mgを加え20分間攪拌した後酢酸5滴を加え
た。減圧濃縮し、残留物に飽和食塩水を加えクロロホル
ムで抽出(3回ぼた。抽出液を乾a(MgSO,)後減
圧濃縮し、残留物をカラムクロマトクラフィー(ソリカ
ゲフレ)に付し、クロロホルム−酢酸エチル−メタノー
ル(40・55:5)で溶出すると私記化合物94+n
gが結晶として得られた。
7, aL (511, s) Reference example 5 4-benzyloxycarbonylamino-1-ethyl-3
-Production of pyrazolidinone: 4-benzyloxycarbonylamino obtained in Reference Example 3
To a solution of 176 mg of 3-pyrazolidinone in methanol, 62 μQ of an 80% aqueous acetaldehyde solution was added, and the mixture was stirred at N temperature for 50 minutes. Next, 142 mg of sodium cyanoborohydride was added, and after stirring for 20 minutes, 5 drops of acetic acid were added. Concentrate under reduced pressure, add saturated brine to the residue, and extract with chloroform (3 times. Dry the extract (MgSO,) and concentrate under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography (Sorika Gefure) and extracted with chloroform. - Elution with ethyl acetate-methanol (40.55:5) yields private compound 94+n.
g was obtained as crystals.

融点:141−143°C KBrcm−’: 3250.1730−1680.1
540IRνmax N M R(90M Hz、 CD C13)δ: 1
.05(3H,t、J=7Hz) 、 2.74 (2
11,Q、 J = 711z) 、 2.8−3.8
(211,m) 、 4.4−4.8(IH,m)、5
.06(2H,s)、5.83(LH,d、J=6Hz
)。
Melting point: 141-143°C KBrcm-': 3250.1730-1680.1
540IRνmax NMR (90MHz, CD C13) δ: 1
.. 05 (3H, t, J=7Hz), 2.74 (2
11, Q, J = 711z), 2.8-3.8
(211, m), 4.4-4.8 (IH, m), 5
.. 06 (2H, s), 5.83 (LH, d, J=6Hz
).

7゜3G(5H,S) 発明の効果 本発明の一般式(1)の化合物またはその塩は、抗菌作
用を宵し、抗菌剤、細菌感染症治療剤として利用し得る
7゜3G(5H,S) Effects of the Invention The compound of general formula (1) of the present invention or a salt thereof exhibits antibacterial activity and can be used as an antibacterial agent and a therapeutic agent for bacterial infections.

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアミノ基または窒素を介する有機残基
を示す。R^2はカルボキシル基またはそれから誘導さ
れ得る基を示す。R^3、R^4、R^5、R^6およ
びR^7は、同一または異なって、水素または有機残基
を示し、R^4あるいはR^5とR^6あるいはR^7
とが化学結合を形成している場合を含む。]で表わされ
る化合物またはその塩。
(1), General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1 represents an amino group or an organic residue via nitrogen. R^2 represents a carboxyl group or a group derived therefrom. R^3, R^4, R^5, R^6 and R^7 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R^4 or R^5 and R^6 or R^7
This includes cases where the two form a chemical bond. ] or its salt.
(2)、R^3が、水素または炭素原子において結合す
る有機残基である請求の範囲第1項記載の化合物。
(2) The compound according to claim 1, wherein R^3 is an organic residue bonded at a hydrogen or carbon atom.
(3)、R^4、R^5、R^6または(および)R^
7が、水素または炭素原子において結合する有機残基;
酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して結合する有
機残基;またはハロゲンである請求の範囲第1項記載の
化合物。
(3), R^4, R^5, R^6 or (and) R^
an organic residue in which 7 is bonded at a hydrogen or carbon atom;
The compound according to claim 1, which is an organic residue bonded via an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom; or a halogen.
(4)、炭素原子において結合する有機残基が置換基を
有していてもよいアルキル、シクロアルキル、置換基を
有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよ
いアリール、アシル、シアノ、またはエステル化あるい
はアミド化されていてもよいカルボキシルである請求の
範囲第2項記載の化合物。
(4), Alkyl, cycloalkyl, which may have a substituent, alkenyl, which may have a substituent, aryl, acyl, which may have a substituent, and the organic residue bonded at the carbon atom may have a substituent. , cyano, or carboxyl which may be esterified or amidated.
(5)、炭素原子において結合する有機残基が、置換基
を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、置換基
を有していてもよいアリール、アシル、シアノ、カルバ
モイル、置換基を有していてもよい複素環、またはエス
テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
である請求の範囲第3項記載の化合物。
(5) The organic residue bonded at the carbon atom is an alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, an acyl, a cyano, a carbamoyl, a substituent. 4. The compound according to claim 3, which is a heterocyclic ring which may be esterified or a carboxyl which may be esterified or amidated.
(6)、酸素原子を介して結合する有機残基が、式−O
−R^6[式中、R^6は水素、アルキル、アリール、
アシル、カルバモイルを示す。]で表わされる基、また
はオキソ基である請求の範囲第3項記載の化合物。
(6), the organic residue bonded via the oxygen atom has the formula -O
-R^6 [wherein R^6 is hydrogen, alkyl, aryl,
Indicates acyl and carbamoyl. ] or an oxo group.
(7)、窒素原子を介して結合する有機残基が、式▲数
式、化学式、表等があります▼[式中、R^9およびR
^1^0は、同一または異なって、水素、アルキル、ア
リール、アシルを示す。]で表わされる基である請求の
範囲第3項記載の化合物。
(7), the organic residue bonded via the nitrogen atom has the formula ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^9 and R
^1^0 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl, or acyl. ] The compound according to claim 3, which is a group represented by the following.
(8)、硫黄原子を介して結合する有機残基が、式−S
(O)n−R^1^1[式中、R^1^1は水素、置換
基を有していてもよいアルキル、置換基を有していても
よいアリール、置換基を有していてもよい複素環、また
は置換基を有していてもよいアミノを、nは0、1また
は2を示す。]で表わされる基である請求の範囲第3項
記載の化合物。
(8), the organic residue bonded via the sulfur atom has the formula -S
(O)n-R^1^1 [In the formula, R^1^1 is hydrogen, alkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, or n represents 0, 1 or 2; ] The compound according to claim 3, which is a group represented by the following.
(9)、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1′は窒素を介する有機残基を示す。R^
3′は有機残基を示す。]で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2′はカルボキシル基から誘導され得る基
を示す。R^4、R^5、R^6およびR^7は、同一
または異なって、水素または有機残基を示し、R^4あ
るいはR^5とR^6あるいはR^7とが化学結合を形
成している場合を含む。]で表わされる化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応させ、さらに必要により該化合
物のR^1′、R^2′およびR^3′の変換反応に付
すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアミノ基または窒素を介する有機残基
を、R^2はカルボキシル基またはそれから誘導され得
る基、R^3は水素または有機残基ををそれぞれ示し、
R^4、R^5、R^6およびR^7は前記と同意義を
有する。]で表わされる化合物の製造法。
(9), General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1' indicates an organic residue via nitrogen. R^
3' represents an organic residue. ] and the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^2' represents a group that can be derived from a carboxyl group. R^4, R^5, R^6 and R^7 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R^4 or R^5 and R^6 or R^7 form a chemical bond. Including cases where it is formed. ] or a reactive derivative thereof, and if necessary, the compound is subjected to a conversion reaction of R^1', R^2' and R^3', There are chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R^1 is an amino group or an organic residue via nitrogen, R^2 is a carboxyl group or a group that can be derived from it, and R^3 is hydrogen or an organic residue. Each shows
R^4, R^5, R^6 and R^7 have the same meanings as above. ] A method for producing a compound represented by.
(10)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1′は窒素を介する有機残基を示す。R^
3′およびR^4′は、有機残基を示す。]で表わされ
る化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2′はカルボキシル基から誘導され得る基
を示す。R^4、R^5、R^6およびR^7は、同一
または異なって、水素または有機残基を示し、R^4あ
るいはR^5とR^6あるいはR^7とが化学結合を形
成している場合を含む。Yは脱離基を示す。]で表わさ
れる化合物とを反応させ、さらに必要により該化合物の
R^1′、R^2′および/またはR^3′の変換反応
に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアミノ基または窒素を介する有機残基
を、R^2はカルボキシル基またはそれから誘導され得
る基を、R^3は水素または有機残基をそれぞれ示す。 R^4、R^5、R^6およびR^7は前記と同意義を
有する。]で表わされる化合物の製造法。
(10) General formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R^1' represents an organic residue via nitrogen. R^
3' and R^4' represent organic residues. ] and the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^2' represents a group that can be derived from a carboxyl group. R^4, R^5, R^6 and R^7 are the same or different and represent hydrogen or an organic residue, and R^4 or R^5 and R^6 or R^7 do not form a chemical bond. Including cases in which it is formed. Y represents a leaving group. ] ▲Mathematical formula, chemical formula, table etc.▼ [In the formula, R^1 represents an amino group or an organic residue via nitrogen, R^2 represents a carboxyl group or a group that can be derived therefrom, and R^3 represents hydrogen or an organic residue, respectively. R^4, R^5, R^6 and R^7 have the same meanings as above. ] A method for producing a compound represented by.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501764A (en) * 2005-07-19 2009-01-22 ピエール ファーブル メディカモン Process for the preparation of 4β-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501764A (en) * 2005-07-19 2009-01-22 ピエール ファーブル メディカモン Process for the preparation of 4β-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin

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