CN108409820A - 作为hcv rna复制抑制剂的4′-叠氮基，3′-氟取代的核苷衍生物 - Google Patents

作为hcv rna复制抑制剂的4′-叠氮基，3′-氟取代的核苷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为HCV RNA复制抑制剂的4′‑叠氮基，3′‑氟取代的核苷衍生物。本发明涉及式(I)的核苷衍生物及其药学可接受的盐的用途，其中符号如本说明书中所定义，本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物。

Description

作为HCV RNA复制抑制剂的4′-叠氮基，3′-氟取代的核苷衍 生物
本申请是中国专利申请201280064193.6的分案申请，原申请的申请日 是2012年12月17日，名称是“作为HCV RNA复制抑制剂的4′-叠氮基，3′- 氟取代的核苷衍生物”。
发明领域
本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。特别地， 本发明涉及亚基因组丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制的抑制剂的嘌呤和嘧 啶核苷衍生物的用途和包含这样的化合物的药物组合物。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因。感染HCV的 患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移 植的主要适应症。目前仅有两种经批准的疗法可用于治疗HCV感染(R.G. Gish，Sem.Liver.Dis.，1999，19，35)。它们是干扰素-α单一疗法，更近来是 核苷类似物利巴韦林(病毒唑)与干扰素-α的联合疗法。
经批准用于治疗病毒感染的许多药物是核苷类或核苷类似物且这些核 苷类似物药物的大部分在通过抑制病毒聚合酶转化成相应的三磷酸后抑制 病毒复制。这种转化成三磷酸通常由细胞激酶介导且由此仅便利地使用基 于细胞的试验直接评价核苷作为HCV复制抑制剂。对于HCV，基于细胞 的病毒试验或感染的动物模型缺乏可用性。
丙型肝炎病毒属于黄病毒科(Flaviridae)。它是RNA病毒，编码大的 多蛋白的RNA基因组在加工后产生必需的复制器以确保子代RNA合成。 认为大部分由HCV RNA基因组编码的无结构蛋白涉及RNA复制。 Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]已经描述了 人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，其中导入了亚基因组HCV RNA分子并且显示以高效率复制。认为在这些细胞系中RNA复制的机制与感染肝细 胞中全长HCV RNA基因组的复制相同。用于分离这些细胞系的亚基因组 HCV cDNA克隆已经形成了研发用于鉴定HCV复制的核苷类似物抑制剂 的基于细胞的试验的基础。
发明概述
式I化合物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病和用于包含这类 化合物的药物组合物。
本申请提供了式I化合物或其药理学可接受的盐
其中：
R1是H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基是苯基或萘基，任选地被一 个或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤 代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-COR1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、 硝基或氰基取代；
R1a各自独立地是H或低级烷基；
R1b各自独立地是-OR1a或-N(R1a)2；
R1c各自是低级烷基；
R2a和R2b(i)独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、 -CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、 (1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基 可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰 基取代；(ii)R2a是H且R2b和R4一起形成(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起形成(CH2)n；或(iv)R2a和R2b均为低级烷基；
R3是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；
R4是H、低级烷基，或R2b和R4一起形成(CH2)3；
R5是H、C(＝O)R1c、C(＝O)R1b、P(＝O)(OR1)(OR1a)或 P(＝O)(OR1)(NR4R7)；
R6是
m是0-3；
n是4或5；
p是0-2；且
r是1-6。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括对有此需要 的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了包含式I化合物和药学可接受的赋形剂的组合物。
发明详述
已经证实式I化合物是肝细胞瘤细胞系中亚基因组丙型肝炎病毒复制 的抑制剂。这些化合物具有有效地作为治疗人体中HCV感染的抗病毒药 物的潜能。
本文所用的术语“烷基”表示包含1-12个碳原子的直链或支链烃残基。 优选地，术语“烷基”表示包含1-7个碳原子的直链或支链烃残基。最优选 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。烷基可以 未被取代或被取代。取代基选自一个或多个环烷基、硝基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷基羰基和环烷基羰基。
本文所用的术语“环烷基”表示包含3-7个碳原子的任选取代的环烷基， 例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的术语“烷氧基”表示任选取代的直链或支链烷基-氧基，其中 ″烷基″部分如上述所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其异构 体。
本文所用的术语“烷氧基烷基”表示如上述所定义的烷氧基，其与如上 述所定义的烷基键合。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙 氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基 丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊 基、丙氧基戊基，包括其异构体。
本文所用的术语“链烯基”表示具有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子 并且具有1个或2个烯双键、优选1个烯双键的未取代或取代的烃链基团。 实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用的术语“炔基”表示具有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子并 且具有1个或如果可能是2个三键、优选1个三键的未取代或取代的烃链 基团。实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔 基。
本文所用的术语“羟基烷基”表示如上述所定义的直链或支链烷基，其 中1、2、3或3个以上氢原子被羟基取代。实例是羟基甲基、1-羟基乙基、 2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁 基等。
本文所用的术语“卤代烷基”表示如上述所定义的直链或支链烷基，其 中1、2、3或3个以上氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、 1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙 基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2- 碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。
本文所用的术语“烷硫基”表示直链或支链(烷基)S-基团，其中″烷基″ 部分如上述所定义。实例是甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异-丙硫基、正- 丁硫基、异-丁硫基或叔-丁硫基。
本文所用的术语“芳基”表示任选取代的苯基和萘基(例如1-萘基、2-萘 基或3-萘基)。芳基的适合的取代基可以选自对烷基所述的那些，然而，还 有卤素、羟基和任选取代的烷基、卤代烷基、链烯基、炔基和芳氧基是可 以加入到选项中的取代基。
本文所用的术语“杂环基”表示任选取代的饱和、部分饱和或芳香单环、 双环或三环杂环系，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，还可以 与任选取代的饱和、部分饱和或芳香单环碳环或杂环稠合。
适合的杂环的实例是噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3- 二氧戊环基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、二 氢噁唑基、嘧啶基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯 烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，3-三唑 基或1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、哌啶基、吗啉基(例如 4-吗啉基)、硫吗啉基(例如4-硫吗啉基)、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、 咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基 例如1，2，3-噻二唑基、4-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶-1-基。
杂环基的适合的取代基可以选自对烷基所述的那些，然而，还有任选 取代的烷基、链烯基、炔基、氧代基团(＝O)或氨基磺酰基是可以加入到选 项中的取代基。
本文所用的术语“酰基”(″烷基羰基″)表示式C(＝O)R的基团，其中R 是氢、包含1-7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃残基或苯基。最 优选的酰基是这样的基团，其中R是氢、包含1-4个碳原子的未取代的直 链或支链烃残基或苯基。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴。
在本申请上下文中给出的化合物的图形表示中，增厚的锥形线表示高于不对称碳所属环平面的取代基，而虚线表示低于不对称碳 所属环平面的取代基。
式I的化合物显示立体异构现象。这些化合物可以是式I化合物的任 意异构体或这些异构体的混合物。具有一个或多个不对称碳原子的本发明 化合物和中间体可以作为可以拆分的立体异构体的外消旋混合物得到。
式I化合物显示互变异构现象，即本发明的化合物可以作为两种或多 种能够易于互变的化学化合物存在。在许多情况中，它仅意味着两个另外 的彼此形成共价键的原子之间的氢原子交换。互变化合物彼此以动态平衡 的形式存在，使得制备单独物质的尝试通常导致形成一种混合物，其显示 基于成分结构预期的所有化学和物理性质。
互变异构现象的最常见类型在于涉及羰基或酮基化合物和不饱和羟基 化合物或烯醇类。结构改变是碳和氧原子之间氢原子的转移与键的重排。 例如，在许多脂族醛类和酮类中，例如乙醛，酮基形式占主要部分；在酚 类中，烯醇形式是主要成分。
为碱性的式I化合物可以与无机酸例如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫 酸、硝酸和磷酸等和与有机酸(例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、苹 果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)形成药学可接受的盐。这 种盐的形成和分离可以根据本领域公知的方法进行。
HCV抑制剂
本申请提供了式I的化合物或其药理学可接受的盐
其中：
R1是H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基是苯基或萘基，任选地被一 个或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤 代烷基、-N(R1a)2、酰基氨基、-SO2N(R1a)2、-COR1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、 硝基或氰基取代；
R1a各自独立地是H或低级烷基；
R1b各自独立地是-OR1a或-N(R1a)2；
R1c各自是低级烷基；
R2a和R2b(i)独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、 -CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、 (1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基 可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰 基取代；(ii)R2a是H且R2b和R4一起形成(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起形成(CH2)n；或(iv)R2a和R2b均为低级烷基；
R3是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；
R4是H、低级烷基或R2b和R4一起形成(CH2)3；
R5是H、C(＝O)R1c、C(＝O)R1b、P(＝O)(OR1)(OR1a)或 P(＝O)(OR1)(NR4R7)；
R6是
m是0-3；
n是4或5；
p是0-2；且
r是1-6。
本申请提供了式I化合物，其中R4是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基或苯基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是苯基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是苯基且R4是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是苯基，R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是苯基，R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基且R4是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基、R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R2a是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R2b是甲基。
本申请提供了式I的化合物，其中R2a是H且R2b是甲基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2b是甲基且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R3是异丙基。
本申请提供了式I的化合物，其中R3是乙基。
本申请提供了式I的化合物，其中R3是苄基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基且R3是异丙基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基、R4是H且R3是异丙基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R3是异丙基 且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R3是乙基且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R3是苄基且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基、R4是H，R3是异丙基 且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R3是乙基且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R3是苄基且 R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R3 是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R3是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R3是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基、R4是H且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是乙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是苄基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是乙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是苄基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是乙基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是苄基，R5是H且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R5是C(＝O)R1c。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基，R5是C(＝O)R1c且R6是
本申请提供了式I的化合物，其中R1c是乙基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是萘基，R4是H，R2a是H，R2b是甲基，R3是异丙基，R5是C(＝O)CH2CH3且R6是
本申请提供了选自如下的化合物：
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸苄酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯；
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；和
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-丙 酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括对有此需要 的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了上述方法，还包含施用抑制HCV复制的免疫系统调节 剂或抗病毒药或其组合。
本申请提供了上述方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍 生的干扰素。
本申请提供了上述方法，其中所述抗病毒药选自HCV蛋白酶抑制剂、 HCV聚合酶抑制剂、HCV解链酶抑制剂、HCV引物酶抑制剂、HCV融 合抑制剂及其组合。
本申请提供了抑制细胞中HCV复制的方法，包含施用式I的化合物。
本申请提供了包含式I化合物和药学可接受的赋形剂的组合物。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗HCV的药物中的用途。
本申请提供了如本文所述的化合物、组合物或方法。
化合物
将本发明包括和本发明范围内的有代表性的化合物的实施例提供在下 表中。提供如下这些实施例和制备是为了能够使本领域技术人员更清楚地 理解和实施本发明。不应将它们视为限定本发明的范围，而仅是作为本发 明的示例及其代表。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，即用于 生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。如果在描绘 的结构与指定结构的名称之间存在不一致，则赋予描绘的结构更多权重。 此外，如果结构或部分结构的立体化学未使用例如粗体或虚线表示，则将 该结构或结构部分解释为包含其所有的立体异构体。
表I描述了式I化合物的实例。
合成
本申请涉及公开如下出版物：Smith，David B.；Kalayanov，Genadiy； Sund，Christian；Winqvist，Anna；Maltseva，Tatiana；Leveque，Vincent J.-P.；Rajyaguru，Sonal；Le Pogam，Sophie；Najera，Isabel；Benkestock， Kurt；等人Journal of MedicinalChemistry(2009)，52(9)，2971-2978。
一般方案
将上述讨论的方法更详细地描述如下：
还可以根据Gosselin，G.等人Collect.Czech.Chem.Commun.(2006)， Vol.71，No.7，991-1010所述的方法制备商购的核苷3’-氟-3’-脱氧尿苷(1)。 碘代，然后在碱性条件下消去碘化物，可以产生中间体3。在中间体3的4’ 的位上引入叠氮基，然后根据Smith，D.B.等人J.Med.Chem.(2009)，52(9)， 2971-2978所述的方法用间-氯过苯甲酸对中间体4上的5’-碘化物进行氧化 置换得到5。使中间体5上的5’间-氯苯甲酰基脱保护，得到尿苷中间体6(方 案1)。
方案1.
胞苷中间体10由Smith，D.B.等人在J.Med.Chem.(2009)，52(9)， 2971-2978中公开。或者，还可以通过方案2中概括的合成路线有效地制备 10。
方案2.
可以通过中间体8与被保护的鸟嘌呤的转氨反应、然后进行脱保护反 应制备鸟苷中间体12(方案3)。
方案3.
可以通过使核苷6或10或12与适当取代的磷酰氯(phosphochloridate) 化合物11在强碱的存在下缩合制备本发明的氨基磷酸酯化合物(方案4)。 可以使用未保护的核苷6或10或12进行缩合。式I中的偶合产物16最初 可以作为两种非对映异构体的混合物在偶合反应中得到，并且可以通过手 性柱、手性HPLC或手性SFC色谱法分离成其相应的手性对映体。
方案4.
还可以对被保护的核苷6或10或12进行缩合反应。例如，可以在核 苷6的2’位上保护，得到中间体17。与17的缩合反应可以产生式I的收 率改善的化合物18。就该情况而言，R5是三乙基甲硅烷基，可以通过在室 温用乙酸或甲酸处理选择性地使18脱保护，以除去2’-三乙基甲硅烷基， 生成化合物16，其中R6是尿苷(方案5)。
方案5.
剂量和施用：
如上表所示，式I化合物具有有效地作为治疗人HCV感染的抗病毒 药的潜能或可以被代谢成显示这种活性的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以将所述活性化合物或其衍生物或 盐与另一种抗病毒药联合施用，例如抗肝炎药，包括式I的那些化合物。 当将所述活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒药联合施用时，活性 可以比母体化合物增加。这一结果易于通过制备衍生物并且根据本文所述 的方法测试其抗-HCV活性评价。
施用活性化合物可以从连续(静脉内滴注)到几次口服施用/天(例如 Q.I.D)，且可以包括口服、局部、胃肠外、肌内、皮下、透皮(可以包括渗 透促进剂)、口含和栓剂施用等施用途径。
4′-取代的核苷衍生物及其可药用盐可以用作任意药物制剂形式的药 物。可以通过肠、以口服方式例如以片剂、包衣片、锭剂、硬和软胶囊、 溶液、乳剂、糖浆剂或混悬液或通过直肠例如以栓剂形式施用药物制剂。 还可以通过胃肠外(肌内、静脉内、皮下或胸骨或输注技术)例如以注射液 形式、通过鼻部例如以鼻腔喷雾剂形式、通过局部等施用它们。
为了制备药物制剂，可以用生产片剂、包衣片、锭剂、硬和软胶囊、 溶液、乳剂或混悬液的治疗惰性无机或有机赋形剂配制4′-取代的核苷衍生 物及其可药用盐。
可以将式I的化合物与药学可接受的载体混合配制。例如，可以将本 发明的化合物作为药理学可接受的盐通过口服施用。因为本发明的化合物 主要溶于水，所以可以将它们以生理盐水溶液的形式通过静脉内施用(例如 缓冲至pH约为7.2-7.5)。常用的缓冲剂例如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐 可以用于该目的。当然，本领域技术人员可以在本说明书的教导范围内改 变制剂以提供用于特定施用途径而不会使得本发明的组合物不稳定或损害 其治疗活性的许多制剂。特别地，例如，易于通过最小的改变(盐制剂，酯 化等)修饰本发明的化合物以使得它们更溶于水或其他媒介物，所述的最小 改变充分属于本领域技术人员的范围。也属于本领域技术人员范围的是改 变特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明的化合物在患者中的最 大有益作用的药代动力学。
对于胃肠外制剂，载体通常包含无菌水或氯化钠水溶液，不过，可以 包括其他成分，包括有助于分散的那些。当然，如果使用无菌水且维持为 无菌，则组合物和载体也必须是无菌的。还可以制备可注射混悬液，其中 可以使用适合的液体载体、助悬剂等。
用于片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的适合的赋形剂是，例如乳糖、玉 米淀粉及其衍生物、滑石粉和硬脂酸或其盐。
如果期望，则可以通过标准技术给片剂或胶囊包肠溶衣或可以使其缓 释。
用于软胶囊的适合的赋形剂是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液 体多元醇类。
用于注射溶液的适合的赋形剂是，例如水、盐水、醇类、多元醇类、 甘油或植物油。
用于栓剂的适合的赋形剂是，例如天然和硬化油、蜡、脂肪、半液体 或液体多元醇类。
用于肠应用的溶液和糖浆剂的适合的赋形剂是，例如水、多元醇类、 蔗糖、转化糖和葡萄糖。
还可以将本发明的药物制剂制成缓释制剂或其他适合的制剂。
药物制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增 甜剂、着色剂、矫味剂、用于调整渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化 剂。
药物制剂还可以包含本领域已知的其他治疗活性剂。
剂量可以在宽限范围内改变且当然根据每种具体情况中的个体需求调 整。对于口服施用，每日剂量约为0.01-约100mg/kg体重/天应在单一疗法 和/或联合疗法中是适合的。优选的每日剂量约为0.1-约500mg/kg体重， 更优选0.1-约100mg/kg体重且最优选1.0-约100mg/kg体重/天。典型制 剂包含约5％-约95％活性化合物(w/w)。可以将每日剂量作为单一剂量或 分次剂量施用，典型地为1-5次剂量/天。
在一些药物剂型中，优选化合物的前药形式，尤其是包括本发明化合 物的酰化(乙酰化等)衍生物、吡啶酯类和不同的盐形式。本领域技术人员 知晓如何将本发明的化合物修饰成前药形式，以有利于将活性化合物递送 至宿主生物体或患者体内的靶部位。本领域技术人员也会采用前药形式的 有利药代动力学参数，如果适合，在将本发明化合物递送至宿主生物体或 患者体内的靶向部位中采用，以使预期的化合物效果最大化。
适应证和治疗方法
本发明的化合物及其异构体形式及其药学可接受的盐用于治疗和预防 HCV感染。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包含对有此需要 的患者施用治疗有效量的式I的任意一种化合物。
本申请提供了抑制细胞中HCV复制的方法，包含施用式I的任意一 种化合物。
联合疗法
本发明的化合物及其异构体形式及其药学可接受的盐单独地或与其他 靶向涉及HCV生命周期的病毒或细胞元件或功能的化合物联合用于治疗 和预防HCV感染。用于本发明的化合物类型包括、但不限于所有类型的 HCV抗病毒药。
对于联合疗法，当与本发明化合物联用时可以使用的活性剂的理论类 型包括，例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解链 酶抑制剂、NS4B抑制剂和在功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药 剂和其他抑制HCV细胞粘附或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转 录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的药物。在这些类型中和用于本 发明的具体化合物包括、但不限于大环、杂环和直链HCV蛋白酶抑制剂 例如替拉瑞韦(VX-950)、波普瑞韦(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-9005 18)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、 BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同源物)和VBY-376；用于本 发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括、但不限于R7128、PSI-7851、 IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879 和各种其他核苷和核苷酸类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)衍生为 2′-C-甲基修饰的核苷(酸)、4′-氮杂修饰的核苷(酸)和7′-去氮杂修饰的核苷(酸)。用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括、但不限于 HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、 ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、 JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明的化合物可以与亲环蛋白(cyclophyllin)和抑免蛋白(immunophyllin)拮抗剂(例如、但不限于DEBIO化合物、NM-811和环孢 素及其衍生物)、激酶抑制剂、热激蛋白抑制剂(例如HSP90和HSP70)、 其他免疫调节剂联用，所述免疫调节剂包括、但不限于干扰素(-α、-β、-ω、 -γ、-λ或合成)，例如内含子A、罗荛愫-A、Canferon-A300、Advaferon、 Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-β、Feron等； 聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，例如PEG干扰素-α-2a(派罗 欣)、PEG干扰素-α-2b(佩乐能)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；干扰素化合 物的长效制剂和衍生物，例如白蛋白融合的干扰素、Albuferon、Locteron 等；具有不同类型受控递送系统的干扰素类(例如ITCA-638，DUROS皮 下递送系统递送的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，例如瑞 喹莫德等；白细胞介素；促进1型辅助T细胞应答发生的化合物，例如 SCV-07等；TOLL-样受体激动剂，例如CpG-10101(actilon)、isotorabine、 ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗； 四氯十氧化物；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，例如civacir、XTL-6865 等和预防和治疗疫苗，例如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，可 以通过施用有效量的TNF-α拮抗剂强化任意上述方法，包括施用NS5A抑 制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如 IFN-γ)。适用于这种联合疗法的典型的非限制性TNF-α拮抗剂包括 ENBREL、REMICADE和HUMIRA。
此外，本发明的化合物可以与抗原生动物药和其他认为有效治疗HCV 感染的抗病毒药联用，例如、但不限于前药硝唑沙奈。硝唑沙奈可以用作 与本发明公开的化合物组合和与其他用于治疗HCV感染的活性剂例如聚 乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林组合中的活性剂。
本发明的化合物还可以与如下活性剂联用：可选形式的干扰素和聚乙 二醇化干扰素、利巴韦林或其类似物(例如tarabavarin、levoviron)、 microRNA、小干扰RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核 苷类似物、免疫球蛋白、hepatoprotectants、抗炎药和其他NS5A抑制剂。 HCV生命周期中其他靶标的抑制剂包括NS3解链酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，例如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码 的发夹短RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶类，例如heptazyme、RPI、 13919等；进入抑制剂，例如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑 制剂，例如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401和IMPDH 抑制剂。其他示例性HCV抑制剂化合物包括下列公开文献中公开的那些： 美国专利US 5,807,876；6,498,178；6,344,465；和6,054,472；PCT专利申 请公开号WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331，WO02/04425； WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529； WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846； WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679，WO00/056331； WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216，WO05/073195和WO08/021927。
另外，可以将例如利巴韦林和干扰素的组合作为与本发明的至少一种 化合物的多重联合疗法施用。本发明不限于上述举出的类型或化合物且关 注已知和新的化合物和生物活性剂的组合。预期本发明的联合疗法包括本 发明化合物与本发明的其他化合物组或本发明组以外的其他化合物的任意 化学相容性组合，只要该组合不会消除本发明化合物的抗病毒活性或其药 物组合物的抗病毒活性。
联合疗法可以依次进行，即首先使用一种活性剂治疗，然后使用第二 种活性剂治疗(例如，其中每种治疗包含本发明不同的化合物，或其中一种 治疗包含本发明的化合物，而另一种治疗包含一种或多种生物活性剂)或可 以同时使用两种活性剂治疗(同时进行)。依次疗法可以包括在完成第一种 疗法后、第二种疗法开始前合理的时间。使用两种活性剂同时治疗可以以 相同的每日剂量或单独的剂量进行。联合疗法无需限于两种活性剂且可以 包括三种或以上活性剂。同时和依次联合疗法的剂量取决于联合疗法的成 分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员公知的其他因素。 剂量值可以根据所缓解的病症的严重性的不同而改变。还应理解，对于任 何具体的受试者，可以根据个体需要和施用或监督联合疗法施用的本领域 技术人员的判断随时间调整具体的剂量方案和计划。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括对有此需要 的患者施用治疗有效量的任意一种式I化合物。
本申请提供了上述方法，还包含施用抑制HCV复制的免疫系统调节 剂或抗病毒药或其组合。
本申请提供了上述方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍 生的干扰素。
本申请提供了上述方法，其中所述抗病毒药选自HCV蛋白酶抑制剂、 HCV聚合酶抑制剂、HCV解链酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂、HCV融 合抑制剂及其组合。
实施例
一般条件
本发明的化合物可以通过下述实施例部分中的示例性合成反应中所述 的各种方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般购自商品供应商，例如Aldrich ChemicalCo.或通过本领域技术人员公知的方法、按照参考文献中举出的 操作步骤制备：例如Fieser和Fieser′s Reagents for Organic Synthesis； Wiley & Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和 Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。应理解实 施例部分中所示的合成反应方案仅是一些方法的示例，通过这些方法可以 合成本发明的化合物且可以对这些合成反应方案进行各种变型，并且启示 本领域技术人员它们涉及本申请中包含的公开内容。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间 体，包括、但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式表 征这种原料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的规定，否则本文所述的反应典型地在惰性气体气氛中在 大气压下在约-78℃-约150℃、通常约0℃-约125℃且更通常地和便利 地在约室温(或环境)温度例如约20℃的反应温度下进行。
本发明化合物上的各种取代基可以存在于原料化合物上，添加到任意 一种中间体中或在通过公知取代或转化反应方法形成终产物后添加。如果 取代基自身是反应性的，则可以根据本领域公知的技术保护取代基自身。 各种保护基是本领域公知的且可以使用它们。许多可能的基团的实例可以 在Green等人的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley和 Sons，1999中找到。例如，可以通过硝化添加硝基且可以将硝基转化成其 他基团，例如通过还原转化成氨基，通过氨基重氮化并且用卤素替代重氮 基转化成卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化添加酰基。然后可以通过各 种方法将酰基转化成相应的烷基，包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson 还原。可以使氨基烷基化以形成一-和二-烷基氨基；且可以使巯基和羟基 烷基化以形成相应的醚类。可以用本领域公知的氧化剂氧化伯醇类以形成 羧酸或醛类，且可以将仲醇类氧化成酮类。因此，取代或交替反应可以用 于提供遍在于原料、中间体或终产物包括分离的产物的分子上的各种取代 基。
缩写
本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-双-异丁 腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、气氛(Atm)、高压液相色谱法 (HPLC)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔-丁氧羰基 (Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二-叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲基 氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、间- 氯过苯甲酸(MCPBA)、间-氯苯甲酸(MCBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、 苄氧羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或 Ms)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、三氟化二乙基氨基 硫(DAST)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐 (NCA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1，8- 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚 胺(DCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸 二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二-异-丙酯、DIAD、磅/平方英寸(psi)、二-异-丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、氢化二-异-丁基铝、DIBAL-H、 室温rt或RT、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或 t-BuMe2Si、(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或 TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、二甲亚 砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四 甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、薄层色谱 法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对-甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、 六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异-丙基 (i-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。常规的命名法 包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新具有其在与烷基一起使用时 通常的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature inOrganic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford.)。
制备实施例
制备1
中间体手性1-((2R，3S，4S，5S)-4-氟-3-羟基-5-碘甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
M.W.356.09C9H10FIN2O4
将手性3’-脱氧-3’--氟-尿苷(Green ChemPharma)(5.2g，21mmol) 和PPh3(7.7g，29mmol)溶于CH3CN/吡啶(95：5，250mL)。加入碘(7.0g， 27.5mmol)，将该反应混合物在室温在N2气氛中搅拌12h。加入水(80mL)， 减压蒸发溶剂至干。与CH3CN、然后与CHCl3共沸蒸馏，以除去其余的 水。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2-4％EtOH的CH2Cl2溶液)，得到标题 产物(5g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，7.72-7.69(d，J＝8.1Hz， 1H)，5.87-5.84(d，J＝8.1Hz，1H)，5.74-5.71(m，2H)，5.00-4.80(dd，J＝ 54.3Hz，4.2Hz，1H)，4.53-4.41(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，3.56-3.40(m， 2H)。
制备2
中间体手性1-((2R，3S，4S)-4-氟-3-羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
M.W.228.18C9H9FN2O4
向在甲醇(650mL)中的手性1-((2R，3S，4S，5S)-4-氟-3-羟基-5-碘甲基-四 氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(10.7g)中加入NaOMe(16.2g，30mmol)。 将该反应混合物回流加热2h。将该混合物冷却至室温，在0℃逐步加入 树脂(H+，用水洗涤)，直到pH达到6～7为止。通过过滤除去树脂，用甲 醇洗涤，减压蒸发滤液至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯作为 洗脱液)，得到标题化合物，为黄色固体(2.3g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，7.79-7.76(d，J＝8.1Hz， 1H)，6.14-6.12(d，J＝6.3Hz，1H)，6.08-6.06(d，J＝7.5Hz，1H)，5.74-5.71(d， J＝8.1Hz，1H)，5.40-5.19(dd，J＝55.8Hz，4.5Hz，1H)，4.71-4.54(m，3H)。MS [M+H]+＝229.2。
制备3
中间体手性1-((2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-碘甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
M.W.397.11C9H9FIN5O4
将[Bn(Et)3N]Cl(17g，75mmol)和NaN3(4.5g，69mmol)混悬于无水 CH3CN(200mL)，在室温搅拌过夜。将得到的细混悬液过滤入手性 1-((2R，3S，4S)-4-氟-3-羟基-5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2g， 8.8mmol)的干THF(30mL)溶液。加入4-甲基吗啉(0.3mL，2.6mmol)，将 得到的溶液用冰-水浴冷却，在60min期限内滴加碘(8g，31mmol)在无水 THF(30mL)中的溶液。将该反应混合物在0-9℃搅拌16h。加入N-乙酰 基-L-半胱氨酸，将该溶液搅拌至起泡消退。减压浓缩溶剂至一半体积，然 后加入0.1M Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3水溶液。用10％EtOH的CH2Cl2溶液萃取该混合物，用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸 发至干。通过硅胶柱色谱法纯化该混合物[乙酸乙酯∶CH2Cl2∶EtOH； 200∶100∶3]，得到粗的期望的产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物(0～3％EtOH 的CH2Cl2溶液)2次，得到标题化合物，为白色固体(0.73g，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(s，1H)，7.38-7.35(d，J＝8.1Hz，1H)， 5.83-5.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76-5.75(d，J＝4.2Hz，1H)，5.45-5.26(dd，J＝ 52.2Hz，5.7Hz，1H)，4.84-4.77(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)。
制备4
中间体手性3-氯-苯甲酸(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢 -2H-嘧啶-1-基)-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲酯的制备
M.W.425.76C16H13ClFN5O6
将手性1-((2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-碘甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.76g，1.9mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液与 (Bu)4NHSO4(796mg，2.35mmol)和间-氯苯甲酸(500mg，3.2mmol)在 K2HPO4(1.75M，40mL)中的混合物合并。在室温剧烈搅拌两相系统，加入 一部分间-氯过苯甲酸(3.6g)[用3-氯苯甲酸(10％)和水(35％)平衡为55％]。 1h后，在1h间隔加入3x1.2g这种试剂混合物。最后添加后，将该混合物在室温剧烈搅拌18h。加入Na2S2O3溶液(0.1M)和饱和NaHCO3水溶液 (pH 7～8)。将该混合物在室温剧烈搅拌15min。分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物。分离有机层， 减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0～3％EtOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，得 到标题化合物，为白色固体(0.35g，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.09-7.91(m，2H)，7.59-7.56 (m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79-5.73(m，2H)， 5.61-5.42(dd，J＝51.9Hz，5.7Hz，1H)，4.81-4.78(m，1H)。
制备5
中间体手性1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
M.W.287.21C9H10FN5O5
将NH3在MeOH(7N，10mL)中的溶液加入到手性3-氯-苯甲酸 (2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟-4-羟基 -四氢-呋喃-2-基甲酯(100mg，0.24mmol)中。将该反应混合物在室温搅拌2 h。蒸发溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色 固体(34.5mg，51％)。
MS[M+H]+＝288.0；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.52(s，1H)， 7.84-7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.18-6.15(m，2H)，5.88-5.77(m，2H)，5.23-5.03 (dd，J＝53.7Hz，4.5Hz，1H)，4.60-4.40(m，1H)，3.54-3.53(d，J＝5.1Hz，2H)。
制备6
中间体手性苯甲酸(2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-5-碘甲基-四氢-呋喃-3-基酯(esterine)-2，4-二酮的制备
M.W.501.22C16H13FIN5O5
在氮气气氛中在0℃向在制备3中制备的手性1-((2R，3S，4S，5S)-5-叠氮 基-4-氟-3-羟基-5-碘甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.5g，3.78 mmol)和DMAP(0.87g，7.56mmol)在干THF(20mL)中的溶液中滴加 BzCl(0.67mL，5.67mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌5min。然后用EA 稀释该混合物，用盐水和HCl水溶液(0.1M)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(PE∶EA＝5∶1-2∶1)，得到标 题化合物，为白色固体(1.78g，94％)。
MS[M+H]+＝502。
制备7
中间体手性苯甲酸(2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-5-苯甲酰基甲基-四氢-呋喃-3-基酯-2，4-二酮的制备
M.W.495.43C23H18FN5O7
向手性苯甲酸(2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶 -1-基)-4-氟-5-碘甲基-四氢-呋喃-3-基酯-2，4-二酮(1.78g，3.55mmol)在 DMSO中的溶液中加入苯甲酸钠(2.56g，17.76mmol)和18-冠-6(0.187g， 0.71mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中在100℃加热18h。将该混合 物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水和水洗涤。分离有机层，减 压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(PE∶EA＝5∶1)，得到标题化合物，为白色固体(1.30g，74％)。
MS[M+H]+＝496。
制备8
中间体手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备
M.W.286.22C9H11FN6O4
在氮气气氛中在0℃向手性苯甲酸(2R，3S，4S，5S)-5-叠氮基-2-(2，4-二氧 代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-5-苯甲酰基甲基-四氢-呋喃-3-基酯-2，4-二 酮(0.2g，2.6mmol)和1H-四唑(0.283g，26mmol)在干吡啶(5mL)中的溶液 中加入4-氯苯基二氯磷酸酯(0.297g，7.9mmol)。将该反应混合物在0-5℃ 搅拌5min，然后温至室温，搅拌5h。减压浓缩该混合物。使残余物分配 在DCM与饱和NaHCO3之间。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到方案2中的粗1H-四唑中间体9，不经进一步纯化直接用 于下一步。在室温将1H-四唑产物9(0.2g)溶于二噁烷(70mL)，加入 NH3·H2O(10mL)。将该反应混合物在室温搅拌0.5h。TLC分析显示原料 完全耗尽。减压除去溶剂，将残余物溶于NH3的甲醇溶液(7N，10mL)。 将该反应混合物在室温搅拌16h。浓缩该混合物，通过制备型-HPLC纯化 残余物，得到标题化合物，为白色固体(50mg，50％)。
MS[M+H]+＝287.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.752-7.727(d， 1H，J＝7.5)，7.352(br，2H)，6.220-6.195(d，1H，J＝7.5)，6.018-5.997(d，1 H，J＝6.3)，5.816-5.791(d，1H，J＝7.5)，5.758-5.719(t，1H)，5.195-5.001 (dd，1H，J＝4.5，J＝53.4)，4.548-4.436(m，1H)，3.539-3.462(m，2H)。
制备9
中间体手性苯甲酸(2R，3S，4S，5R)-2-(2-乙酰基氨基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基)-5-叠氮基-4-氟-5-苯甲酰基甲基-四氢-呋喃-3-基酯的制备
M.W.576.51C26H21FN8O7
向N-(6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-乙酰胺(154mg，0.8mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中加入BSA(325mg，0.8mmol)。将该混合物在 60℃加热至变成澄清溶液。加入制备7中的手性苯甲酸(2R，3S，4S，5S)-5- 叠氮基-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-5-苯甲酰基甲基-四氢- 呋喃-3-基酯-2，4-二酮(200mg，0.4mmol)在MeCN中的溶液，然后添加 TMSOTf(357mg，1.6mmol)。将得到的反应混合物在微波照射中在100℃ 加热1h。将该混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3溶液(10ml)猝灭。 用EA(10ml×3)萃取该混合物。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到粗标题 化合物(120mg，51％)。
LC-MS(M+H)+＝577.2；LC-MS(M+Na)+＝599.1。
制备10
中间体手性2-氨基-9-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的制备
M.W.326.25C10H11FN8O4
向粗手性苯甲酸(2R，3S，4S，5R)-2-(2-乙酰基氨基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基)-5-叠氮基-4-氟-5-苯甲酰基甲基-四氢-呋喃-3-基酯(120mg，0.26 mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入氨的甲醇溶液(2ml，7N)。将该反应 混合物在25℃搅拌18h。TLC分析显示反应完成。真空浓缩该混合物， 通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(15mg，22％)。
LC-MS(M+H)+＝327.0。
实施例1
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.556.45C21H26FN6O9P
步骤A
将(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(Oakwood，300mg，1.95mmol)和 二氯磷酸苯酯(Aldrich，397mg，280μl，1.79mmol)混悬于无水DCM(10 mL)。将该反应体系冷却至-78℃。滴加三乙胺(362mg，498μl，3.58mmol)。 将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后温至室温，搅拌5h。除去溶剂， 用干乙醚洗涤残余物。浓缩滤液，得到粗(2S)-异丙基2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯，为淡黄色油状物(0.5g，91％)，不经进一步纯化使用。
步骤B
向制备5中制备的手性1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基 甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(54mg，188μmol)在无水THF (3.75mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(470μl，470μmol)的THF溶液 (Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加粗(2S)-异丙基 2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(940μl，470μmol)的THF溶液(0.5M)。将 该反应混合物在室温搅拌3h。然后加入MeOH(2mL)。除去溶剂。通过 快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g，0-15％MeOH的DCM溶液)，得到标 题化合物，为黄白色固体(22mg，21％)。
LC-MS(M+H)+＝557.0。
实施例2
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯的制备
M.W.542.42C20H24FN6O9P
步骤A
将(S)-乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(Aldrich，300mg，1.95mmol)和苯基 二氯磷酸酯(Aldrich，434mg，306μl，1.95mmol)混悬于无水DCM(20 mL)。将该反应体系冷却至-78℃。滴加三乙胺(395mg，544μl，3.91mmol)。 将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后温至室温，搅拌5h。除去溶剂， 用干乙醚洗涤残余物。浓缩滤液，得到粗(2S)-乙基2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯，为淡黄色油状物(0.5g，88％)，不经进一步纯化使用。
步骤B
向制备5中制备的手性1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基 甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(50mg，174μmol)在无水THF(5 mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(435μl，435μmol)的THF溶液(Aldrich， 1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加粗(2S)-乙基2-(氯(苯氧基) 磷酰基氨基)丙酸酯(870μl，435μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合 物在室温搅拌过夜。然后加入MeOH(2mL)。除去溶剂。通过快速色谱法 纯化残余物(硅胶，40g，0-15％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物， 为黄白色固体(7mg，7.4％)。
LC-MS(M+H)+＝543.0。
实施例3
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯的制 备
M.W.592.48C24H25FN6O9P
步骤A
将萘-1-醇(Aldrich，0.72g，4.99mmol)和磷酰氯(V)(Aldrich，767mg， 466μl，5.00mmol)混悬于无水乙醚(20mL)，将温度冷却至-78℃。滴加三 乙胺(505mg，695μl，4.99mmol)，将该反应混合物在-78℃搅拌0.5h。将 该反应混合物温至室温，搅拌过夜。过滤该混合物，浓缩滤液，得到粗萘 -1-基二氯磷酸酯，为淡黄色油状物(1.3g，100％)，不经进一步纯化用于下 一步。
步骤B
将(S)-乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(Aldrich，300mg，1.95mmol)和萘-1- 基二氯磷酸酯(510mg，1.95mmol)混悬于无水DCM(30mL)。将该反应体 系冷却至-78℃。滴加三乙胺(395mg，544μl，3.91mmol)。将该反应混合物 在-78℃搅拌1h，然后温至室温，搅拌5h。除去溶剂，用干乙醚洗涤残 余物。浓缩滤液，得到粗(2S)-乙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯， 为淡黄色油状物(0.6g，90％)，不经进一步纯化使用。
步骤C
向制备5中制备的手性1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基 甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(90mg，313μmol)在无水THF (6.25mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(783μl，783μmol)的THF溶液 (Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加粗(2S)-乙基2-(氯 (萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(1.57mL，783μmol)的THF溶液(0.5M)。 将该反应混合物在室温搅拌3h。然后加入MeOH(2mL)。除去溶剂。通 过快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g，0-15％MeOH的DCM溶液)，得到 标题化合物，为浅棕色固体(70mg，38％)。
LC-MS(M+H)+＝593.0。
制备11
中间体手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-5-羟基甲基-3-三乙基硅烷氧基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备
M.W.400.49C15H25FN6O4Si
在-5℃在15min期限内向制备8中制备的手性4-氨基 -1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H- 嘧啶-2-酮(300mg，1.05mmol)在吡啶(24.5mL)中的溶液中滴加氯三乙基硅 烷(Fluka，440mg，2.92mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h，然后通过 添加甲醇(5mL)猝灭。通过快速色谱法纯化该混合物(5-15％MeOH的 DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.29g，69％)。
制备12
中间体(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3- 氟-4-三乙基硅烷氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]- 丙酸异丙酯的制备
M.W.719.79C31H43FN7O8PSi
步骤A
将(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(Oakwood，0.706g，4.21mmol)和 实施例3步骤A中制备的萘-1-基二氯磷酸酯(1.1g，4.21mmol)混悬于无水 DCM(25mL)。将该反应体系冷却至-78℃。滴加三乙胺(852mg，1.17ml， 8.42mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后温至室温，搅拌5h。 除去溶剂，用干乙醚洗涤残余物，过滤。浓缩滤液，得到粗(2S)-异丙基2-(氯 (萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯，为淡黄色油状物(1.3g，87％)，不经进一 步纯化使用。
步骤B
向制备11中制备的手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-5-羟 基甲基-3-三乙基硅烷氧基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.29g，724μmol) 在无水THF(42mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(1.81mL，1.81mmol)的 THF溶液(Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加粗(2S)- 异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(3.62mL，1.81mmol)的 THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添加氯化叔 丁基镁(0.9mL，0.9mmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和粗(2S)-异丙基 2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(1.81mL，0.9mmol)的THF溶液(0.5 M)。将该反应混合物在室温再搅拌2h。加入MeOH(5mL)。除去溶剂。 通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g，2-18％MeOH的DCM溶液)，得到 标题化合物，为黄白色固体(430mg，83％)。
LC-MS(M+H)+＝720.3。
实施例4
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.605.52C25H29FN7O8P
将制备12中制备的(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-三乙基硅烷氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧 基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(0.43g，597μmol)溶于乙酸(80％，28mL)。将 该反应混合物在室温搅拌5h。减压蒸发溶剂，通过与MeOH共沸浓缩3 次除去残留乙酸。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，2-18％MeOH的DCM 溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.2g，55％)。
LC-MS(M+H)+＝606.1。
实施例5
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸苄酯的制备
M.W.653.57C29H29FN7O8P
步骤A
将(S)-苄基2-氨基丙酸酯盐酸盐(Chem Impex，0.66g，3.06mmol)和实 施例3步骤A中制备的萘-1-基二氯磷酸酯(0.8g，3.06mmol)混悬于无水 DCM(15mL)。将该反应体系冷却至-78℃。滴加三乙胺(619mg，852μl， 6.12mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后温至室温，搅拌5h。 除去溶剂，用干乙醚洗涤残余物，过滤。浓缩滤液，得到粗(2S)-苄基2-(氯 (萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯，为淡黄色油状物(1g，81％)，不经进一步 纯化使用。
步骤B
向制备8中制备的手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基 -5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(85mg，292μmol)在无水THF (8.5mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(742μL，742μmol)的THF溶液 (Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌1h，然后滴加粗(2S)-苄基2-(氯(萘 -1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(1.48mL，742μmol)的THF溶液(0.5M)。将 该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添加氯化叔丁基镁(371μL，371 μmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和粗(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基 氨基)丙酸酯(0.74mL，371μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室 温再搅拌2h。加入MeOH(2mL)。除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余 物(硅胶，0-20％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为淡黄色固体(10 mg，5％)。
LC-MS(M+H)+＝654.1。
实施例6
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯的制备
M.W.591.50C24H27FN7O8P
向制备8中制备的手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟基 -5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(50mg，175μmol)在无水THF (5mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(437μL，437μmol)的THF溶液 (Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加实施例3步骤B 中制备的粗(2S)-乙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(873μL，437 μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添 加氯化叔丁基镁(219μL，219μmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和粗(2S)-苄 基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(437μL，219μmol)的THF溶液 (0.5M)。将该反应混合物在室温再搅拌2h。加入MeOH(2mL)。除去溶 剂。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，0-16％MeOH的DCM溶液)，得到 标题化合物，为白色固体(5mg，5％)。
LC-MS(M+H)+＝592.2。
实施例7
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟 基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.555.46C21H27FN7O8P
向实施例8中制备的手性4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟 基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(43mg，150μmol)在无水 THF(8mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(376μL，376μmol)的THF溶液 (Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加实施例1步骤A 中制备的粗(2S)-异丙基2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(751μL，376 μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添 加氯化叔丁基镁(188μL，188μmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和粗(2S)-苄 基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(376μL，188μmol)的THF溶液 (0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH(2mL)。除去溶剂。 通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，0-18％MeOH的DCM溶液)，得到标题 化合物，为白色固体(3mg，4％)。
LC-MS(M+H)+＝556.0。
制备13
中间体手性4-氨基-1-[(2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-4-氟-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮的制备
M.W.524.63C25H29FN6O4Si
向实施例8中制备的手性4-氢基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-氟-3-羟 基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(50mg，175μmol)和咪唑(119 mg，1.75mmol)在无水DMF(2.62mL)中的溶液中加入叔丁基氯二苯基硅 烷(Aldrich，480mg，1.75mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20min。用 乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤几次。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(0-18％MeOH的DCM溶液)，得 到标题化合物，为白色固体(36mg，39％)。
制备14
中间体(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基 -4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-氟-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)- 磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.843.93C41H47FN7O8PSi
向手性4-氨基-1-[(2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧 基)-4-氟-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮(20mg，38.1μmol)在无 水THF(4mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(95.3μL，95.3μmol)的THF 溶液(Aldrich，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加制备12步 骤A中制备的粗(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(191 μL，95.3μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添加氯化叔丁基镁(48μL，48μmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和制备 12步骤A中制备的粗(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯 (96μL，48μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。 加入MeOH(2mL)。除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g， 2-18％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(22mg，68％)。
LC-MS(M+H)+＝844.2。
实施例8
手性(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟 -4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.479.36C15H23FN7O8P
向(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基 -4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-氟-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)- 磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(18mg，21.3μmol)在THF(2.88mL)中的溶液中 加入TBAF(21.3μL，21.3μmol)的THF溶液(1M)。将该反应混合物在室 温搅拌30min。除去溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到标题化合 物，为白色固体(6mg，59％)。
LC-MS(M+H)+＝479.9。
实施例9
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-丙 酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的 制备
M.W.661.59C28H33FN7O9P
向手性丙酸(2R，3S，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基 -4-氟-5-羟基甲基-四氢-呋喃-3-基酯(制备单独公开，25mg，73.0μmol)在无 水THF(5mL)中的溶液中滴加氯化叔丁基镁(183μL，183μmol)的THF溶 液(Aldrieh，1M)。将该混合物在室温搅拌15min，然后滴加制备12步骤 A中制备的粗(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(365μL， 183μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后依次添加氯化叔丁基镁(92μL，92μmol)的THF溶液(Aldrich，1M)和制备12步 骤A中制备的粗(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸酯(183 μL，92μmol)的THF溶液(0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌2h。加入 MeOH(2mL)。除去溶剂。通过快速色谱法(硅胶，40g，2-18％MeOH的 DCM溶液)、然后通过制备型-HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白 色固体(28mg，58％)。
LC-MS(M+H)+＝662.2。
生物学实施例
HCV复制子测定
本试验测定式I化合物抑制HCV RNA复制的能力和由此其在治疗 HCV感染中的潜在用途。本试验使用报道基因作为胞内HCV复制子RNA 水平的单一读出值。将虫荧光素酶基因导入在内核糖体进入位点(IRES)序 列后紧邻的基因型1b复制子构建体NK5.1的第一开放读码框(N.Krieger 等人，J.Virol.2001 75(10)：4614)，并且通过来自足和口腔疾病病毒的自我 切割肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan & J.Drew， EMBO1994 13(4)：928-933)。在体外转录后，将RNA电穿孔入人肝细胞瘤 Huh7细胞并且将G418-抗性集落分离且展开。稳定选择的细胞系2209-23 包含复制HCV亚基因组RNA且由复制子表达的虫荧光素酶反映出在细胞 中的其RNA水平。本试验按照一式两份进行，1份是不透明的白色，1份 是透明的，以测定抗病毒活性且为确保所观察到的活性的平行化学化合物 的细胞毒性并不归因于细胞增殖减少或细胞死亡。
将表达虫荧光素酶报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)在具有5％胎 牛血清(FBS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco MEM(Invitrogen 目录号10569-010)中培养并且在96-孔培养板上以5000细胞/孔铺板，并且 温育过夜。24小时后，将化学化合物在生长培养基中的标题稀释液加入到 细胞中，然后在37℃再温育3天。在温育时间结束时，收集白色培养板上 的细胞并且通过使用荧光素酶测定系统(Promega目录号E2820)测定荧光素酶活性。在制造商的试剂盒中包括如下段落中所述的全部试剂且遵循制 造商的说明制备试剂。用100μL磷酸缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)/孔将细胞洗 涤1次，用20μl 1x荧光素酶测定裂解缓冲液裂解，然后在室温温育20min。 然后将培养板插入Centro LB 960微量培养板发光计(Berthold Technologies)并且将100μl荧光素酶测定缓冲液注入各孔，使用2-秒延迟、 2-秒测量程序测定信号。可以根据荧光素酶活性降低百分比与如上所述的 药物浓度之间的关系图计算相对于未处理的细胞对照值复制子水平降低 50％所需的药物浓度IC50。
来自Roche Diagnostic(目录号1644807)的WST-1试剂用于细胞毒性 试验。将10微升WST-1试剂加入到透明培养板的各孔中，包括包含单独 培养基作为空白的孔。然后将细胞在37℃温育2h，使用MRX暴露微量 滴定培养板读出器(Lab System)在450nm(参比过滤器在650nm)测定OD 值。此外，可以根据WST-1值与如上所述的药物浓度之间的关系图计算相 对于未处理的细胞对照值细胞增殖降低50％所需的药物浓度CC50。
有代表性的生物学数据如下表II中所示：
表II.
可以理解，本文涉及的治疗方法可以扩展至预防和治疗现存的病症且 治疗动物包括治疗人体和其他哺乳动物。此外，本文所用的治疗丙型肝炎 病毒(HCV)感染还包括治疗或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关或由其 介导的疾病或病症或其临床症状。
如果适合，以其具体形式或在实施为获得所公开效果的所公开的功能 或方法或工艺方面的方式表示的上述描述或如下权利要求或相伴的图中所 公开的特征可以单独地或以这些特征的任意组合的方式用于实现不同形式 的本发明。
为清楚和理解的目的，通过示例和实施例详细描述了上述发明。本领 域技术人员显而易见在待批权利要求范围内可以进行改变和变型。因此， 应理解，上述描述预以示例，而非限定。因此，本发明的范围不应参照上 述描述确定，而是应参照如下待批权利要求与赋予这些权利要求同等权利 的完整范围确定。
为所有目的，将本申请中引述的全部专利、专利申请和出版物完整地 引入本文作为参考，其引用程度与将每篇专利、专利申请或出版物各自显 示的程度相同。

Claims (9)

1.式I化合物或其药理学可接受的盐
其中：
R1是苯基或萘基；
R2a是H；
R2b是甲基；
R3是异丙基、乙基或苄基；
R4是H；
R5是H；
R6是
2.权利要求1的化合物，其中R1是萘基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R3是异丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是乙基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是苄基。
7.化合物，其选自：
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸苄酯；
(S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯；
(S)-2-{[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；和
S)-2-[[(2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3-氟-4-丙酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物在制备用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
9.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
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