JP2010515701A - ウレアグルコキナーゼアクチベーター - Google Patents

ウレアグルコキナーゼアクチベーター Download PDF

Info

Publication number
JP2010515701A
JP2010515701A JP2009545167A JP2009545167A JP2010515701A JP 2010515701 A JP2010515701 A JP 2010515701A JP 2009545167 A JP2009545167 A JP 2009545167A JP 2009545167 A JP2009545167 A JP 2009545167A JP 2010515701 A JP2010515701 A JP 2010515701A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thiazol
ylsulfanyl
cyclopentylmethyl
ureido
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009545167A
Other languages
English (en)
Inventor
アントニー ムレイ，
イェスパー ラウ，
ペール ヴェドセ，
Original Assignee
ノボ・ノルデイスク・エー／エス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノボ・ノルデイスク・エー／エス filed Critical ノボ・ノルデイスク・エー／エス
Publication of JP2010515701A publication Critical patent/JP2010515701A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

この出願は、新規のウレアグルコキナーゼアクチベーター、及び種々の病気を処置、例えば２型糖尿病を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。さらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの調製方法も含む。

Description

この出願は、新規のウレアグルコキナーゼアクチベーター、及び関連疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
グルコキナーゼ(ＧＫ)は、哺乳動物に見出される４つのヘキソキナーゼのうちの一つである[Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer編) Academic Press, New York, N.Y., 頁1-48, 1973]。ヘキソキナーゼはグルコース代謝における第１段階、すなわちグルコースのグルコース-６-ホスファートへの転換を触媒する。グルコキナーゼは、主として膵臓のβ細胞及び肝臓の実質細胞に見出され、限られた細胞分布を有する。さらにＧＫは、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担っていることが知られている、これら２つの細胞型における、グルコース代謝についての律速酵素である[Chipkin, S. R., Kelly, K. L.,及びRuderman, N. B. Joslin's Diabetes(C. R. Khan 及び G. C. Wier編), Lea及びFebiger, Philadelphia, Pa., 頁97-115, 1994]。ＧＫが最大半量活性を示すグルコース濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、かなり低濃度(＜１ｍＭ)でグルコースで飽和している。よって、空腹時(５ｍＭ)から炭水化物を含む食事の後の摂食後(≒１０−１５ｍＭ)レベルまで、血糖濃度が増加するにつれて、ＧＫ経路を通るグルコースの流束が増す[Printz, R. G., Magnuson, M. A., 及びGranner, D. K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13(R. E. Olson, D. M. Bier, 及びD. B. McCormick編), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., 頁463-496, 1993]。１０年以上前から、これらの発見は、ＧＫが、β細胞及び肝細胞においてグルコースセンサーとして機能しているという仮説の一因とされている(Meglasson, M. D. 及びMatschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究では、ＧＫが確かに全身グルコースホメオスタシスにおける重要な役割を担っていることが確認されている。ＧＫを発現していない動物は、重篤の糖尿病を患い、誕生から数日のうちに死亡しているが、ＧＫが過剰発現している動物は改善されたグルコース耐性を有している(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, Aら, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, Fら, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコースへの暴露が増加すると、β細胞中のＧＫを介して、増加したインスリン分泌物とカップリングし、肝細胞におけるグリコーゲンの堆積が増加し、おそらくグルコース生成が低下する。
若年発症成人型糖尿病ＩＩ型(ＭＯＤＹ-２)がＧＫ遺伝子における機能変異の喪失に起因するとの発見により、ＧＫがまたヒトにおいてグルコースセンサーとして機能していることが示唆される(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, Lら, Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトにおけるグルコース代謝の調節に対するＧＫの重要な役割を裏付けるさらなる証拠が、増加した酵素活性を有するＧＫの変異形態を発現する患者が同定されたことで得られた。これらの患者は、血漿インスリンの不適切に上昇したレベルに関連した空腹時低血糖を示す(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, Mら, New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。ＧＫ遺伝子の変異は、２型糖尿病を患っている患者の大半では見出されないが、ＧＫを活性化させ、よってＧＫセンサーシステムの感度を増加させる化合物は、全ての２型糖尿病に特徴的な高血糖の処置に有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流束を増加させ、これが、増加したインスリン分泌物とカップリングされるであろう。このような薬剤は２型糖尿病の処置に有用であろう。いくつかのＧＫアクチベーターが既知であり、例えば、米国特許第2004/0014968号(HofmanN-La Roche Inc.)、国際公開第2003/055482号(Novo Nordisk A/S)、及び国際公開第2004/002481号(Novo Nordisk A/S)が参照される。
糖尿病は、糖尿病患者においてとりわけ血糖値が上昇することでそれ自体が現れるグルコース代謝障害により特徴付けられる。根底にある欠陥により、２つの主要グループ：膵線においてインスリンを生成するβ細胞が不足した患者の場合に生じる１型糖尿病、又はインスリン依存性糖尿病(ＩＤＤＭ)、及び他の異常の範囲に加えてβ細胞の機能障害を患っている患者で生じる２型糖尿病、又はインスリン非依存性糖尿病という、糖尿病の分類に至る。
１型糖尿病患者は、現在、インスリンで処置されるが、多くの２型糖尿病患者は、β細胞の機能を刺激するスルホニルウレア、又はインスリンに対して患者の組織感受性を高める薬剤インスリンを用いて又はインスリンを用いて処置される。インスリンに対する組織感受性を高めるのに適用される薬剤の中で、例えば、メトホルミンが代表的なものである。
スルホニルウレアはＮＩＤＤＭの処置に幅広く使用されているのにもかかわらず、ほどんどの場合、この治療は満足のいくものではない：多くのＮＩＤＤＭ患者において、スルホニルウレアは、血糖値を正常化させるのに十分ではなく、よって、患者は糖尿病性合併症にかかる高い危険性にさらされている。また、多くの患者は、スルホニルウレアを用いた処置に対して応答する能力を徐々に喪失し、よって、徐々にインスリン治療にシフトさせられる。経口血糖降下剤からインスリン治療への患者のこのシフトは、通常、ＮＩＤＤＭ患者におけるβ細胞の消耗に基づく。
正常な被験者並びに糖尿病の被験者において、肝臓は、高血糖症を回避するために、グルコースを生成する。このグルコース生成は、新規のグルコースの細胞内合成である糖新生又はグリコーゲン貯蔵からのグルコースの放出に由来する。しかしながら、２型糖尿病において、肝臓のグルコース産出の調節はあまりコントロールされず、増加し、一晩絶食した後では、２倍になる場合もある。さらに、これらの患者には、絶食による血漿グルコースレベルの増加度合いと、肝臓でのグルコース生成速度との間に、強い相関がある。同様に、病気がインスリン治療により適切にコントロールされないならば、１型糖尿病において肝臓でのグルコース生成が増加するであろう。
糖尿病治療の現在の形態では、十分な血糖コントロールができないので、不満足であり、新規な治療的方法に対して大きな需要がある。
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、アメリカ合衆国及び西ヨーロッパでは、主要な死亡原因であると認識されている。アテローム性動脈硬化症及び閉塞性心疾患に至る病理学的順序はよく知られている。この順序の初期段階は、頚動脈、冠動脈及び脳動脈、及び大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主として、平滑筋細胞、及び動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージに見出される脂質沈着の存在のため、黄変している。さらに、脂肪線条の内部に見出されるほとんどのコレステロールにより、順番に、脂質を含み、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカン類で囲まれた、蓄積した内膜の平滑筋細胞からなる「線維性プラーク」が生じると仮定されている。細胞とマトリックスにより、細胞片、さらには細胞外脂質の、さらに深部への沈着をカバーする、線維性キャップが形成される。脂質は主として遊離のエステル化したコレステロールでる。線維性プラークはゆっくりと形成され、そのうちに、動脈閉塞、及び進行性のアテローム性動脈硬化症を特徴付ける動脈性痙攣及び壁在性血栓症になる傾向があると説明される、石灰化、壊死性で進行性の「複合病変」になると思われる。
疫学的証拠では、アテローム性動脈硬化症のための循環器疾患(ＣＶＤ)の原因である第１危険因子として、高脂血症が堅く確立されている。近年、医療専門家のリーダーは、ＣＶＤの予防における必須段階として、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることの重要性を再認識している。現在、「正常」の上限は、これまで理解されてきたものよりもかなり低いことが知られている。結果として、欧米人口のかなりの部分が、特に高い危険性にさらされていると認められている。独立した危険因子には、グルコース不耐性、左室肥大、高血圧、及び男性であることである。少なくとも部分的にはこの人口に多くの独立した危険因子が存在しているため、循環器疾患は糖尿病患者の中で特に蔓延している。よって、一般的な人々、及び糖尿病患者において、高脂血症の処置が成功することは、医学的に極めて重要なことである。
高血圧(又は血圧上昇)は、種々の他の疾患、例えば腎動脈狭窄、褐色細胞腫、又は内分泌疾患に対する二次的兆候として、ヒト集団に生じる病状である。しかしながら、高血圧は、原因となる要因及び疾患が未知である多くの患者でも証明されている。このような「本態性の」高血圧は、多くの場合、肥満症、糖尿病、及び高トリグリセリド血症等の疾患に関連しているが、これらの疾患の関連性は解明されていない。さらに、多くの患者は、病気又は疾患の任意の他の兆候が全く存在しないのに、高血圧の兆候を示す。
高血圧により、心不全、腎不全、及び脳卒中(脳出血)に直接至る可能性があることが知られている。これらの病状は、患者を短期間で死亡させる原因となる可能性がある。また高血圧は、アテローム性動脈硬化症及び冠疾患発症の一因となる可能性もある。これらの病状は徐々に患者を弱らせ、長時間かけて死に至らしめるおそれがある。
多くの要因が発病の一因であると考えられているのにもかかわらず、本態性高血圧の正確な原因は知られていない。このような要因としては、ストレス、制御されない興奮、調節不能のホルモン放出(レニン、アンジオテンシン・アルドステロン系)、腎臓の機能不全による過剰の塩類及び水分、収縮した血管に帰する壁厚化及び脈管構造の肥大、及び遺伝的要因が挙げられる。
本態性高血圧の処置は、上述した要因を念頭においてなされる。よって、広範囲のベータ-ブロッカー、血管収縮剤、アンジオテンシン転換酵素インヒビター等が、降圧剤として開発され、市販されている。これらの化合物を利用する高血圧の処置は、心不全、腎不全、及び脳出血等の、短期間での死亡を予防するのに有益であることが証明されている。しかしながら、長期間にわたり、高血圧に原因があるアテローム性動脈硬化症又は心疾患の発病には、問題が残ったままである。このことは、血圧上昇が低下しても、本態性高血圧の根底にある原因が、この処置に応答していない、ということを意味している。
高血圧は、血中インスリンレベルの上昇、高インスリン血症として知られている病状に関連している。主要な作用がグルコースの利用、タンパク質の合成、及び中性脂肪の形成及び貯蔵といったペプチドホルモンであるインスリンは、とりわけ、血管細胞成長を促進させ、腎ナトリウム貯留を増加させるように作用する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を与えることなく達成可能であり、高血圧の原因として知られている。例えば、末梢脈管構造の成長は、末梢毛細管の収縮を引き起こし、一方、ナトリウムの貯留は血液量を増加させる。よって、高インスリン血症においてインスリンレベルを低下させると、インスリンレベルが高いことに起因する、異常な血管成長、及び腎ナトリウム貯留を予防でき、よって、高血圧が軽減する。
心肥大は、突然死、心筋梗塞、及びうっ血性心不全の発病における、かなり危険な因子である。これらの心臓事象は、少なくとも部分的に、虚血及び再灌流の後の心筋損傷に対する感受性が増加したためであり、外来患者並びに周術期の環境において生じるおそれがある。有害な心筋の周術期予後、特に周術期の心筋梗塞を予防又は最小化するのに必要な、未だ対処されていない医療が存在する。非心臓及び心臓手術の双方とも、心筋梗塞又は死亡に対して、かなりの危険性を伴う。非心臓手術を受けた数７百万の患者が、いくつかのシリーズでは２０−２５％と高い重篤な心臓合併症と周術期の死亡の発生率を伴う危険性にさらされていると考えられている。さらに、毎年、冠動脈バイパス手術を受けている４００００人の患者の中で、約５％に周術期の心筋梗塞が発生し、１-２％が死亡していると推定されている。現在、この分野において、周術期の心筋虚血による心臓組織の損傷を低減させ、又は虚血発症に対し心臓耐性を高める薬物療法は存在しない。このような治療により、救命され、入院加療が低減し、生活の質が高まり、高い危険性にある患者の全体的な医療費が低減すると予測されている。
肥満症は、非常に多くの一般的な病気、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、及び糖尿病の発病についての、よく知られた危険因子である。肥満の人々、よってこれらの病気の発生率は、全先進工業国において増加している。運動、ダイエット、及び食事制限を除き、効果的にかつ許容可能に体重を低減させるための確証的な薬理学的処置法は、現在存在しない。しかしながら、間接的ではあるが、重要な影響の故に、致死に至る、及び一般的な病気における危険因子として、肥満の処置法及び／又は食欲を調節する手段を見出すことは重要である。
肥満なる用語は、脂肪組織が過剰であることを意味する。この文脈で、肥満は、健康上の危険性を付与する任意の度合いの過剰な脂肪症と最もよく見なされる。正常と肥満のヒトとの間のカットオフは概算だけができるが、おそらく、肥満症により生じる健康上の危険性は、脂肪症の増加に連続している。フラミンガム(Framingham)研究では、所望の体重を２０％超過すると、健康上の危険性が明確に生じることが示されている(Mann GV N.Engl.J.Med 291:226, 1974)。アメリカ合衆国において、肥満症についての国立衛生研究所のコンセンサスパネルは、若年成人の８５パーセンタイルを越える相対的重さ又は肥満度指数(ＢＭＩ＝身長(メートル)の２乗で体重(キログラム)を割ったもの)の２０％増加が健康上の危険性を構成することに合意した。これらの判断基準を使用すると、アメリカ合衆国では、成人男性の２０〜３０パーセント、及び成人女性の３０〜４０パーセントが肥満である(NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985)。
軽度の肥満症でさえ、時期尚早の死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患、及びある種類の癌に対する危険性が増加している。欧米の先進工業国において、肥満症の罹患率は、過去２〜３０年前においてかなり増加している。肥満症の発症率が高く、またその健康上の影響のために、その予防及び処置は、公衆衛生の優先権を高くすべきである。
エネルギーの取込が消費を上回った時、過剰なカロリーが脂肪組織に貯蔵され、この正味バランスが長期間に渡ったならば、肥満症になる、すなわち体重バランスに対して２つの要素が存在し、いずれかの側(取込又は消費)における異常により、肥満症に至る可能性がある。
摂食行動の調節は、完全には理解されていない。ある程度、食欲は視床下部の別々の領域：視床下部腹外側核(ＶＬＨ)における摂食中枢、及び視床下部原内側核(ＶＭＨ)における満腹中枢によりコントロールされている。大脳皮質は、摂食を刺激する摂食中枢からの正の信号を受信し、満腹中枢が、摂食中枢に抑制インパルスを送信することにより、このプロセスは調節される。いくつかの調節プロセスは、これらの視床下部中心に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食事後の血漿グルコース及び／又はインスリンの増加により活性化され得る。食事で誘発される胃拡張は、他の潜在的抑制因子である。さらに視床下部の中心はカテコールアミン類に対して敏感で、ベータアドレナリン刺激により摂食行動が抑制される。最終的に、大脳皮質は摂食行動をコントロールし、摂食中枢から大脳皮質へのインパルスが、唯一の入力である。また、心理学的、社会的、及び遺伝的要因も食物取込に影響を及ぼす。
現在、様々な技術が、初期体重の減少をもたらすために利用できる。残念なことに、初期体重の減少は、最善の治療目的ではない。むしろ、多くの肥満患者は、結局彼らの体重を取り戻すという問題がある。体重減少を確立させ及び／又は維持するための効果的な手段が、今日の肥満症の処置における、主なチャレンジである。
本発明は、実施態様に記載されたようなウレアグルコキナーゼアクチベーターを提供する。
また本発明は、種々の病気を処置、例えば２型糖尿病を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。さらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及びこのような調製方法も含まれる。
ここで、また本明細書において与えられる構造式において、以下の用語は提示した意味を有する：
ここで使用される場合、「場合によっては」なる用語は、以下に記載する事象が、生じても生じなくてもよく、生じた事象と生じなかった事象の双方を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「置換された」なる用語は、命名された置換基又は置換基類を用いた置換を意味し、特に記載がない場合は、複数の置換も許容可能である。
ここで使用される場合、「結合した」又は「-」(例えば、骨格へのカルボニル結合点を示す-Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)は、安定した共有結合を示す。
ここで使用される場合、「含む」又は「含有」なる用語は、例えば-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３を含む、任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ-アルキルの一又は複数を用いた、上述したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基に沿った任意の位置での、インライン置換を意味しうる。
所定の上述した用語は、構造式において１回以上存在していてもよく、このような存在時に、各用語は互いに独立して記載されるべきである。
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質(この発明では、式(Ｉ)の化合物)と溶媒により形成される、可変の化学量論的複合体のことである。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものである。溶媒は、例えば水、エタノール、又は酢酸でありうる。
ここで使用される場合、「バイオ加水分解性エステル」なる用語は、ａ）親物質の生物活性に干渉しないが、作用の持続時間、作用開始等、インビボにおいて、物質に有利な特性を付与し、又はｂ）生物学的に不活性であるが、被験者により、インビボで生物学的有効成分に容易に転換する原体(この発明では、式(Ｉ)の化合物)のエステルのことである。例えば、バイオ加水分解性エステルには、腸から経口的に吸収され、血漿中で(Ｉ)に形質転換するという利点がある。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、例えば低級アルキルエステル(例えば、Ｃ１−４)、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。
ここで使用される場合、「バイオ加水分解性アミド」なる用語は、ａ）親物質の生物活性に干渉しないが、作用の持続時間、作用開始等、インビボにおいて、物質に有利な特性を付与し、又はｂ）生物学的に不活性であるが、被験者により、インビボで生物学的有効成分に容易に転換する原体(この発明では、一般式(Ｉ)の化合物)のアミドのことである。例えば、バイオ加水分解性アミドには、腸から経口的に吸収され、血漿中で(Ｉ)に形質転換するという利点がある。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、例えば低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語には、バイオ加水分解性アミド及びバイオ加水分解性エステルが含まれ、またａ）このようなプロドラッグにおけるバイオ加水分解性機能が、式(Ｉ)の化合物に含まれる化合物、及びｂ）付与された官能基にて、生物学的に酸化又は還元し、式(Ｉ)の原体を生じる化合物も含まれる。このような官能基の例には、限定されるものではないが、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、tert-ブチル等が含まれる。
「製薬的有効量」なる用語は、研究者又は臨床医により探究されている、組織、動物又はヒトの生物学的又は医薬的応答を誘発するであろう、薬剤又は医薬品の量を意味する。この量は治療的有効量とすることができる。「治療的有効量」なる用語は、探究されている動物又はヒトの治療的応答を誘発するであろう、薬剤又は医薬品の量を意味する。
ここで使用される場合「処置」及び「処置する」なる用語は、病気、疾患又は病状に抗することを目的として、患者を管理及び世話することを意味する。本用語には、病気、疾患又は病状の進行の遅延化、兆候又は合併症の軽減又は救済、病気の予防、及び／又は病気、疾患又は病状の治癒又は除去等、患者が患っている疾患に対する全範囲の処置を含むことを意図している。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
ここで使用される場合、「製薬的に許容可能な塩」なる用語には、製薬的に許容可能な酸付加塩、製薬的に許容可能な塩基との付加塩、製薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩も含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、スルファート類、ニトラート類、ホスファート類、ペルクロラート類、ボラート類、アセタート類、ベンゾアート類、ヒドロキシナフトアート類、グリセロホスファート類、及びケトグルタラート類等が含まれる。さらに、製薬的に許容可能な無機酸又は有機酸の付加塩の例には、参照としてここに取り込まれる、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2,に列挙された製薬的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウムの塩が含まれる。アミン類及び有機アミン類の例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン、及びグアニジン等が含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、及びヒスチジン等が含まれる。
製薬的に許容可能な塩は、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウム等の塩基の１〜４当量と、式Ｉの化合物とを反応させることにより調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。また、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン(guandine)及びそれらの誘導体等の有機塩基を使用してもよい。また、酸付加塩は、適切であるならば、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒において、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、アスコルビン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸等の酸を用いて処理することにより調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。
ここで使用される場合、「併用治療」、「組合せた」、「組合せて」等の用語は、本発明のグルコキナーゼアクチベーター化合物と他の活性化合物を含有する、単一の製薬用投与製剤を投与する、並びにそれ自体別々の、製薬用投与製剤でそれぞれの活性剤を投与することを称する。別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物及び他の活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は別々のずれた時間、すなわち逐次、患者に投与することができる。異なる投与製剤により与えられる場合、投与経路は、各薬剤で同じ又は異なっていてもよい。個々の薬剤において公知である、又は考慮されている投与経路は、本発明の実施に適したものである。
本発明は新規の化合物を提供するものであり、該化合物は以下のもの：
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-＃ｍ！-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
[２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
[２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
又はその製薬的に許容可能な塩；
から選択される。
一実施態様において、本発明は新規の化合物を提供するものであり、該化合物は次のもの：
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-シクロペンチルメチル-３-＃ｍ！-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２，６−ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
又はその製薬的に許容可能な塩；
から選択される。
他の実施態様において、本発明は：製薬的に許容可能な担体、及び本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含有する新規の医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は：治療的有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む、２型糖尿病を処置する新規の方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、高血糖症を予防する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、高血糖症を予防する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
他の実施態様において、高血糖症、ＩＧＴ、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧、及び肥満症からなる群から選択される兆候の処置に有用な薬剤である、ここに記載の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、医薬として使用するための、ここに記載の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、高血糖症を処置、ＩＧＴを処置、シンドロームＸを処置、２型糖尿病を処置、１型糖尿病を処置、脂質代謝異常を処置、高脂血症を処置、高血圧を処置、肥満症を処置、食物取込を低下、食欲を抑制、摂食行動を調節、又はエンテロインクレチン(enteroincretins)、例えばＧＬＰ-１の分泌を向上させるための、ここに記載の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、一又は複数の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性成分として、ここに記載の少なくとも一の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
一実施態様において、このような医薬組成物は、単位投与形態で、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよい。
他の実施態様において、本発明は、グルコキナーゼ活性を増加させるための、本発明の化合物を使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、代謝疾患を処置、血中グルコースを低下、高血糖症を処置、ＩＧＴを処置、シンドロームＸを処置、空腹時血中グルコース不良(ＩＦＧ)を処置、２型糖尿病を処置、１型糖尿病を処置、耐糖能障害(ＩＦＧ)の２型糖尿病への進行を遅延化、インスリン非依存性２型糖尿病のインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延化、脂質代謝異常を処置、高脂血症を処置、高血圧を処置、食物取込を低下、食欲を抑制、肥満症を処置、摂食行動を調節、又はエンテロインクレチンの分泌を向上させる医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。他の実施態様において、本発明は、糖尿病合併症の発病を予防する、１型糖尿病の補助療法用の医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は。哺乳動物被験者におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスを処置、又は機能性胃腸症、特に過敏性腸症候群を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
一実施態様において、本発明は、さらなる抗糖尿病剤を用いた処置を含むレジメンにおける、上述した任意の使用を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、代謝疾患を処置、血中グルコースを低下、高血糖症を処置、ＩＧＴを処置、シンドロームＸを処置、空腹時血中グルコース不良(ＩＦＧ)を処置、２型糖尿病を処置、１型糖尿病を処置、耐糖能生涯(ＩＦＧ)の２型糖尿病への進行を遅延化、インスリン非依存性２型糖尿病のインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延化、脂質代謝異常を処置、高脂血症を処置、高血圧を処置、肥満症を処置又は予防、食物取込を低下、食欲を抑制、摂食行動を調節、又はエンテロインクレチンの分泌を向上させるための、本発明の化合物又は上述した医薬組成物の使用を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、糖尿病合併症の発病を予防する、１型糖尿病の補助療法のための、本発明の化合物又は上述した医薬組成物の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、哺乳動物被験者におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスを処置、又は機能性胃腸症、特に過敏性腸症候群を処置するための、本発明の化合物又は上述した医薬組成物の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、グルコキナーゼ変異に起因する、グルコキナーゼ欠損症に媒介される病状／病気を処置する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、グルコキナーゼ欠損症に媒介される病状／病気が、若年発症成人型糖尿病、新生児糖尿病、又は持続性新生児糖尿病である方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物をこのような処置を必要とする被験者に投与することを含む、耐糖能障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、クッシング症候群、又はメタボリックシンドロームの兆候を示す被験者における、糖尿病の発病を予防又は改善する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、微小血管障害を予防又は改善する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、単独で又は高脂血症治療剤と共に、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、耐糖能障害、妊娠糖尿病、又はメタボリックシンドロームの兆候を示す被験者における、大血管障害を予防する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、ベータ細胞の質量及び機能を保存する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、アミロイドベータペプチド誘発性細胞死を予防する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、被験者が獣医学的被験者である方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物が食物添加物として投与される方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、血中グルコースを標準化させることが有益である肝臓病を処置する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、肝機能を改善することが有益である肝臓病を処置する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、重病に起因する、又は治療介入の結果としての、高血糖状態を処置する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、ＨＩＶ-処置、又は癌治療等の治療の結果、又は癌等の重病に起因する肝臓病を処置する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、インスリン依存性２型糖尿病においてインスリンを補助する、又はインスリンに代わる処置方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、リポジストロフィーを処置する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、肝不全の兆候のない、重度の肉体的ストレスに起因する高血糖症を処置する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、重度の肉体的ストレスが、多発外傷又は糖尿病性ケトアシドーシスである方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、アポトーシス性肝損傷を予防する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、低血糖症を予防する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、ベータ細胞の質量及び機能を増加させる方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、１型糖尿病を予防する方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、膵島移植を受けた患者における、ベータ細胞の質量及び機能を保存及び／又は増加させる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、手術中及び手術後のグルコースのコントロール性を改善する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、肝臓移植を受けた患者における、肝臓の機能及び／又は生存性を改善する方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、移植前、移植中、又は移植後、又はそれの任意の組合せで投与される方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、血中グルコースを標準化させる方法であって、血中グルコースの標準化が、低血糖症の危険性の低下と共に生じる方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、糖尿病後期合併症を予防又は改善する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、１型糖尿病又は２型糖尿病を処置する方法であって、該処置による体重増加のない方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬組成物を、このような処置を必要とする被験者に投与することを含む、糖尿病性ケトアシドーシスを予防する方法を提供する。
(併用処置)
本発明のさらなる実施態様において、本化合物は、任意の適切な比率で、一又は複数のさらなる活性物質と組合せて投与される。このようなさらなる活性剤は、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、血圧降下剤、糖尿病に起因する又は関連する合併症を処置する薬剤から選択されてよい。
適切な抗糖尿病剤には、インスリン、ＧＬＰ-１(グルカゴン様ペプチド-１)誘導体、例えば参照としてここに導入される国際公開第98/008871号(Novo Nordisk A/S)に開示されたもの、並びに経口用活性血糖降下剤が含まれる。
適切な経口用活性血糖降下剤には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニルウレア、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インシュリンセンシタイザー、α-グルコシダーゼインヒビター、膵臓β細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばカリウムチャンネルオープナー、例えば参照としてここに導入される国際公開第97/26265号、国際公開第99/03861号及び国際公開第00/37474号(Novo Nordisk A/S)に開示されているもの、カリウムチャンネルオープナー、例えばオルミチグリニド(ormitiglinide)、カリウムチャンネルブロッカー、例えばナテグリニド(nateglinide)又はＢＴＳ-６７５８２、グルカゴンアンタゴニスト、例えば全て参照としてここに導入される国際公開第99/01423号及び国際公開第00/39088号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えば参照としてここに導入される国際公開第00/42026号(Novo Nordisk A/S及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されているもの、ＤＰＰ-ＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)インヒビター、ＰＴＰアーゼ(プロテインチロシンホスファターゼ)インヒビター、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素のインヒビター、グルコース取込のモジュレータ、ＧＳＫ-３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)インヒビター、脂質代謝を調節する化合物、例えば抗高脂血症剤及び抗高脂血剤、食糧摂取量を低下させる化合物、及びＰＰＡＲ(ペルオキシソーム拡散-活性化レセプター)及びＲＸＲ(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９が含まれる。
本発明の一実施態様において、本化合物は、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、グリメピリド(glimepiride)、グリカジド(glicazide)又はグリブリド(glyburide)と組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド(repaglinide)又はセナグリニド(senaglinide)／ナテグリニドと組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、チアゾリジンジオンインシュリンセンシタイザー、例えばトログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダーグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、ＣＳ-０１１／Ｃｌ-１０３７又はＴ１７４、又は参照としてここに導入される国際公開第97/41097号(DRF-2344)、国際公開第97/41119号、国際公開第97/41120号、国際公開第00/41121号及び国際公開第98/45292号(Dr. Reddy's Research Foundation)に開示されている化合物と組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、インシュリンセンシタイザー、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ-４４０、ＭＣＣ-５５５、ＪＴＴ-５０１、ＡＲ-Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ-２９７、ＧＷ-４０９５４４、ＣＲＥ-１６３３６、ＡＲ-Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ-１０２、ＣＬＸ-０９４０、ＧＷ-５０１５１６、又は参照としてここに導入される国際公開第99/19313号(NN622/DRF-2725)、国際公開第00/50414号、国際公開第00/63191号、国際公開第00/63192号、国際公開第00/63193号(Dr. Reddy's Research Foundation)及び国際公開第00/23425号、国際公開第00/23415号、国際公開第00/23451号、国際公開第00/23445号、国際公開第00/23417号、国際公開第00/23416号、国際公開第00/63153号、国際公開第00/63196号、国際公開第00/63209号、国際公開第00/63190号、及び国際公開第00/63189号(Novo Nordisk A/S)と組合せて投与されてよい。
本発明の一実施態様において、本化合物は、α-グルコシダーゼインヒビター、例えばボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)、ミグリトール又はアカルボース(acarbose)と組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、例えば国際公開第97/09040号(Novo Nordisk A/S)に記載されている化合物と組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、膵臓β細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-６７５８２又はレパグリニドと組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、ナテグリニドと組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、本化合物は、抗高脂血症剤又は抗高脂血剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロサイロキシンと組合せて投与される。
さらに、本発明の化合物は、一又は複数の抗肥満剤又は食欲調節剤と組合せて投与されてよい。
このような薬剤は、ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ３(メラノコルチン３)アゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)アゴニスト、β３アドレナリン作用アゴニスト、例えばＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト濃縮ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター(フルオキセチン、セロキサット(seroxat)又はシタロプラム(citalopram)、セロトニン及びノルエピネフリン再摂取インヒビター、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン(galanin)アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(サイレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(未結合のタンパク質２又は３)モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡ(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータ、ＴＲβアゴニスト、アドレナリンＣＮＳ刺激剤、ＡＧＲＰ(アグーチ関連タンパク質)インヒビター、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、例えば参照としてここに導入される国際公開第00/42023号、国際公開第00/63208号及び国際公開第00/64884号に開示されているもの、エキセンジン(exendin)-４、ＧＬＰ-１アゴニスト、及び毛様神経栄養因子、及びオキシントモジュリンからなる群から選択され得る。さらに、抗肥満剤は、ブプロピオン(抗鬱剤)、トピラマート(抗痙攣剤)、エコピパン(ecopipam)(ドーパミンＤ１／Ｄ５アンタゴニスト)、ナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の一実施態様において、抗肥満剤はレプチンである。
本発明の一実施態様において、抗肥満剤はセロトニン及びノルエピネフリン再摂取インヒビター、例えばシブトラミンである。
本発明の一実施態様において、抗肥満剤はリパーゼインヒビター、例えばオルリスタットである。
本発明の一実施態様において、抗肥満剤はアドレナリンＣＮＳ刺激剤、例えばデキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドール フェンジメトラジン(phendimetrazine)、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
さらに、本化合物は、一又は複数の降圧剤と組合せて投与されてよい。降圧剤の例は、β-ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)インヒビター、例えばベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベパラミル、及びα-ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.を参照することができる。
本発明の一実施態様において、本化合物は、インスリン、インスリン誘導体、又はインスリン類似体と組合せて投与される。
本発明の一実施態様において、インスリンはインスリン誘導体であり、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-パルミトイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎε-ミリストイル ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎε-パルミトイル ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-ミリストイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-パルミトイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(Ｎ-パルミトイル-ｇ-グルタミル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(Ｎ-リトコリル-ｇ-グルタミル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、及びＢ２９-Ｎε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明の他の実施態様において、インスリン誘導体はＢ２９-Ｎε-ミリストイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
本発明のさらなる実施態様において、インスリンは酸安定性インスリンである。酸安定性インスリンは、次のアミノ酸残置換：
Ａ２１Ｇ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｐ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ３Ｋ、Ｂ２９Ｅ
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ２７
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ１０Ｅインスリン
の一つを有するヒトインスリンの類似体から選択されてよい。
本発明のさらなる実施態様において、インスリンはインスリン類似体である。インスリン類似体は、以下のものからなる群から選択されてよい。
Ｂ２８位が、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、又はＡｌａであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏである類似体；及び
ｄｅｓ(Ｂ２８-Ｂ３０)、ｄｅｓ(Ｂ２７)又はｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン。
他の実施態様において、類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐ又はＬｙｓであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様において、類似体はｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
他の実施態様において、インスリン類似体は、、Ｂ２８位がＡｓｐであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様において、類似体は、Ｂ３位がＬｙｓであり、Ｂ２９位がＧｌｕ又はＡｓｐである類似体である。
他の実施態様において、本発明の化合物と組合せて使用されるＧＬＰ-１誘導体は、ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)、そのインスリン分泌性フラグメント、そのインスリン分泌性類似体、及びそのインスリン分泌性誘導体と称される。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌性フラグメントは、その全配列がＧＬＰ-１(１-３７)の配列に見出すことができ、少なくとも一の末端アミノ酸が欠失している インスリン分泌性ペプチドである。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌性フラグメントの具体例は、ＧＬＰ-１(１-３７)の１-６位にあるアミノ酸残基が欠失しているＧＬＰ-１(７−３７)、ＧＬＰ-１(１-３７)の１-６、及び３７位にあるアミノ酸残基が欠失しているＧＬＰ-１(７−３６)である。エキセンディン-４(１-３９)のインスリン分泌性フラグメントの具体例は、エキセンディン-４(１-３８)及びエキセンディン-４(１-３１)である。化合物のインスリン分泌性は、当該技術でよく知られているインビボ又はインビトロアッセイにより測定されてよい。例えば、本化合物は、動物に投与され、経時的にインスリン濃度をモニターする。 ＧＬＰ-１(１-３７)及びエキセンディン-４(１-３９)インスリン分泌性類似体は、それぞれ、一又は複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基と交換されている、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基が欠失している、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基が付加されている分子を称し、但し、前記類似体はインスリン分泌性であるか、インスリン分泌性化合物のプロドラッグである。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌性類似体の具体例は、例えば、８位のアラニンがメチオニンと置き換えられており、１ないし６位のアミノ酸が欠失しているＭｅｔ８-ＧＬＰ-１(７−３７)、３４位のバリンがアルギニンと置き換えられており、１ないし６位のアミノ酸が欠失しているＡｒｇ３４-ＧＬＰ-１(７−３７)である。エキセンディン-４(１-３９)のインスリン分泌性類似体の具体例は、２及び３位にあるアミノ酸残基が、それぞれセリン及びアスパラギン酸と置き換えられているＳｅｒ２Ａｓｐ３-エキセンディン-４(１-３９)(また、この特定の類似体はエキセンディン-３として当該技術で公知である)である。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)及びその類似体のインスリン分泌性誘導体は、当業者が、これらのペプチドの誘導体であると見なす、すなわち親ペプチド分子に存在しない少なくとも一の置換基を有するものであり、但し、該誘導体はインスリン分泌性であるか、インスリン分泌性化合物のプロドラッグである。置換基の具体例は、アミド、炭水化物、アルキル期、及び脂質親和性置換基である。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)及びその類似体のインスリン分泌性誘導体の具体例は、ＧＬＰ-１(７-３６)-アミド、Ａｒｇ３４、Ｌｙｓ２６(Ｎε-(γ-Ｇｌｕ(Ｎα-ヘキサデカノイル)))-ＧＬＰ-１(７-３７)、及びＴｙｒ３１-エキセンディン-４(１-３１)-アミドである。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)、そのインスリン分泌性フラグメント、そのインスリン分泌性類似体、及びそのインスリン分泌性誘導体は、国際公開第98/08871号、国際公開第99/43706号、米国特許第5424286号、及び国際公開第00/09666号に記載されている。
本発明の他の実施態様において、本化合物は、一以上の上述した化合物と組合せて、例えばメトホルミンとスルホニルウレア、例えばグリブリド；スルホニルウレアとアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミン及びトログリタゾン；及びインスリンとスルホニルウレア；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニルウレア、インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン；等と組合せて投与される。
本発明の化合物と、ダイエット及び／又は運動、一又は複数の上述した化合物、場合によっては一又は複数の他の活性物質との任意の適切な組合せは、本発明の範疇に入るとみなされると理解すべきである。本発明の一実施態様において、本発明の医薬組成物は、例えば本発明の化合物と、メトホルミンとスルホニルウレア、例えばグリブリドとの組合せ；本発明の化合物と、スルホニルウレアとアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリンとスルホニルウレア；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニルウレア；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン；等との組合せを含有する。
(医薬組成物)
本発明の化合物は、単回投与又は複数回投与のいずれかにおいて、単独で、又は製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組合せて投与され得る。本発明の医薬組成物は製薬的に許容可能な担体又は希釈剤、並びに従来技術で既知の他の任意のアジュバント及び賦形剤、例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.に開示されているものとともに処方され得る。
医薬組成物は、特に、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所(頬及び舌下を含む)、経皮、嚢内、腹腔、膣及び非経口(皮下、筋肉内、くも膜下、静脈内、皮内を含む)経路により投与されるように処方されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、処置される被験者の一般的な病状及び年齢、処置される病状の性質、及び選択される活性成分に依存すると理解されるであろう。
経口投与される医薬組成物には、固形状の投与形態、例えば硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ、丸薬、薬用キャンデー、粉末剤、及び顆粒が含まれる。適切であるならば、それらは腸溶コーティング等のコーティングを施して調製することができ、又はそれらは、当該技術でよく知られている方法に従い、徐放性放出又は長時間放出されるよう、活性成分の放出度合いのコントロールするように処方することができる。
経口投与される液状投与形態には、溶液、エマルション、水性又は油性の懸濁液、シロップ又はエリキシルが含まれる。
非経口投与される医薬組成物には、滅菌された水性又は非水性の注入溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、並びに滅菌パウダーで、使用前に滅菌された注入溶液又は分散液に再構成されるものが含まれる。またデポー注入製剤も、本発明の範疇に入ると考えられる。
他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚用パッチ、移植片が含まれる。
典型的な経口用量は、一回又は複数回、例えば１〜３回投与で、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。正確な用量は、投与の頻度及び方式、処置を受ける被験者の性別、年齢、体重、及び一般的状態、処置される病状の性質及び重篤度、及び処置される任意の附随する病気、及び当業者に明白な他の要因に依存するであろう。
製剤は、当業者に公知の方法により、便宜的に単位用量形態で提供されてよい。経口投与される典型的な単位用量形態は、１日当たり一回又は複数回、例えば１〜３回で、０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含有してよい。
非経口経路、例えば静脈内、くも膜下、筋肉内、及び同様の投与用として、典型的な用量は、経口投与に使用される用量の約半分のオーダーである。
この発明の化合物は、遊離の物質として、又はその製薬的に許容可能な塩として、一般的に利用される。具体例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「製薬的に許容可能な塩」なる用語は、遊離塩基と、適切な有機又は無機の酸とを反応させるか、又は酸と、適切な有機又は無機の塩基とを反応させることによって一般的に調製される、この発明の化合物の無毒の塩を称する。本発明の化合物が遊離塩基を含有している場合、このような塩は、製薬的に許容可能な酸の化学等価物を用い、本化合物の溶液又は懸濁液を処理することによる、従来的な方式で調製される。本発明の化合物が遊離酸を含有している場合、このような塩は、製薬的に許容可能な塩基の化学等価物を用い、本化合物の溶液又は懸濁液を処理することによる、従来的な方式で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、適切なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウムイオンと組合せた、前記化合物のアニオンを含む。製薬的に許容可能でない他の塩を、本発明の化合物の調製に利用してもよく、これらは本発明のさらなる実施態様を形成する。
非経口投与用に、滅菌した水溶液、水性ポリエチレングリコール、又はゴマ油又はピーナッツ油に、式(Ｉ)の新規の化合物が溶解した溶液が使用されてもよい。このような水溶液は、必要であるならば、適切に緩衝されるべきであり、液状希釈液は、十分な生理食塩水又はグルコースを用いて、まず等張にされる。水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に適している。使用される滅菌水性媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、全て容易に入手可能である。
適切な製薬用担体には、不活性な固体状の希釈剤又はフィラー、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒が含まれる。固体状担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン類、ポリオキシエチレン及び水である。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術で公知の、任意の徐放性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独で又はロウと混合して含有していてもよい。本発明の新規の化合物、及び製薬的に許容可能な担体を組合せることにより形成された医薬組成物は、開示された投与形態に適した様々な投与形態で、容易に投与される。製剤は、便宜的に、薬学の分野で公知の方法により、単位投与形態に調製されてよい。
経口投与に適した本発明の製剤は、別々の単位として、例えば、それぞれ所定量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含有していてもよいカプセル又は錠剤に調製されてもよい。さらに、経口的に有用な製剤は、粉末剤又は顆粒、水性又は非水性液体における溶液又は懸濁液、又は水中油型もしくは油中水型の液状エマルションの形態であってもよい。
経口使用を意図した組成物は、任意の公知の方法により調製されてよく、このような組成物はこのような製剤は、製薬的に上品かつ美味な調製物を提供するために、甘味料、香料、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な、無毒で製薬的に許容可能な賦形剤との混合物に、活性成分を含有せしめたものであってよい。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ；アルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、消化管における崩壊及び吸収を遅延化させ、よって、長時間にわたる持続作用性が提供されるように、公知の技術でコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用されてもよい。それらは、放出性がコントロールされた浸透圧性の治療用錠剤を形成させるために、参照としてここに導入される、米国特許第4,356,108号；同4,166,452号；及び同4,265,874号に記載されている技術によりコーティングされてもよい。
経口使用用の製剤は、活性成分が、不活性な固体状希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて、活性成分を含有していてよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に生じたリン脂質、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又は長鎖の脂肪アルコール類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘキシトール(hexitol)から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、及び例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、一又は複数の着色剤、一又は複数の香料、及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンをさらに含有していてもよい。
油性懸濁液は、植物性油、例えばラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油又はココナツ油、又は鉱物性油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより調製されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有していてよい。甘味料、例えば上述にて説明したもの、及び香料を添加し、美味な経口調製物が提供される。これらの製剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存される。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散パウダー及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び一又は複数の防腐剤と活性化合物とを混合することにより提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されたものにより例証される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料及び着色剤も存在してよい。
本発明の化合物を含有する製薬用製剤は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物性油、例えばオリブ油又はラッカセイ油、又は鉱物性油、例えば流動パラフィン、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に生じたガム、例えばアカシアガム又はトラガントガム、天然に生じたリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。またエマルションは、甘味料及び香料を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシル剤が、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に処方されてもよい。このような製剤は、鎮痛剤、防腐剤及び香料及び着色剤をさらに含有していてもよい。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、公知の方法に従い処方されてよい。また、滅菌された注射用調製物は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液、例えば１,３-ブタンジオールの溶液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒又は懸濁媒体として、便宜的に使用されてよい。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリド類を使用する、任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射物質の調製に使用されることが見出されている。
また、本組成物は、本発明の化合物を直腸投与するために、坐薬の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体状であるが、直腸の温度では液状となる、よって直腸で溶解して薬剤を放出するであろう、適切な無刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができる。このような物質には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
局所使用用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が考慮される。この出願の目的のために、局所適用用には、洗口液及びうがい薬が含まれる。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小さな単層ビヒクル、大きな単層ビヒクル、及び多層ビヒクルで投与されてよい。リポソームは多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成されてよい。
さらに、本発明のいくつかの化合物は、水と一般的な有機溶媒とで、溶媒和物を形成していてもよい。このような溶媒和物も、本発明の範疇に含まれる。
よって、さらなる実施態様においては、本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、及び一又は複数の製薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
経口投与用に固体状の担体が使用される場合、パウダー又はペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに錠剤化又は配されていてもよく、又はトローチ又は薬用キャンデーの形態にすることもできる。固体状の担体の量は幅広く変化するが、通常は約２５ｍｇ〜約１ｇである。液状の担体が使用されるならば、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、滅菌された注射用液体、例えば水性又は非水性の液状懸濁液又は溶剤の形態であってよい。
従来からの錠剤化技術で調製され得る典型的な錠剤は、以下のものを含有してよい：
コア部：
活性化合物(遊離化合物又はその塩として) ５．０ｍｇ
Lactosum Ph. Eur. ６７．８ｍｇ
セルロース、微結晶(Avicel) ３１．４ｍｇ
Amberlite(登録商標)IRP88＊ １．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムPh. Eur. 適量
コーティング部：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約９ｍｇ
Mywacett 9-40 T＊＊ 約０．９ｍｇ
＊ ポラクリリン(Polacrillin)カリウムＮＦ、錠剤崩壊剤、ローム・アンド・ハース
＊＊フィルムコーティング用の可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
所望するならば、本発明の医薬組成物は、さらなる活性物質、例えば上述したものと組合せて、本発明の化合物を含有していてもよい。
また、本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物を調製する方法と共に、式(Ｉ)の化合物の調製における中間体として有用な化合物を合成する方法を提供する。本化合物は、以下の反応スキーム(特定しない限りは、全ての変数は上述したものである)に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来からの合成手順を使用し、容易に調製することができる。これらの反応において、それら自身、当業者に公知の変形を使用することができるが、詳述はしない。
薬理学的方法
グルコキナーゼ活性アッセイ(Ｉ)
グルコキナーゼ活性を、グルコース-６-ホスファートデヒドロゲナーゼに分光分析的にカップリングさせてアッセイし、グルコキナーゼの化合物活性を測定する。最終的なアッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．１、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのジチオスレイトール(dithiothreitol)、０．６ｍＭのＮＡＤＰ、１ｍＭのＡＴＰ、０．１９５μＭのＧ-６-Ｐデヒドロゲナーぜ(Roche, 127 671)、１５ｎＭの組換えヒトグルコキナーゼを含む。グルコキナーゼは、Ｎ末端にＨｉｓ-タグ((Ｈｉｓ)８-ＶＥＱＩＬＡ．．．．．．Ｑ４６６)で、Ｎ末端的に切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、肝臓抽出されたＧＫに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質として、大腸菌で発現する。
Ｈｉｓ-タグされたヒトグルコキナーゼ(ｈＧＫ)の精製を、以下のようにして実施した：５０ｍｌの大腸菌培養体からの細胞ペレットを、０．２５ｍｇ／ｍｌのリゾチームと５０μｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを添加することにより、５ｍｌの抽出用バッファーＡ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのメルカプトエタノール)に再懸濁させた。室温で５分後、５ｍｌの抽出用バッファーＢ(１．５ＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＣａＣｌ２、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍｌのＤＮアーゼ１、プロテアーゼインヒビター錠剤(Complete(登録商標)1697498)：１錠剤当たり２０ｍｌのバッファー)を添加した。ついで、抽出物を１５０００ｇで３０分間、遠心分離した。得られた上清を、Ｎｉ２＋でチャージした１ｍｌの金属キレート親和性クロマトグラフィー(ＭＣＡＣ)カラムに充填した。２０ｍＭのイミダゾールを含有する２容量のバッファーＡを用いてカラムを洗浄し、続いて、結合したｈｉｓ-タグされたｈＧＫを、バッファーＡ中、２０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配を用い、２０分溶出させる。ＳＤＳ-ゲル-電気泳動を使用してフラクションを検査し、ｈＧＫ(ＭＷ：５２ＫＤａ)を含有するフラクションをプールする。最終的なポリッシュ及びバッファー交換のために、ゲル濾過工程を使用する。ｈＧＫ含有フラクションをセファデックス７５(１６／６０)ゲル濾過用カラムに充填し、バッファーＢ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール)で溶出させる。精製されたｈＧＫをＳＤＳ-ゲル電気泳動、及びＭＡＬＤＩ質量分析により検査し、最終的に２０％のグリセロールを添加し、凍結させる。５０ｍｌの大腸菌培養体からの収率は、一般的に、純度＞９０％で、約２-３ｍｇのｈＧＫであった。
所望濃度、例えば１、５、１０、２５又は５０μＭの化合物を得るのに十分な量で、最終の２．５％ＤＭＳＯ濃度のウェルに試験される化合物を添加する。最終濃度が２、５、１０又は１５ｍＭになるまでグルコースを添加した後、反応を開始させる。アッセイでは９６ウェルＵＶプレートを使用し、使用した最終的なアッセイ容量を２００μｌ／ウェルにする。プレートを２５℃で５分間インキュベートし、３０秒毎に５分間、SpectraMaxの３４０ｎｍにて、動態を測定する。各化合物についての結果を、グルコキナーゼ酵素なしで化合物がない「ブランク」から引いた後の、化合物を含まないアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素活性と比較し、グルコキナーゼ活性の活性化倍数として表す。各実施例の化合物は、このアッセイにおいてグルコキナーゼの活性を示す。３０μＭ以下の濃度で、化合物を用いないアッセイの結果より１．５倍高いグルコキナーゼ活性を与える化合物が、グルコキナーゼアクチベーターであるとみなされる。
化合物のグルコース感度は、１０μＭの化合物濃度及び５及び１５ｍＭのグルコース濃度で測定する。
グルコキナーゼ活性アッセイ(ＩＩ)
単離されたラット肝細胞中でにおけるグリコーゲン堆積の測定：
肝細胞を、２工程灌流技術により、随意に摂食させたラットから単離する。トリパンブルー排除により評価される細胞生存率は、一貫して８０％より多い。４％のＦＣＳを含有する基本培地(０．１μＭのデキサメタゾン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ-グルタミン、及び１ｎＭのインスリンが補足された培地１９９(５．５ｍＭのグルコース))において、コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレートに、細胞を３００００細胞／ウェルの密度で播種する。死亡細胞を除去するため、プレーティングの開始１時間後に、基本培地を置き換える。２４時間後、培地を、９．５ｍＭのグルコースと１０ｎＭのインスリンが補足された基本培地と交換し、グリコーゲン合成を誘導させ、次の日に実験を実施する。予め温められた(３７℃)バッファーＡ(１１７．６ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８２ｍＭのＭｇ２ＳＯ４、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、９ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．１％ｗ／ｖのＨＳＡ、及び２．２５ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４、３７℃)で、肝細胞を２回洗浄し、１５ｍＭのグルコースを含む１００μｌのバッファーＡ中でインキュベートし、試験用化合物の濃度を、例えば１、５、１０、２５、５０又は１００μＭに、１８０分で増加させる。標準的な手順(Agius, Lら, Biochem J. 266, 91-102(1990)を使用し、グリコーゲン量を測定する。化合物を用いないアッセイの結果と比較して、このアッセイで使用した場合にグリコーゲンの含有量の有意な増加をもたらす化合物は、このアッセイにおいて活性を有していると見なされる。
グルコキナーゼ活性アッセイ(ＩＩＩ)
ＩＮＳ-１Ｅ細胞中でのグルコキナーゼアクチベーターによるインスリン分泌の刺激
グルコース反応性β細胞系ＩＮＳ-１Ｅを、Asfari Mら, Endocrinology, 130, 167-178(1992)に記載されたようにして培養する。ついで、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種し、ウェル当たり約５×１０４の密度まで増殖させる。グルコース依存性インスリン分泌の刺激性を、例えば１、５、１０、２５、５０又は１００μＭの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物を添加するか又は添加しないで、２．５〜１５ｍＭのグルコース濃度で、クレブスリンゲルＨｅｐｅｓバッファー中で２時間インキュベートすることにより試験し、上清を集め、ＥＬＩＳＡ(ｎ＝４)によりインスリン濃度を測定する。化合物を用いないアッセイの結果と比較して、このアッセイで使用した場合、グルコースに応じて、インスリン分泌の有意な増加をもたらす化合物は、このアッセイにおいて活性を有していると思われる。
本発明は、ある種の好ましい実施態様に関して記載し、例証しているが、当業者であれば、本発明の趣意及び範疇から逸脱しないように、種々の変更、修正及び置き換えをすることができることは分かるであろう。例えば、ここで説明した好ましい用量以外の効果的な用量を、グルコキナーゼ欠損症に媒介される病気について、処置される哺乳動物の反応性における変化の結果として適用することができる場合がある。同様に、観察された特定の薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物に従い、また依存して変化可能であり、使用された製薬用の担体、並びに製剤の種類、及び投与方法にかかわらず、結果におけるこのような変化及び差異は、本発明の目的及び実施に一致すると考えられる。
スキーム及び実施例に使用される略語は以下の通りである：
ｄ＝日
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モル
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｎ＝正常
ｐｐｍ＝１００万分の１
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ-ＭＳ＝高圧液体クロマトグラフィー-質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学
ｐ．ｏ．＝経口
Ｒｔ＝保持時間
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＢｕＯＫ＝カリウム-tert-ブトキシド
Ｂｏｃ＝tert-ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ＝１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデセ-７-エン
ＤＣＭ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＨＯＢｔ＝３,４-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-１,２,３-ベンゾトリアジン
ＤＩＣ＝１,３-ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＣ＝１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピレン尿素、１,３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジン
ＥＤＡＣ＝１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ＝７-アザ-１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ，(ＬｉＡｌＨ４)＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＰ＝Ｎ-メチルピロリジン-２-オン
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ＝ヒドロキシルアミン
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ(Ｅｔ３Ｎ)＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＣＤＣｌ３＝重水素クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ＝四重水素メタノール
ＤＭＳＯ-ｄ６＝六重水素ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ−ＭＳ
ＲＲ-分析を、６．７５分、１．５ｍＬ／ｍｉｎにて、溶媒Ａ(水に０．０５ ％のＴＦＡ)に５％〜１００％の溶媒Ｂ(アセトニトリルに０．０５％のＴＦＡ)が入った勾配溶出液を用い、Waters X-terra MS C18カラム(５μＭ、３．０ｍｍ×５０ｍｍ)を使用する、Agilent MS検出器システムモデルSL(MW 0-3000)及びS.E.D.E.R.EモデルSedex 75 ELS検出器システムが固定された、Agilent HPLCシステム(1100脱ガス器、1100ポンプ、1100注入器及び1100 DAD)において実施した。
調製用ＨＰＬＣ
ＲＰ-精製を、１５分、４０ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍで検出、室温にて、溶媒Ａ(水に０．０５ ％のＴＦＡ)に５％〜９５％の溶媒Ｂ(アセトニトリルに０．０５％のＴＦＡ)が入った勾配溶出液を用い、Waters X-terra RP(１０μＭ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ)を使用する、Gilsonシステム(3 Gilson 306ポンプ、Gilson 170 DAD 検出器、及びGilson 215リキッドハンドラー)において実施した。ついで、プールされたフラクションを、真空下、蒸発乾固させるか、アセトニトリルが除去されるまで、真空下で蒸発させ、凍結し、凍結乾燥させる。
ＮＭＲ
プロトンＮＭＲスペクトルを、内部照準物質としてテトラメチルシランを用い、Brucker Avance DPX 400(４００ＭＨｚ)又はBrucker Avance DPX 300(３００ＭＨｚ)を使用して、室温で記録した。化学シフト(δ)はｐｐｍで与えられる。
一般
以下の実施例及び一般的手順は、明細書及び合成スキームにおいて例証された化合物についての、中間化合物及び最終生成物に関する。本発明の以下において例証された化合物の調製は、以下の実施例を使用して詳述される。時折、反応は、本発明の開示された範疇に含まれる各化合物に記載されているように適用可能されなくてもよい。この生じた化合物は、当業者により容易に認識されるであろう。これらの場合、反応は、干渉基を適切に保護する、他の従来からの試薬に交換する、又は反応条件を常套的に修正する等の、当業者に公知に従来からの修正法により、成功裏に実施することができる。また、ここに開示された、そうでなければ従来的な他の反応が、本発明の対応する化合物を調製するのに応用されるであろう。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知であるか、又は類似した公知の化合物の調製を伴う類似法、又は実施例に該説された一般的手順にて、当業者により調製されてもよい。
主要中間体の合成
(２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル)酢酸エチルエステルの調製：
Figure 2010515701
５-ブロモ-２-アミノチアゾール(２５ｇ、９６ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(２６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５０ｍＬ)に懸濁させ、０℃で攪拌した。チオグリコール酸エチル(１１．６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ)を１０分以上かけて添加した。反応混合物を放置し、室温に達しせしめ、さらに１３時間攪拌した。水(１００ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)を添加した。有機相を分離させ、ついで、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水性ＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ)、ブライン(２×２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ ３３０ｇ シリカカラム、溶出液Ａ：ヘプタン／Ｂ：ＥｔＯＡｃ中に２％のＴＥＡ。３０％Ｂ−＞１００％Ｂの勾配)により精製し、暗赤褐色の油として、５０-６５％の純粋な(２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル)酢酸エチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ７．１６(ｓ，１Ｈ)、５．４５(ｂｓ，２Ｈ)、４．２６(ｑ，２Ｈ)、３．３９(ｓ，２Ｈ)、１．２８(ｔ，３Ｈ)
２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製：
Figure 2010515701
工程１：
ＭｅＯＨ(４００ｍＬ)中の２-アミノチアゾール(３５ｇ、３５０ｍｍｏｌ)とチオシアン酸ナトリウム(８９ｇ、１．０８ｍｏｌ)を、−１０℃で攪拌した。ＮａＢｒで飽和したＭｅＯＨ(１００ｍＬ)に溶解させた臭素(１８．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ)を、−１０℃〜０℃の内部温度を維持しつつ、ゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、反応混合物を氷水(１５００ｍＬ)に注いだ。水性ＮＨ４ＯＨをｐＨ約８．５になるまで添加し、淡黄色の結晶を沈殿させ、濾過により単離し、氷水で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、淡黄色の結晶として、３０ｇ(５５％)の５-チオシアナト-チアゾール-２-イルアミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｐｐｍ７．８３(ｂｒ．ｓ．，２Ｈ) ７．４４(ｓ，１Ｈ)
チッ素雰囲気下において、ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)に溶解させた５-チオシアナト-チアゾール-２-イルアミン(１０ｇ、６４ｍｍｏｌ)を、２,３-ジヒドロキシ-１,４-ジチオブタン(ＤＴＴ、９．８ｇ、６４ｍｍｏｌ)に添加し、室温で０．５時間攪拌した。ついで、２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル(１３．６ｇ、７０ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をさらに１３時間攪拌した。水(５００ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)を添加した。有機相を分離させ、ついで、水相をＥｔＯＡｃ(２×３００ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相を水(５００ｍＬ)及びブライン(２×４００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１−＞１：２)により精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、ＤＤＴの不純物を含有する生成物に蒸発させた。この生成物をジエチルエーテル(１００ｍＬ)に溶解させ、水で数回洗浄した。エーテル相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、淡褐色の結晶として、８．４５ｇ(５４％)の９５％純粋な２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：ｐｐｍ７．１０(ｓ，１Ｈ) ５．３０(ｂｒ．ｓ．，２Ｈ) ４．１６(ｑ，Ｈｚ，２Ｈ) １．５０(ｓ，６Ｈ) １．２７(ｔ，Ｈｚ，３Ｈ)
３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの調製
Figure 2010515701
５-チオシアナト-チアゾール-２-イルアミン(１５．７ｇ)を、脱気されたメタノールに溶解させ、ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウム(４．５ｇ)を一回で添加した。反応体を３０分混合し、３-ブロモ-２,２-ジメチル-プロピオン酸(２７ｇ)(Greeneら, J Am Chem Soc 1955, 77, 3016に記載されたような同様の方式で調製)とジイソプロピルエチルアミン(１７ｍＬ)を添加し、反応体を室温で一晩攪拌した。反応体を水で希釈し、部分的に真空下で濃縮し、ｐＨ４になるまで５％のクエン酸を添加した。褐色の沈殿物を濾過し、水とアセトニトリルで洗浄し、室温で一晩乾燥させ、淡褐色の結晶として、３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸を得た。
塩化アセチル(３．０当量)をエタノールに滴下し、完全に添加後、さらに３０分攪拌した。３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸をこの溶液に適切に添加し、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。減圧下で混合物を濃縮し、酢酸エチルと水で希釈した。強酸溶液をｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に添加した。相分離させ、水相を付加的な酢酸エチルで抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させ、褐色の結晶として、３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ７．０４(ｓ，１Ｈ) ５．２６(ｂｒ．ｓ．，２Ｈ) ４．０９(ｑ，２Ｈ) ２．９６(ｓ，２Ｈ) １．２７(ｓ，６Ｈ) １．２４(ｔ，３Ｈ)
実施例１
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
一般的手順
工程１：還元的アミン化
シクロペンチルメチル-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-アミンの調製
Figure 2010515701
５ｍＬのＴＨＦ中の３,４-ジフルオロアニリン(１．１１ｇ)に、５ｍＬのＴＨＦ中のシクロペンタンカルボアルデヒド(１．２７ｇ)に添加しog molsieves(３Å)、反応体を５０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、２１．５ｍＬのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ＴＨＦに１Ｍ)を添加した。３時間、５０℃まで加熱した後、反応体を真空にて濃縮した。ジクロロメタン(３０ｍＬ)を添加し、有機相をｄｉｌＨＣｌ(３０ｍＬ)と１０％の炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで、真空にて濃縮し、淡褐色の油として、１，６０ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム-ｄ)ｐｐｍ６．７８-６．９１(ｍ，１Ｈ)、６．３４-６．４４(ｍ，１Ｈ)、６．１８-６．２９(ｍ，１Ｈ)、３．０２(ｄ，２Ｈ)、２．１１-２．２５(ｍ，１Ｈ)、１．１６-１．９０(ｍ，８Ｈ)
工程２．アミドの尿素への転換
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルの調製
Figure 2010515701
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の(２-アミノ-チアゾール-４-イル)-酢酸エチルエステル(２０７ｍｇ)とシクロペンチルメチル-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-アミン(２００ｍｇ)の溶液に、ＣＤＩ(３０７ｍｇ)とＤＭＡＰ(６ｍｇ)を添加した。混合物を４８時間、４０-５０℃で攪拌し、所定の乾燥度になるまで、真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(ヘプタン：酢酸エチル(１０：１)〜ヘプタン：酢酸エチル(３：１)の勾配)において精製し、２５５ｍｇの{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄｐｐｍ７．３(ｓ，１Ｈ)、７．２５-７．１０(ｍ，２Ｈ)、７．１２-７．０２(ｍ，１Ｈ)、４．１９(ｑ，３Ｈ)、３．７５-３．６１(ｍ，２Ｈ)、３．４４(ｓ，２Ｈ)、１．８８-２．１０(ｍ，１Ｈ)、１．４９-１．７３(ｍ，６Ｈ)、１．１１-１．２１(ｍ，４Ｈ)
工程３．エステル加水分解
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸の調製
Figure 2010515701
３ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１中の{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル(２５０ｍｇ)に、３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応体を室温で１時間攪拌し、ついで、所定の乾燥度になるまで、真空で蒸発させた。ｐＨ１になるまで１ＮのＨＣｌを添加することで沈殿物を産出させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色の固形物として、表題の化合物(１８８ｇ)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｐｐｍ７．３２-７．４５(ｍ，３Ｈ)、７．２１-．２８(ｍ，１Ｈ)、３．６６(ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｓ，２Ｈ)、１．８８-２．００(ｍ，１Ｈ)、１．３９-１．６３(ｍ，６Ｈ)、１．１１-１．２１(ｍ，２Ｈ)
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー) Ｒｔ＝２．０９；(ｍ＋１)＝４２８．５
表１の化合物は、第１に、還元的アミン化反応、ついで、２級アミン生成物の尿素への転換、最後にエステル加水分解反応といった、実施例１に記載の合成方法に従い調製した。関連アミンと他の出発物質は文献で公知であるか、又は市販試薬として購入し、関連するアミノチアゾール中間体は、「主要中間体の合成」の章に記載されているようにして調製した。
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
実施例６３
表２の化合物は、第１に、還元的アミン化反応、ついで２級アミン生成物の尿素への転換、最後にエステル加水分解反応といった、実施例１に記載の合成方法に従い調製した。関連アミンと他の出発物質は文献で公知であるか、又は市販試薬として購入し、関連するアミノチアゾール中間体は、「主要中間体の合成」の章に記載されているようにして調製した。
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701
Figure 2010515701

Claims (5)

  1. 新規の化合物であって、
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    [２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ３-{２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    ２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
    {２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-＃ｍ！-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    [２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メチル-ベンゾチアゾール-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-キノリン-６-イル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    [２-(３-ベンゾチアゾール-６-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-tert-ブチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-５-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジクロロ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-アセチルアミノ-２,４-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[３-(３-メチル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-ｐ-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    [２-(３-シクロペンチルメチル-３-トリル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-４-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[２-フルオロ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-オキサゾール-２-イル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フェニルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メチル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(２-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    (２-{３-シクロペンチルメチル-３-[４-(モルホリン-４-スルホニル)-フェニル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-エトキシ-２-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-ブチルスルファモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(４-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(２-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    {２-[３-(３-クロロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
    又はその製薬的に許容可能な塩；
    からなる列挙から選択される化合物。
  2. 生物学的活性量の請求項１に記載の化合物と製薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬組成物を被験者に投与することを含む、被験者における高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、シンドロームＸ、又は脂質代謝異常を処置、予防又は軽減させる方法。
  4. 高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、シンドロームＸ、又は脂質代謝異常を処置又は予防する医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の治療的有効量の化合物の使用。
  5. 請求項１に記載の化合物を製薬的に許容可能な物質及び／又は賦形剤と混合することを含む、請求項２に記載の医薬組成物の調製方法。
JP2009545167A 2007-01-09 2008-01-08 ウレアグルコキナーゼアクチベーター Pending JP2010515701A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07100275 2007-01-09
PCT/EP2008/050138 WO2008084043A1 (en) 2007-01-09 2008-01-08 Urea glucokinase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010515701A true JP2010515701A (ja) 2010-05-13

Family

ID=39301503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009545167A Pending JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2008-01-08 ウレアグルコキナーゼアクチベーター

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8138185B2 (ja)
EP (1) EP2118083A1 (ja)
JP (1) JP2010515701A (ja)
WO (1) WO2008084043A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013526608A (ja) * 2010-05-26 2013-06-24 トランステック ファーマ，インコーポレイティド グルコキナーゼ活性化因子と組み合わせたメトホルミンの使用、及びメトホルミン及びグルコキナーゼ活性化因子を含む組成物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
CN101263131B (zh) * 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102959076B (zh) 2010-03-31 2015-09-16 斯克里普斯研究所 重编程细胞
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
MX360304B (es) 2012-05-17 2018-10-29 Vtv Therapeutics Llc Composiciones de activador de glucocinasa para el tratamiento de la diabetes.
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
JP2005537333A (ja) * 2002-06-27 2005-12-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7428A (ja)
GB771147A (en) 1954-06-04 1957-03-27 Merck & Co Inc Derivatives of urea
US3152136A (en) 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
ZA6706928B (ja) 1967-03-23
CH493195A (de) 1968-01-23 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US4175081A (en) 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
GB1195672A (en) 1968-02-01 1970-06-17 Mobil Oil Corp Novel Urea Derivatives and Herbicides containing the same
CH502762A (de) 1968-07-17 1971-02-15 Agripat Sa Neue Thiadiazolyl-harnstoffe enthaltendes herbizides Mittel
BE754783A (fr) 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1266769A (ja) 1969-08-15 1972-03-15
GB1318291A (en) 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
NL7106557A (ja) 1970-06-15 1971-12-17
IT960595B (it) 1971-06-16 1973-11-30 Hispaco Ag Navetta per tessitura
US3887709A (en) 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
US3862163A (en) 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3874873A (en) 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IE38778B1 (en) 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
JPS5614643B2 (ja) 1973-07-02 1981-04-06
PL106114B1 (pl) 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
IL72093A0 (en) 1983-06-20 1984-10-31 Lilly Co Eli N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives
US4694004A (en) 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPS6456660A (en) 1987-05-11 1989-03-03 Sumitomo Chemical Co Urea derivative or its salt, production thereof and germicide for agriculture and horticulture containing said derivative or salt thereof as active ingredient
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2021258C1 (ru) 1991-02-28 1994-10-15 Агролинц Агрархемикалиен ГмбХ Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH04334374A (ja) 1991-05-07 1992-11-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−チアゾリル）尿素誘導体、その製造方法および該化合物を含有する殺虫剤
WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
JP3176137B2 (ja) 1992-07-02 2001-06-11 大正製薬株式会社 ビウレット誘導体
JPH06102611A (ja) 1992-09-22 1994-04-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
WO1996040629A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
AU1735497A (en) 1996-02-26 1997-09-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US5846985A (en) 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
SE9702001D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
JP4402176B2 (ja) 1997-11-14 2010-01-20 興和株式会社 新規アミド化合物及びこれを含有する医薬
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
US6500817B1 (en) 1999-03-08 2002-12-31 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
PT1169312E (pt) 1999-03-29 2005-01-31 Hoffmann La Roche Activadores de glicocinase
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN1238343C (zh) 1999-09-09 2006-01-25 组合化学工业株式会社 嘧啶衍生物及含有该衍生物的除草剂
JP3839723B2 (ja) 2000-05-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
CA2413702A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
KR20030072614A (ko) 2001-01-31 2003-09-15 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
DE60219793T2 (de) 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
TW200505894A (en) 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
JP4334374B2 (ja) 2004-03-05 2009-09-30 株式会社東芝 被ばく線量評価方法、被ばく線量評価システムおよび被ばく線量評価プログラム
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
CN101263131B (zh) * 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
JP2005537333A (ja) * 2002-06-27 2005-12-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASTELHANO,A.L. ET AL.: "Glucokinase-activating ureas", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, no. 5, JPN6013006459, 2005, pages 1501 - 1504, XP025314503, ISSN: 0002456169, DOI: 10.1016/j.bmcl.2004.12.083 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013526608A (ja) * 2010-05-26 2013-06-24 トランステック ファーマ，インコーポレイティド グルコキナーゼ活性化因子と組み合わせたメトホルミンの使用、及びメトホルミン及びグルコキナーゼ活性化因子を含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20100009989A1 (en) 2010-01-14
WO2008084043A1 (en) 2008-07-17
EP2118083A1 (en) 2009-11-18
US8138185B2 (en) 2012-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010515701A (ja) ウレアグルコキナーゼアクチベーター
JP5226008B2 (ja) ウレアグルコキナーゼアクチベーター
JP4960355B2 (ja) ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
US7582769B2 (en) Dicycloalkyl urea glucokinase activators
EP2019823B1 (en) Benzamide glucokinase activators
US7999114B2 (en) Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
JP2009535318A (ja) ベンズアミドグルコキナーゼ活性化剤
US20100331379A1 (en) Benzamide glucokinase activators
AU2011265421A1 (en) Urea glucokinase activators

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110104

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20121107

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130219

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130716