SK288015B6 - Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection - Google Patents

Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection Download PDF

Info

Publication number
SK288015B6
SK288015B6 SK1520-2003A SK15202003A SK288015B6 SK 288015 B6 SK288015 B6 SK 288015B6 SK 15202003 A SK15202003 A SK 15202003A SK 288015 B6 SK288015 B6 SK 288015B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
acid compound
phenylthiophene
amino
compound
Prior art date
Application number
SK1520-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15202003A3 (sk
Inventor
Chun Kong Laval Chan
Jean Bedard
Sanjoy Kumar Das
Ba Nghe Nguyen
Oswy Z. Pereira
Thumkunta Jagadeeswar Reddy
M. Arshad Siddiqui
Wuyi Wang
Constantin Yannopoulos
Original Assignee
Virochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virochem Pharma Inc. filed Critical Virochem Pharma Inc.
Publication of SK15202003A3 publication Critical patent/SK15202003A3/sk
Publication of SK288015B6 publication Critical patent/SK288015B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

The present invention provides novel compounds represented by general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof useful for treating Flaviviridae viral infection.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom s použitím nových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Hepatitída je ochorenie vyskytujúce sa na celom svete. Obvykle je vírusovej povahy, aj keď sú známe aj iné príčiny. Vírusová hepatitída je najrozšírenejšou formou hepatitídy. Skoro 750 000 občanov USA sa každý rok nakazí vírusom hepatitídy a z tých sa viac než 150 000 nakazí vírusom hepatitídy C (HCV).
HCV je RNA vírus s pozitívnym reťazcom patriacim do skupiny Flaviviridae a má najbližší vzťah k pestivírusom, medzi ktoré patrí vírus cholery prasiat a vírus vírusovej hnačky teliat (BVDV). Predpokladá sa, že HCV sa replikuje prostredníctvom produkcie komplementárneho RNA templátu s negatívnym reťazcom. Z dôvodov nedostatku účinného kultivačného replikačného systému vírusu boli častice HCV izolované z úplnej humánnej plazmy a pomocou elektrónovej mikroskopie sa ukázalo, že majú priemer asi 50 až 60 nm. Genóm HCV je jednoreťazcová, pozitívna RNA o asi 9600 bp, kódujúca polyproteín obsahujúci 3 009 až 3 030 aminokyselín, ktorý sa štiepi ko- a post-translačne pomocou bunkovej a dvoch vírusových proteináz na maturované vírusové proteíny (jadro, El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Predpokladá sa, že štruktúrne proteíny El a E2, čo sú hlavné glykoproteíny, sú vložené do lipidového obalu vírusu a tvoria stabilné heterodiméry. Tiež sa predpokladá, že štruktúrne jadro proteínu interaguje s genómom vírusovej RNA za vzniku nukleokapsidu. Neštruktúrované proteíny, označené ako NS2 až NS5, zahrnujú proteíny s enzymatickými funkciami zúčastňujúcimi sa replikácie vírusu a spracovania proteínu vrátane polymerázy, proteázy a helikázy.
Hlavným zdrojom kontaminácie s HCV je krv. Závažnosť infekcie s HCV ako zdravotníckeho problému je možné ilustrovať rozšírenosťou medzi vysoko ohrozenými skupinami. Napríklad 60 až 90 % hemofilikov a viac než 80 % narkomanov aplikujúcich si drogu vnútrožilovo v západných štátoch je chronicky nakazených HCV. U ľudí, aplikujúcich si vnútrožilovo drogy, sa rozšírenie pohybuje od 28 % do 70 % v závislosti od študovanej skupiny. Podiel nových nakazení HCV spojený s transfúziou sa značne znížil z dôvodu pokročilejších diagnostických nástrojov používaných pri testovaní krvi.
Jediným spôsobom liečenia, ktorý je v súčasnosti dostupný, je interferón-α (IFN-a). Ale podľa rôznych klinických štúdií iba 70 % liečených pacientov normalizuje hladiny alanínaminotransferázy (ALT) v krvi a po prerušení liečenia IFN 35 až 45 % týchto pacientov recidivuje. Všeobecne iba 20 až 25 % pacientov má dlhodobú odozvu na IFN. Klinické štúdie ukázali, že kombinácia liečenia IFN a ribavirínom (RIBA) vedie k lepšej klinickej odozve než samotným IFN. Rôzne genotypy HCV majú rôznu odozvu na liečenie IFN, pričom genotyp lb je viac rezistentný k liečbe IFN než typ 2 a 3.
Tiofénové deriváty sa opisujú napr. v dokumentoch M. Sugiyama et al. „Condensed Thienopyrimidines. I: Synthesis and Gastric Antisecretory Activity of 2,3-Dihydro-5H-oxazolthienopyrimidin-5-one Derivatives“, CHEM. PHARM. BULL., vol. 37, č. 8, 1989, str. 2091 - 2102, a J. C. Lancelot et al „A Facile Synthesis of New beta-Lactams“, J. Heterocycl. Chem., vol. 33, č. 2, 1996, str. 427 - 430.
Existuje tu však veľká potreba vyvinúť nové antivírusové činidlá.
Podstata vynálezu
V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I):
alebo ich farmaceutický prijateľné soli; kde
X sa vyberie z:
SK 288015 Β6
r2 i
alebo \
R.
kde
M sa vyberie z:
kde
R4 je Ci.6 alkyl;
R8 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.]2 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl; a R)5 sa vyberie z H alebo C(.6 alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm alkyl, C2.[2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.16 arylalkyl;
a Re sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci42 alkyl, C6.i4 aryl alebo C6_i6 arylalkyl;
Y* sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C2.6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiŔ, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CON(R9)-SO2-R5, alebo CONR9OH, kde R9 a R5 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_12 alkyl, C2.)2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.]8 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklyl;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3_12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl; s tým, že Rie je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.J2 heterocyklyl, C3_j8 heteroarylalkyl alebo C6_i8 arylalkyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.i2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2q2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl alebo C6_i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.)2 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.)2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.is heteroarylalkyl alebo C6.|8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci.6 alkylu; s podmienkou, že:
keď X je benzamid a Ri je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri terapii, predovšetkým ako antivírusové činidlá. Ďalší aspekt vynálezu spočíva v použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na liečenie vírusových infekcií.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na inhibíciu alebo zníženie aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom.
SK 288015 Β6
Podrobný opis vynálezu
V jednom uskutočnení zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tie zlúčeniny, ktoré sú obsiahnuté v nasledujúcich uskutočneniach buď jednotlivo, alebo v kombinácii.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca (la):
alebo ich farmaceutický prijateľné soli; kde
X sa vyberie z:
kde
M sa vyberie z:
alebo 'Λ. ’
: Ύ ' x'
R«
väzby kde
R4 je Ci_6 alkyi;
R8 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyi, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, Cj.]2 heteroarylalkyl, C6_i6 arylalkyl; a Ris sa vyberie z H alebo Cf.6 alkylu;
J sa vyberie z:
Y : Y
W R» a/vo kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyi, C2.J2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.|2 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl;
a Re sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cu2 alkyi, C6.i4 aryl alebo C6.i6 arylakyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C2.6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR16, COCOOR5, P(O)ORa0Rb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CON(R9)-SO2-R5, alebo CONR9OH, kde R9 a R5 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, CU2 alkyi, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C3.J2 heterocyklyl, C3.[8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_12 alkyi, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a C6.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_12 alkyi, C2.12 alkenyl, C242 alkinyl, C6.f4 aryl, C3.n heterocyklyl, C3.f8 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.12 alkyi, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6_18 arylalkyl;
SK 288015 Β6
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.J2 alkyl, C2.i2 aikenyi, C2.i2 alkinyl, C6.|4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.12 aikenyi, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci.6 alkylu; s podmienkou, že:
keď X je benzamid a Rj je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
V jednom uskutočnení X je:
N
I
R,
R»
V ďalšom uskutočnení X je:
V jednom uskutočnení sa Z vyberie z H, halogénu, Ci_6 alkylu.
V ďalších uskutočneniach:
Zje H,
Zje halogén,
Z je fluór,
Zje Cf.6 alkyl,
Z sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria metyl, trifluórmetyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, cyklobutyl, pentyl, neopentyl, cyklopentyl, hexyl alebo cyklohexyl.
V ďalších uskutočneniach:
Rj sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.[2 alkyl, C2.)2 aikenyi, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.]8 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl.
Rf sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.i2 alkyl, C6-i4 aryl alebo C3.i2 heterocyklyl.
Ri je C2.12 alkyl.
Ri je Cé-u aryl.
Ri je C3.]2 heterocyklyl.
R! sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO2Ri2, PO3RcRd, CONRi3Ri4, Ci.6 alkyl, C2.6 aikenyi, C2.6 alkinyl, Ce.12 arylalkyl, aryl, Ci^ alkoxyskupina, C2_e alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)C[.6 alkyl, C(O)C2_6 aikenyi, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.12 aryl, C(O)C6.12 arylalkyl, C3_i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C(O)OR12, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R|2, Rc, Rd, R13 a Ru sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, CW2 alkyl, C2.|2 aikenyi, C2.]2 alkinyl, C6.)4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo Ri3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R! sa vyberie z tienylu, terc-butylu, fenylu alebo pyridinylu.
Ri je izoxazolyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je pyridinyl.
V jednom uskutočnení sa Ri vyberie z Ci.6 alkylu, C6.i2 arylu alebo C3.)0 heterocyklylu.
V jednom uskutočnení sa Ri vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria Ci_6 alkyl, C2.6 aikenyi, C2_6 alkinyl, C3.10 heterocyklyl, halogén, nitroskupina, CONR13R14, NR13R14, amidinoskupina, guanidinoskupina, kyanoskupina, SO2-Ci.6 alkyl, C(O)OR12, C].6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina alebo C6_12 aryloxyskupina;
kde R12, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cu2 alkyl, C2.12 aikenyi, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.[8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl; alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
V jednom uskutočnení sa R| vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, terc-butyl, fenyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria halogén, C(.6 alkyl, Ci.6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyl, C2.6 alkinyl, nitroskupina, kyanoskupina, SO2-Ci_6 alkyl, NO-Ci_6 alkyl.
V ďalších uskutočneniach,
Rt je fenyl.
Ri je fenyl substituovaný fluórom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným fluórom.
Ri je fenyl disubstituovaný fluórom.
Ri je fenyl substituovaný chlórom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
Ri je fenyl disubstituovaný chlórom
Ri je fenyl substituovaný fluórom a chlórom.
Ri je fenyl substituovaný nitroskupinou.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jednou nitroskupinou.
Ri je fenyl substituovaný metoxyskupinou.
Ri je fenyl substituovaný OCF3.
Ri je fenyl substituovaný CF3.
Ri je fenyl substituovaný metylom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je fenyl substituovaný CN.
Ri je fenyl substituovaný SO2-CH3.
Ri je fenyl substituovaný NH(CO)-CH3.
V ďalších uskutočneniach,
Ri je tiofenyl.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom.
V ďalších uskutočneniach,
Ri je tienyl.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
R! je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom.
R! je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom.
Ri je izoxazol disubstituovaný s CH3.
Ri je pyridín.
V jednom uskutočnení sa M vyberie z:
; väzby.
V ďalšom uskutočnení Mje:
O
V alternatívnom uskutočnení Mje:
SK 288015 Β6
V jednom uskutočnení sa J vyberie z:
o/xo kde W má uvedený význam.
V alternatívnom uskutočnení J je:
V ďalšom uskutočnení J je:
V jednom uskutočnení sa Y vyberie z COORI6, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRioR,,, CONR9OH.
V ďalšom uskutočnení sa ktorákoľvek zo skupín R5, Ra, Rb, R9, Rio, Rn a R]6 nezávisle vyberie z H alebo C i.6 alkylu; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
V jednom uskutočnení sa Y vyberie z COORi6, alebo CON(R9)CH(R5)-COOR5.
V ďalšom uskutočnení sa ktorákoľvek zo skupín R5, R9 a R16 nezávisle vyberie z H alebo Ct.6 alkylu; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
V ďalšom uskutočnení sa Y vyberie z COORi6, CONRioRn alebo CONR9CH2COOR5.
V ďalšom uskutočnení sa Y vyberie z COOR5, CONR5R5 alebo CON(R5)CH(R5)-COOR5.
V ďalšom uskutočnení Y je COOH.
V ďalšom uskutočnení Y je CONHCH2COOH.
V ďalšom uskutočnení Y je COOCH3.
V ďalšom uskutočnení Y1 sa vyberie z C=CH alebo väzby.
V ďalších uskutočneniach:
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.i2 alkyl, C6.i8 arylalkyl, C3.12 heterocyklyl alebo C3.18 heteroarylalkyl.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C6.i8 arylalkyl alebo C3.)2 heterocyklyl.
R3jeC,.12 alkyl.
R3 je C6.is arylalkyl.
R3 je C3.i2 heterocyklyl.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmetyl, dioxanyl, dioxolanyl, azepanyl alebo benzyl; pričom ktorákoľvek skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONRi3R)4, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2_6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.i2 aryl, Ci_6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)C!.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6_i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NRi3Ri4, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R[2, Rc, Rd, Rn a RM sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmetyl, dioxolanyl alebo cyklohexyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je H alebo metyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je H.
V ďalšom uskutočnení R3 je metyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je benzyl, tiofenylmetyl, furanylmetyl.
V ďalších uskutočneniach;
R2 je C2.i2 alkyl, Cm4 aryl alebo C3.|2 heterocyklyl;
SK 288015 Β6
R2 je C3.6 heterocyklyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotiazolyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo chinolinyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONR13R14, C,.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2_6 alkinyl, C6_i2 arylalkyl, C6_i2 aryl, alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6-i2 aryloxyskupina, C(O)C!_6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.io heterocyklyl, hydroxyl, NRi3Ri4, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R)3 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cj.l2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo R13 a RI4 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2 je heterocyklyl vybraný zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, pyrolyl, indolyl, piperazinyl alebo benzotienyl.
R.2jeC2.i2 alkyl.
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)etyl, metyl, etyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl alebo terc-butyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.i2 aryl, C,.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2_6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.12 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)OR12, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R[3 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.)8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2je C6.i2 aryl.
R2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu alebo bifenylu.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONR13R14, Cf.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.12 aryl, Cf.6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)C!_6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2_6 alkinyl, C(O)C6.12 aryl, C(O)C6.12 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina; kde Ri2, Rc, Rd, Rf3 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2_(2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus;
alebo R,3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONRi3Ri4, Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.12 aryl, Ci.6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NRf3Ri4, C(O)OR12, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina; kde R12, Rc, Rd, Ri3 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cw2 alkyl, Č2.i2 alkenyl, C2_i2 alkinyl, aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus;
alebo R13 a Ri4 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONR13Ri4, alkyl, C2.6 alkenyl, C).6 alkyloxyskupina, C(O)C|.6 alkyl, C6.i2 aryl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C((O)OR]2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, Rn a R)4 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo R13 a RM tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONRi3R14, Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl, Cf.6 alkyloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C6.12 aryl, C3.io heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R]2, R13 a Rw sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2_i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.]2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, Cj_5 alkyl, NRi3Ri4, nitroskupina, CONR[3R14, C((O)OCi_6 alkyl, COOH alebo Ομ6 alkyloxy C((O)ORI2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R32, R13 a R34 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cu2 alkyl, C2q2 alkenyl, C2.)2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rj3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
V jednom uskutočnení sa R2 vyberie zo súboru, ktorý tvoria C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C6.i2 arylalkyl alebo C3.i0 heteroarylalkyl.
V ďalšom uskutočnení sa R2 vyberie zo súboru, ktorý tvoria C6.)2 aryl alebo C3.10 heterocyklyl.
V ďalšom uskutočnení R2 je C6 aryl alebo C3.6 heterocyklyl.
V ďalšom uskutočnení R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria fenyl, pyridinyl, tiofenyl, benzo furán, tiazol, pyrazol, substituovaný aspoň s jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria halogén, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkyloxyskupina, CF3, COOH, ΟΟΟΟμ6 alkyl, kyanoskupina, NH2, nitroskupina, NH(Cj.6 alkyl), N(C|_6 alkyl)2 alebo C3.8 heterocyklyl.
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofúranyl, indo15 lyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotiazolyl alebo chinolinyl, pričom každá skupina môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria C,.6 alkyl, aminoskupina, halogén, nitroskupina, amidoskupina, CN, COOCi_6 alkyl alebo Ομ6 alkyloxyskupina.
R2 je metylfenyl.
R2 je dichlórfenyl.
V ďalšom uskutočnení sa R2 vyberie z:
kde:
Rw je H, O alebo metyl; Ry je H alebo metyl;
RwjeH;
Rw je metyl;
SK 288015 Β6
Ryje H;
Ryje metyl;
a kde Xa je S, N, O alebo uhlík.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, C,.6 alkyi, OCi_6 alkyi, CF3, COOH, COOCi.6 alkyi, CN, NH2, NO2, NH(Ci_6 alkyi), N(C!.6 alky 1)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, NO2, NH(CH3) alebo N(CH3)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, F, metyl, CF3 alebo O-metyl.
V jednom uskutočnení Rf je H alebo metyl.
V ďalšom uskutočnení Rf je H.
V ďalšom uskutočnení Rf je metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd a Re nezávisle vyberie z H alebo Cl.
V ďalšom uskutočnení každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd a Re je H.
V jednom uskutočnení:
Ra sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu;
RbjeH;
Rc sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu;
Rdje H;
Re sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu.
V jednom uskutočnení:
Ra je metyl;
RbjeH;
Rc je Cl;
Rdje H;
Re je metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, Cb6 alkyi, OC,.6 alkyi, CF3, COOH, COOC,.6 alkyi, CN, NH2, NO2, NH(C,.6 alkyi), N(C,.6 alkyl)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, NO2, NH(CH3) alebo N(CH3)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, F, metyl, CF3 alebo O-metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H alebo Cl.
V ďalšom uskutočnení každá zo skupín Rs, Rt, Ruje H.
V jednom uskutočnení:
Rs a Ru sú Cl a Rt je H.
Rs je Cl, Rt a Ru sú H.
V jednom uskutočnení sa vírusová infekcia vyberie z infekcií spôsobených flavivírusom.
V jednom uskutočnení sa infekcia spôsobená flavivírusom vyberie z vírusu hepatitídy C (HCV), z vírusu spôsobujúceho hnačku hovädzieho dobytka (BVDV), z vírusu cholery pri prasatách a vírusu žltej zimnice.
V ďalšom uskutočnení je infekcia spôsobená flavivírusom vírusová infekcia hepatitída C.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčenina na liečenie alebo prevenciu vírusových infekcií spôsobených Flaviviridae u hostiteľa, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (III)
kde
X sa vyberie z:
í* | 1 alebo \ XNL
R, J 1 kde
M sa vyberie z:
o. p /s\
« ; väzby i \ i*fc
R, kde
R4 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
Rs sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C,.^ alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3_i2 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl; a R15 sa vyberie z H alebo C).6 alkylu;
J sa vyberie z;
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.f2 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i2 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl;
a Re sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C6.i2 aryl alebo C6.i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C2.6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORi6, COCOOR5, P((O)ORaORb, S((O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CON(R9)-SO2-R5, alebo CONR9OH, kde R9 a R5 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a C6.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
R[6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cf.2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cm2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.)2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.is heteroarylalkyl alebo C6.18 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C[.6 alkylu.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje kombináciu na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa, ktorá zahrnuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (III) a ďalej aspoň jedno antivírusové činidlo.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
V ďalšom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu α a ribavirínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a uvedené antivírusové činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a uvedené antivírusové činidlo podajú súčasne.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje kombináciu na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa, ktorá zahrnuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (III) a aspoň jedno ďalšie činidlo vybrané z imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V ďalšom uskutočnení ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
V ďalších uskutočneniach:
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) a ďalšie činidlo sa podávajú postupne.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) a ďalšie činidlo sa podávajú súčasne.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
V ďalšom uskutočnení farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z antivírusového činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu α a ribavirínu.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (111) na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu choroby spôsobenej vírusom Flaviviridae u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľných solí na použitie v terapii.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III) na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa.
V jednom uskutočnení kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa ďalej zahrnuje jedno alebo viacej ďalších činidiel vybraných z antivírusového činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
V jednom uskutočnení sa antivírusové Činidlo vyberie z interferónu α a ribavirínu.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a činidlo podajú súčasne.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa.
V jednom uskutočnení kompozícia na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa ďalej zahrnuje jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
V ďalších uskutočneniach:
Vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
Vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá od RNA.
Vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa zahrnujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (III).
SK 288015 Β6
V jednom uskutočnení vynález poskytuje kompozíciu na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, ktorá zahrnuje zlúčeninu vybranú zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalších uskutočneniach:
Vírusová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Vírusová helikáza je HCV helikáza.
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kompozíciu zahŕňajúcu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa.
Ešte v ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, zahrnujúce ďalej jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
V ďalších uskutočneniach:
Vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
Vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá od RNA.
Vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III) na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny vybranej zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutyIfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 225 5-(4-izobutylfeny 1)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje kompozíciu zahŕňajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (III) na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, ďalej zahrnujúce jeden alebo viac inhibítorov vírusovej helikázy.
V ďalších uskutočneniach:
Vírusová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Vírusová helikáza je HCV helikáza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (III) a jedno alebo viacej ďalších činidiel, vybraných z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antimikrobiálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu, cyklosporínu, interferónu a alebo ribavirínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a uvedené antivírusové činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (III) a uvedené antivírusové činidlo podajú súčasne.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca A je nasledovný:
Uvedený postup zahrnuje stupne pridania:
• enoléteru;
• činidla dodávajúceho vodík; a • organickej karboxylovej kyseliny; ku zlúčenine všeobecného vzorca (B):
kde
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR16, COCOOR5, P((O)ORaORb, S((O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRiqRjj, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio, R11 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3_18 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl;
alebo Ri0 a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10-členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, CW2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, CW2 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6.]8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria CW2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.j2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C[.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.)2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6_i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci.6 alkylu.
Pre odborníka je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) môžu obsahovať chirálne centrum vo všeobecnom vzorci (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) tak existujú vo forme dvoch optických izomérov (t. j. enantiomérov (+) alebo (-)). Všetky také enantioméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Jednotlivý optický izomér alebo enantiomér sa môže získať spôsobom, ktorý je dobre známy v stave techniky, napríklad chirálna HPLC, enzymatické štiepenie a chirálnym postupom.
Medzi zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa predloženého vynálezu patria:
Zlúčenina 2 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 4 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 5 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 6 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 7 3-(2,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 8 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 9 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 11 4-(toluén-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 12 3-[(5-benzofurán-2-yl-tiofén-2-ylmetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 13 5-fenyl-15-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 16 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17 3-benzénsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 18 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 20 5-terc-butyl-3 -(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 21 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 22 3-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 23 5-fenyl-3-(tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 24 4-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino) [2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 25 5-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 26 8-chlór-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-4H-1,5-ditiacyklopenta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 27 3-(2,15-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 30 3-(2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 32 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 33 3-(4-chlór-fenoxykarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 34 3-(3,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 36 3-(5-bróm-6-chlórpyridín-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 37 3-(5-chlórtiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 38 3-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 39 3-(4-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 40 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino)-15-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 43 3-(4-izopropylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 44 3-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 45 3-(2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 46 5-fenyl-3-(5-[ 1,2,3] tiadiazol-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 47 5-fenyl-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 48 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 49 3-(3-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 51 metylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 53 3-(2,15-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 55 3-(2,5-dichlórtiofén-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 56 4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 57 5'-chlór-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 58 5-(2,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 60 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 61 5-chinolín-8-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 62 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 64 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 65 5-(3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 66 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 67 5-(3-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 68 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 69 5-(3,5-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 70 5-(3,4-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 71 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-vinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 72 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 73 3-[(4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 74 5-fenyl-3-[(tiofén-2-karbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 75 3-[metyl(tiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 76 3-(2-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 77 3-(2,4-dífluórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 78 3-[(2,4-difluórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 79 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-trimetylsilanyletinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 84 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 85 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylammo)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 86 5-pyridin-4-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 87 5-pyridin-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 88 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 89 5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 90 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 91 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina Zlúčenina 92 3-(4-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 93 3-[metyl-(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 94 3-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 95 3-[(2-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 96 3-(2-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 97 3-[metyl(2-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 99 5-fenyletinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 100 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 101 5-(2-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 102 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 103 5-(2-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 104 5-(2-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 105 3'-metyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 106 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 107 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 108 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 109 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 110 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 111 3-[[5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tiofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 112 3-[(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 113 3-{[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 116 5-(4-chlórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 117 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 118 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 119 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 121 5-(3-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 122 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 123 5-(3-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 125 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 126 5-furán-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 127 5-benzofurán-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 128 5-pyridin-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 129 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 130 3-[(benzofurán-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 131 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 133 5-(4-fluórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 134 5-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 135 3-benzénsulfonylamino-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 136 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 138 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 139 3-(2-acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 140 3-(4-acetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 141 3-(4-íluór-2-triíluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 142 3-(2-metoxy-4-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 143 3-(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 144 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-2-metylíurán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 145 3-(4-íluór-3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 146 3-(2-aminobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 147 3-(3-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 148 3-(4-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 149 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tioíen-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 152 3-(4-metoxy-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 154 metylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metylfurán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 155 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl-l,5-difenyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 156 5-fenyl-3-{[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-karbonyl]amín}tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 157 3-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 159 3- {[4-(2-chlórfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 160 3- {[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino} -5-fenyltioíen-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 161 4,4'-bis(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina Zlúčenina 162 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 163 5-(l-dimetylsulfamoyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 167 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 168 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 169 3-(3,5-dichlór-4-hydroxybenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 170 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 173 3-{[2-(4-íluórfenyl)acetyl]metylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 174 3-(4-pentylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 175 3-(metylfenylacetylamino)-5-fenyltioíen-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 176 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 177 3-(4-metyl-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 178 5-tiazol-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 179 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 180 3-[(3,4-dihydro-1 H-izochinolín-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 181 3-{[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlórbenzyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 184 5-(5-metylpyridin-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 185 3-[etyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 186 3-[(3-chlórtiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 187 3-[(2-brombenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 188 3-[(4-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 189 3-(2-chlórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 191 5-(5-chlórpyridin-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 192 5-(4-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 194 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 195 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 196 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 197 5-(4-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 198 5-(4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 199 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 201 3-[cyklopentyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 202 5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 203 3-[(2-hydroxyetyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 204 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izobutylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 205 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 207 5-(2-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 208 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 209 3-[4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 210 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 211 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 212 5-(3,5-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 213 5-(3-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 214 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 216 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 218 3-[(2-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 219 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 220 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 221 3-(5-karboxy-4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 226 3-[(4-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 229 5'-acetyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2'bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 230 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 232 5-(4-etylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 234 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 235 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 240 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 241 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 242 3-etánsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 243 3-[izopropyl(4-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 244 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 245 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 246 3-[(6-chlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 250 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 251 3-[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina Zlúčenina 252 3-[metyl(naftalén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 253 3-[(3,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 254 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 255 3-[(4-bróm-3-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 256 3-[(3-chlórbenzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 257 3-[metyl(4-metyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 258 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 260 5-(lH-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 262 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 264 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 266 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 267 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-o-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 268 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 269 5-(3-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 270 5-(3,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofen-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 273 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 274 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 275 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 276 3-[(3,4-dimetoxybenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 277 3-[metyl(2,4,6-trifluórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 278 3-[(2,3-difluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 279 3-[(3-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 280 3-[(2,3-difluór-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 281 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 282 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 283 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 284 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 285 3-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 286 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 287 metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 289 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 291 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 292 5'-acetyl-4-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 293 3-[metyl(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 294 5-(3-chlórfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 295 5'-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 296 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridin-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 297 3-[(2,4-dichlórtiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 299 3-[(l-karboxyetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 300 3-[(4-metylbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 301 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 302 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridin-3-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 303 5'-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino][2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 304 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 305 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 306 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 307 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 308 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 309 3-[(2-bróm-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 310 3-[(4-chlór-2-jódbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 312 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 313 3-[(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 314 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 316 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 317 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 318 5-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 319 5-benzofurán-2-yl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 320 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-hydroxymetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 321 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 323 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 324 3-[izopropyl(2,4,6-trimetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 325 5-[3-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 326 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 328 3-[(2-amino-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 329 3-[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 330 3-[(4-metylbenzoyl)(3-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 331 3-[(3-fluór-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 333 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 334 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 335 3-[(3-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 336 3-[(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 337 3-[(4-chlór-2,5-difluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 338 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-metylalyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 339 3-{alyl-[2-(4-chlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 340 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 341 3-[(4-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 342 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 343 3-[(4-metylbenzoyl)(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 344 3-[(3-metoxybenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 345 3-[(2-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 346 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 347 3-[alyl-(2-naftalén-2-yl-acetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 348 3-{alyl-[2-(2,4-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 349 3-{alyl-[2-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 350 3-{alyl-[2-(3,4-dichlórfenyl)acetyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 351 3-{alyl-[2-(2,4-difluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 352 3-{alyl-[2-(4-trifluórmetylfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 353 3-{alyl[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 354 3-[alyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 356 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 357 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 358 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino][2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 359 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 360 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5'-metyl[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 361 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 362 3-(cyklohexánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 363 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[l-(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
SK 288015 Β6
Zlúčenina 366 3-[(4-metylbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 368 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl-ammo]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 369 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 370 3-(4-fluór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 371 3-[(3-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 372 3-(4-chlór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 373 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 374 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfmylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 376 5-benzofúrán-2-yl-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 377 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 378 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 379 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 380 3-(cykloheptánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 381 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 382 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 383 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 384 3-[(3-cyklopentylpropionyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 385 3-(butyrylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 386 3-(metylpent-4-enoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 387 3-[izopropyl(5-metyl-3-oxo-3H-izoindol-l-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 388 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 389 3-(metylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 390 3-[metyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 391 3-(cyklopentánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)etylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 393 3-(cyklobutánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 394 3-(but-2-enoyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 395 3-[izopropyl(4-metyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 396 3-[izopropyl(4-metylcyklohex-l-énkarbonyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 397 3-(alylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 398 3-(alylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 399 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 400 3-[alyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 401 3-[alyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 402 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 403 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 404 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 405 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 407 3-[(2,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 408 3-[izopropyl(3-metylcyklopentánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 409 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 412 3-[(3-metylbutyryl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 413 3-[cyklopropánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 414 3-[cyklobutánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 415 3-[butyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 419 3-[(3-metylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 420 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 421 3-[(2-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 422 3-[(2-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 423 3-[(2-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 424 3-[(adamantán-l-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 425 3-[(2-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 426 3-[acetyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 427 3-[(2-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 428 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 429 3-[(l-acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 430 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-( 1 H-tetrazol-5-yl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 431 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 432 3-[cyklobutánkarbonyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 433 3-[butyryl(22-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 434 3-[acetyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 435 3-[cyklobutánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 436 3-[cyklohexánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenyltiofen-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 444 3-[(2-chlórbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 446 3-[butyryl(22-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 447 3-[butyryl(2-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 448 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 452 3-[benzyl(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 453 3-[benzyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 454 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 455 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofen-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 456 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 457 3-[(4-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 458 3-[(4-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 459 3-[(4-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 460 5-(22-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 461 3-[(4-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-22-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 462 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 463 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 464 3-[acetyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 465 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 466 3-[cyklopropánkarbonyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 467 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofen-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 468 3-[izobutyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 469 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 470 3-[butyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 471 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 472 3-[(3-metoxybenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 473 3-[cyklobutánkarbonyl(3-metoxybenzyl)amino]-22-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 476 3-[acetyl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 477 3-[(3-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 478 3-[(3-chlórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 479 3-[(3-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 480 3-[(3-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 481 3-[(3-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 482 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 483 3-[acetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 484 3-[(2,4-difluórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 485 3-[(2,4-difluórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 486 3-[(2,4-difluórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 488 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-( 1 H-indol-5-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 489 3-(benzylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 490 3-[cykIohexánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 491 3-{alyl[2-(4-metoxyfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 492 3-(etylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 493 3-(butyryletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 494 3-[etyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 495 3-[cyklobutánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 496 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 497 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 498 3-(cyklohexánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]pyrolidín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 500 3-[( 1,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 501 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamno]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 502 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 503 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)pyrolidin-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 505 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoyl]izopropylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovákyselina
Zlúčenina 506 3-[( 1 -karbamimidoylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 507 terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]azepan-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 508 benzylester 4- {[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl} piperidin-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 510 lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 512 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 513 3-[izopropyl(4-metyl-2-oxocyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 514 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generickou anorganickou neutrálnou zložkou
Zlúčenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 516 3-[(2-benzyloxy-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 517 3-[(2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán-5-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 518 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-1 -hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 519 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 520 3-[(2-chlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 521 3-[(4,6-dichlór-1 H-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 522 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-1 -metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 523 benzylester 4-{l-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]etyl}-piperidín-l23
SK 288015 Β6
-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 524 benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 525 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 526 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidin-4-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamónium; trifluóracetát
Zlúčenina 529 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-piperidin-4-yl-etyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou
Zlúčenina 530 3-[(cyklohex-3-énkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 531 3-[(4-etylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 532 3-[(4-chlórcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-3-metylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 534 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 535 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2,2-dimetyl[l,3]dioxán-5-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 536 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(l-metylpiperidin-4-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 537 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 538 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 541 3-{izopropyl-[ 1 -(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl)-5-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-2-karbonyl]-amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 542 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 543 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 544 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidínium; trifluóracetát
Zlúčenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]propylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej
Zlúčenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamóniumchlorid Zlúčenina 550 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 551 {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octová kyselina
Zlúčenina 552 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 554 3-[[ 1,3]dioxán-5-yl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 555 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 556 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 557 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-dietylaminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}tiazol-2-yl)dietylamóniumchlorid
Zlúčenina 559 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 560 3-[((1 S,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 561 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxy-1 -metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-metylcyklohex-1 -énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
Zlúčenina 566 (2-hydroxyetyl)amid 3-metyl(4-metylbenzoyl)amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 568 amid 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 569 5-bróm-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 570 5-(4-chlórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 571 5-(4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 572 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyrán-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 573 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(l-metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 574 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 575 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 577 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 578 3-[(2-metoxy-l-metyletyl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 579 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 583 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 584 3-(metyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 585 3-[(2,4-dichlórfenyl)metylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne poskytujú vo forme jednotlivého enantioméru, pričom sú aspoň z 95 %, výhodnejšie aspoň z 97 % a najvýhodnejšie aspoň z 99 % bez zodpovedajúceho enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 95 % bez (-) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 97 % bez zodpovedajúceho (-) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 99 % bez zodpovedajúceho (-) enantioméru.
Vo výhodnom uskutočnení je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 95 % bez zodpovedajúceho (+) enantioméru.
Najvýhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 97 % bez zodpovedajúceho (+) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 99 % bez (+) zodpovedajúceho enantioméru.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu. Výraz farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la) znamená zlúčeniny, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Príklady vhodných kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fúmarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, trifluóroctovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónovú. Iné kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, ktoré nie sú samotné farmaceutický prijateľné, sa môžu použiť ako medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Soli odvodené od vhodných solí zahrnujú soli alkalických kovov (napríklad sodíka), kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amóniové a NR4+ soli (kde Rje CM alkyi).
Uvedené odkazy na zlúčeninu podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (la) a ich farmaceutický prijateľné soli.
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky technické a vedecké výrazy majú význam, ktorý je pre odborníka zrejmý. Všetky publikácie, patentové prihlášky, patenty a ďalšie odkazy uvádzané v tomto dokumente sú zahrnuté ako odkaz. V prípade konfliktu bude predkladaný opis, vrátane definícií kontrolovaný. Ďalej, materiály, metódy a príklady majú iba ilustratívny význam a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Výraz „alkyl“, ako sa používa v predloženej prihláške, znamená uhľovodíkovú časť s priamym reťazcom, rozvetveným reťazcom alebo cyklickú časť, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria: halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONR13R14, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.12 aryl, C,.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NRi3Ri4, C((O)OR)2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R]3 a R14 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.I2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
alebo Ri3 a R]4 spolu s atómom kyslíka tvoria 3 až 10-členný heterocyklus.
Vhodné príklady alkylov zahrnujú izopropyl, etyl, fluórhexyl alebo cyklopropyl. Výraz alkyl tiež znamená alkyl, kde je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených kyslíkom (napríklad benzoyl) alebo halogénom, výhodne kde halogén je fluór (napríklad -CF3 alebo CF3CH2-).
Výraz „alkenyl“ a „alkinyl“ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu nenasýtenú skupinu (napríklad alyl, acetylén alebo etylén).
Výraz „aryl“ znamená karbocyklickú časť obsahujúcu aspoň jeden kruh benzenoidného typu, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvoria atóm halogénu, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, Ce-i2 arylalkyl, C6.12 aryl, Ct.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.)2 aryl, C(O)C6_i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, NRi3Ri4, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a RM sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2_i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.28 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd spolu s atómom kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
alebo R)3 a Rl4 spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10-členný heterocyklus. Príklady arylu zahrnujú fenyl a naftyl.
Výraz „arylalkyl“ znamená arylovú skupinu viazanú k priľahlému atómu Cw alkylom, Ci_6 alkenylom alebo C|_6 alkinylom (napríklad benzyl).
Výraz „heterocyklyl“ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú časť, kde uvedená cyklická časť je prerušená aspoň jedným heteroatómom (napríklad kyslíkom, sírou alebo dusíkom), ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria atóm halogénu, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONR13R14, C[.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.12 arylalkyl, C6.i2 aryl, Ομ6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyl-oxyskupina, C2_6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6_i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
alebo Ri3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus. Je treba zobrať do úvahy, že výraz heterocyklický kruh predstavuje monocyklický alebo polycyklický (napríklad bicyklický) kruh. Príklady heterocyklických kruhov zahrnujú, nie však s obmedzením, epoxid; furán; benzofurán; izobenzofurán; oxatiolán; ditiolán; dioxolán; pyrol; pyrolidin; imidazol; pyridín; pyrimidín; indol; piperidín; morfolín; tiofén a tiomorfolín.
Výraz „heteroarylalkyl“ predstavuje heterocyklylovú skupinu viazanú k priľahlému atómu uhlíka Ci.6 alkylom, C|_6 alkenylom alebo Ci.6 alkinylom.
Pokiaľ je prítomný atóm síry, atóm síry môže byť prítomný v rôznych oxidačných stupňoch, t. j. S, SO alebo SO2. Všetky tieto oxidačné stupne sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výraz „nezávisle“ znamená, že substituent môže byť pre každý bod rovnaký alebo rôzny.
Výraz „činidlo dodávajúce vodík“ znamená vhodnú iónovú alebo kovalentnú anorganickú zlúčeninu vodíka s iným prvkom (napríklad bórom, lítiom alebo hliníkom) umožňujúcu prebiehanie procesu za reakčných podmienok bez škodlivých účinkov na reakčné zložky alebo produkt. Vhodné činidlá dodávajúce vodík zahrnujú, nie však s obmedzením, borohydrid sodný (NaBH4), kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3), triacetoxyborohydrid sodný (Na(OAc)3BH) a komplex borán-pyridín (BH3-Py). Alternatívne sa môže použiť živica alebo polymér nesúci činidlo dodávajúce hydrid.
Výraz „organická karboxylová kyselina“ zahrnuje, nie však s obmedzením, alifatickú kyselinu (napríklad octovú kyselinu, mravčiu kyselinu, trifluóroctovú kyselinu), aromatickú kyselinu (napríklad benzoovú kyselinu a salicylovú kyselinu), dikarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu šťaveľovú alebo kyselinu fialovú). Pre odborníka je zrejmé, že sa môže použiť organická karboxylová kyselina nesená na živici.
Výraz „enoléter“, ako sa používa v tomto dokumente, má význam, ktorý je pre odborníka známy. Enolé26
SK 288015 Β6 téry sa môžu získať komerčne alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Neobmedzujúce príklady prípravy zahrnujú alkyláciu alebo silyláciu enolátov získaných z karbonylových zlúčenín, ako sú aldehydy, ketóny a étery.
Podľa predloženého vynálezu sa množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) potrebné na použitie pri liečení líši nielen podľa konkrétnej zvolenej zlúčeniny, ale tiež podľa spôsobu podávania, povahy stavu, ktorý vyžaduje liečenie a veku a zdravotného stavu pacienta a veľmi tiež záleží na úsudku ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne sa ale dávka pohybuje v rozmedzí od okolo 0,1 do okolo 750 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodnejšie od 0,5 do 60 mg/kg/deň a najvýhodnejšie 1 až 20 mg/kg/deň.
Požadovaná dávka sa podľa predloženého vynálezu vhodne podáva ako jednorazová dávka alebo rozdelená dávka podávaná v príslušných intervaloch, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo viackrát za deň.
V ďalšom uskutočnení sa zlúčenina vhodne podáva v jednotkovej dávkovej forme, napríklad obsahujúcej 10 až 1 500 mg, vhodne 20 až 1 000 mg a najvýhodnejšie 50 až 700 mg aktívnej zložky na jednotku dávkovej formy.
V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu sa aktívna zložka podáva pri dosiahnutí maximálnej koncentrácie aktívnej zložky v plazme od okolo 1 až 75 μΜ, výhodne okolo 2 až 50 μΜ, najvýhodnejšie okolo 3 až okolo 30 μΜ. To je možné dosiahnuť napríklad vnútrožilovou injekciou 0,1 až 5 % roztoku aktívnej zložky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo perorálnym podávaním ako bolus, obsahujúci 1 až 500 mg aktívnej zložky. Požadované koncentrácie v krvi je možné dosiahnuť kontinuálnou infúziou okolo 0,01 až okolo 5,0 mg/kg/h alebo prerušovanou infúziou okolo 0,4 až okolo 15 mg/kg aktívnej zložky.
Aj keď je pri použití pri liečení možné podávať zlúčeninu podľa vynálezu v neupravenom stave, je výhodné podávať aktívnu zložku podľa vynálezu vo forme farmaceutickej kompozície. Predkladaný vynález tak ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (la) alebo ich farmaceutický prijateľný derivát spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Nosič musí byť „prijateľný“ v zmysle kompatibility s ostatnými zložkami kompozície a nesmie byť škodlivý pre príjemcu.
Predkladaný vynález zahrnuje farmaceutické kompozície vhodné na perorálne, rektálne, nosné, topické (vrátane bukálneho a podjazykového), transdermálne, vaginálne alebo parenterálne (vrátane svalového, podkožného a vnútrožilového) podávania alebo formy vhodné na podávanie inhaláciou alebo insulfáciou. Kompozície môžu byť v prípade potreby vhodne prítomné v dávkových jednotkách a môžu sa pripraviť ľubovoľnou technikou, ktorá je v oblasti farmácie známa. Všetky spôsoby podľa tohto uskutočnenia zahrnujú krok spojenia aktívnej zlúčeniny s kvapalným nosičom alebo jemne rozomletým pevným nosičom, alebo s oboma zároveň a potom v prípade potreby formovania produktu do požadovanej kompozície.
Farmaceutické formulácie vhodné na perorálne podávanie môžu byť vhodne vo forme oddelených tabliet, ako sú kapsuly, oplátky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky; ako prášok alebo granuly; ako roztok, suspenzia alebo emulzia. Aktívna zložka môže byť tiež prítomná ako bolus, sirup alebo pasta. Tablety a kapsuly na perorálne podávanie môžu obsahovať bežné prísady, ako sú spojivá, plnivá, lubrikanty, rozkladné látky alebo zvlhčujúce činidlá. Tablety môžu byť poťahované metódami, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe. Perorálne kvapalné kompozície môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, sirupov alebo nápojov, alebo môžu byť vo forme suchých produktov na prípravu zmesi s vodou alebo iným vhodným nosičom. Také kvapalné kompozície môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspenzačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné nosiče (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje) alebo konzervačné látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať pre parenterálne podávanie (napríklad injekciou napríklad injekciou vo forme bolusu alebo kontinuálnej infúzie) a môžu byť vo forme jednotkovej dávkovej formy v ampuliach, pripravené v striekačkách v maloobjemových difúziách vo viacdávkových zásobníkoch a s prídavkom konzervačnej látky. Kompozície môžu byť tiež vo forme suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosiči a môžu obsahovať prísady, ako sú stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, získaného aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou roztoku, na použitie s vhodným nosičom, napríklad sterilnou vodou bez pyrogénov.
Na účely topického podávania na pokožku sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu formulovať ako masti, krémy alebo mlieka, alebo transdermálne náplasti. Tieto transdermálne náplasti môžu obsahovať promótory penetrácie, ako je linalol, karvakrol, tymol, citral, mentol a t-anetol. Masti a krémy je možné napríklad formovať na vhodnej olejovej báze, s pridaním vhodných zahusťovadiel a/alebo gélujúcich činidiel. Mlieka je možné formovať na vodnej alebo olejovej báze a všeobecne tiež obsahujú jeden alebo viac emulgátorov, stabilizátorov, dispergujúcich činidiel, suspendujúcich činidiel, zahusťovadiel alebo farbív.
Kompozície vhodné na topické podávanie do úst zahrnujú oblátky obsahujúce aktívnu zložku v príchuťovej báze, obvykle sacharóze a arabskej gume alebo tragakante; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálne podávanie, kde nosič je v pevnom tvare, sú najvýhodnejšie prezentované ako čapíky obsahujúce jednotnú dávku. Vhodnými nosičmi sú kakaové maslo a ďalšie látky bežne používané v tejto oblasti. Čapíky je možné vhodne formovať zmiešaním aktívnej zlúčeniny so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom za následného ochladenia a tvarovania do foriem.
Kompozície vhodné na vaginálne podávanie sú kompozície vo forme pesaru, tampónu, krému, gélu, pasty, peny alebo spreja obsahujúceho okrem aktívnej zložky aj nosič známy v tejto oblasti.
V uskutočnení pre nosné podávanie sa zlúčeniny používajú vo forme kvapalného spreja alebo dispergovateľného prášku, alebo vo forme kvapiek. Kvapky je možné pripraviť na vodnej alebo nevodnej báze, obsahujúcej jedno alebo niekoľko dispergačných činidiel, solubilizujúcich činidiel alebo suspenzačných činidiel. Kvapalné spreje sa vhodne podávajú z tlakovej nádoby.
Pri podávaní inhaláciou sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodne podávajú z insuflátora, nebulizéra alebo tlakovej nádoby, alebo inými prostriedkami vhodnými na podávanie aerosólového spreja. V ďalšom uskutočnení tlaková nádoba obsahuje hnací plyn, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V ďalšom uskutočnení sa dávka tlakového aerosólu oddelí použitím ventilu na podanie odmeraného množstva.
Alternatívne sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri podávaní inhaláciou alebo insufláciou môžu používať vo forme suchej práškovej kompozície, napríklad práškovej zmesi zlúčeniny a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob. Prášková kompozícia môže byť vo forme jednotkovej dávkovej formy, napríklad kapsuly alebo patróny, alebo blistra, z ktorých je možné prášok podávať pomocou inhalátora alebo insuflátora.
Pokiaľ je požadované, môžu sa použiť uvedené kompozície upravené na dosiahnutie pomalého uvoľňovania aktívnej zložky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami alebo v kombinácii s inými činidlami, užitočnými v terapii a môžu byť podávané postupne alebo súčasne.
V jednom aspekte vynálezu sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť spolu aspoň s jedným antivírusovým činidlom, vybraným zo skupiny, ktorú tvoria proteázové inhibítory, polymerázové inhibítory a helikázové inhibítory.
V ďalšom aspekte vynálezu môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité spoločne aspoň s jedným iným protivírusovým činidlom vybraným z interferónu-α a ribavirínu.
Uvedené kombinácie je možné vhodne použiť vo forme farmaceutickej kompozície, a tak ďalší aspekt predkladaného vynálezu tvoria farmaceutické kompozície obsahujúce uvedenú kombináciu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Jednotlivé zložky takých kombinácií môžu byť podávané buď postupne, alebo súčasne v oddelenej alebo kombinovanej farmaceutickej kompozícii.
Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli používajú v kombinácii s druhým terapeuticky aktívnym činidlom proti rovnakému vírusu, môže byť dávka každej zlúčeniny vzhľadom na samostatné použitie buď rovnaká, alebo rozdielna. Vhodné dávky ľahko určí odborník.
Nasledujúce všeobecné schémy a príklady sú uvedené na ilustráciu rôznych uskutočnení predkladaného vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 29
SK 288015 Β6
Stupeň I
3-Amino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
K suspenzii metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (5 g, 21,459 mmol) v zmesi THF : MeOH : H2O (3 : 2 : 1, 75 ml) sa pridá IN vodný roztok LiOH.H2O (64 ml, 64,378 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 85 °C (vonkajšia teplota) počas 4 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa oddelí a okyslí sa roztokom IN HCI a potom sa pridá ku zmesi etylacetát. Organická fáza sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa a získa sa 3-amino-5-fenyl-tiofén-2-karboxylová kyselina (4,15 g, 88 %) ako žltkastá pevná látka. 'H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,59 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (s, 1H).
Stupeň II
3-(2-Chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
3-Amino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (100 mg, 0,457 mmol) sa prenesie do zmesi dioxánu a vody (1 : 1, 25 ml) a potom sa pridá uhličitan sodný (242 mg, 2,85 mmol) a 1-chlórbenzénsulfonylchlorid (289 mg, 1,369 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. Polovica rozpúšťadla sa odstráni za zníženého tlaku a potom sa zriedi v deliacej nalievke vodou a éterom. Éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa okyslí 10 % roztokom KHSO4. K vodnej fáze sa pridá etylacetát, aby sa rozpustila biela zrazenina. Etylacetátová vrstva sa filtruje a potom sa premyje studeným etylacetátom a získa sa 3-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (125 mg, 69 %). 'H NMR-D6, 400 MHz): 10,51 (bs, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 4H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané vo všeobecnej schéme I:
Zlúčenina č. 3, zlúčenina č. 5, zlúčenina č. 7, zlúčenina č. 13, zlúčenina č. 15, zlúčenina č. 16, zlúčenina č. 17, zlúčenina č. 18, zlúčenina č. 21, zlúčenina č. 22, zlúčenina č. 23, zlúčenina č. 29, zlúčenina č. 30, zlúčenina č. 34, zlúčenina č. 37, zlúčenina č. 38, zlúčenina č. 39, zlúčenina č. 40, zlúčenina č. 41, zlúčenina č. 42, zlúčenina č. 44, zlúčenina č. 45, zlúčenina č. 46, zlúčenina č. 49, zlúčenina č. 50, zlúčenina č. 52, zlúčenina č. 53, zlúčenina č. 54, zlúčenina č. 55, zlúčenina č. 76, zlúčenina č. 94.
Príklad 2
3-(Toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 62
Stupeň I
Metylester 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku studenému (0 °C) miešanému roztoku chlómanu sodného (NaOCl, 10,8 % komerčné bieliace činidlo,
124 ml, 180,00 mmol) sa pridá o-tiokrezol (2,23 g, 2,12 ml, 18,0 mmol). K tomuto intenzívne miešanému roztoku sa pridá po kvapkách kyselina sírová (opatrne!, extrémne exotermická reakcia, 92 g, 50 ml, 938 mmol). Vzniknutá žltá reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri tej istej teplote, zriedi sa vodou (50 ml) a dichlórmetánom (50 ml). Organický roztok sa oddelí, vodný roztok sa extrahuje s CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, soľankou a sušia sa. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 2-metylsulfonylchlorid (3,13 g, 91,5 % výťažok), ktorý sa použije v ďalšom stupni bez čistenia. *H NMR (CDClj, 300 MHz) 8,07 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
K miešanému roztoku metyl-3-aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 6,36 mmol) a DMAP (776 mg,
6.36 mmol) v CH2C12 sa postupne pridá trietylamín (1,61 g, 15,9 mmol, 2,5 ekv.) a o-toluénsulfonylchlorid (3,02 g, 15,9 mmol, 2,5 ekv.) a zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAc (100 ml), premyje sa 1,2 N HCI (2 x 50 ml), 6 N HCI (40 ml), nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa metylester 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,78 g, 93,3 %) ako pevná látka. Surový produkt sa použije v budúcom stupni bez čistenia. *H NMR (CDC13, 300 MHz) 8,198 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,5 (dt, J = 7,5 Hz, 1,1 Hz, 2H),
7.36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Stupeň II
3-(Toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
K miešanej zmesi metylesteru 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,5 g,
5,35 mmol) v zmesi 1,4-dioxán/MeOH/voda (3:1:1; 62,5 ml) sa pridá 1 N roztok NaOH (16,05 ml, 16,05 mmol, 3,0 ekv.) a zmes sa zahrieva pri 85 °C počas 3,5-hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 N HCI (16,0 ml), zmes sa extrahuje s CHC13 (3 x 30 ml), premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (1,5 g, 99 %) ako biela pevná látka. *H NMR (DMSO-d«, 300 MHz) 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,5 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,1 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Studenou (-40 °C) zmesou 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,5 g, 5,05 mmol) v zmesi l,4-dioxán/CHCl3 (1 : 2, 12 ml) sa prebubláva plynný 2-metyl-2-propén (15 ml) v uzavretej skúmavke. K tejto zmesi sa pridá koncentrovaná H2SO4 (0,070 ml, 1,3 mmol) a zmes sa pomaly zahrieva na teplotu miestnosti. Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C počas 2 dní v uzavretej skúmavke, ochladí sa na -40 °C a zátka sa odstráni. Reakčná zmes sa pomaly prenesie na teplotu miestnosti a mieša sa, kým sa neuvoľní prebytok plynu. Zmes sa extrahuje s EtOAc, premyje sa vodným roztokom NaHCO3, soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku na silikagéli s použitím zmesi EtOAc/hexán (1 : 10) ako eluentu sa získa terc-butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,31 g, 73,5 %, vztiahnuté na 90 % konverziu). *H NMR (CDC13, 300 MHz) 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,3 - 7,25 (m, 3H), 7,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň IV terc-Butylester 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku studenému (-30 °C) miešanému roztoku diizopropylamínu (1,345 g, 1,86 ml, 13,3 mmol, 3,6 ekv.) v
THF (74,0 ml) sa pridá po kvapkách n-BuLi (1,6 M v hexáne, 7,63 ml, 12,21 mmol, 3,3 ekv.) a zmes sa mieša 20 minút. Ku studenému LDA roztoku (-78 °C) sa pridá po kvapkách roztok terc-butylesteru 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,31 g, 3,7 mmol, 1,0 ekv.) v THF (20 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri tej istej teplote. Výsledný červený roztok sa potom zaleje 1,2-dibrómtetrafluóretánom (5,77 g, 2,65 ml, 22,2 mmol, 6,0 ekv., ktorý bol prevedený pred použitím cez K2CO3) v jednej dávke, zmes sa zahrieva počas 1 hodiny a pridá sa nasýtený roztok NH4C1 (15,0 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, extrahuje sa s EtOAc, premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku na stĺpci silikagélu sa získa terc-butylester 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 75 % výťažok). *H NMR (1,2 g, 75 % výťažok). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 9,72 (s, 1H), 8,0 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Stupeň V terc-Butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi 4-metylbenzénborónovej kyseliny (38,0 mg, 0,279 mmol) a terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén30
-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (40 mg, 0,0925 mmol) v zmesi 5 : 1 toluén/MeOH (2,0 ml) sa pridá roztok Pd(PPh3)4 (12,0 mg, 0,01 mmol, 10 %) v toluéne (1,0 ml) a následne sa pridá vodný roztok 2M Na2CO3 (0,1 ml, 0,2 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C počas 16 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, filtruje sa cez MgSO4 a premyje sa s EtOAc. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku preparatívnou TLC (1 mm, 60 Á) s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 10) ako eluentu sa získa terc-butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36,0 mg, 81 % výťažok). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 9,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 6H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň VII
3-(Toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
K miešanému roztoku terc-butylesteru 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36,0 mg, 0,081 mmol) v CH2C12 (1,0 ml) sa pridá TFA (0,5 ml), zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a zriedi sa hexánom. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa v podstate čistý produkt ako pevná látka. Produkt sa čistí trituráciou zmesí hexán/CH2Cl2 a získa sa 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina (28,0 mg, 89 % výťažok). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10,21 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 6H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané vo všeobecnej schéme 2: Zlúčenina č. 6, zlúčenina č. 8, zlúčenina č. 11, zlúčenina č. 14, zlúčenina č. 24, zlúčenina č. 56, zlúčenina
č. 57, zlúčenina č. 58, zlúčenina č. 59, zlúčenina č. 60, zlúčenina č. 62, zlúčenina č. 63, zlúčenina č. 64, zlúčenina č. 65, zlúčenina č. 66, zlúčenina č. 67, zlúčenina č. 68, zlúčenina č. 69, zlúčenina č. 70, zlúčenina č. 71, zlúčenina č. 582, zlúčenina č. 79, zlúčenina č. 80, zlúčenina č. 81, zlúčenina č. 83, zlúčenina č. 84, zlúčenina č. 85, zlúčenina č. 86, zlúčenina č. 87, zlúčenina č. 88, zlúčenina č. 89, zlúčenina č. 90, zlúčenina č. 91.
Príklad 3
3-(4-Chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 72
Stupeň I
Metylester 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-31-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi metyl-3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (100 mg, 0,428 mmol) v bezvodom pyridíne (4,3 ml) sa pridá p-chlórbenzoylchlorid (71 μΐ, 0,556 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a zahustí sa. Čistením chromatografiou (silikagél, hexán až hexán : etylacetátu; 95 : 5) sa získa 145 mg (91 % výťažok) metylesteru 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 2H), 7,73 - 7,71 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Stupeň II
3-(4-Chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Ku zmesi metylesteru 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,081 mmol) v 1 ml roztoku 3:2:1, pripraveného z tetrahydrofuránu, metanolu a vody sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (20 mg, 0,484 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri 60 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a premyje sa éterom (2 x). Zobraná vodná vrstva sa potom okyslí s 20 % KHSO4 na pH 3 a extrahuje sa s etylacetátom (3 x). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa (Na2SO4) a zahustia sa. Vzniknutý surový produkt sa potom prenesie do etylacetátu a znovu sa extrahuje 0,5 N NaOH (2x). Spojené vodné vrstvy sa spätne premyjú etylacetátom a okyslia sa na pH 3 použitím 20 % KHSO4 a spätne sa extrahujú etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou a sušia sa (Na2SO4). *H NMR (DMSO-cfi, 400 MHz) 8,35 (s, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 3:
Zlúčenina č. 74, zlúčenina č. 77, zlúčenina č. 92, zlúčenina č. 96.
Stupeň I
Metylester 3-metylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi metyl-3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (200 mg, 0,855 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (4,6 ml) sa pridá 4,2 ml (8,55 mmol) 2M roztoku jódmetánu v terc-butylmetyléteri. Zmes sa mieša pri 60 °C počas 18 hodín, zahustí sa a čistí sa s použitím biotagových techník (silikagél, hexán až hexán : : etylacetátu; 95 : 5, obsahujúci niekoľko kvapiek trietylamínu) a získa sa 68 mg (32 % výťažok) metylesteru 3-metylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDCfi, 400 MHz) 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,42 až 7,36 (m, 3H), 6,86 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (d, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 3, stupeň I: Získa sa metylester 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. 'H NMR (CDCfi, 400 MHz) 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,11 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
Stupeň III
-(Benzoylmetylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 3, stupeň II: Získa sa 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina. *H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64 - 7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 5H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,42 (s, 3H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 4:
Zlúčenina č. 9, zlúčenina č. 73, zlúčenina č. 75, zlúčenina č. 78, zlúčenina č. 93, zlúčenina č. 95.
Príklad 5 {[5-Fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octová kyselina, zlúčenina č. 551
SK 288015 Β6
Stupeň I
Metylester {[33 -fenyl-3 -(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino} octovej kyseliny
Ku zmesi 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (pripravená podľa príkladu
2) (50 mg, 0,134 mmol) v bezvodom dimetylformamide (1,4 ml) sa pridá HATU (152 mg, 0,402 mmol), hydrochlorid metylesteru glycínu (20 mg, 0,161 mmol) a potom kolidín (124 μΐ, 0,938 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, zahustí sa a predbežne sa adsorbuje na SiO2. Čistením chromatografiou (hexán až hexán : etylacetátu, 6 : 4 až dichlórmetán : metanolu, 95 : 5) sa získa 47 mg zmesi metylesteru {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octovej kyseliny a kolidínu. *H NMR (CDC13,
400 MHz) 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,19 - 6,17 (m, 1H), 4,14 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Stupeň II {[5-Fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octová kyselina
Podľa postupu opísanom v príklade 3 (stupeň II) sa izoluje 28 mg (88 % výťažok) {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octovej kyseliny z 33 mg (0,075 mmol) metylesteru {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino)octovej kyseliny. *H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,73 až 7,71 (m, 2H), 7,63 - 7,761 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Príklad 33
3-(2,4-Dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina č. 48
Stupeň I
Metylester 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 180 mg, 4,72 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1 000 mg, 4,29 mmol) v 25 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2,4-dichlór-l-chlórmetylbenzén (755 mg, 3,86 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi éter (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2 x 20 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Získaný zvyšok sa potom čistí zrážaním. Surový produkt sa prenesie do 25 ml etylacetátu a žltá zrazenina sa filtruje a získa sa metylester 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, 835 mg (55 %). *H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,67 ppm (m, 2H,
Stupeň II
3-(2,4-Dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (70 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-HaO (3 : 2 : 1) (20 ml) a potom sa pridá ku zmesi 1 080 μΐ IN LiOH. Po 16 hodinách miešania pri teplote 100 °C sa rozpúšťadlá odstránia a potom sa rozdelia medzi 10 ml H2O, 2 ml 5 % KHSO4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje dvakrát s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje a získa sa 43 mg (53 %) 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ‘H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,65 ppm (, 3H,
H™); 7,43 - 7,32 ppm (m, 5H, Haro); 7,23 ppm (s, IH, Haro); 4,61 ppm (d, 2H, N-CH2).
Príklad 7
3-{(2,4-Dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 4
Stupeň I
Metylester 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluórmetylfenyl)íúrán-2-ylmetyl]amino}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,416 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá 5-(trifluórmetylfenyl)fúrán-2-karbaldehyd (100 mg, 0,429 mmol) a molekulárne sitá. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa filtruje cez celit a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom metanole (15 ml) a ochladí sa na 0 °C v ľadovom kúpeli. Ku zmesi sa pridá borohydrid sodný (18 mg, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Pridá sa nasýtený chlorid amónny (10 ml) a miešanie pokračuje ďalších 15 minút pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni a vzniknutá zmes sa extrahuje s dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organický roztok sa premyje s vodou, soľankou a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí na silikagéli s použitím zmesi hexán : etylacetátu 9 : 1 ako eluentu a získa sa žiadaný produkt v 34 % výťažku (65 mg). ‘HNMR CDCfi, 400 MHz): 7,80 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,93 (s, IH), 6,48 (d, IH), 6,24 (d, IH), 4,43 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)íurán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}tiofén-2-karboxylovej kyseliny (65 mg, 0,142 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) a nasýtenom roztoku NaHCO3 (3 ml) sa pridá roztok 2,4-dichlórbenzoylchloridu (36 mg, 1,2 ekv.) v dichlórmetáne (0,9 ml). Reakčná zmes sa intenzívne mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa zoberie a vodná fáza sa extrahuje dvakrát s metylénchloridom (2x15 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou, soľankou a sušia sa nad bezvodým Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí na silikagéli s použitím zmesi hexán : etylacetátu 9 : 1 ako eluentu a získa sa žiadaný produkt v 78 % výťažku (70 mg). Protónová NMR indikuje prítomnosť rotamérov.
'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,80 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (m, IH), 6,93 (s, IH), 6,62 (d, IH), 6,42 (d, IH), 5,60 (bd, IH), 4,70 (bd, IH), 3,76 (s, 3H).
Stupeň III
3-{(2,4-Dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-yl-metyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (62 mg, 0,098 mmol) sa rozpustí v THF (5 ml) a pridá sa voda (2 ml). Po kvapkách sa pridá roztok hydroxidu lítneho (13 mg, 3 ekv. v 2 ml vody). Po prvých niekoľkých kvapkách zmes zružo34 vie a potom farba zmizne. Zmes sa mieša 5 hodín a potom sa okyslí roztokom IN HCI. Produkt sa extrahuje do etylacetátu, premyje sa raz vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí na silikagéli (Bond-Elute 2 g). Produkt sa eluuje 20 ml s gradientom hexán : EtOAc 9:1,4:1,7:3,3: : 2, 1 : 1, 3 : 3 a EtOAc a získa sa žiadaný produkt v 76 % výťažku (46 mg).
*H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 8H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,86 (s, 3H).
Príklad 8
Príprava 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina č. 1) a 3-[(3-benzofurán-2-ylbenzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina č. 2)
Stupeň I
K roztoku metylesteru 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,229 mmol) v bezvodom DMF (6 ml) sa pridá 3-jódbenzylbromid (82 mg, 0,276 mmol) a uhličitan cézny (88 mg, 0,276 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 atmosférou 12 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a éter. Éterová vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4), a zahustí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (130 mg, 87 %) ako sirup.
Stupeň II
Metylester 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (25 mg, 0,038 mmol) sa prenesie do zmesi THF : MeOH : H2O (3 : 2 : 1) a potom sa pridá IN vodný roztok LiOH.H2O (0,24 ml, 0,228 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím roztoku 10 % KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9 : 1) a získa sa 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyl-tiofén-2-karboxylová kyselina (22 mg, 88 %) ako biela pevná látka. *H NMR (CDCL3, 400 MHz): 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,90 (bs, 2H), 2,36 (s, 6H).
Zlúčenina č. 5 sa pripraví podobným spôsobom.
3-[(3-Benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyse35
SK 288015 Β6 lina, zlúčenina č. 2
Stupeň I
K odplynenému roztoku metylesteru 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,169 mmol) a benzofurán-2-borónovej kyseliny (55 mg, 0,185 mmol) v zmesi DME (8 ml) a 2M vodného Na2CO3 (4 ml), sa pridá Pd(PPh3)4 (9 mg) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 2 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zmes sa zahustí. Získa sa metylester 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (107 mg, 100 %) ako hustý sirup a použije sa pre nasledujúcu reakciu bez akékoľvek ďalšieho čistenia.
Stupeň II
Metylester 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (20 mg, 0,031 mmol) sa prenesie do zmesi THF : MeOH : H2O (3 : 2 : 1, 3 ml) a potom sa pridá IN vodný roztok LoOH.H2O (0,20 ml, 0,186 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím 10 % roztoku KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zahustí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9 : 1) a získa sa 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (14 mg, 70 %) ako biela pevná látka. *H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (bd, 1H), 7,65 až 7,22 (m, 14H), 4,95 (s, 2H), 2,33, 2,23 (2s, 6H).
Príklad 9
3-[(4-Chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 210
Stupeň I
Metóda A
DMF (15 ml) roztok metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (500 mg, 21,5 mmol) sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá pod atmosférou N2 izopropyljodid (2,57 ml) a NaH (60 %, 775 mg, 32,3 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa rozdelí medzi éter a vodu, éterová vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (5 : 95) ako eluentu a získa sa metylester 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (189 mg, 32 %) ako pevná látka. *H NMR (CDCfi, 400 MHz): 7,62 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
SK 288015 Β6
Metóda B „NH,,
<K
AcOH, NaBH(OAc)3 RT,2h
Y
K miešanému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,82 g, 7,8 mmol) v 1,2-dichlóretáne (40 ml) sa pridá postupne 2-metoxypropén (3,0 ml, 31,2 mmol), AcOH (1,8 ml, 31,2 mmol) a NaBH(OAc)3 (3,31 g, 15,6 mmol) a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa potom zriedi s EtOAc a vodou. Vodný roztok sa upraví na pH = 7 pridaním NaHCO3. Vodná fáza sa extrahuje s EtOAc, spojený extrakt sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a filtruje sa. Čistením na Bond-Elute s hexánom až 5 % EtOAc-hexán sa získa metylester 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,07 g, 96 % výťažok).
Medziproduktové zlúčeniny, metylester 3-cyklohexylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, metylester 3-(l-metylpiperidin-4-ylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny a metylester 3-(l-metylpiperidin-4-ylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylovej kyseliny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané a použijú sa pri syntéze zlúčeniny č. 543, zlúčeniny č. 553 a zlúčeniny č. 573.
Stupeň II
K suspenzii metylesteru 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 4,364 mmol) v zmesi H2O (22 ml) a dioxánu (35 ml) sa pridá IN vodný roztok NaOH (13 ml, 13,00 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia. K tejto reakčnej zmesi sodnej soli 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (23 ml, 1,41 mmol) sa pridá pri teplote 0 °C 4-chlór-benzoylchlorid (0,269 ml, 2,11 mmol). pH roztoku sa udržuje na 9 pridávaním IN roztoku NaOH a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa okyslí pridaním IN roztoku HCI. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a zahustí sa. Surový produkt sa čistí rekryštalizáciou z etylacetátu a získa sa čistá 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (45 mg) ako biela pevná látka. *H NMR
3H). ESI' (M-H): 398.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 218, zlúčenina č. 219, zlúčenina č. 226, zlúčenina č. 234, zlúčenina č. 243, zlúčenina č. 246, zlúčenina č. 250, zlúčenina č. 262, zlúčenina č. 324, zlúčenina č. 326, zlúčenina č. 331.
Príklad 10
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 149
a
Stupeň I
Metylester 38-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 1 (5 g, 21,5 mmol) a trietylamínu (4,56 g, 45,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (3,90 g, 19,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi 25 ml H2O, 50 ml nasýteného NaHCO3 a 50 ml CH2C12. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje dvakrát s CH2C12 (2 x 50 ml). Spojená dichlórmetánová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí rekryštalizáciou v CH2C12 a získa sa 5,832 g (74 %) metylesteru 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. H'NMR (CDC13, 400 MHz): 8,30 ppm (s, 1H, Η„ο); 7,74 - 7,66 ppm (m, 3H, Haro); 7,51 ppm (d, 1H, H^); 7,46 - 7,34 ppm (m, 4H, Haro); 3,91 ppm (s, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 190 mg, 5,2 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 2 (1,5 g, 3,69 mmol) v 350 ml N,N-dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2-jódpropán (941 mg, 5,54 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a 64 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi éter (200 ml) a vodu (350 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2 x 70 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (10 % EtOA/hexán) a získa sa 908 mg (55 %) metylesteru 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *NMR (CDC13, 400 MHz): Rotamér 95/05: 7,54 ppm (dd, 2H, Haro); 7,49 až 7,35 ppm (m, 3H, Haro); 7,29 - 7,25 ppm (m, 2H, Har0); 7,15 ppm (d, 1H, Har0); 7,05 ppm (d, 1H, Har0); 5,09 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 3,99 ppm (hex, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 3,89 ppm (s, 3H); 1,40 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,28 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 1,09 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,01 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér).
Stupeň 111
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 3 (345 mg,
0,77 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (30 ml) a potom sa ku zmesi pridá 4,6 ml IN LiOH. Po 120 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 25 ml H2O, 4 ml KHSO4 5 %, a 25 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10 % MeOH/CH2Cl2) a získa sa 175 mg (53 %) 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. *H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér 95/05: 7,82 ppm (m, H^, minoritný rotamér); 7,69 ppm (d, 2H, Haro); 7,61 ppm (d, 1H, Haro); 7,51 - 7,37 ppm (m, 4H, Haro); 7,35 - 7,28 ppm (m, 2H, ΗΧ; 4,89 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3, majoritný rotamér); 3,84 ppm (hex, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 1,36 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,25 ppm (d, N- CH(CH3), minoritný rotamér); 1,03 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 0,93 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom: Zlúčenina č. 201, zlúčenina č. 204, zlúčenina č. 233, zlúčenina č. 244, zlúčenina č. 261, zlúčenina č. 264, zlúčenina 299.
Príklad 11
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)fenylamino]-38-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 208
SK 288015 Β6
Stupeň I
Metylester 5-fenyl-3-fenylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1 g, 4,29 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina borónová (1,05 g, 8,6 mmol), pyridín (680 mg, 8,6 mmol) a octan meďnatý (1,18 g, 6,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtruje cez celit, koncentruje sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (9 : 1 hexán/EtOAc) a získa sa 435 mg (33 %) metylesteru 5-fenyl-3-fenylamino-tiofén-2-karboxylovej kyseliny. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,38 ppm (dd, 2H, Haro); 7,35 - 7,26 (m, 5H, Haro); 7,19 ppm (s, 1H, Haro); 7,15 ppm (dd, 2H, Η^); 7,02 ppm (ddt, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 80 mg, 1,5 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 5-fenyl-3-fenylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (230 mg, 0,74 mmol) v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2,4-dichlórbenzoylchloridu (310 mg, 1,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi éter (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2x10 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (30 % EtOAc/hexán) a získa sa 58 mg (16 %) metylesteru 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny *H NMR (CDC13,400 MHz): 7,65 - 7,10 ppm (m, 14H, Haro); 3,77 ppm (s, 3H).
Stupeň III
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (55 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2O (3 : 2 : 1) (15 ml) a potom sa ku zmesi pridá 0,66 ml IN LiOH. Po 60 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5 %, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10 % MeOH/CH2Cl2) a získa sa 32 mg (60 %) 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér: 7,75 ppm (d, 1H, Haro); 7,68 ppm (2H, ΗΜ0); 7,53 ppm (d, Haro, minoritný rotamér); 7,51 - 7,23 ppm (m, 11H, Η^ο, minoritný rotamér); 7,17 ppm (Η^ο, minoritný rotamér).
Zlúčenina č. 525 sa pripraví podobným spôsobom.
Príklad 12
3-[terc-Butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 327 a
Stupeň I
Metylester 3-terc-butylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Koncentrovaná kyselina sírová (10 kvapiek) sa pridá k roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (500 mg, 2,15 mmol) v 20 ml zmesi dioxán/chloroform (2 : 3) v skúmavke s uzáverom. Po ochladení roztoku na -78 °C sa pridá 20 ml plynného izobuténu. Skúmavka sa uzavrie a reakčná zmes sa mieša 6 dní pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml nasýteného roztoku Na2CO3 a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, vodná fáza sa premyje dvakrát s etylacetátom a spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí chromatografiou (5 % EtOAc/hexán) a získa sa 385 mg (62 %) metylesteru 3-terc-butyl- amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,65ppm (d, 2H, Haro); 7,44 - 7,38 ppm (m, 3H, H^); 7,07 ppm (s, 1H, Haro); 3,86 ppm (s, 3 H); 1,48 ppm (s, 9H).
Stupeň II
Metylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-terc-butylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (79 mg, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (9 : 1 hexán/EtOAc) a získa sa 112 mg (69 %) metylesteru 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,50 ppm (m, 2H, Haro); 7,44 - 7,34 ppm (m, 3H, H^); 7,27 ppm (s, 1H, H^); 7,18 ppm (dl, 1H, H^); 7,14 ppm (d, 1H, Η„ο); 7,00 (ppm (dd, 1H, Η^); 3,93 ppm (s, 3H); 1,56 ppm (s, 9H).
Stupeň III
3-[terc-Butyl-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (112 mg,
0,24 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) a potom sa ku zmesi pridá 1,5 ml IN LiOH. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5 %, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10 % MeOH/CH2Cl2) a získa sa 32 mg (29 %) 3-[terc-butyl-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ‘H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,62 ppm (d, 2H, Haro); 7,44 - 7,34 ppm (m, 4H, H^); 7,32 - 7,12 ppm (m, 3 H, H^); 2,48 ppm, (s, 9H).
Príklad 13
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina 333
Stupeň I
Metylester 3-cyklopropyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-bróm-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,89 mmol) v toluéne (25 ml) sa pridá cyklopropylamín (57 mg, 1,0 mmol), uhličitan cézny (382 mg, 1,2 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (38 mg, 0,04 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 110 °C v uzavretej skúmavke. Zmes sa rozdelí medzi toluén (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje toluénom (2 x 10 ml) a spojená toluénová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10 % EtOAc/hexán) a získa sa 52 mg (22 %) metylesteru 3-cyklopropyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. NMR (CDC13, 400 MHz): 7,67 - 7,62 ppm (m, 2H, Haro); 7,43 - 7,32 ppm (m, 3H, Ηωο); 7,16 ppm (s, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H); 2,65 ppm (m, 1H); 0,62 ppm (m, 2H); 0,35 ppm (m, 2H).
Stupeň II
Metylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-cyklopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (52 mg, 0,19 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (45 mg, 0,21 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri spätnom toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (8 : 2 hexán/EtOAc) a získa sa 85 mg (99 %) metylesteru 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,64 ppm (d, 2H, Haro); 7,47 ppm (m, 2H, Haro); 7,44 - 7,33 (m 3H, Haro); 7,21 - 7,12 ppm (m, 2H, H^); 3,89 ppm (s, 3H); 3,33 ppm (m, minoritný rotamér); 3,13 ppm (m, 1H, majoritný rotamér), 1,01 - 0,49 ppm (m, 4H).
Stupeň III
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (85 mg,
0,19 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2Ó (3:2:1) (10 ml) a potom sa ku zmesi pridá 1,2 ml IN LiOH. Po 60 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5 %, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10 % MeOH/CH2Cl2) a získa sa 22 mg (27 %) 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér: 7,75 ppm (m, 2H, Η^ο), 7,68 ppm (m, Har0, minoritný rotamér); 7,62 - 7,55 ppm (m, 2H, Haro); 7,52 ppm (m, Η^ο, minoritný rotamér); 7,48 - 7,27 ppm (m, 5H, Haro); 3,14 ppm (m, minoritný rotamér); 0,87 - 0,42 ppm (m, 4H). Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom: Zlúčenina č. 403, zlúčenina č. 404.
Príklad 14
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 519
~~*1β
Stupeň I
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,70 g, 3 mmol) a 4-formyl N-Cbz-piperidínu (0,74 g, 3 mmol) v THF (1,2 ml) sa nechá reagovať s dibutylcíndichloridom (46 mg,
SK 288015 Β6
0,15 mmol) a potom s fenylsilánom (0,41 ml, 3,3 mmol). Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi CH2C12: hexány : EtOAc ako eluentu a získa sa benzylester 4-[(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-ylamino)metyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny (0,6906 g, 50 % výťažok).
Stupeň II
Benzylester 4-[(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-ylammo)metyl]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny (133 mg, 0,28 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (2,8 ml) a nechá sa reagovať s 2,4-dichlórbenzoylchloridom (60 μΐ, 0,43 mmol). Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 1 deň. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexány : EtOAc ako eluentu a získa sa benzylester 4- {[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]metyl} piperidín-1 -karboxylovej kyseliny (0,156 g, 85 % výťažok).
Stupeň III
Benzylester 4-{[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (150 g, 0,24 mmoí) sa rozpustí v zmesi THF : MeOH : H2O (3:2: 1, 2,4 ml) a na zmes sa pôsobí s LiOH.H2O (29,6 mg, 0,7 mmol). Roztok sa zahrieva na 55 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa okyslí s použitím HCI. Produkt sa extrahuje s EtOAc a organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi EtOAc : MeOH : : AcOH ako eluentu a získa sa benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl} piperidín-1-karboxylovej kyseliny (124 mg, 85 % výťažok).
Stupeň IV
Benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (124 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v MeOH (2 ml) a pôsobí sa na naň s 10 % Pd/C (200 mg) pod balónom vodíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a zmes sa filtruje na celíte. Roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou s reverznými fázami a získa sa 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (17,3 mg, 18 % výťažok). *H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,55 (d, IH), 7,50 (m, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 4H), 7,25 (s, IH), 7,18 (dd, IH), 4,12 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,43 (m, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,05 (m, IH), 1,62 (m, 2H).
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 503, zlúčenina č. 509, zlúčenina č. 519, zlúčenina č. 529, zlúčenina č. 537, zlúčenina č. 538, zlúčenina č. 516, zlúčenina č. 522, zlúčenina č. 535.
Príklad 15
3-[Izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 405
Stupeň I:
Ku studenému (-78 °C) miešanému roztoku LDA (generovaná z DIPA (1,42 ml, 10,14 mmol), BuLi (5,85 ml, 9,36 mmol) v THF (31 ml) sa pridá pri teplote -78 °C etylester pent-4-énovej kyseliny (1,0 g, 7,8 mmol, 1,2 ekv.) v THF (9,0 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu, pridá sa čistý 3-bróm-2-metylpropén (2,03 g, 15,0 mmol, 1,51 ml) a zmes sa pomaly zahreje cez noc na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom zaleje nasýteným roztokom NH4C1, extrahuje sa s éterom, premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení roztoku sa získa etylester 2-alyl-4-metylpent-4-énovej kyseliny (1,45 g, 100 %) ako olej, ktorý sa použije v budúcom stupni bez čistenia. *H NMR (400 MHz, CDC13), 5,78 - 5,71(m, IH), 5,05 (d, J = 18,6 Hz, IH), 5,02 (d, J =
1,23 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 3H).
Stupeň II:
K refluxujúcemu miešanému roztoku etylesteru 2-alyl-4-metylpent-4-énovej kyseliny (364 mg, 2,0 mmol) v CH2C1j (100 ml, 0,02 M roztok) sa pridá po kvapkách roztok tricyklohexylfosfín (l,3-bis(2,4,6-trimetylfenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidén)(benzylidén)ruténium(IV) dichloridu (85 mg, 0,1 mmol) v CH2C12 (3,0 ml). Po 50 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa a čistí sa na silikagéli Bond-Elute s použitím EtOAc/hexán (1 : 20) a získa sa etylester 3-metylcyklopent-3-énkarboxylovej kyseliny (286 mg, 93 % výťažok) vo forme oleja. *H NMR (CDC13, 400 MHz), 5,25 (brs, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,2 - 3,1 (m, 1H), 2,65 - 2,46 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Stupeň III
Roztok etylesteru 3-metylcyklopent-3-énkarboxylovej kyseliny (255 mg, 1,65 mmol) v MeOH (4,0 ml) a 10 % vodný NaOH (3,3 ml, 8,25 mmol) sa zahrieva pri 50 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zriedi s vodou. Vodný roztok sa premyje s éterom a okyslí sa s IN HCI a extrahuje sa s éterom. Éterový roztok sa premyje soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3-metylcyklopent-3-énkarboxylová kyselina (200 mg, 97 % výťažok). *H NMR (CDC13, 400 MHz) 5,27 (brs, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 2,7 - 2,55 (m, 4H), 1,74 (s, 3H).
Stupeň IV
Kondenzáciou metylesteru 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (82 mg, 0,3 mmol) a 3-metylcyklopent-3-énkarboxylovej kyseliny (45 mg, 0,357 mmol) s použitím PPh3 (95,4 mg, 0,63 mmol) a NCS (48,5 mg, 0,363 mmol) sa získa metylester 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (70 mg, 61 % výťažok). *H NMR (CDC13, 400 MHz 1 : 1 zmes rotamé-
(d, J = 6,8 Hz, 3H).
Zmydelnením metylesteru 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,13 mmol) s použitím LiOH.H2O (22 mg), ako bolo opísané, sa získa 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (30 mg, 62,5 % výťažok) ako pevná látka.
*H NMR (CD3OD, 400 MHz 1 : 1 zmes rotamérov) 7,73 - 7,70 (m, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,9 - 4,8 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 2,42 - 2,12 (m, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 HZ, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz,
6H).
Príklad 43
5-terc-Butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 315:
Stupeň I
Zmes metylesteru 3-amino-5-terc-butyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (106,5 mg, 0,5 mmol) a 2,4-dimetylsulfonylchloridu (156 mg, 0,75 mmol) v pyridíne (1,5 ml) sa zahrieva pri 72 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAc, premyje sa vodnou IN HCI, soľankou a suší sa. Odparením rozpúšťadla a čistením zvyšku na silikagéli Bond-Elute s použitím EtOAc (1 : 20 až 1 : 10) ako eluentu sa získa metylester 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetyl-benzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (188 mg, 99 % výťažok). ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,73 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Stupeň II
Hydrolýzou metylesteru 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (55 mg, 0,14 mmol) s použitím LiOH.H2O (22 mg), ako bolo opísané, sa získa 5-terc-butyl-3-(2,4-dime43
SK 288015 Β6 tylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (36 mg, 70 % výťažok) ako pevná látka. *H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Príklad 44
5-Benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 230
Stupeň I
Suzukiho kondenzácia terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) a benzotiofén-2-borónovej kyseliny (53,4 mg, 0,3 mmol) uskutočnená s použitím Pd(PPh3)4 a Na2CO3 (ako je opísané v príklade 2) vedie k terc-butylesteru 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonyíamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (27 mg, 55 % výťažok). ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,92 (s,
1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,45 - 7,24 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny sa hydrolyzuje na kyselinu s použitím TFA, ako je opísané v príklade 2, a získa sa 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (24 mg, 99 % výťažok). *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,19 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).
Príklad 18
5-(lH-Pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 170
'Ν'
Stupeň I
K miešanému roztoku terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) v toluéne (3,0 ml) sa postupne pridá roztok Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) v toluéne
SK 288015 Β6 (1,0 ml) a dimetylamide 3-trimetylstannanylpyrazol-l-sulfónovej kyseliny (pripravený podľa J. Med. Chem. (1998), 41, str. 2019) (75 mg, 0,2 mmol, 2,0 ekv.) a zmes sa zahrieva cez noc na 80 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí preparatívnou TLC s použitím zmesi EtOAc/hexán (1 : 5). Izoluje sa terc-butylester 5-(l-dimetylsulfamoyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (35 mg, 66,5 % výťažok). 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,93 (s, 1H), 8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,7, 1,32 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Stupeň 11
Reakčná zmes terc-butylesteru 5-( 1-dimetylsulfamoyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (10 mg, 0,019 mmol) a 4N HCI (0,3 ml) v roztoku dioxánu v MeOH (0,3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 26 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a extrahuje sa s EtOAc, koncentruje sa a čistí sa preparatívnou TLC s použitím zmesi MeOH/CH2Cl2/AcOH (5 : 95 : 1) a získa sa 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (4,5 mg, 65,2 % výťažok). *H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,69 (s, 3 H).
Príklad 19
Stupeň I
Trans-4-metylcyklohexánkarbonylchlorid sa pripraví zahrievaním pri spätnom toku trans-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (5 g, 0,035 mmol) v tionylchloride (5,0 ml) počas 2 hodín a následným čistením zodpovedajúceho acylchloridu za zníženého tlaku v Kugel-Rhorrovej aparatúre, zobrané frakcie sa destilujú pri 95 °C a získa sa 5,1 g žiadaného materiálu, ktorý sa použije v budúcom stupni bez ďalšieho čistenia. Tento acylchlorid (1,5 ml, približne 10 mmol) sa rozpustí spolu s metylesterom 5-bróm-3-izopropylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (2 g, 7,12 mmol) v bezvodom dichlóretáne (2 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C (uzavretá liekovka) počas 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia, vzniknutý surový materiál sa rozpustí v metanole a nechá sa 30 minút pri teplote miestnosti, koncentruje sa a čistí sa veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % EtOAc a 95 % hexány ako eluentu a týmto spôsobom sa izoluje 600 mg (21 %) metylesteru 5-bróm-3-[izopropyl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 300 MHz): 6,78 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,00 - 1,20 (m, 8H), 1,14 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,72 - 0,70 (m, 2H).
Stupeň II
K odplynenému roztoku metylesteru 5-bróm-3-[izopropyl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,249 mmol) a 3-metylborónovej kyseliny (38 mg, 0,279 mmol) v zmesi DME (6 ml) a 2M vodného Na2CO3 (3 ml), sa pridá Pd(PPh3)4 (12 mg) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 12 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zmes sa zahustí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu a hexánu (1:3) ako eluentu. Získa sa 35 mg (34 %) metylesteru izopropyl [(4-metylcyklohexán45
SK 288015 Β6 karbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,45 (bs, 2H), 7,36 (t, IH), 7,23 (m, IH), 7,01 (s, IH), 4,99 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01 - 0,61 (m, 20H).
Stupeň 111
Metylester 3-Izopropyl[(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,073 mmol) sa prenesie do zmesi THF : MeOH : H2O (3:2: 1, 3 ml) a potom sa pridá IN roztok LiOH.H2O (0,44 ml, 0,438 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím 10 % roztoku KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC s použitím zmesi chloroform : metanol : kyselina octová (9 : 1 : 0,1) a získa sa 3-izopropyl[(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina (15 mg, 52 %) ako biela pevná látka. *H NMR (CDC13, 400 MHz): (s, 2H), 7,38 (t, IH), 7,24 (m, IH), 7,08 (s, IH), 5,01 (s, IH), 2,42 (s, 3H), 2,10 - 0,62 (m, 20H). ESľ (M-H): 398.
Príklad 20 (lR,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 402
Metylester (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny sa pripraví, ako je opísané v J. Org. Chem., (1993), 58, str. 6255 - 6265. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 4,26 ppm (s, IH); 4,19 - 4,13 ppm (m, 2H); 3,16 ppm (s, IH); 2,35 - 2,29 ppm (m, IH); 1,92 - 1,74 ppm (m, 5H); 1,31 - 1,24 ppm (m, 3H); 1,08 až 1,01 ppm (m, IH); 0,96 - 0,92 ppm (m, IH); 0,88 ppm (d, 3H).
Stupeň I
K roztoku metylesteru (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (450 mg, 2,42 mmol) v metanole (12 ml) sa pridá 2,5M roztok hydroxidu sodného (9,7 ml, 24,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml H2O okyslenej na pH 4 a 20 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje s etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia (Na2SO4) a koncentráciou sa získa 313 mg (82 %) (1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): 4,34 ppm (s, IH); 3,43 - 2,39 ppm (m, IH); 1,96 - 1,76 (m, 5H); 1,14 - 1,08 ppm (m, IH); 1,02 - 0,93 ppm (m, IH); 0,90 ppm (d, 3H).
Stupeň II
K roztoku (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (162 mg, 1,02 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá pyridín (495 μΐ, 6,12 mmol) a potom anhydrid kyseliny octovej (385 μΐ, 4,08 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odstránia rozpúšťadlá a pridá sa 10 ml roztoku 3N HCl. Táto zmes sa mieša 30 minút a potom sa pomaly pridáva nasýtený roztok NaHCO3
SK 288015 Β6 do pH 9 - 10. Tento roztok sa potom extrahuje s etylacetátom (2x5 ml). Vodná fáza sa okyslí 10 % roztokom HCI a extrahuje sa s etylacetátom (3x5 ml). Etylacetátové vrstvy sa spoja, sušia sa (Na2SO4) a po zahustení sa získa 109 mg (53 %) (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): 5,45 ppm (s, IH); 2,46 - 2,42 ppm (m, IH); 2,02 ppm (s, 3H); 2,02 - 1,96 ppm (m, IH); 1,91 - 1,76 ppm (m, 3H); 1,70 - 1,61 ppm (m, IH); 1,16 - 1,08 ppm (m, IH); 0,99 - 0,88 ppm (m, IH); 0,87 ppm (d, 3H).
Stupeň III
K roztoku (1 R,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (109 mg, 0,54 mmol) v dichlórmetáne (2,7 ml) sa pridá oxalylchlorid (545 μΐ, 1,09 mmol) a potom 1 kvapka dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia a získa sa 119 mg (99 %) chloridu (1 R,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Stupeň IV
K roztoku metylesteru 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (136 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1,0 ml) sa pridá chlorid (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (119 mg, 0,54 mmol) rozpustený v 1,2-dichlóretáne (0,6 ml) a potom PPh3 (136 mg, 0,52 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 20 hodín pri teplote 90 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi potom s etylacetátom (10 ml) a roztokom nasýteného NaHCO3 (10 ml). Vodná fáza sa oddelí a premyje sa etylacetátom (2x10 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia (Na2SO4), filtrujú a zahustia sa. Zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (0 % až 25 % EtOAc/hexán) a získa sa 110 mg (45 %) metylesteru (lR,2S,4R)-3-[izopropyl-(2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 1,5 : 1,0 zmes rotamérov 7,73 - 7,70 ppm (m, 2H, Har0); 7,69 - 7,63 ppm (m, IH, Haro); 7,51 - 7,41 ppm (m, 4H, Haro); 7,13 ppm (s, 0,6H, Haro, majoritný rotamér); 5,79 ppm (s, 0,4H, minoritný rotamér); 5,21 ppm (s, 0,6H, majoritný rotamér); 4,95 - 4,88 ppm (m, IH); 3,88 ppm (s, 1,8H, majoritný rotamér); 3,87 ppm (s, 1,2H, minoritný rotamér); 2,40 - 2,36 ppm (m, 0,6H, majoritný rotamér); 2,11 ppm (s, 3H); 1,78 - 0,77 ppm (m, 16H).
Stupeň 47
Metylester (lR,2S,4R)-3-[izopropyl-(2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v zmesi dioxán: H2O (4 : 1) (700 μ 1) a potom sa ku zmesi pridá 470 μΐ IN LiOH. Po 3 hodinách pri 50 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa potom rozdelí medzi 10 ml H2O okyslenej na pH 4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia (Na2SO4), koncentrujú a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou a získa sa 9 mg (29 %) (lR,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz): 3 : 2 zmes rotamérov 7,76 - 7,73 ppm (m, 2H, Haro); 7,50 - 7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,36 ppm (s, IH, Η^θ); 4,93 - 4,87 ppm (m, IH); 4,25 ppm (s, 0,70H, majoritný rotamér); 3,97 ppm (s, 0,3H, minoritný rotamér); 2,35 - 2,28 ppm (m, IH); 1,99 - 1,53 ppm (m, 5H); 1,28 ppm (d, 0,6H, minoritný rotamér); 1,25 ppm (d, 1,4H, majoritný rotamér); 1,06 - 1,03 ppm (m, 3H), 0,96 - 0,72 ppm (m, IH); 0,79 ppm (d, 3H); 0,67 - 0,56 ppm (m, IH).
Príklad 21
Hydrochloridová soľ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 368
QVw
SK 288015 Β6
Stupeň I
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltioíen-2-karboxylovej kyseliny (745 mg, 3,2 mmol) v suchom THF (1,3 ml) sa nechá, pri 21 °C a pod dusíkom, reagovať s terc-butyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátom (673 mg, 3,2 ml) a potom s dibutylcíndichloridom (19 mg, 0,064 mmol, 0,02 ekv.). Po 5 minútach sa reakčná zmes nechá reagovať s fenylsilánom (435 μΐ, 380 mg, 3,52 mmol, 1,1 ekv.). Zmes sa mieša 74 hodín a získa sa číry roztok. Rozpúšťadlo sa odstripuje a získa sa hustá, svetložltá guma (1,59 g). Surový materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou (CH2C12: hexán : EtOAc =15:5:1 ako eluentu) a získa sa terc-butylester 4-(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-ylamino)piperidín-l-karboxylovej kyseliny ako žltá pena (713 mg, 54 %). ‘H NMR (CDCfi, 400 MHz) 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,74 - 7,36 (m, 3H), 6,90 - 6,84 (bs, IH), 6,84 (s, IH), 3,97 až 4,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (bs, IH), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 2H), 1,51 - 1,48 (m, 2H), 1,47 (bs, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 4-(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-ylamino)piperidín-l-karboxylovej kyseliny (200 mg, 0,48 mmol) sa nechá reagovať s 2,4-dichlórbenzoylchloridom (202 (μΐ, 302 mg, 1,44 mmol, 3 ekv.) za opísaných podmienok (napríklad v príklade 14) a po stĺpcovej chromatografii s použitím zmesi CH2C12 : : hexán : EtOAc (15 : 5 : 1) ako eluentu sa získa terc-butylester 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny ako svetložltá pena (165 mg, 58 %). ‘H NMR (CDCfi, 400 MHz) 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,96 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 1,92 Hz, J = 8,34 Hz, IH), 4,86 - 4,92 (m, IH), 4,11 - 4,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,17 - 2,20 (m, IH), 1,89 - 1,92 (m, IH), 1,49 - 1,61 (m, IH), 1,40 (bs, 9H), 1,19 - 1,25 (m, IH).
Stupeň III
Suspenzia terc-butylesteru 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]piperidín-1-karboxylovej kyseliny (160 mg, 0,27 mmol) v zmesi dioxán : voda (4 : 1,3 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom lítnym (2M vodný roztok, 41 μΐ, 341 mg, 0,814 mmol, 3 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa stripuje z reakčnej zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi zmes EtOAc : voda (4 : : 1). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc a potom sa vykoná okyslenie reakčnej zmesi na pH 5,5 pomocou 0,lN HCI. Spojený organický extrakt sa odparí na pevnú látku. Pevná látka sa prenesie do EtOAc a uvedené kyslé premytie sa opakuje a po sušení a odparení sa získa terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka (128 mg, 91 %). *H NMR (acetón, 400 MHz), 7,75 - 7,70 (m, IH), 7,64 (s, IH), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,52 (d, J = 1,98 Hz, IH), 7,21 (dd, J = 1,96 Hz, J = 8,19 Hz, IH), 4,80 - 4,71 (m, IH), 4,26 - 4,01 (m, 2H), 2,71 - 2,30 (bs, 3H), 2,25 - 2,17 (m, IH), 1,82 - 1,69 (m, IH), 1,40 (bs, 9H), 1,33 - 1,24 (m, IH)
Stupeň IV
Roztok terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny (240 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (4 ml) sa nechá reagovať pri teplote 21 °C pod dusíkom s bezvodou 4M HCI (3 ml, 12,6 mmol, 30 ekv). Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstripuje a zvyšok sa trituruje s éterom a získa sa 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ako svetložltý prášok (214 mg, 100 %). *H NMR (acetón, 400 MHz) 7,76 - 7,33 (m, 2H), 7,64 (s, IH), 7,45 - 7,38 (m, 3H), 7,30 (bs, IH), 7,28 - 7,24 (m, IH), 4,93 - 4,84 (m, IH), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,55 (bs, IH), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 2,13 - 1,83 (m, IH).
Podobne sa pripraví zlúčenina č. 366, zlúčenina č. 553 a zlúčenina č. 543.
Príklad 48
3-(Benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 454
Stupeň I
Rozpúšťadlová zmes THF/MeOH/H2O (3 : 2 : 1) sa pridá k 3,04 g metyl(3-amino-5-fenyl)tiofén-2-karboxylátu (13 mmol) a 1,64 g monohydrátu hydroxidu lítneho (39 mmol). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 8 hodín a zahustí sa vo vákuu. Surový materiál sa prenesie do 100 ml vody, premyje sa etylacetátom (2 x 100 ml) a prenesie do nádoby s viac hrdlami. Po kvapkách a pri teplote 0 °C sa pridá 20 % roztok fosgénu v toluéne (11 ml, 39 mmol). Zrazenina sa zoberie filtráciou a postupne sa premyje trituráciou s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu, vodou, acetónom a dietyléterom. Izoluje sa 2,52 g 6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu ako biela pevná látka. 'H NMR (DMSO-D6 400 MHz): 7,79 - 7,76 ppm (m, 2H, Haro); 7,52 - 7,47 ppm (m, 3H, Haro); 7,25 ppm (s, 1H, H^i); 0,4 ppm (s, 1H, NH).
Stupeň 49
Roztok 6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu (1 g, 4,1 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (477 mg, 4,5 mmol) zriedený v 15 ml bezvodého dimetylacetamidu sa mieša počas 1 hodiny pod dusíkom a pridá sa benzylbromid (785 mg, 4,5 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po filtrácii a premytí zrazeniny s acetónom a pentánom sa získa 912 mg (66,3 %) l-benzyl-6-fenyl-lH-tieno[3,2-d] [l,3]oxazín-2,4-diónu ako svetložltá pevná látka. ‘H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,8 - 7,76 ppm (m, 3H, Haro); 7,51 - 7,45 ppm (m, 3H, H^); 7,43 - 7,41 ppm (m, 2H, H^), 7,35 - 7,3 ppm (m, 2H, H^); 7,28 - 7,24 ppm (m, 1H, Har0); 5,22 ppm (s, 1H, NCH2).
Stupeň III
K roztoku l-benzyl-6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu (880 mg, 2,62 mmol) sa postupne pridá 32 ml dioxánu a 7,87 ml IN vodného roztoku NaOH. Zmes sa intenzívne mieša 2 hodiny a potom sa rozpúšťadlá koncentrujú vo vákuu. K surovému materiálu sa pridá dichlórmetán a vyzráža sa 3-benzylamín-5-fenyltiofén-2-karboxylát (1,07 g, 100 %) ako svetložltá pevná látka. 'H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 7,76 ppm (t, 1H, J = 6,4 Hz, NH); 7,53 - 7,51 ppm (m, 2H, Haro); 7,33 - 7,26 ppm (m, 6H, Har0); 7,23 - 7,16 ppm (m, 2H, H„o); 7,07 ppm (s, 1H, Hazol); 4,36 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz, NHCH2).
Stupeň IV
K roztoku 3-benzylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (41,1 mg, 0,1 mmol) sa pridá 32 mg (0,3 mmol) cyklopropánkarbonylchloridu, 1,5 ml dioxánu a 0,5 ml vody. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Pridá sa 4N roztok chlorovodíka v dioxáne (1 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa opäť koncentruje a surový materiál sa čistí HPLC s reverznými fázami a získa sa 11,9 mg (31,5 %) 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky. ‘H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 7,56 - 7,54 ppm (m, 2H, Haro); 7,39 - 7,13 ppm (m, 10H, Η^ο, Η^οΐ a COOH); 5,27 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 4,48 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 1,49 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (m, 2H); 0,61 ppm (m, 2H).
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 172, zlúčenina č. 173, zlúčenina č. 175, zlúčenina č. 186, zlúčenina č. 187, zlúčenina č. 188, zlúčenina č. 241, zlúčenina č. 247, zlúčenina č. 251, zlúčenina č. 252, zlúčenina č. 253, zlúčenina č. 254, zlúčenina č. 255, zlúčenina č. 256, zlúčenina č. 257, zlúčenina č. 276, zlúčenina č. 277, zlúčenina č. 278, zlúčenina č. 279, zlúčenina č. 280, zlúčenina č. 281, zlúčenina č. 330, zlúčenina č. 334, zlúčenina č. 335, zlúčenina č. 336, zlúčenina č. 339, zlúčenina č. 340, zlúčenina č. 341, zlúčenina č. 342, zlúčenina č. 343, zlúčenina č. 344, zlúčenina č. 345, zlúčenina č. 347, zlúčenina č. 349, zlúčenina č. 350, zlúčenina č. 351, zlúčenina č. 352, zlúčenina č. 353, BCH-23932, zlúčenina č. 354, zlúčenina č. 384, zlúčenina č. 385, zlúčenina č. 386, zlúčenina č. 388, zlúčenina č. 389, zlúčenina č. 390, zlúčenina č. 391, zlúčenina č. 392, zlúčenina č. 393, zlúčenina č. 394, zlúčenina č. 397, zlúčenina č. 398, zlúčenina č. 399, zlúčenina č. 400, zlúčenina č. 401.
Príklad 23
3-[(2,4-Dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
\/
Stupeň I
Metylester 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (10 g, 43 mmol) v bezvodom benzéne (200 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s terc-butylnitritom (21,8 g, 86 mmol) a tmavá zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobí počas 15 minút jódom (21,8 ml, 184 mmol). Po 30 minútach pri teplote 0 °C sa roztok nechá ochladiť na teplotu okolia a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom vleje do vody (300 ml) a intenzívne sa mieša 15 minút. Organická fáza sa oddelí a premyje sa niekoľkokrát s % tiosíranom sodným (4 x 100 ml). Výsledná emulzia sa filtruje cez celit. Celitový vankúšik sa premyje EtOAc a filtrát a premývacie kvapaliny sa spoja a premyjú sa ďalším tiosíranom sodným (100 ml) a získa sa oranžový roztok, ktorý sa premyje soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa olej (7,4 g). Tento olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou „biotage“ s použitím zmesi hexán/CH2Cl2/EtOAc (20/2/1) ako eluentu a získa sa 4,42 g (29 %) metylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetložltý olej. ‘H NMR (CDCfi, 400 MHz): 7,62 - 7,57 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,50 - 7,36 (m, 3H); 3,91 (s, 3H).
Stupeň II
3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok metylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (4,4 g, 12,78 mmol) v zmesi dioxánu a vody 4/1 (50 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s hydroxidom lítnym (2N, 19,3 ml, 38 mmol) a potom sa roztok mieša 21,5-hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (75 ml) a vodu (25 ml) a potom sa okyslí s 2N HCI na pH 5,5. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). Spojený organický extrakt sa premyje soľankou, suší sa a po odparení sa získa 4,12 g (97 %) 3-jód-5-fényltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetložltá pevná látka. *H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,69 až 7,67 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,46 - 7,39 (m, 3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Suspenzia síranu horečnatého (4,61 g, 38,32 mmol) v dichlórmetáne (37 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s kyselinou sírovou (510 μΐ, 9,58 mmol). Po 15 minútach sa pridá pevná 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (3,7 g, 9,58 mmol) a potom terc-butanol (4,55 ml, 47,9 mmol) a nádoba sa uzavrie a nechá sa cez noc počas 19,5-hodiny. Reakčná zmes sa spracuje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu a filtruje sa. Pevná látka sa premyje s CH2C12 a filtrát sa suší a koncentruje sa na olej. Surový materiál sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexán/CH2Cl2 (3:1) ako eluentu a získa sa 1,63 g (44 %) terc-butylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka. 'H NMR (CDCfi, 400 MHz) 7,617,59 (m, 2H); 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 1,60 (bs, 9H).
Stupeň IV terc-Butylester 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,41 g, 3,65 mmol) v suchom THF (37 ml) sa spracuje pri teplote -78 °C pod dusíkom a po kvapkách počas 5 minút s n-butylítiom (4,8 ml, 7,66 mmol). Reakčná zmes postupne tmavne do červenohnedej farby. Po 15 minútach sa pri teplote -78 °C pridá počas 7 minút dimetylformamid (1,7 ml, 21,9 mmol). Tmavý roztok sa mieša 2 hodiny a potom sa zaleje nasýteným roztokom NH4C1 (10 ml) a teplota roztoku sa nechá stúpnuť na 21 °C. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa odparia a zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa vodou, soľankou, suší sa a po zahustení sa získa 1,14 g hnedého oleja. Surový materiál sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexán/CH2Cl2 (1/1) ako eluentu a získa sa 303 mg (28 %) terc-butylesteru 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka. ’H NMR
SK 288015 Β6 (CDCb, 400 MHz): 10,62 (s, IH); 7,78 (s, IH); 7,64 - 7,62 (m, 2H); 7,48 - 7,38 (m, 3H); 1,62 (bs, 9H). Stupeň V
2-terc-Butylester 5-fenyltiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (300 mg, 1,04 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pri teplote 0 °C pod dusíkom spracuje s metylsulfidom (10 %, objemovo v THF, 3,8 ml, 5,2 mmol) a potom dihydrogénfosforečnanom sodným (30 % vodný roztok, 9,56 ml, 2,05 mmol). Po 0,5-hodine sa roztok spracuje chlómanom sodným (30 % vodný roztok, objemovo, 1,9 ml, 2,08 mmol), ktorý sa pridá počas 1 minúty z injekčnej striekačky. Svetložltý roztok sa mieša 1,5-hodiny pri teplote 0 °C, potom sa zriedi s vodou (20 ml) a extrahuje sa s EtOAc (4 x 40 ml). Vodná fáza sa oddelí, extrahuje sa ďalším množstvom EtOAc (40 ml) a spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa a koncentrujú a tak sa získa 316 mg
2- terc-butylesteru 5-fenyltiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny ako svetlohnedá pevná látka. ‘H NMR (CD3CO; 400 MHz): 7,87 (s, IH); 7,83 - 7,81 (m, 2H); 7,17 - 7,53 (m, 3H); 1,65 (bs, 9H).
Stupeň VI terc-Butylester 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 2-terc-butylesteru 5-fenyltiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny (40 mg, 0,13 mmol) v CH2C12 (1,3 ml) sa pod dusíkom pri teplote 0 °C spracuje dimetylformamidom (10 μΐ, 0,13 mmol) a oxalylchloridom (170 μΐ, 0,34 mmol). Pozoruje sa slabé šumenie. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa na ňu pôsobí (2,4-dichlórfenyl)izopropylamínom (opísaný skôr) (79 mg, 0,39 mmol). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 21 °C a potom sa zmes vloží do kúpeľa s teplotou 90 °C na 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa svetlohnedá guma (144 mg). Surový materiál sa čistí na Bond-Elute s použitím zmesi hexán/CH2Cl2/EtOAc (12,5/2/1) ako eluentu a získa sa 39 mg (62 %) terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofénkarboxylovej kyseliny ako svetlohnedá pevná látka. *H NMR (CDC13; 400 MHz) 7,50 - 7,48 (m, 2H); 7,38 - 7,25 (m, 6H); 7,10 - 7,03 (m, IH); 5,05 (quint, J = 6,88 Hz, IH); 1,57 (bs, 9H); 1,40 (d, J = 6,88 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,88 Hz, 3H).
Stupeň 51
3- [(2,4-Dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofénkarboxylovej kyseliny (37 mg, 0,08 mmol) v CH2C12 (0,2 ml) sa nechá reagovať pri teplote miestnosti pod dusíkom s kyselinou trifluóroctovou (0,8 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa postupne s 2N HCI (2x15 ml), vodou, soľankou, suší sa a odparí sa na penu (33 mg). Pena sa znovu rozpustí v EtOAc a uvedené premytie kyselinou sa opakuje a získa sa 27 mg 84 %) 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetlohnedá pena. *H NMR (CD3OD; 400 MHz): 7,57 - 7,55 (m, 2H); 7,49 - 7,36 (m, 6H), 7,30 - 7,27 (m, IH); 4,89 (quint, J = 6,73 Hz, IH); 1,42 (d, J = 6,73 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,73 Hz, 3H).
Príklad 24
Nasledujúca zlúčenina sa získa od Discovery Technology:
Amid 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 580
Príklad 25
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú od Maybridge:
Amid 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 563
Amid 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 564, GK
01137
Amid 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 565, GK 01175
Príklad 26
Hodnotenie zlúčenín v teste na HCV RNA-závislú RNA polymerázu
Ako odkaz sa uvádza:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22.
2. Harlow, E. a Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
1, Lohmann, V., Kômer, F., Herain, U., a Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428
3. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R. a La Monica, N. (1993) J Virol 67,4017-4026.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodnotia podľa in vitro polymerázového testu zahrnujúceho purifikovanú rekombinantnú HCV RNA-závislú RNA polymerázu (NS5B proteín). HCV NS5B bola exprimovaná v hmy51
SK 288015 Β6 zích bunkách s použitím rekombinantných bakulovírusov ako vektora. Experimentálny postup použitý na klonovanie, exprimáciu a purifikáciu HCV NS5B proteínu je opísaný ďalej. Na testovanie zlúčenín sa používajú nasledujúce detaily o RNAzávislom RNA polymerázovom teste.
Exprimácia HCV NS5B proteínu v hmyzích bunkách cDNA kódujúci úplný NS5B proteín kmeňa HCV-Bk, genotyp lb bol amplifikovaný PCR s použitím primérov
NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') a
XhoNS53'(5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3') a plazmidu pcD 3.8-9.4 ako templátu (Tomei a kol., 1993). NS5Nhe5' a XhoNS53' obsahujú dva miesta Nhel a Xhol (podčiarknutá sekvencia) na svojich 5' koncoch. Amplifikovaný fragment DNA sa klonuje v bakteriálnom expresnom plazmide pET-21b (Novagen) medzi reštrikčnými miestami Nhel a Xhol, aby došlo ku generácii plazmidu pET/NS5B. Tento plazmid sa neskôr použije ako templát k PCR amplifikácii NS5B kódujúcej oblasti, s použitím primérov
NS5B-H9 (5-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') a
NS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3').
NS5B-H9 zaberá oblasť 15 nukleotidov v plazmide pET-21b, potom nasleduje kodóm pre iniciáciu translácie (ATG) a 8 nukleotidov zodpovedajúcich koncu 5' kódujúcej oblasti NS5B (nt. 7590-7607 v sekvencií HCV s prírastkovým číslom M58335). NS5B-R4 obsahuje dva miesta BamHI (podčiarknuté), nasledované 18 nukleotidmi zodpovedajúcej oblasti okolo stop kodónu v genóme HCV (nt. 9365-9347). Amplifikovaná sekvencia 1,8 kb bola digerovaná s Nhel a Βα/wHI a viazaná k predigerovanému pBlueBacII plazmidu (Invitrogen). Vznikajúci rekombinantný plazmid bol označený ako Bac/NS5B. Sf9 bunky boli kotransfektované 3 pg pBac/NS5B, spoločne s 1 pg linearizovanej bakulovírusovej DNA (Invitrogen) tak, ako je opísané v inštrukciách výrobcu. Po dvoch kolách plakovej purifikácie bol izolovaný NS5B-rekombinantný bakulovírus, BacNS5B. Prítomnosť rekombinantného NS5B proteínu bola určená pomocou „westem blot analysis“ (Harlow and Lane, 1988) BacNS5Binfikovaných Sf9 buniek, s použitím špecifického králičieho polyklonálneho antiséra (anti-NS5B) postavenému proti His-značenej verzii NS5B proteínu exprimovanej v E. coli. Infekcia buniek Sf9 týmto typom plakovo purifikovaných vírusov bola uskutočnená v jednolitrových miešacích bankách pri hustote buniek 1,2 x 106 buniek/ml s multiplicitou infekcie 5.
Príprava rozpustného NS5B proteínu
Sf9 bunky boli infikované tak, ako je opísané. Šesťdesiat hodín po infekcii boli bunky zobraté a premyté dvakrát fosfátovým fyziologickým roztokom (PBS). Úplné proteíny boli solubilizované tak, ako je opísané v Lohmann a kol. (1997) s použitím niekoľkých úprav. Stručne, proteíny boli extrahované v troch krokoch, SI, S2, S3, s použitím lýznych pufrov (LB) I, LB II a LB III (Lochmann a kol., 1997). Zloženie LBII bolo modifikované tak, aby obsahoval 0,1 % tritónu X-100 a 150 mM NaCl pri znížení množstva solubilizovaného NS5B proteínu v tomto kroku. Ďalej nebola uskutočnená sonifikácia bunkových extraktov, aby sa zachovala integrita štruktúry proteínu.
Čistenie rekombinantného NS5B s použitím kvapalinovej chromatografie s rýchlymi proteínmi (FPLC):
Rozpustný NS5B proteín v S3 frakcii bol zriedený na koncentráciu NaCl 300 mM, potom bol inkubovaný vsádkovo s guľôčkami DEAE sefarózy (Amersham-Pharmacia) 2 hodiny pri 4 °C tak, ako je opísané v Behrens a kol. (1996). Neviazaná látka bola odstránená odstreďovaním počas 15 minút pri 4 °C, pri 25 000 otáčkach za minútu s použitím SW41 rotora (Beckman), Supematant bol ďalej zriedený na koncentráciu NaCl 200 mM a potom bol nanesený pri prietoku 1 ml/min. na 5 ml kolónu HiTrap® heparín (Amersham-Pharmacia) napojenú na FPLC systém (Amersham-Pharmacia). Naviazané proteíny boli eluované v 1 ml frakciách s použitím kontinuálneho gradientu NaCl 0,2 až 1 M, pri objeme 25 ml. Frakcie obsahujúce NS5B boli identifikované pomocou elektroforézy na dodecylsulfátpolyakrylamide sodnom vo forme gélu (SDS-PAGE), potom nasledovalo „Westem blotting“ s použitím anti-NS5B antiséra pri zriedení 1 : 2000. Pozitívne frakcie boli spojené a elučný pufer bol zamenený za 50 mM NaPO4 pH 7,0, 20 % glycerol, 0,5 % tritónu X-100 a 10 mM DTT, s použitím PD-10 kolóny (Amersham-Pharmacia). Vzorka bola potom nanesená na 1 ml kolónu HiTrap® SP (Amersham-Pharmacia), pri prietoku 0,1 ml/min. Naviazané proteíny boli eluované s použitím kontinuálneho gradientu 0 až IM NaCl pri objeme 15 ml. Eluované frakcie boli analyzované pomocou SDS-PAGE a „westem blotting“. Alternatívne boli proteíny po SDS-PAGE vizualizované s použitím súpravy Silver Stain Plus (BioRad) podľa návodu výrobcu. Pozitívne frakcie boli testované na RdRp aktivitu (pozri neskôr) a najaktívnejšie frakcie boli spojené a skladované ako 40 % roztok v glycerole pri teplote -70 °C.
In vitro HCV RdRb „flashplate“ scintilačná proximičná skúška (STREPFLASH ASSAY) použitá na hodnotenie analógov:
Táto skúška je založená na meraní začlenenia [H3] rádioznačeného UTP do polyrA/biotinylovaného-oligo dT teplátového priméru zachyteného na povrchu streptavidínom potiahnutých scintilačne zapustených mikro52
SK 288015 Β6 titračných Flashplates® (NEN Life Science Products Inc, MA, USA, SMP 103A). Stručne, roztok 400 ng/μΙ polyrA (Amersham Pharmacia Biotech) sa zmieša objemovo s 5' biotín-oligo dT15 pri 20 pmol/μΙ. Templát a priméry sa denaturujú pri 95 °C počas 5 minút a potom sa inkubujú pri 37 °C počas 10 minút. Anealované templátové priméry sa následne zriedia v pufŕe obsahujúcom Tris-HCl a nechajú sa viazať cez noc na streptavidínom potiahnutých flashplates. Neviazaný materiál sa odstráni, pridajú sa zlúčeniny v 10 μΐ roztoku a potom sa pridá 10 μΐ roztoku obsahujúceho 50 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl pH 7,5, 250 mM NaCl a 5 mM DTT. Enzýmová reakcia sa iniciuje po pridaní 30 μΐ roztoku obsahujúceho enzým a substrát na získanie nasledujúcich koncentrácií: 25 μΜ UTP, 1 pCi [3H] UTP a 100 nM rekombinantnej HCV NS5B. Reakcie RdRp sa nechajú prebiehať 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa jamky premyjú trikrát s 250 μΐ 0,15 M roztoku NaCl, sušia sa na vzduchu pri 37 °C a počítajú sa s použitím kvapalinového čítača (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
In vitro HCV RdRp filtračná skúška, používaná na hodnotenie analogických RdRp skúšok, sa vykoná s použitím homopolymémej sústavy temlát/primér polyA/oligo dT. Všetky reakcie RdRp sa vykonajú v celkovom objeme 50 μΐ a v zásaditom pufŕe skladajúcom sa z 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,5 pCi [y32p]-UTP (3 000 Ci/mmol), 15 μΜ studený UTP a 20 U Rnasin (Promega). Štandardné HCV RdRp reakcie obsahujú 200 ng purifikovaného NS5B proteínu. PolyA RNA kyseliny (Amersham-Pharmacia) sa resuspendujú pri 400 ng/μΙ. Primémy oligodT15 (Canadian life technologies) sa zriedi na koncentráciu 2 pmol/μΙ (7,6 ng/ml). Templáty a priméry sa zmiešajú objemovo, denaturujú sa pri 95 °C počas 5 minút a temperujú sa pri 37 °C počas 10 minút. Po dvoch hodinách inkubácie pri 22 °C sa reakcia zastaví pridaním 100 pg sonifikovanej DNA spermy lososa (Life Technologies) a 1 ml 10 % kyseliny trichlóroctovej-0,5 % pyrofosforečnan sodný (TCA-PPi). Nukleové kyseliny sa zrážajú pri 4 °C počas 3 minút, potom sa vzorky filtrujú na filtri zo sklenených vlákien GF/C (Millipore). Membrány sa následne premyjú s 25 ml 1 % TCA-0,1 % roztok PPi a potom sa sušia na vzduchu. Prítomná rádioaktivita sa kvantifikuje s použitím kvapalinového scintilačného čítača (1450-Mikrobeta, Wallac). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Príklad 27
Hodnotenie analógov na meranie aktivity ATPázy helikázy HCV NS3
Meranie aktivity ATPázy sa vykonáva meraním množstva voľného anorganického fosfátu uvoľneného počas konverzie ATP na ADP aktivitou HCV NS3 ATPázy. Skúška sa vykoná nasledovne. V 96-jamkovej mikro-titračnej platni sa rozpustia zlúčeniny pri rôznych koncentráciách na finálny objem 25 μΐ ATPasového pufra obsahujúceho 400 pM ATP. Enzýmová reakcia sa iniciuje pridaním do jamiek 25 μΐ ATPázového pufra obsahujúceho 6 nM HCV NS3 enzýmu bez ATP, potom nasleduje inkubácia 30 minút pri 37 °C. Finálne koncentrácie ATPázových pufŕových komponentov sú nasledujúce: 44 mM MOPS pH 7,0, 8,8 mM NaCl, 2,2 mM MgCl2, 125 pg/ml poly A, 1 % DMSO, 200 μΜ ATP a 3 nM enzýmu HCV NS3. Reakcia sa zastaví pridaním 100 μΐ činidla Biomol Green™ (BIOMOL® Research Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA). Na účely vývoja zelenej farby sa platňa inkubuje počas 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa platňa odčíta čítacím zariadením pre platne pri 620 nm. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) pre anti-ATPázovú aktivitu sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá vedie k 50 % zníženiu signálu v porovnaní so signálom pozorovaným pri kontrolnej vzorke bez zlúčeniny. Zapísaný signál sa tiež opraví na základe signálu získaného s kontrolnými vzorkami iba so zlúčeninou. IC50 sa stanoví z kriviek dávka-odozva s použitím šesť až osem koncentrácií na zlúčeninu. Krivky sa preložia proti dátovým bodom s použitím nelineárnych regresných analýz a hodnoty IC50 sa interpolujú zo vzniknutých kriviek s použitím softvéru GraphPad Prism, verzia 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
HPLC skúška
Meranie aktivity HCV NS3 ATPázy sa vykoná meraním množstva ADP produkovaného počas konverzie ATP na HDP enzýmom HCV NS3 s použitím HPLC so spárovanými iónmi v kolóne s obrátenou fázou. Skúška je nasledujúca: Použije sa rovnaký postup, ako je uvedené skôr, s výnimkou, že finálne koncentrácie enzýmu HCV NS3 sa znížia na 1 nM v 50 μΐ reakčnej zmesi a že sa reakcia ATPázy zastaví pridaním 12,5 μΐ 0,5 M EDTA. Modulámy kvapalinový chromatografický systém (TSP Spectrasystem®, ThermoQuest Corporation, San Diego, USA), používajúci softvér CromQuest® (ThermoQuest Corporation, San Diego, USA) kontroluje automatické dávkovanie 25 μΐ pri každej reakcii. Ako mobilná fáza sa používa izokratický roztok 0,15 M trietylamínu, 6 % metanol a kyselina fosforečná pH 5,5. Piky ADP a ATP sa rozlíšia s použitím kolóny s reverznými fázami Aqua 5 μ, C18, 125 Á, (150 x 4,6 mm). Rozsah konverzie do ADP sa hodnotí meraním oblasti pod vzniknutým píkom ADP, ktorý sa deteguje pri 259 nm. Množstvo ADP sa koriguje na prítomnosť nečistôt v ADP v pôvodnom roztoku ATP. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) pre anti-ATPázovú aktivitu sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá vedie k 50 % zníženiu oblasti piku ADP v porovnaní s oblasťou pozorovanou pri kontrolnej vzorke bez zlúčeniny. IC50 sa stanoví z kriviek dávka-odozva s použitím šesť až osem koncentrácií na zlúčeninu. Krivky sa preložia proti dátovým bodom s použitím nelineárnych regresných analýz a IC50 sa interpolujú zo vzniknutých kriviek s použitím softvéru GraphPad Prism, verzia 2.0
SK 288015 Β6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Príklad 54
Zoznam zlúčenín a príslušná aktivita polymerázy *
Molekulový vzorec Názov zlúôeniny IC50
1 ¾ 3-[(4-c.blór-2,5-dinietylbenzénsulfonylX3- -jodteizyI>mino}»5”fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
2 3-[(3>benzoftjrán-2-yl-benzyIX4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amÍno]-5-fenyltio.fén-2-k2urboxylová kyselina 44“
3 Y 3<4-chlór-2,5-dimetyíbenzénsul&nylfflnino)-5 »fenyltíofén-2-karboxylová kyselina 44-
4 k. 3- {(2,4-dichlórbenzoylX{5X3tírifluórmetylfettyl)ťuran-2~y lmetyljamino} -5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina i. i t ·γ~·γ~γ
5 3“[(4-ehiôr-2,5-dimtíylbenzénsuifonyl>ie>· tylammo]-5-fenyltíofén-2”karboxylová kyselina ++
SK 288015 Β6
6 J 5Á4-flitórfenyl>3Átol«én-4-sulfonylamino)íiofén-2-karix)xylová kyselina +++
7 3 -{ž^-dichlórbenzénsulfôny lamino)-5- 4enyltiofén-2-karboxy!ová kyselina +++
8 JP-. 4>vr 3-(4-chlór-2,5-diraetylbenzénsulfonylmttao)“$“ -(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylovákyselina +++
9 0¾ 3-[(2,4-<Uehlórbenzoyl)metyIamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
10 •H-f-
^íäíxjm 5-terc-butyl-3-(4-chlórben2Äi- sulfonylaramo)tíofén-2-karboxylovákyselinar
11 cr^f 4-(tol«én-4-sralfonyíamino)[231bitiofenyl-5- -karboxylová kyselina ++
12 3-[(5-Ββηζο&ϊ&ΐ”2-5?1-ΐΐοΒη-2-)ί1ιιιβΐ>Ί5(2,4bicM6ri>enzoyÍ)amino]-5”fenyltbfén-2-lfflrboxylová kyselina ++
13 W 5>fenyl-34(toluén«4-sulfottylaramo)tiofén-2- -karboxybvá kyselina +-++
14 Y 3-(4-chlór-2,5-dimetylben2énsulfonylainino)-5-(4-ehlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
15 Qf 5-fenyl-3-(toluén-2«sulfonylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina +
16 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tbfén-2-karboxylová kyselina ++
17 Ο^Τ 3-berĽ?.én5ultbnylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
18 λΠ o4 3-(4-chló:rbenzénsulfonylamino>5-fenyítíofén-2-karboxylová kyselina +++
19 3-{4-chÍór-2»5-dimetyÍbenzénsulfonylamino)-5“ -(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
20 54erc-butyl-3<4-cWór-23<linietylbenzénsuífonyIaxntoo)tíofén-2-kaŕboxyiová kyselina ++
21 s 3-{2»5“dÍmetyl'benzénsulfonylamino>5fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
22 3“(4-raetGxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl- amino>5-ftayltiofén-2-kaŕboxylo^ kyselina +++
23 <Α 5-fettyl-3-(tíofén-2»sulfonylammo)tiofén“2-karboxylová kyselina | j. |
24 4«(4-ehlór-2,5»dinietylbetónsulfonylamino)[2,3 Jbitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
25 ’VKZV®’ 4(v3^ p/> 5“(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-3«{4-ehlór-2»5-dimetytbenzénsuifonylammo)tÍofén-2-karboxytavá kyselina +
SK 288015 Β6
26 í&f- 8<Uôľ-3-(4-eUór-2,5-diinetylben·- zéns^fony!amino)-4H-ls5“ditiacyklo- penta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina ++
27 T4 3-{2,4-difluórbexizénsulfonylamino)-5·- -fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina +++
28 x /w cru2 3-[3<2í6^eW<^yridin’4-yl)ureido]-5-fenyl- tiofén-2-karboxylovä kyselina +++
29 3<2<Uórbenzénsulfonylamino}-5’'feiiyl· tiafén-2-karboxylová kyselina +·+
30 3Á2«fluórbenjÄsulfonylamiiiQ)-5-fenyltíofén»2«karboxylová kyselina ++
31 Cr^r^ 5-fenyl-3-(2-írifluórtnetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
32 ď Q-Ργ· 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5- -fenyltíofén«2-karboxylovi kyselina ++
SK 288015 Β6
33 “X XX 3-(4-chlór-fenoxykarbonylamíno)-5-fenyltÍofía-2-karboxyIová kyselina ++
34 X XX 3-(3,4-díchlórbenzénsulfonylammo)-5-feayltioféa-2-karboxyiová kyselina ++
35 % σ#? 5-fenyl-3-(2-trifluónnetylbenzénsdfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
36 -¾ XX 3-(5-bróm-6-cblorpyri.din-3-sulfonylamino>-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
37 °JL· +++
3-(5-ctóoitíofén-2-sulfonylammo)-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
38 > 3-(5-ehlór-3-metylben2»lbltÍo:fén-2-sulfonylararao>5-feayÍtíofén-2-katboxylovákyselina +++
39 3-{4-brómbenzénsulfonylamno)-5-fenyltiofén-2-karboxylovä kyselina +++
40 4 NH ς/Χ. 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino>5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
41 c/A». 3-(5-ehlôr-1 »3-dimetyl-l H-pyrazol-4-suIfony lamino)«5 -fenyltiofiín-2-karboxylová kyselina ++
42 o#1· 3-(3-brómbenzénsttlfonylamino)-5-fenyltiofén-2’karboxylová kyselina ++
43 3-(4-izopmpyIbenzénsulfonylammo>5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 44·
44 ,4va cr^r 3-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)-5> -fenyltiofén-2-kaxboxylová kyselina -m-
SK 288015 Β6
4$ 3-(2-nitK>benzénsulfonylamino>5-fenyltiofén~2>karboxybvá kyselina
46 n χ, 5-fenyl-3-(5-[ 1,2,3] tiadiazol^yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina -H-
47 5-fenyl-3-(pyri<Un-2-sulfonylmnino)tio- fén-2-kadboxylová kyselina +
48 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyItiofén-2- -karboxylová kyselina 44·,4
49 3-(3-fluôAenzénsuifonyiamino)-5-fenyltbfén-2>karboxylovä kyselina +++
SK 288015 Β6
50 'Kk cA 5-fmyi-3-(3-trifluónnetylbenzén- sul.fonylamino)tiofén-2-karboxytová kyselina ++
51 & Qr^Tcn, metylester 3<2-kart»xybenzoylami« no>5«fenyltíofén-2-karboxylovej kyseliny ++
52 y 5>fenyl-3-(4-Mfluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
53 3-(2l5-difluóAeazéns«lfonylamino)-5-fenyltiofén-2»karb3xylóvä kyselina +++
54 Ql 3-(2-kyanobenzénsulfonylamino)-5-fenyl- tiofén-2-karboxylová kyselina | j..
55 Λ 3-(2,5-dichlórtiofén-3“Sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2’karboxylová kyselina ++
SK 288015 Β6
56 4-(toluén-2-stdfonyÍambo)(2,2' Jbítíofenyl-5-karboxylová kyselina +-H-
57 5 '-eWór-4-(toiiién-2>sulfonylamino)[2,2’]- bitiofenyl-5-baiboxylová kyselina +++
58 .-(Χβ a 5-(2,4-dicUórfenyl)-3-(toíuén-2-sulfonylamino)tÍofén-2-kaiboxylová kyselina ++
59 5-(4-nitrofenyl)-3«(toluén-2- -sulfonylanimo)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
60 3<toluén-2-siúfonylammo)-5-(4-triflrórmetoxyfenyl)tiofén’2-fcarboxyiovä kyselina +++
61 S-chinolin-S-yl-S-Ooluén-l-sulfonylaminojtiofén-2-karboxyíová kyselina +·
62 o4? 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonyiamino)tiofén-2•karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
63 crč o 5-(3«nítrofenyl)-3-(toíiKtt-2-sulfo- nylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
64 3-(toluén-2-sdfonyíamino)-5m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina i. i, ;i„
65 5-{3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
66 5-(4-fluórfenyl)-3-(toIuén-2-sulfonylanMno)tiofén»2-karboxylová kyselina +++
67 ρ+Φ' 5«(3->fluórfenyl)-3-(to,uáti-2-sulfonylamino)tiofén-2“karboxylová kyselina ++-+·
68 .,ο-'.φ' 5-(4-chlórfenyl>3-(toluén>2-sulfonyi- amino)tÍofén-2-karboxylová kyselina ++·+
69 prE’r' 5-(3,5-difluórfenyl)-3>(toluén“2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovä kyselina +++
SK 288015 Β6
70 5-(3,4-difluórfenyl>3-(toluén«2-sulfonyi“ amino)tiofén-2-karboxylová kyselina j. |
71 3<toluéD2-suifonytamÍno>5-vinyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
72 x XX 3 -(4-chlórbenzoy lamino)-5~feny 1tíofén-2-karboxylová kyselina ++
73 3-[(4-chlórbenzoyl)metyíamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová .kyselina •·|τφφ
74 oJ? NH 0¾ 5-fenyl-3-[(tíofén«2-karbonyl)amino]tíofén-2-karboxytová kyselina ++
75 tS ďV 3-[metyl(tíofén-2-karbonyl)aminoJ-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
76 Sk, ď>< 3-(2-brómbenzénsulfonylamíno)-5-fenyl- tíofén-2-karboxyiová kyselina +++
SK 288015 Β6
77 Y (Λ 3~(2,44ifluorben2»ylainino)-5-fenyt“ tiofén-2-karboxylová kyselina +
78 3-[(2s4~difluorben»jyl)metylfflnÍttoJ-5-fenyltíofén-2«kart»xytevä kyselina ++
79 3-(toluén-2-snÍfonylamino)-5-trimetyísilanyletinyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
80 5-etinyl>3(toluén»2-sulfonylainmo)tíofén-2-karboxyíová kyselina -H-
81 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluór- metoxyfenyl)tiofén’2-karboxylová kyselina ++
82 5>ben2»yl“3-(toluén-2-sulfonylanu.no)tíofén> -2-karboxylová kyselina ++
83 x/ S<T 5-(4-kyanofenyl)~3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
84 r-Xb 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfo- nylammo)tiofén-2-kaihoxylová kyselina +++
85 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toÍitón-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxytová kyselina ++
86 5-pyridín-4>yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbc»xytová kyselina +++
87 5-pyridfn-3-yl-3«(toluén»2“Sulfonyl» amino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
88 ;χ#' 3<toluén-2-sulfanylaniin0)-5-(4-trifl«ór- mefylfenyl)tíofétt~2-kari»xylovákyselm
89 5-(4-metínsulfonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonyiamíno)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
90 5-(3-acetylaminofenyl>3-(toluái-2-sttlfo- nyiaraino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
91 5-(3-ehtór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfo>· nylatníno)iiofén-2-karboxylová kyselina ++
SK 288015 Β6
92 ď V 3-{4-raetylbeaiz»ylamino>-5*&nyi” tíofén-2-bahoxylová kyselina
93 (Χΐ 3-{metyl-(4-metylteazoyl)amino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina -H-+
94 H»C^& 3-{3,5-dimetylizoxazol-4-sulfcnyl· amino>5-fenylttofén-2-karboxylová kyselina ++
95 3-[(2-cW6ri»nzoyl)metylanmo]-5-fenyl· tiofén-2-karboxylová kyselina ++
96 “Ä (Λ 3-(2-meíylbenzoylainino)“5fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
97 3-[metyH2-metylben2»yl)ammo}-5-fenyl- tiofén-2~karboxylová kyselina +
98 Q-^yn 5-fenyl-3-(5-trifluórmetylpyridin«2-sulf0- nylamim>)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
99 5»fenyietínyl-3-{toluén-2-sulfonylammo)tioffe“2-karboxylová kyselina +++
100 Ph Á p^ 3<2,5^ime^ibenzénsíilfony.lamtoo>5--(4-nitrofenyi)íiofén-2-karhoxyÍ0vá kyselina H-+
Í01 Ä 5-(2“fluórfeHyl)-3»(t0ltón“2“Suifonylamíno)tÍ0fén-2-karixixyl0vá kyselina +++
102 Ä- 5<2-kyanofenyi)-3-<toluén-2-sulf0nyíamino)tíofén-2-karboxyÍová kyselina ++
i 03 5-(2-etoxykarl»nylfenyl)-3-(t0luén»2--sulf0~ nylamm0Xi0fén-2-karboxylová kyselina -H-
104 Ä 5-(2-metoxyfenyl)-3»(toluén-2“Sulfonyl· amino)tiofén«2«karboxylová kyselina ++
105 Q? 3 '-metyl-4-(toluén-2-sulfony 1«ηύηο)-[2»2 ' Jbitiofenyl-5-karboxylová kyselina ++
106 ä 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2“trifluór« mety!fenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
107 Y 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-{4-fluór“ fenyl)tiofén»2-karboxylová kyselina +++
108 oYr' 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonyÍaraino)tia* fén-2-karboxylová kyselina *H-4*
109 +++
3-(2,4-difluórbenzénsulfonylaniino)-5-(4“nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
SK 288015 Β6
110 3-{2,4”dífluô:rben2Änsulfonylamino)-5-{4-fluór- fenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
111 ΟτΟγτ 3-([5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tíofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -H-+
112 O z1*1 o'X 3-[(4-oxo~ 1 -fenyl-13?8-triazaspko[4,5]dekan-8-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
113 CrW 3-{ [4-(2-oxo2,3-dihydrobenzimííto»l--l - -yl)piperidín-1 -karbanyl]amino} -5-fenyitíofén-2- -karboxylovä kyselina +
114 O^'ť 3“{[4-(4-mtrofenyl)piperazin-l-karbonylJamino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
115 3¾. 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tíofén-2-kartoxylová kyselina ++
116 5”(4'-chlórfenyl)’3-(pyridín-2-sulfo- nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
117 5-(3 «kyanofeny l)-3 -(toíuén-2-sulfonyl· amino)tíoŕén-2-karboxylová kyselina +++
118 XXL 3>(2,5~dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p-to« Iyltiofén-2-karboxyiová kyselina +++
119 3»(2,4-difluórl»nzénsulfonylMnino}-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylainino)tío- fén-2-karboxylová kyselina ++
121 uf Z CH, 5>(3-etoxykarb«mylfenyl)-3(tolaén-2-suifonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Ή
122 5-(4-metoxyfenyl)-3-(tolibn“2Sulfo nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
123 5-(3-metoxyfenyl)-3-(toIuén-2-sulfonylammo)tiofén-2-karboxybvá kyselina +++
124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén.-2-sulfO“ nylamino)tiofén-2-karboxylovä kyselina +++
125 5-(4-hydroxymetylfenyl)“3“(toluéii“2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxybvá kyselina +++
126 5 -ftiran-3 -y 1-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
127 5-benzofurán-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
128 5-pyridín-2-yl-3-(taluén-2-sulfonylamÍno)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
129 o,° 0«< 544“mtrofenyl)»3-{pyridín*2-siilfonyíamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
130 0¾ 3-[(ben2»ftirán-2-karbonyl)metyI- aminoj-5-fenyltíofén-2-karboxylovákyselina +
131 3-[(2,4’dimetyíbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
132 3-[[5-(2-kyanofenyl)tiofén-2’ylmetyl](2,4- -dichtórbenzoyl)amino}-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +-H-
133 5-{4-fluórfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)tíofén-2-karix>xylová kyselina
134 5-[2-(4-chIórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tíofén-2’karboxylová kyselina ++
135 3-benzénsulfonylammo-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-kartx>xylová kyselina +++
136 3-(2,4-ctínwtylbenzénsdfonylamino)-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
137 x 5-fenyi-3-(2-vinylbatizénsuÍfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
138 x aX 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
139 <A 3-(2-acetylamino-4-metyltíazol-5-suífonylamíno)-5-fenyltioten-2-karboxylová kyselina ++
140 f <yH 3-(4-acetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +4-
SK 288015 Β6
141 <Λ L JM 3-(4-fluór-2-írifluónnetylben2^nsulfonyl- amino)-5’fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
142 ďjl OH 3-{2-metoxy-4-metyIbenzánsulfonyl- amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
143 ó* Xh 3-(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 444*
144 HA +4-
<A»
Ctí < etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltíofén-3~yl- sulfamoyl)-5-{4-chÍórfenyl>2-raetylferan-3-karboxylovej kyseliny
145 ďji OH 3-(4-fluór-3-trifíuórmetylbenzénsulfonyl- amíno)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
146 ----~T 3-(2-am.inobettzénsulfonylamíno)-5-fenyltiofén-2-karboxyIová kyselina
147 >- Ί1'1 Ί* Ί“’
Mp
3-{3-nitiObenzénsuÍfonylffltnino)5>fenyltiofen-2-karboxylová kyselina
148 4-+
o=áf
3«(4-nitrobenzénsttlfanylainmo)-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
149 P ° jdt< γύ* OH 3»[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5·- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina t r
150 rv^ +
5-(3-kyaaobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylattiíno)tiôfén-2-karboxyIová kyselina
SK 288015 Β6
151 nĹ 5-fetiyl-3-(2,4»6-trifluórix5naénsulfonyl« amino)tiofén-2-karboxylová kyselina
152 'Spr ď)w rl ,<* 3-(4-metoxy~2-nitrobenzénsulfonylamino>5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
153 αν/ M Qf <n« qA 5-fenyl«3~(2»3,4-trichJórbenzén.sulfonylamino)tioféii”2»kart»xylová kyselina 1.....i...... i, t ‘5
154 ď>H g“l OH metylester 5-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3“yÍsul- famoyl)-2-metylÄirán-3-karboxylovej kyseliny ·|····(| i
155 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyitiofén“3-ylsulfaino- yí)-2-metyl- í ,5-Äfenyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny +-H-
156 £ 5-fenyl-3-{[4-{3-trifluôrmetylfenyl)piperazin-l-kartenyIlaminltiofén-2-karboxylovi kyselina
157 3- {[4-(4-0uórfenyl)piperazin-1 -karbonyl]aminoi-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
158 +
3- {[4-(2,6-dimetylfenyl)pípemz«i-1 -karbonyl- amino)-5-fenyItíofén-2-karl»xytová kyselina
159 ľp ++
rvTiv®* 3-í [4-(2~cMôrfenyt}piperazin-1 -karbonyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
160 o-^É»^ 3-{[4-(3-chlórfenyl)pipe:ra23n-l-karlx>nyl]aniino} -5-fenyltíofén-2-karboxyiová kyselina 1 i,.
SK 288015 Β6
161 0-«Η» 44'-W<toluéR-2-sulfonylamino){2,2']bÍtiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina
162 3-[alyl(4-metylbenzoyl)aminol-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +44-
163 5-<l -dímetylsulfamoyl-1 H-pyrazol-4-yl>3-(toluén-2-suifonylamino)tíofén-2-kari»xylová kyselina ++
164 , Xb QAsAyOH 5-(3-aminofenyl)-3-(toiuén-2-sttlfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina -H-
165 5“(4-ammofenyl)-3-(toluén-2-sulfonyl·· amino)tíofén-2-karboxylová kyselina -K-
166 5-(4-aeety Ireny l)-3 -(ioÍuén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++-+
167 Jl etylester 4-(2-karboxy-5-fenyItíofén-3-ylsulfa- moyl)-2,5-dimetyl“lH“pyrol-3-karboxylovej kyseliny ++
SK 288015 Β6
168 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyítiofén-3-yÍsulfamoyl)-5-(4-chIórfenyl)-3-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrol-2-karboxyiovej kyseliny ++
169 cÄ· 3-(3,5-dichlór“4-hydi»xybenzénsulfonylamÍno)-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
170 rf^> <I'Y’ 5-( 1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamíno)tíofén-2-kartoxylová kyselina | γ: ,|r
171 5<3-hydroxyfenyI>3<toluén«2-sulfonyl- amino)tiofén~2-karboxylová kyselina +++
172 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2- -karboxylovä. kyselina +++
173 cAr 3 - {[2-(4~fiuórfeny 1 )äcetyl]metylamí no} -5 -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
174 X X 3<4-^tylbenzénsulfottylamino)-5-fenyl- tíofén-2-karboxylová kyselina ++
175 3-(raetyÍfenylacetylamino>5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -ΗΗ»
176 ++
3-[2,5-bis(2»2,2-trifluoretoxy)benzénsulfonylaminoJ-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
177 ΛΗ- ++
fX ,0H 3 «{4-metyl-2»nitrobenzénsuifony lamino)-S-fenyltiofén“2-karboxyiová kyselina
178 , fío 5-tiazol-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tÍofén-2-karboxylová kyselina +++
179 7 .....J™ 5-fenyl-3-[3-(3-fenyÍpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
180 3-((3,4-dihydro- í H-ízochínolin-2-karbonyl)am.inoJ-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina 1 ++
181 x ++
3- {[4-(4-metoxyfenyl)piperazin4 -karbonyl Jamino} -5-feny ltíofén-2-karboxylová kyselina
182 aHO ++
o<S hydrochiorid 3-{(4-(6-metylpyridin-2-yl)piper2KÍn-lkartxmyl3aminoj-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
i 83 X? O-Wf hydrochiorid 3-( [4-(4-chlórben2yl)piperazin-l-karbonyl]amino} -5-fenyitiofén-2-kart»xylovej kyseliny ++
184 ,-A rvSnr0“ ó 5-(5-metylpyridin-2-yl)-3-(toluén-2- sul fony lamÍno)tiofén-2-karboxy lová kyselina ++
SK 288015 Β6
185 ϊ 3-[etyl(4-metylben2»yl)amino|-5“fenyltiofén-2«karboxylová kyselina
186 Λ Í“ N O zQH o 3-[(3-eMortiofén-2-karbonyl)metyíaraino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
187 »A Ao jm 3-[(2-brombenzoyi)metyIaxnino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
188 -CH* +
H*C, XQ zQH 0 3-[(4-butylbenzoyl)metylaraino]-5-fenyl· tiofén-2-karboxylová kyselina
189 rt^Vp íjsrX 3<2-chlorometyíbenzénsulfonylamino)-5- -fenyltiôfén-2-kaaboxylovä kyselina -H-
SK 288015 Β6
190 5-{4-hydroxyfenyl>3-{toluäi-2-sulfonylamino)tioféii“2-karbGxylová kyselina +++
191 ίΤ'Υ'ΊΓγ0” αΛ^« 0 5-(5-ehlorpyridiH”2-yl}-3(toluén-2-sulfonyÍamino)tíofén-2-karboxyiová kyselina i i í
192 5-(4-ehlóríenyi)-3-[metyí(4-metylbenzoyl)amino]tiofén’2-karboxylová kyselina ++
193 5-(4>kyanoftanyl)-3-[raetyl(4-metylbenz»yl)amino]tíofén-2-karboxylová kyselina ++
1.94 o./r-V 3-(metyl(4-metylbera:oyl)am.íno}>5-(4-nítrofenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina ·+·+
195 x?' 5-(4-hydroxymetylfenyl>3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tíofén-2-karboxylová kyselina ++
196 Λ- 3-[metyl(4-metylbenzoyl)aminol-5-(3- -nitrofenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina -H-+
SK 288015 Β6
197 5-(4-fluórfeayl)-3-(nietyi(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karixixylová kyselina 1
198 ++
ÓH, 5-{4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl>inino]tíofén-2-karboxylová kyselina
199 3-[metyl(4-metylbenzoyl)aminol-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
200 5-(4-aminofenyl)-3-[metyl(4-metyÍbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
201 3-[eykiopentyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltíofén-2~kartx>xylová kyselina +++
202 >4b 5-henzo[ 1 ^IdÍoxol-S’yl-SÁtoluén^HSulfonylamino)tiofén-2-karboxylovä kyselina -H-+
203 CH, ,1? 3-[{2-hydroxyetyl)(4“metylbenzoyl)amÍno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
204 α ha W -w θπ 3-[(2»4-dichlórbenzoyl)Í2»butylamino}“5- -fenyltíofén-2 -karboxylová kyselina -H-+
205 Λ 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
206 5-(3-kyanofenyl>3-[metyl(4-metylbenz»yl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina 4++-
207 ο?> .5-(2-chlórfenyÍ)-3-[metyl(4-meíylbenzoyl)amino Jtiofén-2-karboxylová kyselina ++
208 oľÄ σ^° 3-[(2,4-<Hchlórbenzoyi)fenylamino]-5- fenyItíofén-2-karix>xylová kyselina +++
209 cMsf 3-[4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
210 3-[(4-ehlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
211 CH, ŕ^j S OH 3-[izopropyi(4-naetylbenzoyl)amino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
212 Y^r'5'' 5 -(3,5 -difluórfenyl)-3 -[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
213 5 -(3-fluórfeny l)-3 - [mety l(4-mety lbenzoy l)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina -H-+
214 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
215 5-(4-hydroxyfenyl)-3 - [mety l(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
216 áV, ///V 3-[metyl(4-metyHÄnzoyl)amino]-5>(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-k£ffboxylová kyselina ++
217 o/r' 5-(2-hydroxyfenyl)-3-<toluén-2-sulfonylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina ++
218 'V'0 3-[(2<Wóri)enz»yl)izopropylaniino]-5'· -fenyltiofén-2«kari»xylová kyselina ++
219 -F 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)ízopropylamino]-5« -fenyltíofén«2-karboxylová kyselina ++
220 Á o NH ď^ 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonytaraino)~5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
221 F: OH HOH (F 3-(5-karl»xy»4-chlór-2-fluórbenzénsulfonyl- amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +·
SK 288015 Β6
222 5-fenyl-3-(233trifluórbe«Ľzénsulfonylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina ++
223 0 NH 3-(4-bróm“2-fluórbemÄisulfonylamíno)-5-(4-Ízobutylfenyi)tíofén-2-karboxylová kyselina ++
224 3-{4-bróm-2-metyltenzaémulfonylaraino)-5-(4- -izobutylfenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina 4-
225 'M 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfo> nylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina 4·
226 'XO 3-[(4-fluôrbenzoyl)izopropylamíno]-5“ -fenytóofén-2-karboxylová kyselina ++
227 Λ fu-ojO^ ŕ HM Λί/1 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonyl- amino]-5-(4-izobutylfenyl)tíofén-2>karboxylová kyselina +
SK 288015 Β6
228 3<2<Hór4“kyanobenzémulfonylammo)5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +
229 5 '-Ketyl-4-{toiuén-2-sulfony lamino> “(2(2'bitíofenyl-5-karboxylová kyselina 4+4
230 5-benzo[b]tíofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonyl· amino)tiofén-2-karboxyloväkyselina 4+4
231 \^CH» 5-(4-butylfenyl)-3-{toluén-2-sulfonyí- amino)tiofén*2~karboxylová kyselina 44+
232 rCdr- H,C 5 ~(4-ety lfenyl)-3 -(toluén-2-sulfoiiyl” amino)tiofén-2-karboxylová kyselina 4+4
233 OľQ “ OH 3-[benzyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5 -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina 44+
SK 288015 Β6
234 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl}ízopropyíamin.o]-5-fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina i.....j
235 n»c\^ Q> ° >0«, 3-((2,4-dimetylben2énsulfonyl)metylammoI“5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dinaetylbenzén- sulfonylaraino)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén2-karboxyíová kyselina +++
238 x yO -· V 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlóifeeazénsulfonylamino)tiofén-2-karboxyíová kyselina +++
239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
240 3-[(2,4-di»etylbenzénsulfonyl)ízopropyl- amÍno]-5-fenyltíofén-2-kari>oxylová kyselina ++
241 α •03 3-[acetyl(4<hlórbenzy0amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
242 p O*»g»0 <y-Ý 3»ethansulfonylamino-5-fenyl- tíoffe-2-karboxyIová kyselina -H-
243 Q-Ργ» 3-[izopropyl(44rifluónnetylbenzoyl)aniino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
244 S °H 3-[(2,4-dichlórbenzoylX3-metylbut2-enyl)amino]-5-fenyItíofén-2-kark}xylová kyselina ll j,
245 3-[(2,6-dichloipyridm-3-karixmyl)metyl- amÍno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
246 3 - [(6-chlorpyridin»3’karbonyi)izopropy 1amino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +
247 3-((4-terc-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén’l-karboxyiová kyselina ~W-
SK 288015 Β6
248 ·,υΐ' 5-(4-karboxyfenyI)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
249 cYv?' 5-(4-etoxyŕenyl)“3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxyiová kyselina +++
250 M??“ Oyt 3-[(2,6-dichlorpyrídin»3-karbonyl)Í2»propylamíno]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
251 M 3-[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)raetylaminol-5-fenyltiofén-2-karboxylovä kyselina ++
252 ^“tyC-cH. cY 3-[metyl(naftalén-2-karbonyl)amino]“5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
253 a—CľV^ N-CH, Y 3-[(3 »4-dichlórbenzoyl)metylam.ino]-5- -fenyttíofén-2-karboxylová kyselina ++
254 0jL· α rwH Cr3 0 3-[(3,5bichlórbenzoyl)metylamino}-5-fe« nyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
SK 288015 Β6
255 Jľkw 3-[(4>bróm-3-metyll»n2»yl)metylMninoj-5»fe- nyltíofén-2-karboxyíová kyselina +-+·+
256 k, cA“ 3-[(3-chlorbenzo[b]tiofén-2-karix)nyl)metylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
257 0=1^ H.O-Q-C </< 3-[metyl(4-metyi-3-nitrobenzoyl)aminoj“5“ -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
258 5<4-kaibamoylfenyl)-3“{2,4-dimetylbenzén- sulfimylamino)tíofén-2-karboxylová kyselina ++
259 5-(4«karbamoylfenyÍ)-3-(toluén-4-sulfo- nyíamino)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
260 5< 1 H-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfony lamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
261 3-[sek-b«tyl(2,4-dichlôrbenzoyl)amino]-5- -fenyltiof6n-2-karboxylová kyselina +-H-
SK 288015 Β6
262 tyžfi 3-[(2»4-dimetylbenzoyl.)iwpropylaniboi-5-fe· nyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
263 5-(4-azidofenyl>-3-(toiuén-2> -sulfonylamino)tíofén-2-kartoxyíová kyselina +++
264 α o-m oh 3 -[(2,4-dichlórbenzoyl)( 1 -fenyletyl)amino]-5-fe- nyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
265 5-(4-karbamoyl.fenyl>-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2teboxylová kyselina +4+
266 XX- 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyi(4-metylbeBa»yI)aminoJtiofén-2-karboxylová kyselina +4+
267 (XX- CH, 3>[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-o-tolyk tiofén-2-karboxylová kyselina 444
268 3-[metyl(4-metylbeazoyl)aminoI-5-m-tolyl- tiofén-2-karboxylová kyselina 44+
SK 288015 Β6
269 9 CJ y 5-(3-chlórfenyl)-3-(metyl(4-metyibenzoyl)aminojtiofén-2-karboxylová kyselina +++
270 •y +++
Λ r®< 5-{3»4-difluôrfenyl>3-(metyl(4-metylbenzoyl)ammo]tíofén-2-karboxylová kyselina
271 s n»q S <x. 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-rnetylbenzoy I)amíno ltiofén-2-karboxylová kysel ina ++
272 2y ++
j ISH, ^OH 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metyibenzoyl)ami- nô]tiofén-2-kari»xylová kyselina
273 +++
s 5Á3‘-hydroxyfenyi)-3-[metyl(4-metylben2»yl)amíno]tiofén’2-karboxylová kyselina
274 á «aJ />1 j?-“. 3-[metyl(4-metyibenzoyl)ammo]-5-(3-trifluórrnetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 1 i i r ľ “
275 4 2> xy^ 3-[metyl(4”iBetylben2»yl)ammo]-5-(4-trifluór- mety!fenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
SK 288015 Β6
276 JL· o XT ΐ-CHj Q^> -——--— 3-((3,4-dimetoxybenz»yl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
277 X OH 3-[metyl(2,4,6-trifluorbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
278 X I-CH, 1ΓΛ/ΟΗ 3-((2,3-difluor-4-trifluónnetylbenÄ>yl)nietylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxyiová kyselina 4-+
279 Ογ-W ir4 OH iTT^s ° 3-((3-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metyl- amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
280 f MyCH, N-CHj </+ 3-((2,3-dÍfluor-4-metylbenzoyl)nietylaraino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
281 Žl-CH, cA 3-[(2-fluór-4-tófluómietyiben2oyÍ)metyl- amino]-5-fenyltiofén-2”karboxylová kyselina ++
282 5->(4-fcHbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulft>nyIannno)tiofén-2-karí»xylovä kyselina ++
283 Xr^-r 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)aminoJtiofén-2-karboxylov4 kyselina +++
284 3-[(2-bróm-4-chlóibenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2>karboxylová kyselina +++
285 3-(2,fr-dimetylbenzénsttlfonylamino)-5-fenyítíofén-2-karboxylová kyselina +++
286 rd oA4, 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)ami- noÍ-5-fenyltíofén-2-karboxyiová kyselina +4+
287 metylester 3-[(2,4“dicWórbenzoyl)Í2»propylandno]-5-fenyltíofón-2-karboxylovej kyseliny ++
SK 288015 Β6
288 i .............................................................................................„„ --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5-(4-kyanofenyl>3-(2,4-dimetylben2!énsulfonylarnino)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
289 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-<4-kyanofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
290 /w 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
291 ríY Yť h»c4o 5’-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2‘]bítiofenyl-5-karboxylová kyselina
292 »w HsC-% 5'-acetyl-4-(2,6- -dimetylben2énsulfonylamino)[2,2‘]bitiofenyl5karboxylová kyselina ++-+
293 H,qp-CH> 3~[metyI(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]~5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
100
SK 288015 Β6
294 /CH*Q OH 5-(3-chlórfenyI)-3-((2,4-dichlórt)enzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
295 5'-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)~ '[24']bitiofenyi-5-karboxylová kyselina ++-+
296 Ci8V 3-[metyl(4-metylbenzoyl)aminoJ-5-pyridín-2-yltiofén-2-karboxylová kyselina ++
297 jíí 3-((2,4-dichíortiobenzoyl)izopropylami« no]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
298 JA oA' 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetyibenzénsulfo nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
299 ©A 3-(( 1 -karboxyetyl)(2,4-dichiórbenzoyl)ainino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
101
300 qX s l 3-[(4-tnetyltenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)ami” no]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
301 CH, í 3-((2-hydroxy-4>metylben2oyl)izopropylatnino3- 5-f«ttyttíofén-2-karfx>xylová kyselina ++
302 3-[metyl(4-naetylbenzoyl).ammo]-5-pyri- dín-3-yl-tiofén-2-kaiboxylová kyselina -H-
303 vdl n +++
5'-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]- -[2,2 'Jbitiofenyl-S-karboxylová kyselina
304 Ί +44-
^CH, 3-[izopropyl(4-metytben2»yl)aniinoJ-5-(3“trifluórmetylfenyl)tíofétt»2-karboxylová kyselina
305 % 444
c/V 3-[iwpropyl(4-metylbenzoyl)ammo]-5-m-tolyltíofén-2-karboxylová kyselina
102
SK 288015 Β6
306 5$ Y 3-[(2-brém-4-chlórbenzoyl)izopropylaminoJ«5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
307 α Cr&-£ 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropylamino']-5»fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
308 CrY 3-(2,4-dimetylben»nsulfonylamino)-4-metyÍ-5-fenyltiofén-2“karboxylová kyselina ++·
309 Y CrsY 3-((2-bróm-4“metylbenzoyÍ)ízopropylami“ no]-5-fenyltiofén-2-karboxytevá kyselina +++
310 Ο+Λτ3” 3-[(4-chlór-2-jodbenzoyl)izopropylamínol“5-fenyltiofén-2-karboxyIovä kyselina +++
311 '°~C^ OY 3-[(4-kyanobenzoyi)izopropylamino]-5- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
103
SK 288015 Β6
312 3»[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2~karboxyvmyl)fenyľjtiofén>2-kwrboxylová kyselina +++
313 3“[(4-chlór“2-hydroxybenwyl):Ízopropylamino]- 5-fenyitiofén>2-kart»xyiová kyselina +++
314 ľW O^tom 3-[(24^icUórbeffiz»yí)izopropylamim)-4’meíyl-5-fenyltiofén4-karl»xylová kyselina -H-
315 ........ Z Q *“* H«CK ΤΧ.ΟΗ 5-terc«butyl-3-(2»4-dinaeíylbenzénsul.fi> nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
316 3-[Ízopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amin«]-5-feíiyltíofäi-2-kaärtx)xylová kyselina 4-
317 3-[Ízopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]“5->fenyltÍofén-2-karboxylová kyselina +++
318 x -r+k 5-[4-C2-karboxyetyl)fenylJ-3l(4>metyitenzoyl)propylamíno]tíofén-2-karboxytovä kyselina -H>
104
SK 288015 Β6
319 5-benzo:furán-2-yl3-<2,4-dimetylben2ÄnsulfonyIamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
320 3-<2,4-dtoetyibeffitónsulfonytaniino>-5-(4-hydroxymetyifenyí)tíofén-2-kMboxy lová kyselina +++
321 ,ioF 3-{2,4-4imetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
322 5-[4<2-karboxyvínyl)fenylk3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamtno)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
323 3“[alyl(4“tnetylbenzoyÍ)ainino]-5-[3-(2«karbo~ xyvinyl)fenyl3tioftn-2“karboxylová kyselina -h-
324 'W' 3-tízopropyl(2,4s6~trimetylbenzoyl)ainino]-5-fenyltíofén~2 -karboxylová kyselina ++
325 v’ ,^Fr 5-[3~(2-karboxyetyi)fenyl]-3-[(4-inetylbenzoyl)propylaminojtíofén»2karboxylová kyselina ++
105
SK 288015 Β6
326 o^rF 3-[(2-fiuór-4-trifluórmetylbenzoyi)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +4+
327 x 3-[íerc-butyl(2,4-dichlôrbenzoyl)araíno]-5-fenyltíofén-2’karboxyiová kyselina 4-4-4-
328 3-[(2-amino-4-chi6rbenzoyl)izopropylaínino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 44-4
329 3-[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxyIová kyselina 4-44
330 C HLO'». (/V 3-[(4-metyibenzoylX3-trifluórmetylbenzyl)amino]’5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
331 PH> 04¾^ 3 - [(3 -fluór-4-metylbenzoyl)izopropy lamino J-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 44+
106
332 5»(4-karboxyfenyl)-3<24diffietylben2Énsdfonylamino)tiofén-2’kwrboxylová kyselina 4-44-
333 J 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórt>enzoyl)aininol-5· -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
334 H»Q CH, S- 3-[(3-tere-butylbenzylX4-metylbenzoyl)aminoJ-5fenyltiofén-2-karbGxylová kyselina +++
335 cAr 3-[(3-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5»fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
336 y-o--. 3*{(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyÍ)aramo]-5-fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina +++
337 cj 3-[{4-eUôr-2,5-difluarbenzo-y l)izopropy 1 aminol-5-fenylttofén-2-karboxyiová kyselina ++
107
SK 288015 Β6
338 -γ £ 3 OH 3-[(24“dichlôrt>enzoyl)izopropylanMno]»5-(2-raetyIalyl)tíofén-2-karix>xylová kyselina +++
339 ακ δ 3- {alyl-(2-(4-chlôrfeny l)acetyl]amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
340 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)amino]“5-fenyl« tíofén-2-karboxylová kyselina +++
341 /ζΧΚη, 3-[(4-chlórbenzyl)(4“naetylbenzoyl)aniÍno]-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -H-+
342 K Cr^v 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
343 χΧ- cAr 3-[(4-metylbenzoylX2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén«2-karboxyiová kyselina +++
108
SK 288015 Β6
344 cr^v* 3-[(3-metoxybenzylX4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
345 3-[(2-cblórbenzylX4-metyil»nzoyl)amino]-5-fenyltioSn-2-karboxytová kyselina +-H-
346 -Ô-Cf' A h,cAch, 3-[(2,4dtchlórbenzoyl)izopropyiamino]-5-Í2»bntyltíofén“2“karboxylová kyselina +++
347 A (/τ 3-[aíyl-(2-napbthalen-2-yl-acetyl)aaníno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
348 Ír ΟΑΎ°Η 3-{alyl-[2-(2,4-dichlórfenyl)aeetyl]aminol-5- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
349 S cAr 3-{alyl-(2-(2-chlôr-4-fluórfenyl)acetyl]-amino}-5'fenyltíoféíi-2-karboxylová kyselina ++
109
SK 288015 Β6
350 C\P 1.. dl 3-{alyl-[2-(3,4-díchlórfenyl)acetyl]amino>5- fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina X4·
351 H- ++
x. cAr 3- {alyl-[2(2,4difluórfenyl)acetyl]ammo} -5- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
352 qxth 3-{alyl-[2^4-trifluôrmetylfenyl)acetylJamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
353 ++
cÄr 3-{alyl-(2-(2»6-dichlórfenyl)acetyl]amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
354 CH, 0 -H-
0=/«^ cAr 3 -[aly l(2-m-toly lacety l)amí no j -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
110
355 .C ' 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylaminoJtiofén-2-karboxylová kyselina +44
356 3-((2,4-dÍchiórbenzoyl)Í2X>propylaminoj-5-(4-fiuórfenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina +++
357 (UV 3-((2,4-dichl6rbenzoyI)Í2»propylamino]-5-m»toly!tiofén-2-karboxylová kyselina +++
358 tWi. Uf 5*-acetyl-4-[(2,4-dichlôrbenzoyl)Í2»propylamino] [2,2 ’) bitiofenyl-5 -karboxylová kyselina +44
359 £> 3-((2,4-dieh.tórbenzoyl)izopropylamino]-5-(3- -triflxiôrmetylfenyl)tÍofén-2-karboxylová kyselina +44
360 CHj 4-((2,4-dícWórlx!n2X)yí)izopropylam.ino]-5'-mety 1(2,2 ']bítíofenyl-5-karboxylová kyselina 444
361 „Ä 3-(2,4-dímetylbenzénsu.lfonylfflnino>5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 444
111
SK 288015 Β6
362 HaC-C 3-(cyklohexánkarbony lÍžopropyiamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
363 í 7 +++
oä?” 3- {(2,4-dícHórbenzoy 1)[ 1 <2,4-dichlórbem»yl)pí- pendfn-4-yi]amino}-5-fenyltioŕéa-2-kaxboxylová kyselina
364 o~-4ch| k ď +++
Cr^ŕ terc-butyl ester 4-((2-karboxy-5-feny-tiofén-3-yl)(4-metylbenzoy l)amino]piperidfn-1 -karboxylovej kyseliny
365 +++
q3$ terc-butyl ester 4-[(2-karix>xy-5-fenyltiofén-3-y lX2,4-dicblôrbenzoyl)amíno]piperi.ďín-1 -karboxylovej kyseliny
366 a” ,444
q rf
oT 3 -[{4-metylbenzoyl)piperidí η-4-yl -amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
112
SK 288015 Β6
367 5'-acetyi-4-(2,4-dimetyiben2énsulfonylamíno)[23 ']bitíofenyl”5-karboxylová kyselina -.............................Ί
368 QH 3-[(2,4’dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-kart»xylová kyselina +-W·
369 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-3-(toluén-2- -suifcnylamin0)tiofén-2-karbaxylová kyselina ++
370 3“(4-fluór-2-metylbenzénsul.fonylamino)-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
371 M-/¾ *CH» o^r 3-[(3-metylcyklohexánkaibonyl)izopropyl- anúno]-S-fenyltiofén-2~karboxylová kyselina +
372 Ο^Ύ°» 3-<4-chlór-2-metylbenzéns«lfonylamino)-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
113
SK 288015 Β6
373 Y· 3-((2,4-dicMó:rben2a3yl)izopropylanaino]-5-(4-metánsulfonylfenyl)tíofén-2-kaAoxytová kyselina +++
374 Ύ«. Η,Ο 3-((2,4-dichIórbenzoyl)izopropyiamino]-5-{4-nietánsulfinylfenyí)tiofán-2-karboxylová kyselina +++
375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzo- yl)izopropylamino|tíofén-2-karboxylová kyselina +++
376 5-benzofiirón-2-yl-3-((2,4-<Uchlórbenzoyl)izopr0pylamíno]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
377 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylanaino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
378 C ; 3-(izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbaxyíová kyselina ++
379 σΥ 3-(izopropyl(2-metyIcyklohexánkarbo- nyl)aminoJ-5-fenyltíofén-2-karboxylôvá kyselina ++
114
380 3-(cykIoheptánkarbonylizopropylam.ino)-5- fenyltiofén-2-któwxylová kyselina +++
381 yE 3-[izopropyl(4-metyleyklohexánkarbonyl)ami- no)-5-(3-trifluónnetylfenyÍ}tíofén-2-kaboxylová kyselina +++
382 3-[(2,4-dichIórbenzoyl)Í2»piopylamino]-5-metyltiofén-2-karboxyiová kyselina +++
383 H,cYGŕY^CH’ yy Äk 3-[Ízopropyl(4-nietylcyklohexánkartenyl)aínino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxyIová kyselina +++
384 3-[(3-cyklopentylpn>pÍonyl)metylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
385 _ACHa O^f 3-(butyrylmetylamino>5-fenyltiofén-2-tet»xylová kyselina ++
115
SK 288015 Β6
386 Hfi /-CHS 3-(metylpent-4-enoylamino)-5-fe3iyl» tiofén~2-karboxylová kyselina ++
387 3-[Ízopropyl(5-metyl’3Oxo-3Hizoindol-1 -yl)araino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
388 CÄ” 3-[metyí(3-metyíbutyryl)amino]-5-fenyl~ tiofén-2-karboxylová kyselina +++
389 ΐ cAr 3-{metylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
390 pn, Ach, o*/ cA“ 3-[metyl(4-metylpentanoyi)íunino]-5-fenyitiofén-24carboxylová kyselina -M-
116
391 p Ο=ΓοΗ, (Ä 3-{cykiopent&ikarbonyIetylamíno>5-fenyltiofén-2-karboxyíová kyselina +·+
392 X 3-[(3-eyklopentylpK>pionyl)etylamíno]-5-fenyltiofén-2-kaxboxyiová kyselina +-H-
393 p 3-(cyklobutárikarbonyíetylamino)-5-fettyl· tiofén-2-karboxylová kyselina ++
394 p cAr 3-(but-2-enoyletylamino)-5>fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina ++
395 3-[Ízopropyl(4-raetyl-2-vinylbenz»yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
117
396 Λ’ 3-[izopropyl(4-mety lcykiohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
397 ++
O88^ ysstCH, </r 3-<alylhexanoylainino)-5-fenyltíofén-2- -karboxylová kyselina
398 P 0=</=®1» +
crr 3>(aÍylcyklobuíánkatbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
399 HÄ ++
cA“ 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
400 HÄ V-CH, cAr 3-[alyl(4-metylpentanoyl)aanino]-5-fenyltiofén-2«karboxylová kyselina ++
118
SK 288015 Β6
401 q ’v-». 3-[alyi(2«cyklopentylacetyl)amino]-5> ’fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
402 3-[(2-hydroxy-4-metyIcyklohexánkarbonyi)izo- propylaraino]-5-fenyltíofén-2-karboxyIová kyselina +++
403 3-[(2,4-dichlórbenz»yi)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
404 a^’ 3 -[(2,4-dicMórbenzoyiX 1 -fenyIetyl)amino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina -H-+
405 O<T 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)arninoj-5-fenyltíofén-2 -karboxylová kyselina “H~4
406 pH* «.-m g?2b 3-[(2-ben2yíoxy-4-TOetylbenzoyl)íz»propylami- no]-5-(3-trifíuórmetylfenyl)tiofén-2-telx)xylová kyselina +++
119
SK 288015 Β6
407 5R CY3 r°H 3-[(2,4-<iiinetylcyklohexánkarbonyl)izopK)pylamino}-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +-++
408 3-(izopropyl(3“inetyicyktopentánkarbonyl)amino]»5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
409 (Α-Ύ 3-[(2-hydroxy-4“metylcyklohexánkarbonyl)izopropylaraino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
410 v 5-fenyi-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amíno]tíofén-2-karboxylová kyselina ++
411 F p YF kJkfC». t/r 3-[izobutyryl(4-trifluónnetylbenzyí)amino]-5“ -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
120
412 (A 3-[(3~metylbut)rylX4-trifluónnetylben- zyl)amino]“5-fenyitíofén-2-karboxylová kyselina -H-
413 N, O+- 3-[cyklopropánkarbonyI(4-tiifluónnetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
414 F p_V-F 3-[cyklobutánkarbonyl{4-trifluónnetylben» zyl)aminoJ-5-fenyltiofétt-2-karboxylová kyselina ++
415 J- A 3 - [butyry l(4-trifluórmetylbenzy l)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
416 fJľf Ao A 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluónnetylbenzyljamino] -5-feny ltiofén-2-karboxy lová kyselina ++
121
SK 288015 Β6
417 A 3-{(4-tere-butylbenz.yi)propÍonylarai.no]-5-fenyltiofén-2-kartoxylová kyselina ++
418 M ++
aa 3-[(4-nitrobenzyl)propionylaminoJ’5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
419 A 3-[(3-melylbiÄyiyl)(4-nitrobenzyl)atfnino]-5-fenyltíoféa-2-karboxylovä kyselina -H-+
420 AA o^r 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)míno]-5- fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina ++
421 A Q CH, S* CH. QÓV 3-((2-chlórbenzyl)izobutyrylaminoj-5-fenyttíofén-2-karboxylová kyselina ++
122
422 3-[(2-chlórt>enzylX3-metylbutyryi)atnino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
423 -•9 4 3-[(2-chlórbenzyl)cyldopropánkaxbonylamino]-5-fenyitíofén-2-terboxylová kyselina •4*
424 3-[(adamantan-1 ~karbanyl)izopropylaminoj-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
425 aJ%^> 3-[í2-chlórbeitzyl)cyklobutánkarbonylam.inoJ-5-fenyltíofén»2-karboxylová kyselina ++
426 H.o'Ql kN CH» 3-[acetyl(2-metylbenzyí)amino]-5-fenyl- tiofén-2-karboxylavá kyselina +
427 (#r 3-[(2-metylbenzyl)propjonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
123
428 3-[(2-hydroxy-4-metylben2»yl)izopropylamino]- -5-(3-trifluónnetylfenyi)tiofén-2-toboxyIová kyselina
429 H»0/ O rf +++
3-[( 1 -aeetylpiperidin-4-yl)(2,4“díchlórbenMyl)amino3-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
430 F 3 - [(2»4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(lH-tetrazol-5-yI)fenyl]tiofén-2~karboxylová kyselina -m-
431 „c ,chZA ++
>A cTV“ 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyi)iwpropylanúno]-5’fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
432 F,J-o eFr 3-[cyklobutánkarbony I(2-mety ibenzyl)aniino] -5-fenyltiofén-2’karboxylová kyselina ++ _
124
SK 288015 Β6
433 cAr 3-[butyryl(2-metylbenzyl)am»no]-5-fenyItiofén-2-karboxylová kyselina ++
434 c 3-[acetyl(3-metylbenzyl)amÍnoJ-5-fenyltiofén-2-karboxyÍová kyselina ++
435 Jb qVV 3-[cyklobutánkarbonyl{4-metyl“benzyi)amino]-5-fenyltiofén-2«karboxytová kyselina +++
436 F -H-+
XlO X? 3-[cyklohexánkarbonyl(4-trífluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
437 ^C~ÍÄHä 44-
O^Y 3 - [(4-teľe«butylbenzyl)izobutyrylamino]-5> -fenyitíofén-2-karboxyIová kyselina
125
SK 288015 Β6
438 X J-<3 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonyl· ammo]-5-fenyltiofón“2-karboxylová kyselina ++
439 ÄCH, W j“í 0H CnV 3-[(4-terc-butylbenzyí)cykiobutánkarbonylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
440 hÄch. K, Jr 3-[4-tere-butylbenzyl)butyrylamino]-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +-+
441 hM-gh, w cAr 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonyl“ amino]-5-fenyltíofén-2-karboxyiová kyselina +++
442 η$!1^ cAr 3-[(4-tere>butyibenzyľX2Cyklopentylacetyl)aminoJ-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina i., t ,4.
126
443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4‘nitrobenzyl)aniinoJ-5- -fenyÍtiofén-2-karboxylová kyselina — +++
444 cbX 3-[(2x2Wórlxnzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
445 q^vh 3-[(2-eyklopentylacetylX3-metylbenzyl)aniino]> -5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
446 «y-b” 3-[butyryl(3-metylbenzyI)amino]-5- -fenyltiofén-2-ka.rboxylová kyselina ++
447 qVy- 3-[butyryl(2-ehlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
448 Η,ΟγΟΗ, 3-[ÍzopropyÍ(4-metylcyklohexánkarbo- nyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2- -karboxylová kyselina +++
127
449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina 4*
450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
451 rL·^ ΟΓ^Ύ0” 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
452 3-[benzyl(2-metoxyacetyl)amíno]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
453 3-[benzyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
454 2.^ (/H 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
128
455 SAch, rt OnT 3-[acetyl(4-ehlórbenzyl)araino]-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
456 cAr 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxyIová kyselina ++4-
457 J< <*· cAr 3-[(4-chlórbenzyl)ízobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +4-
458 %A A 3-((4-chlórbenzyI)(3-metylbutyryl)ami~ no'l-5-fenyltiofén-2~karboxylová kyselina 44
459 A- 3-[(4-chiórbenzyI)cyklopropánkarbonylaraino]-5-fenyltÍofén-2-karboxylová kyselina 44
129
SK 288015 Β6
460 5-{4-aeetylfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcykíohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
461 'U Q^V* 3-[(4-chlórbenzyl)cykíobutánkarbonyl- amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovä kyselina ++
462 T^s/^CH, 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]«5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina ++
463 Cr^V 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylace- tyi)aminoJ-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
464 i ++
syY 3~[acetyl(4-trifluôrmetylbenzyl)amíno)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
130
465 Q4 > C”. 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)aminol-5. fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 4-4-
466 y CnV 3>(cyklopropánkarbonyl(3-metylben- zyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +·+
467 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5- -feny.ltiofén-2-karboxylová kyselina ++·
468 qVV 3-(izobutyryl(4-metylbenzyl)amino}-5> - fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 4-4-
469 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylben- zyi)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
131
470 cA 3-[butyryl(4-metyÍ-benzyl)amino]-5- fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina ++
471 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5- - fenyltio fén-2-karboxy lová kyselina y
472 oA~ 3-[(3-metoxybenzyl)(3-metylbutyryi)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina +++
473 3‘o 3 -[cyklobutánkarbony 1(3-metoxy benzyI)aminol“5-fettyltíofén-2-karboxylová kyselina 4-4-
474 3-[(2-karbamoyl-4-metylbenzoyl)ízo- propylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxy- lová kyselina ++
475 Qŕ L^jKz^ck, qA 3-[butyryI(3-metoxybenzyl)aminoJ-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
132
476 X cAr 3~[acetyl(3-ehlôrbenzyi)aminoJ-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
477 A cAr 3-((3-chlórbenzyl)propiony lamino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
478 A cAr 3-[(3-cfaiórbenzyl)(2-metoxyace- tyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
479 Xa cÄ“ 3-[(3«chlórbenzyl)(3-metylbuty- ryl)aminoJ-5-fenyitiofén-2-karboxylová kyselina +++
480 'u· cXv 3-[(3-chlórbenzyl)cykIopropánkarbonylamino}-5-fenyltiofén-2~karboxylová kyselina ++
133
481 9/ 3-[(3-chlôrbenzyl)cyklobutánkarbonyl- amino]-5-Fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
482 A cAt 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyItiofén-2-karboxylová kyselina +++
483 SA cAr 3-[aeetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 44·
484 Ά-, c/r 3-[(2,4’difluórbenzyl)(2-meíoxyace- tyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxyl0vá kyselina ++
485 'X-· > CH, cAr 3-[(2,4”difluórbenzyl)iz0butyrylamÍno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
134
SK 288015 Β6
486 ' Ύ,ϊΧ, 3-((2,4-difluôrbenzyl)(3-metylbuty- ryl)amino}-5-fenyltiofén-2-karboxytovä kyselina ++
487 cÄr 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)araino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
488 foA“ 3-[(2,4-dÍchlórbenzoyl)izopropyiamino] -5-(lH-indol-5-yl)tiofén-2-karboxylovä kyselina 4--4--¼
489 O^r 3-(benzylcykiobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina +++
490 CrA“ 3-[cyklohexánkarbonyl(2»4’difluórben- zyl)amino]-5-fenyitiofén-2-karboxyiová kyselina +++
135
SK 288015 Β6
491 b cAr 3-{alyl-[2-(4-metoxyfenyi)ace- tyl]amíno}~5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina '4”
492 H,<? 'A 3-(etylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
493 qÁ 3-(butyryletylamino)-5-fenyltíofén-2- karboxylová kyselina ++
494 HjC CH, ľp*’ 0¾ 3-[etyl(4-metylpentanoyl)arnino]-5- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
495 c/Y 3-[eykíobutánkarbonyl(2,4-dífluórben- zyl)amino]~5~ŕenyltíofén-2‘karboxylová kyselina +++
136
496 CYY 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
497 Y. 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 4-44
498 Y N-CH, OÝ 3-(cyklohexánkarbonyÍmetylaniino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
499 Γ α Y cA°h terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltíofén-3-yl)(2,4dichlórbenzoyl)amino] pyrolidín-1-karboxylovej kyseliny +++
500 ď+ - 3-[(l,4-dimetylcyklohexánkarbonyi)izo- propylaminoj-5-fenyltiofén-2-karboxy- lová kyselina +++
137
SK 288015 Β6
501 X HO f 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylaminoJtiofén-2-karboxylová kyselina +++
502 r CH, s +++
\h 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopro- pylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxytová kyselina
503 CIH i :!k
ô c y
N-Z* £ 3-[(2,4-dicfalórbenzoyl)pyrolídín-3~ylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
504 °~côc^ vCKÚ“ ó° benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2»4-díehlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-yl} -3,6-dihydro-2H-pyridín-1 -karboxylovej kyseliny +++
505 0-3? c. 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoylj izopropylamino }-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
138
SK 288015 Β6
506 o^ŕ -a 3-[( 1 -karbamimidoyIpiperidin-4-yl)(2,4- -dichlórbenzoyI)aminoÍ-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
507 ŕ 444
w C ok > terobutylester 4-[(2»karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichIórbenzoyl)aminojazepan-1 -karboxylovej kyseliny
508 Qr^ŕ í benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amÍno]me- tyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny -+-++
509 □H í 3-[azepan-4-yl(2,4~dichlórbenzoyl)amíno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
510 (/? ,CH» lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)píperidín-4-yl-amino]-5’fenyltíofén-2-karboxylovej kyseliny 44
139
SK 288015 Β6
511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dich!órbenzoyl)amino jpiperidín-1 -karboxylovej kyseliny +++
512 θ! 3 OH 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocykiohexyl)(2,4-díchlórbenzoyl)amino}-5~ -fény Uiofén-2-karboxy lová kyselina +++
513 Xf Cr^ŕ ...................... 3-(izopropyl(4-metyl-2-oxocyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ....................................................................................... +++
514 CJH +++
CrX 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generíckou anorganickou neutrálnou zložkou
515 X- 3-((4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyt)(2,4-dichlórbenzoyl)aminoj-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 4.4-4·
516 °n> oC° 3-[(2-benzyloxy-l-metyletyl)(2,4-dichlôrbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++ +
140
517 h 3-[(2,2-dimetyl[l,3]dioxan-5-yI)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
518 HO «u X 3-[(2í4-dichlôrbenzoyl)(2-hydroxy-1 - -hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
519 s-\ rC +++
θ r 3-[(2,4-diehlórbenzoyl)piperidín-4-ylme- tylamíno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
520 O-yP 0*7? 3-((2-chlôrbenzoyl)piperídín-4- -ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2- -karboxylová kyselina 4--f-4*
521 +++
O 0 QH 3 «[(4,6-diehlór-1 H-indol-2-karbonyl)izopropylamíno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
522 HĽCLy* CH 3-((2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-1 - -metyletyl)amíno]-5-fenyltiofén-2- -karboxylová kyselina +++
141
523 (Λ“ benzylester 4-{ l-[(2-karboxy«5-fenyltio« fén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]etyl}-piperidín-1 -karboxylovej kyseliny ++
524 benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-.metylcyklohexánkarbonyljaminojtÍofén-2-yl} -3,6-dihydro-2H-pyndín-1 -karboxylovej kyseliny +++
525 Ä A 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridín- -4-y.l-amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina +++
526 ä rJL 0# 3“[(2,4-dÍchlórbenzoyl)Ízopropylamíno]- -5-piperidín-4-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou +
527 3-[izopropyl(4-propyicyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
142
SK 288015 Β6
528 Ά i (ýx Y·' 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)araino]cyklohexylamónium; tri fluór acetát
529 f“ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-piperidín-4-yl· -etyl)aminoJ-5-fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou +++
530 J? 3-[(cyklohex-3-enkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
531 3-[(4-etylcyklohexánkarbonyl)izo- propylamino]-5-fenyltíofén-2-karboxylová kyselina +++
532 ¢1 “ 3-[(4-chlorcyklohexánkarbonyl)izo- propylaminoj-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
533 &§r benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-3-meíytpípertdín-1-karboxylovej kyseliny +-++
143
SK 288015 Β6
534 4Í O^rH 3-((2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
535 -ôd 0,4 3-((2,4-díehlórbenzoy l)(2,2-dimetyl[l,3]dtoxan-5-yl)amino]-5-fenyl~ tiofén-2-karboxylová kyselina +++
536 3-(izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(1 -metyipiperídin-4yl)tioŕén-2-karboxyíová kyselina +++
537 ργ^οΗ -M 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidín-4-yl)annno]-5-fenyitiofén~2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou +++
538 M oA5- 3-((2,4-dichlórbenzoyi)(2-hydroxy“ cyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
539 cOT benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny +++
144
540 1 OH 3 - [((1 R,2S4R)~2-hydroxy-4-metylcyklo- hexánkarbonyl)izopropylamino]-5- -fenyltiofén-2-karboxylovä kyselina +++
541 3- {izopropyl-p -(4-metoxy-2,3,6-trirnctylbenzénsulfonyl)-5-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-2-karbonyl]amino}-5-fenyl- tíofén-2-karboxylovej kyseliny ++
542 3-((2,4-diehlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5-fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina ++
543 CtH o^r* 3-((2,4-dichlórbenzoyl)( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo- xylová kyselina 4-4-
544 f 4-{((2-karboxy-5-fenyltíofén-3-yl)(4-«netyicyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperídinium; trifluóracetdt +++
545 Γ1“*· HN' Ο'Ύ*, χώσ0 04¼ 3-((2-terc-butoxykarbonylamino-1 -me- tyletyl)(2,4-díchlórbenzoyl)amino]-5- -fenyitiofén-2-karboxylová kyselina +++
145
SK 288015 Β6
546 XT 2-[(2~karboxy-5-fenyltiofén-3-y 1)(2,4-dichlórbenzoy!)amino]propylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej +++
547 W 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4- -dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiafén-2-karboxylová kyselina +++
548 o^V“ 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenylttofén-2-karboxylová kyselina +++·
549 *40 S 'on 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-y 1)(2,4-dichlórbenzoyljaminojcyklohexylamóniumchlorid +++
550 ~P x 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
146
551 ď _ MH {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylami- no)tiofén-2~karbonyl]amino}octová kyselina ++
552 ^}S 5-bróra-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlórbenzoyl)amÍno]-5-fenyliiofén-2-karboxylová kyselina +++
554 3-[[l»3]dioxan-5-yl-(4-metyl- cyklohexánkarbonyí)amino]-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
555 H»CÁ 3-[[2~(terc-butyldimetylsÍlanyloxy)-l- -metyl-2-fenyletyl](2»4-<iÍchlórbenzo- yl)amÍno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
556 w: “ ha i/r 3-[[2-(terc-butyldÍHietyísilanyloxy)-l- -metyl-2-fenyletyi](2,4*dÍchlórbenzo- yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
147
557 Λ-C 3-((2,4-dichlórbenzoyí )(2-dietyl-aminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltϊofén-2-karboxylová kyselina +++
558 ťHÍ (5 -{[(2-karboxy-5-feny ltiofén-3-y 1)(2,4-dichlórbenzoy l)amino]mety 1} tiazol-2-yl)dietylaraóniumchlorid +++
559 >j·'' 4>^T 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metyl- eyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
560 +++
dd 3-[((lS,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklo- hexánkarbonyl)izopropylamino]-5- -fenyltíofén-2-karboxylová kyselina
561 y 3-[(2,4-diehlórbenzoyl)(2-metoxy-l-metyletyl)aminoJ-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
562 3-[(S)-izopropyl-(4-metylcykiohex-l -enkarbonyí)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
148
SK 288015 Β6
563 Χτή,-Ο-Η amid 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén»4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej -kyseliny ++
564 %-MH. amid 5-(4-fluôrfenyi)-3-(toluén-4-sul- fonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
565 ^°'0-^Áh, o* 0' HJÍi amid 5-(4-metoxyfenyí)-3-(toluén-4-suifonylamino)tiofétt-2-karboxyíovej kyseliny ++
566 .CH. (/¾ (2-hydroxyetyl)amid 3-metyi(4~metylbenzoyI)amíno}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny +·+
567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toíuén-4~ -sulfonylamíno)tíofén-2-karboxylovej kyseliny ++
568 Y - amid 3«(2»4'dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
149
569 ct bAs oh 5~bróm-3-[(2,4-diehlórbenz0yl}izopropylämtttô]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
570 wA aAr 5-(4-chlórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
571 A -A 5-(4’-chlarbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
572 ΟΑΤ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyran-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
573 O^a8h 3-[(4-metyl cyklohexánkarbonyl)( 1 -metylpipendin-4-yl)amino]~5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
574 A crí^j- 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pipe- ridín-4-yl-amino]-5-fenyltiofétt-2-karbo- xylová kyselina 4-
150
SK 288015 Β6
575 f 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-trifluónnetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 444
576 -+7 XX Γ 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-mety!cyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina 444
577 7 3-[izopropyl(4-metylcykiohexánkarbo- nyl)amino]-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2- -karboxylová kyselina +++
578 A 3-[(2-metoxy-1 -ntietyietyl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++ +
579 0^V*«v< 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbo- nyl)amíno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
580 o.xxľ OnV 3-[(2,4~dichlórfenyl)ízopropylkarba- raoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
583 d (4? 3-[(2,4-díchlórfenyl)ízopropylkarba- moyl]-5~fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
151
584 M? 3-(metyi-p-tolyIkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina 4-4· |
585 3-[(2,4-díchlórfenyl)metylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
*: +++ 1C5O<5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ ++ IC50 > 20 μΜ
Príklad 28: Zoznam zlúčenín s aktivitou proti helikáze *
Zlúč. číslo Názov zlúčeniny Štruktúra Anti-ATPáza (skúška na malachite vú zeleň) EC» Anti-ATPáza (Metóda HPLC) EC50
14 3-(4~cWór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-í4-ehlórfenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina + ND
19 3-(4-chlór-2,5-dimetyl- benzénsulfonylamino)-5-(4-izobuty Ifenyl )tiofén-2-karboxylová kyselina +++ ++
223 3 44-bróm-2-fluárben- zénsulfonylamino)~5-(4-i zobutylíenyl)tíofén-2-karboxylová kyselina .,Y' ND +++
152
SK 288015 Β6
224 3 -(4-bróm-2-mety tbenzénsul fony lami»o>5-{4« -t zobuty IfenyI)tíofén-2- karboxylová kyselina ND Ψ4»
225 S~(4-izobutyifenyI)-3-í3- -metoxybenzénsulfony- lanúno)tiofén-2-karbo- xylová kyselina ND
581 5-(4-izobutyifenyl>3-[5- -(5-trifluónnetylÍzo- xazol-3 -yl)tíofén-2-sulfonylamino]tíofén-2- -karboxylová kyselina F ND
227 3-[2,5-bis(2,2,2- trifluóretoxy)benzénsulťbnylamino]-5-(4-ízobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina i* ND +
228 3-{2-chlór-4-kyanobenzénsul fony íamino)-5-(4-ízobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina A' ND
582 5-(4-ízobutyIfenyl)«3- -(2,3,4-trifluórbenzén-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ND +
153
SK 288015 Β6 *:+++ IC50 < 5 μΜ ++ IC5o 5 μΜ - 20 μΜ ++ IC50 > 20 μΜ ND nestanovené

Claims (97)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli; kde
    X sa vyberie z:
    s alebo kde
    M sa vyberie z:
    t kde
    R4 je Ci_6 alkyl;
    R8 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.J2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_i2 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl; a Ru sa vyberie z H alebo Ci.6 alkylu;
    J sa vyberie z:
    alebo kde W sa vyberie z O, S alebo NR7 kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C|.j2 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.]4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.16 arylalkyl;
    a Re sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm alkyl, C6.14 aryl alebo C6.i6 arylalkyl;
    Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C2.6 alkenyl alebo C2_6 alkinyl;
    Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR]6, COCOOR5, P((O)ORaORb, S((O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CON(R9)-SO2-R5, alebo CONR9OH, kde R9 a R5 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C3.I2 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl;
    Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.,2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a C6.[8 arylalkyl;
    154 alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10-členný heterocyklus;
    R16 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyi, C2_i2 alkenyl, C2_i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.is heteroarylalkyl a C6.[8 arylalkyl; s tým, že R,6 je iná skupina než metyl alebo etyl;
    Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.i2 alkyi, C2-i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
    R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.i2 alkyi, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.18 arylalkyl;
    R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ct.|2 alkyi, C2_i2 alkenyl, C2.J2 alkinyl, C6_i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl;
    Z sa vyberie z H, halogénu, C[.6 alkylu; s podmienkou, že:
    keď X je benzamid a Ri je fenyi, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde M je a J je
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X je
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde W je O.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde W je S.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Mje y Rj Rj
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 7, kde X je a J je
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X je
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 7, kde X je y xr« R»
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je lf R, R,
    Mje
    155
    SK 288015 Β6
    N— \
    o
    K4
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec (la):
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Zlúčenina podľa nárokov 156 až 11, kde X je:
    VS,
  13. 13. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 12, kde X je o
    >A2 aicb° y -¾
  14. 14. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 11, kde X je:
    R»
  15. 15. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 14, kde Z je H.
  16. 16. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 15, kde Y1 je väzba.
  17. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl alebo C6.i8 arylalkyl.
  18. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde R! sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2.i2 alkyl, C6.i4 aryl alebo C3.i2 heterocyklyl.
  19. 19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je C2_i2 alkyl.
  20. 20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je C6.i4 aryl.
  21. 21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde R] je C3.)2 heterocyklyl.
  22. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, COOH, CONRi3Rl4, C[_g alkyl, C2.e alkenyl, C2_6 alkinyl, CM2 arylalkyl, C6.12 aryl, C,.6 alkoxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm alkyl, C2.[2 alkenyl, C2_i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.J2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo R[3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde Rf sa vyberie z tienylu, terc-butylu, fenylu alebo pyridinylu.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 21, kde Ri je fenyl.
    156
    SK 288015 Β6
  25. 25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je fenyi substituovaný aspoň jedným fluórom.
  26. 26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde R] je fenyi substituovaný aspoň jedným chlórom.
  27. 27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde R! je fenyi substituovaný aspoň jednou nitroskupinou.
  28. 28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je fenyi substituovaný aspoň jedným metylom.
  29. 29. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je fenyi substituovaný aspoň jednou metoxyskupinou.
  30. 30. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je tienyl.
  31. 31. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
  32. 32. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
  33. 33. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným mety lom.
  34. 34. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom.
  35. 35. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, kde Ri je izoxazolyl substituovaný aspoň jedným metylom.
  36. 36. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde Ri je pyridinyl.
  37. 37. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 36, kde Y sa vyberie z COOR[6 COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR9OH.
  38. 38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde sa ktorákoľvek zo skupín R5, Ra, Rb, R9 a Ri6 nezávisle vyberie z H alebo Ομ6 alkylu; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
  39. 39. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 36, kde Y sa vyberie z COORi6, alebo CON(R9)CH(R5)-COOR5.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 39, kde sa ktorákoľvek zo skupín R5, R9 a Ri6 nezávisle vyberie z H alebo Cj.b alkylu; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
  41. 41. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 36, kde Y je COOH.
  42. 42. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 36, kde Y je CONHCH2COOH.
  43. 43. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyi, C2.]2 alkenyl, C2.[2 alkinyl, C6.i4 aryl, C6.i8 arylalkyl, C3_i2 heterocyklyl alebo C3_i8 heteroarylalkyl.
  44. 44. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 je Ci_12 alkyi.
  45. 45. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 je C6.i8 arylalkyl.
  46. 46. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 je C3_i2 heterocyklyl.
  47. 47. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmetyl, dioxanyl, azepanyl alebo benzyl; pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, Ci.6 alkyi, C2.6 alkenyl, C2_6 alkinyl, C6_i2 arylalkyl, Cô-i2 aryl, Ci.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyi, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.12 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.io heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORJ2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde R)2, Rc, Rd, R,3 a RM sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, CM2 alkyi, C2.j2 alkenyl, C2_ 12 alkinyl, C6.14 aryl, C3.J2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo Ri3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  48. 48. Zlúčenina podľa nároku 47, kde R3 je prípadne substituovaný izopropyl.
  49. 49. Zlúčenina podľa nároku 47, kde R3 je prípadne substituovaný cyklohexyl.
  50. 50. Zlúčenina podľa nároku 44, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmetyl alebo cyklohexyl.
  51. 51. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 je H.
  52. 52. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 42, kde R3 je metyl.
  53. 53. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je C2.J2 alkyi, C2.J2 alkenyl, C6.14 aryl alebo C3.J2 heterocyklyl.
  54. 54. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je C3.6 heterocyklyl.
  55. 55. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotia157
    SK 288015 Β6 zolyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo chinolinyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, ϋμ6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.12 arylalkyl, C6.]2 aryl, C[.6 alkyloxyskupina, C2_6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2_6 alkinyl, C(O)C6_i2 aryl, C(O)C6_i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NRi3R14, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde R12, Rc, Rd, R13 a Ru sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.)2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo Ri3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  56. 56. Zlúčenina podľa nároku 53, kde R2 je heterocyklyl vybraný z tienylu, furanylu, pyridinylu, pyrolylu, indolylu, piperazinylu alebo benzotienylu.
  57. 57. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je C2.i2 alkyl.
  58. 58. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)etyl, metyl, etyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl alebo terc-butyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3Ri2, PO3RcRd, CONRi3Ri4, Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Cs.i2 arylalkyl, C6.i2 aryl, C(.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2_6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR]3R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde R|2, Rc, Rd, R)3 a Rw sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.14 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.]8 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo R13 a R]4 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  59. 59. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je C6.i2 aryl.
  60. 60. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu alebo bifenylu.
  61. 61. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONRi3Ri4, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, arylalkyl, C6.i2 aryl, C|.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2_6 alkinyloxyskupina, C6.)2 aryloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.12 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR)3R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde Rj2, Rc, Rd, RJ3 a R]4 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.18 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo Ri3 a R[4 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  62. 62. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R)2, PO3RcRd, CONR13R14, alkyl, C2.6 alkenyl, C2.s alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6.i2 aryl, C|_6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci,6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2.6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
    kde R12, Rc, Rd, R13 a R,4 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.)2 alkyl, C2.J2 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.,8 arylalkyl; alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10-členný heterocyklus; alebo Rn a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  63. 63. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONRi3Ri4, C[.6 alkyl, C2.6 alkenyl, Ci.6 alkyloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C6.12 aryl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13Ri4, C((O)OR[2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R]2, R13 a R[4 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6.]8 arylalkyl;
    alebo RB a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  64. 64. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONRi3R14, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, Ci.6 alkyloxyskupina, C(O)C|.6 alkyl, C6.i2 aryl, C3.m heterocyklyl, hydroxyl, NRi3R14, C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R(2, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6.[4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.|8 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl;
    158
    SK 288015 Β6 alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  65. 65. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, Ομ6 alkyl, NRi3Ri4, nitroskupina, CONRi3R]4, C((O)OC!_6 alkyl, COOH alebo C,_6 alkyloxy C((O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde Ri2, R)3 a Rw sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, CW2 alkyl, C2.12 aikenyi, C2.J2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl;
    alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10-členný heterocyklus.
  66. 66. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je metylfenyl.
  67. 67. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je dichlórfenyl.
  68. 68. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 52, kde R2 je chlórfenyl.
  69. 69. Zlúčenina vybraná zo súboru, ktorý tvoria:
    Zlúčenina 1 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 2 3-[(3-benzofúran-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 3 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 4 3-{(2,4-díchlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)fúrán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 5 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 6 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 7 3-(2,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 8 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 9 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 11 4-(toluén-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 159 3-[(5-benzofiíran-2-yl-tiofén-2-ylmetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 159 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 15 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 16 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 17 3-benzénsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 18 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 20 5-terc-butyl-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 21 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 22 3-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 23 5-fenyl-3-(tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 24 4-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino) [2,3'] bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 25 5-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 26 8-chlór-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-4H-1,5-ditiacyklopenta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 27 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 28 3-[3-(2,6-dichlórpyridin-4-yl)ureido]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 29 3-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 30 3-(2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 32 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 33 3-(4-chlór-fenoxykarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 34 3-(3,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 36 3-(5-bróm-6-chlórpyridín-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 37 3-(5-chlórtiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 38 3-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 39 3-(4-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 40 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 41 3-(5-chlór-1,3-dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxyIová kyselina
    Zlúčenina 42 3-(3-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 43 3-(4-izopropylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    159
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 44 3-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 45 3-(2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 46 5-fenyl-3-(5-[ 1,2,3]tiadiazol-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 47 5-fenyl-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 48 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 49 3-(3-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 51 metylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 53 3-(2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 54 3-(2-kyanobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 55 3-(2,5-dichlórtiofén-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 56 4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 57 5'-chlór-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 58 5-(2,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 60 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 61 5-chinolín-8-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 62 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 64 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 65 5-(3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfbnylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 66 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 67 5-(3-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 68 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 69 5-(3,5-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 70 5-(3,4-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 71 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-vinyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 72 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 73 3-[(4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 74 5-fenyl-3-[(tiofén-2-karbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 75 3-[metyl(tiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 76 3-(2-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 77 3-(2,4-difluórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 78 3-[(2,4-difluórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 79 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-trimetylsilanyletinyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 80 5-etinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 81 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 82 5-benzoyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 84 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 85 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 86 5-pyridin-4-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 87 5-pyridin-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 88 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 89 5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 90 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 91 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 92 3-(4-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 93 3-[metyl-(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 94 3-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 95 3-[(2-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 96 3-(2-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 97 3-[metyl(2-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 99 5-fenyletinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 100 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 101 5-(2-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 102 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 103 5-(2-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    160
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 104 5-(2-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 105 3'-metyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 106 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 107 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 108 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 109 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 110 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 111 3-[[5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tiofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
    Zlúčenina 112 3-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 113 3-{[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -yl)piperidín-1 -karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 161 5-(4-chlórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 161 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 118 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 119 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 121 5-(3-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 122 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 123 5-(3-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 125 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 126 5-furan-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 127 5-benzofuran-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 128 5-pyridin-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 129 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 130 3-[(benzofúrán-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 131 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 132 3-[[5-(2-kyanofenyl)tiofén-2-ylmetyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 133 5-(4-fluórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 134 5-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 135 3-benzénsulfonylamino-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 136 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 138 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 139 3-(2-acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 140 3-(4-acetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 141 3-(4-fluór-2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 142 3-(2-metoxy-4-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 143 3-(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 144 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3 -ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-2-metylfurán-3 -karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 145 3-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 146 3-(2-aminobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 147 3-(3-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 148 3-(4-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 149 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 152 3-(4-metoxy-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 154 metylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metylfurán-3-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 155 etylester 4-(2-karboxy-5-fényltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl-1,5-difenyl-1 H-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 156 5-fenyl-3-{[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-karbonyl]amín}tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 157 3-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    161
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 158 3-{[4-(2,6-dimetylfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 159 3-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 160 3-{[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 161 4,4'-bis(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina Zlúčenina 162 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 163 5-( 1 -dimetylsulfamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 167 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 168 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrol-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 169 3-(3,5-dichlór-4-hydroxybenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 170 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 172 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 173 3-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]metylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 174 3-(4-pentylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 175 3-(metylfenylacetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 176 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 177 3-(4-metyl-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 178 5-tiazol-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 179 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 180 3-[(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 181 3- {[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlórbenzyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 184 5-(5-metylpyridin-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 185 3-[etyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 186 3-[(3-chlórtiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 187 3-[(2-brombenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 188 3-[(4-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 189 3-(2-chlórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 191 5-(5-chlórpyridin-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 192 5-(4-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 194 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 195 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 196 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 197 5-(4-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 198 5-(4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 199 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 201 3-[cyklopentyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 202 5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 203 3-[(2-hydroxyetyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 204 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izobutylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 205 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 207 5-(2-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 208 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 209 3-[4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 210 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 211 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 212 5-(3,5-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    162
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 213 5-(3-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 214 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 216 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 218 3-[(2-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 219 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 220 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 221 3-(5-karboxy-4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 223 3-(4-bróm-2-ťluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 226 3-[(4-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 229 5'-acetyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 230 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 232 5-(4-etylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 234 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 235 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 240 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 241 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 242 3-etánsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 243 3-[izopropyl(4-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 244 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 245 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 246 3-[(6-chlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 249 5-(4-etoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 250 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 251 3-[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 252 3-[metyl(naftalén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 253 3-[(3,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 254 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 255 3-[(4-bróm-3-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 256 3-[(3-chlórbenzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 257 3-[metyl(4-metyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 258 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 260 5-(lH-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 262 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 264 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 266 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 267 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-o-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 268 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 269 5-(3-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 270 5-(3,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    163
    Zlúčenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 273 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 274 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 275 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 276 3-[(3,4-dimetoxybenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 277 3-[metyl(2,4,6-trifluórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 278 3-[(2,3-difluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 279 3-[(3-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 280 3-[(2,3-difluór-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 281 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 282 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 283 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 284 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 285 3-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 286 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 287 metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 289 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 291 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 292 5'-acetyl-4-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 293 3-[metyl(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 294 5-(3-chlórfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 295 5'-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 296 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridin-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 297 3-[(2,4-dichlortiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 299 3-[( 1 -karboxyetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 300 3-[(4-metylbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 301 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 302 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridin-3-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 303 5'-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino][2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 304 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 305 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 306 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 307 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxyiová kyselina Zlúčenina 308 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 309 3-[(2-bróm-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 310 3-[(4-chlór-2-jódbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 312 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 313 3-[(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 314 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 316 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 317 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 318 5-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 319 5-benzofurán-2-yl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 320 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-hydroxymetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 321 3-(2,4-dimety lbenzénsulfonylamino)-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 323 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 324 3-[izopropyl(2,4,6-trimetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 325 5-[3-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 326 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 328 3-[(2-amino-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 329 3-[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 330 3-[(4-metylbenzoyl)(3-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    164
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 331 3-[(3-fluór-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 333 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 334 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 335 3-[(3-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 336 3-[(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 337 3-[(4-chlór-2,5-difluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 338 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-metylalyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 339 3-{alyl-[2-(4-chlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 340 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)ammo]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 341 3-[(4-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 342 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 343 3-[(4-metylbenzoyl)(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 344 3-[(3-metoxybenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 345 3-[(2-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 346 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 347 3-[alyl-(2-naftalén-2-yl-acetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 348 3-{alyl-[2-(2,4-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 349 3-{alyl-[2-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 350 3-{alyl-[2-(3,4-dichlórfenyl)acetyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 351 3-{alyl-[2-(2,4-difluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina Zlúčenina 352 3-{alyl-[2-(4-trifluórmetylfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 353 3-{alyl[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 354 3-[alyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 356 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 357 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 358 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino][2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 359 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 360 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5'-metyl[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 361 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 362 3-(cyklohexánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 363 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[l-(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 366 3-[(4-metylbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina Zlúčenina 368 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 369 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 370 3-(4-fluór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 371 3-[(3-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 372 3-(4-chlór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 373 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 374 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfinylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 376 5-benzofurán-2-yl-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 377 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 378 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 379 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 380 3-(cykloheptánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 381 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 382 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 383 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyse165
    SK 288015 Β6 lina
    Zlúčenina 384 3-[(3-cyklopentylpropionyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 385 3-(butyrylmetylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 386 3-(metylpent-4-enoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 387 3-[izopropyl(5-metyl-3-oxo-3H-izoindol-l-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 388 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 389 3-(metylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 390 3-[metyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 391 3-(cyklopentánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)etylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 393 3-(cyklobutánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 394 3-(but-2-enoyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 395 3-[izopropyl(4-metyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 396 3-[izopropyl(4-metylcyklohex-1 -énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 397 3-(alylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 398 3-(alylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 399 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 400 3-[alyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 401 3-[alyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 402 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 403 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 404 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 405 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 407 3-[(2,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 408 3-[izopropyl(3-metylcyklopentánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 409 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 412 3-[(3-metylbutyryl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 413 3-[cyklopropánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 414 3-[cyklobutánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 415 3-[butyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 419 3-[(3-metylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 420 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 421 3-[(2-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 422 3-[(2-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 423 3-[(2-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 424 3-[(adamantán-l-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 425 3-[(2-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 426 3-[acetyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 427 3-[(2-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 428 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 429 3-[( 1 -acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 430 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 431 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 432 3-[cyklobutánkarbonyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 433 3-[butyryl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 434 3-[acetyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 435 3-[cyklobutánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 436 3-[cyklohexánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    166
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 444 3-[(2-chlórbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 446 3-[butyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 447 3-[butyryl(2-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 448 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 452 3-[benzyl(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 453 3-[benzyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 454 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 455 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 456 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 457 3-[(4-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 458 3-[(4-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 459 3-[(4-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 460 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 461 3-[(4-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 462 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 463 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 464 3-[acetyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 465 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 466 3-[cyklopropánkarbonyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 467 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 468 3-[izobutyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 469 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 470 3-[butyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 471 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 472 3-[(3-metoxybenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 473 3-[cyklobutánkarbonyl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 474 3-[(2-karbamoyl-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 475 3-[butyryl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 476 3-[acetyl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 477 3-[(3-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 478 3-[(3-chlórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 479 3-[(3-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 480 3-[(3-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 481 3-[(3-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 482 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 483 3-[acetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 484 3-[(2,4-difluórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 485 3-[(2,4-difluórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 486 3-[(2,4-difluórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 488 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-( 1 H-indol-5-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 489 3-(benzylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 490 3-[cyklohexánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 491 3-{alyl[2-(4-metoxyfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 492 3-(etylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 493 3-(butyryletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 494 3-[etyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-167-karboxylová kyselina Zlúčenina 495 3-[cyklobutánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 496 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    167
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 497 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 498 3-(cyklohexánkarbonylmetylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]pyrolidín-1 -karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 500 3-[( 1,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 501 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 502 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 503 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)pyrolidin-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-1 -karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 505 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoyl]izopropylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 506 3-[(l-karbamimidoylpiperidin-4-yl)(168,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 507 terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-168-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]azepan-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 508 benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 510 lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 511 terc-butylester 3-((2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 512 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 513 3-[izopropyl(4-metyl-2-oxocyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 514 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generickou anorganickou neutrálnou zložkou
    Zlúčenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 516 3-[(2-benzyloxy-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 517 3-[(2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán-5-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 518 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-1 -hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 519 168-((2,4-dichlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 520 3-[(2-chlórbenzoyl)piperidin-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 521 3-((4,6-dichlór- lH-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 522 3-((2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-1 -metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 523 benzylester 4-{l-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]etyl}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 524 benzylester 4- {5-karboxy-4-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-yl} -3,6-dihydro-2H-pyridín-1 -karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 525 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 526 3-((2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidin-4-yltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
    Zlúčenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamónium; trifluóracetát
    Zlúčenina 529 3-((2,4-dichlórbenzoyl)( 1 -piperidin-4-yl-etyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou
    Zlúčenina 530 3-[(cyklohex-3-énkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 531 3-[(168-etylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 532 3-[(4-chlórcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-168-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-3-metylpiperidín-1 -karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 534 3-((2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 535 3-((2,4-dichlórbenzoyl)(2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán-5-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    168
    Zlúčenina 536 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(l-metylpiperidin-4-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 537 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
    Zlúčenina 538 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 540 3-[(( 1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 541 3-{izopropyl-[ 1 -(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl)-5-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-2-karbonyl]-amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
    Zlúčenina 542 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 543 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-metylpiperidin-4-yl)amino]-169-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 544 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidínium; trifluóracetát
    Zlúčenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]propylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej
    Zlúčenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamóniumchlorid Zlúčenina 550 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 551 {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octová kyselina
    Zlúčenina 552 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 554 3-[[ 1,3]dioxán-5-yl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)aminoj-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 555 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 556 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1 -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 557 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-dietylaminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}tiazol-2-yl)dietylamóniumchlorid
    Zlúčenina 559 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 560 3-[((1 S,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 561 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxy-l-metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-metylcyklohex-l-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 566 (2-hydroxyetyl)amid 3-metyl(4-metylbenzoyl)amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonyiamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 568 amid 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny Zlúčenina 569 5-bróm-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 570 5-(4-chlórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 571 5-(4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 572 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyrán-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 573 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(l-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 574 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 575 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    169
    SK 288015 Β6
    Zlúčenina 577 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 578 3-[(2-metoxy-1 -metyletyl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 579 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
    Zlúčenina 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 583 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2karboxylová kyselina Zlúčenina 584 3-(metyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina Zlúčenina 585 3-[(2,4-dichlórfenyl)metylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  70. 70. Zlúčenina podľa nároku 11, kde ZjeHaXje
  71. 71. Zlúčenina podľa nároku 70, kde
    Ri je C2.i2 alkyl, C6.14 aryl alebo C3.i2 heterocyklyl, z ktorých každý je substituovaný alebo nesubstituovaný, R3 je H, alebo R3 je Cm2 alkyl, C6.18 aralkyl, C3.i2 heterocyklyl alebo C3.18 heteroaralkyl, z ktorých každý je substituovaný alebo nesubstituovaný; a
    R2 je C2.i2 alkyl, C2.12 alkenyl, C6_i4 aryl alebo C3_i2 heterocyklyl, z ktorých každý je substituovaný alebo nesubstituovaný.
  72. 72. Zlúčenina podľa nároku 71, kde R3 je CM2 alkyl a R2 je C2.12 alkyl, z ktorých každý je substituovaný alebo nesubstituovaný.
  73. 73. Zlúčenina podľa nároku 70, kde R3 je C142 alkyl a R2 je C2.J2 alkyl, z ktorých každý je substituovaný alebo nesubstituovaný.
  74. 74. Zlúčenina podľa nároku 70, kde R3 je H, alebo R3 je metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmetyl, dioxanyl, azepanyl alebo benzyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z halogénu, nitro skupiny, nitrózo skupiny, SO3R12, PO3RcRd, CONRi3R14, Ci_16 alkylu, C2.6 alkenylu, C2.6 alkinylu, C6-i2 aralkylu, C6.12 arylu, Ci.6 alkoxy, C2.6 alkenyloxy, C2.6 alkinyloxy, C6.i2 aryloxy, C(O)Ci_6 alkylu, C(O)C2.6 alkenylu, C(O)C2.6 alkinylu, C(O)C6.12 arylu, C(O)C6.i2 aralkylu, C3_i0 heterocyklylu, hydroxylu, NRi3R14, C((O)ORi2, kyano skupiny, azido skupiny, amidino skupiny a guanido skupiny;
    R2 je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)-etyl, etyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl alebo t-butyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z halogénu, nitro skupiny, nitrózo skupiny, SO3R12, PCfR^Rd, CONRi3Ri4, Cm6 alkylu, C2.6 alkenylu, C2.6 alkinylu, C6.12 aralkylu, C6.i2 arylu, C,_6 alkoxy, C2.6 alkenyloxy, C2.6 alkinyloxy, C6_i2 aryloxy, C(O)Ci.6 alkylu, C(O)C2.6 alkenylu, C(O)C2.6 alkinylu, C(O)C6.i2 arylu, C(O)C6.i2 aralkylu, C3.i0 heterocyklylu, hydroxylu, NR13R14, C((O)ORi2, kyano skupiny, azido skupiny, amidino skupiny a guanido skupiny; a
    Ri2, Rc, Rj, Ri3 a Rm sú každý nezávisle H, Cm2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2_i2 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.i2 heterocyklyl, C3.J8 heteroaralkyl alebo C6.i8 aralkyl, alebo IQ a Rj spolu s kyslíkmi tvoria 5 až 10-členný heterocyklus, alebo Ri3 a RM spolu s dusíkom tvoria 3 až 10-členný heterocyklus.
  75. 75. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  76. 76. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 75, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahŕňa jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z antivírusových činidiel, imunomodulačných činidiel, antioxidantov, antibakteriálnych činidiel a antisenzitívnych činidiel.
  77. 77. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 76, vyznačujúca sa tým, že antivírusové činidlo je vybrané z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, inhibítora vírusovej polymerázy alebo inhibítora vírusovej helikázy.
  78. 78. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 76 alebo 77, vyznačujúca sa tým, že antivírusové činidlo je vybrané z interferónu-α, ribavirínu alebo ich kombinácií.
  79. 79. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 76, vyznačujúca sa tým, že ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo
    170
    SK 288015 Β6 cyklosporínu.
  80. 80. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 na prípravu liečiva na inhibíciu alebo zníženie aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa a/alebo zníženie aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
  81. 81. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 na prípravu liečiva na liečenie vírusovej infekcie spôsobenej vírusom Flaviridae u hostiteľa.
  82. 82. Použitie podľa nároku 81, kde uvedená vírusová infekcia spôsobená vírusom Flaviridae je vírusová infekcia hepatitídy C.
  83. 83. Použitie podľa nárokov 81 alebo 82, kde sa zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 použije spolu s jedným alebo viacerými ďalšími činidlami vybranými z antivírusových činidiel, imunomodulačných činidiel, antioxidantov, antibakteriálnych činidiel a antisenzitívnych činidiel.
  84. 84. Použitie podľa nároku 83, kde jedno alebo viacero ďalších činidiel je antivírusové činidlo vybrané z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
  85. 85. Použitie podľa nároku 83, kde jedno alebo viac ďalších činidiel je antivírusové činidlo vybrané z interferónu-α, ribavirínu alebo ich kombinácií.
  86. 86. Použitie podľa nároku 83, kde uvedené ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu a cyklosporínu.
  87. 87. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 83 až 86, kde je uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo podávané postupne.
  88. 88. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 83 až 86, kde je uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo podávané súčasne.
  89. 89. Použitie podľa nároku 80, kde uvedená vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviridae.
  90. 90. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 80 alebo 89, kde uvedená vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá od RNA.
  91. 91. Použitie podľa nároku 90, kde uvedená vírusová polymeráza je polymeráza vírusu hepatitídy C.
  92. 92. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 na prípravu liečiva na liečenie vírusovej infekcie hepatitídy C u hostiteľa.
  93. 93. Použitie podľa nároku 80, kde uvedená vírusová helikáza je Flaviridae helikáza.
  94. 94. Použitie podľa nároku 93, kde uvedená Flaviridae helikáza je helikáza vírusovej infekcie hepatitídy.
  95. 95. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 74 a jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z inhibítorov vírusovej serínovej proteázy, inhibítorov vírusovej polymerázy, inhibítorov vírusovej helikázy, imunomodulačných činidiel, antioxidantov, antibakteriálnych činidiel a antisenzitívnych činidiel.
  96. 96. Kombinácia podľa nároku 95, vyznačujúca sa tým, že uvedené ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu, cyklosporínu, interferónu-α a ribavirínu.
  97. 97. Kombinácia podľa nároku 96, vyznačujúca sa tým, že uvedené ďalšie činidlo je vybrané z interferónu-α, ribavirínu a ich kombinácií.
SK1520-2003A 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection SK288015B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29673101P 2001-06-11 2001-06-11
PCT/CA2002/000876 WO2002100851A2 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15202003A3 SK15202003A3 (sk) 2004-07-07
SK288015B6 true SK288015B6 (sk) 2012-11-05

Family

ID=23143308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1520-2003A SK288015B6 (sk) 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6881741B2 (sk)
EP (3) EP2206709A3 (sk)
JP (2) JP4544857B2 (sk)
KR (1) KR100900304B1 (sk)
CN (2) CN101624391A (sk)
AP (1) AP1753A (sk)
AT (1) ATE438637T1 (sk)
AU (2) AU2002344854B2 (sk)
BR (1) BR0210357A (sk)
CA (1) CA2450007C (sk)
CY (1) CY1109497T1 (sk)
CZ (1) CZ20033368A3 (sk)
DE (1) DE60233227D1 (sk)
DK (1) DK1401825T3 (sk)
EA (1) EA007484B1 (sk)
ES (1) ES2330313T3 (sk)
MX (1) MXPA03011452A (sk)
NO (1) NO331721B1 (sk)
OA (1) OA12622A (sk)
PL (2) PL395097A1 (sk)
PT (1) PT1401825E (sk)
SI (1) SI1401825T1 (sk)
SK (1) SK288015B6 (sk)
WO (1) WO2002100851A2 (sk)
ZA (1) ZA200309590B (sk)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AP1753A (en) * 2001-06-11 2007-07-18 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
US7375131B2 (en) * 2002-06-06 2008-05-20 Smithklinebeecham Corp. NF-κB inhibitors
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TW200418863A (en) * 2002-10-17 2004-10-01 Upjohn Co Novel anthelmintic and insecticidal compositions
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2004052879A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Virochem Pharma Inc. Thiophenederivatives for the treatment of flavivirus infections
PT1569929E (pt) * 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
BR0316771A (pt) * 2002-12-10 2005-10-25 Virochem Pharma Inc Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
ATE516284T1 (de) * 2002-12-23 2011-07-15 4Sc Ag Aromatische verbindungen als entzündungshemmende, immunomodulatorische und antiproliferative mittel
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1629000B1 (en) 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
BRPI0415373A (pt) 2003-10-14 2006-12-12 Intermune Inc ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv
AU2004285503A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
EP1944042A1 (en) * 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102005028077A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
WO2006074025A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2006117306A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG161315A1 (en) * 2005-05-13 2010-05-27 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
WO2007070600A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1971599A1 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 SmithKline Beecham Corporation Antiviral 2-carboxy-thiophene compounds
EP2044083A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
WO2008017688A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
CA2665804A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
EP2084175B1 (en) 2006-10-10 2010-12-29 Medivir AB Hcv nucleoside inhibitor
WO2008043791A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
EP2104674B8 (en) 2006-11-15 2013-10-02 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
ATE524465T1 (de) * 2006-11-17 2011-09-15 Glaxosmithkline Llc 2-carboxy-thiophen-derivate als viruzide
GB0707092D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
JP2010526143A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染の処置のための併用療法
AU2008263166A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
GB0712393D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8178699B2 (en) * 2008-07-30 2012-05-15 Pfizer Inc. Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof
JP5782377B2 (ja) * 2008-08-27 2015-09-24 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010068453A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
MX2011005896A (es) 2008-12-03 2011-09-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de hcv ns5a.
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
EP2403860B1 (en) * 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
EA201190224A1 (ru) 2009-03-27 2012-03-30 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы гепатита c, содержащие конденсированные кольца
US9278922B2 (en) * 2009-04-15 2016-03-08 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ES2414934T3 (es) * 2009-06-11 2013-07-23 Abbvie Bahamas Limited Inhibidores del virus de la Hepatitis C
TW201116525A (en) * 2009-07-21 2011-05-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
PT2507249E (pt) * 2009-09-09 2016-02-15 Gilead Sciences Inc Inibidores de vírus flaviviridae
BR112012011221A2 (pt) 2009-11-14 2016-04-05 Hoffmann La Roche biomarcadores para prever resposta rápida ao tratamento de hcv
MX2012006026A (es) * 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CN102656459A (zh) 2009-12-02 2012-09-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于预测对hcv治疗持续应答的生物标志物
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011205744B2 (en) 2010-01-15 2015-06-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
ES2543105T3 (es) 2010-01-15 2015-08-14 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de virus flaviviridae
CN102844030A (zh) 2010-01-29 2012-12-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201200522A (en) 2010-03-24 2012-01-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
SG187561A1 (en) 2010-07-22 2013-03-28 Novartis Ag 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
KR101594166B1 (ko) 2010-10-26 2016-02-15 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염 바이러스의 억제제
WO2012083105A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
CN103619836A (zh) * 2011-03-03 2014-03-05 德诺瓦姆德有限公司 抗菌剂/抗菌佐剂化合物及其方法
US20140057953A1 (en) * 2011-03-03 2014-02-27 Rolf Hartmann Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
ES2561888T3 (es) 2011-07-13 2016-03-01 Gilead Sciences, Inc. Derivados de ácido tiofeno-2-carboxílico útiles como inhibidores de virus Flaviviridae
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016490A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
MX2014003705A (es) 2011-10-10 2014-07-22 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
CN103059042B (zh) * 2011-10-18 2015-10-07 银杏树药业(苏州)有限公司 噻吩类衍生物及其在药学中的用途
US9364484B2 (en) 2011-12-06 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
KR20140104030A (ko) 2011-12-16 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv ns5a의 억제제
DK2794628T3 (en) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
UA111761C2 (uk) 2011-12-20 2016-06-10 Рібосаєнс Ллс 2',4'-дифтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні як інгібітори реплікації phk вірусу гепатиту c
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9090559B2 (en) 2012-02-24 2015-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
CN104582794A (zh) * 2012-08-31 2015-04-29 诺瓦药品公司 用于治疗病毒性疾病的杂环基氨甲酰
EP2948440B1 (en) 2013-01-23 2017-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral triazole derivatives
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
NZ714927A (en) 2013-05-16 2020-09-25 Riboscience Llc 4’-fluoro-2’-methyl substituted nucleoside derivatives
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN106456998B (zh) 2014-04-17 2020-07-28 默沙东公司 西格列汀丹宁酸盐复合物
EP3166637B1 (en) * 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
US20170369474A1 (en) * 2014-12-05 2017-12-28 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
TWI731854B (zh) 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
WO2019166639A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
MX2020011912A (es) 2018-05-09 2021-01-29 Cocrystal Pharma Inc Terapia de combinacion para el tratamiento del virus de la hepatitis c (vhc).
CN108558822B (zh) * 2018-06-01 2020-12-18 盐城锦明药业有限公司 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法
US20230271932A1 (en) * 2020-06-16 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule covalent activators of ucp1

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076817A (en) * 1963-02-05 New j-amino-thiophene-z
DE1055077B (de) 1956-02-08 1959-04-16 Bayerische Schrauben Und Feder Telephonkabelsteckverbinder
DE1055007B (de) * 1957-08-29 1959-04-16 Dr Hans Fiesselmann Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren
US3470151A (en) * 1966-05-17 1969-09-30 Beecham Group Ltd Furyl- and thienyl-penicillins and salts thereof
JPS4811692B1 (sk) * 1967-07-07 1973-04-14
US3823161A (en) * 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DD146952A1 (de) 1979-11-09 1981-03-11 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-4-cyan-5-phenylthiophenen
JPS57116077A (en) 1981-01-12 1982-07-19 Kanebo Ltd Thieno(3,2-b)pyridinecarboxylic acid derivative
US4666502A (en) 1982-02-09 1987-05-19 Sandoz Ltd. Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides
EP0103142B1 (de) * 1982-09-09 1987-04-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS63126884A (ja) 1986-11-17 1988-05-30 Sankyo Co Ltd オキサゾロチエノピリミジン誘導体
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
DD263055A1 (de) 1987-07-28 1988-12-21 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung substituierter 3-amino-5-phenyl-thiophene
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
DE59106349D1 (de) 1990-06-23 1995-10-05 Basf Ag Dicarbonsäureimide als Herbizide.
DE4023048A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2574085B2 (ja) 1991-10-28 1997-01-22 株式会社トクヤマ ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
FR2689129B1 (fr) 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
JPH0625221A (ja) 1992-07-10 1994-02-01 Tokuyama Soda Co Ltd ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
DE4244069A1 (de) 1992-12-24 1994-06-30 Hoechst Ag Cephalosporinsalze und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
JPH0718360A (ja) 1993-07-07 1995-01-20 Sumitomo Light Metal Ind Ltd 耐摩耗性に優れたＴｉ−Ａｌ系金属間化合物部材及びその製造方法
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
MX9702380A (es) * 1995-08-02 1998-02-28 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas con actividad antifungica.
ES2153975T3 (es) * 1995-08-02 2001-03-16 Uriach & Cia Sa J Derivados de pirimidona con actividad antifungica.
AU4153497A (en) * 1996-08-26 1998-03-19 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted thiophene libraries
JP4000608B2 (ja) * 1996-11-07 2007-10-31 トヨタ自動車株式会社 水素製造充填装置および電気自動車
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
TR200101905T2 (tr) 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
ES2151467T3 (es) 1997-05-23 2005-03-01 Bayer Corporation Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
ES2153337T3 (es) * 1997-05-23 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de la quinasa raf.
RU2197491C2 (ru) * 1997-09-02 2003-01-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Конденсированное производное тиофена, производное бензотиофена, производное тиенобензоксазепинона, фармацевтическое средство и фармацевтическая композиция
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
AU2003204708B2 (en) 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US20050119332A1 (en) * 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6214879B1 (en) * 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6689754B1 (en) * 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
ATE228119T1 (de) * 1998-04-15 2002-12-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclische carboxamide
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
US6858223B2 (en) * 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
WO2000000486A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Biochem Pharma Inc. Thiophene and furan 2,5-dicarboxamides useful in the treatment of cancer
OA11599A (en) * 1998-08-20 2004-08-23 Agouron Pharma Non-peptide GnRH agents, methods and intermediatesfor their preparation.
US7101878B1 (en) * 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
DE19903398A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-10 Hassan Jomaa Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
WO2000047194A2 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING C1s-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREFOR
JP2002539206A (ja) * 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
CN1511830A (zh) * 1999-03-12 2004-07-14 ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ 作为消炎剂的化合物
JP2001010957A (ja) 1999-04-28 2001-01-16 Sankyo Co Ltd 肝障害の予防または抑制剤
DE19920247A1 (de) * 1999-05-03 2000-11-16 Hassan Jomaa Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus als Wirkstoff und ihre Verwendung
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6867217B1 (en) * 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
GB9929552D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
CA2385972A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Haruhisa Ogita Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
CA2388529A1 (en) * 1999-11-29 2001-06-07 Pierre Ducray Pesticidal n-heteroaryl alpha-alkoximino-carboxamides
DE10002424A1 (de) * 2000-01-20 2001-07-26 Siemens Ag Di(het)arylaminothiophen-Derivate
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
JP2001354658A (ja) 2000-06-15 2001-12-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002028353A2 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
ATE340158T1 (de) * 2000-11-08 2006-10-15 Syngenta Participations Ag Pyrrolcarboxamide und pyrrolcarbothioamide und deren agrochemische verwendungen
US7015223B1 (en) * 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6892279B2 (en) * 2000-11-30 2005-05-10 Mosaid Technologies Incorporated Method and apparatus for accelerating retrieval of data from a memory system with cache by reducing latency
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP2004518732A (ja) * 2001-02-14 2004-06-24 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのチエノ’２，３−ｄピリミジンジオン誘導体
WO2002070662A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
WO2002073208A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US6734207B2 (en) * 2001-04-20 2004-05-11 Parker Hughes Institute Cytotoxic compounds
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
AP1753A (en) * 2001-06-11 2007-07-18 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection
EP1395571A1 (en) * 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
US7285557B2 (en) * 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
US7220777B2 (en) * 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
AU2002352443A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compounds and their therapeutic use related to the phosphorylating activity of the enzyme gsk-3
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030220336A1 (en) * 2002-04-05 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method of treating mucus hypersecretion
CN100412073C (zh) * 2002-05-28 2008-08-20 三维药物公司 新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体-介导疾病与病症的方法
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN1155679C (zh) 2002-09-20 2004-06-30 华南理工大学 含低聚噻吩骨格的液晶化合物及其制备方法
CA2503445C (en) * 2002-10-24 2012-07-31 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors
KR20050065670A (ko) 2002-11-01 2005-06-29 아보트 러보러터리즈 항감염제
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
WO2004052879A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Virochem Pharma Inc. Thiophenederivatives for the treatment of flavivirus infections
PT1569929E (pt) * 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
US7470701B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted 2,5-heterocyclic derivatives
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
SG161315A1 (en) * 2005-05-13 2010-05-27 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections

Also Published As

Publication number Publication date
OA12622A (en) 2006-06-12
AU2002344854B2 (en) 2008-11-06
DK1401825T3 (da) 2009-11-09
PT1401825E (pt) 2009-10-23
SI1401825T1 (sl) 2010-01-29
US20060142347A1 (en) 2006-06-29
US20040116509A1 (en) 2004-06-17
SK15202003A3 (sk) 2004-07-07
EP2363396A1 (en) 2011-09-07
EA200400022A1 (ru) 2004-06-24
US6881741B2 (en) 2005-04-19
NO20035485L (no) 2004-02-06
JP2010209095A (ja) 2010-09-24
AP1753A (en) 2007-07-18
US7985769B2 (en) 2011-07-26
CA2450007C (en) 2012-04-17
AU2009200430A1 (en) 2009-02-26
EP2206709A2 (en) 2010-07-14
CN101624391A (zh) 2010-01-13
MXPA03011452A (es) 2005-03-07
AP2003002932A0 (en) 2003-12-31
CZ20033368A3 (en) 2004-04-14
WO2002100851A2 (en) 2002-12-19
ATE438637T1 (de) 2009-08-15
JP2005500288A (ja) 2005-01-06
WO2002100851A3 (en) 2003-02-27
PL395097A1 (pl) 2011-10-10
ES2330313T3 (es) 2009-12-09
PL367080A1 (en) 2005-02-21
NO20035485D0 (no) 2003-12-10
CY1109497T1 (el) 2014-08-13
EP1401825A2 (en) 2004-03-31
CA2450007A1 (en) 2002-12-19
JP4544857B2 (ja) 2010-09-15
EP1401825B1 (en) 2009-08-05
CN1602308A (zh) 2005-03-30
AU2009200430B2 (en) 2012-02-09
PL208713B1 (pl) 2011-05-31
NO331721B1 (no) 2012-03-05
DE60233227D1 (de) 2009-09-17
BR0210357A (pt) 2004-06-29
KR20040030671A (ko) 2004-04-09
KR100900304B1 (ko) 2009-06-02
ZA200309590B (en) 2004-05-12
CN100509797C (zh) 2009-07-08
EA007484B1 (ru) 2006-10-27
EP2206709A3 (en) 2011-06-29
JP5412370B2 (ja) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288015B6 (sk) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
JP4257389B1 (ja) Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
AU2002344854A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
KR101804588B1 (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
MXPA05003632A (es) Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).
BG107633A (bg) Фармацевтично активни сулфонамидни производни съдържащи едновременно липофилни и йонизиращи се части като инхибитори на протеинови jun - кинази
JP2003510319A (ja) 医薬として活性なスルホンアミド誘導体
US8329924B2 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AU2012202716A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140611