JPH0748360A - ビフェニルテトラゾール誘導体 - Google Patents
ビフェニルテトラゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH0748360A JPH0748360A JP6116464A JP11646494A JPH0748360A JP H0748360 A JPH0748360 A JP H0748360A JP 6116464 A JP6116464 A JP 6116464A JP 11646494 A JP11646494 A JP 11646494A JP H0748360 A JPH0748360 A JP H0748360A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituent
- alkenyl
- aryl
- biphenyl
- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、ＸはＲ1 ＮＨ−、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環
を、Ｙ1 、Ｙ2 は水素、Ｏ、Ｓなどを、Ｚは−ＣＯＮＨ
−、ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯＣ
Ｈ2 ＣＯＮＨ−、単結合を、Ａ1 、Ａ2 は水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルカ
ン環を、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、生体内で加水分解されうる基を
示す。）で表される化合物またはその塩。 【効果】 アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血
圧症、うっ血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管
肥厚などの循環器系疾患の治療に有用である。
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環
を、Ｙ1 、Ｙ2 は水素、Ｏ、Ｓなどを、Ｚは−ＣＯＮＨ
−、ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯＣ
Ｈ2 ＣＯＮＨ−、単結合を、Ａ1 、Ａ2 は水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルカ
ン環を、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、生体内で加水分解されうる基を
示す。）で表される化合物またはその塩。 【効果】 アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血
圧症、うっ血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管
肥厚などの循環器系疾患の治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有し、高血圧治療剤として有用な新規なビフェ
ニルテトラゾール誘導体またはその製薬上許容される塩
に関する。
抗作用を有し、高血圧治療剤として有用な新規なビフェ
ニルテトラゾール誘導体またはその製薬上許容される塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、高
血圧症およびうっ血性心不全の治療において、アンジオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が第一選択薬の一つ
として広く用いられるようになり、本態性高血圧症の発
症、進展および維持におけるレニン−アンジオテンシン
系（ＲＡ系）の重要性が再認識され、ＲＡ系を薬理学的
に抑制して高血圧の治療に結びつけようとする試みが盛
んである。
血圧症およびうっ血性心不全の治療において、アンジオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が第一選択薬の一つ
として広く用いられるようになり、本態性高血圧症の発
症、進展および維持におけるレニン−アンジオテンシン
系（ＲＡ系）の重要性が再認識され、ＲＡ系を薬理学的
に抑制して高血圧の治療に結びつけようとする試みが盛
んである。
【０００３】ＲＡ系はホルモン系の一つとして、自律神
経系と共に血圧調節に重要な役割を果たしているとされ
てきた。この系では、極めて高い種特異性、基質特異性
をもつ酵素であるレニンによってポリペプタイドである
アンジオテンシノーゲンを加水分解することによりアン
ジオテンシンＩが生成し、さらにＡＣＥによって加水分
解を受けてオクタペプタイドであるアンジオテンシンＩ
Ｉ（ＡｎｇＩＩ）が生成する。このＡｎｇＩＩがＡｎｇ
ＩＩ受容体を介して血管収縮、アルドステロン分泌を引
き起こし、昇圧作用を発現するとされている。
経系と共に血圧調節に重要な役割を果たしているとされ
てきた。この系では、極めて高い種特異性、基質特異性
をもつ酵素であるレニンによってポリペプタイドである
アンジオテンシノーゲンを加水分解することによりアン
ジオテンシンＩが生成し、さらにＡＣＥによって加水分
解を受けてオクタペプタイドであるアンジオテンシンＩ
Ｉ（ＡｎｇＩＩ）が生成する。このＡｎｇＩＩがＡｎｇ
ＩＩ受容体を介して血管収縮、アルドステロン分泌を引
き起こし、昇圧作用を発現するとされている。
【０００４】ＲＡ系の作用をＡｎｇＩＩ受容体のレベル
で抑制する研究は、当初、サララシンをはじめとするポ
リペプタイド型のＡｎｇＩＩ拮抗剤について行われた
が、経口吸収性および持続性に問題があり、またそれら
自身の有するパーシャルアゴニスト作用のため一時的な
昇圧の危険性もあり、高血圧治療剤として臨床応用され
るには至らなかった。
で抑制する研究は、当初、サララシンをはじめとするポ
リペプタイド型のＡｎｇＩＩ拮抗剤について行われた
が、経口吸収性および持続性に問題があり、またそれら
自身の有するパーシャルアゴニスト作用のため一時的な
昇圧の危険性もあり、高血圧治療剤として臨床応用され
るには至らなかった。
【０００５】現在、ＲＡ系を抑制する薬剤として、レニ
ン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤および非ポリペプタイド型のＡ
ｎｇＩＩ受容体拮抗剤の３つが考えられる。レニン阻害
剤は持続性および経口吸収性に問題点を有し、ＡＣＥ阻
害剤は、空咳、血管浮腫の原因とされるキニン系に影響
すること、さらにこれらはレニンおよびＡＣＥとは異な
る酵素群によって生成したＡｎｇＩＩの作用を抑制でき
ないなどの問題点を有している。これに対して、非ポリ
ペプタイド型のＡｎｇＩＩ受容体拮抗剤は産生されるす
べてのＡｎｇＩＩに対して受容体レベルで拮抗し、キニ
ン系代謝には影響しないことなどから、より選択的で副
作用の少ない、経口投与が可能な高血圧治療剤としてそ
の期待は大きいと考えられる。
ン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤および非ポリペプタイド型のＡ
ｎｇＩＩ受容体拮抗剤の３つが考えられる。レニン阻害
剤は持続性および経口吸収性に問題点を有し、ＡＣＥ阻
害剤は、空咳、血管浮腫の原因とされるキニン系に影響
すること、さらにこれらはレニンおよびＡＣＥとは異な
る酵素群によって生成したＡｎｇＩＩの作用を抑制でき
ないなどの問題点を有している。これに対して、非ポリ
ペプタイド型のＡｎｇＩＩ受容体拮抗剤は産生されるす
べてのＡｎｇＩＩに対して受容体レベルで拮抗し、キニ
ン系代謝には影響しないことなどから、より選択的で副
作用の少ない、経口投与が可能な高血圧治療剤としてそ
の期待は大きいと考えられる。
【０００６】非ポリペプタイド型のＡｎｇＩＩ受容体拮
抗剤としては、特開昭６３−２３８６８号公報および特
開平４−１２００７９号公報にイミダゾール誘導体が、
特開平３−１６９８６３号公報にキノリン誘導体が、ヨ
ーロッパ特許公開第４９０８２０号公報にバリン誘導体
がそれぞれ開示されている。
抗剤としては、特開昭６３−２３８６８号公報および特
開平４−１２００７９号公報にイミダゾール誘導体が、
特開平３−１６９８６３号公報にキノリン誘導体が、ヨ
ーロッパ特許公開第４９０８２０号公報にバリン誘導体
がそれぞれ開示されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは高いアンジ
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を開発すべく鋭
意検討を重ねた結果、新規なビフェニルテトラゾール誘
導体を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は一般式
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物を開発すべく鋭
意検討を重ねた結果、新規なビフェニルテトラゾール誘
導体を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は一般式
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、ＸはＲ1 ＮＨ−、置換基を有して
いてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケ
ニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換
基を有していてもよいアリール、置換基を有していても
よいヘテロアリールまたは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2
は水素、アシル、アルコキシカルボニルまたはアラルコ
キシカルボニルを示す。）を有する飽和炭素環を示し、
置換基としては１〜３個のハロゲン、−ＯＲ1 、アルキ
ル、アミノ、−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ1 Ｒ3 、−ＣＯ
Ｒ1 、置換基を有していてもよいアリール（ここで、置
換基としては１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシを示す。）またはヘテロアリールを、Ｒ
1 、Ｒ3 は同一または異なって水素、アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリ
ール（ここで、置換基としては１〜３個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシを示す。）またはヘテ
ロアリールを示す。Ｙ1 、Ｙ2 は同一または異なって水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲ
ン、−ＯＲ4 、−ＮＨＲ4 、−ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮＨ
Ｒ4 、−ＣＯＲ 4 、アリールまたはヘテロアリールを示
すか、一緒になって酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ
4 は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リールまたはヘテロアリールを示す。Ｚは−ＣＯＮＨ
−、−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯ
ＣＨ2 ＣＯＮＨ−または単結合を示す。（１）Ｚが−Ｃ
ＯＮＨ−である場合、Ａ1 、Ａ2 は結合してベンゼン環
と縮合した炭素数５〜７個の置換基を有していてもよい
シクロアルカン環を示し、（２）Ｚが−ＣＨ2 ＣＯＮＨ
−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＣＯＮＨ−また
は単結合である場合、Ａ1 、Ａ2 は水素、置換基を有し
ていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアル
ケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有していて
もよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラ
ルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアラルキ
ルを示すか、Ａ1 、Ａ2 が結合してベンゼン環と縮合し
ていてもよい炭素数５〜７個の置換基を有していてもよ
いシクロアルカン環を示し、置換基としては１〜３個の
ハロゲン、−ＯＲ5 、アルキル、アミノ、−ＣＯＯ
Ｒ5 、−ＣＯＮＨＲ5 または−ＣＯＲ5 を示し、Ｒ5 は
水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールを示す。Ｒは水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは生体
内で加水分解されうる基を示す。）により表されるビフ
ェニルテトラゾール誘導体またはその製薬上許容される
塩に関する。
いてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケ
ニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換
基を有していてもよいアリール、置換基を有していても
よいヘテロアリールまたは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2
は水素、アシル、アルコキシカルボニルまたはアラルコ
キシカルボニルを示す。）を有する飽和炭素環を示し、
置換基としては１〜３個のハロゲン、−ＯＲ1 、アルキ
ル、アミノ、−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ1 Ｒ3 、−ＣＯ
Ｒ1 、置換基を有していてもよいアリール（ここで、置
換基としては１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシを示す。）またはヘテロアリールを、Ｒ
1 、Ｒ3 は同一または異なって水素、アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリ
ール（ここで、置換基としては１〜３個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシを示す。）またはヘテ
ロアリールを示す。Ｙ1 、Ｙ2 は同一または異なって水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲ
ン、−ＯＲ4 、−ＮＨＲ4 、−ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮＨ
Ｒ4 、−ＣＯＲ 4 、アリールまたはヘテロアリールを示
すか、一緒になって酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ
4 は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リールまたはヘテロアリールを示す。Ｚは−ＣＯＮＨ
−、−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯ
ＣＨ2 ＣＯＮＨ−または単結合を示す。（１）Ｚが−Ｃ
ＯＮＨ−である場合、Ａ1 、Ａ2 は結合してベンゼン環
と縮合した炭素数５〜７個の置換基を有していてもよい
シクロアルカン環を示し、（２）Ｚが−ＣＨ2 ＣＯＮＨ
−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＣＯＮＨ−また
は単結合である場合、Ａ1 、Ａ2 は水素、置換基を有し
ていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアル
ケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有していて
もよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラ
ルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアラルキ
ルを示すか、Ａ1 、Ａ2 が結合してベンゼン環と縮合し
ていてもよい炭素数５〜７個の置換基を有していてもよ
いシクロアルカン環を示し、置換基としては１〜３個の
ハロゲン、−ＯＲ5 、アルキル、アミノ、−ＣＯＯ
Ｒ5 、−ＣＯＮＨＲ5 または−ＣＯＲ5 を示し、Ｒ5 は
水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールを示す。Ｒは水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは生体
内で加水分解されうる基を示す。）により表されるビフ
ェニルテトラゾール誘導体またはその製薬上許容される
塩に関する。
【００１０】一般式（Ｉ）中、Ｘにおけるアルキルと
は、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルで
あって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペン
チル、２−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなどを示し、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチルが好ましい。
は、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルで
あって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペン
チル、２−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなどを示し、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチルが好ましい。
【００１１】Ｘにおけるアルケニルとは、炭素数２〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであって、たとえ
ばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニルなどを示す。Ｘにおけるシ
クロアルキルとは炭素数３〜８個のシクロアルキルであ
って、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルなどを示す。
個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであって、たとえ
ばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニルなどを示す。Ｘにおけるシ
クロアルキルとは炭素数３〜８個のシクロアルキルであ
って、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルなどを示す。
【００１２】Ｘにおけるアリールとは、フェニル、ナフ
チルなどを、Ｘにおけるヘテロアリールとはチエニル、
フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピリミジニルなどを示す。Ｘにおけ
る環中にＮＲ2 を有する飽和炭素環とは、下記の基
チルなどを、Ｘにおけるヘテロアリールとはチエニル、
フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピリミジニルなどを示す。Ｘにおけ
る環中にＮＲ2 を有する飽和炭素環とは、下記の基
【００１３】
【化３】
【００１４】などを示し、このうち式（１）の基が好ま
しい。Ｘにおける置換基としてのハロゲンとは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、Ｘにおける置換基とし
てのアルキルとは、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖
状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを
示す。
しい。Ｘにおける置換基としてのハロゲンとは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、Ｘにおける置換基とし
てのアルキルとは、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖
状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを
示す。
【００１５】Ｘにおける置換基としての置換基を有して
いてもよいアリールにおけるアリールとは、Ｘにおける
アリールと同義であり、特にフェニルが好ましい。当該
アリールの置換基のうち、ハロゲンとはＸにおける置換
基としてのハロゲンと同義であり、アルキルとはＸにお
ける置換基としてのアルキルと同義であり、アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを示
す。好ましい置換基としてはヒドロキシである。
いてもよいアリールにおけるアリールとは、Ｘにおける
アリールと同義であり、特にフェニルが好ましい。当該
アリールの置換基のうち、ハロゲンとはＸにおける置換
基としてのハロゲンと同義であり、アルキルとはＸにお
ける置換基としてのアルキルと同義であり、アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを示
す。好ましい置換基としてはヒドロキシである。
【００１６】Ｘにおける置換基としてのヘテロアリール
とは、Ｘにおけるヘテロアリールと同義であり、特にイ
ミダゾールが好ましい。Ｒ1 、Ｒ3 におけるアルキルと
は、Ｘにおけるアルキルと同義であり、特にプロピル、
ブチルが好ましい。Ｒ1 、Ｒ3 におけるアルケニルと
は、Ｘにおけるアルケニルと同義である。
とは、Ｘにおけるヘテロアリールと同義であり、特にイ
ミダゾールが好ましい。Ｒ1 、Ｒ3 におけるアルキルと
は、Ｘにおけるアルキルと同義であり、特にプロピル、
ブチルが好ましい。Ｒ1 、Ｒ3 におけるアルケニルと
は、Ｘにおけるアルケニルと同義である。
【００１７】Ｒ1 、Ｒ3 におけるシクロアルキルとは、
Ｘにおけるシクロアルキルと同義である。Ｒ1 、Ｒ3 に
おける置換基を有していてもよいアリールとは、Ｘにお
ける置換基としての置換基を有していてもよいアリール
と同義であり、好ましくはフェニルであり、当該アリー
ルの置換基のうち、好ましくはメチルである。
Ｘにおけるシクロアルキルと同義である。Ｒ1 、Ｒ3 に
おける置換基を有していてもよいアリールとは、Ｘにお
ける置換基としての置換基を有していてもよいアリール
と同義であり、好ましくはフェニルであり、当該アリー
ルの置換基のうち、好ましくはメチルである。
【００１８】Ｒ1 、Ｒ3 におけるヘテロアリールとは、
Ｘにおけるヘテロアリールと同義である。Ｙ1 、Ｙ2 に
おけるアルキル、アルケニル、シクロアルキルとは、Ｘ
におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキルとそれ
ぞれ同義である。Ｙ1 、Ｙ2 におけるハロゲンとは、Ｘ
における置換基としてのハロゲンと同義であり、アリー
ル、ヘテロアリールとは、Ｘにおけるアリール、ヘテロ
アリールとそれぞれ同義である。
Ｘにおけるヘテロアリールと同義である。Ｙ1 、Ｙ2 に
おけるアルキル、アルケニル、シクロアルキルとは、Ｘ
におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキルとそれ
ぞれ同義である。Ｙ1 、Ｙ2 におけるハロゲンとは、Ｘ
における置換基としてのハロゲンと同義であり、アリー
ル、ヘテロアリールとは、Ｘにおけるアリール、ヘテロ
アリールとそれぞれ同義である。
【００１９】Ｒ4 におけるアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールとは、Ｙ1 、Ｙ
2 におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールとそれぞれ同義である。基
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールとは、Ｙ1 、Ｙ
2 におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールとそれぞれ同義である。基
【００２０】
【化４】
【００２１】の好ましい具体例としては、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ペンタノイル、ブチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、４−メチルフェニルカルバモイ
ル、ブチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイ
ル、４−メチルフェニルチオカルバモイル、プロリル、
Ｎ−第３級ブトキシカルボニルプロリル、ヒスチジル、
ロイシル、イソロイシル、バリル、チロシルなどがあげ
られる。
チル、ヘキシル、ペンタノイル、ブチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、４−メチルフェニルカルバモイ
ル、ブチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイ
ル、４−メチルフェニルチオカルバモイル、プロリル、
Ｎ−第３級ブトキシカルボニルプロリル、ヒスチジル、
ロイシル、イソロイシル、バリル、チロシルなどがあげ
られる。
【００２２】Ａ1 、Ａ2 におけるＡ1 、Ａ2 が結合して
ベンゼン環と縮合した炭素数５〜７個のシクロアルカン
環とは、インダン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシ
クロヘプタンなどがあげられ、特にインダンが好まし
い。Ａ1 、Ａ2 におけるアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリールとは、Ｘにおける
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールとそれぞれ同義である。
ベンゼン環と縮合した炭素数５〜７個のシクロアルカン
環とは、インダン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシ
クロヘプタンなどがあげられ、特にインダンが好まし
い。Ａ1 、Ａ2 におけるアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリールとは、Ｘにおける
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールとそれぞれ同義である。
【００２３】Ａ1 、Ａ2 におけるアラルキルとは、その
アルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキルであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチルなどがあげられ、特にベンジルが好ましい。
Ａ1 、Ａ2 におけるヘテロアラルキルとは、そのアルキ
ル部が炭素数１〜４個のアルキルであり、ピリジルメチ
ル、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、
ピリジルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピリミジニルメチル、（１，
４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチルなどを示し、
特にチエニルメチルが好ましい。
アルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキルであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチルなどがあげられ、特にベンジルが好ましい。
Ａ1 、Ａ2 におけるヘテロアラルキルとは、そのアルキ
ル部が炭素数１〜４個のアルキルであり、ピリジルメチ
ル、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、
ピリジルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピリミジニルメチル、（１，
４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチルなどを示し、
特にチエニルメチルが好ましい。
【００２４】Ａ1 、Ａ2 におけるＡ1 、Ａ2 が結合して
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５〜７個のシク
ロアルカン環とは、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、インダン、テトラヒドロナフタレン、
ベンゾシクロヘプタンなどがあげられ、特にインダンが
好ましい。Ａ1 、Ａ2 における置換基としてのハロゲ
ン、アルキルとは、Ｘにおける置換基としてのハロゲ
ン、アルキルとそれぞれ同義である。
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５〜７個のシク
ロアルカン環とは、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、インダン、テトラヒドロナフタレン、
ベンゾシクロヘプタンなどがあげられ、特にインダンが
好ましい。Ａ1 、Ａ2 における置換基としてのハロゲ
ン、アルキルとは、Ｘにおける置換基としてのハロゲ
ン、アルキルとそれぞれ同義である。
【００２５】Ｒにおけるアルキルとは、Ｘにおける置換
基としてのアルキルと同義であり、特にメチル、エチル
が好ましく、アルケニルとは、Ｘにおけるアルケニルと
同義である。Ｒにおけるアラルキルとは、Ａ1 、Ａ2 に
おけるアラルキルと同義であり、特にベンジルが好まし
く、ヘテロアラルキルとは、Ａ1 、Ａ2 におけるヘテロ
アラルキルと同義である。
基としてのアルキルと同義であり、特にメチル、エチル
が好ましく、アルケニルとは、Ｘにおけるアルケニルと
同義である。Ｒにおけるアラルキルとは、Ａ1 、Ａ2 に
おけるアラルキルと同義であり、特にベンジルが好まし
く、ヘテロアラルキルとは、Ａ1 、Ａ2 におけるヘテロ
アラルキルと同義である。
【００２６】Ｒにおける生体内で加水分解されうる基と
は生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその
塩としうるものであって、アセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチ
リルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロペ
ンチルカルボニルオキシメチルなどのアルカノイルオキ
シアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジ
ル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルア
ルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなど
のアルコキシアルキルエステル、５−メチル−１，３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルまた
はシンナミルエステルをあげることができる。
は生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその
塩としうるものであって、アセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチ
リルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロペ
ンチルカルボニルオキシメチルなどのアルカノイルオキ
シアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジ
ル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルア
ルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなど
のアルコキシアルキルエステル、５−メチル−１，３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルまた
はシンナミルエステルをあげることができる。
【００２７】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される
塩としては塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硝酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、
アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩など
の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ベンジルアミン塩、エタノールアミン塩などのアミ
ン塩（４級アンモニウム塩も含む）、アルギニン塩、リ
ジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸塩などがあげられ
る。また、本発明化合物は水和物（１水和物、１／２水
和物、３／２水和物など）、溶媒和物であってもよい。
塩としては塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硝酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、
アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩など
の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ベンジルアミン塩、エタノールアミン塩などのアミ
ン塩（４級アンモニウム塩も含む）、アルギニン塩、リ
ジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸塩などがあげられ
る。また、本発明化合物は水和物（１水和物、１／２水
和物、３／２水和物など）、溶媒和物であってもよい。
【００２８】本発明の化合物に不斉炭素が存在する場
合、ラセミ体、光学異性体またはジアステレオ異性体と
して存在する。また、幾何異性体が存在する場合、シス
体、トランス体またはそれらの混合物として存在する
が、本発明はこれらをすべて包含する。本発明のビフェ
ニルテトラゾール誘導体は、以下の方法により製造する
ことができる。 方法１：一般式（Ｉ）において、
合、ラセミ体、光学異性体またはジアステレオ異性体と
して存在する。また、幾何異性体が存在する場合、シス
体、トランス体またはそれらの混合物として存在する
が、本発明はこれらをすべて包含する。本発明のビフェ
ニルテトラゾール誘導体は、以下の方法により製造する
ことができる。 方法１：一般式（Ｉ）において、
【００２９】
【化５】
【００３０】により表される基中、Ｘがアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2 は前記と同義であ
る。）を有する飽和炭素環を示し、Ｙ1 、Ｙ2 が共に水
素を示す場合、 （ｉ）Ｚ＝−ＣＯＮＨ−のとき
ケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2 は前記と同義であ
る。）を有する飽和炭素環を示し、Ｙ1 、Ｙ2 が共に水
素を示す場合、 （ｉ）Ｚ＝−ＣＯＮＨ−のとき
【００３１】
【化６】
【００３２】（式中、Ｑはトリフェニルメチルなどの保
護基を、Ｇ1 はメチル、エチル、第３級ブチルなどのア
ルキルまたはベンジルなどのアラルキルを示し、その他
の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ａは不活性溶媒中にて行われる。不活
性溶媒としては、たとえば芳香族炭化水素類（ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類
（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケト
ン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルな
ど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシ
ドなど）などの有機溶媒またはそれらの混合物を用い
る。反応温度は化合物（１）、化合物（２）および用い
る溶媒の種類により異なるが、通常１００〜１２０℃で
あり、反応時間は反応温度などにより異なるが、通常３
〜５時間である。
護基を、Ｇ1 はメチル、エチル、第３級ブチルなどのア
ルキルまたはベンジルなどのアラルキルを示し、その他
の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ａは不活性溶媒中にて行われる。不活
性溶媒としては、たとえば芳香族炭化水素類（ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類
（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケト
ン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルな
ど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシ
ドなど）などの有機溶媒またはそれらの混合物を用い
る。反応温度は化合物（１）、化合物（２）および用い
る溶媒の種類により異なるが、通常１００〜１２０℃で
あり、反応時間は反応温度などにより異なるが、通常３
〜５時間である。
【００３３】工程ｂは保護されたテトラゾール（３）を
脱保護することによって化合物（４）を得るものであ
る。本反応は用いる保護基によって異なるがトリフェニ
ルメチルの場合、不活性溶媒中、酸（塩酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸など）と反応させることにより除去でき
る。不活性溶媒としては、水−エーテル（ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）混合溶媒を用いるのが好ましい。反応
温度は用いる保護基によって異なるが、トリフェニルメ
チルの場合、通常０〜５０℃であり、反応時間は通常１
〜２４時間である。
脱保護することによって化合物（４）を得るものであ
る。本反応は用いる保護基によって異なるがトリフェニ
ルメチルの場合、不活性溶媒中、酸（塩酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸など）と反応させることにより除去でき
る。不活性溶媒としては、水−エーテル（ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）混合溶媒を用いるのが好ましい。反応
温度は用いる保護基によって異なるが、トリフェニルメ
チルの場合、通常０〜５０℃であり、反応時間は通常１
〜２４時間である。
【００３４】工程ｃはエステル（４）を加水分解してカ
ルボン酸（５）を得るものである。本反応はエステル残
基Ｒの種類により加水分解の方法、反応条件が異なり、
有機合成化学においてよく知られた方法により行われ
る。たとえば、（Ａ）Ｒがメチルまたはエチルの場合、
水−アルコール（メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなど）混合溶媒中、アルカリ（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム、炭酸カリウムなど）存在下で通常０〜５０℃
で、１〜２４時間処理するのがよい。（Ｂ）Ｒが第３級
ブチルの場合、不活性溶媒中または無溶媒で酸（塩酸、
硫酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸な
ど）を用い、通常０〜５０℃で、１〜２４時間処理する
のがよい。不活性溶媒としては、水−エーテル（ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）混合溶媒を用いるのが好まし
い。第３級ブチルの加水分解では、トリフェニルメチル
の脱保護が同時に進行する。（Ｃ）Ｒがベンジルの場
合、不活性溶媒中、触媒（パラジウム炭素、ラネーニッ
ケルなど）を用い、接触還元を行うのが好ましい。接触
還元で用いられる不活性溶媒としては、たとえばアルコ
ール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノールなど）、エーテル類
（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど）などの有機溶媒または
それらの混合物を用いる。反応温度は通常０℃〜室温で
あり、反応時間は通常１〜１２時間である。
ルボン酸（５）を得るものである。本反応はエステル残
基Ｒの種類により加水分解の方法、反応条件が異なり、
有機合成化学においてよく知られた方法により行われ
る。たとえば、（Ａ）Ｒがメチルまたはエチルの場合、
水−アルコール（メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなど）混合溶媒中、アルカリ（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム、炭酸カリウムなど）存在下で通常０〜５０℃
で、１〜２４時間処理するのがよい。（Ｂ）Ｒが第３級
ブチルの場合、不活性溶媒中または無溶媒で酸（塩酸、
硫酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸な
ど）を用い、通常０〜５０℃で、１〜２４時間処理する
のがよい。不活性溶媒としては、水−エーテル（ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）混合溶媒を用いるのが好まし
い。第３級ブチルの加水分解では、トリフェニルメチル
の脱保護が同時に進行する。（Ｃ）Ｒがベンジルの場
合、不活性溶媒中、触媒（パラジウム炭素、ラネーニッ
ケルなど）を用い、接触還元を行うのが好ましい。接触
還元で用いられる不活性溶媒としては、たとえばアルコ
ール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノールなど）、エーテル類
（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど）などの有機溶媒または
それらの混合物を用いる。反応温度は通常０℃〜室温で
あり、反応時間は通常１〜１２時間である。
【００３５】本反応において、イソシアネート（２）
は、
は、
【００３６】
【化７】
【００３７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（６）から製造できる。上記反応
（シュミット反応）は不活性溶媒中、酸（塩酸、硫酸な
ど）あるいはアルカリ（トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンなど）存在下、アジド（アジ化水素
酸、アジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジドなど）
と反応させることにより行われる。不活性溶媒として
は、たとえば芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンな
ど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセ
トンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミ
ド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）な
どの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。反応温度
は通常１００〜１２０℃であり、反応時間は通常３〜５
時間である。また、得られたイソシアネート（２）は単
離せずにそのまま化合物（１）と反応させることができ
る。
より表される化合物（６）から製造できる。上記反応
（シュミット反応）は不活性溶媒中、酸（塩酸、硫酸な
ど）あるいはアルカリ（トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンなど）存在下、アジド（アジ化水素
酸、アジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジドなど）
と反応させることにより行われる。不活性溶媒として
は、たとえば芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンな
ど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセ
トンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミ
ド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）な
どの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。反応温度
は通常１００〜１２０℃であり、反応時間は通常３〜５
時間である。また、得られたイソシアネート（２）は単
離せずにそのまま化合物（１）と反応させることができ
る。
【００３８】化合物（１）は、
【００３９】
【化８】
【００４０】（式中、Ｗ1 は塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物（７）とアミン（８）を反応させ
ることにより得られる。上記反応は不活性溶媒中、通常
０〜１０℃で、通常６〜２４時間処理するのがよい。用
いる溶媒としては、たとえばアルコール類（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセ
トンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミ
ド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）な
どの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。（ii）Ｚ
＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
ハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物（７）とアミン（８）を反応させ
ることにより得られる。上記反応は不活性溶媒中、通常
０〜１０℃で、通常６〜２４時間処理するのがよい。用
いる溶媒としては、たとえばアルコール類（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセ
トンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミ
ド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）な
どの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。（ii）Ｚ
＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
【００４１】
【化９】
【００４２】（式中、Ｇ2 、Ｇ3 はそれぞれメチル、エ
チル、第３級ブチルなどのアルキルまたはベンジルなど
のアラルキルを、Ｗ2 は塩素、臭素、ヨウ素などのハロ
ゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｆは不活性溶媒中、塩基存在下でグリ
シンエステルと反応させて化合物（１０）を得るもので
ある。使用される塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどである。不活性
溶媒としては、たとえばアルコール類（メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド
など）、などの有機溶媒またはそれらの混合物を用い
る。反応温度は通常０〜４０℃であり、反応時間は通常
６〜２４時間である。
チル、第３級ブチルなどのアルキルまたはベンジルなど
のアラルキルを、Ｗ2 は塩素、臭素、ヨウ素などのハロ
ゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｆは不活性溶媒中、塩基存在下でグリ
シンエステルと反応させて化合物（１０）を得るもので
ある。使用される塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどである。不活性
溶媒としては、たとえばアルコール類（メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド
など）、などの有機溶媒またはそれらの混合物を用い
る。反応温度は通常０〜４０℃であり、反応時間は通常
６〜２４時間である。
【００４３】工程ｇ（ショッテン−バウマン反応）はア
ルカリ水溶液−有機溶媒の二相系溶媒中化合物（１１）
を反応させ、化合物（１２）を得るものである。アルカ
リ水溶液において、使用されるアルカリは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど
であり、有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）を用いるのが好ましい。反応温度は通常０℃
〜室温であり、反応時間は通常１〜２４時間である。
ルカリ水溶液−有機溶媒の二相系溶媒中化合物（１１）
を反応させ、化合物（１２）を得るものである。アルカ
リ水溶液において、使用されるアルカリは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど
であり、有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）を用いるのが好ましい。反応温度は通常０℃
〜室温であり、反応時間は通常１〜２４時間である。
【００４４】工程ｈはエステルを加水分解して化合物
（１３）を得るものである。加水分解の方法は前記工程
ｃと同様にして行うことができる。工程ｉは塩基存在
下、縮合剤で処理することにより化合物（１５）を得る
ものである。使用される塩基はトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどがあげられる。また、使用
される縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メ
チル−２−クロロピリジニウムアイオダイドなどであ
る。本反応は不活性溶媒中で行われ、たとえば芳香族炭
化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチルな
ど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）
などの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。
（１３）を得るものである。加水分解の方法は前記工程
ｃと同様にして行うことができる。工程ｉは塩基存在
下、縮合剤で処理することにより化合物（１５）を得る
ものである。使用される塩基はトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどがあげられる。また、使用
される縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メ
チル−２−クロロピリジニウムアイオダイドなどであ
る。本反応は不活性溶媒中で行われ、たとえば芳香族炭
化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチルな
ど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）
などの有機溶媒またはそれらの混合物を用いる。
【００４５】工程ｊは前記工程ｂと、工程ｋは前記工程
ｃと同様にしてそれぞれ行うことができる。 （iii)Ｚ＝−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−のとき
ｃと同様にしてそれぞれ行うことができる。 （iii)Ｚ＝−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−のとき
【００４６】
【化１０】
【００４７】（式中、Ｗ3 、Ｗ4 は塩素、臭素、ヨウ素
などのハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） 上記反応中、工程ｌは不活性溶媒中、アルカリ存在下で
反応させて、化合物（１８）を得るものである。使用さ
れるアルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなどである。不活性溶媒とし
ては、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）を用いるの
が好ましい。反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時
間は通常１〜２４時間である。
などのハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） 上記反応中、工程ｌは不活性溶媒中、アルカリ存在下で
反応させて、化合物（１８）を得るものである。使用さ
れるアルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなどである。不活性溶媒とし
ては、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなど）を用いるの
が好ましい。反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時
間は通常１〜２４時間である。
【００４８】工程ｍ、工程ｎおよび工程ｏはそれぞれ前
記工程ｉ、前記工程ｂおよび前記工程ｃと同様にしてそ
れぞれ行うことができる。 （iv）Ｚ＝−ＣＯＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
記工程ｉ、前記工程ｂおよび前記工程ｃと同様にしてそ
れぞれ行うことができる。 （iv）Ｚ＝−ＣＯＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
【００４９】
【化１１】
【００５０】（式中、Ｗ5 は塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲンを、Ｇ4 はメチル、エチル、第３級ブチルなど
のアルキルまたはベンジルなどのアラルキルを示し、そ
の他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｐは化合物（２１）を反応させて化合
物（２２）を得るものである。反応条件は前記工程ｇと
同様にして行うことができる。
ハロゲンを、Ｇ4 はメチル、エチル、第３級ブチルなど
のアルキルまたはベンジルなどのアラルキルを示し、そ
の他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｐは化合物（２１）を反応させて化合
物（２２）を得るものである。反応条件は前記工程ｇと
同様にして行うことができる。
【００５１】工程ｑは前記工程ｃと、工程ｒは前記工程
ｉと同様にしてそれぞれ行うことができる。工程ｓは前
記工程ｂと、工程ｔは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ
行うことができる。 （ｖ）Ｚ＝単結合のとき
ｉと同様にしてそれぞれ行うことができる。工程ｓは前
記工程ｂと、工程ｔは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ
行うことができる。 （ｖ）Ｚ＝単結合のとき
【００５２】
【化１２】
【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｕは前記工程ｉと、工程ｖは前記工程
ｇと、工程ｗは前記工程ｂと、工程ｘは前記工程ｃと同
様にしてそれぞれ行うことができる。 方法２：一般式（Ｉ）において、
ｇと、工程ｗは前記工程ｂと、工程ｘは前記工程ｃと同
様にしてそれぞれ行うことができる。 方法２：一般式（Ｉ）において、
【００５４】
【化１３】
【００５５】により表される基中、Ｘがアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2 は前記と同義であ
る。）を有する飽和炭素環を示し、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原
子または硫黄原子を示す場合、（ただし、Ｙ1 、Ｙ2 が
酸素原子を示す場合により以下説明する。） （ｉ）Ｚ＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
ケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2 は前記と同義であ
る。）を有する飽和炭素環を示し、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原
子または硫黄原子を示す場合、（ただし、Ｙ1 、Ｙ2 が
酸素原子を示す場合により以下説明する。） （ｉ）Ｚ＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
【００５６】
【化１４】
【００５７】（式中、Ｗ6 は塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｙは化合物（２８）を反応させて化合
物（２９）を得るものである。本反応の反応条件は前記
工程ｇと同様にして行うことができる。工程ｚはエステ
ル（２９）を加水分解するものである。加水分解の方法
は前記工程ｃと同様にして行うことができる。
ハロゲンを示し、その他の記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｙは化合物（２８）を反応させて化合
物（２９）を得るものである。本反応の反応条件は前記
工程ｇと同様にして行うことができる。工程ｚはエステ
ル（２９）を加水分解するものである。加水分解の方法
は前記工程ｃと同様にして行うことができる。
【００５８】工程ａａは化合物（１４）との縮合反応で
あり、前記工程ｉと同様にして行うことができる。工程
ｂｂおよび工程ｃｃは前記工程ｂおよび前記工程ｃと同
様にしてそれぞれ行うことができる。 （ii）Ｚ＝単結合のとき
あり、前記工程ｉと同様にして行うことができる。工程
ｂｂおよび工程ｃｃは前記工程ｂおよび前記工程ｃと同
様にしてそれぞれ行うことができる。 （ii）Ｚ＝単結合のとき
【００５９】
【化１５】
【００６０】（式中、各記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｄｄは前記工程ｙと、工程ｅｅは前記
工程ｂと、工程ｆｆは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ
行い、化合物（３３）を得ることができる。 方法３：一般式（Ｉ）において、
工程ｂと、工程ｆｆは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ
行い、化合物（３３）を得ることができる。 方法３：一般式（Ｉ）において、
【００６１】
【化１６】
【００６２】により表される基中、ＸがＲ1 ＮＨ−であ
り、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原子または硫黄原子を示す場合、
（ただし、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原子を示す場合により以下
説明する。） （ｉ）Ｚ＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
り、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原子または硫黄原子を示す場合、
（ただし、Ｙ1 、Ｙ2 が酸素原子を示す場合により以下
説明する。） （ｉ）Ｚ＝−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−のとき
【００６３】
【化１７】
【００６４】（式中、各記号は前記と同義である。） 上記反応中、工程ｇｇは化合物（３４）を前記工程ａの
反応条件下で反応させることができる。工程ｈｈは前記
工程ｈと、工程ｉｉは前記工程ｉと、工程ｊｊは前記工
程ｂと、工程ｋｋは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ行
うことができる。 （ii）Ｚ＝単結合のとき
反応条件下で反応させることができる。工程ｈｈは前記
工程ｈと、工程ｉｉは前記工程ｉと、工程ｊｊは前記工
程ｂと、工程ｋｋは前記工程ｃと同様にしてそれぞれ行
うことができる。 （ii）Ｚ＝単結合のとき
【００６５】
【化１８】
【００６６】上記反応中、工程ｌｌは化合物（３４）を
前記工程ａの反応条件下で反応させることができる。工
程ｍｍは前記工程ｂと、工程ｎｎは前記工程ｃと同様に
してそれぞれ行うことができる。本発明の一般式（Ｉ）
の化合物およびその製薬上許容しうる塩に不斉炭素が存
在する場合、通常ラセミ体として製造されるが、これら
は分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの常法によ
り光学異性体に光学分割することができる。また、光学
活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することも
できる。さらに、不斉炭素を２個有する化合物は、個々
のジアステレオ異性体またはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオ異性体は分別再結晶またはクロ
マトグラフィーなどの常法によって分離することができ
る。本発明の化合物に幾何異性体が存在する場合、シス
−トランス異性体が存在するが、これらはシス体または
トランス体の原料化合物を用いて製造することができ
る。それらの混合物として得た場合には、分別再結晶ま
たはクロマトグラフィーなどの常法により処理すること
によってシス体、トランス体に分離できる。
前記工程ａの反応条件下で反応させることができる。工
程ｍｍは前記工程ｂと、工程ｎｎは前記工程ｃと同様に
してそれぞれ行うことができる。本発明の一般式（Ｉ）
の化合物およびその製薬上許容しうる塩に不斉炭素が存
在する場合、通常ラセミ体として製造されるが、これら
は分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの常法によ
り光学異性体に光学分割することができる。また、光学
活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することも
できる。さらに、不斉炭素を２個有する化合物は、個々
のジアステレオ異性体またはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオ異性体は分別再結晶またはクロ
マトグラフィーなどの常法によって分離することができ
る。本発明の化合物に幾何異性体が存在する場合、シス
−トランス異性体が存在するが、これらはシス体または
トランス体の原料化合物を用いて製造することができ
る。それらの混合物として得た場合には、分別再結晶ま
たはクロマトグラフィーなどの常法により処理すること
によってシス体、トランス体に分離できる。
【００６７】
【作用】本発明化合物またはその製薬上許容される塩は
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧症、うっ
血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管肥厚などの
循環器系疾患の治療に有用である。本発明の化合物を医
薬として用いる場合、通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤などと混合して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤、点滴用剤などの形態で患者に安全に投与されう
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇの範囲で、
かつ１日１回または数回にわけて投与される。
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧症、うっ
血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管肥厚などの
循環器系疾患の治療に有用である。本発明の化合物を医
薬として用いる場合、通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤などと混合して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤、点滴用剤などの形態で患者に安全に投与されう
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇの範囲で、
かつ１日１回または数回にわけて投与される。
【００６８】
【実施例】以下、実施例を示し本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニンの合
成 工程（ａ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルアミン （２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマイ
ド１０．０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌをｎ−
ペンチルアミン１０．８ｇのテトラヒドロフラン溶液１
０ｍｌに氷冷下滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，１：
９）に付し、無色不定型結晶５．７０ｇを得た。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニンの合
成 工程（ａ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルアミン （２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマイ
ド１０．０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌをｎ−
ペンチルアミン１０．８ｇのテトラヒドロフラン溶液１
０ｍｌに氷冷下滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，１：
９）に付し、無色不定型結晶５．７０ｇを得た。
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８０（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
７３（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．７７
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜８．１０（２３Ｈ，
ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイルメチルブロマイド Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルアミン２．１３ｇ、炭酸水素ナトリウム（４
７３ｍｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍ
ｌの懸濁液に、氷冷下ブロモアセチルクロライド４６５
ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下した。
滴下終了後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反
応液を氷水中に注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機
層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，４：１）
に付し、黄色油状物質２．３０ｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８０（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
７３（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．７７
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜８．１０（２３Ｈ，
ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイルメチルブロマイド Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルアミン２．１３ｇ、炭酸水素ナトリウム（４
７３ｍｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍ
ｌの懸濁液に、氷冷下ブロモアセチルクロライド４６５
ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下した。
滴下終了後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反
応液を氷水中に注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機
層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，４：１）
に付し、黄色油状物質２．３０ｇを得た。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
７４（６Ｈ，ｍ），３．００〜３．８１（２Ｈ，ｍ），
３．６４（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｓ），６．８
０〜８．２０（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルカルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−
２−チエニルアラニン・メチルエステル Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイルメチルブロマイド１．００ｇ、
（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メチルエステル３
２０ｍｇおよび炭酸水素カリウム５８５ｍｇのジメチル
ホルムアミド溶液２０ｍｌを室温で３日間攪拌した。反
応終了後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出
した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル，４：１）に付し、黄色油状物質５５０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
７４（６Ｈ，ｍ），３．００〜３．８１（２Ｈ，ｍ），
３．６４（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｓ），６．８
０〜８．２０（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルカルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−
２−チエニルアラニン・メチルエステル Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイルメチルブロマイド１．００ｇ、
（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メチルエステル３
２０ｍｇおよび炭酸水素カリウム５８５ｍｇのジメチル
ホルムアミド溶液２０ｍｌを室温で３日間攪拌した。反
応終了後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出
した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル，４：１）に付し、黄色油状物質５５０ｍｇを得た。
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．０７〜１．
７０（６Ｈ，ｍ），２．７０〜３．４４（３Ｈ，ｍ），
３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４０〜４．８０（４Ｈ，
ｍ），６．７０〜８．０７（２６Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メ
チルエステル Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルカルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−
２−チエニルアラニン・メチルエステル５５０ｍｇを２
規定塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液１０
０ｍｌに懸濁し室温で１時間攪拌した。反応終了後、反
応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、黄色油状物質２７０ｍｇを
得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．０７〜１．
７０（６Ｈ，ｍ），２．７０〜３．４４（３Ｈ，ｍ），
３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４０〜４．８０（４Ｈ，
ｍ），６．７０〜８．０７（２６Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メ
チルエステル Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチルカルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−
２−チエニルアラニン・メチルエステル５５０ｍｇを２
規定塩酸−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液１０
０ｍｌに懸濁し室温で１時間攪拌した。反応終了後、反
応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、黄色油状物質２７０ｍｇを
得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．１２〜１．
８０（６Ｈ，ｍ），３．０９〜３．７０（２Ｈ，ｍ），
４．４０〜４．９７（９Ｈ，ｍ），６．８２〜７．８１
（１１Ｈ，ｍ）。 工程（ｅ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メ
チルエステル２７０ｍｇを水酸化ナトリウム５０ｍｇを
含む水−エタノール（１：１）混合溶液２０ｍｌに懸濁
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を希塩
酸で中和し、析出した白色固体を濾取して減圧下乾燥
し、無色無定型結晶２６０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．１２〜１．
８０（６Ｈ，ｍ），３．０９〜３．７０（２Ｈ，ｍ），
４．４０〜４．９７（９Ｈ，ｍ），６．８２〜７．８１
（１１Ｈ，ｍ）。 工程（ｅ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニン・メ
チルエステル２７０ｍｇを水酸化ナトリウム５０ｍｇを
含む水−エタノール（１：１）混合溶液２０ｍｌに懸濁
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を希塩
酸で中和し、析出した白色固体を濾取して減圧下乾燥
し、無色無定型結晶２６０ｍｇを得た。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
８０（６Ｈ，ｍ），３．０３〜３．４０（２Ｈ，ｍ），
４．４０〜４．８２（９Ｈ，ｍ），６．８０〜７．８０
（１１Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （２） Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカ
ルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．０３〜１．８０（４
Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０
〜４．９０（９Ｈ，ｍ），６．７５〜７．９３（１１
Ｈ，ｍ）。 （３） Ｎ−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
カルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラ
ニン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．８０（８
Ｈ，ｍ），２．８０〜３．５０（２Ｈ，ｍ），４．００
〜４．８２（９Ｈ，ｍ），６．７３〜８．０６（１１
Ｈ，ｍ）。 （４） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
カルバモイルメチル）−（Ｓ）−フェニルアラニン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），０．９６〜１．６８（６
Ｈ，ｍ），２．７０〜３．５６（３Ｈ，ｍ），３．６８
〜４．５０（９Ｈ，ｍ），６．８４〜８．７０（１３
Ｈ，ｍ）。 実施例５ Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリ
シン・ベンジルエステル （２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマイ
ド１０．０ｇおよびグリシン・ベンジルエステル７．１
３ｇのジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌに炭酸水素カ
リウム３．５４ｇを加え、室温で２日間攪拌した。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン，１：４）に付し、無色不定型結晶２．５１ｇを得
た。
δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
８０（６Ｈ，ｍ），３．０３〜３．４０（２Ｈ，ｍ），
４．４０〜４．８２（９Ｈ，ｍ），６．８０〜７．８０
（１１Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （２） Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカ
ルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラニ
ン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．０３〜１．８０（４
Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３０
〜４．９０（９Ｈ，ｍ），６．７５〜７．９３（１１
Ｈ，ｍ）。 （３） Ｎ−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
カルバモイルメチル）−（Ｒ，Ｓ）−２−チエニルアラ
ニン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．８０（８
Ｈ，ｍ），２．８０〜３．５０（２Ｈ，ｍ），４．００
〜４．８２（９Ｈ，ｍ），６．７３〜８．０６（１１
Ｈ，ｍ）。 （４） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
カルバモイルメチル）−（Ｓ）−フェニルアラニン1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），０．９６〜１．６８（６
Ｈ，ｍ），２．７０〜３．５６（３Ｈ，ｍ），３．６８
〜４．５０（９Ｈ，ｍ），６．８４〜８．７０（１３
Ｈ，ｍ）。 実施例５ Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリ
シン・ベンジルエステル （２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマイ
ド１０．０ｇおよびグリシン・ベンジルエステル７．１
３ｇのジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌに炭酸水素カ
リウム３．５４ｇを加え、室温で２日間攪拌した。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン，１：４）に付し、無色不定型結晶２．５１ｇを得
た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：３．３８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．８１〜８．４０
（２８Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリ
シン・ベンジルエステル２．１１ｇ、炭酸水素ナトリウ
ム（４１５ｍｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン８
０ｍｌの懸濁液に、氷冷下ペンタノイルクロライド４１
５ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下し、
室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に
注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール−クロロホルム，５：９５）に付
し、無色油状物質１．５９ｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：３．３８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．８１〜８．４０
（２８Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリ
シン・ベンジルエステル２．１１ｇ、炭酸水素ナトリウ
ム（４１５ｍｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン８
０ｍｌの懸濁液に、氷冷下ペンタノイルクロライド４１
５ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下し、
室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に
注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール−クロロホルム，５：９５）に付
し、無色油状物質１．５９ｇを得た。
【００７５】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．１１〜１．
８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），３．０５
（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４０〜４．
６０（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７８〜
８．０６（２８Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン・ベンジルエステル１．５９ｇ
を１０％パラジウム炭素１５０ｍｇのエタノール−ジオ
キサン混合溶液（１：１）５０ｍｌ中、水素雰囲気下室
温で１１時間攪拌した。反応終了後、セライトにて濾過
し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付
し、無色油状物質９６０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．１１〜１．
８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），３．０５
（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４０〜４．
６０（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７８〜
８．０６（２８Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン・ベンジルエステル１．５９ｇ
を１０％パラジウム炭素１５０ｍｇのエタノール−ジオ
キサン混合溶液（１：１）５０ｍｌ中、水素雰囲気下室
温で１１時間攪拌した。反応終了後、セライトにて濾過
し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付
し、無色油状物質９６０ｍｇを得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
８１（４Ｈ，ｍ），２．１０〜２．５０（２Ｈ，ｍ），
３．２０〜４．００（６Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６６
（２Ｈ，ｍ），６．７０〜８．０４（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシル−（Ｓ）−フェニルアラニン・
ベンジルエステル Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン９６０ｍｇ、（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル・塩酸塩６７７ｍｇ、１−
エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩３０４ｍｇおよびジイソプロピルエチル
アミン４１０ｍｇをテトラヒデロフラン５０ｍｌに溶解
し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷
水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付
し、無色油状物質９８０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
８１（４Ｈ，ｍ），２．１０〜２．５０（２Ｈ，ｍ），
３．２０〜４．００（６Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６６
（２Ｈ，ｍ），６．７０〜８．０４（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシル−（Ｓ）−フェニルアラニン・
ベンジルエステル Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシン９６０ｍｇ、（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル・塩酸塩６７７ｍｇ、１−
エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩３０４ｍｇおよびジイソプロピルエチル
アミン４１０ｍｇをテトラヒデロフラン５０ｍｌに溶解
し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷
水中に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付
し、無色油状物質９８０ｍｇを得た。
【００７７】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．０８〜１．
８０（４Ｈ，ｍ），２．００〜２．５０（２Ｈ，ｍ），
２．９０〜３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．９６
（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５０〜
８．１６（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｅ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシル−（Ｓ）−フェニルアラニン・
ベンジルエステル９８０ｍｇを２規定塩酸−ジオキサン
（１：１）混合溶液２０ｍｌに懸濁し室温で３時間攪拌
した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムで中和
し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３
回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付し、黄色
油状物質７１０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．０８〜１．
８０（４Ｈ，ｍ），２．００〜２．５０（２Ｈ，ｍ），
２．９０〜３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．９６
（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５０〜
８．１６（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｅ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルグリシル−（Ｓ）−フェニルアラニン・
ベンジルエステル９８０ｍｇを２規定塩酸−ジオキサン
（１：１）混合溶液２０ｍｌに懸濁し室温で３時間攪拌
した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムで中和
し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３
回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール−クロロホルム，１：９）に付し、黄色
油状物質７１０ｍｇを得た。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
９０（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），
２．８０〜３．９６（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｍ），５．１９（２Ｈ，ｍ），６．５０〜８．１６（１
８Ｈ，ｍ）。 工程（ｆ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル７１０ｍ
ｇを１０％パラジウム炭素１５０ｍｇのエタノール−テ
トラヒドロフラン混合溶液（１：１）１００ｍｌ中、水
素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応終了後、セラ
イトにて濾過し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，
１：９）に付し、無色油状物質９６０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
９０（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），
２．８０〜３．９６（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｍ），５．１９（２Ｈ，ｍ），６．５０〜８．１６（１
８Ｈ，ｍ）。 工程（ｆ） Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルグリシル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル７１０ｍ
ｇを１０％パラジウム炭素１５０ｍｇのエタノール−テ
トラヒドロフラン混合溶液（１：１）１００ｍｌ中、水
素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応終了後、セラ
イトにて濾過し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，
１：９）に付し、無色油状物質９６０ｍｇを得た。
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
９０（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），
２．８０〜３．９６（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｍ），５．１９（２Ｈ，ｍ），６．５０〜８．１６（１
３Ｈ，ｍ）。 （６） ２−（３−ペンチル−３−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
ウレイド）インダン−２−カルボン酸・エチルエステル ＭＳ（ｍ／ｅ）；５４０（Ｍ+ ） 元素分析値；Ｃ32Ｈ36Ｎ6 Ｏ3 ・０．５Ｈ2 Ｏ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：６８．８５ ６．８３ １４．６０ 実測値：６８．５０ ６．８３ １４．５０1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８２（３Ｈ，ｔ），１．０３〜１．８０（９
Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１９
（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｄ），４．２４（２
Ｈ，ｑ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，
ｓ），６．８０〜８．０２（１２Ｈ，ｍ）。 （７） ２−（３−ヘキシル−３−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
ウレイド）インダン−２−カルボン酸 元素分析値；Ｃ31Ｈ34Ｎ6 Ｏ3 ・１．５Ｈ2 Ｏ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：６５．８２ ６．５９ １４．８６ 実測値：６５．９９ ６．１９ １４．９６1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．０６〜１．７４（１
１Ｈ，ｍ），３．０８〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２
０（２Ｈ，ｄ），３．６４（２Ｈ，ｄ），４．１５（２
Ｈ，ｑ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，
ｓ），７．００〜８．１１（１２Ｈ，ｍ）。 （８） Ｎ−（Ｎ−ブチル）カルバモイル−Ｎ−（２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （９） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１０） Ｎ−（Ｎ−４−メチルフェニル）カルバモイ
ル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン （１１） Ｎ−（Ｎ−ブチル）チオカルバモイル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１２） Ｎ−（Ｎ−プロピル）チオカルバモイル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１３） Ｎ−（Ｎ−４−メチルフェニル）チオカルバ
モイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン 実施例１４ Ｎ−（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル （Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル５３．６
８ｇおよび（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルブロマイド４１．４ｇのジメチルホルムアミド溶液２
００ｍｌに、炭酸水素カリウム２２．８ｇを加え、室温
下２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注
ぎ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３
回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル，４：１）に付し、無色不定
型結晶２７．４３ｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．１０〜１．
９０（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），
２．８０〜３．９６（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，
ｍ），５．１９（２Ｈ，ｍ），６．５０〜８．１６（１
３Ｈ，ｍ）。 （６） ２−（３−ペンチル−３−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
ウレイド）インダン−２−カルボン酸・エチルエステル ＭＳ（ｍ／ｅ）；５４０（Ｍ+ ） 元素分析値；Ｃ32Ｈ36Ｎ6 Ｏ3 ・０．５Ｈ2 Ｏ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：６８．８５ ６．８３ １４．６０ 実測値：６８．５０ ６．８３ １４．５０1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８２（３Ｈ，ｔ），１．０３〜１．８０（９
Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１９
（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｄ），４．２４（２
Ｈ，ｑ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，
ｓ），６．８０〜８．０２（１２Ｈ，ｍ）。 （７） ２−（３−ヘキシル−３−（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
ウレイド）インダン−２−カルボン酸 元素分析値；Ｃ31Ｈ34Ｎ6 Ｏ3 ・１．５Ｈ2 Ｏ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：６５．８２ ６．５９ １４．８６ 実測値：６５．９９ ６．１９ １４．９６1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．０６〜１．７４（１
１Ｈ，ｍ），３．０８〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２
０（２Ｈ，ｄ），３．６４（２Ｈ，ｄ），４．１５（２
Ｈ，ｑ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，
ｓ），７．００〜８．１１（１２Ｈ，ｍ）。 （８） Ｎ−（Ｎ−ブチル）カルバモイル−Ｎ−（２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （９） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１０） Ｎ−（Ｎ−４−メチルフェニル）カルバモイ
ル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン （１１） Ｎ−（Ｎ−ブチル）チオカルバモイル−Ｎ−
（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１２） Ｎ−（Ｎ−プロピル）チオカルバモイル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１３） Ｎ−（Ｎ−４−メチルフェニル）チオカルバ
モイル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン 実施例１４ Ｎ−（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル （Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル５３．６
８ｇおよび（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルブロマイド４１．４ｇのジメチルホルムアミド溶液２
００ｍｌに、炭酸水素カリウム２２．８ｇを加え、室温
下２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注
ぎ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３
回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル，４：１）に付し、無色不定
型結晶２７．４３ｇを得た。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：２．９５（２Ｈ，ｄ），３．３０〜３．
７３（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７１〜
８．１３（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル３．００
ｇ、炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ）水溶液１０ｍｌ
および塩化メチレン３０ｍｌの懸濁液に氷冷下、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルクロライド
１．５０ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌを少量ずつ滴下
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水
中に注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：３）に付し、
無色油状物質１．２５ｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：２．９５（２Ｈ，ｄ），３．３０〜３．
７３（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７１〜
８．１３（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル３．００
ｇ、炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ）水溶液１０ｍｌ
および塩化メチレン３０ｍｌの懸濁液に氷冷下、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルクロライド
１．５０ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌを少量ずつ滴下
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水
中に注ぎクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：３）に付し、
無色油状物質１．２５ｇを得た。
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８１〜２．３０（４Ｈ，ｍ），３．
００〜５．４０（１２Ｈ，ｍ），６．６８〜８．００
（３８Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベ
ンジルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル１．２５
ｇを２規定塩酸−ジオキサン（１：１）混合溶液４０ｍ
ｌに懸濁し室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液
を炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホ
ルム，１：９）に付し、黄色油状物質８００ｍｇを得
た。
δ（ｐｐｍ）：０．８１〜２．３０（４Ｈ，ｍ），３．
００〜５．４０（１２Ｈ，ｍ），６．６８〜８．００
（３８Ｈ，ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベ
ンジルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル１．２５
ｇを２規定塩酸−ジオキサン（１：１）混合溶液４０ｍ
ｌに懸濁し室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液
を炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホ
ルム，１：９）に付し、黄色油状物質８００ｍｇを得
た。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：１．１１〜２．３２（６Ｈ，ｍ），３．
２２〜４．８０（６Ｈ，ｍ），４．９１〜５．３２（４
Ｈ，ｍ），６．７０〜８．２９（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベ
ンジルエステル８００ｍｇを１０％パラジウム炭素１５
０ｍｇのエタノール−ジオキサン混合溶液（１：１）５
０ｍｌ中、水素雰囲気下室温で１１時間攪拌した。反応
終了後、セライトにて濾過し濾液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、無色油状物質１３０ｍｇを
得た。
δ（ｐｐｍ）：１．１１〜２．３２（６Ｈ，ｍ），３．
２２〜４．８０（６Ｈ，ｍ），４．９１〜５．３２（４
Ｈ，ｍ），６．７０〜８．２９（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベ
ンジルエステル８００ｍｇを１０％パラジウム炭素１５
０ｍｇのエタノール−ジオキサン混合溶液（１：１）５
０ｍｌ中、水素雰囲気下室温で１１時間攪拌した。反応
終了後、セライトにて濾過し濾液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、無色油状物質１３０ｍｇを
得た。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．８１〜２．３０（４Ｈ，ｍ），３．
００〜５．４０（８Ｈ，ｍ），６．６８〜８．００（１
３Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （１５） Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン （１６） Ｎ−（Ｓ）−ヒスチジル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１７） Ｎ−（Ｓ）−ロイシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１８） Ｎ−（Ｓ）−イソロイシル−Ｎ−（２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１９） Ｎ−（Ｓ）−バリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン （２０） Ｎ−（Ｓ）−チロシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニン 実施例２１ Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル
の合成 工程（ａ） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル３．００
ｇおよびｎ−プロピルイソシアネート３６０ｍｇをテト
ラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、室温で２４時間攪拌
した。反応終了後、反応液を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン，１：４）に付し、黄色油状物質３．２１ｇを得
た。
δ（ｐｐｍ）：０．８１〜２．３０（４Ｈ，ｍ），３．
００〜５．４０（８Ｈ，ｍ），６．６８〜８．００（１
３Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （１５） Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン （１６） Ｎ−（Ｓ）−ヒスチジル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１７） Ｎ−（Ｓ）−ロイシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１８） Ｎ−（Ｓ）−イソロイシル−Ｎ−（２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン （１９） Ｎ−（Ｓ）−バリル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン （２０） Ｎ−（Ｓ）−チロシル−Ｎ−（２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニン 実施例２１ Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル
の合成 工程（ａ） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル３．００
ｇおよびｎ−プロピルイソシアネート３６０ｍｇをテト
ラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、室温で２４時間攪拌
した。反応終了後、反応液を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン，１：４）に付し、黄色油状物質３．２１ｇを得
た。
【００８４】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．９５〜４．３０（８Ｈ，ｍ），
４．７０（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｄ），６．７
０〜８．０８（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル３．２１ｇを２規定塩酸−
ジオキサン（１：１）混合溶液４０ｍｌに懸濁し、室温
で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナト
リウムで中和し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，１：
９）に付し、黄色油状物質１．４０ｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．９５〜４．３０（８Ｈ，ｍ），
４．７０（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｄ），６．７
０〜８．０８（３３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｎ−（Ｎ−プロピル）カルバモイル−Ｎ−（２’−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニル
アラニン・ベンジルエステル３．２１ｇを２規定塩酸−
ジオキサン（１：１）混合溶液４０ｍｌに懸濁し、室温
で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナト
リウムで中和し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム，１：
９）に付し、黄色油状物質１．４０ｇを得た。
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．９５〜４．３０（８Ｈ，ｍ），
４．７０（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｄ），６．７
０〜８．０８（１８Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （２２） Ｎ−（Ｎ−プロピル）チオカルバモイル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン 実施例２３ Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル）−（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイル酢酸・メチルエステルＮ−ペン
チル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルアミン１．５０ｇ、炭酸水素ナトリウム（２６６ｍ
ｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍｌの懸
濁液に氷冷下メチルマロニルクロライド３９６ｍｇの塩
化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下し、室温で４時
間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎクロロ
ホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄
した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール−クロロホルム，５：９５）に付し、黄色油状物
質９７０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｔ），１．００〜１．
９０（２Ｈ，ｍ），２．９５〜４．３０（８Ｈ，ｍ），
４．７０（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｄ），６．７
０〜８．０８（１８Ｈ，ｍ）。 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。 （２２） Ｎ−（Ｎ−プロピル）チオカルバモイル−Ｎ
−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル−（Ｓ）−フェニルアラニン 実施例２３ Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル）−（Ｓ）−フェニルアラニンの合成 工程（ａ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイル酢酸・メチルエステルＮ−ペン
チル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルアミン１．５０ｇ、炭酸水素ナトリウム（２６６ｍ
ｇ）水溶液１０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍｌの懸
濁液に氷冷下メチルマロニルクロライド３９６ｍｇの塩
化メチレン溶液２０ｍｌを少量ずつ滴下し、室温で４時
間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎクロロ
ホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄
した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール−クロロホルム，５：９５）に付し、黄色油状物
質９７０ｍｇを得た。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．７９（３Ｈ，ｔ），１．０６〜１．
６０（８Ｈ，ｍ），１．９０〜３．８０（５Ｈ，ｍ），
４．２７〜４．５２（２Ｈ，ｍ），６．８４〜８．００
（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモイル酢
酸 Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイル酢酸・メチルエステル９７０ｍ
ｇを水酸化ナトリウム１４４ｍｇを含む水−メタノール
（１：１）混合溶液４０ｍｌに懸濁し、室温で５時間攪
拌した。反応終了後、反応液を希塩酸で中和した。析出
した白色固体を濾取し、減圧下乾燥して無色無定型結晶
３１６ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．７９（３Ｈ，ｔ），１．０６〜１．
６０（８Ｈ，ｍ），１．９０〜３．８０（５Ｈ，ｍ），
４．２７〜４．５２（２Ｈ，ｍ），６．８４〜８．００
（２３Ｈ，ｍ）。 工程（ｂ） Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモイル酢
酸 Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルカルバモイル酢酸・メチルエステル９７０ｍ
ｇを水酸化ナトリウム１４４ｍｇを含む水−メタノール
（１：１）混合溶液４０ｍｌに懸濁し、室温で５時間攪
拌した。反応終了後、反応液を希塩酸で中和した。析出
した白色固体を濾取し、減圧下乾燥して無色無定型結晶
３１６ｍｇを得た。
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．７０〜１．５０（９Ｈ，ｍ），２．
８９〜３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．５３（２
Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７９（３Ｈ，ｍ），４．２７
〜４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７６〜７．９９（８Ｈ，
ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモイル酢
酸３１６ｍｇ、（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル・塩酸塩２１９ｍｇ、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩１６３ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２２
０ｍｇをテトラヒデロフラン１５ｍｌに溶解し、室温で
２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム，１：９）に付し、無色油
状物質３４０ｍｇを得た。
δ（ｐｐｍ）：０．７０〜１．５０（９Ｈ，ｍ），２．
８９〜３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．５３（２
Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７９（３Ｈ，ｍ），４．２７
〜４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７６〜７．９９（８Ｈ，
ｍ）。 工程（ｃ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモイル酢
酸３１６ｍｇ、（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル・塩酸塩２１９ｍｇ、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩１６３ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２２
０ｍｇをテトラヒデロフラン１５ｍｌに溶解し、室温で
２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム，１：９）に付し、無色油
状物質３４０ｍｇを得た。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．７３（３Ｈ，ｍ），１．０６〜１．
７３（１５Ｈ，ｍ），２．９５〜４．７９（１２Ｈ，
ｍ），６．８３〜８．５０（１３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル３４０ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、室
温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液にて中和した。析出した白色固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、無色無定型結晶８０ｍｇを
得た。
δ（ｐｐｍ）：０．７３（３Ｈ，ｍ），１．０６〜１．
７３（１５Ｈ，ｍ），２．９５〜４．７９（１２Ｈ，
ｍ），６．８３〜８．５０（１３Ｈ，ｍ）。 工程（ｄ） Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン Ｎ−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルカルバモ
イルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン・第３級ブチ
ルエステル３４０ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、室
温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液にて中和した。析出した白色固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム，１：９）に付し、無色無定型結晶８０ｍｇを
得た。
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）：０．７２〜１．７９（９Ｈ，ｍ），２．
９４〜３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３０〜４．８２（４
Ｈ，ｓ），６．８２〜８．４０（１３Ｈ，ｍ） 上記実施例の一覧表を下記に示す。
δ（ｐｐｍ）：０．７２〜１．７９（９Ｈ，ｍ），２．
９４〜３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３０〜４．８２（４
Ｈ，ｓ），６．８２〜８．４０（１３Ｈ，ｍ） 上記実施例の一覧表を下記に示す。
【００９０】
【表１】
【００９１】
【表２】
【００９２】
薬理実験：アンジオテンシンＩＩ拮抗作用 血管研究法の進歩、１９９０年、第４７頁に記載の三俣
らの方法に準じ、ラット胸部大動脈からエクスプラント
法により得た血管平滑筋細胞をトリプシン処理により浮
遊化させた後、５μＭフラツーエーエム（ｆｕｒａ−２
／ＡＭ）を含むＭ１９９培地に懸濁し、１時間インキュ
ベーションすることにより細胞内にフラツー（ｆｕｒａ
−２）を負荷した。ｆｕｒａ−２負荷細胞は２×１０5
個／ｍｌとなるように等張緩衝液に懸濁後、５００μｌ
ずつキュベットに分注した。キュベットを細胞内カルシ
ウム測定装置（ＣＡＦ−１００）に装着し、蛍光測定
（ｅｘ．３４０ｎｍ，３８０ｎｍ ｅｍ．５００ｎｍ）
を開始した。蛍光値が安定した後、検体（ジメチルスル
ホキシド溶液）を添加した。その２分後にアンジオテン
シンＩＩ水溶液（最終濃度１０ｎＭ）を添加することに
より、一過性の細胞内カルシウム上昇に基づく蛍光変化
観察した。細胞内カルシウム濃度はＴｓｉｅｎらの式に
より算出し、アンジオテンシンＩＩ添加前後の細胞内カ
ルシウム濃度の差（Δ〔Ｃａ2+〕）を算出した。ジメチ
ルスルホキシドを添加した場合をコントロールとして、
阻害率を次式により算出した。
らの方法に準じ、ラット胸部大動脈からエクスプラント
法により得た血管平滑筋細胞をトリプシン処理により浮
遊化させた後、５μＭフラツーエーエム（ｆｕｒａ−２
／ＡＭ）を含むＭ１９９培地に懸濁し、１時間インキュ
ベーションすることにより細胞内にフラツー（ｆｕｒａ
−２）を負荷した。ｆｕｒａ−２負荷細胞は２×１０5
個／ｍｌとなるように等張緩衝液に懸濁後、５００μｌ
ずつキュベットに分注した。キュベットを細胞内カルシ
ウム測定装置（ＣＡＦ−１００）に装着し、蛍光測定
（ｅｘ．３４０ｎｍ，３８０ｎｍ ｅｍ．５００ｎｍ）
を開始した。蛍光値が安定した後、検体（ジメチルスル
ホキシド溶液）を添加した。その２分後にアンジオテン
シンＩＩ水溶液（最終濃度１０ｎＭ）を添加することに
より、一過性の細胞内カルシウム上昇に基づく蛍光変化
観察した。細胞内カルシウム濃度はＴｓｉｅｎらの式に
より算出し、アンジオテンシンＩＩ添加前後の細胞内カ
ルシウム濃度の差（Δ〔Ｃａ2+〕）を算出した。ジメチ
ルスルホキシドを添加した場合をコントロールとして、
阻害率を次式により算出した。
【００９３】 （上記式中、Δ〔Ｃａ2+〕control はコントロールにお
ける細胞内カルシウム濃度の差を示し、Δ〔Ｃａ2+〕sa
mple は検体添加時の細胞内カルシウム濃度の差を示
す。） 上記実験で用いられている略語は以下の通りである。 （１） ｆｕｒａ−２／ＡＭ：１−（２−（５”−カル
ボキシオキサゾール−２”−イル）−６−アミノベンゾ
フラン−５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メ
チルフェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢
酸・ペンタアセトキシメチルエステル （２） ｆｕｒａ−２：１−（２−（５”−カルボキシ
オキサゾール−２”−イル）−６−アミノベンゾフラン
−５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフ
ェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ける細胞内カルシウム濃度の差を示し、Δ〔Ｃａ2+〕sa
mple は検体添加時の細胞内カルシウム濃度の差を示
す。） 上記実験で用いられている略語は以下の通りである。 （１） ｆｕｒａ−２／ＡＭ：１−（２−（５”−カル
ボキシオキサゾール−２”−イル）−６−アミノベンゾ
フラン−５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メ
チルフェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢
酸・ペンタアセトキシメチルエステル （２） ｆｕｒａ−２：１−（２−（５”−カルボキシ
オキサゾール−２”−イル）−６−アミノベンゾフラン
−５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチルフ
ェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
【００９４】
【表３】
【００９５】本発明の化合物またはその製薬上許容され
る塩はアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、アンジオ
テンシンＩＩによる血管収縮作用および血圧上昇作用を
強力に抑制し、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなどの高血
圧症、うっ血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管
肥厚などの循環器系疾患の治療に有用である。
る塩はアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、アンジオ
テンシンＩＩによる血管収縮作用および血圧上昇作用を
強力に抑制し、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなどの高血
圧症、うっ血性心不全、心肥大、脳卒中、腎疾患、血管
肥厚などの循環器系疾患の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上畑 雅義 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、ＸはＲ1 ＮＨ−、置換基を有していてもよいア
ルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基
を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有してい
てもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロア
リールまたは環中にＮＲ2 （ここで、Ｒ2 は水素、アシ
ル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニ
ルを示す。）を有する飽和炭素環を示し、置換基として
は１〜３個のハロゲン、−ＯＲ1 、アルキル、アミノ、
−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ1 Ｒ3 、−ＣＯＲ1 、置換基
を有していてもよいアリール（ここで、置換基としては
１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シを示す。）またはヘテロアリールを、Ｒ1 、Ｒ3 は同
一または異なって水素、アルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、置換基を有していてもよいアリール（ここ
で、置換基としては１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシを示す。）またはヘテロアリール
を示す。Ｙ1 、Ｙ2 は同一または異なって水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｏ
Ｒ4 、−ＮＨＲ4 、−ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮＨＲ4 、−
ＣＯＲ 4 、アリールまたはヘテロアリールを示すか、一
緒になって酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ4 は水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール
またはヘテロアリールを示す。 Ｚは−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2
ＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＣＯＮＨ−または単結合を示す。 （１）Ｚが−ＣＯＮＨ−である場合、Ａ1 、Ａ2 は結合
してベンゼン環と縮合した炭素数５〜７個の置換基を有
していてもよいシクロアルカン環を示し、（２）Ｚが−
ＣＨ2 ＣＯＮＨ−、−ＣＯＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＯＣＨ2
ＣＯＮＨ−または単結合である場合、Ａ1 、Ａ2 は水
素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有し
ていてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置
換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有し
ていてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよ
いヘテロアラルキルを示すか、Ａ1 、Ａ2 が結合してベ
ンゼン環と縮合していてもよい炭素数５〜７個の置換基
を有していてもよいシクロアルカン環を示し、置換基と
しては１〜３個のハロゲン、−ＯＲ5 、アルキル、アミ
ノ、−ＣＯＯＲ5 、−ＣＯＮＨＲ5 または−ＣＯＲ5 を
示し、Ｒ5 は水素、アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールを示す。Ｒは水
素、アルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロアラル
キルまたは生体内で加水分解されうる基を示す。）によ
り表されるビフェニルテトラゾール誘導体またはその製
薬上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6116464A JPH0748360A (ja) | 1993-05-31 | 1994-05-30 | ビフェニルテトラゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15434893 | 1993-05-31 | ||
| JP5-154348 | 1993-05-31 | ||
| JP6116464A JPH0748360A (ja) | 1993-05-31 | 1994-05-30 | ビフェニルテトラゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748360A true JPH0748360A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=26454792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6116464A Pending JPH0748360A (ja) | 1993-05-31 | 1994-05-30 | ビフェニルテトラゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0748360A (ja) |
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-
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- 1994-05-30 JP JP6116464A patent/JPH0748360A/ja active Pending
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