CN104011061B - 作为hcv rna复制抑制剂的2‘,4’‑二氟‑2‘‑甲基取代的核苷衍生物 - Google Patents

作为hcv rna复制抑制剂的2‘,4’‑二氟‑2‘‑甲基取代的核苷衍生物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式I化合物：

Description

作为HCV RNA复制抑制剂的2‘,4’-二氟-2‘-甲基取代的核苷 衍生物
发明领域
本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。特别地，本发明涉及嘌呤和嘧啶核苷衍生物作为亚基因组丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制抑制剂的用途以及含有此类化合物的药物组合物。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的首要原因。感染HCV的患者有发展为肝硬化和继而发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。目前仅有两种被批准的治疗方法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish,Sem.Liver.Dis.,1999,19,35)。它们是干扰素-α单一治疗和最近出现的核苷类似物利巴韦林(病毒唑)和干扰素-α的组合治疗。
被批准用于治疗病毒感染的许多药物都是核苷或核苷类似物，并且这些核苷类似物药物的大多数都是通过转化为相应的三磷酸酯后通过抑制病毒聚合酶来抑制病毒复制。这种向三磷酸酯的转化通常是由细胞激酶介导的，因此对作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价仅使用基于细胞的测定来方便地进行。对于HCV来说，缺乏可以利用的真正基于细胞的病毒复制测定法或者感染动物模型。
丙型肝炎病毒属于黄病毒科(Flaviridae)家族。它是一种RNA病毒，RNA基因组编码大的聚蛋白，其在加工后产生所需的复制机制，以确保子代RNA的合成。据信大多数通过HCV RNA基因组编码的非结构蛋白均与RNA复制有关。Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science,1999,285,110-113]已描述了人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，在该细胞系中引入了亚基因组HCV RNA分子并且显示高的复制效率。据信在这些细胞系中的RNA复制机制与受感染肝细胞中全长HCV RNA基因组的复制相同。用于分离这些细胞系的亚基因组HCVcDNA克隆已经构成了基础以开发用于鉴定HCV复制的核苷类似物抑制剂的基于细胞的测定方法。
发明概述
式I化合物可用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病，以及可用于包含此类化合物的药物组合物。
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选地被一个或更多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰基氨基、-SO2N(R1a)2、-COR1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基或氰基取代；
各R1a独立地为H或低级烷基；
各R1b独立地为-OR1a或-N(R1a)2；
各R1c为低级烷基；
R2a和R2b(i)独立地为H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基可任选地被一个或更多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；(ii)R2a为H且R2b和R4一起形成(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起形成(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b均为低级烷基；
R3为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；
R4为H、低级烷基，或R2b和R4一起形成(CH2)3；
R5为H、C(＝O)R1c、C(＝O)R1b、P(＝O)(OR1)(OR1a)或P(＝O)(OR1)(NR4R7)；
R6为H、甲基、或卤代；
R7为C(R2aR2b)COOR3；
m为0至3；
n为4或5；
p为0至2；且
r为1至6。
本申请提供用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供包含式I化合物和药学上可接受赋形剂的组合物。
发明详述
已显示式I化合物为肝细胞瘤细胞系中亚基因组丙型肝炎病毒复制的抑制剂。这些化合物具有作为用于治疗人HCV感染的有效抗病毒药物的潜力。
本文所使用的术语“烷基”表示含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。优选地，术语“烷基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烃基。更优选地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。烷基可未被取代或被取代。取代基选自环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和环烷基羰基中的一个或更多个。
本文所使用的术语“环烷基”表示任选地被取代的含有3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所使用的术语“烷氧基”表示任选地被取代的直链或支链烷基-氧基，其中“烷基”部分如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基，包括它们的异构体。
本文所使用的术语“烷氧基烷基”表示如上所定义的烷氧基，其键合于如上所定义的烷基。实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙基氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙基氧基丁基、丁基氧基丁基、叔丁基氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙基氧基戊基，包括它们的异构体。
本文所使用的术语“链烯基”表示未被取代或被取代的烃链基团，其具有2至7个碳原子、优选2至4个碳原子并且具有一个或两个烯属双键，优选一个烯属双键。实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所使用的术语“炔基”表示未被取代或被取代的烃链基团，其具有2至7个碳原子、优选2至4个碳原子并且具有一个或(如有可能)两个三键，优选一个双键。实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所使用的术语“羟基烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3个或更多个氢原子被羟基取代。实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。
本文所使用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3个或更多个氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基等。
本文所使用的术语“烷基硫基”表示直链或支链(烷基)S-基团，其中所述“烷基”部分如上所定义。实例为甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基或叔丁基硫基。
本文所使用的术语“芳基”表示任选地被取代的苯基和萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)。对于芳基适合的取代基可选自对烷基所命名的那些，但是此外，卤素、羟基和任选地被取代的烷基、卤代烷基、链烯基、炔基和芳基氧基也为可加入该选择的取代基。
本文所使用的术语“杂环基”表示任选地被取代的饱和、部分不饱和的或芳族的单环、双环或三环的杂环系统，其含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子，也可稠合至任选地被取代的饱和、部分不饱和的或芳族的单环碳环或杂环。
适合的杂环的实例为噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、二氢噁唑基、嘧啶基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、哌啶基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如4-硫代吗啉基)、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基例如1,2,3-噻二唑基、4-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶-1-基。
对于杂环基适合的取代基可选自对烷基所命名的那些，但是此外，任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、氧代基(＝O)或氨基磺酰基也为可加入该选择的取代基。
本文所使用的术语“酰基”(“烷基羰基”)表示式C(＝O)R基团，其中R为氢、含有1至7个碳原子的未被取代或被取代的直链或支链烃基或者苯基。最优选的酰基为其中R为氢、含有1至4个碳原子的未被取代的直链或支链烃基或者苯基。
术语卤素代表氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯、溴。
本申请通篇给出的化合物的图示中，加深的锥形线()表示在不对称碳所属的环平面上方的取代基，而虚线()表示在不对称碳原子所属环平面下方的取代基。
式I化合物显示立体异构现象。本发明的化合物可以是式I化合物的任何异构体或者这些异构体的混合物。具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物和中间体可以以可被拆分的立体异构体的外消旋混合物的形式获得。
式I化合物显示互变异构现象，这意味着本发明的化合物可存在两个或多个能够很容易地相互转化的化合物。在许多情况下，这仅仅是指氢原子在两个其它原子之间的交换，与其中的一个形成共价键。互变异构化合物以动态平衡彼此存在，因此在试图制备单个的物质时通常导致形成混合物，该混合物显示根据组分的结构所预期的所有化学和物理特性。
互变异构现象最常见的类型是涉及羰基、或酮基化合物和不饱和的羟基化合物、或烯醇的互变异构。结构的改变是氢原子在碳原子和氧原子之间的迁移，并伴有键的重排。例如，在许多脂肪族醛和酮化合物例如乙醛中，酮基形式是占优势的；在苯酚中，烯醇是主要的组分。
碱性的式I化合物可与无机酸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等、与有机酸(例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等)形成药学上可接受的盐。这些盐的形成和分离可以根据本领域已知的方法进行。
HCV抑制剂
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选地被一个或更多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰基氨基、-SO2N(R1a)2、-COR1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基或氰基取代；
各R1a独立地为H或低级烷基；
各R1b独立地为-OR1a或-N(R1a)2；
各R1c为低级烷基；
R2a和R2b(i)独立地为H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基可任选地被一个或更多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；(ii)R2a为H且R2b和R4一起形成(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起形成(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b均为低级烷基；
R3为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；
R4为H、低级烷基，或R2b和R4一起形成(CH2)3；
R5为H、C(＝O)R1c、C(＝O)R1b、P(＝O)(OR1)(OR1a)或P(＝O)(OR1)(NR4R7)；
R6为H、甲基或卤代；
R7为C(R2aR2b)COOR3
m为0至3；
n为4或5；
p为0至2；且
r为1至6。
本申请提供式I化合物，其中R4为H。
本申请提供式I化合物，其中R6为H或Br。
本申请提供式I化合物，其中R6为H。
本申请提供式I化合物，其中R6为Br。
本申请提供式I化合物，其中R4为H且R6为H或Br。
本申请提供式I化合物，其中R4为H且R6为Br。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基或苯基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基。
本申请提供式I化合物，其中R1为苯基。
本申请提供式I化合物，其中R1为苯基且R4为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为苯基，R6为H，且R4为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基且R4为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H且R6为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基且R3为异丙基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，且R3为异丙基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，且R3为异丙基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，且R3为异丙基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，且R3为异丙基。
本申请提供式I化合物，其中R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H、R6为H，R2a为H、R2b为甲基，且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基、R3为异丙基，且R5为H。
本申请提供式I化合物，其中R5为C(＝O)R1c。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基，且R5为C(＝O)R1c。
本申请提供式I化合物，其中R1c为乙基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基，且R5为C(＝O)CH2CH3。
本申请提供式I化合物，其中R5为P(＝O)(OR1)(NR4R7)。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基，且R5为P(＝O)(OR1)(NR4R7)。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基，R5为P(＝O)(OR1)(NR4R7)，且R1为萘基。
本申请提供式I化合物，其中R4为H且R7为CH(CH3)C(＝O)OCH(CH3)2。
本申请提供式I化合物，其中R1为萘基，R4为H，R6为H，R2a为H，R2b为甲基，R3为异丙基，R5为P(＝O)(OR1)(NR4R7)，R1为萘基，R4为H且R7为CH(CH3)C(＝O)OCH(CH3)2。
本申请提供选自以下的化合物：
本申请提供用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供上述方法，进一步包括施用免疫系统调节剂或者抑制HCV复制的抗病毒剂、或其组合。
本申请提供上述方法，其中所述免疫系统调节剂为干扰素或化学衍生的干扰素。
本申请提供上述方法，其中所述抗病毒剂选自下组：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂、HCV融合抑制剂及其组合。
本申请提供用于抑制细胞中HCV复制的方法，包括施用式I化合物。
本申请提供包含式I化合物和药学上可接受赋形剂的组合物。
本申请提供式I化合物在制造用于治疗HCV的药物中的用途。
本申请提供本文所述的化合物、组合物、或方法。
化合物
在下表中提供本发明所涵盖的且在本发明范围之内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备例以使本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，但仅视为本发明的举例说明和典型。
一般而言，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。如果在描绘的结构和根据该结构给出的名称之间有差异，则应优先以描绘的结构为根据。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线特别说明，则该结构或部分结构可以理解为包含其所有的立体异构体。
表I描绘了根据通式I的化合物的实例。
合成
一般流程
下面详细地描述上文所讨论的方法：
起始材料1可根据Sofia,M.J.等人，J.Med.Chem.(2010),53(19),7202-7218和Clark,J.L.等人，J.Med.Chem.(2005),48(17),5504-5508所述方法制备。碘化、随后在碱性条件下去除碘可产生中间体3，其中用苯甲酰基保护3’-羟基则产生中间体4。将中间体4转化为5的立体专一性反应是关键步骤。先前已由Ajmera,S.等人，J.Med.Chem.(1988),31(6),1094-1098和Moffatt,J.G.等人，J.Am.Chem.Soc.(1971),93(17),4323-4324描述了在4’α位引入氟化物的类似转化。用苯甲酸钠替换5’碘则提供中间体6。最后，在中间体6中使3’,5’苯甲酰基脱保护则得到核苷中间体7(流程1)。
在下面一般流程中，R1可以为H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基可以为苯基或萘基，任选地被一个或更多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰基氨基、-SO2N(R1a)2、-COR1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基或氰基取代，各R1a可独立地为H或低级烷基，各R1b可独立地为-OR1a或-N(R1a)2，各R1c可以为低级烷基，R2a和R2b(i)独立地为H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基可任选地被一个或更多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；(ii)R2a可以为H且R2b和R4一起形成(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起形成(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b均为低级烷基，R3可以为H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，R4可以为H、低级烷基，或R2b和R4一起形成(CH2)3，R5可以为H、C(＝O)R1c、C(＝O)R1b、P(＝O)(OR1)(OR1a)或P(＝O)(OR1)(NR4R7)，R6可以为H、甲基或卤代，R7可以为C(R2aR2b)COOR3，m可以为0至3，n可以为4或5，p可以为0至2，且r可以为1至6。
流程1.
核苷7也可通过与NCS、NBS或NIS在适当的条件下反应而顺利地转化为5’-卤素中间体8(流程2)。
流程2.
本发明的氨基磷酸酯化合物可通过核苷7或8与适合地被取代的磷酸氯化物(phosphochloridate)化合物11在强碱存在下缩合而制备(流程3)。所述缩合可在未受保护的核苷7或8上进行。式I中经偶联的产物12可进一步被衍生化为产物13。式I中化合物12或13最初在偶联反应下均以两个非对映异构体混合物形式获得，并且可通过手性柱、手性HPLC或手性SFC色谱分离为它们相应的手性对映异构体。
流程3.
剂量和施用：
如上表所示，式I化合物具有用于治疗人HCV感染的有效抗病毒药物的潜力、或被代谢为显示此类活性的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，活性化合物或其衍生物或盐可以与另一种抗病毒剂如抗肝炎剂、包括式I的那些组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂组合施用时，活性可比母体化合物有所增加。这可容易地通过根据本文所述方法制备衍生物以及测试其抗HCV活性来评价。
活性化合物的施用可从连续(静脉内滴注)至每天数次口服施用(例如Q.I.D)变化，并且在其他施用途径中尤其可包括口服、局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包括一种渗透促进剂)、经颊和栓剂施用。
4'-F取代的核苷衍生物以及其药学上可用的盐可用作任何药学制剂形式的药物。药学制剂可以以肠内施用，或者口服例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬剂形式；或者直肠内，例如以栓剂形式施用。它们也可胃肠外(肌内、静脉内、皮下或胸骨内注射或者输注技术)，例如以注射溶液形式；鼻内例如以鼻喷雾剂或吸入喷雾剂形式、局部等施用。
为了制备药用制剂，4'-取代的核苷衍生物以及其药学上可用的盐可与治疗上惰性的无机或有机赋形剂配制，以用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂。
式I化合物可与药学上可接受的载体混合配制。例如，本发明化合物可以以药理学上可接受的盐形式口服施用。因为本发明化合物大多数是水溶性的，因此它们可以在生理盐水溶液(例如缓冲至约7.2至7.5的pH)中静脉内施用。常规的缓冲剂如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于该目的。当然，本领域普通技术人员可在本说明书的教义内改变制剂以提供多种用于特定施用途径的制剂，而不使本发明的组合物不稳定或减弱它们的治疗活性。具体而言，例如，通过本领域普通技术中熟知的较小改变(盐制剂、酯化等)，可容易地改变本发明化合物，以使它们更易溶于水或其它媒介物中。在本领域普通技术中同样熟知的是，改变具体化合物的施用途径和剂量方案，以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大有益作用。
对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，但是可以包括其它成分，包括帮助分散的那些成分。当然，如果使用无菌水且保持其为无菌，那么组合物和载体也必须是无菌的。也可制备可注射混悬液，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。
适用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂例如为乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石和硬脂酸或其盐。
如有需要，片剂或凝胶可通过标准技术包肠溶衣或制成缓释。
适用于软明胶胶囊的赋形剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇。
适用于注射溶液的赋形剂例如为水、盐水、醇、多元醇、甘油或植物油。
适用于栓剂的赋形剂例如为天然和硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇。
适用于肠内使用的溶液和糖浆剂的赋形剂例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
本发明的药用制剂也可以以缓释制剂或其它适当制剂形式提供。
药用制剂也可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。
药用制剂也可含有本领域已知的其它治疗活性剂。
剂量可在较宽范围内变化，并且在每一具体病例中当然可根据个体需求进行调节。对于口服施用，约0.01至约100mg/kg体重每天的日剂量在单一疗法和/或组合疗法中应当是适宜的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，且最优选1.0至约100mg/kg体重每天。典型的制剂可含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。日剂量可作为单一剂量或者以分开的剂量，通常是每天1至5个剂量的形式施用。
在某些药物剂型中，优选化合物的前药形式，尤其包括本发明化合物的酰基化(乙酰基化或其它)的衍生物、吡啶酯和各种盐形式。本领域普通技术人员认识到如何将本发明化合物容易地修饰成前药形式以促进将活性化合物递送至宿主有机体或患者内的靶位点。本领域普通技术人员也利用前药形式(在适用情况下)在递送本发明化合物至宿主有机体或患者内的靶向位点方面的有利药代动力学参数，以使化合物的预期效应最大化。
适应症和治疗方法
本发明化合物及其异构形式和其药学上可接受的盐可用于治疗和预防HCV感染。
本申请提供用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的任一种式I化合物。
本申请提供用于抑制细胞中HCV复制的方法，包括施用任一种式I化合物。
组合疗法
本发明化合物及其异构形式和其药学上可接受的盐可单独地或与靶向病毒或HCV生命周期中所涉及的细胞元件或功能的其它化合物组合使用地用于治疗和预防HCV感染。
对于组合疗法，可在与本发明化合物组合时有用的机制类别的活性剂包括例如HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂和功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药剂以及抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCVRNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其它药物。这些类别中且在本发明中有用的特定化合物包括但不限于大环、杂环和线性HCV蛋白酶抑制剂如特拉普韦(VX-950)、波西普韦(SCH-503034)、那拉普韦(narlaprevir)(SCH-9005 18)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(也称为TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁普韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅助因子抑制剂)、VX-500、VX-8 13、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-3 16、ABT-450EP-0 13420(及同类物)和VBY-376；可用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于R7128、PSI-785 1、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08 189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷酸类似物及HCV抑制剂，包括(但不限于)衍生为2'-C-甲基修饰的核苷(酸)、4'-氮杂修饰的核苷(酸)和7'-去氮杂修饰的核苷(酸)的那些。可用于本发明的非-核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明化合物可与以下组合使用：亲环素(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于DEBIO化合物、NM-811以及环孢霉素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂(例如HSP90和HSP70)；其它免疫调节剂，可包括但不限于干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干扰素)诸如Intron A、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-β、Feron等；聚乙二醇衍生化(聚乙二醇化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntron)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂及衍生物如白蛋白-融合的干扰素、Albuferon、Locteron等；具有多种类型可控递送系统的干扰素(例如ITCA-638、由DUROS皮下递送系统递送的ω-干扰素)；刺激干扰素在细胞中合成的化合物，如瑞喹莫德(resiquimod)等；白介素；增强1型辅助T细胞应答形成的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾(isotorabine)、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗(propagermanium)；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等以及预防性和治疗性疫苗如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的任何上述方法均可通过施用有效量的TNF-α拮抗剂来加强。适用于此类组合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBREL、REMICADE和HUMIRA。
此外，本发明化合物可与抗原生动物剂和被认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂组合使用，例如但不限于前药硝唑尼特(nitazoxanide)。硝唑尼特可用作与本发明所公开化合物以及与可用于治疗HCV感染的其它活性剂如聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林组合的活性剂。
本发明化合物还可与干扰素和聚乙二醇化干扰素、利巴韦林或其类似物(例如tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰性RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂的替代形式一起使用。HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅助因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；HCV特异性核酶如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖糖苷酶抑制剂如西戈斯韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括下列公布中所公开的化合物：美国专利No.5,807,876；6,498,178；6,344,465；和6,054,472；PCT专利申请公布No.WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331,WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529；WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679,WO00/056331；WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216、WO05/073195和WO08/021927。
此外，例如利巴韦林和干扰素的组合可与至少一种本发明化合物以多种组合疗法形式施用。本发明不限于上述类别或化合物，并涵盖已知的和新的化合物及生物活性剂的组合。预期本发明的组合疗法包括本发明群组的化合物与本发明群组的其它化合物或本发明群组外的其它化合物的任何化学上相容的组合，前提是该组合不消除本发明群组化合物的抗病毒活性或药物组合物本身的抗病毒活性。
组合疗法可按次序进行，即首先以一种活性剂治疗，然后以第二种剂治疗(例如各治疗包括本发明的不同化合物的情形或一种治疗包括本发明化合物以及另一种治疗包括一种或多种生物活性剂的情形)或其可用两种活性剂同时(同时进行)治疗。依序治疗可包括第一治疗结束后与第二治疗开始前的合理时间。用两种活性剂同时治疗可以以相同的日剂量或单独剂量进行。组合疗法不必限于两种活性剂，并可包括三种或更多种活性剂。用于同时和依序组合疗法的剂量将取决于组合疗法的组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还将随着待缓解病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者而言，可根据个体的需要和施用或监督组合疗法施用的本领域技术人员的判断，随时间调整特定的剂量方案和时程。
本申请提供用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的任一种式I化合物。
本申请提供上述方法，进一步包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂、或其组合。
本申请提供上述方法，其中所述免疫系统调节剂为干扰素或化学衍生的干扰素。
本申请提供上述方法，其中所述抗病毒剂选自下组：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂、HCV融合抑制剂剂其组合。
实施例
本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-双-异丁酰腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、大气压(Atm)、高压液相色谱(HPLC)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄基氧基羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)二乙基氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苄叉丙酮(Dba)、N-羧酸酐(NCA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二羧酸二异丙酯、DIAD、每平方英寸磅数(psi)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝、DIBAL-H、室温、rt或RT、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si、(TBDMS)、4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、二甲亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、薄层色谱(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当与烷基部分使用时，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo-)的常规命名具有其惯常含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC1979Pergamon Press,Oxford.)。
一般条件
本发明化合物可通过多种在下面实施例部分所述的说明性合成反应中描绘的方法来制备。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂一般由商业供应商如Aldrich ChemicalCo.可得，或通过本领域已知方法、按照以下参考文献中列出的程序来制备：如Fieser andFieser's Reagens for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,1991,第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compouds,Elsevier Science Publishers,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第1-40卷。应理解，实施例部分中所示的合成反应流程仅仅是一些可合成本发明化合物的方法的举例说明，并且可进行对这些合成反应流程的各种修饰，并且是参考了本申请中所包含公开内容的本领域技术人员所了解的。
如有需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应流程的原材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规方法表征此类材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反说明，否则在本文描述的反应通常在惰性气氛、大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，常为约0℃至约125℃，最经常和方便地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
本发明化合物上的各个取代基可在起始化合物中呈现，添加至任一个中间体或在通过已知取代方法或转化反应形成最终产物后添加。如果取代基自身是反应性的，那么取代基自身可根据本领域已知的技术来保护。多种保护基团为本领域已知，并且可被采用。很多可能基团的实例可记载于Green等人的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons,1999中。例如，硝基可通过硝化被添加并且硝基可通过还原被转化为其它基团如氨基，并且可通过对氨基重氮化以及用卤素替换重叠基而被转化为卤素。酰基可通过Friedel-Crafts酰基化被添加。然后可通过各种方法、包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原将酰基转化为相应的烷基。氨基可被烷基化以形成单-和二-烷氨基；并且巯基和羟基可被烷基化以形成相应的醚。伯醇可被本领域已知的氧化剂氧化以形成羧酸或醛，并且仲醇可被氧化以形成酮。因此，可采用取代或修改反应以在起始材料、中间体、或最终产物(包括分离的产物)的分子中提供多种取代基。
制备实施例
制备例1.
中间体手性1-((2R,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
M.W.370.12 C10H12FIN2O4
将手性1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(6.14g，23.6mmol)、PPh3(9g，34.4mmol)、咪唑(2.4g，34.4mmol)和干燥THF(100mL)添加到3颈烧瓶(500mL)中，将混合物在氮气气氛下于20℃搅拌20min。然后在20℃于30min内将溶解于干燥THF(100mL)中的I2(6.6g，26mmol)逐滴添加到混合物中，添加后，将整个混合物在氮气气氛下于20℃搅拌18小时。TLC显示SM耗尽，然后向其添加水(50mL)添加，混合物用EA萃取(150mL×3)，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过减压除去溶剂，通过硅胶色谱柱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(8.2g，94％)。
LC-MS(M+H)+＝371.0
制备例2.
中间体手性1-((2R,3R,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基-5-亚甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
M.W.242.21 C10H11FN2O4
将手性1-((2R,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8.2g，22mmol)溶解于MeOH(100mL)中，在氮气气氛下向其添加NaOMe(3.73g，69mmol)，添加后，将混合物加热至65℃，在氮气气氛下搅拌14小时，TLC显示SM耗尽，然后将混合物冷却至室温，向其添加IR-120(H)离子交换树脂以使pH调节至8，过滤，通过减压除去溶剂，通过硅胶色谱柱(DCM:MeOH＝15:1)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(3.3g，59％)。
LC-MS(M+H)+＝243.1
制备例3.
中间体手性苯甲酸(3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-2-亚甲基-四氢-呋喃-3-基酯的制备
M.W.346.32 C17H15FN2O5
在0℃向手性1-((2R,3R,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基-5-亚甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(18.3g，75.6mmol)和DMAP(27.7g，227mmol)在无水THF(900mL)中的混合物逐滴添加BzCl(15.9g，113.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后添加饱和NaHCO3以淬灭反应。将混合物用EA萃取(300mL×3)。将合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱柱(DCM:MeOH＝160:1至120:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(17g，65％)。
LC-MS(M+H)+＝347.1
制备例4.
中间体手性(2R,3S,4R,5R)-苯甲酸5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,4-二氟-O-2-(碘甲基)-4-甲基-四氢呋喃-3-基酯的制备
M.W.492.22 C17H15F2IN2O5
在0℃向手性苯甲酸(3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-2-亚甲基-四氢-呋喃-3-基酯(17g，49mmol)和AgF(31g，245mmol)在无水THF(600mL)中的混合物逐滴添加I2(24.8g，98mmol)的THF溶液(600mL)。添加结束后，反应混合物升温至室温，搅拌3h。TLC分析指示起始材料被完全消耗且形成所需产物。反应用NaS2O3水溶液(5％,300mL)淬灭。混合物用EA萃取(350mL×3)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱柱(DCM:MeOH＝120:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(11g，45％)。
LC-MS(M+H)+＝493.0
制备例5.
中间体手性(2R,3S,4R,5R)-苯甲酸5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,4-二氟-O-2-苯甲酰基甲基-4-甲基-四氢呋喃-3-基酯的制备
M.W.486.46 C24H20F2N2O7
将手性(2R,3S,4R,5R)-苯甲酸5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,4-二氟-O-2-(碘甲基)-4-甲基-四氢呋喃-3-基酯(0.56g，1.15mmol)、苯甲酸钠(0.825g，5.73mmol)和18-冠-6(0.03g，0.115mmol)悬浮于DMSO(20mL)中，将溶液加热至100℃，在氮气气氛下搅拌18h，然后冷却至室温，向其添加水(30mL)，混合物用EA萃取(30mL×3)，将有机层用H2O、盐水和H2O洗涤，通过减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(0.34g，61％)。
LC-MS(M+Na)+＝509.1
制备例6.
中间体手性1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
M.W.278.21 C10H12F2N2O5
将手性(2R,3S,4R,5R)-苯甲酸5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,4-二氟-O-2-苯甲酰基甲基-4-甲基-四氢呋喃-3-基酯(0.34g，0.7mmol)溶解于甲醇中，添加氨在甲醇中的溶液(7N,20mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)和pre-HPLC纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(0.074g，38％)。
LC-MS(M+H)+＝279.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.575(s,1H),7.666-7.639(d,1H、J＝8.1Hz),6.324-6.266(d,1H、J＝17.4Hz),6.056-6.037(d,1H、J＝5.7Hz),5.821(brs,1H),5.713-5.686(d,1H、J＝8.1Hz),4.057-4.023(m,1H),3.636(s,2H),1.313-1.238(d,3H、J＝22.5Hz)。
制备例7.
中间体手性5-溴-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的制备
M.W.357.11 C10H11BrF2N2O5
在2mL微波小瓶中，将手性1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(70mg,0.252mmol)和NBS(67.2mg,0.377mmol)溶解于DMF(0.7ml)中。将混合物盖上盖子，在微波辐射下于80℃加热10min。LC/MS分析指示起始材料被完全消耗且形成为唯一主要产物的所需产物。蒸发溶剂，通过2x4g硅胶筒柱纯化残余物，用含0-70％EtOAc的己烷洗脱，提供为白色固体的标题化合物(94mg,90％)。
MS(M)+＝358；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm)8.41(s,1H),6.40-6.35(d,1H),4.28-4.18(m,1H),3.80-3.76(d,2H),1.45-1.37(d,3H)。
实施例1.
(S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.547.45 C22H28F2N3O9P
步骤A.
将(S)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(Oakwood,500mg,2.98mmol)和苯基二氯磷酸酯(phenyl phosphorodichloridate)(Aldrich,662mg,2.98mmol)悬浮于无水DCM(25mL)中。将反应冷却至-78℃。逐滴添加三乙胺(604mg,830μl，5.97mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余物用干燥乙醚洗涤。浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的粗(2S)-2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(0.8g，88％)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤B.
向制备例6中制备的手性1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(42mg,151μmol)在THF(8.00ml)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(377μl，377μmol)的THF溶液(Aldrich,1M)。将混合物在室温搅拌15min，之后添加(2S)-2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(755μl，377μmol)的THF溶液(0.5M)。将反应混合物在室温搅拌1小时，之后添加叔丁基氯化镁(189μl，189μmol)的THF溶液(Aldrich,1M)和(2S)-2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯的THF溶液(0.5M)(378μl，189μmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2h。添加甲醇(2mL)以淬灭反应，通过快速色谱(硅胶，含0-15％MeOH的DCM)纯化混合物，真空干燥，得到为浅黄色固体的的标题化合物(18mg,22％)。
LC-MS(M+H)+＝548.1
实施例2
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
步骤A.
将萘-1-醇(Aldrich,1.5g，10.4mmol)和磷酰氯(V)(Aldrich,1.6g，0.97ml,10.4mmol)悬浮于无水乙醚(37.5mL)中，将温度冷却至-78℃。逐滴添加三乙胺(1.05g，1.45ml,10.4mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的粗萘-1-基二氯磷酸酯(2g，74％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤B.
将(S)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(Oakwood,1.28g，7.64mmol)和萘-1-基二氯磷酸酯(2g，7.66mmol)悬浮于无水DCM(35mL)中。将反应冷却至-78℃。逐滴添加三乙胺(1.55g，2.13mL，15.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至室温，搅拌5h。除去溶剂，将残余物用干燥乙醚洗涤，过滤。浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的粗(2S)-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸-异丙酯(2.5g，92％)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤C.
向制备例6中制备的手性1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,539μmol)在THF(24ml)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1.35mL，1.35mmol)的THF溶液(Aldrich,1M)。将混合物在室温搅拌15min，之后添加(2S)-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(2.7mL，1.35mmol)的THF溶液(0.5M)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后加入另外的叔丁基氯化镁(0.68mL，0.68mmol)的THF溶液(Aldrich,1M)和(2S)-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(1.35mL，0.68mmol)的THF溶液(0.5M)。然后将反应混合物在室温搅拌3h。添加甲醇(6mL)以淬灭反应，通过快速色谱(硅胶，含0-15％MeOH的DCM)纯化混合物，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(0.2g，62％)。
LC-MS(M-H)+＝596.0
实施例3
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
步骤A.
将萘-2-醇(Aldrich,2g，13.9mmol)和磷酰氯(V)(Aldrich,2.13g，1.29ml,13.9mmol)悬浮于无水乙醚(50mL)中，将温度冷却至-78℃。逐滴添加三乙胺(1.4g，1.93ml,13.9mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的粗萘-2-基二氯磷酸酯(2.5g，69％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤B.
将(S)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(Oakwood,500mg,2.98mmol)和萘-2- 基二氯磷酸酯(724mg,2.98mmol)悬浮于无水DCM(25mL)中。将反应冷却至-78℃。逐滴添加三乙胺(604mg,830μl，5.97mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至室温，搅拌5h。除去溶剂，将残余物用干燥乙醚洗涤，过滤。浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的粗(2S)-2-(氯(萘-2-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(0.8g，75％)，其不经进一步纯化即可使用。
步骤C.
向制备例6中制备的手性1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(60mg,216μmol)在THF(8ml)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(539μl，539μmol)的THF溶液(Aldrich,1M)。将混合物在室温搅拌15min。之后添加(2S)-2-(氯(萘-2-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(1.08mL，539μmol)的THF溶液(0.5M)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后加入另外的叔丁基氯化镁(270μl，270μmol)的THF溶液(Aldrich,1M)和(2S)-2-(氯(萘-2-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(0.54mL，270μmol)的THF溶液(0.5M)。然后将反应混合物在室温搅拌18h。添加甲醇(2mL)以淬灭反应，通过快速色谱(硅胶，含1-18％MeOH的DCM)纯化混合物，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(75mg,58％)。
LC-MS(M-H)+＝596.1。
实施例4
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-[((S)-1-异丙氧基羰基-乙基氨基)-(萘-2-基氧基)-磷酰基氧基]-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.916.81 C42H48F2N4O13P2
在实施例3步骤C中对于制备(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯所述的方法中，获得为第二产物的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-[((S)-1-异丙氧基羰基-乙基氨基)-(萘-2-基氧基)-磷酰基氧基]-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯：白色固体，8mg(4％)。
LC-MS(M+H)+＝917.2
实施例5
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-4-甲基-3-丙酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.653.58 C29H34F2N3O9P
向实施例2中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(86mg,144μmol)在THF(10mL)中的溶液加入丙酰氯(66.6mg,720μmol)和DMAP(87.9mg,720μmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱(硅胶，40g，含0-15％MeOH的DCM)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(45mg,48％)。
LC-MS(M-H)+＝652.1
实施例6
手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
将实施例3中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(27mg,54％)
LC-MS(M-H)+＝596.1
实施例7
手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
将实施例3中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(12mg,24％)。
LC-MS(M-H)+＝596.1
实施例8
手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
将实施例2中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(100mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯为白色固体(24mg,24％)。
LC-MS(M-H)+＝596.1
实施例9
手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.597.51 C26H30F2N3O9P
将实施例2中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(100mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(53mg,53％)
LC-MS(M-H)+＝596.1
实施例10
手性(S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.547.45 C22H28F2N3O9P
将实施例1中制备的(S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H- 嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(0.18g)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(60mg,33％).
LC-MS(M+H)+＝548.0
实施例11
手性(S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯的制备
M.W.547.45 C22H28F2N3O9P
将实施例1中制备的(S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(0.18g)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(28mg,16％).
LC-MS(M+H)+＝548.0
实施例12
手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.676.41 C26H39Br2N3O9P
步骤A.
在0℃向制备例7中制备的手性5-溴-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(50mg,0.14mmol)在THF(3ml)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(0.35mL，0.35mmol)的THF溶液(Aldrich,1M)。将混合物在0℃搅拌15min，之后添加实施例2步骤B中制备的(2S)-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(0.7mL，0.35mmol)的THF溶液(0.5M)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。添加甲醇(2mL)以淬灭反应。通过快速色谱(含5-10％MeOH的DCM)纯化混合物，得到为白色固体的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg,52％)。
步骤B.
将(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(11mg,22％)。
LC-MS(M)+＝676.0
实施例13
手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.676.41 C26H39Br2N3O9P
将实施例16中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)通过手性SFC色谱分离，提供为白色固体的手性(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(27mg,54％)。
LC-MS(M)+＝676.0
实施例14
手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.676.41 C26H39Br2N3O9P
在实施例12步骤B中通过手性SFC色谱分离(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)期间，获得为第二产物的手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯：白色固体(8mg,16％)。
LC-MS(M)+＝676.0。
实施例15
手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.676.41 C26H39Br2N3O9P
在通过手性SFC色谱分离实施例16中制备的(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(50mg)期间，获得为第二产物的手性(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯：白色固体(16mg,32％)。
LC-MS(M)+＝675.9
实施例16
手性(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯的制备
M.W.676.41 C26H39Br2N3O9P
在0℃向制备例7中制备的手性5-溴-1-((2R,3R,4S,5S)-3,5-二氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(92mg,0.26mmol)在THF(3ml)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(0.64mL，0.64mmol)的THF溶液(Aldrich,1M)。将混合物在0℃搅拌15min，之后添加实施例3步骤B中制备的(2S)-2-(氯(萘-2-基氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯(1.29mL，0.64mmol)的THF溶液(0.5M)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。添加甲醇(2mL)以淬灭反应。通过快速色谱(含5-10％MeOH的DCM)纯化混合物，得到为白色固体的标题化合物(56mg,32％)。
LC-MS(M)+＝676.0
生物学实施例
HCV复制子测定
该测定测量了式I化合物抑制HCV RNA复制的能力，以及由此它们用于治疗HCV感染的潜在效用。该测定利用了报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读出。将海肾荧光素酶(Renilla luciferase)基因引入到基因型1b复制子构建体NK5.1的第一个开放阅读框(N.Krieger等人，J.Virol.200175(10):4614)，紧邻内部核糖体进入位点(IRES)序列之后，并且经由来自口蹄疫病毒的自切割肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan&J.Drew,EMBO 1994 13(4):928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞中，分离G418耐受集落并且扩增。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，并且由复制子表达的海肾荧光素酶活性反映了其在细胞中的RNA水平。该测定在两块板上进行，一块是不透明白色，另一块是透明的，以便平行测定化合物的抗病毒活性和细胞毒性，以确保所观察到的活性不是由于细胞增殖减少或由于细胞死亡所引起。
将表达海肾荧光素酶报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)在含有5％胎牛血清(FBS,Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’s MEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养，并且以5000个细胞每孔铺板于96孔板上，并且孵育过夜。24小时后，将化合物在生长培养基中的不同稀释液加入到细胞中，然后在37℃继续孵育三天。在孵育时间结束时，收获白色板中的细胞，使用海肾荧光素酶测定系统来测量荧光素酶活性(Promega目录号E2820)。在下面段落中描述的所有试剂均包括在生产商的试剂盒中，并按照生产商的说明来制备试剂。将细胞用每孔100μL磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)(PBS)洗涤一次，并用20μl 1x海肾荧光素酶测定裂解缓冲液溶解，然后在室温孵育20min。然后将平板插入Centro LB960微型板发光计(Berthold Technologies)中，将100μl海肾荧光素酶测定缓冲液注入各孔中，用2秒延迟、2秒测量的程序测量信号。IC50(复制子水平相对于未处理细胞对照值减少50％所需的药物浓度)可由上文所述的荧光素酶活性减少百分数与药物浓度的曲线计算得到。
来自Roche Diagnostic的WST-1试剂(目录号1644807)用于细胞毒性测定。将10微升WST-1试剂加入到透明板的每孔，包括仅含有培养基的孔作为空白。然后将细胞在37℃孵育2h，并且使用MRX Revelation微量滴定板读数器(Lab System)在450nm测量OD值(参考滤波器在650nm)。再次，CC50(细胞增殖相对于未处理细胞对照值减少50％所需的药物浓度)可由上文所述的WST-1值减少百分数与药物浓度的曲线计算得到。
代表性生物学数据在下表II中示出。
表II.
化合物
I-1 0.424 >100
I-2 0.1149 >100
I-3 0.15768 >100
I-4 7.19 >100
I-5 0.1515 67.8
I-6 0.05374 >100
I-7 0.20155 >100
I-8 1.02945 >100
I-9 0.06016 >100
I-10 0.17082 >100
I-11 1.30888 95.6
I-12 17.365 34.8
I-13 38.465 >100
I-14 9.641 50.8
I-15 13.175 38.5
I-16 77.61 >100
应理解，本文所提到的治疗延伸至预防以及对所存在疾病的治疗，并且对动物的治疗包括对人和其它哺乳动物的治疗。此外，本文所使用的对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗也包括对与丙型肝炎病毒(HCV)感染有关的或由丙型肝炎病毒(HCV)感染所介导的疾病或病症或其临床症状的治疗或预防。
前述说明书中或下列权利要求或附图中所描述的、以其具体形式或实现所公开功能的方法而表达的特征，或者用于获得所公开结果的方法或过程，如果适宜的话，可分别或以所述特征的任何组合用于实现不同形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细的描述。对本领域技术人员显而易见的是，在所附的权利要求范围内可以实施这些变化和变更。因此，应当理解，上述说明书旨在举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
为了所有目的，由此在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物均以其各自全文引入本文作为参考，其引用程度如同分别地指定每一个单独的专利、专利申请和出版物。

Claims (14)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为苯基或萘基；
R2a和R2b独立地为H或C1-7烷基；
R3为C1-7烷基；
R5为H、C(＝O)R1c或P(＝O)(OR1)(NR4R7)；
各R1c为C1-7烷基；
R4为H；
R6为H或卤素；
R7为C(R2aR2b)COOR3。
2.权利要求1的化合物，其中R6为H或Br。
3.权利要求2的化合物，其中R2a为H。
4.权利要求3的化合物，其中R2b为甲基。
5.权利要求4的化合物，其中R3为异丙基。
6.权利要求5的化合物，其中R5为H。
7.权利要求5的化合物，其中R5为C(＝O)R1c。
8.权利要求7的化合物，其中R1c为乙基。
9.权利要求5的化合物，其中R5为P(＝O)(OR1)(NR4R7)。
10.权利要求9的化合物，其中R1为萘基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为H且R7为CH(CH3)C(＝O)OCH(CH3)2。
12.化合物，选自下组：
(S)-2-{[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-[((S)-1-异丙氧基羰基-乙基氨基)-(萘-2-基氧基)-磷酰基氧基]-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-4-甲基-3-丙酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-{(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；
(S)-2-{(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(S)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；
(S)-2-[(R)-[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯；和
(S)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2,4-二氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-2-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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