JP2009500378A - グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルコキナーゼの活性化剤であり、よってグルコキナーゼ活性の増加が有益な疾患の管理、治療、制御、又は補助療法に有用でありうるジシクロアルキルカルバモイル尿素に関する。
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳動物で見つかっている4つのヘキソキナーゼのうちの一つである[Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer編) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973]。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の第一段階、すなわち、グルコースからグルコース-6-リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定的な細胞内局在を示し、基本的には膵β細胞及び肝実質細胞に存在する。また、GKは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担うことが知られているこれらの二つの細胞種における、グルコース代謝の律速酵素である[Chipkin, S. R., Kelly, K. L.,及びRuderman, N. B., Joslin's Diabetes (C. R. Khan及びG. C. Wier編), Lea及びFebiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994]。GKが最大活性の半分を発揮するグルコース濃度は、約8mMである。他の3つのヘキソキナーゼは、より低い濃度(<1mM)のグルコースで飽和する。したがって、炭水化物含有食の後の、空腹時レベル(5mM)から食後レベル(≒10−15mM)への血中グルコース濃度の増加につれて、GK経路を介したグルコースの流動が生じる[Printz, R. G., Magnuson, M. A.,及びGranner, D. K., Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier,及びD. B. McCormick編), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993]。これらの発見は、十年以上前に、GKがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M. D.及びMatschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年では、トランスジェニック動物での研究から、GKは実際に全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしていることが確認されている。GKを過剰発現する動物では耐糖(グルコース)能が改善される一方、GKを発現しない動物は生後数日以内に重い糖尿病で死亡する(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.等, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.等, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース暴露の増加は、β細胞でのGKを介してインスリン分泌の増加と連動し、肝細胞でのGKを介してグリコーゲン貯蔵の増加と恐らくはグルコース生産量の減少とに連動する。
糖尿病は、特に糖尿病患者での血中グルコースレベルの上昇により顕されるグルコース代謝の減少を特徴とする。内在的な欠陥により、糖尿病は二つの主要なグループに分類される:患者が膵腺でインスリン生産性β細胞を欠損した時に生じるI型糖尿病もしくはインスリン要求性糖尿病(IDDM)、及びβ細胞機能の減少並びに様々な他の異常を有する患者において生じるII型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)である。
たとえスルホニルウレア類がNIDDMの治療に広く用いられるとしても、大部分の例ではこれは満足できるものではない:多くのNIDDM患者において、スルホニルウレア類は、十分に血糖値を正常化させるものではなく、それゆえに患者は、糖尿病合併症に陥る危険性が高い。同様に、多くの患者はスルホニルウレア類を用いた治療への応答能を徐々に失い、それ故に徐々にインスリン療法に移らざるを得ない。この経口血糖降下剤からインスリン療法への患者の移行は、大抵、NIDDM患者中のβ細胞の消耗の原因となる。
現存する糖尿病の治療形態は十分な血糖値制御につながらず、それ故に満足できるものではないため、新規の治療的なアプローチが強く要求されている。
高血圧は、直接的に心不全、腎不全及び脳卒中(脳内出血)につながり得ることが知られている。これらの状態は、患者における短期の死亡原因となり得る。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患の進行に寄与し得る。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期の死亡へとつながらせ得る。
多くの因子が病気の発病に寄与していると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は知られていない。そのような因子には、ストレス、制御されていない感情、制御されていないホルモン放出(レニン、アンジオテンシン アルドステロン系)、腎機能不全による過剰な塩及び水、血管の収縮につながる壁肥厚及び血管系の肥大、及び遺伝的因子がある。
高血圧は、血中インスリン値の上昇と関連し、高インスリン血として知られる状態である。主な作用がグルコース利用、タンパク質合成及び中性脂質の貯蔵の促進であるペプチドホルモンのインスリンは、とりわけ、血管細胞の増殖を促進し、腎ナトリウム貯留を増加させるようにも働く。これらの後者の機能は、グルコース値に影響を与えることなく達成さ得るものであり、高血圧の原因として知られている。例えば、ナトリウム貯留は血液の体積を増加させる一方、末梢血管系の増殖は、末梢毛細血管の収縮を起こし得る。したがって、高インスリン血におけるインスリン値の低下により、高インスリン値により生じる異常血管増殖及び腎ナトリウム貯留を予防することができ、それ故に高血圧は緩和される。
肥満という用語は、脂肪組織の過剰という意味を含むものである。この文脈においては、肥満は、健康リスクを生じる任意の程度の過剰脂肪として最もよく表される。正常と肥満体の個体の間のカットオフは、概算するだけしかできないが、脂肪の増加につれて、肥満により生じる健康リスクは恐らく連続的に増加する。Framinghamの研究によると、所望される体重を20%過剰すると、明確に健康リスクが生じることが示された(Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974)。合衆国では、国立衛生研究所の肥満についてのコンセンサスパネルは、若年成人の85パーセンタイルを越える、相対的な体重もしくはボディー・マス・インデックス(体格指数)(BMI=キログラム体重をメートル身長の二乗で除算したもの)での20%の増加が健康リスクを生じるということに同意した。これらの基準を用いると、合衆国の成人男性の20から30パーセント及び成人女性の30から40パーセントが肥満体である。(NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985)。
軽い肥満でさえ、早死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢疾患及びある種の癌のリスクを増加させる。工業化された西洋世界では、肥満の有病率は、過去数十年間で有意に増加している。肥満の高い有病率とその健康上の影響のために、その予防と治療は、公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
摂食行動の制御は、完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は、視床下部の別々の領域により制御される:視床下部の腹外側核の摂食中枢(VLH)及び腹側正中視床下部の満腹中枢(VMH)。大脳皮質は、摂食を刺激する正のシグナルを摂食中枢から受け、満腹中枢は摂食中枢に対する阻害刺激を送ることによりこの工程を調節する。幾つかの制御工程がこれらの視床下部中枢に影響し得る。満腹中枢は、食事の後の血漿グルコース及び/又はインスリンの増加により活性化され得る。食事により生じる胃拡張は、もう一つの考えられる阻害因子である。さらに、視床下部中枢はカテコールアミン類に感受性であり、ベータアドレナリン性刺激は摂食行動を阻害する。最終的には大脳皮質が摂食行動を制御し、摂食中枢から大脳皮質への刺激が唯一のインプットとなる。心理学的、社会的及び遺伝的因子もまた食物摂取に影響する。
現在、多様な技法が生理的体重減少のために使用可能である。残念ながら、生理的体重減少は、最適化された治療上の目標ではない。むしろ、問題は、大部分の肥満体の患者たちが最終的には彼らの重量を取り戻すことである。体重減少を確立させ、及び/又は持続させるための効果的な手段は、今日の肥満治療における主な課題である。
本発明は、一般式(I)
(上式中、置換基は、以下に定義される)の化合物、並びに添付の実施態様に記載されたその更なる実施態様を提供する。
本発明は、種々の疾患の治療、例えば2型糖尿病の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用もまた提供する。
本明細書全体に与えられる構造式において、以下の用語は示された意味を有する:
ここで用いられる「置換されていてもよく(optionally substituted)」という用語は、置換されていてもよい部分が、無置換であるか、あるいは、一又は複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味するものである。問題とする部分が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
ここで用いられる「隣接する」という用語は、二つの原子もしくは可変原子(団)の相対的な位置に関するものであり、これらの二つの原子もしくは可変原子(団)は一つの結合を共有するか、あるいは、可変原子(団)が指定される時には一つの可変原子(団)がもう片方の前にくるかもしくは後にくるというものである。例えば、「原子Bに隣接する原子A」とは、二つの原子A及びBが一つの結合を共有することを意味する。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものである
「ペルハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルもしくはトリヨードメチルを意味するものである。
この構造接頭辞:Cx−y-アルキル、Cx−y-アルケニル、Cx−y-アルキニル、Cx−y-シクロアリル(cycloalyl)もしくはCx−y-シクロアルキル-Cx−y-アルケニル-などの使用は、xからy個の炭素原子を有する指定された型の基を指定するものである。
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、C2−8-アルケニルもしくはC2−6-アルケニル、について言及するものである。典型的なC2−8-アルケニル基及びC2−6-アルケニル基には、これに限られるものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルが含まれる。
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばC3−8-シクロアルキル、について言及するものである。典型的なC3−8-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばC3−8-シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なC3−8-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロペンテンなどが含まれる。
ここで用いられる「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、一又は二の追加のヘテロ原子もしくは窒素、酸素、硫黄、SOもしくはSO2から選択される基を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ環状基、例えばC3−8-ヘテロシクロアルケニル、について言及するものである。典型的なC3−8-ヘテロシクロアルケニル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプテン、2-ピロリン、3-ピロリン、2-ピラゾリン、イミダゾリン、4H-ピランなどが含まれる。
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Raが上記のように定義されるアルキル、例えばC1−8-アルコキシを与えるC1−8-アルキルである一価基RaO-、について言及するものである。典型的なC1−8-アルコキシ基には、これに限られるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Raが上記のように定義されるアルキルである一価基RaOC(O)-、例えばC1−8-アルコキシカルボニル、について言及するものである。典型的なC1−8-アルコキシカルボニル基には、これに限られるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニルなどが含まれる。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、例えば5から7の環原子を有する芳香族環基、もしくは、例えば7から18の環原子を有する芳香族環系基であって、窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、N-オキシド及び硫黄モノキシド及び硫黄ジオキシドが許容されるヘテロ原子置換体である芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものであり;例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリルなどである。ヘテロアリールとは、以下に列挙する複素環系の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
本発明は、上述の環系の部分的もしくは完全に飽和なアナログにも関する。
であると理解されるべきである。
ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例には、1-インダニル、2-インダニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、
などが含まれる。
ここで用いられる「アルキルスルファニル」という用語は、Raが上記のアルキルである基RaS-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフェニル」という用語は、Raが上記のアルキルである基RaS(O)-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、Raが上記のアルキルであるRaSO2-基について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルファモイル」という用語は、Raが上記のアルキルである基RaNHSO2-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ra及びRbが上記のアルキルである基RaRbNSO2-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフィナモイル」という用語は、Raが上記のアルキルである基RaNHSO-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルフィナモイル」という用語は、Ra及びRbが上記のアルキルである基RaRbNSO-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、Raが上記のアルキルであるRaNH-基について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Raが上記のヘテロアリールである一価基RaO-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、Raが上記のヘテロアリールである基Ra-O-C(O)-について言及するものである。
ここで用いられる「アシルオキシ」という用語は、Raが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基RaC(O)O-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、Raが上記のアリールである基Ra-O-について言及するものである。
ここで用いられる「アロイルオキシ」という用語は、Raが上記のアリールである基RaC(O)O-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Raが上記のヘテロアリールである基RaC(O)O-について言及するものである。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などもしくはそれらの接頭辞のルーツが、置換基の名前(例えばアリールアルコキシアリールオキシ)の中に現れる時は常に、それらは、「アルキル」及び「アリール」について与えられた限定を含むものとして解されるべきである。
ここで用いられるように、「メルカプト」という用語は、置換基-SHについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「カルボキシ」という用語は、置換基-C(O)OHについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「シアノ」という用語は、置換基-CNについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「ニトロ」という用語は、置換基-NO2について言及するものとする。
ここで用いられるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-SO2NH2について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルファニル」という用語は、置換基-S-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルフェニル」という用語は、置換基-S(O)-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルホニル」という用語は、置換基-S(O)2-について言及するものとする。
ここで用いられる「低級」という用語は、一から六の炭素を有する基について言及するものであり、接頭辞Cx−6-により示されてもよい。したがって、低級アルキルはC1−6-アルキルと示されてもよく、低級アルキレンはC2−6-アルキレンと示されてもよい。
例えばCx−y-シクロアルキル-Ca−b-アルケニルのような基は、その基の付加点は最後に記述された基の部分中にあると指定するものとする。
ここで用いられるように、「任意によって(あるいは、〜てもよい)」という用語は、続いて記載された事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味するものであり、起こる場合と、起こらない場合の双方の事象とを含むものである。
ここで用いられるように、「置換される(置換された)」という用語は、指名された一つの置換基もしくは複数の置換基による置換について言及するものであり、特に指示されない限り、複数の置換が許容される。
ここで用いられるように、「付加した(付加された)」もしくは「-」(例えば、足場(scaffold)へのカルボニル付加点を示す-C(O)R11)とは、安定性の共有結合を表すものである。
ここで用いられるように、「含有」もしくは「含有する(含む)」とは、一又は複数の任意のO、S、SO、SO2、NもしくはN-アルキルを有する上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルに沿った任意の位置でのインライン置換について言及するものであり、例えば-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3などを含む。
上記に定義される用語のあるものは、構造式中で複数回生じてもよいが、そのような場合、それぞれの用語は互いに独立して定義されるものとする。
ここで用いられるように、「生分解性エステル」という用語は、a)親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなインビボでの有利な性質を与える、あるいは、b)生物学的に不活性であるが、対象によりインビボで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬(この発明においては、式(I)の化合物)のエステルである。その利点は、例えば、生分解性エステルは経口的に消化管から吸収され、血漿中で(I)へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルエステル(例えば、C1−4)、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステル類が含まれる。
ここで用いられるように、「生分解性アミド」という用語は、a)親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなインビボでの有利な性質を与える、あるいは、b)生物学的に不活性であるが、対象によりインビボで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬(この発明においては、式(I)の化合物)のアミドである。その利点は、例えば、生分解性アミドは経口的に消化管から吸収され、血漿中で(I)へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
「薬理学的有効量」とは、研究者もしくは臨床医に求められている組織、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的な反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。この量は、治療的有効量で有り得る。「治療的有効量」とは、求められている動物もしくはヒトの治療的反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。
ここで用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、病気、疾患もしくは状態を治すという目的での、患者の管理及び世話を意味する。その用語は、患者が罹患しているある疾患の治療の全機能を含むことを意図するものであり、例えば、病気、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減する、病気を予防する、及び/又は、病気、疾患もしくは状態を治癒もしくは除くようなことを含むことを意図するものである。治療する患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
製薬学的に許容される塩は、式Iの化合物を、1から4当量の、例えば、ナトリウム ヒドロキシド、ナトリウム メトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのような塩基と、例えば、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、反応させることにより調製される。溶媒の混合液を用いてよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン(guandine)及びそれらの誘導体などを用いてもよい。あるいは、適用される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸及び酒石酸のような酸による、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサンなどの溶媒中での処理により、調製される。溶媒の混合液を用いてもよい。
本発明は、式(I)
[上式中、
R1は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-C3-8-シクロアルキル、又は縮合ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-C3-8-シクロアルキル又は縮合ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、
・ ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R15から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18;
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14は独立して水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキル、又はアリールを表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R15は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-CF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-NR10R11、-S(O)2CH3、S(O)2CH2CF3、-S(O)2CF3、又は-S(O)2NH2であり;
R16は、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルケニル、R13HN-C1-6-アルキル、R13R14-N-C1-6-アルキル、R13R14-N-C2-6-アルケニル、R13R14-N-S(O)2-C1-6-アルキル、R13R14-N-C(O)-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18は、独立して水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され;あるいはR17とR18はそれらが結合している窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される]
の化合物を提供する。
R1が、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2が、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、
・ ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14が、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキルを独立して表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R15はハロゲン、カルボキシ、又はC1-6-アルコキシであり;
R16はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18が、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され;あるいはR17とR18はそれらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3が、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、又はC1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、又はC1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、
・ ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18;
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14は独立して-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが一又は複数のハロゲンで置換されていてもよいものを表し;
R15はハロゲン、カルボキシ、又はC1-6-アルコキシであり;
R16はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され;あるいは、R17とR18は、それらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される式Iに係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-メチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-ブチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-ピリジルメチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-フルオロベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-クロロベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(o-トリル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-エチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-シクロヘキシルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジルメチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-メトキシベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジル)ビウレット;
又はその薬学的に許容可能な塩。
他の実施態様では、本発明は、2型糖尿病の新規な治療方法において、本発明の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
一態様では、本発明は、本発明に係る化合物の投与を含む低血糖症の予防方法を提供する。
他の態様では、本発明は、低血糖症の予防のための医薬の製造における本発明に係る化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、高血糖症、IGT、インスリン抵抗症候群、シンドロームX、2型糖尿病、1型糖尿病、脂質異常症、高血圧症、及び肥満からなる群から選択される適応症の治療に有用な薬剤であるここに記載の化合物を提供する。
別の態様では、本発明によると、高血糖の治療のための、IGTの治療のための、症候群Xの治療のための、II型糖尿病の治療のための、I型糖尿病の治療のための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、肥満の治療のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動制御のための、もしくは、例えばGLP-1のような、エンテロインクレチン(enteroincretin)の分泌を促進するための、ここに記載される化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、一又は複数の製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、少なくとも一つのここに記載される化合物を活性成分として含む製薬学的組成物が提供される。
別の実施態様では、そのような製薬学的組成物は、約0.05mgから約1000mgの、好ましくは約0.1mgから約500mgの、特に好ましくは約0.5mgから約200mgの本発明に係る化合物を含む、単位投与形態であってもよい。
別の態様では、本発明によると、グルコキナーゼの活性を増加させるための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
別の態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び/又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
更なる態様では、本発明によると、糖尿病性合併症を予防するためのI型糖尿病の補助療法のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
更なる態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び/又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、グルコキナーゼ欠損媒介性の症状/疾患が、若年発症成人型糖尿病、新生児糖尿病もしくは持続性新生児糖尿病である方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、クッシング症候群もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における糖尿病の進行を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、細小血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における大血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を、単独もしくは抗高脂血症薬と組み合わせて治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、アミロイドベータペプチド誘導性の細胞死を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、対象が獣医学的対象である方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、本発明に係る化合物が食物添加物として投与される方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、血糖の正常化から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、肝機能の改善から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、癌のような重病の結果生じるか、もしくは、治療、例えば癌治療もしくはHIV治療の結果である、肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、インスリン要求性II型糖尿病におけるインスリンの補助あるいは代替の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスから生じる肝不全の徴候の無い高血糖の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスが多発外傷もしくは糖尿病性ケトアシドーシスである方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、アポトーシス性の肝障害を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、低血糖を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、I型糖尿病を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、膵島移植手術を受けた患者におけるベータ細胞の量及び機能を保持する及び/又は増加させるための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、外科手術中もしくは後の糖制御を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、肝移植手術を受けた患者における肝機能及び/又は生存率を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。ここで、別の実施態様では、本発明によると、投与が移植手術の前、中もしくは後、あるいはそれらの任意の組み合わせで行われる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性後期合併症を予防もしくは改善する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、I型もしくはII型糖尿病を治療する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、治療が体重の増加を起こさない方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性ケトアシドーシスを予防する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、例えば国際公開第98/08871号(ノボ・ノルディスクA/S)(ここに出典明示により援用する)に開示されているもの、並びに経口的に活性な血糖降下薬が含まれる。
本発明の一実施態様では、本化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニド/ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、チアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037又はT174、あるいは国際公開第97/41097号(DRF-2344)、同第97/41119号、同第97/41120号、同第00/41121号及び同第98/45292号(Dr. Reddy’s Research Foundation)(これらの全てを出典明示によりここに援用する)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、抗高脂血症薬又は抗脂血薬、例えばコレスチルアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プルブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬はセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、例えばシブトラミンである。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬は、アドレナリン作動性CNS刺激薬、例えばデキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドール、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
更に、本化合物は、一又は複数の降圧剤と組み合わせて投与されうる。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロノールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルなどのACE(アンギオテンシン転換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテトラゾシンなどのα遮断薬である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mac Publishing Co., Easton, PA, 1995を更に参考にすることができる。
本発明の一実施態様では、インスリンは、インスリン誘導体で、B29-Ne-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Ne-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Ne-ミリストイルヒトインスリン、B29-Ne-パルミトイルヒトインスリン、B28-Ne-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Ne-パルミトイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B30-Ne-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Ne-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Ne-(N-パルミトイル-g-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Ne-(N-リトコリル-g-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Ne-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン及びB29-Ne-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明の更なる実施態様では、インスリンは酸安定化インスリンである。酸安定化インスリンは、次のアミノ酸残基の置換の一つを有するヒトインスリンの類似体から選択することができる:
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10Eインスリン。
本発明の更なる実施態様では、インスリンはインスリン類似体である。インスリン類似体は、B28がAsp、Lys、Leu、Val、又はAlaであり、B29位がLys又はProである類似体;及びdes(B28−B30)、des(B27)又はdes(B30)ヒトインスリンからなる群から選択されうる。
他の実施態様では、類似体は、B28位がAsp又はLysであり、B29位がLys又はProであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様では、類似体はdes(B30)ヒトインスリンである。
他の実施態様では、インスリン類似体は、B28位がAspであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様では、類似体は、B3位がLysであり、B29位がGlu又はAspである類似体である。
ダイエット及び/又は運動、上述の化合物の一又は複数及び場合によっては一又は複数の他の活性物質との本発明に係る化合物の任意に適切な組合せは本発明の範囲内であると考えられると理解されなければならない。本発明の一実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、例えば、本発明の化合物をメトホルミン及びグリブリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて;本発明の化合物をスルホニル尿素とアカルボース;ナテグリニドとメトホルミン;アカルボースとメトホルミン;スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン;インスリンとスルホニル尿素;インスリンとメトホルミン;インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素;インスリンとトログリタゾン;インスリンとロバスタチン等々と組み合わせて、含有する。
本発明の化合物は、単独、又は製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせで、単回投与もしくは複数回投与の何れかで投与されてよい。本発明に係る製薬学的組成物は、製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤、並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に記載されるような通常の技術に従って、製剤化されてよい。
製薬学的組成物は、特に、例えば、経口、経腸、経鼻、経肺、局所的に(バッカル及び舌下を含む)、経皮、嚢内、腹腔内、経膣及び非経口(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む)経路などの任意の適する経路での投与のために製剤化されてよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療する対象の一般的な状態及び年齢、治療する状態の性質及び選択される活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
経口投与のための液体製剤には、溶液、エマルション、水性もしくは油性懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
非経口投与のための製薬学的組成物には、滅菌水性及び非水性の注射可能な溶液、分散系、懸濁液もしくはエマルション、並びに、使用前に滅菌注射可能な溶液もしくは分散系に再構成される滅菌紛体が含まれる。デポの注射可能な製剤も本発明の範囲内であると考えられる。
他の適する投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
製剤は、便利なことに、当分野の技術者に公知の方法により、単位投与量形態で提供されてよい。例えば1日に1から3回のような、1日に一又は複数回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05から約1000mg、好ましくは約0.1から約500mg、より好ましくは約0.5mgから約200mgを含んでよい。
本発明の化合物は、一般的には、遊離体もしくは製薬学的に許容されるその塩として利用される。例としては、遊離塩基を利用する化合物の酸付加塩、及び遊離酸を利用する化合物の塩基付加塩が挙げられる。「製薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に、遊離塩基を適する有機もしくは無機酸と反応させるか、又は、酸を適する有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製される、この発明の化合物の非毒性塩について言及するものである。本発明に係る化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液もしくは懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で調製される。本発明に係る化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液または懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される塩基で処理することにより、通常の方法で調製される。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学的に許容される塩には、例えばナトリウムもしくはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンが含まれる。製薬学的に許容されないその他の塩には、本発明の化合物の調製に有用であり得るものがあり、これらは本発明の更なる態様を形成する。
適する製薬学的な担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水が挙げられる。同様に、担体もしくは希釈剤は、単独もしくはワックスと混合して、例えばグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような当分野で公知の任意の持続性放出物質を含んでよい。本発明の新規化合物と製薬学的に許容される担体とを組み合わせて形成される製薬学的組成物は、開示される投与経路に適する様々な投与形態で容易に投与される。製剤は、薬学の分野での公知の方法により、単回投与形態で便利に提供されてもよい。
経口使用を意図する組成物は、任意の既知の方法により調製してよく、そのような組成物は、製薬学的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬学的に許容される賦形剤と混合されて、活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;顆粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシア;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよい。錠剤はコートされなくてもよく、あるいは、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間に渡って持続性の作用をもたらすために既知の技術でコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延性物質が用いられてもよい。それらはまた、制御された放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成するために、出典明示によりここに援用される米国特許第4356108号;第4166452号;及び第4265874号に記載される技術によりコートされてもよい。
水性懸濁液には、活性化合物が、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されて含まれてもよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム;拡散剤もしくは湿潤剤は、例えばレシチンのような自然発生的なリン脂質、又は、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液はまた、一又は複数の着色剤、一又は複数の香料、及び、例えばスクロースもしくはサッカリンのような一又は複数の甘味料を含んでもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適する分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤はすでに上述したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料、及び着色剤もまた存在してもよい。
局所的な使用のため、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等が考えられる。この出願の目的のためには、局所適用には口内洗浄及びうがいが含まれる。
本発明の化合物はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類のような様々なリン脂質から形成されてよい。
更に、本発明の化合物の幾つかは、水もしくは一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
固体担体が経口投与に用いられる場合、製剤は、錠剤化され、粉剤もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に収められるか、又は、トローチもしくは菓子錠剤の形態であり得る。固体担体の量は変化に富むであろうが、大抵は約25mgから約1gであるだろう。液体担体が用いられる場合、製剤は、例えば水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセルもしくは無菌の注射用液体の形態であり得る。
コア:
活性化合物(遊離化合物もしくはその塩として) 5.0mg
Lactosum Ph.Eur. 67.8mg
微結晶セルロース(Avicel) 31.4mg
Amberlite(登録商標)IRP88* 1.0mg
ステアリン酸マグネシウムPh.Eur. 適量
コーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett 9−40T** 約0.9mg
* ポラクリン(Polacrillin)カリウムNF、崩壊錠、ローム・アンド・ハース。
** フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。
本発明によると、式(I)の化合物を製造する方法と共に、式(I)の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成方法も提供される。化合物は、容易に利用可能な出発原料、試薬及び通常の合成手順を用いて、以下の反応スキーム(特記しない限り、全ての可変部分はすでに定義したとおりである)に従い、容易に製造することができる。これらの反応においては、細かい詳細には言及していないが、当分野の通常の技術者に既知の変形例を使用することも可能である。
〔グルコキナーゼ活性アッセイ(I)〕
グルコキナーゼ活性は、グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼと組み合わせて分光学的にアッセイし、グルコキナーゼの化合物による活性化を測定する。最終アッセイ物は、50mMのHepes、pH7.1、50mMのKCl、5mMのMgCl2、2mMのジチオスレイトール、0.6mMのNADP、1mMのATP、0.195μMのG-6-Pデヒドロゲナーゼ(ロシュ社より、127671)、15nMの組み換えヒトグルコキナーゼを含む。グルコキナーゼは、N末端HisタグでN末端を欠損したヒト肝臓グルコキナーゼ((His)8−VEQILA……Q466)であり、肝臓抽出GKに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質としてE.coliで発現される。
化合物のグルコース感受性は、10μMの化合物濃度及び5及び15mMのグルコース濃度で測定される。
単離されたラット肝細胞におけるグリコーゲン蓄積の測定:
二段階灌流技術によって、不断(ad libitum)給餌されたラットから肝細胞を単離する。トリパンブルー排除により評価された細胞生存度は、常に80%よりも大きい。4%FCSを含む基本培地(0.1μMのデキサメタゾン、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン、2mMのL-グルタミン及び1nMのインスリンを補充したMedium199(5.5mMグルコース))中30000細胞/ウェルの細胞密度でコラーゲンコートされた96ウェルプレート上に細胞を蒔く。死細胞を除去するために、最初に播いてから1時間後に培地を基本培地に置換する。24時間後に、培地を、9.5mMグルコース及び10nMインスリンを補充した基本培地に換えてグリコーゲン合成を誘導し、次の日に実験を行う。予め加温した(37℃)バッファーA(117.6mMのNaCl、5.4mMのKCl、0.82mMのMg2SO4、1.5mMのKH2PO4、20 mM HEPES、9mMのNaHCO3、0.1%w/vのHAS及び2.25mMのCaCl2、37℃でpH7.4)で肝細胞を2回洗浄し、15mMのグルコースと、例えば1、5、10、25、50もしくは100μMのような、増大する濃度の試験化合物とを含む100μLのバッファーAの中で180分間インキュベートする。標準的な手順(Agius, L.等, Biochem J. 266, 91-102 (1990))を用いて、グリコーゲン含量を測定する。このアッセイに用いた時に、化合物無しのアッセイの結果と比較してグリコーゲン含量の有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
INS-1E細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激:
グルコース応答性のβ細胞株INS-1Eを、Asfari M等, Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されるようにして培養する。その後、細胞を96ウェル細胞培養プレートに播き、ウェル当たり約5×104細胞の密度まで増殖させる。グルコース濃度2.5から15mMのKrebs Ringer Hepesバッファー中において、例えば1、5、10、25、50もしくは100μMの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物を添加するかもしくは添加せずに、2時間インキュベートし、ELISAによるインスリン濃度の測定のために上清を採取することにより(n=4)、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験する。このアッセイに使用した時に、化合物無しのアッセイの結果と比較して、グルコース応答性のインスリン分泌において有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
上述の要素のそのあらゆる可能な変形における任意の組合せは、ここに特段の注記がなければ又は文脈上明らかに矛盾するということがなければ、本発明に包含される。
発明を特定する文脈における(特に特許請求の範囲における)「a」及び「an」及び「the」なる用語並びに類似の表現の使用は、ここに特段の注記がなければ又は文脈上明らかに矛盾するということがなければ、単数と複数の双方をカバーするものとみなされる。
ここでの数値範囲の記載は、ここで特段の説明がない場合には、その範囲内に入るそれぞれ別個の数値を個々に挙げることを省略する方法であることを単に意図しており、それぞれの別個に数値が、それがここに個別に記載されているものとして明細書に含められている。特段の説明がない場合、ここで提供される全ての正確な数値は対応するおよその数値を代表するものである(例えば特定の因子又は測定に関して与えられた全ての正確な例示値は、適切な場合、「約」によって変更される対応のおよその測定値をまた提供していると考えることができる)。
ここに提供される任意のかつ全ての具体例又は例示的語句(例えば「のような」)の使用は、単に発明をより解明するためのものであり、特許請求の範囲に特に記載されていない限り、発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語も、請求項に記載していない要素が発明の実施に必須であることを示しているとみなしてはいけない。
ここでの特許文献の引用及び援用は便宜のためにのみなすもので、そのような特許文献の有効性、特許性及び/又は権利行使可能性についての見解を何ら反映するものではない。
d = 日
g = グラム
h = 時間
MHz = メガヘルツ
L = リットル
M = モル(濃度)
mg = ミリグラム
min = 分
ml = ミリリットル
mM = ミリモル(濃度)
mmol = ミリモル
mol = モル
N = 規定
ppm = 百万分の一
i.v. = 静脈注射
m/z = 質量電荷比
mp = 融点
MS = 質量分析
HPLC = 高圧液体クロマトグラフィー
HPLC−MS = 高圧液体クロマトグラフィー−質量分析
NMR = 核磁気共鳴分光分析
p.o. = 経口
Rt = 保持時間
rt = 室温
s.c. = 皮下
TLC = 薄層クロマトグラフィー
BuOK = tert-ブトキシドカリウム
Boc = tert-ブチルオキシカルボニル
CDI = カルボニルジイミダゾール
DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン
DCM(CH2Cl2)= ジクロロメタン、メチレンクロリド
DHOBt = 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
DIC = 1,3-ジイソプロピル カルボジイミド
DCC = 1,3-ジシクロヘキシル カルボジイミド
DIEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N,N-ジメチルアセタミド
DMAP = 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU = N,N'-ジメチルプロピレンウレア,1,3-ジメチル-2-オキソヘキサヒドロピリミジン
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
HMPA = ヘキサメチルリン酸 トリアミド
HOBt = N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt = 7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH,(LiAlH4)= 水素化リチウムアルミニウム
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
NMP = N-メチルピロリジン-2-オン
NaH = 水素化ナトリウム
NH2OH = ヒドロキシルアミン
PyBroP = ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム
TEA(Et3N) = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
CD3OD = テトラ重水素化メタノール
DMSO-d6 = ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
プロトンNMRスペクトルは、Brucker Avance DPX200(200MHz)、Brucker Avance DPX300(300MHz)及びBrucker Avance DPX400(400MHz)を用いて、テトラメチルシランを内標準として、常温で記録した。化学シフト(δ)は、ppmで与えられる。
以下の装置を用いる:
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A Bin Pump
Hewlett Packardシリーズ1100 カラム区画
Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DADダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発光散乱式検出器
装置は、HP Chemstationソフトウェアにより制御される。
HPLCのポンプは、以下を含む2つの溶出物貯留器に接続される:
方法A: 水中0.01%のTFA
方法B: アセトニトリル中0.01%のTFA
分析は、アセトニトリル勾配で溶出するカラムに適当量の試料(好ましくは1μl)を注入することにより、40℃で行った。
用いたHPLC条件、検出器の設定及び質量分析器の設定は、以下の表で与えられる。
カラム Waters Xterra MS C−18×3mm内径 5μm
勾配 1.5ml/分で7.5分間の5%−100%アセトニトリル線形
検出 210nm(DADからのアナログ出力)
ELS(ELSからのアナログ出力)
MS イオン化様式API−ES
走査100−1000amu ステップ0.1amu
DADの後に、流れは、約1ml/分でELSへと0.5ml/分でMSへと分けられる。
以下の実施例及び一般的手順は、明細書中及び合成スキーム中に見出される一般式(I)についての中間化合物及び最終生成物について言及するものである。以下の実施例を用い、本発明の一般式(I)の化合物の調製を詳述する。記述されるように、時折、本発明の開示範囲に含まれるそれぞれの化合物にその反応を適用できないことこともある。当分野の技術者は、このようなことが起きる化合物を容易に認識するであろう。これらの場合、他の干渉する基の適切な保護、他の一般的な試薬への変更もしくは反応条件のありふれた変更といった当分野の技術者に既知の一般的な変更により、反応を成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書もしくは一般的な他所に開示された他の反応を、対応する本発明の化合物の調製に適用することもできる。全ての調製方法において、出発原料は、既知であるか、もしくは、類似の既知化合物の調製との類推で当分野の技術者により調製され得るか、もしくは、ここに述べる基本手順AからGにより調製され得る。化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又はHPLS-MSの何れかにより確認した。
R1、R2、R3及びR4が式(I)に記載された通りである本発明に係る式(I)の化合物はスキーム1及びスキーム2に概略を記したようにして調製することができる。出発材料は市販化合物であるか、文献に記載された手順に従って調製することができるか又は関連する実施例及び一般的手順に記載されたようにして調製することができる化合物の何れかでありうる。
スキーム1では、一般構造(II)の第2級アミンを、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中でホスゲン又は関連した類似体(例えばトリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等々)で処理することができる。生成物塩化カルバモイル(III)を、尿素(IV)及び水素化ナトリウム(J. Org. Chem. 1973, 38, 3868)の反応を介して調製されたアニオンで処理して、一般式(Ia)の化合物を得ることができる。
一般的手順1
テトラヒドロフラン中の尿素(IV)(スキーム1)に、水素化ナトリウム(1−3当量)を加え、反応混合物を室温で50分撹拌した。ついで、塩化カルバモイル(III)を加え(転化中は氷浴で冷却した)、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.5mlの水に加え、部分的に真空濃縮させ、水(2mL)と酢酸エチル(10mL)を加えた。不溶性物質を濾過して除去し、有機層を集め、真空濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、クロマトグラフィーで精製して、R1、R2、R3及びR4が式(Ia)で定義された通りである所望の生成物(Ia)を得た。
−20〜0℃においてテトラヒドロフラン中の化合物(V)(スキーム2)(市販品)に、アミン(III)とトリエチルアミンを加えた。20分後、アミン(IV)を加え、反応を3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を部分的に濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、LCMSで精製して、R1、R2、R3及びR4が式(Ia)で定義された通りである所望の生成物(Ia)を得た。
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-メチルビウレット
一般的手順1に記載されたようにして調製した。テトラヒドロフラン中のメチル尿素(0.24g)に水素化ナトリウム(油中60%の22mg)を加え、反応混合物を室温で50分間撹拌した。ついで塩化ジシクロヘキシルカルバモイル(0.8g)を加え(添加中は氷浴で冷却した)、その混合物を一晩撹拌した。ついで反応混合物を0.5mlの水に加え、部分的に真空濃縮して、水(2mL)と酢酸エチル(10mL)を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、有機層を集め、真空濃縮した。ついで、粗生成物のアリコートをTHFに溶解させ、分取LCMSによって精製して、所望の生成物(8mg)を得た。
1HNMR(CDCl3):d?1.10−1.90(m,20H),2.33(d,3H),3.22−3.40(m,2H),6.65(s,1H),8.45(s,1H)。
HPLC-MS:m/z=282.1(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-ブチルビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとブチル尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=324.2(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-ピリジルメチル)ビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと1-(3-ピリジルメチル)尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法B):m/z=359.2(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-フルオロベンジル)ビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと4-フルオロベンジル尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=376.2(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-クロロベンジル)ビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと3-クロロベンジル尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=392.2(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(o-トリル)ビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとo-トリル尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=358.2(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ビウレット
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとN-2,2,2-トリフルオロエチル尿素を使用して、一般的手順1に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=350.1(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル)ビウレット
一般的手順2に記載されたようにして調製した。テトラヒドロフラン中のイソシアン酸クロロカルボニル(0.2g)に−20〜0℃でジシクロヘキシルアミン(1当量)とトリエチルアミン(0.27mL)を加えた。20分後、2-アミノチアゾール(0.2g)を加え、反応を3時間かけて室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 20ジクロロメタン:1メタノール)によって精製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=351.6(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-エチルビウレット
ジシクロヘキシルアミンとエチルアミンを使用して、一般的手順2に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=296.7(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-シクロプロピルビウレット
ジシクロヘキシルアミンとシクロプロピルアミンを使用して、一般的手順2に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=308.6(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジルメチル)ビウレット
ジシクロヘキシルアミンと2-(アミノメチル)ピリジンを使用して、一般的手順2に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=359.7(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-メトキシベンジル)ビウレット
ジシクロヘキシルアミンと4-メトキシベンジルアミンを使用して、一般的手順2に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=388.6(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジル)ビウレット
ジシクロヘキシルアミンと2-アミノピリジンを使用して、一般的手順2に記載されているようにして調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=345.5(M+1)
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
イソシアン酸クロロカルボニル、ジシクロヘキシルアミン及び2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステルを使用し、一般的手順2及び3に記載されたようにして、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸エチルエステル)ビウレットを調製した。室温でのメタノール中の水酸化ナトリウム(1N)を使用したエステル加水分解により表題化合物を得た。
HPLC-MS(方法A):m/z=441,Rt=2.29分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-イソブチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-イソブチルアミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=433,Rt=2.35分
1-(trans-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=455,Rt=2.43分
1-(trans-プロピルオキシシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
1-(trans-4-エチルオキシシクロヘキシル)-1-シクロヘキシルアミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=499,Rt=2.28分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-ブチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-ブチルアミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=429,Rt=2.24分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(プロピオン酸)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、3-アミノプロピオン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=354,Rt=2.03分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシルメチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシルメチルアミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=469,Rt=1.39分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロペンチルメチル5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロペンチルメチルアミン、2-アミノチアゾール-5-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=368,Rt=2.09分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(ブタン酸)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、4-アミノブタン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=368,Rt=2.09分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(1-トリフルオロメチル-プロピオン酸)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、3-アミノ-2-トリフルオロプロピオン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=422,Rt=2.30分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(メチル-4-カルボキシ安息香酸)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、4-アミノメチル-安息香酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=416,Rt=2.31分
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(trans-4-カルボキシシクロヘキシルメチル)ビウレット
シクロヘキシル-(4-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミン、4-アミノメチル-シクロヘキサン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
HPLC-MS(方法A):m/z=422,Rt=2.31分
Claims (14)
- 式(I)
[上式中、
R1は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-C3-8-シクロアルキル、又は縮合ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-C3-8-シクロアルキル又は縮合ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、
・ ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R15から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18;
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14は独立して水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキル、又はアリールを表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R15は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-CF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-NR10R11、-S(O)2CH3、S(O)2CH2CF3、-S(O)2CF3、又は-S(O)2NH2であり;
R16は、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルケニル、R13HN-C1-6-アルキル、R13R14-N-C1-6-アルキル、R13R14-N-C2-6-アルケニル、R13R14-N-S(O)2-C1-6-アルキル、R13R14-N-C(O)-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18は、独立して水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され;あるいはR17とR18はそれらが結合している窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、又はC3-8-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2が、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、
・ C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14は、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキルを独立して表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R15はハロゲン、カルボキシ、又はC1-6-アルコキシであり;
R16はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され;あるいはR17とR18はそれらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、ハロゲン、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-C1-6-アルキル、-CF3、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシル-メチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R5、R6、R7及びR8で置換されていてもよく;
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基R9、R10、R11及びR12で置換されていてもよく;
R3は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、又はC1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R20から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、又はC1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、
・ C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3;又は
・ -NR13R14;又は
・ C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
・ -C(O)-R16、-S(O)2-R16、-C(O)-NR17R18、-S(O)2-NR17R18、-C1-6-アルキル-C(O)-NR17R18;
からなる群から独立して選択され;あるいは
R13とR14は独立して-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキルで、そのそれぞれが一又は複数のハロゲンで置換されていてもよいものを表し;
R15はハロゲン、カルボキシ、又はC1-6-アルコキシであり;
R16はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R15から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R17とR18は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、R19から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され;あるいは、R17とR18は、それらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する3〜8員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R19は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、又は-S(O)2NH2であり;
R20とR21は、ハロゲン、カルボキシ、オキソ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、カルボキシ-C2-6-アルケニルチオ、カルボキシ-C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルスルファモイル、C1-6-アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)-C1-6-アルキルからなる群から独立して選択される請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R4が、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、又はアリール-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項3に記載の化合物。
- R4が、C1-6-アルキル、ヘテロアリール、又はアリール-C1-6-アルキルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項4に記載の化合物。
- R4が、C1-6-アルキル、チアゾリル又はフェニルメチルであり、そのそれぞれが、R21から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項5に記載の化合物。
- R21がハロゲン又はカルボキシ-C1-6-アルキルチオである請求項3から6の何れか一項に記載の化合物。.
- R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12がC1-6-アルキルから独立して選択される請求項3から7の何れか一項に記載の化合物。
- 1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-メチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-ブチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-ピリジルメチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-フルオロベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(3-クロロベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(o-トリル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-エチルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-シクロヘキシルビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジルメチル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(4-メトキシベンジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-ピリジル)ビウレット;
1,1-ビス-(シクロヘキシル)-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-イソブチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-プロピルオキシシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-ブチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(プロピオン酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシルメチル-5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロペンチルメチル5-(2-チアゾリル-5-スルファニル-酢酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(ブタン酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(1-トリフルオロメチル-プロピオン酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(メチル-4-カルボキシ安息香酸)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(trans-4-カルボキシシクロヘキシルメチル)ビウレット;
1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-1-シクロヘキシル-5-(ピロリドン-N-プロピル)ビウレット;
から選択される請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な担体と請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
- 2型糖尿病の治療方法において、請求項1に記載の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる症状又は疾患の治療方法であって、症状又は疾患が、代謝性疾患、血糖降下、高血糖症、耐糖能障害(IGT)、シンドロームX、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖障害(IFG)、I型糖尿病、耐糖能障害(IGT)からII型糖尿病への進行の遅延化、インスリンを必要としないII型糖尿病からインスリンを必要とするII型糖尿病への進行の遅延化、脂質異常症、高脂血症、高血圧、肥満の治療又は予防、食物摂取量の低下、食欲調節、摂食行動の調節、及び腸インクレチンの分泌亢進から選択される方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、一又は複数の更なる活性物質と任意の適切な比で組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含んでなる症状又は疾患の治療方法であって、該更なる活性物質が、抗糖尿病薬、高脂血症治療薬、抗肥満薬、血圧降下薬及び糖尿病から生じるか糖尿病に伴う合併症の治療剤から選択される方法。
- 症状又は疾患が、代謝性疾患、血糖降下、高血糖症、耐糖能障害(IGT)、シンドロームX、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖障害(IFG)、I型糖尿病、耐糖能障害(IGT)からII型糖尿病への進行の遅延化、インスリンを必要としないII型糖尿病からインスリンを必要とするII型糖尿病への進行の遅延化、脂質異常症、高脂血症、高血圧、肥満の治療又は予防、食物摂取量の低下、食欲調節、摂食行動の調節、及びエンテロインクレチン分泌の亢進から選択される請求項12又は13に記載の症状又は疾患の治療方法。
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