MXPA05000130A - Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. - Google Patents

Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de arilcarbonilo de la formula general (1) , que son activadores de glucocinasa que pueden ser utiles para el manejo, tratamiento, control o tratamiento adjunto de enfermedades, donde es benefico el incremento en la actividad de glucocinasa. (Formula (1).

Description

DERIVADOS DE ARIL-CARBONILO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que son activadores de la glucocinasa (GK) que pueden ser útiles para el manejo, tratamiento, control o tratamiento adjunto de enfermedades, donde es benéfica la actividad creciente de glucocinasa .
· Antecedentes de la Invención La diabetes se caracteriza por un metabolismo dañado ¦ de la glucosa que se manifiesta por si mismo entre otras cosas por un nivel elevado de la glucosa sanguínea en los pacientes diabéticos. Los defectos fundamentales que conducen a una clasificación de la diabetes en dos principales grupos: diabetes Tipo 1, o diabetes mellitus que demanda insulina (IDDM) , que surge cuando los pacientes carecen de células ß que producen insulina en sus glándulas pancreáticas, y la diabetes tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , que se presenta en pacientes con una función dañada de las células ß además de una variedad de otras anormalidades. Los pacientes diabéticos tipo 1 actualmente se tratan con insulina, en tanto que la mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 se tratan ya sea con REF: 160614 sulfonilureas que estimulan la función de las células ß o con agentes que mejoran la sensibilidad del tejido de los pacientes hacia la insulina o con insulina. Entre los agentes aplicados para mejorar la sensibilidad del tejido hacia la insulina, la ' metformina es un ejemplo representativo . Aunque en el tratamiento de la NIDDM se usan ampliamente las sulfonilureas , esta terapia es, en la mayoría de los casos, insatisfactoria : En un gran número de pacientes con NIDDM, las sulfonilureas no satisfacen el normalizar los niveles sanguíneos de azúcar y los pacientes por lo tanto están en un alto riesgo de adquirir complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad de responder al tratamiento con las sulfonilureas y de esta manera se fuerzan gradualmente al tratamiento con insulina. Este cambio de los pacientes de agentes hipoglicérrticos orales a terapia con insulina usualmente se atribuye a agotamiento de las células ß en pacientes con NIDDM. En sujetos normales así como en suj'etos diabéticos, el hígado produce glucosa a fin de evitar hipoglucemi . Esta producción de glucosa se libera ya sea de la liberación de glucosa de almacenamientos de glicógeno o de la gluconeogénesis , que es una síntesis íntracelular de novo de la glucosa. Sin embargo, en la diabetes tipo 2, se controla pobremente la regulación de la producción hepática de glucosa y se incrementa, y se puede duplicar después de un ayuno durante la noche. Además, en estos pacientes existe una fuerte correlación entre los niveles plasmáticos de glucosa, incrementados en ayunos y la velocidad de producción hepática de glucosa. De manera similar, se incrementará la producción hepática de glucosa en la diabetes tipo 1, si la enfermedad no se controla apropiadamente por tratamiento con insulina. Puesto que las formas existentes de terapia de la diabetes no conducen a control glicérico suficiente y por lo tanto insatisfactorio , hay una gran demanda de nuevos planteamientos terapéuticos. La aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce que es la principal causa de muerte en los Estados Unidos de América y Europa occidental . Se conoce bien la causa patológica que conduce a la aterosclerosis y enfermedad cardiaca oclusiva. La etapa temprana en estas secuencia es la formación de "bandas de grasa" en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas lesiones son de color amarillo debido a la presencia de los depósitos de lípidos encontrados principalmente dentro de las células del músculo liso y en los macrófagos de la capa íntima de las arterias y la aorta. Adicionalmente, se postula que la mayoría del colesterol encontrado dentro de las bandas de grasa, a su vez, ocasiona el desarrollo de la "placa fibrosa" , que consiste de células del músculo liso, intimal, acumuladas, cargadas con lipidos y circundadas por lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglicanos . Las células m s la matriz forman una capa fibrosa que cubre un depósito muy profundo de desechos' celulares y más lípido extracelular. El lípido es principalmente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente y probablemente se va a llegar a calcificar y a necrosar en el tiempo, avanzando a la "lesión complicada" que da cuenta de la oclusión arterial y tendencia hacia la trombosis mural y espasmo muscular arterial que caracteriza a la aterosclerosis avanzada. La evidencia epidemiológica ha establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo principal en provocar enfermedad cardiovascular (CVD) debido a la aterosclerosis. En años recientes, los líderes de la profesión médica han colocado énfasis renovado en la disminución de los niveles plasmáticos de colesterol, y en particular en el colesterol de lipoproteína de baja densidad, como un paso esencial en la prevención de la CVD. Los límites superiores de lo "normal" ahora se conoce que están significativamente por abajo de lo que hasta ahora se ha apreciado. Como resultado, grandes segmentos de las poblaciones occidentales están dándose cuenta que están en un riesgo particularmente alto. Los factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión y ser del sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalerte entre sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la población en general y en los sujetos diabéticos en particular, por lo tanto es de importancia médica excepcional . La hipertensión (o alta presión arterial) es una condición, que se presenta en la población humana como un síntoma secundario a varias enfermedades diferentes tal como estenosis arterial renal, feocromocitoma, o trastornos endocrinales . Sin embargo, la hipertensión también es evidente en muchos pacientes en quienes se desconoce el agente o trastorno causante. En tanto que esta hipertensión "esencial" f ecuentemente se asocia con trastornos tal como obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia, no se ha puesto en claro la relación entre estos trastornos. Adicionalmente, muchos pacientes exhiben los síntomas de alta presión arterial en la ausencia completa de cualquier otro signo de enfermedad o trastorno . Se conoce que la hipertensión puede conducir directamente a falla cardiaca, falla renal y ataque (hemorragia cerebral) . Estas condiciones son capaces de provocar muerte a corto plazo en un paciente. La hipertensión también puede contribuir al desarrollo de la aterosclerosis y enfermedad coronaria. Estas condiciones debilitan gradualmente a un paciente y pueden conducir a muerte a largo plazo. Se desconoce la causa exacta de la hipertensión esencial, aunque se cree que varios factores contribuyen al comienzo de la enfermedad. Entre estos factores están la tensión, emociones descontroladas, liberación hormonal desregulada (la renina, el sistema de aldosterona de angiotensina) , sal y agua excesivos debido a mal funcionamiento renal, engrosamiento e hipertrofia de las paredes de la vasculatura que dan por resultado vasos sanguíneos constreñidos y factores genéticos. El tratamiento de la hipertensión esencial se ha impedido, teniendo en mente los factores anteriores. De esta manera, se han desarrollado y comercializado como antihipertensivos una amplia variedad de beta-bloqueadores, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina y similares . El tratamiento de la hipertensión utilizando estos compuestos, ha probado ser benéfico en la prevención de muertes en intervalo corto tal como falla cardiaca, falla renal y hemorragia cerebral. Sin embargo, el desarrollo de la aterosclerosis o enfermedad cardiaca debido a hipertensión durante un periodo prolongado de tiempo permanece como un problema. Esto implica que aunque se esté reduciendo la alta presión arterial, la causa fundamental de la hipertensión esencial no está respondiendo a este tratamiento . Se ha asociado la hipertensión con niveles elevados de insulina sanguínea, una condición conocida como hiperinsulinemia . La insulina, una hormona peptídico cuyas acciones principales son el promover la utilización de glucosa, síntesis de proteína y la formación y almacenamiento de lipidos neutrales, también actúa para promover el crecimiento de células vasculares e incrementar la retención renal de sodio, entre otras cosas. Estas últimas funciones se pueden lograr sin afectar los niveles de glucosa y son las causas conocidas de hipertensión. El crecimiento de la vasculatura periférica, por ejemplo, puede provocar constricción de los capilares periféricos, en tanto que la retención de sodio incrementa el volumen sanguíneo. De esta manera, la disminución de los niveles de insulina en los hiperinsulinémicos puede impedir en el crecimiento vascular anormal y la retención renal de sodio provocada por altos niveles de insulina y de este modo alivia la hipertensión . La hipertrofia cardiaca es un factor de riesgo significativo en el desarrollo de la muerte súbita, infarto al miocardio, y falla cardiaca congestiva. Estos eventos cardiacos son debidos, al menos en parte, a susceptibilidad incrementada a lesión miocárdica después de la isquemia y repercusión, que puede presentarse en pacientes no hospitalizados así como en establecimientos perioperativos . Hay una necesidad médica no satisfecha para prevenir o reducir al mínimo los resultados perioperativos miocárdicos adversos, particularmente infarto miocárdico perioperativo . Tanto la cirugía cardiaca como no cardiaca, están asociadas con riesgos sustanciales para infarto al miocardio o muerte. Al menos 7 millones de pacientes que se someten a cirugía no cardiaca están considerados que están en riesgo, con incidencias de muerte perioperativa y complicaciones cardiacas serias tan altas como 20-25 % en algunas series. Además, de los 400,000 pacientes que se someten anualmente a cirugía de derivación coronaria, se estima que el infarto al miocardio perioperativo puede presentarse en 5 % y muerte en 1-2 %. Actualmente no hay terapia con fármaco en esta área, lo que reduce el daño al tejido cardiaco de la isquemia miocardiaca perioperativa o mejora la resistencia cardiaca a episodios isquémicos. Esta terapia se anticipa que es salvadora de vidas y reduce las hospitalizaciones, mejora la calidad de vida y reduce los costos totales de cuidado de salud de pacientes de alto riesgo. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes tal como aterosclerosis , hipertensión y diabetes. La incidencia de personas obesas y de este modo también de enfermedades está creciendo a todo lo largo del mundo industrializado completo. Excepto por el ejercicio, dieta y restricción de alimento, no existe tratamiento farmacológico convincente para reducir el peso corporal de forma eficiente y aceptable. Sin embargo, debido a su efecto indirecto pero importante como un factor de riesgo en enfermedades mortales y comunes, será importante encontrar un tratamiento para la obesidad y/o un medio para la regulación del apetito. El término obesidad implica un exceso de tejido adiposo. En este contexto, la obesidad se ve mejor como cualquier grado de adiposidad en exceso que imparta un riesgo de salud. El corte entre individuos normales y obesos sólo se puede aproximar, pero el riesgo de salud impartido por la obesidad es probablemente un continuo con adiposidad en aumento . El estudio de Framingham demuestra que un exceso de 20 % sobre el peso deseable impartió claramente un riesgo de salud (Mann GV N. Engl . , Med 291:226, 1974). En los Estados Unidos de América, el panel de consenso de la obesidad de los Institutos Nacionales de Salud, estuvo de acuerdo que un incremento de 20 % en el peso relativo o índice de masa corporal (BMI = peso corporal en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) por arriba de 85~esirao percentil para adultos jóvenes contribuye a un factor de riesgo. Mediante el uso de estos criterios, de 20 a 30 por ciento de los hombres adultos y de 30 a 40 por ciento de las mujeres adultas en los Estados Unidos de América son obesos. (NIH, Ann Intern Med 103; 147, 1985) . Aun la obesidad moderada incrementa el riesgo de muerte prematura, diabetes, hipertensión, aterosclerosis , enfermedad de vesícula biliar, y ciertos tipos de cáncer. En el mundo occidental industrializado, la prevalencia de la obesidad se ha incrementado significativamente en las últimas décadas. Debido a la alta prevalencia de obesidad y sus consecuencias en la salud, su prevención y tratamiento deben ser una alta prioridad de salud pública. Cuando la ingesta de energía excede el gasto, las calorías en exceso se almacenan en el tejido adiposo, y si se prolonga este balance positivo neto, resulta la obesidad, es decir, hay dos componentes al balance de peso, y una normalidad en cualquier lado (ingesta o gasto) puede conducir a obesidad. La regulación del comportamiento de alimentación está entendida de forma incompleta. En algún grado, el apetito se controla por áreas discretas en el hipotálamo: un centro de alimentación en el núcleo ventrolateral del hipotálamo (VLH) y un centro de saciedad en el hipotálamo ventromedial (VMH) . La corteza cerebral recibe señales positivas del" centro de alimentación que estimulan la alimentación y el centro de saciedad modula el proceso al enviar impulsos inhibitorios al centro de alimentación. Varios procesos regulatorios pueden tener influencia en estos centros hipotalámicos . El centro de saciedad se puede activar por el incremento en plasma de glucosa y/o insulina que sigue a una comida. La distensión gástrica inducida por el alimento es otro posible factor inhibitorio. Adicionalmente , los centros hipotalámicos son sensibles a las catecolaminas , y la estimulación beta-adrenérgica inhibe el comportamiento de alimentación. Finalmente la corteza cerebral controla el comportamiento de alimentación y los impulsos desde el centro de alimentación a la corteza cerebral sólo son una entrada. Los factores psicosociales , sociales y genéticos también tienen influencia en la ingesta de alimento. En la actualidad, están disponibles una variedad de técnicas para efectuar la pérdida inicial de peso. Desdichadamente, la pérdida inicial de peso no es un objetivo terapéutico óptimo. Más bien, el problema es que la mayoría de l'os pacientes obesos eventualmente vuelven a ganar su peso. Un medio efectivo para establecer y/o sostener la pérdida de peso es el reto principal en el tratamiento de la obesidad en la actualidad. La WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, O/0185706, WO 01/85707 y WO02/08209, de Hoffman-La Roche, describen compuestos como activadores de glucocinasa .
Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona derivados de amida de la fórmula general (I) , como se describe posteriormente, como activadores de glucocinasa. Los compuestos de la presente invención son útiles' como activadores de glucocinasa y de esta manera son útiles para el manejo, tratamiento, control y tratamiento adjunto de enfermedades donde es benéfico el incremento de la actividad de la glucocinasa. Estas enfermedades incluyen diabetes tipo I y diabetes tipo II. La presente invención proporciona compuestos como se describe posteriormente, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, su uso para incrementar la actividad de glucocinasa, su uso en la preparación de un medicamento para tratar estas enfermedades y condiciones y el uso de los compuestos o preparaciones farmacéuticas de la presente invención para tratar las enfermedades y condiciones asi como métodos para tratar las enfermedades y condiciones, métodos que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la presente invención. La presente invención también proporciona activadores dé glucocinasa, por ejemplo de la fórmula general (I) , que son activadores de glucocinasa sensibles a glucosa, es decir, activadores de glucocinasa, la actividad de los cuales disminuye con concentraciones crecientes de glucosa . La presente invención también proporciona activadores de glucocinasa, por ejemplo de la fórmula general (I) , que son activadores de glucocinasa específicos del hígado, es decir, activadores de glucocinasa que incrementan la utilización de glucosa en el hígado, (es decir, incrementan el depósito de glicógeno) sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina en respuesta a glucosa . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de trastornos metabólicos . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la disminución de la glucosa sanguínea . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la prevención de la hiperglicemia. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de tolerancia dañada a glucosa, IGT. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento del Síndrome X. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de glucosa dañada en ayunas (IFG) . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de diabetes tipo 2. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la diabetes tipo 1. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para retrazar el progreso de tolerancia dañada a glucosa (IGT) a diabetes tipo 2. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para retratar el progreso de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de dislipidemia o hiperlipidemia La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de hipertensión. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la obesidad. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para disminuir la ingestión de alimento. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la regulación del apetito. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para regular el comportamiento de alimentación . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para mejorar la secreción de enteroincretinas , tal como GLP-1.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento adyuvante de la diabetes tipo 1 para prevenir el comienzo diabéticas . La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para incrementar el número/tamaño de células beta en un sujeto mamífero. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la degeneración de células beta, en particular apoptosis de células beta. La presente invención proporciona el uso de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo a la presente invención para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular el síndrome del intestino irritable . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para la disminución de glucosa sanguínea.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de IGT. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del Síndrome X. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glucosa dañada en ayunas (IFG) . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 1. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención para la preparación de" un medicamento para retrazar el progreso de tolerancia dañada a glucosa (IGT) a diabetes tipo 2. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención para la preparación de un medicamento para retrazar el progreso de diabetes tipo 2 que o requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para la disminución de la ingesta de alimento. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para la regulación del apetito . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad . La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para regular el comportamiento de alimentación. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la presente invención para la preparación de un medicamento para mejorar la secreción de enteroincretinas , tal como GLP-1. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento adyuvante de la diabetes tipo 1 para prevenir el comienzo de complicaciones diabéticas. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para incrementar el número y/o el tamaño de las células beta en un sujeto mamífero. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración de células beta, en particular apóptosis de células beta. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome del intestino irritable . La presente invención proporciona un método para prevenir la hipoglucemia que comprende la administración de un activador de glucocinasa específica del hígado. La presente invención proporciona el uso de un activador de glucocinasa específico del hígado para la preparación de un medicamento para la prevención de hipoglucemia. Otras modalidades y aspectos son como se definen posteriormente por las reivindicaciones anexas .
Definiciones En las fórmulas estructurales dadas en la presente y a todo lo largo de la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa que el grupo en cuestión está ya se insustituido o está sustituido con uno o más de los sustituyentes 'especificados. Cuando el grupo en cuestión esté sustituido con más de un sustituyente , el sustituyente puede ser el mismo o diferente. El término "adyacente" como se usa en la presente se refiere a las posiciones relativas de los dos átomos o variables, estos dos átomos o variables que comparten un enlace o una variable que precede o sucede a la otra en una especificación variable. A manera de ejemplo, "átomo ? adyacente al átomo B" significa que los dos átomos A y B comparten un enlace. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o troyodometilo . El uso de los prefijos de esta estructura: Cx-y-alquilo, Cx-y-alquenilo, Cx.yalquinilo , Cx_ycicloalquilo o Cx- ycicloalquilo-Cx_y-alquenilo designa el radical del tipo designado que tiene de x a y átomos de carbono. El término "alquilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo, monovalente, saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, por ejemplo, C^e-alquilo o Ci_6-alquilo . Típicamente, los grupos Ci-8- lquilo o grupos Ci_6-alquilo incluyen de manera enunciativa y sin limitación, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, neopentilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,2-dimetilpropilo, 2 , 2-dimetilpropilo, 1 , 2 , 2 -trimetilpropilo y similares. El término "Ci-aalquilo" como se usa en la presente también incluye c3-8~alquilo secundario y C4-8alquilo terciario. El término "C^-e-alquilo" como se usa en la presente también incluye C3^salquilo" secundario y C4_s-alquilo terciario. El término "alquileno" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo, divalente, saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, por ejemplo, 0?-8-alquileno o C._s-alquileno . Los ejemplos de "alquileno" como se usa en la presente incluyen de manera enunciativa y sin limitación, metileno, etileno y similares. El término "alquenilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo, monovalente, de cadena recta o ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, C -alq enilo o C alquenilo. Los grupos C2-8-alquenilo típicos y los grupos C2- -alquenilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1 , 3-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-l-propenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3 -metil -2 -butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2 , -hexadienilo, 5-hexenilo y similares. El término "alquenileno" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo C2.8-alquenileno o C2,6_ alquenileno. Los grupos C2_8-alquenileno típicos y los grupos C2-6-alquenileno típicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, eteno-1 , 2-diilo, propeno- 1 , 3-diilo, metileno-1, 1-diilo y similares. El término "alquinilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente, recto o ramificado, que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, C2_8-alquinilo o C2_6-alquinilo . Los grupos C2-8-alquinilo o los grupos C2_6-alquenilo típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo 2-hexinilo, 3-hexinilo, 5-hexinilo, 2 , 4 -hexadiinilo y similares. El término "alquinileno" como se usa en la presente, sólo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo C2-8-alquinileno o C2-6~ alquinileno. Los grupos C2_B~alquinileno y los grupos C2-6-alquinileno típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, etino-1 , 2-diilo, propino-1 , 3 -diilo y similares. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes no aromáticos que tienen de tres a doce átomos de carbono, y opcionalmente uno o más grados de insaturación, por ejemplo, C3-8-cicloalquilo . Este anillo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno o a uno o más de los otros anillos de cicloalquilo. Los grupos de C3_8 cicloalquilo típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo , cicloheptilo , cicloheptenilo, ciclooctilo y similares. El término "cicloalquileno" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente carboxícliclo no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono y que posee opcionalmente uno o más grados de insaturación, por ejemplo, C3_8-cicloalquileno . Este anillo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno o a uno o más de los otros anillos de cicloalquilo . Los grupos C3_e-cicloalquileno típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, ciclopropil-1 , 1-diilo, ciclopropil-1, 2-diilo, ciclobutil-1 , 2-diilo, ciclopentil-1, 3-diilo, ciclohexil-1 , 4-diilo, cicloheptil-1 , 4-diilo o ciclooctil-1 , 5-diilo y similares . El término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación que contiene una o más sustituciones heteroaromáticas seleccionadas de S, SO, S02, O, o N, por ejemplo, C3-8-heterociclilo . Este anillo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos de cicloalquilo. Los grupos C3_8heterociclilo típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, 1, 3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina y similares. El término "heterociclileno" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, S02, 0, ó N. Este anillo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno o a uno o más de otros anillos "heterocíclicós" o anillos de cicloalquilo . Los ejemplos de "heterociclileno" incluyen de manera enunciativa y sin limitación tetrahidrofuran-2 , 5-diilo , morfolino-2 , 3-diilo, piran-2 , 4-diilo, 1, 4-dioxano-2 , 3-diilo, 1 , 3-dioxano-2 , 4-diilo, piperidina-2 , 4-diilo, piperidina-1, 4-diilo, pirrolidina-1, 3-diilo, morfolina-2 , 4 -diilo , piperazina- 1 , 4 -diilo y similares. El término "alcoxi" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere al radical monovalente Ra0- , donde Ra es alquilo como se define anteriormente, por ejemplo Ca-s- lquilo que da C!.8-alcoxi. Los grupos Cx-g-alcoxi típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi , sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares . El término "alquiltio" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical monovalente recto o ramificado que comprende un grupo alquilo como se describe anteriormente enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida del átomo de azufre, por ejemplo, CV8-alquilt io . Los grupos Ci_ 8alquiltio típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio y similares. El. término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente se re'fiere al radical monovalente RaOC (O) - , donde Ra es alquilo como se describe anteriormente, por ejemplo, Ci_8-alcoxicarbonilo . Los grupos Ci-8-alcoxicarbonilo típicos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo , n-butoxicarbonilo y sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo , 3-metilbutoxicarbonilo , n-hexoxicarbonilo y similares. El término "carbamoilo" como se usa en la presente se refiere a N¾-C(0)-. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un radical de anillo aromático carbocíclico o a un radical de sistema de anillo aromático. Arilo también se propone que incluya los . derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclíeos . El término "heteroarilo" , como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de anillo aromático con por ejemplo 5 a 7 átomos miembro, o a un radical del sistema de anillo aromático con por ejemplo de 7 a 18 átomos miembro, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde los N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles; tal como por ejemplo, furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, * isoxazolilo, oxadiazolilo , tiazolilo, isotiazolilo , piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo , quinolinilo, isoquinolinilo , benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo e indazolilo y similares. Heteroarilo también se propone que incluya los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocxclicos enumerados posteriormente . Los ej emplos de "arilo" y "heteroarilo" incluyen de manera enunciativa y sin limitación fenilo, bifenilo, indeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo) antraceno (1-antracenilo, 2 -antracenilo , 3 -antracenilo) , tiofeno (2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (2-furilo, 3-furiío) , indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo , oxatriazolilo triatriazolilo, quinazolino, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridihilo, tiazolilo, pirrolilo (1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , pirazolilo, (1-pirazolilo, 3 -pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo) , imidazolilo (1-imidazolilo, 2 -imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo) , triazolilo (1 , 2 , 3 -triazol-l-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1, 2 , 3-triazol-5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-5-ilo) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , isooxazolilo (isooxazo-3-ilo, isooxazo-4-ilo , isooxazo-5-ilo) , isotiazolilo (isotiazo-3-ilo, isotiazo-4-ilo, isotiazo-5-ilo) tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo " (2 -pirimidinilo , 4-pirimidinilo, 5 pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3 piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo) , quinolilo (2 quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6 quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo , (1 isoquinolilo, 3 -isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5 isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8 isoquinolilo), benzo [b] furanilo (2-benzo [b] furanilo, 3 benzo [b] furanilo, 4 -benzo [b] furanilo, 5 -benzo [b] furanilo, 6 benzo [b] furanilo, 7-benzo [b] furanilo) , 2,3-dihidro benzo [b] furanilo (2- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 3- (2,3 dihidro-benzo [b] furanilo) , 4- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) 5- (2 , 3 -dihidro-benzo [b] furanilo) , 6- (2 , 3-dihidro benzo [b] furanilo) , 7- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) ) benzo [b] tiofenilo (benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3 ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo benzo [b] tiofen-6-ilo , benzo [b] tiofen-7-ilo) , ¦ 2,3-dihidro benzo [b] tiofenilo (2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 2,3 dihidro-benzo [b] tiofen-3-ilo, 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-4 ilo, 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 2,3-dihidro benzo [b] tiofen-6-ilo , 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-7-ilo) indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5 indolilo, 6- indolilo, 7-indolilo) , indazol (1-indazolilo, 3 indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7 indazolilo) , bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2 bencimidazolilo, 4 -bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (2 -benzoxazolilo , 3 -benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo , 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo) , benzotiazolilo (2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo) , carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , ??-¦dibenz [b, f] azepina (5H-dibenz [b, f] azepin-l-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-3-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-4 -ilo , 5H-dibenz [b, f] azepin-5-ilo) , 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina (10 , ll-dihidro-5H~dibenz [b, f] azepina-l~ ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-3-ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-4-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-5-ilo) , benzo [1,3] -dioxol (2-benzo [1 , 3] dioxol , 4 -benzo [1, 3] dioxol, 5-benzo [1 , 3] dioxol , 6-benzo [1 , 3] dioxol , 7-benzo [1 , 3] dioxol) , purinilo y tetrazolilo (5-tetrazolilo, N-tetrazolilo) . La presente invención también se refiere a análogos parcial o completamente saturados de los sistemas de anillo mencionados anteriormente. Cuando se usan estos dos términos en combinación, tal como en aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-Ca_ 6-alquilo y similares, se va a entender que el primer radical mencionado es un sustituyente al último radical mencionado, donde el punto de sustitución está en el último de los radicales, por ejemplo. aril-alquil cicloaquil-alquilo- : , y aril-alcoxi : El término "arileno" como se usa en la presente, solo o en combinación se refiere a un diradical de anillo aromático carbocíclico o a un diradical del sistema de anillo aromático. Los ejemplos de "arileno" incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, benceno-1 , 4 -diilo , naftaleno-1, 8 -diilo y similares. El término "arileno" solo o en combinación también incluye otros radicales divalentes de los radicales monovalentes mencionados en la definición de arilo .
El término " eteroarileno" , como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un diradical de anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un diradical del sistema de anillo aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde los N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles. Los ejemplos de "heteroarileno" como se usa en la presente son furan-2 , 5-diilo , tiofeno-2 , 4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2 , 5-diilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazol - 2 , 5-diilo, 1,3-tiazol-2, 4-diilo, 1, 3-tiazol-2 , 5-diilo, piridin-2 , 4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2 , 5-diilo , pirimidin-2 , 4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares. El término "heteroarileno" solo o en combinación también incluye otros radicales divalentes de los radicales monovalentes mencionados en la definición de heteroarilo . Como se usa en la presente, el término "cicloalquilarilo fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado a un grupo arilo, los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquilarilo fusionado" usados en la presente incluyen 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo , , y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalguilarileno fusionado" se refiere a un cicloalquilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen y similares. Como se usa en la presente, el término "arilcicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo arilo fusionado a un grupo cicloalquilo , los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "arilcicloalquilo fusionado" usados en la presente incluyen 1-indanilo, 2-indanilo, 1- (1,2,3 ,4-tetrahidronaftilo) , similares Como" se usa en la presente, el término "arilcicloalquileno fusionado" se refiere a un arilcicloalquileno fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen , y similares. Como se usa en la presente, el término "heterociclilarilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo fusionado a un grupo arilo, y los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilarilo fusionados" usados en la presente incluyen 3 , 4-metilendioxi-1-fenilo, , y similares Como se usa en la presente, el término "heterociclilarileno fusionado" se refiere a un-heterociclilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen y similares . Como se usa en la presente, el término "arilheterociclilo fusionado" se refiere a un grupo arilo fusionado a un grupo heterociclilo , los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "arilheterociclilo fusionado" usados en la presente incluyen 2- (1,3- benzodioxolilo) , , y similares. Como se usa en la presente, el término "arilheterociclileno fusionado" se refiere a arilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen , y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilheteroarilo fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado a un grupo heteroarilo, los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquilheteroarilo fusionado" usados en la presente incluyen 5-aza-6-indanilo, 5 , 6-dihidro~4-H-ciclopentatiazol-2-ilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "heteroarilcicloalquileno fusionado" se refiere a un heteroarilcicloalquilo fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen \ similares Como" se usa en la presente, el término "heterociclilheteroarilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo fusionado a un grupo heteroarilo, los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilheteroarilo fusionado" usados en la presente incluyen 1,2,3, 4 -tetrahidro-beta-carbolin- 8 -ilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "heterociclilheteroarileno fusionado" se refiere a un heterociclilheteroarilo fusionado, en donde el grupo heteroarilo es divalente. Los Ejemplo incluyen \ , y similares. Como se usa en la presente, el término "heteroarilheterociclilo fusionado" se refiere a un grupo heteroarilo fusionado a un grupo heterociclilo, los dos que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heteroarilheterociclilo fusionado" usados en la presente incluyen 5-aza-2 , 3 -dihidrobenzofuran-2 - ilo .
\ Como se usa en la presente, el término 5 "heteroarilheterociclileno fusionado" se refiere a un heteroarilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen \ , y similares. El término "alquilsulfa ilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo aS-, donde Ra es alquilo como se describe anteriormente. -j_5 El término "alquilsulfenilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaS(0)~, donde Ra es alquilo como se describe anteriormente. El término "alquilsulfonilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R¾02-, donde Ra es alquilo 0 como se describe anteriormente. El término "acilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)-, donde Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo como se describe anteriormente . 5 El término "aroilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)-, donde R es arilo como se describe anteriormente . El término "heteroaroilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)-, donde Ra es heteroarilo como se describe anteriormente. El término "ariloxicarbonilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo Ra-0-C(0)-, donde Ra es arilo como se describe anteriormente. El término "aciloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo RC(0)0-, donde Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo como se describe anteriormente. El término "ariloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo Ra-0- , donde Ra es arilo como se describe anteriormente. El término "aroiloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)0-, donde R es arilo como se describe anteriormente . El término "heteroaroiloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)0-, donde Ra es heteroarilo como se describe anteriormente. Cualesquiera de los términos "alquilo" , cicloalquilo" , "arilo" "heteroarilo" o similares o cualquiera de sus raíces de prefijo aparecen en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) se deben interpretar como que incluyen estas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo" . Como se usa en la presente, el término "oxo" debe referirse a un sustituyente =0. Como se usa en la presente, el término "mercapto" debe referirse al sustituyente -SH. Como se usa en la presente, el término "carboxi" debe referirse al sustituyente -COOH . Como se usa en la presente, el término "ciano" debe referirse al sustituyente -CN. Como se usa en la presente, el término uaminosulfonilo" debe referirse al sustituyente -S02N¾. Como se usa en la presente, el término "sulfañilo" debe referirse al sustituyente -S-. Como se usa en la presente, el término "sulfenilo" debe referirse al sustituyente -S (0) - . Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" debe referirse al sustituyente -S(0)2-. Como se usa en la presente, el término "enlace directo" donde parte de la especificación de la variable estructural, se refiere a la unión directa de los sustituyentes que flanquean (precedente y siguiente) la · variable tomada como un "enlace directo" . El término "inferior", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos, y se puede indicar como el prefijo Cx_6- . Alquilo inferior de esta manera se puede indicar como Ca_s-alquilo, en tanto que alquileno inferior se puede indicar como C2-6-alquileno . Un radical tal como Cx_y-cicloalquil-Ca_b-alquenilo debe designar que el punto de unión del radical está en la parte del radical mencionado al último. Como se usa en la presente, el término "opcionalmente" significa que los eventos subsecuentemente descritos se pueden presentar, o no, e incluyen tanto los eventos que se presentan como los eventos que no se presentan . Como se usa en la presente, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, múltiples grados de sustitución que se permiten a menos que se señale de otro modo . Como se usa en la presente, los términos "contiene" o "que contiene" puede referirse a sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente con uno o más de cualquiera de 0, S, SO, S02, N, o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo -CH20-CH2-, ~CH2-S02-C¾-, -CH2- H-CH3 y demás. Ciertos términos definidos anteriormente pueden presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales, y en cada ocurrencia cada término debe de ser definido independientemente del otro. Como se usa en la presente, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formada por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I)) y un solvente. Estos solventes para el propósito de la presente invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los solventes pueden ser, a manera de ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Como se usa en la presente, el término "éster biohidrolizable" es un éster de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I)) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen pero confiere a esa sustancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, comienzo de acción y similares, o b) es biológicamente inactiva pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe oralmente del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos de estos se conocen en la técnica a incluyen a manera de ejemplo ésteres alquílicos inferiores (por ejemplo, C1- ) , ésteres de aciloxialquilo inferiores, ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferiores, ésteres de alcoxiaciloxi , ésteres de alquil-acilamino-alquilo, y ésteres de colina. Como se usa en la presente, el término "amida biohidrolizable" es una amida de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general (I) ) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen pero confiere a esta sustancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, comienzo de acción, y similares, o b) es biológicamente inactiva pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe oralmente del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos de estos se conocen en la técnica e incluyen a manera de ejemplo alquil-amidas inferiores, a-aminoácidos-amidas, alcoxiacil-amidas, y alquilaminoalquilcarbonil-amidas . Como se usa en la presente, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizables y ésteres biohidrolizables y también abarca a) compuestos en los cuales la funcionalidad biohidrolizable en este profármaco se abarca en el compuesto de la fórmula (I) y b) compuestos que se pueden oxidar o reducir biológicamente a un grupo funcional dado para producir sustancias fármaco de la fórmula (I) . Los ejemplos de estos grupos funcionales incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1 , 4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, ter-butilo, y similares. El término "cantidad farmacológicamente efectiva" o debe significar que la cantidad de un fármaco o el agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, animal o humano que se está buscando por un investigador o clínico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" debe significar aquella cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que producirá la respuesta terapéutica de un animal o humano que se esta buscando . El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en la presente significa el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se propone que incluya el espectro completo de tratamientos para un trastorno dado del cual está sufriendo el paciente, tal como retrazo del progreso de la enfermedad, trastorno o condición, del alivio o mejora de los síntomas y complicaciones, la prevención de la enfermedad y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente que se va a tratar es de manera preferente un mamífero, en particular un ser humano.
El término "insulina humana" como se usa en la presente, se refiere a insulina que se produce de forma natural o insulina producida de forma recombinante . La insulina humana recombinante se puede producir en cualquier célula hospedadora adecuada, por ejemplo, las células hospedadoras pueden ser células bacterianas, fúngales (incluyendo levadura), de insecto, animal o planta. La expresión "derivado de insulina" como se usa en la presente (y expresiones relacionadas) se refiere a insulina humana o un análogo de la misma en la cual al menos un sustituyente orgánico está unido a uno o más de los aminoácidos . Por "análogo de insulina humana" como se usa en la presente (y expresiones relacionadas) se quiere decir insulina humana en la cual se ha suprimido y/o reemplazado uno o más aminoácidos por otros aminoácidos, incluyendo aminoácidos no codificables, o insulina humana que comprende aminoácidos adicionales, es decir, más de 51 aminoácidos, tal que el análogo resultante posea actividad de insulina.
Descripción Detallada de la Invención La glucocinasa (GK) juega un papel esencial en la homeostasis de la glucosa sanguínea. La GK cataliza la fosforilación de glucosa, y es la reacción imitante de velocidad para la glicólisis en hepatocitos y células ß pancreáticas. En el hígado, la GK determina las velocidades tanto de captación de glucosa como de síntesis de glucosa, y también se piensa que es esencial para la regulación de varios genes sensibles a glucosa (Girard, J. et . , Annu Rev Nutr 17, 325-352 (1997)). En las células ß, la GK determina la utilización de glucosa y de esta manera es necesaria para la secreción de insulina estimulada por glucosa. La GK también se expresa en una población de neuronas en el hipotálamo donde puede estar comprendida en el comportamiento de alimentación, y en el intestino donde puede contribuir a la secreción de enterointegrinas . La GK tiene dos principales características distintivas: su expresión, que se limita a tejidos que requieren percepción de glucosa (principalmente el hígado y células ß pancreáticas) , y su S0.s para glucosa, que es mucho mayor (8-12 mM) que aquella de otros miembros de la familia de hexocinasas . Debido a estas características cinéticas, los cambios en los niveles séricos de glucosa están en paralelo por los cambios en el metabolismo de glucosa en el hígado que a su vez regula el equilibrio entre la producción de glucosa hepática y el consumo de glucosa. Los activadores de glucocinasa de esta manera pueden ser útiles para tratar enfermedades donde es benéfico el incremento de la actividad de glucocinasa. De esta manera, hay necesidad de agentes que activen la glucocinasa e incrementen la actividad enzimática de la glucocinasa. Estos agentes serán útiles para el tratamiento de la diabetes tipo I y la diabetes tipo II. Los activadores de glucocinasa también pueden jugar un papel en la percepción de bajos niveles de glucosa y en la generación de respuestas neurohumorales a la ipoglucemia y de esta manera pueden ser útiles para tratar aquellos pacientes con diabetes tipo 1, que tienen una mayor tendencia a sufrir de hipoglucemia. La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad compleja caracterizada por una concentración elevada de glucosa sanguínea y poliura. Secundario a la elevación persistente en la glucosa sanguínea, los pacientes desarrollan complicaciones devastadoras tal como retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedad cardiovascular. Un objetivo principal para mejorar el fenotipo diabético es reducir la hiperglicemia en ayunas y pos-prandial y de esta manera evitar o rechazar el comienzo de complicaciones diabéticas. El Ensayo de Control de Diabetes y Complicaciones ha indicado que el control glicérico hermético a través de la administración de múltiples inyecciones diarias de insulina retraza el comienzo de las complicaciones. Sin embargo, esta terapia intensiva se asocia con un incremento del peso corporal y mayor riesgo de desarrollar los eventos hipoglicémicos . Los tratamientos alternativos para lograr el control de glucosa sin estos efectos secundarios por lo tanto se están desarrollando. La combinación de la sobreexpresión de GK del hígado e inyecciones de insulina subcutáneas proporciona mejor control glicémico en animales, diabéticos tipo 1 que el tratamiento con insulina sola (Morral, N. , et al. Human Gene Therapy 13, 1561-1570 (2002)) . Además, la sobreexpresión de la GK hepática puede compensar, en parte, los trastornos metabólicos desarrollados por ratones deficientes de receptor de insulina (Jackerott, M. et al. Diabetologia 45, 1292-1297 (2002) ) . La presente invención también se refiere al uso de un activador de GK para el tratamiento combinado de diabetes y obesidad. La GK, la proteína reguladora de GK y el canal de KATP se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio energético y el control de la ingesta de alimentos. Se ha mostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos y se ha asumido que son las neuronas de percepción de glucosa dentro del hipotálamo que ya sea se inhiben o excitan por cambios en concentraciones ambientales de glucosa (Mobbs, C.V. et al, American Journal of Physiology, Endocrinology & Metabolism 281 , E649-54 (2001) ) . La capacidad de estas neuronas para percibir los cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad inducidos experimentalmente y genéticos (Spanswick, D. et al, Nature Neuroscience 3, 757-8 (200), Levin, E. E. et al, Brain Research 808 , 317-9 (1998) ) . La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de glucocinasa, estimulan la ingestión de alimento en ratas delgadas (Kurata, K. et al, Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51 (1989) ) . En contraste, la infusión de icv de alimentación de supresión de glucosa (Kurata, K. et al, Physiology & Behavior 37 , 615-20 (1986) ) . Los activadores de GK de molécula pequeña de esta manera pueden disminuir la ingestión de alimento y la ganancia de peso a través de efectos centrales en la GK. Por lo tanto, los activadores de GK pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de alimentación, incluyendo obesidad, además de diabetes. Los efectos hipotalámicos serán adictivos o sinergísticos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas en la normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De esta manera, el sistema de proteína reguladora de GK/GK se puede describir como un objetivo potencial de beneficio tanto en diabetes como en obesidad. La amplitud de la liberación de insulina inducida por glucosa es altamente dependiente de la acción de las hormonas gastrointestinales GLP-1 (péptido 1 tipo glucógeno) y 'GIP". Diferente de las sulfonilureas , que estimula la liberación de insulina a niveles bajos así como niveles altos de glucosa, la acción de GLP-1 en las células ß es dependiente de la glucosa (Gromada, J. et al., Pflügers Arch 435 , 583-594 (1998)) . El agonista del receptor de GLP-1 y fármacos que muestran la degradación del GLP-1 activo, por lo tanto están bajo desarrollo como nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2. Una estrategia alternativa será mejorar los niveles endógenos de GLP-1. De interés potencial es la posibilidad que la liberación de GLP-1 y GIP se pueda regular por células endocrinas que expresan glucocinasa (Jetton, T.L. et al., J. Biol . Chem. 269, 3641-3654 (1994)) y neuronas sensibles a glucosa (Liu, M. et al., J. Neurosci . 19_, 10305-10317 (1999)) . Se ha reportado que la liberación de GIP por ser una K intestinales se controla directamente por glucosa (Kieffer, T.J. et al., Am J Physiol 267, E489-E496 (1994) ) , y la secreción de GLP-1 de células GLUTag se activa por glucosa a través de un mecanismo similar a aquel encontrado en células ß para la secreción de insulina (Reimann, F. et al, Diabetes 51, 2757-2763 (2002)) . Los activadores de molécula pequeña de glucocinasa de esta manera se pueden usar para incrementar la secreción de GLP-1 y/o GIP y de esta manera para el tratamiento, modulación, inhibición, disminución, reducción, detención o prevención de degeneración de células ß, tal como necrosis o apóptosis de células ß. En una primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I) . en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de arileno, heteroarileno, cicloalquilarileno fusionado, eterociclilarileno fusionado, cicloalquilheteroarileno fusionado, o heterociclilheteroarileno fusionado; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R23, R2 , R25, R26 y R27 , en donde R23, R24, R25 , R26 y R27 independientemente entre sí se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, -C(0)OR2-, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, OR2, - NR2R3, Cis-alquil-Z- , C2-S-alquenil~Z- , C2-6alquinil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, heteroaril-Z- , aril-Ci-6-alquilen-Z- , heteroaril-Ci_6alquilen-Z- , heterociclil-Ci-g-alquilen-Z- , cicloalquil -Ci_6-alquilen-Z- , N(R4R5) -d-s-alquilen-Z-, R6- 1-Z-, R6-W1-N (R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, y R6-W1-C1-6alquilen-Z- , en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ca-g-alquilo, aril-Ci_6-alquileno, heteroaril-Ci-6alquileno, Ci_ 6alquilen-arilen- , Ci-6-alquil-heteroarilen- , heteroarilo, o arilo; o R2 ? R3 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, conjuntamente con este átomo de nitrógeno puede formar una anillo heterocícliclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcionalmente uno o dos dobles enlaces; Z y 1 independientemente entre sí son un enlace directo, -O-, -N(R7)-, -S-, -S02- , -C (O) N (R7) - , -N(R7)C(0)-, -N(R7)CON(R8) -, -N(R7)S02-, -S02N(R7)-, -C(0)-0-, N(R7)S02N(R8) -, o -O-C(O)-, en donde R7 y R8 en cada caso individual , independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo; y R4,- R5 y R6 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, arilo, alquilo, heteroaril-alquileno- , y aril-alquileno- ; o R4 y R5 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) j-Q- (CH2) ¾- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R4 y R5, en donde j y k independientemente entre sí son 1, 2, 3, o 4; y Q es un enlace directo, -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -C(0) H-, -NHC(O)-, ~ HC(0)NH-, - HS02-, -S02NH-, -C(0)-O-, -O-C(O)-, - HSO2 H-, en donde R9 y R10 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo y aril-alquileno- L1 es -D-alquileno-E- , -D-alquenileno-E- , -D-alquinileno-E- , -D-cicloalquileno-E- , -D-heterociclileno-E- , -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -N(RX1)-, o -C(=N-0R12) -, en donde D y E independientemente entre sí son un enlace directo, -0- ó -S0-; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , heteroaril-alquileno- , alquil-0-C(0)-, aril-alquileno-O-C (0) - , heteroaril-alquileno-O-C(0)-, alquil -NH-C (0) -, aril-alquilen-NH-C (0) - , heteroaril-alquilen-NH-C (0) - , alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , heteroaril-alquilen-S02- , aril-S02-, heteroaril-S02- , alquil-NH-S02-, aril-alquilen-NH-S02- , heteroaril-alquilen-NH-S02- , alquil-C (0) - , aril-alquilen-C (0) - , heteroaril-alquilen-C (0) -, alquil-Y-, aril-Y-, heteroaril-Y- , aril-alquilen-Y- , heteroaril-alquilen-Y-, N(R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y-, eñ donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2~, S02, -N(H)CO-, -N(H)S02- ó -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo , Ci_6-alquilo, Ci-s-alcoxi, aril- , heteroaril-Ci-E-alquileno- , aril-C1-6-alcoxi- , heteroaril- Ci_6-alcoxi- , Ci.G-alquil-arileno, Ci-j-alquil-heteroarileno- , Ci_6-alcoxi-heteroarileno- , o Ci-6-alcoxi-arileno- ; o R13 y Ri4 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) 0-X_ (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1, 2, 3 ó 4; y X es un enlace directo, -C¾-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHS02-, -S02N(H)-, -C (O) -O- , -0-C(0)-, - HS02NH-, <y*" <?*" 0ls-R,e —N— , —N— · —N— en donde R1S y R17 se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo, ¾-6-alquilo, CVg-alcoxi , aril- Ci-6-alquileno- , heteroaril- Ci_s-alquileno- , Ca-6-alquil-arileno, Ci_s-alquil-heteroarileno- , Ci.s-alcoxi-arileno- , Ci_6~alcoxi-heteroarileno- , heteroarilaril-Cx-s-alcoxi- , o aril- Ci-S-alcoxi-; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, heteroaril-alquileno- , o aril-alquileno- ; y R12 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo, aril-alquileno-, heteroaril-alquileno-, alquilarileño- , alquil-heteroarileno- , alcoxi-heteroarileno- , o alcoxi-arileno- ; G1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -OR18, -NR18R1S, C3-io-cicloalquilo y d-g-alquilo, en donde R18 y R19 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, heteroaril- Ci-8-alquileno- , aril-Cx-e-alquileno- , Ca-s-alquil-arileno- , Ci-6-alquil-heteroarileno- , heteroarilo o arilo; o R18 y R19, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces; o G1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, o cicloalquilarilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41 y R42; L2 es un enlace directo, alquileno, alquenileno, alquinileno, -N (R20) - , alquileno-N (R20) - , -alquenileno-N (R20) -, -alquinileno-N (R20) - , en donde R20 es hidrógeno, o R20 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquil-W3-, heteroaciclil- 3- , aril-W3-, heteroaril-W3- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R30, R31 y R32 en donde W3 es alquileno o un enlace directo; en donde L1 y L2 se unen a átomos adyacentes en A1; L3 es -C(0)-, o -S(0)2-; R1 es hidrógeno, o R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquil-W4-, heterociclil-W4- , aril-W4-, o heteroaril-W4-, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34 y R35 en donde 4 es alquileno o un enlace directo; G2 es heteroarilo, hetericiclilheteroarilo fusionado, o cicloalquilheteriarilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R4S en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que une el grupo heteroarilo a -NCR1)-; o un grupo de la fórmula en donde G3 y G5 independientemente entre sí son alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquil-R22- , heterocíclil-R22- , aril-R22-r heteroaril -R22- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R4S, R47 y R48, en donde R22 es alquileno o un enlace directo; y R21 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo-W5- , o heterociclil-W5- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R3S, R37 y R38, o R21 es aril-W5-, o heteroaril-W5- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R49, R50 y R51, en donde W5 es alq ileno o un enlace directo; en donde R30, R31 , R32 , R33, R34 , R35, R36; R37 y R38 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CHF2, -CF3/ -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3 -SCF3 , -OR52, -NRS2R53, -SR52, -NRS2S (0) 2R53, -S (O) 2NR52R53 , S(0)NR52R53, -S(0)R52, -S(0)2R52, -C (0) NR52R53 , -0C (0) NR52R53, -NR52C(0)R53, -CH2C (0)NR52R53, -0CH2C (0) NR52R53 , -CH2OR52; CH2NR5R53 , -OC(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)0R52; o C2-s-alquenilo y C2-salquinilo/ que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3, -0CF3 -OR52, -NR52, -NRS2R53 y Ci-6-alquilo; o C3-10-cicloalquilo , C_8-cicloalquenilo, heterociclilo, Cs-io-cicloalquil-Ca. salquileno-, C3-io-cicloalquil-Ci-salcoxi- , C3-i0cicloalquloxi , C3_10-cicloalquil-Ci_6alquiltio- , C3-i0-cicloalquiltio , C3_i0-cicloalquilo-C2-6-alquenileno- , C3-i0-cicloalquil-C2-6-alquinileno- , C4_8-cicloalquenil-Ci-6-alquileno- , C_8-cicloalquenil-C2-6-alquenileno- , C4-8-cicloalquenil-C2-6alquenileno- , eterociclil-C1-salquileno- , heterociclil-C2-6-alquenileno- , eterociclil-C2_s-alquinileno- , arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-Cx-g-alcoxi- , aril-Ci-6alquileno-, aril-C2-6-alquenileno- , aril-C2-6-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ci_6-alquileno- , heteroaril-C2-6-alquenileno- y heteroaril-C2-6alquinileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(0)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR52, -NR52R53 y Ci-6-alquilo, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Cx-salquilo, aril-Ci-S-alquileno-heteroaril-Ci_s~alquileno-heteroarilo, o arilo; o R52 y R53, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces ; R40 , R41, R42, R43, R44 , R45, R46, R47, R48 , R49,' R50, y R51 independientemente entre sí son halógeno, -CN, -N02, Ci-6-alquilo, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, -NR5S (O) 2R55, S(0)2NR54R55, -S (0)NR5R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (0) NR54R55 , -0C (0)NR54R55, -NR54C (0) R55 , -CH2C (0) NR54R55 , -C¾C (0) OR5 , 0CH2C (0)NR54R55, -C¾OR54, -CH2NR54R55, -0C(0)R54, -C(0)R54 y -C(0")0R54; o C2-e-alquenilo y C_6-alquinilo , que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CN, -CF3, -0CF3, -OR54, -NR5R55 y C1-6-alquilo; " C3_10-cicloalquilo, C4-8-cicloalquenilo, cicloalquil-Ci-6alcoxi- , C3_10cicloalquiloxi , C3_10-cicloalquil-Ci_6-alquiltio- , C3_i0-cicloalquiltio , C3-10-cicloalquil -C2_s-alq enileno- , C3-i0-cicloalquil-C2-s-alquinileno- , C4_8-cicloalquenil -¾-6-alquileno- , C4_8-cicloalquenil-C2_s-alquenileno- , C -8-cicloalquenil-C2-6alquinileno~ , heterociclil-Ci-salquileno- , heterociclil-C2-6-alquenileno- , heterociclil-C2-6_alquinileno- ; o arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-Ci_ 6-alcoxi-, aril-Ci-6alquileno- , aríl-C2_s-alquenileno- , aril-C2-s-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ci-s-alquileno- , heteroaril -C2_6-alquenileno- y heteroaril-C2-6alquinileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR5 R55 o Ci-e-alquilo, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno Ci-6-alquilo, Ca_6-alquil-arileno- , Ci-s-alquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-C!_6-alquileno- , heteroarilo, o arilo; o R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR63)U- (CHR64)V-Z, en donde u es 1 ó 2 ; v es 0 , 1 ó 2 ; R63 y RS4 independientemente entre sí son hidrógeno, C^-alquilo , Ci-S-alquil-arileno-arilo, hidroxi, hidroxialquilo , amino o aminoalquilo ; Z es hidrógeno, -O-R65, -C(0)0-Rss, -CONRS5Rss, alquilamino o dial uilamino, en donde R65 y Rss independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-g-alquilo; o Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno y los átomos del anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno; o R54 y R55, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-6-alquilo ; o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otras modalidades de la presente invención son claras a partir de la siguiente lista de modalidades. Modalidad 2 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 1, en donde A1 es arileno o heteroarileno , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R23, R24, R25, R2S y R27, en donde R23, R24, R25, R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C(0)OR2-, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, OR2, -NR2R3, Cie-alquil-Z- , C2-s-alquenil-Z- , C2-6alquinil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, heteroaril-Z- , aril-Ci-6-alquilen-Z- , heteroaril-Ci-Salquilen-Z- , heterociclil-Ci_6-alquileno-Z- , cicloalquil -C1-6-alquilen-Z-, N (RR5) -Ci_6-alquileno-Z- , ^W^'-Z-, R6-W1-N (R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, y R6-W1-Ci-Salquileno-Z- , en donde R2, R3, R4, R5, R6, Z y W1 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 3 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 2, en donde A1 es C6_10-arileno o C -i0-heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R23, R24, R25, R2S y R27, en donde R23, R2 , R25, R26 y R27 independientemente entre sí se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -C(0)OR2-, -CN, -CF3, -OCF3 -N02, OR2, -NR2R3, Cis-alquil-Z- , C2-6-alquenil-Z- , C2_salquinil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z-, aril-Z-, heteroaril-Z-, aril-Ci_6-alquilen-Z- , heteroaril-Ci_6alquileno-Z- , heterociclil-Ca-e-alquilen-Z- , cicloalquíl-Ci-g-alquileno-Z- , N(R4R5) -d-e-alquileno-Z-, R^W^Z-, R6-W1-N (R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, y R6-W1-C1_6-alquilen-Z- , en donde R2, R3, R4 , R5, R6, Z y 1 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 4 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde R23 , R2 , R25 , R2S y R27 independientemente entre si se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -C(0)OR2-, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, OR2 , -NRR3, Ci-s-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , arilZ-, heteroaril-Z- , N (R4R5) -Ca-e~alquilen-Z- , Rs-W1-Z-, R^W1-N(R4)-Z-, RS-N(R4)-Z, y Rs-W1-Ci_6-alquilen-Z- , en donde R2, R3 , R4, R5, R6, Z y W1 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 5 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 4, en donde R4, R5 y R6 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo, heteroaril-alquileno- , y aril-alquileno- . Modalidad 6 : Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4, R5 y R6 independientemente entre sí son hidrogeno o alquilo. Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 6, en donde R4, R5 y R6 son hidrógeno. Modalidad 8 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 4, donde R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula (CH2) j-Q- (CH2) k- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R4 y R5 en donde j y k independientemente entre si es 1, 2, 3, ó 4; Q es un enlace directo -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, -S02NH-, - en donde R9 y R10 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo y arilalquilo- . Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 8, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, - CÍO) -, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHSO2NH-, en donde R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo. Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 9, en donde Q es un enlace directo, -C¾-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -C(0)NH-, - HC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, -S02NH-, - C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHS02NH-, Modalidad 11: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 10, en donde Q es un enlace directo. Modalidad 12 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 11, en donde 1 es un enlace directo, -O-, -NH- ; -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(H) CON(H) -, -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)~ 0-, -N (H) S02N (H) - , o -0-C(0)-.
Modalidad 13 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 12, en donde W1 es un enlace directo, -O-, -S-, o -S02- · Modalidad 14 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 13, en donde W1 es un enlace directo. Modalidad 15 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 4, en donde al menos uno de R23, R24, R25, R2S y R27 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -0R2, -NR2R3, Ci_6-alquil -Z- , cicloalquil -Z- , heterociclil -Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 16: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 15, en donde al menos' uno de R23, R24 , R25, R26 y R27 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -OCF3í -N02, -OR2, -NR2R3, d-e-alquil-Z- , C3-10-cicloalquil-Z- , C3_10-heterociclil-Z~ , C3_10-aril-Z- , o C3_ lo-heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 17 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 16, en donde al menos uno de R23, R24, R25, R2S y R27 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -N02, -OR2, -NRR3, d-e-alquil-Z- , C3.10-cicloalquil-Z- , C3_10-heterociclil-Z- , C3_10-aril-Z- , o C3. io-heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 18: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 17, en donde al menos uno de R23 , R24 , R25, R26 y 2 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -N02, -0R2, ó -NR2R3, en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 19: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquil , aril-Ci_6-alquileno- , heteroaril-C^salquileno- , Ci_6alquil-arileno- , Ca.6alquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo . Modalidad 20: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 19, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-fi-alquilo, aril-Ci_s-alquileno- o arilo. Modalidad 21: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 20, en donde R2 es hidrógeno o Ci-s-alquilo . Modalidad 22 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 21, en donde R2 es hidrógeno Modalidad 23: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 22, en donde R3 es hidrógeno o Ci-s-alquilo . Modalidad 24: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 23, en donde R3 es hidrógeno.
Modalidad 25: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 15, en donde R2 y R3, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad 26: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 25, en donde Z es un enlace directo, -O-, -NH- , -S-, -S02-, -C(0) H-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C (0) -0-, -N(H)S02N(H) -, o -0-C(0)-. Modalidad 27: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 26, en donde Z es un enlace directo, -0-, -S-, o -S02- . Modalidad 28: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 27, en donde Z es un enlace directo. Modalidad 29: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 2, en donde , en donde R23, R24, R25 y R26, independientemente entre sí, son hidrógeno o como se define para la modalidad 1. Modalidad 30: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 29, en donde R23, R24, R25, y R26 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C(0)OR ~, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, OR2, - R2R3, C1-6-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, ó heteroaril-Z-, N(R4R5) -Cx-6-alquilen-Z- , R^W^Z-, R^W1-N(R4)-Z-, R6-N(R4)~Z, y R6-W1-C1_6-alquilen-Z-, en donde R2, R3, R4, R5, R6, Z y W1 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 31: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 29 ó 30, en donde R4, R5 y R6 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo, heteroaril-alquileno- , y aril-alquileno- . Modalidad 32: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 31, en donde R4, R5 y Rs independientemente entre sí son hidrogeno o alquilo. Modalidad 33 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 32, en donde R4, R5 y R6 son hidrógeno. Modalidad 34: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 29 6 30, donde R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula (CH2) j-Q- (CH2) k~ unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R4 y R5 en donde j y k independientemente entre si es 1, 2, 3, ó 4; Q es un enlace directo ~CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, - C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHSO2NH-, en donde R9 y R10 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo y ari-lalquilo- . Modalidad 35: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 34, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, - HC(0)NH-, -NHS02-, -S02 H-, C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHS02NH-, en donde R9 y R10 independientemente entre si son hidrógeno o alquilo. Modalidad 36: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 35, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -C(0)NH-, - HC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02~, -S02 H-, - Modalidad 37: Un compuesto de acuerdo modálidad 36, en donde Q es un enlace directo. Modalidad 38: Un compuesto de acuerdo cualquiera de las modalidades 29 a 37, en donde W1 es un enlace directo, -0-, -NH-, -S-, -S02-, -C(0)MH-, -NHC(O)-, -N (H) CON (H) - , -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N(H) S02N(H) - , o -0-C(0)-. Modalidad 39: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 38, en donde W1 es un enlace directo, -0-, -S-, o -S02- . Modalidad 40: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 39, en donde W1 es un enlace directo. Modalidad 41: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 29, en donde al menos uno de R23 , R24, R2S, y RS es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3í -OCF3, -N02, -0R2, -NR2R3, Ci_6-alquil-Z-, cicloalquil-Z-, heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 29. Modalidad 42 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 41, en donde al menos uno de R23, R24, R25, y R26 es halógeno, -C(0)0R2, -CN, -CF3, -0CF3, ~N02, -0R2, -NR2R3 , Cx-e-alquil-Z- , C3-i0-cicloalquil-Z- , C3-i0-heterociclil-Z- , C3-io-aril-Z- , o C3. 10-heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 29. Modalidad 43 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 42, en donde al menos uno de R23, R24, R25, y R26 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -N02, -0R2, -NR2R3, Cx-e-alquil-Z- , C3_10-cicloalquil-Z- , C3-10-heterociclil-Z- , C3-i0-aril-Z- , o C3_i0-heteroaril-Z- , en donde R2, R3 y Z son como se definen para la modalidad 29. Modalidad 44: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 29 a 43, en donde Z es un enlace directo, -0-, -NH- , -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(H)C0N(H)-, -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N(H) S02N(H) -, o -0-C(0)-. Modalidad 45: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 44, en donde Z es un enlace directo, -O-, -S-, o -S02-. Modalidad 46: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 45, en donde Z es un enlace directo. Modalidad 47: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 43, en donde al menos uno de R23, R24, R25 y R26 es halógeno, -C(0)0R2, -CN, -0N2, -0R2, -NR2R3, ó Ca-6-alquilo, en donde R2 y R3 son como se definen para la modalidad 29. Modalidad 48 : Un compuesto de acuerdo a las modalidades 29 a 47, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alqu.il, aril-C1-6-alquileno- , heteroaril -C!-6alquileno- , Ci-galquil-arileno- , d-6alquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo . Modalidad 49: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 48, en donde R2 y R3 independientemente entre si son hidrógeno, Ci_6-alquilo, aril-Ci_6-alquileno- o arilo. Modalidad 50: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 49, en donde R2 es hidrógeno o Ci_s-alquilo . Modalidad 51: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 50, en donde R2 es hidrógeno Modalidad 52 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 29 a 5-1, en donde R3 es hidrógeno o Ci_6-alquilo . Modalidad 53 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 52 , en donde R3 es hidrógeno. Modalidad 54 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 29 a 41, en donde R2 y R3, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalrnente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 55 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 29 a 46, en donde al menos uno de 23, R24, R25 y R26 son hidrógeno. Modalidad 56: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 55, en donde al menos dos de R23, R24 , R2S, y R26 son hidrógeno. Modalidad 57: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 56, en donde R23 y R26 son hidrógeno. Modalidad 58: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 56 ó la reivindicación 57, en donde al menos tres de R23 , R24, R2S y R2C son hidrógeno. Modalidad 59: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 29 a 58, en donde R24 ó R25 es halógeno . Modalidad 60: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 59, en donde R24 ó R25 es fluoro. Modalidad 61: Un compuesto de acuerdo con las modalidades 29 a 58, en donde R24 ó R25 es Ca-6-alquilo . Modalidad 62 : ¦ Un compuesto de acuerdo a la. modalidad 59, en donde R24 ó R25 es metilo. Modalidad 63 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 29 a 58, en donde R24 es hidrógeno. Modalidad 64: Un compuesto de acuerdo cualquiera de las modalidades 29 a 63, en donde R25 es hidrógeno. Modalidad 65: Un compuesto de acuerdo a modalidad 29, en donde R23, R24, R2B y R2S son hidrógeno. Modalidad 66 : Un compuesto de acuerdo cualquiera de las modalidades 1 a 65, en donde L1 es D-alquileno-E-, -0-, -S-, -S-, -S(0)2-C(0)-, -N (R11) - , ó -C(=N-0R12) , en donde D, E, R11 y R12 son como se definen para modalidad 1. Modalidad 67 : Un compuesto de acuerdo a modalidad 66, en donde L1 es D-alquileno-E-, -0-, -C(0)-, -N(R1:L)-, C(=N-0R12)- en donde D, E, R11 y R12 son como se definen para modalidad 1. Modalidad 68 : Un compuesto de acuerdo a modalidad 66, en donde L1 es -O- . Modalidad 69: Un compuesto de acuerdo a modalidad 66, en donde L es" -S-, Modalidad 70: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 66, en donde L1 es -C (0) -, Modalidad 71: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 67, en donde D es un enlace directo o -O- ; E es un enlace directo o -0-; y R11 y R12 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 72 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 71, en donde D es un enlace directo . Modalidad 73 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 71, en donde D es -0-, Modalidad 74 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 71 a 73, en donde E es un enlace directo. Modalidad 75 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 71 a 73, en donde E es -0- . Modalidad 76: Ún compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 75, en donde R' 11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil - H-C (0) - , aril-alquil NH-C(O)-, algúil-S02-, aril-alquilen-S02-, aril-S02-, S02-, alquil-C (O) - , aríl-alquileno-C(O) N (R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)CO-, -N(H)S02-, ó -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ca-Salquilo 6 aril-Ci-6-alquileno-; o R13 y 14 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) 0~X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1 , 2 , 3 ó 4 ; y X es un enlace directo, -C¾-( -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -CON(H)-, - HC(O)-, - HCON(H)-, -NHS02- , -S02N(H)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, - HSO2NH-, —N— ¦ — — - — en donde ' R16 y R17 se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo, Ci-s -alquilo, Ci-g-alcoxi, aril-Ca_e-alquileno- , heteroaril-C!-6-alquileno- , Ci_s-alquil-arileno , Ci_s-alquil-heteroarileno- , Ci-S-alcoxi-arileno- , Ci_e-alcoxi-heteroarileno- , heteroariíaril-Cx_6-alcoxi- , o aril-Ca_s-alcoxi-; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo , alquilo, o aril-alquileno-; y Modalidad 77: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 76, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen-NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquileno-S02- , aril-S02-, S02- , alquil-C(O) -, aril-alquileno-C (0) - , N(R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y-, en donde Y y W2 independientemente entre si son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, ó -O-C(O)-; R13 y R14 independientemente entre si se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci_salquilo ó arilo-Ci_6-alquileno-; o Ri3 y Ri se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) Q-X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre s£ 1, 2, 3 ó 4; y X es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0) CON(H)-, -NHC(O)-, - HCON(H)-, - HS02-, -S02N(H)-, -C (O) en donde R1S y R17 son hidrógeno; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- ,- y Modalidad 78: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 77, en donde_ R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen-NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C(O) -, aril-alquilen-C (0) - , N(R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y- , en donde ? y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -C¾- ,* -S02- , -N(H)CO-, -N(H)S02-, ó -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci_6alquilo ó arilo-Ci-s-alquileno- ; o R13 y R14 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (C¾) 0-X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1, 2, 3 ó 4; X es un enlace directo, y R1B selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 79: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 78, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen- H-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C(O) -, aril-alquilen-C (O) - , N (R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y-, en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, ó -O-C(O)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci-6alquilo ó arilo-C;i._6-alquileno-; y R15 selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 80: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 79, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril -alquileno- , alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen-NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02~, S02-, alquil-C (0) -, aril-alquilen-C (O) - , N (R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y~ , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, ó -0-C(0)-; R13 y R14 son hidrógeno, y R15 selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 81: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 80, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen- H-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C (0) -, aril-alquilen-C (0) - , N(R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15-W2-alquilen-Y- , en donde Y es un enlace directo; W2 es un enlace directo, -C¾-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H) S02- , ó -0-C (O) - ; R13 y R14 son hidrógeno, y R15 selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 82 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 80, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil- H-C (0) - , aril-alquilen-NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquileno-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C(O) -, aril-alquilen-C (0) -, N(R13) (R14) -alquilen-Y- , y R15- 2-alquilen-Y- , en donde Y es un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H) S02- , ó -O-C (O) - ; W2 es un enlace directo; R13 y R14 son hidrógeno, y R15 selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 83: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 80 a 82, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno-, alquil-NH-C (0) - , aril-alquilen-NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C(O) -, aril-alquileno-C (0) - , NH2-alquileno- , R15-W2-al uileno- , en donde R15 selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, o aril-alquileno- . Modalidad 84: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 83, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, carbamoilo, aril-alquileno- , alquil-NH-C (O) - , aril-alquile -NH-C(O)-, alquil-S02-, aril-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, alquil-C (0) - , aril-alquilen-C (0) - y NH2-alquileno- . Modalidad 85: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 84, en donde R11 es hidrógeno o alquilo. Modalidad 86: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 85, en donde R11 es hidrógeno. Modalidad 87: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 86, en donde R12 es hidrógeno o alquilo. Modalidad 88 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 87, en donde R12 es hidrógeno. Modalidad 89: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 88, en donde G1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN-CF3- OCF3, -0R18, -NR18R19, C3-io-cicloalquilo y Ci_6alquilo, en donde R13 y R19 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 90 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 89, en donde G1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN-CF3- OCF3( -OR18, -NR18R19, y Ci_6alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 91: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 89, en donde G1 es Ci-s-alquilo, C2-6=ilquenilo, C2-6-alquinilo, C3. 10-cicloalquilo o C3_i0-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3- OCF3, -OR18, -NR18R19, C3_i0-cicloalquilo y Ci_6alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 92 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 90 o la modalidad 91, en donde G1 es Ci-É¡-alquilo, C2-S-alquenilo, C2-s~alquinilo, C3-i0-cicloalquilo o C3-i0-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN- , CF3- OCF3, -OR18, -NR18R19, y C 6alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 93 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 89 a 92, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, heteroaril-Ci-S-alquileno- , aril-Ci_s-alquileno-, Cx-g-alquil-arileno- , Ci-ealquil-heteroarileno- , heteroarilo , o arilo. Modalidad 94: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 93, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, (Vs-alquilo, C3-10-heteroaril-Ci_e-alquileno- , C3_10-aril-Ci-6-alquileno- , Ci_6-alquil3.10-arileno- , Ci-6alquil-C3-10-heteroarileno- , C3.10-heteroarilo, o C3-i0-arilo. Modalidad 95: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 94, en donde R18 y R19 independientemente entre sí son hidrógeno o Cx_6-alquilo . Modalidad 96: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 95, en donde R18 es hidrógeno. Modalidad 97 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 95 ó 96, en donde R19 es hidrógeno.
Modalidad 98 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 90 ó la modalidad 92, en donde R18 y R19, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de . nitrógeno forman un anillo heterocícliclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 99: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 88, en donde G1 es alquilo o cicloalquilo , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -0R18, -NR18R19 y C1-6-alquilo, o G1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41 y R42, en donde R18, R19, R40 y R41 y R42 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 100: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 99, en donde G1 es Ci-6- lquilo, o C3_i0-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo- que consiste de -CN- , CF3- OCF3, -OR18, -NR18R1S, y Ci_6alquilo, o G1 es C3_io-arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41 y R42, en donde R18, R19, R40 y R41 y R42 son como "se definen para la modalidad 1. Modalidad 101: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 99 o modalidad 100, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-S-alquilo, heteroaril-Ci_s~alquileno- , aril-Ca-g-alquileno-, (-Vs-alquil-arileno- , Ci-salquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo. Modalidad 102: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 101, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, Ca.-6-alquilo, C3-i0-heteroaril -Ci-6-alquileno- , C3-i0-aril-Ci-6-alquileno- , C1-6-alquil3-i0-arileno- , Ci-6alquil-C3-io-heteroarileno- , C3_i0-heteroarilo, o C3-ao-arilo . Modalidad 103 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 102, en donde R18 y R19 independientemente entre sí son hidrógeno o Cj-e-alquilo . Modalidad 104: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 103, en donde R18 es hidrógeno. Modalidad 105: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 103 ó 104, en donde R19 es hidrógeno. Modalidad 106: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 99 ó la modalidad 100, en donde R18 y R19, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno forma un anillo heterocícliclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 107: Un compuesto de acuerdo con las modalidades 99 a 106, en donde R40, R41 y R42 independientemente entre sí son halógeno, -CN, -N02, Ca-6alquilo, -CHF2, -CF3, -OR54, -NRS4R55, SR54, -NRS4S (0)2R5S, -S (0) 2NRS4R55 , -S (O) NR54R55, S(0)R54, -S(0)2R54, -C(0)NR5R55, -OC (O) NR54R5S , -NR54C (O) R55, -CH2C(0)NR54R55, -CH2C(0)OR54, -OCH2C (0)NR54R55 , -C¾OR54, C¾NR54R5S, y -C(0)OR54; o C2-S-alquenilo y C2-6-alquinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3í -0CF3, -OR54, -NR54R55 y Ci-g-alquilo, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-e-alquilo, Ci-S-alquil-arileno- , heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alquileno-, heteroarilo, o arilo; o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad 108: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 107, en donde R54 y R55, independientemente entre sí son hidrógeno, ó Ca_6-alquilo, Ci-6alquil-C3_i0-arileno- , Ci_6-alquil-C3-10-heteroarileno- , C3_io-aril-Ci_6alquileno- , C3.10-heteroaril-Cx-6-alquileno- , C3_10-heteroarilo, o C3_i0-arilo. Modalidad 109: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 108, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6alquilo. Modalidad 110 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 109, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad 111: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 109 o a la modalidad 110, en donde R5S es hidrógeno. Modalidad 112 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 88, en donde G1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41 y R42, en donde R40, R41 y R42 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 113 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 112, en donde G1 es C3_i0-arilo o C3-i0-heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41 y R42 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 114: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 112, en donde G1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41, y R42 en donde R40, R41, R42 son como se definen para la modalidad 1- Modalidad 115: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 114 en donde G1 es C3-io-arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R40, R41 y R42, en donde R40, R41 y R42 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 116: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 112 a 115, en donde R40, R41 y R42 independientemente entre sí son halógeno, -CN, -N02, Ci_6-alquilo, -CHF2, -CF3, - -NR54R55, "-SR54 , -NRS4S(0)2 R55 , -S (O) 2NR54R55, -S (O) NR54R55 , -S(0)R54, -S(0)2R54, -C(0)NR54R55, -OC (O) NR5 R5S , -NR54C (O) R55 , -CH2C(0) R5 RSS/ -CH2C(0)OR54, -OCH2C (O) NR54R55 , -C¾OR54, CH2NRS4R55, y -C(0)OR54; o C2-s-alquenilo y C2-s-alquinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3, -0CF3, -0R54, -NRS4R55 y Cx-galquilo, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci.6alquilo, Ci-g-alquil-arileno- , C1-ealquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci- 6alquileno- , heteroarilo , o arilo; o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 117 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 116, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-salquilo, Ci_6-alquil~C3-io-arileno- , Ci_s-alquil-C3_i0-heteroarileno- , C3_10-aril-Ci-6-alquileno- , C3_i0-heteroaril-Ci_ 6alquileno-, C3-io-heteroarilo, o C3.10-arilo.
Modalidad 118: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 117, en donde R54 y R55 independientemente entre si son hidrógeno o Ci_s-alquilo. Modalidad 119: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 118, en donde R54 es hidrógeno Modalidad 120: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 118 o modalidad 119, en donde R55 es hidrógeno. Modalidad 121: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 114, en donde G1 es en donde R5S, R57, R5S, R59, y Rso, independientemente entre son hidrógeno o halógeno, -CN, -N02, Ci_e-alquilo, -CHF2, CF3, -0CF3, -0CHF2, -OCH2CF3, -0CF2CHF2, -S(0)2CF3/ -SCF3, 0RS1, -NR61R62, -SR61, -NR61S(0)2Re2, -S (O) 2NRS1R62 , -S (O) NRslRe2, S(0)RS1, -S(0)2RS1, -C(0).NR61RS2, -0C (O) ReiR62 , -NRS1C (O) Re2 , CH2C(0)NR51R62, -CH2C (0)ORS1, -0CH2C (O) NRS1RS2 , -CH2ORei, CH2NRD 6-1¾p62 0C(0)R61, -C(0)R" y -C(0)OR61; o C2_6-alquenilo y -alquinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sust'ituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3 / -OCF3, -NR61RS2 y C1-6-alquilo ; C3_10-cicloalquilo, C4-8-cicloalquenilo, heterociclilo, C3_10-cicloalquilo-Ci_s-alquileno-, Cs-io-cicloalquil-Cx-s-alcoxi- , C3_10-cicloalquiloxi , C3-i0cicíoalquil-Cx-s-alquil io- , C3_10-cicloalquiltio, C3-io-cicloalquil-C2-e-alquenileno- , C3_10-cicloalquil-C2-6alquinileno- , C4_8-cicloalquenil-Ci_6-alquileno-, C4-8-cicloalquenil-C2_8-alquenileno- , C _8-cicloalquenil-C2-s-alquinileno- , heterociclil-C -g-alquileno- , heterociclil-C2-6-alquileno- , heterociclil-C2-s-a.lquinileno- ; o arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-Ci_6alcoxi- , aril-Ci-g-alquileno- , aril-C2-e-alquenileno- , aril-C2-6-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ci_s-alquileno- , heteroaril-C2-6-alquenileno- y heteroaril-C2-s-alquinileno- , de las cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)0RS1, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR61, -NR51R62 o d-s-alquilo, en donde R61 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-ealquilo, Ci_6-alquil-arileno- , Ci_6-alquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alquileno- , heteroarilo, o arilo; o R61 y R62, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente " uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 122 : Un compuesto . de acuerdo a la modalidad 121, en donde R5S, R57, R5S, R5S y R60 independientemente entre sí son halógeno -CN, -N02/ Ci_s-alquilo, -CHF2, -CF3, -0R61, -NR61R62, -SR61, -NR61S (O) 2R62, -S (O) 2NR61R62, -S (O) NR61RS2, S(0)R61, -S(0)2R61, -C (0)NR61R62, -0C (O) NR61R62 , -NR61C (0) R62, -C¾C (0)NRS1R62, -C¾C(0)0R61, -0CH2C (O) R61R62, -CH20R61, CH2NRslRe2, y -C(0)ORsl; o C2-6-alquenilo y C2-S-alquinilo , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3, -OCF3, -OR61, -NR61R52 y Ci-S-alquilo, en donde RS1 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, Ci-6-alquil-arileno- , C1-6-alquil-heteroarileno- , aril-Ci_6-alquileno- , heteroaril-Ca_6-alquileno-, heteroarilo o arilo; o RS1 y R62 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces.
Modalidad 123: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 121 o modalidad 122, en donde R24 ó R25 es -0R61. Modalidad 124: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 122, en donde RS1 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno, o C!_6-alquilo, Ca_6-alquil-C3_i0-arileno- , Ci_6-alquil-C3_10-heteroarileno- , C3_i0-aril -C!_6-alquileno- , C3-i0-heteroaril-Ci_e-alquileno- , C3_10-heteroarilo, o C3_10-arilo. Modalidad 125: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 124, en donde RS1 y R62 independientemente entre si son hidrógeno o Ci_6-alquilo . Modalidad 126: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 125, en donde Rei es hidrógeno. Modalidad 127: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 125, o la modalidad 126, en donde R62 es hidrógeno. Modalidad 128: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 121 a 127, en donde al menos uno de R56, R57, R58, R59 y R60 son hidrógeno. Modalidad 129: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 128, en donde al menos dos de R23, R24, R25 y R2S son hidrógeno. Modalidad 130: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 129, "en donde al menos tres de R23, R24, R25 y R25 son hidrógeno. Modalidad 131: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 130, en donde L2 es un enlace directo, Ca-6-alquileno, C2-S-alquenileno, C2-6alquinileno, -N-R20- , -Ci-6-alquileno-N (R20) - , -C2-6-alquenileno-N (R20) - o -C2-6-alquinileno-N (R20) - , en donde R20 es como se define para la modalidad 1. Modalidad 132 : Un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 127, en donde L2 es -N-R20-, -alquileno-N(R20) -, o -alquileno-N(R20)-, o -alquinileno-N (R20) -, en donde R20 es como se define para la modalidad 1. Modalidad 133 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 131 o la modalidad 132, en donde L2 es -N-R20-, 6-alquileno-N(R20) - , -C2-6-alquenileno-N (R20) - o -C2-6-alquinileno-N (R20) - , en donde R20 es como se define para la modalidad 1. Modalidad 134: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 133, en donde L2 es -N-R20-, en donde R20 es como se define para la modalidad 1. Modalidad 135 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 131, en donde L2 es un enlace directo .
Modalidad 136: Un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 134, en donde R20 es hidrógeno, o R20 es Ci-6alguilo, C2-6-alquenilo, C2-e-alquinilo, C3-io-cicloalquil-W3- , C3-io-tieterociclil-W3 - , C3_i0-aril-W3- o, C4-io-heteroaril-W3- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R30, R31 y R32, en donde W3, R30, R31 y R32 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 137: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 136, en donde W3 es alquileno . Modalidad 138: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 137, en donde W3 es C2-s-alquileno. Modalidad 139: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 136, en donde W3 es un enlace directo. Modalidad 140 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 134, en donde R2D es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo, ' opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R30, R31 y R32, en donde R30, R31 y R32 son como se definen para la modalidad 1.
Modalidad 141: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 136 a 140, en donde R20 es hidrógeno, o R20 es Ca_6-alquilo, Ci_6alquenilo , o Ci_e-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R3Q, R31 y R32, en donde R30, R31 y R32 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 142 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 141, en donde R30, R31 y R32 independientemente entre si se seleccionan a partir de -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, ~S(0)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53 , -SR52, NR5 S (O) 2R53, -S (0)2NRS2R53, -S (O) NR52R53 , -S(0)R52, -S(0)2R52, -C(0)NR52R53, -OC(0)NRS2R53, NR52C(0)R53, -CH2C (O) NR52R53 , OCH2C(0)NR52R53, -CH2OR52, -CH2 R52R53, -OC(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)OR52, en donde R52 y R53 son como se definen en la modalidad 1. Modalidad 143 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 142, en donde R52 y R53 cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad 144: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 142, en donde R52 y R53 independientemente entre s£ son hidrógeno, Ci-S-alquilo, aril-Ci-g-alquilen-heteroaril-Cx.g-alquileno- heteroarilo o arilo. Modalidad 145 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 144, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, aril-C;i._6-alquileno o arilo. Modalidad 146: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 145, en donde R52 y R53 independientemente entre si son hidrógeno o Ca-e-alquilo . Modalidad 147: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 146, en donde R52 es hidrógeno. Modalidad 148 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 146 o la modalidad 147 en donde R53 es hidrógeno. Modalidad 149: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 141, en donde R20 es hidrógeno. Modalidad 150: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 149, en donde L3 es -C (O) - Modalidad 151: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 150, en donde R1 es hidrógeno, o R1 es Ci-g-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_6-alquinilo , C3-10-cicloalquil-W4- , C3_10-heterociclil-W4- , Ca-io-aril-W4- , o C4_io-heteroaril-W4- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33 , R34 y R35 , en donde 4, R33, R34 y R35 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 152 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 151, en donde W4 es alquileno. Modalidad 153: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 152, en donde W4 es C2-salquileno . Modalidad 154: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 151, en donde W4 es un enlace directo. Modalidad 155 : Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1 a 150, en donde R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R33, R34, y R3S, en donde R33, R3 , y R35 son cómo se definen para la modalidad 1. Modalidad 156: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 151 a 155, en donde R1 es hidrógeno, Ci_6-alquilo, C2-6-alquenilo, o C2. s-alquinilo, bpcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R33, R34 , y R35, en donde R33, R34, y R35 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 157 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 156, en donde R1 es hidrógeno o Ci-s-alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R33, R34, y R35, en donde R33, R34, y R35 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 158 : Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1 a 157, en donde R33, R3 , y R35 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CHF2( -CF3, -OCF3, -0CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3í -OR52, - R52R53, -SR52, -NR52S (0) 2R53 , -S (0) 2NR52R53 , -S(0)NR52R53, -S(0)R52, -S(0)2R52, -C (0) NR52R53 , -0C (O) NR52R53 , -NR52C(0)R53, -CH2C(0)NR52R53, -0CH2C (O) NR52R53 , -CH20R52, CH2NR52R53, -0C(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)OR52, en donde R52 y R53 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 159: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 157, en donde R52 y R53, cuando están unidos al mismo "átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 160: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 157, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alguilo, aril-Cx-e-alquilen-heteroaril-Ci-s-alquilen-heteroarilo, o arilo. Modalidad 161: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 160, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, aril-Ci-6-alquilen-o arilo. Modalidad 162 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 161, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno o C^-alquilo . Modalidad 163: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 162, en donde R52 es hidrógeno. Modalidad 164: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 162 o modalidad 163, en donde R53 es hidrógeno. Modalidad 165: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 157, en donde R1 es hidrógeno. Modalidad 166: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 165, en donde G2 es heteroarilo, heterociclilheteroarilo fusionado, o cicloalquilheteroarilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43, R4 , y R45, en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que se une a G2 con -NÍR1)-, y en donde R43, R44 y R45 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 167: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 166, en donde G2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43; R44, y R45, en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que se une a G2 con -N (R1) - , y en donde R43, R44 y R45 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 168: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 167, en donde G2 es furanilo tienilo, tiofenilo pirrolilo imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo piridazinilo pirazinilo ' pirimidinilo quinolinilo isoquinolinilo benzofuranilo benzotiofenilo indolilo, o indazolilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43, R44 y R45 en donde R43, R44 y RS son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 169 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 168, en donde R43, R44 y R45, independientemente entre sí se seleccionan a partir de halógeno, -CN, -N02, Ci_6-alquilo, -CHF2, -CF3, -OCF3, -0CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, -NR54S(0)2R55, -S (0)2NR54R55, -S (O) R54R55 , -S(0)R54, -S(0)2R54, -C(0)NR54R55, -OC (0)NR54R55, -NR54C (O) R55 , -CH2C (O) NR54R5S , CH2C(0)OR54, -OCH2C(0)NR5R55, -C¾OR54, -CH2NR5R55, -OC(0)R54, -C(0)R54 y -C(0)OR54, en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 170: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 169, en donde R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos C1-6-alquilo . Modalidad 171: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 170, en donde R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad 172 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 169, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Cx-6-alquilo, aril-Ci-e-alquileno- o arilo . Modalidad 173 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 172, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ca-6-alquilo, C3-io-aril-C1-2-alquileno- o C3_i0-arilo. Modalidad 17 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 173, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_s-alquilo . Modalidad 175 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 174, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad 176: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 174 o la modalidad 175; en donde R55 es hidrógeno. Modalidad 177: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 169, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR63)U- (CHR6 )V-Z, en donde u es 1 o 2 ; v es" 0, 1 o 2; R63 y RS4 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-s-alquilo, Ci_s-alquil-C3_Xo-arilen-C3_10-arilo, hidroxi, hidroxi-Ci-g-alquilo, amino, o amino-Cx-6-alquilo; Z es hidrógeno, :C-0-R65, -C(0)0-RS5, -CONRS5R6S, cx_ 6-alquilamino, o di (Ci_s-alquilo) -amino, en donde R65 y R66 independientemente entre sí son hidrógeno o Ca.6-alquilo; o Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restante son ya sea carbono u oxígeno. Modalidad 178: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 177, en donde u es 1; y v es 0 , o 1. Modalidad 179: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 177 o modalidad 178, en donde Re3 y R64 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, hidroxi, hidroxi-Cx-6-alquilo, amino, o amino-Ci-6-alquilo. Modalidad 180: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 177 a 179, en donde Z es -C-O-R65, o -C(0)0-R55, en donde R65 y R6S independientemente entre sí es hidrógeno o Ci-6-alquilo .
Modalidad 181: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 177 a 179, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno . Modalidad 182: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 181, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, un átomo de anillo es oxígeno y los átomos de anillo restantes son carbono. Modalidad 183 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 181, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, y los átomos de anillo restantes son carbono. Modalidad 184: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 181 a 183, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde un átomo de anillo es nitrógeno. Modalidad 185: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 181 a 184, en donde un átomo de nitrógeno es el punto de unión del grupo Z al grupo - (CH S3)U- (CHRe)v-. Modalidad 186: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 177 a 185, en donde 55 es hidrógeno. Modalidad 187: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 166 a 169, en donde G2 está sustituido con un sustituyente R43, en donde R43 es halógeno, -CN, -N02, Ci-6-alquilo, -CHF2, -CF3í -OCF3/ -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3/ -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, -NR54S (0)2R55, -S (O) 2NR54R55 , -S (O) NR54R55, - -S(0)2R54, -C(0)NR5 R55, -0C (O) NR5 R55 , -NR54C (O) R55 , -CH2C(0)NR5 R55, -CH2C (0) OR54, -OCH2C (0) NR54R55 , CH2NR54RSS, -C(0)R54 o -C(0)0R54, en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 188: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 187, en donde R54 y R55, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Cx.6- alquilo . Modalidad 189: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 188, en donde R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados "de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad 190: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 187, en donde R54 y R55, independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, aril-Ci_s-alquileno-o arilo. Modalidad 191 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 190, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, C3_io-aril-Ci-6-alquileno- o C3-i0-arilo . Modalidad 192 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 191, en donde R54 y R55, independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-Cg-alquilo . Modalidad 193 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 192, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad 194 -. Un compuesto de acuerdo a la modalidad 192 o la modalidad 193, en donde R55 es hidrógeno. Modalidad 195 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 187, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR53) u (CHR6 ) -Z, en donde u es 1 o 2; v es 0, 1 o 2 ; R63 y R64 independientemente entre sí son hidrógeno, C;i.-6-alquilo, Ci_6-alquil -Cs-nj-arile o-Ca-xo-arilo, hidroxi, hidroxi-Cx -alquilo, amino, o amino-Ci_6-alquilo; Z es hidrógeno, -C-O-R55, -C(0)0-R55, -C0NR65Rss, ¾_ 6-alguilamino, " o di (Ci_s-alquilo) -amino, en donde R65 y Rse independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6-alguilo; o Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno. Modalidad 196 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 195, en donde u es 1 ; y vis 0, o 1. Modalidad 197 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 195 o modalidad 196, en donde R63 y R64 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, hidroxi, hidroxi-Ci_s-alquilo, amino, o amino-Cz,6-alquilo . Modalidad 198: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 195 a 197, en donde Z es -C-0-R65 , o -C(0)0-R65, en donde R65 y Rse independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6-alquilo . Modalidad 199: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 195 a 197, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo . de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno . Modalidad 200: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 199, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, un átomo de anillo es oxígeno y los átomos de anillo restantes son carbono . Modalidad 201: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 199, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, Y los átomos de anillo restantes son carbono. Modalidad 202 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 199 a 201, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde un átomo de anillo es nitrógeno . Modalidad 203 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 199 a 202, en donde un átomo de nitrógeno es el punto de unión del grupo Z al grupo - (CHR63)U- (CHR6 )y-. Modalidad 204: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 195 a 203, en donde R55 es hidrógeno . Modalidad 205: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 187, en donde R43 es -CH2C (0) OR54, en donde R54 es como se define para la modalidad 1. Modalidad 206: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 205, en donde R54 es hidrógeno, Ci_e-alquilo, aril-Ci-6-alquileno- o arilo.
Modalidad 207 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 206 , en donde R54 es hidrógeno, Ci-g-alquilo, C3 -10-aril-Ci-6-alquileno- o C3 -i0-arilo. Modalidad 208 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 207 , en donde R54 es hidrógeno o Ci.e-alquilo . Modalidad 209 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 208 , en donde R54 es hidrógeno. Modalidad 210 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 187 a 209 , en donde R43 está unido al átomo adyacente al átomo de nitrógeno adyacente al átomo que une G2 con -N ÍR1) - . Modalidad 211 : Un compuesto de acuerdo con en donde G2 es , en donde independientemente entre sí son hidrógeno o como se define para modalidad 1 . Modalidad 212 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 211 , en donde G2 es O , en donde R , R y R independientemente entre sí son hidrógeno como se define para modalidad 1. Modalidad 213: Un compuesto de conformidad con la modalidad 211 o modalidad 212, en donde R43, R44 y R45 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, Cx.g-alquilo, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -0R54, -NR54R55, -SR54, -NR54S (0)2R55, -S (0)2NR54R55, S(0)NR54R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C(0)NR5R55, -OC(0)NR54R5S, -NR5C (O) R5E , CH2C (O) NR54R5S, CH2C(0)OR54, -OCH2C (0)NR54R5S, -CH2OR54, -CH2NR54RSS, -OC(0)R54, -C(0)R54 y -C(0)OR54, en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 214: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 213, en donde R43 es halógeno, -CN, -N02, Ci-6-alquilo, -CHF2, -CF3, -0CF3/ -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -0R54, - R54R55, -SR54, -NR54S (O) 2R55, S(0)2NR54R55, -S(0)NR54R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (O) NR5R55, -OC(0)NRSR55, -NR54C(0)R55, -C¾C (0) NR54R55 , -CH2C (0) OR54, OCH2C(0)NR54R55, -CH20R54, -CH2NR54R55, -OC(0)R54, -C(0)R54 o -C(0)0R54, en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 215: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 213 o 214, en donde R43 es -C(O)0R54, -CH2C (0) OR5 , -C(0)NR54R55, o -CH2C(0)NR5R55, en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 216: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 214 o 215, en donde R44 es alquilo o hidrógeno. Modalidad 217: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 216, en donde R44 es Ci-s-alquilo o hidrógeno. Modalidad 218: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 217, en donde R44 es hidrógeno. Modalidad 219: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 213, en donde R44 es halógeno, -CN, -N02, Ci-6 alquilo, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2í -OCH2CF3, -OCF2CHF2, S(0)2CF3, -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, -NR5 S (O) 2R55, S(0)2NR54R55, -S(0)NR5 R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (0) NR54R55 , OC (0)NR54R55, -NR5 C(0)R55, -CH2C (0)NR54R55, -CH2C (O) OR5 , 0CH2C(0)NR54R55, -CH20R54, -CH2NR54R55, -0C(0)R54, -C(0)R54 o C(0)0R54, en donde R54 y Rss son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 220: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 213 o la modalidad 219, en donde R44 es -C(0)OR54, CH2C(0)0R54, -C (0) R5 R55, o -CH2C (0) R54R55 , en donde R54 y R55 son como se definen para la modalidad 1. Modalidad 221: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 219 o 220, en donde R43 es alquilo o hidrógeno. Modalidad 222: Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 221, en donde R43 es Ci-6-alquilo o hidrógeno. Modalidad 223 : Un compuesto de acuerdo a 1 modalidad 222," en donde R43 es hidrógeno. Modalidad 224 : Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 211 a 223, en donde R45 es hidrógeno . Modalidad 225: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 211 a 224, en donde R54 y R5S, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Ci_s-alquilo . Modalidad 226: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 225, en donde R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad 227: Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades 211 a 224, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, aril-Ci-6-alquileno- o arilo. Modalidad 228: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de "las modalidades 211 a 224, en donde R54 y R55< independientemente entre sí son hidrógeno, Cz„6-alquilo, aril-Cx.g-alquileno o arilo. Modalidad 229: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 228, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_s-alquilo . Modalidad 230: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 229, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad 231: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 211 a 230, en donde R55 es hidrógeno . Modalidad 232: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 211 a 224, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o -(CHR63)U- (CHR6 )v-Z, en donde u es 1 o 2; v es 0, 1 o 2 ; R63 y RS4 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-S-alquilo, Ci-S-alquil-C3-io-arilen~C3-io-arilo, hidroxi, hidroxi-Ci-6 -alquilo, amino, o amino-Ci_6-alquilo ; Z es hidrógeno, -C-O-R65, -C(0)0-Rss, -CONR65R66, C. s-alquilamino, o di (C1-s-alquil) -amino, en donde Rss y R66 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci$-alquilo; o Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno. Modalidad 233: Un compuesto de conformidad con la reivindicación 232, en donde u es 1; y v es 0 o 1. Modalidad 234: Un compuesto de conformidad con la modalidad 232 o la modalidad 233, en donde R63 y RS4 independientemente entre sí son hidrógeno, hidroxi, hidroxi-Cx_6-alquilo, amino, o amino-Cx-g-alguilo . Modalidad 235: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 232 a 234, en donde Z es -C-0-R65, o -C(0)0-R65, en donde R65 y R66 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6-alquilo . Modalidad 236: _ Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 232 a 234, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno . Modalidad 237: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 236, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, un átomo de anillo es oxígeno y los átomos de anillo restantes son carbono. Modalidad 238: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 236", en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno, y los átomos de anillo restantes son carbono. Modalidad 239: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 236 a 238, en donde Z es un anillo de cinco o seis miembros en donde un átomo de anillo es nitrógeno. Modalidad 240: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 236 a 239, en donde un átomo de nitrógeno es el punto de unión del grupo Z al grupo -(CHR63)u - (CHR64)V- · Modalidad 241: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 195 a 240, en donde R55 es hidrógeno . Modalidad 242 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 213, en donde R44 es hidrógeno. Modalidad 243 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 213 o modalidad 242, en donde R43 es hidrógeno. Modalidad 244 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 242 o la modalidad 243, en donde R45 es hidrógeno. Modalidad 245: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 1, que es, N- (2-fenoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2 - (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] -N' -(tizol-2-il) sulfamida, 1- (2*-fenoxifenil) -5- (tiazol-2-il) biuret , 2- [ ( [ [ (2-fenoxianilino) sulfonil] amino] carbonil) amino] tiazol , N- (2 -fenilsulfanilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2-fenilsulfonilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2-bencilfenil) -N' - (tiazol-2-il ) urea, N- (2-benzoilfenil) -N' - (tiazol-2-il )urea, N- [2- (fenilamino) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2-fluoro-6- (4-metoxifenoxi) bencil] -N' - (tiazol 2 -il) urea, N- (2-benciloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3 , 4-trimetoxibenciloxi) fenil] -N' - (tiazol 2-il) urea, N- (2-etoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2-fenoxifenil) -N' - (piridin-2-il) urea, N- (2 -fenoxifenil) -N' - [ (4-metoxicarbonilmetil) -tiazol-2-il] urea, N-metil-N- (2 -fenoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N-isopropil-N- (2-fenoxifenil) -N' - (tiazol-2-il ) urea, N- [2- (4-metoxifenoxi) fenil) -N' - (tiazol-2 -il) urea N- [2- (4-fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea N- [2- (4-clorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (4-cianofenoxi) fenil] -N' -tiazolilurea, N- [2- (4-metoxicarbonilfenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2 il) urea, N- [2- (4-isopropilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3 , 4 -difluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-iDurea, N- [2- (3 , -diclorofenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (4-cloro-3 -metilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3 , 4-dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 4-diclorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea, N- [2- (2 , 4-difluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il ) urea, N- [2- (4-fluoro-2-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (4-metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N' (tiazol-2-il )urea, N- [2- (3-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3-fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3-trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea, N- [2 - (2-metilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 -metoxifenoxi) fenil] ~?' - (tiazol-2-il) urea, ?- [2- (2 -isopropoxifenoxi) fenil] -?' - (tiazol-2-il)urea, N- [2- (2-fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-metilsulfanilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 -metilsulfonilfenoxi) fenil] -N' -tiazolilurea, N- [2- (2-trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 6-dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 6-difluoro enoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-fluoro-6 -metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [ (3 -metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3 , -triclorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2, 4, 6-trifluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , -dicloronaft-l-oxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea, N- [2- (2-metoxifenoxi) -5- (metilsulfonil ) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5-ciano-2- (2-raetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5-fluoro-2- (2-metilsulfanilfenoxi) fenil] -N' -tiazolilurea, N- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] -N' (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3 , 4-difluorofenoxi) -5-fluorofenil] -N' - (tiazol-2 -il) urea, N- [5-fluoro-2- (4-fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2 il) urea, N- [2 - (2 , 4-diclorofenoxi) -5-fluorofenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [5-fluoro-2 - (4-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2 il)urea, N- [5-fluoro-2- (2-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2 il) urea, N- [5-fluoro-2- (2-trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5 -fluoro-2- (naft-2-oxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2 - (2 , 3-dimetoxifenoxi) -6-fluorofenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (4-fluoro-2 -metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4-fluorofenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [4-fluoro-2- (2-fluoro- 6 -metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-fluoro- ß-metoxifenoxi) - -metoxifenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [3-fluoro-2- (2-fluoro-6 -metoxifenoxi) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5 -metoxifenil] -N' -tiazol-2-ilurea, N- [2- (2, 3-dimetoxifenoxi) -4-metilfenil] -N' -(tiazol-2 -il) urea, N- [2- (2, 3-dimetoxifenoxi) -3 -metilfenil] -N' - (tiazol-2 -il) urea, N- [2- (2-clorofenoxi) -5-clorofenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5-cloro-2- (4-cloro-3 -metilfenoxi ) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (4-clorofenoxi) -5- (trifluorometil) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [4 , 5-difluoro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) fenil] -M' -(tiazol-2-il) urea, N- [4 , 5-dicloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5-cloro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -4-dimetilaminofenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [5-cloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4- (4-morfolino) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 4-difluorofenoxi) iridin-3 -il] -N' - (tiazol 2-il) urea, N- [2- (2-fluorofenoxi) piridin-3-il] -N' - [tiazol-2-il]urea, N- [2- (2-raetoxifenoxi) piridin-3-il] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) piridin-3-il] -N- (tiazol- 2 -il) urea, N- [4-cloro-2- (2-clorobenzoil) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea, N- [4-cloro-2- (2-fluorobenzoil) fenil] -N' - (tiazol-2 il) urea, N- [2- (2 , 4-difluorofenilsulfañil) fenil] -N' - (tiazol 2-il)urea, , 1- [2- (2-fluorofenilsulfañil) fenil] -3- (tiazol-2-il)urea, N- [2- (2-cloro-4-fluorofenilsulfanil) fenil] -N' -(tiazol-2-il) urea, N- [2- (2, 3-diclorofenilsulfanil) fenil] -N' - (tiazol- 2-il) rea, N- [2- (3, 5-dimetilfenilsulfanil) fenil] -N' - (tiazol- 2-il) urea, N- [2- (2-metoxicarbonilfenilsulfanil) fenil] -N' -(tiazol-2-il ) urea, N- [2- (2-metoxifenilsulfanil) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-piridinilsulfanil) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2 -propiloxifenil) -N' - (tiazol-2-il ) urea, N- (2 -butiloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2- (ciclopentiloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- (2-isopropoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-metilpropoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (ciclopentilmetoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (3-pentoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-pentoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, N- [2- (2-metoxietoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea, ácido (2- [3- (2-bencilfenil) ureido] tiazol-4-il) acético, ácido (2- [3- (2-benzoil-4-clorofenil) ureido] tiazol 4-il) acético, ácido (2- [3- (2- (2-metilfenoxi) fenil) ureido] tiazol 4-il) acético, ácido (2- [3- (2- (4-metoxifenoxi) -5 (trifluorometil) fenil) ureido] tiazol-4-il) acético, ácido {2- [3- (2-fenoxifenil) ureido] tiazol-4 i}acético, ácido 2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol-4-carboxílico, éster etílico del ácido 2-{3-[2-(2,3 dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico, éster etílico del ácido (2- {3- [2- (2 , 3 dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) acético ácido (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol-4-il) acético, ácido 2- {3- [2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico, ácido (2- {3- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) acético, éster etílico del ácido 2- {3- [5-fluoro-2- (2 fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} -4-metiltiazol-5-carboxílico ácido 2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido} -4-metiltiazol-5-carboxílico, N-etil-2- (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acetamida, 2- (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) -N- (2-metoxi-etil) acetamida, 2- (2- {3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida, éster metílico del ácido [2- (2- {3- [5-f.luoro-2 - (2 fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol-4-il) acetilamino] cético, ácido 2- {3- [2- (2, 3-dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido) tiazol-4-carboxílico (2 -metoxietil) amida, ácido [2- (2- {3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acetilamino] acético, ácido etilamina 2- (3- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido}tiazol- -carboxílico, éster metílico del ácido [ (2- {3- [2- (2 , 3 dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} tiazol -4-carbonil) amino] acético, éster etílico del ácido (5- {3- [5-fluoro-2- (2 fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-il) acético, ácido [(2-{3-[2-(2, 3-dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido} tiazol-4-carbonil ) amino] acético, ácido (5- {3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-il) acético, éster etílico del ácido 5-{3-[2-(2,3 dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-carboxílico, éster etílico del ácido (5- {3- [2- (2 , 3 dimetoxifenoxi) -5-flüorofenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-il) acético, éster metílico del ácido 3 - [2- (2- {3- [2- (2 , 3 dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} tiazol-4-il) acetilamino] propiónico, 2-(2-{3-[2-(2, 3 -dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) -N- (2 -morfolin-4-iletil) acetamida, éster metílico del ácido [ (2 - { 3 - [5-fluoro-2 - (2 fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-carbonil) amino] acético, ácido 3- [2- (2- {3- [2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) acetilamino] propiónico, ácido [ (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-e metoxifenoxi) fenil]ureido}tiazol-4-carbonil) amino] acético, ácido · (R) 3- [ (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-e metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol -4-carbonil) amino] -2-hidroxi -propiónico, ácido 2- [ (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-carbonil) amino] -3-hidroxi-propiónico , 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -3-tiazol- 2-il-urea, 1- (2~isobutiril-4-metilfenil) -3-tiazol-2-il-urea, 1- [5-fluoro-2- (3-metilbutiril) fenil] -3-tiazol-2-il-urea, 1- [5-metil-2- (3-metilbutiril) fenil] -3-tiazol-2-il-urea, éster etílico del ácido [3-ciclopentanocarbonil-4 (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético, ácido [3 -ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il ureido) fenil] acético, 2- [3-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] -N-metilacetamida, éster etílico del ácido {2- [3- (2 ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético, ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-4-il}acético, éster etílico del ácido {3 -ciclopentanocarbonil-4 {3- (4-etoxicarbonilmetiltiazol-2-il) -ureido}fenil }acético, 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea, Éster etílico del ácido 2- [3- (2 ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico, ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico, 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxamida, 2- {2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acetamida, 2- {2- [3- (2-ciclopentanocárbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il} -N-metil-acetamida, Cloruro de 4- (2-{2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetil) -1-metil-piperazinio, 1- [4-metil-2- (2 -metilpropoxi) fenil] -3-tiazol-2-il-urea, {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético, o {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-metil-acetamid . Modalidad 246: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 245, compuesto que es un activador de la glucocinása, cuando se prueba en un Ensayo de Activación de Glucocinása (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad 247: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de "las modalidades 1 a< 246, - compuesto que es un activador de la glucocinasa, cuando se prueba en un Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM. Modalidad 248 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 247, compuesto que a una concentración de 30 ? es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces la activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad 249: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 248, compuesto, que a una concentración de 30 µ? es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces la activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM. Modalidad 250: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 249, que a una concentración de 5 µ? es capaz de proporcionar al menos 1.5, tai como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces la activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM.
Modalidad 251: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 250, que a una concentración de 5 µ? es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces la activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM. Modalidad 252 : Un compuesto activador de glucocinasa definido como un compuesto que a una concentración de compuesto en o por abajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2 mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces más actividad de glucocinasa cuando se mide a una concentración de glucosa de 2 mM en el Ensayo de Activación de Glucosa (I) sin compuesto donde el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto se incrementa con concentraciones decrecientes de glucosa. Modalidad 253: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 251, compuesto que proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa, por el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto se incrementa con concentraciones decrecientes de glucosa. Modalidad 25 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 252 a la modalidad 253, que proporciona un incremento a "la actividad de glucocinasa en el ensayo de Activación de glucocinasa (I) descrito en la presente en la concentración de glucosa de 5 m , incremento que es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 Mm.. Modalidad 255: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 252 a 254, que a una concentración del compuesto de 10 µ? proporciona el incremento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM, incremento que es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración de compuesto de 10 µ? en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM. Modalidad 256: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 252 a 255, que a una concentración de compuesto de 10 µ? proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM, incremento que es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2lveces mayor, por ejemplo, al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo, al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo, al menos 1.9 veces mayor, tal como aí menos 2.0 veces mayor que el incremento en la actividad de glucosa proporcionado por el compuesto a una concentración de compuesto de 10 µ? en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM. Modalidad 257: Un compuesto activador de glucocinasa definido como un compuesto que a una concentración de compuesto en o por abajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2 mM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces mayor actividad de glucocinasa cuando se mide a una concentración de glucosa de 2 mM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) sin compuesto, compuesto activador de glucocinasa que incrementa la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Modalidad 258: Un compuesto activador de glucocinasa definido ¦ como un compuesto que a una. concentración de compuesto de en o por debajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2 mM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces mayor actividad de glucocinasa cuando se mide a una concentración de glucosa de 2 mM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) sin compuesto, compuesto activador de glucocinasa que muestra una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados en comparación a la actividad del compuesto de glucocinasa en células Ins-l. Modalidad 259: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 256, compuesto que incrementa la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina en respuesta a glucosa. Modalidad 260 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 256, compuesto que muestra una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados en comparación a la actividad del compuesto de las células Ins-l. Modalidad 261: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 257 a 260, compuesto que muestra una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados medida como se describe en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) en comparación a la actividad del- compuesto en células Ins-l medida como se describe en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 262: Un compuesto de acuerdo a la modalidad 261, compuesto que muestra una actividad en hepatocitos aislados medida como se describe en Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) actividad que es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo, 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo, al menos 3.0 veces mayor, tal como al menos 4.? veces mayor, por ejemplo al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del compuesto en células Ins-1 medida como se describe en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 263 : Un compuesto de acuerdo a la modalidad 261, compuesto que no muestra actividad en células Ins-1 medida como se describe en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 264: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 263, que es un agente útil para el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, dislipidemia, hipertensión y obesidad. Modalidad 265: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 264 para el uso como un medicamento.
Modalidad 266: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 264 para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento del Síndrome X, para el tratamiento de diabetes tipo 2, para el tratamiento de diabetes tipo 1, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento de obesidad, para la disminución de la ingestión de alimento, para la regulación del apetito, para la regulación del comportamiento de alimentación, o para mejorar la secreción de enteroincretinas , tal como GLP-1. En un aspecto adicional, la invención proporciona en una modalidad Al un compuesto de la fórmula general (I) .
A1 se selecciona del grupo que consiste de arileno, heteroarileno, cicloalquilarileno fusionado, heterociclilarileno fusionado, cicloalquilheteroarileno fusionado, o heterociclilheteroarileno fusionado,-opcionalmente sustituido con uno b mas sustituyentes R23, R24, R25, R26, y R27, en donde 23, R24, R25, R26, y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C(0)0R2, -C(0)R2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -0R2, -NR2R3 , Ci-6-alquil-Z-, C2-6-alquenil-Z- , C2_6-alquinil-Z- , aril-Ci_e-alquilen-Z- , heteroaril-Ci-6-alquilen-Z- , heterociclil-Ci_s-alquilen-Z- , cicloalquil-Ci_6-alq ilen-Z-, N (R4R5) -Ci_s-alquilen-Z- , Rs- 1-Z-, heteroarilen-Z-, R6-W1-heterociclilen-Z- , R6-W1-N (R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, R6- 1-C1-S-alquilen-Z- , heterociclil-Z-d-s-alquileno-, heterociclil-Ci-g-alquilen-Z-Ci-g-alquileno- , C3_i0-cicloalquil-Z-C!-6-alquileno- , C3_10-cicloalquil-Ci-6-alquilen-Z-Ci-S-alquileno- , C3-10-cicloalquil~arilen-Z- , heterociclil -arilen-Z-, C3-10-cicloalquil-heteroarilen-Z- , heterociclil-heteroarilen-Z- , aril-C3_10-cicloalquilen-Z- , aril-heterociclilen-Z- , heteroaril-C3-i0-cicloalquilen-Z- , heteroaril-heterociclilen-Z- , heterociclil-C3_i0-cicloalquilen-Z- , aril-heteroarilen-Z- , heteroaril-arilen-Z-, aril-arilen-Z- , heteroaril-heteroarilen-Z- , en donde cualquier porción mono- o divalente C1-6-alquilo, C3_ 10-cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R2, y en donde: R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)OH, -NH2, (.Vs-alquilo, Cx-6-alcoxi, ariloxi, R6-Z-, aril-C!-6-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alquileno- , Ci-6-alquil-arileno- , Ci-S-alquil-heteroarileno-" , heteroarilo, o arilo; o R2 y R3, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces; Z y W1 independientemente entre si son un enlace directo, -O-, -N (R7) - , -N (R7) C (RR8) - , -S-, -S02- , -C(0)N(R7)-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C(0)C(R7R8) -, -N (R7) CON (R8) - , -N(R)S02-, -S02N(R7)-, -C(0)-, -C(0)-0-, -N(R7) S02N(R8) -, o -O-C(O)-, en donde R7 y R8 en cada caso individual, independientemente entre sí son hidrógeno o C1-6alquilo; y R4, R5, y R6 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, arilo, heteroarilo, heteroaril-Ci_e-alquileno- , aril-Ci-6-alquileno- , C3_10-cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas Ci-6-alquilo, o Ca.6-alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -S(0)2CH3 o COOH; o R4 y R5 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (C¾) j-Q- (CH2) unido al átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, en donde j y k independientemente entre sí son 1, 2, 3, o 4 ; y Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02- , -S02NH-, C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHS02NH-, en donde R9 y R10 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, y aril-alquileno- ; L1 es un enlace, -D- Ci_6-alquileno-E~ , -D- C2-6-alquenileno-E- , -D- C2_6-alquinileno-E- , -D-cicloalquileno-E-, -D-heterociclileno-E- , -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -NCR11)-, o -C (=N-OR12) - , en donde D y E independientemente entre sí son un enlace directo, -O- o -S-; R11 se selecciona de hidrógeno, Ci_s-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril- Ci_6-alquileno- , d-s-alquil-O-C (O) - , aril-Cx-g-alquileno-O-C (O) - , heteroaril-Ci-s-alquilen-O-C (O) - , Ci-e-alquil-NH- C (O) - , aril-Ci_s -alquilen- H-C (O) - , heteroaril-Ci_6-alquilen-NH-C (O) - , Cx.6- ¦ alquil-S02-, aril-Ci-6-alquilen-S02- , heteroaril- Ci-6-alquilen-S02-, aril-S02-, heteroaril-S02- , Ci_6~alquil-NH-S02- , aril-Cx. s-alquilen-NH-S02- , heteroaril ~d -6-alquilen-NH-S02- , Ci_e-alquil -C (O) - , aril- d_s-alquilen-C (O) - , heteroaril -C1-6-alquilen-C (0) - , Ci_s-alquil-Y- , aril-Y-, heteroaril -Y- , aril-Ci-6-alquilen-Y- , heteroaril-CVe-alquilen-Y- , N(R13) (R14) -C1-6-alquilen-Y-, y R15-W2-C1_s-alquileno-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, o -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo, Cx-g-alquilo , Ci_6-alcoxi, aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alquileno- , aril-C1-6-alcoxi-, heteroaril -Cx-6-alcoxi- , Ci_s-alquil -arileno- , Ci_6-alquil-heteroarileno- , Cx-s-alcoxi-heteroarileno- , o Ci_6-alcoxi-arileno- o R13 y R14 se pueden tomar con untamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (C¾) 0-X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual están unidos R13 y R14 en donde o y p son independientemente entre sí 1, 2, 3, o 4; y X es un enlace directo, -C¾-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHS02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHSO2NH-, en donde R16 y R17 se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo, Ci_6-alquilo, Ci_6-alcoxi, , heteroaril-C^s-alquileno- , Ci_6-alquil -arileno- , Ci-6-alquil-heteroarileno- , -arileno- , Cx-6-alcoxi-heteroarileno- , heteroarilaril-Cx-g-alcoxi- , o aril-Ci_6-alcoxi-; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo , heterociclilo, C1-6-alquilo, heteroaril-C!-6-alquileno- , o aril-C1-s-alquileno- ; y R12 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, C^.s-alquilo, aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Cx-6-alquileno- , C1-6-alquil-arileno- , Cx-6-alquil-heteroarileno-, Cx_6-alcoxi-heteroarilenb- , o Ci_6-alcoxi-arileno- ; G1 es Ci-6-alquilo, C3_i0-cicloalquilo, C3.10-cicloalquil-Ca.6-alquileno- , C2-6-a.lquenilo , o C2-6-alquinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustxtuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -OR18, -NR18R19, C3-i0-cicloalguilo y Ci_e-alquilo, en donde R18 y R19 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-s-alquilo, heteroaril -Ci_elquileno- , aril-CVe-a quileno- , C!-g-alquil-arileno- , Ci_s-alquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo o R18 y R19, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos . adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces; o G1 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, o cicloalquiloarilo fusionado, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustxtuyentes seleccionados de R40, R41, y R42; L2 es un enlace directo, Ci_s-alquileno, C2-6~ alquenileno, C2-6-alquinileno, -N (R20) - , -C s-alquilen-N (R20) -, -C2-6-alquenileno-N (R20) - , -C2_B-alquinilen-N (R20) - , en donde R20 es hidrógeno, o R20 es Ci_6-alquilo, C2-6-alquenilo , C2-6-alquinilo, cicloalquil-W3- , heterociclil-W3- , aril- 3-, heteroaril- 3- , opcionalmente "sustituido con uno o mas sustituyentes R30, R31, y R32r en donde W3 es Ci_s~alquileno o un enlace directo; en donde L' y L2 se unen a átomos adyacentes en A1; L3 es -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C (0) C¾C (O) - o -S(0)2-; R1 es hidrógeno, o R1 es Cx-s-alquilo, C2.6-alquenilo, C2-6-alquinilo, cicloalquil- 4- , heterociclil-W4- , aril-W4-, o heteroaril-W4-, opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes R33, R34 y R35, en donde W4 es Ci_6-alquileno o un enlace directo; G2 es heteroarilo, heterociclilheteroarilo fusionado, o cicloalquilheteroarilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R43, R44 y R45 en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que une el grupo heteroarilo a -N(Ra)-; la: en donde G3 y G5 independientemente entre sí son Ci-Ce-alquilo, C2-C3-alquenilo, C2_6-alquinilo, cicloalquilo-R22- , heterociclil-R22- , aril-R22-, heteroaril-R22- , opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes "R48, R47 , y R48 , en donde R22 es alquileno o un enlace directo; y R21 es hidrógeno, Ci_6-alquilo , C2-C6-alquenilo, C2-Cg-alquinilo, cicloalquilo-W5- , o heterociclil-W5., opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R36, R37, y R38, o R21 es aril-W5-, o heteroaril-W5- , opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R49, R50 y R51, en donde W5 es Cx-g-alquileno o un enlace directo; en donde R30 , R32 , R33 , R3 , R35, R3S , R37, y R38 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, ~S(0)2CF3, -SCF3; -OR52, -NR52R53, -SR52, -NRS2S (O) 2R53 , -S (0) 2NRSR53, -S(0)NR52R53, -S(0)R52, -S(0)2R52, -C (0) NR52R53 , -0C (0) NR52R53 , -NR52C(0)R53, -C¾C(0)NR52R53, -0C¾C (0) NRS¾53 , -CH20R52, CH2NR52R53, -OC(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)OR52; o C2-8-alquenilo y C2.4-alquinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3, -0CF3, -OR52, -NR5R53 y Ci_6-alquilo ; o C3_10-cicloalquilo , C4-8-cicloalquenilo, heterociclilo, C3-ao-cicloalquilo-Cx-6-alquileno- , C3_10-cicloalquil-Ci-6-alcoxi- , C3_io-cicloalquiloxi , C3.10-cicloalquil-Ci_s-alquiltio- , C3_i0-cicloalquiltio, C3_10-cicloalquil-C2-s-alquenileno- , C3.i0-cicloalquil-C2-6-alquinileno- , C4.5-cicloalguenil-d-6~ alquileno-, C4_8-cicloalquenil-C2-e-alguenileno- , C4.8-cicloalquenil-C2_6-alquinileno- , heterociclil-d-s-alquileno- , heterociclil-C2_5-alquenileno- , heterociclil -C2_6-alquinileno-, arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo , aroil, aril-Ci-6-alcoxi- , aril-d_6-alquileno- , aril-C2_6-alquenilen- , aril-C2-s-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ca-s-alquileno- , heteroaril-C2-S-alquenileno- y heteroaril-C2-6-alquinileno- , de las cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)OR52, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 y d_6-alquilo , en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, d-6-alquilo , aril -d-6-alquilen-heteroaril-d_6-alquileno-heteroarilo, o arilo; o R52 y R53, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces; R40, R41 , R42 , R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 y R51 independientemente entre sí son -CN, -N02, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, - R54S (0)2R55, -S (O) 2NR54R55 , -S (O) NR54R55 , ~S(0)R54, -S(0)2R54, -C(0)NR54R55, -0C (O) NR54R55 , -NR54C (0) R55' halógeno, -S-Ci-6-alquilen-OR54 , -S (O) 2-C1.6-alquilen-OR54 , -Cn. s-alquilen-S-R54, - alquilen-S (O) R54 , -C1-6-alquilen- S(0)2R54, -C1-6-alquilen-W(R54)S(0)2R55, -N (R54 ) S (O) 2R55 , -C1-6-alquilen-CN, -d-e-alquilen-C (O) NR54R55 , -Cx-g-alquilen- N(R54)C(0)R55, -N(R54)C(0)R55, -Ci-s-alquilen-N (R54) C (O) NR55R56 , -Ci-6-alquilen-NHC (R54) C (O) OR55, -N(R54) C (O) OR55, -Ca-6-alquilen-C (O) OR54 , -C1-s-alquilen-N(R5 )S(0)2R55, -OC¾C(0)NRS4R55, -O (C¾) 1_3OR5 , -d_6-alquilen-O-R54, -d.g-alquilen-CÍOjR54, -C1-6-alquileno-NR54R55, C(=NR54) -O-R55, -C(=N(OR54) )C(0)OR55, -C (=N (OR54 ) ) C (O) R55 , -Ci_6-alquilen~C(==N(OR54) )C(0)R55, -C1-6-alquilen=N-0-R54 , -Ci_6-alquilen-N (R54) S (O) 2NR55R56, -N (R54) S (O) 2NR55R56, N(R54)S (O) 2NR55R56, -OC (O)R54, -Ci-6-alquilen-C (O) N (R54) S (0)2R55, -C(0)NtR54) S(O) 2R55, -Cx-galquilen-C (R54) =N-OR5S , NHC (=NR5 )NR55R5S, d-g-alquilen-NHC (=NR54) NR54R55 , d-6-alquilen-N=C(N(R54R55) )2l -N=C(N(R54R55) )2, -C(0)R54 y -C(0)OR54; o d_6-alquilo, C2-6-alquenilo y C2_6-alquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, R54, -CN, -CF3, -OCF3, -OR54, - C(0)OR54, -NR54R55 y ^alquilo; 0 C3-10-cicloalquilo, C4.6-cicloalquenilo, heterociclilo, C3-10-cicloalquil-C!-6-alquileno- , C3-10-cicloalquil-Ci-6-alcoxi- , C3_ a?-cicloalquiloxi, C3-i0-cicloalquil-Ci_6-alquiltio- , C3-i0-cicloalquiltio, C3_10-cicloalquil-C2-6-alquenileno- , C3-10-cicloalquil-C2_6-alquinileno- , C -5-cicloalquenil-Ci_6-alquileno-, " C4-8-cicloalquenil-C2_6-alquenileno- , C4-8-cicloalquenilo-C2-6-alquinileno- , heterociclil-Ci-g-alquileno-, heterociclil-C2_s-alquenileno- , heterociclil-C2-s-alquinileno- de los cuales, las porciones heterociclilo pueden estar opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R70; o arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-Ci_6-alcoxi- , aril-Ci.g-alquileno-, aril -C2-s-alquenileno- , aril-C2_6-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ci_e-alquileno- , heteroaril -S-C1-6-alquileno-, heteroaril-C2-6-alquenileno- y heteroaril-C2.g-alquinileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR54, -NR54R55 o Cx.s-alquilo, en donde R54i R55 y R56 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, -Si 3 , C1-6-alquil-arileno-, C1-6-alquil-heteroarileno- , aril-Ci_6-alquileno- , heteroaril -Ci-S-alquileno- , heterociclilo, heterociclil-Ci_s-alquileno-, heteroarilo, o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de R71 o R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR72)U- (CHR73) v-Ws, en donde u es 0, 1 o 2 ; v es 0, 1 o 2; R72 y R73 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, Ci-g-alquil-arileno-arilo, hidroxi, hidroxialquilo , -C(0)0-R75, amino, o aminoalquilo ; VJ6 es hidrógeno, -O-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -CONR75R76, -NR75R7S, -NHC¾C (O) R75 , -NHC(0)R75, -NHC (O) OR75 , -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, alquilamino, o dialquilamino, o W6 es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno u opcionalmente sustituido con Ci_6-alquilo, -C(0)0-R75, -{CH2)i_ 3C(0)0-R75, = O; o Ws es fatalimido o heterociclilo o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Ci-6-alquilo; R70 es =0, -C(0)C¾, -S(0)2CH3, -CF3, -C(0)0-R7S, - (CH2)1.3C(0)0-R75 o C1-6-alquilo; ·' ' R71 es = O, Ci-g-alquilo, cicloalquilo, -C(0)0-R75, -(C¾)i-3C(0)0-R75, - (C¾) i-3NR75R75, -OH o amino; R75 y R76 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, o Ci_6-alquilo opcionalmente sustituido con -NH2; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Modalidad A2. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al, en donde A1 es arileno o heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R23 , R24 , R25, R26 y R27, en donde R23, R24, R25, R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C(0)0R2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR2, -NR2R3, C1-6-alquil-Z- , C2-6-alquenil-Z-, C2-6-alquinil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z-, aril-Z-, heteroaril -Z- , aril-Ci-6-alquilen-Z- , heteroaril-C1-6-alquileno-Z- , heterociclil-Cj-g-alquilen-Z- , cicloalquil-Ci_6-alquilen-Z- , (R4R5) -Ci_6-alquilen-Z- , R^ 1-Z-, RS-W1-N(R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, y R6- 1-Ci_6-alquilen-Z- , en donde R2, R3, R4 , R5, R6, Z, y W1 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A3. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A2, en donde A1 es C3-io-arileno o C-i0 -heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R23, R24, R25, R26 y R27, en donde R23, R24 , R25, R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan a partir del grupo qué consiste de halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -0R2, - NR2R3, Ca.e-alquil-Z- , C2-S-alquenil-Z- , C2_e-alquinil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil -Z- , aril-Z-, heteroaril-Z- , aril-Ci-g-alquilen-Z- , heteroaril-Ci.s-alquilen-Z- , heterociclil-C!-6-alquilen-Z- ; cicloalquil-Ci-6-alquilen-Z- , N(R4R5) -Ci-6-alquilen-Z-, R6-W1-Z-, R6-W1-N(R4) -Z-, RS-N(R)-Z, y Rs- 1-Ci_6-alquilen-Z- , en donde R2, R3, R4, R5, Rs, Z, y W1 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A4. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A3 en donde A1 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R23 , R24 , R25, R26 y R27; en donde · R23, R24, R25, R26 y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C(0)0R2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR2, - NR2R3, Ca-6-alquil-Z-, C2_6-alquenil-Z- , C2-6-alquinil-Z- , cicloalquil-Z-, heterociclil-Z- , aril-Z-, heteroaril-Z-, aril-Cx^-alquileno-Z- , heteroaril-Ci-g-alquilen-Z- , heterociclil-Ci-S-alquilen-Z- , cicloalquil-t-Vg-alquilen-Z- , • N(R4R5) -C1-6-alquilen-Z-, R6-W1-Z-, R6-W1-N (R4) -Z- , RS-N(R)-Z, y R6-W1-C1.e-alquilen-Z- , en donde R2 , R3, R4 , R5, Rs, Z, y 1 son como se definen en la modalidad Al.
Modalidad A5. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A4 de la fórmula (la) Fórmula (la) en donde L1, G1, L2, L3, R1, G2 y R25 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A6. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A4 de la fórmula en donde L1, G1, L2, L3 , R1, G2 y R24 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A6, en donde R23, R24, R25 , R2S y R27 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -C (0) OR2, -CN, -CF3, -0CF3; -N02, -OR2, -NR2R3 , C:L_s-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z, o heteroaril-Z-, N (R4R5) -C, $ -alquilen-Z- , Rs-W1-Z-, R6-W1-N(R4) -Z-, R6-N(R4)-Z, y R6-W1-Ci_e-alquilen-Z-, en donde R2, R3r-R4, R5 , Rs , , y W1 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A8. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?7", en donde R23 , R24, R25, R26 y R2~ independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CF3, -OR2, -NR2R3 , , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , R6_wi_z_; , en donde R2, R3, R4 , R5 , R6, Z, y W1 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A9. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A8 , en donde R23 , R24, R25, R2S y R27 independientemente entre sí se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -OR2, -NR2R3, Ca-.6-alquil-Z- , R6-W1-Z-, y R6-W1-Ci_6-alquilen-Z- , en donde R2, R3, R4, R5, R6, Z, y 1 son como se definen en la modalidad Al. ~¿ Modalidad A10. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A9 en donde R23 , R24, R25 , R26 y R27 independientemente entre s£ se seleccionan del grupo que consiste de F, CI , Br, y metilo. Modalidad All. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a Al0, en donde R4, R5, y R6 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consisten de hidrógeno, arilo,.¾ Ci_6-alquilo, heteroaril -C1-6-alquileno- , y aril-Ci_e-alquileno- . Modalidad Al2. Un compuesto de acuerdo con la modalidad All," en donde R4, R5, y Rs independientemente entre si son hidrógeno o Ci_6-alquilo . Modalidad Al3. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A12, en donde R4, R5, y Rs son . hidrógeno . Modalidad A14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A9, en donde R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) j-Q- (CH2) unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R4 y R5, en donde j y k independientemente entre sí son 1, 2, 3, o 4; Q es un enlace directo, -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(O)-, -C(0)NH-, - HC(O)-, - HC(0)NH-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHS02 H- , R10 °YR9 °YOR9 O2?/R9 o2fN(H)RS o2fN"R9 — — . —N— · —N— · —N— ' —N— - en donde Re y R10 independientemente entre sí se seleccionan de'l_ grupo que consiste de hidrógeno, arilo, Ci-6-alquilo, y aril-Ci_6-alquilo- . Modalidad Al5. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al , en donde Q es" un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02) C(0)-, -C(0)NH-, - HC(O)-, -NHC(0) H-, -NHS02-, -S02NH-C(0)-0-, -O-C(O)-, -NHSO2 H- , R10 ??*9 °?°*9 02?/r9 o2fN(H)R9 o2fN"R9 — — » — — > —N— · — — ' —N— en donde R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6-al uilo . Modalidad A16. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A15, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0) H-, -NHC(O)-, - HC(0)NH-, - HS02-, -S02NH-, - Modalidad A17. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A16, en donde Q es un enlace directo. Modalidad A18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A17, en donde W1 es un enlace directo", -0-, -C(0)-f - H- , -S-, -S02~, -C(0)NH-, - HC(O)-, -N(H) CON(H) - , -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, N(H) S02N(H) -, o -0-C(0)-. Modalidad A19. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A18, en donde 1 es un enlace directo, -O-, -C(0)-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(H)S02-, -C(0)-0-, o -0-C(0)-. Modalidad A20. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?19, en donde 1 es un enlace directo o -C(0)-0-. Modalidad A21. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A20, en donde W1 es un enlace directo. Modalidad A22. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A7 , en donde al menos uno de 23, R24, R25, R26 y R27 es halógeno, -C(0)0R2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR2, -NR2R3, Ci-s-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A23. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A22, en donde al menos uno de R23, R24, R25, R26 y R27 es halógeno, -C(-0)0R2, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR2, -NR2R3, Ci-6alquil-Z-, C3_10-cicloalquil-Z- , C3_i0-heterociclil-Z- , C3.10-aril-Z- , o C3-10-heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son como se. definen en la modalidad Al. Modalidad A24. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A23, en donde al menos uno de R23, R24, R25, R26 y R27 es halógeno, -C(0)0R2, -CN, -N02, -OR2, -NR2R3, C2-6-alquil-Z-, C3."ao-cicloalquil-Z- , C3_10-heterociclil-Z- , C3.10-aril-Z-, o C3-i0-heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A25. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A24, en donde al menos uno de R23, R24, R25 , R2S y R27 es F; CI, Br, o metilo. Modalidad A26. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A24, en donde al menos uno de R23, R24, R25, RS y R27 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -N02, -0R2, o -NR2R3, en donde R2, R3, y Z son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A26, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alquilo, aril-Ci-6-a.lquileno- , heteroaril-Ca-6-alquileno- , Ci-g-alquil-arileno-, Ci-6-alquilo-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo. Modalidad A28. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A27, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Cx-5-alquilo, aril~Ci-6-alquileno- o arilo. Modalidad A29. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A28, en donde R2 es hidrógeno o Ci-6-alquilo . Modalidad A30. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A29, en donde R2 es hidrógeno. Modalidad A31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A30, en donde R3 es hidrógeno o Cx-6-alquilo .
Modalidad A32. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?31, en donde R3 es hidrógeno. Modalidad A33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a ?22, en donde R2 y R3, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo eterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad A34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al o A33, en donde Z es un enlace directo, -O-, - H- , -NHCH2-, -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N (H) CON (H) - , -N (C¾) CONH- , -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N(H)S02N(H) -, o -C (0) - . Modalidad A35. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A34, en donde Z es un enlace directo, -O-, -S-, -S02-, -C(0)NH-, - HC(O)-, -N(H)S02-, -C(0)-0-, -N (H) S02N (H) - , o -0-C (O) - . Modalidad A36. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A35, en donde Z es un enlace directo, -NHC(O)-, o -NHS(0)2-. Modalidad A37. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A2, en donde A1 es , en donde - R23, R24, R25, y R26, independientemente entre sí son hidrógeno o como se define en la modalidad Al . Modalidad A38. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A37, en donde R23, R24 , R25, y R26 independientemente entre sí se seleccionan a del grupo que consiste de halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -0R2, -NR2R3, Ci-6-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z-, N (RR5) -d-6-alquilen-Z- , R^W^Z-, R^W1-N(R4)-Z-, R6-N(R4)-Z-, y R6-W1-C1-6-alquilen-Z- , en donde R2 , R3, R , R5, R6, Z, y 1 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A39. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A37 o A38, en donde R4, R5, y R6 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, Ci-6-alquilo , heteroaril-Ci-6-alquileno- , y aril-Ci-6-alquileno- . Modalidad A40. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A39, en donde R4, R5, y R6 independientemente entre sí son hidrógeno o C!-6-alq ilo . Modalidad A41. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A40," en donde R4, R5, y Rs son hidrógeno. Modalidad A42. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A37 o A38, en donde R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (C¾) j-Q- (CH2) k~ unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R4 y R5, en donde j y k independientemente entre sí son 1, 2, 3, o 4 ; Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0) H-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, -S02 H-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -NHS02MH- , en donde R9 y R10 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, y arilalquilo- . Modalidad A43. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A42, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHS02-, '-S02 H-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, - HS02 H-, e en donde R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo . Modalidad A44. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A43, en donde Q es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC (O) NH- , -NHS02- 2NH-, Modalidad A45. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A44, en donde Q es un enlace directo. Modalidad A4G. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A45, en donde W1 es un enlace directo, -0-, -C(0)-, -NH- , -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N (H) CON (H) - , '-N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, N(H) S02N(H) -, o -0-C(0)-. Modalidad A47. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A46 en donde W1 es un enlace directo, -O-, -C(0)-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(H)S02-, ~C(0)-0-, o -0-C (O) - . Modalidad A48. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A47, en donde W1 es un enlace directo, o -C(0)-0-. Modalidad A49. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A48, en donde 1 es un enlace directo. Modalidad ?50. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A37, en donde al menos uno de R23, R24, R25, y R26 son halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -0R2, ~NR2R3, Ca-s-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son como se definen en la modalidad A37. Modalidad A51. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A50, en donde al menos uno de R23, R24, R25 , y R26 es halógeno, -C(0)OR2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -0R2, -NR2R3, d-S-alquil-Z-, C3-io-cicloalquil-Z- , C3_i0-heterociclil-Z- , C3-1o-aril-Z-, o C3_io-heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son comó se definen en la modalidad A37. Modalidad A52. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A51, en donde al menos uno de R23, R24, R25, y R2S es haíógéno, -C(0)OR2, -CN, -N02, -0R2, -NRR3, d-s-alquil-Z- , C3_10-cicloalquil-Z- , C3-i0~ eterociclil-Z- , ¦ C3-i0-aril-Z- , o C3-io-heteroaril-Z- , en donde R2, R3, y Z son como se definen en la modalidad A37. Modalidad A53. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A52, en donde Z es un enlace directo, -0-, - H-, -NHC¾-, -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N(H)C0N(H) -, -N (C¾) CON (H) - , -N(H)S0a-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N(H) S02N(H) -, o -O-C(O)-. Modalidad A54. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A53 , en donde Z es un enlace directo, -O-, -S-, -S02-, -C(0)NH~, -NHC(O)-, -N(H)S02-, -C(0)-0-, -N (H) S02N (H) - , o -0-C (O) - . Modalidad A55. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A5 , en donde Z es un enlace directo, -NHC(O)-, o - HS(0)2. Modalidad A56. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A52, en donde al menos uno de R23, R24, R25, y R2S es halógeno, -C(0)0R2, -CN, -N02, -0R2, -NR2R3 , o d-s-alquilo, en donde R2, y R3 son como se definen en la modalidad A37. Modalidad A57. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A56, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci_6-alquileno- , Ci-6-alquil-ariíeno-, Ci_6-alquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo. Modalidad A58. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A57, en donde R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci._6-alquilo, aril-Ci-6~alquileno- o arilo.
Modalidad A59. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A58, en donde R2 es hidrógeno o Ci_6-alguilo . Modalidad A60. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A59, en donde R2 es hidrógeno.. Modalidad A61. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A60, en donde R3 es hidrógeno o Cx-g-alquilo . Modalidad A62. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A61, en donde R3 es hidrógeno. Modalidad ?63. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A50, en donde R2 y R3, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad A64. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A55, en donde al menos uno de R23 , R24, R25, y RS es hidrógeno. Modalidad A65. Un compuesto de acuerdo .con la modalidad A64, en donde al menos dos de R23 , R24, R25 , y R26 son hidrógeno . Modalidad A66. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A65, en donde R23 y R26 son hidrógeno.
Modalidad A67. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A65 o modalidad A66, en donde al menos tres de R23, R24, R25, y R26 son hidrógeno. Modalidad A68. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A67, en donde R24 o R25 es halógeno. Modalidad 69. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A68, en donde R24 o R25 es f1uoro . Modalidad A70. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a ?67, en donde R24 o R25 es Ci_6-alquilo . Modalidad A71. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A68, en donde R24 o R25 es metilo. Modalidad A72. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A67, en donde R24 es hidrógeno . Modalidad A73. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A37 a A72, en donde R25 es hidrógeno . Modalidad A74. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A37, en donde R23, R24, R25 y R26 son hidrógeno. Modalidad A75. Un compuesto de acuerdo con. cualquiera de las modalidades Al a A74, en donde L1 es un enlace, -D-alquileno-E- , -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -N(R1:L)-, o -C (=N-OR12) , en donde D, E, R11 y R12 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A76. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A75, en donde L1 es un enlace, -D-alquileno-E- , -0-, -C(0)-, -NCR11)-, o -C(=N-0R12) -, en donde D, E, R11 y R12 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A77. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A75, en donde L1 es -O- . Modalidad A78. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A75, en donde L1 es -S- . Modalidad A79. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A75, en donde L1 es un enlace. Modalidad A80. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A75, en donde L1 es -C (0) - . Modalidad A81. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A76, en donde D es un enlace directo o -O- ; E es un enlace directo o -0-; y R11 y R12 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A82. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A81, en donde D es un enlace directo. Modalidad A83. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A81, en donde D es -O- . Modalidad A8 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A81 a A83, en donde E es un enlace directo". Modalidad A85. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades ?81 a A83, en donde E es -0- . Modalidad A86. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A85, en donde 11 se selecciona de hidrógeno, Cx-g-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-C -6-alquilen- , Ci-6-alquilo-NH-C (0) - , aril-Ci-6-alquilen- H-C(O)-, e-alquil-SC^- , aril-Ca-6-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, Ci-g-alquil-C (O) - , aril-Ci_6-álquilen-C (O) - , N (R13) (R14) -Ci-g-alquilen-Y- , y R15-W2-Ci-6-alquilen-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -CH2-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, o -0-C (O) - ; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci-5-alquilo, o aril-Ci_6-alquileno- ; o R13 y R14 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) 0-X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1, 2, 3, o 4; y X es un enlace directo, -CH2-, -O-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON (H) - , -NHS02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -0-C (O)-, -NHS02NH-, en donde R16 Y r17 se seleccionan de hidrógeno, arilo, heteroarilo, C -e-alquilo, Ci_6-alcoxi, aril -(-Vs-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alquileno- , Ci-6-alquil-arileno- , Ci_6-alquil-heteroarileno- , Cx-6-alcoxi-arileno- , Cx-s-alcoxi-heteroarileno- , heteroarilaril -Cx-g-alcoxi- , o aril-Ci-6-alcoxi-; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci_e-alquilo , o aril-Ci_6-alquileno- . Modalidad ?87. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A86, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Cx.6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Cx-g-alquileno- , Cx^-al uil-ÑH-C'(O)-, aril-Ci-e-álquilen-NH-C (O) - , CX-e-alquilo-S02- , aril-Ci-6-alquilen-S02-, aril-S02-, S02-, Cx_6-alquil-C (0) - , aril-Ci_6-alquilen-C(0) - , (R13) (R14) -Ci_6-alq ilen-Y- , y R15-W2-C1.s-alquilen-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -C¾-, -S02-, N(H)C0-, -N(H)S02-, o -O-C(O)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, o aril-Ci_6-alquileno- ,- o R13 y R14 pueden ser tomados conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula (CH2) 0-X- (CH2) P- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1, 2, 3, o 4; y X es un enlace directo, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, - HCON(H)-, -NHS02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -0-C(0)-, -NHS02NH-, R,e °YOR18 O2^R15 —N— . — — · —N— en donde R16 y R17 son hidrógeno; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, C1-6-alquilo, o aril-Ca_6-alquileno- . Modalidad A88. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?87, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci_s-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Cx-g-alquileno- , C^s-alquil-NH-C (O) - , aril-Ci-s-alguilen-NH-C (0) - , C1-s-alquil-S02- , aril-Ci-g-alquilen-S02-, aril-SOa-, S02-, Ci_s-alquil-C (0) - , aril-Ci-6-alquilen-C(0)-, N(R13) (R14) -Ci-6-alquilen-Y-, y R15-W2-Ci.6-alquilen-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -C¾-, -S02-, -N(H)C0-, -N(H)S02-, o -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, o aril -Ci_6-alquileno- ; o R13 y R14 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula - (CH2) 0-X- (CH2) p- unido al átomo de nitrógeno al cual se unen R13 y R14, en donde o y p son independientemente entre sí 1 , 2 , 3 , o 4; X es un enlace directo; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci-6-alquilo, o aril-Ci-6-alquileno- . Modalidad A89. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A88, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci_6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Ci_6-alquileno- , Cx-6-alquil-NH-C(O)-, aril-Ci-s-alquilen-NH-C (0) - , Ci_6-alquil-S02- , aril-Ci-6-alquilen-S02-, aril-S02-, S02-, Ci_6-alquil-C (0) - , aril-Ci. s-alquilen-C (0) -, ' N (R13) (R14) -d-6-alquileno-Y- , y R15- 2-Ci-6-alquilen-Y-, en donde Y y 2 independientemente entre sí son un enlace directo, ~CH2-, -S02-, -N(H)CO-, -N(H)S02-, o -0-C(0)-; R13 y R14 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, o aril-Ci.g-alquileno- ; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci_e-alquilo, o aril-C!-6-alquileno- . Modalidad A90. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A89, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci-6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril -Ci-6-alquileno- , Ci-6-alquil-NH-C(O)-, aril-Cx-g-alquilen-NH-C (O) - , Ca_6-alquil-S02- , aril-Cx-e-alquilen-SOs-, aril-S02-, S02-, C1-6-alquil-C (O) - , aril-Ci.s-alquilen-C(O) -, N (R13) (R14) -Cx_6-alquilen-Y- , y R15-W2-Ci_6-alquilen-Y- , en donde Y y W2 independientemente entre sí son un enlace directo, -C¾-, -S02-, -N(H)CO-, -N(H)S02-, o -0-C(0)-; R13 y R14 son hidrógeno; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci-s-alquilo, o aril-Ci-6-alquileno- . Modalidad A91. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A90, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci_6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Ci-6-alquileno- , Ci-e-alquil-NH-C(O)-, aril-Ci-e-alquilen-NH-C (O) - , Ci-e-alquil-S02- , aril-Ci-s-alquilen-SOa- , aril-S02-, S02-, Ci_6-alquil-C (O) - , aril-Ci-s-alquileri-C(0) -, N (R13) (R14) -CVs-alquilen-Y- , y R15-W2-C1-6-alquilen-Y-, en donde Y es un enlace directo; W2 es un enlace directo, -CH2-, -S02-, ~N (H) C0- , -N(H) S02-, o -0-C (0) - ; R13 y R14 son hidrógeno; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci_6-alquilo, o aril-Ci-S-alquileno- . Modalidad A92. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A90, en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci-g-alquilo , arilo, carbamoilo, aril-C1-6-alquilen- , Ci_5-alquil-NH-C (O) - , aril-Ci-6-alquilen-NH-C (O) - , Ci_6-alquil~S02- , aril-C1_6-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, Ci-g-alquil-C (0) - , aril-Ci-6-alquilen-C (0) - , N(R13) (R14) -Ci-6-alquilen-Y-, y R15-W2-d-6-alquilen-Y- , en donde Y es un enlace directo, -CH2-, -S02~, -N(H)C0-, -N(H) S02-, o -0-C (O) -; W2 es un enlace directo; R13 y R14 son hidrógeno; y R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, Ci-6-alquilo, o aril-Ci-6-alquileno- . · Modalidad A93. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A90 a A92 , en donde 11 se selecciona de hidrógeno, Ci-6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Cx-s-alquileno-, Ci_s-alquil- H-C (O) - , aril-Ci-6-alquilen-NH-C(O)-, Ci-s-alquil-SO,- , aril-Ci.6-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, C!-s-alquil-CiO) -, aril-Ci_e-alquilen-C (O) - , NH2-C1-S-alquileno-, y R15-Ci-6-alquileno- , en donde R15 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heter'ociclilo, Ci-S-alquilo, o aril-Ci-6-alquileno- . Modalidad A94. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A93 , en donde R11 se selecciona de hidrógeno, Ci-6-alquilo, arilo, carbamoilo, aril-Ci_s-alquileno- , C1-6-alquil-NH-C(O)-, aril-d-6-alquilen-NH-C(0) -, C^s-alquil-SC^- , aril-C1.s-alquilen-S02- , aril-S02-, S02-, Ci-6-alquil -C (O) - , aril-Ci-6-alquilen-C (O) - , y NH2-Ci-6-alquileno- . Modalidad A95. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A94, en donde R11 es hidrógeno o C!-6-alquilo . Modalidad A96. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A95, en donde R11 es hidrógeno. Modalidad A97. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A96, en donde R12 es hidrógeno o Ci-6-alquilo . Modalidad A98. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A97, en donde R12 es hidrógeno.
Modalidad A99. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A98, en donde G1 es Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-S-alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -0R18, -NR18R19, C3_10-cicloalquilo y Ci_6-alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A100. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A99, en donde G1 es Ci-6-alquilo , C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -OR18, -NR18R18 y Ci-6-alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A101. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A99, en donde G1 es Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_ 6-alquinilo, C3-i0-cicloalquilo o C3_10-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3/ -OCF3, -OR18, -NR18R19 , C3.10-cicloalquilo y Ci_6-alquilo, en donde R18 y R19 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A102. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A100 o la modalidad A101, en donde G1 es Ci-6-alquilo, C2.6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-10-cicloalquilo o C3-io-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3( -0R18, -NR18R19 y d-e-alguilo, en donde R18 y R19 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A103. Un compuesto dé acuerdo con cualquiera de las modalidades A99 a A102, en donde G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, 2-pentilo, 3-metil-butilo, 2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1 , -oxatianilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 2-ditiolanilo, 1 , 3-ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, imidazolidilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1, 3-ditianilo, 1 , 4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, o tiomorfolinilo . Modalidad Al04. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al03 en donde G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo o tiepanilo.
Modalidad A105. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al04 en donde G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, o hexahidroazepinilo . Modalidad A106. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al05 en donde G1 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, ciclopentilo, y piperidilo. Modalidad A10 . Un compuesto de acuerdo con la modalidad A105 en donde G1 es isobutilo. Modalidad A108. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A105 en donde G1 es ciclopentilo. Modalidad A109. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A105 en donde G1 es piperidilo. Modalidad A110. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A99 a A102, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alquilo, heteroaril-C;i.-6-alquileno- , aril-Ci-6- alquileno-, C!-6-alquil-arileno- , Cx-6-alquil-heteroarileno- , heteroarilo, o arilo. Modalidad Allí. Un compuesto de acuerdo con la ' modalidad A110, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, C3-i0-heteroaril-Ci-6- alquileno-, C3.10-aril-Ci-6-alquileno- , Ci_6-alquil-C3-io- arileno-, Ci-S-alquil-C3-io-heteroarileno- , C3_io-heteroarilo , o C3-ao-arilo - Modalidad A112. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Allí, en donde R1S y R19, independientemente entre sí son hidrógeno o Cx-6-alquilo . Modalidad A113. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A112, en donde R18 es hidrógeno. Modalidad A114. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A112 o A113, en donde R19 es hidrógeno. Modalidad A115. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A100 o modalidad A102, en donde R18 y R19, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A116. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A98, en donde G1 es alquilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionado del grupo que consiste d -CN, -CF3, -0CF3, -0R18, -NR18R19 y d.g-alquilo , o G1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R18, R19, R40, R41, y R42 son como se definen en. la modalidad Al. Modalidad A117. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A116, en donde G1 es Ci_s-alquilo o C3-10-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3/ -0R18, -NR18R19 y Ci_6-alquilo, o G1 es C3_10-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas . sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R18 , R19, R40," R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A118. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A117, en donde G1 es Ci_6-alquilo o C3.10-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -0R18, -NR18R19 y Ci-6-alquilo, o G1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42 , en donde R18, R19, R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A119. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A116, A117, o A118, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno, 0.6-alquilo, heteroaril-Ci-s-alquileno- , aril-Cx-6-alquileno- , C;i._s~alquil-arileno-, Ci-g-alquil -heteroarileno- , heteroarilo, o arilo. Modalidad A120. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A119, en donde R18 y R19, independientemente entre sí - son hidrógeno, Ci_6-alquilo, C io-heteroaril-Cx-g-alquileno-, C3_i0-aril-Ci-e-alquileno- , d-g-alquilo-Cs-io-arileno-, Ci-6-alquil -C3-i0-heteroarileno- , C3-i0-heteroarilo, o C3_io-arilo .
Modalidad A121. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A120, en donde R18 y R19, independientemente entre sí son hidrógeno o Ca-6-alquilo . Modalidad A122. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A121, en donde R18 es hidrógeno. Modalidad A123. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A121 o A122, en donde R19 es hidrógeno. Modalidad A124. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A116 o la modalidad A117, en donde R18 y R19, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A125. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A116 a A124, en donde R40, R41, y R42 independientemente entre sí son halógeno, -CN, -N02, Ci_ 6-alquilo, -CHF2/ -CF3, -OR54, -NR5R55, -SR54, -NR54S (0) 2R55, -S(0)2NR5R55, -S (0)NR54R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (O) NR54R55 , -0C(0)NR5R55, -NR54C(0)R55, -CH2C (0) NR54R55, -CH2C (0) OR5 , OCH2C(0)NR4R55, -CH20R54, -CH2NR54R55, y -C(0)OR54; o C2-6-alqúenilo y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -CN, -CF3, -0CF3, -OR54, -NR5R55 y Ci-6-alquilo, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-g-alquilo, C"i-6-alquil -arileno- , Ca-g-alquil-heteroarileno- , aril-Ca-6-alquileno- , heteroaril-Cx-s-alquileno- , heteroarilo, o arilo; o R54 y R55 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad A12S. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A125, en donde R40 , R41 , y R42 independientemente entre sí son halógeno, - CN, Ci-s-alquilo, - CF3 , -0R54, -NR54R55, - SR54, -NR54S(0) 2R55 , - S(0) R54 , S(0) 2R54 , -C¾C (0) OR54 , -CH2OR54 , -CH2NR54R55 , y - C(0)0R54; en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6-alquilo, Ci-6-alquil-arileno- , Ci-6-alquil-heteroarileno- , aril-Ca-6-alquileno- , heteroaril-Ci-6-alqu.ileno- , heteroarilo, o arilo,¦ o R54 y R55 , cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anilló heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces .
Modalidad ?127. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A126 en donde R40, R41, y R42 independientemente entre sí son halógeno, o -0R54 en donde RS4 es hidrógeno, Ci-S-alquilo, Ci-S-alguil-arileno- , Ci_s-alquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ci_6-alquilen- , heteroarilo, o arilo. Modalidad A128. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A126, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, o Ci-S-alquilo, Ci-6-alquil-C3-10-arileno- , Ci-6-alquil-C3_io-heteroarileno- , C3-10-aril-C;i.-6-alquileno- , C3-i0-heteroaril-Ci-6-alquileno- , C3_10-heteroarilo, o C3-10-arilo. Modalidad A129. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A128, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-6-alquilo. Modalidad A130. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A129, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad A131. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A129 o modalidad A130, en donde R55 es hidrógeno. Modalidad A132. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A127 en donde R54 es metilo. Modalidad A133. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A98, en donde G1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A134. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A133, en donde G1 es C3_10-ari.lo o C3-i0-heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A135. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A133, en donde G1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A136. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A135, en donde G1 es C3_io-arilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A137. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A136, en donde G1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R40, R41, y R42, en donde R40, R41, y R42 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A138. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A133 a A137, en donde R40, R41, y R42 independientemente entre sí son halógeno, -CN, -N02, C. 6-alquilo, -CHF2, -CF3, -OR54~, -NR54R55, -SR54, -NR5 S (O) 2R55 , -S (0)2MR54R55, -S (0)NR5R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (O) NR54R55 , -OC (0)NR54R55, -NR54C (0)R55, -CH2C (O) NR5R55 , -CH2C (0) OR5 , 0CH2C (0)NRS4R55, -CH20R54, -CH2NR5R55, y -C(0)OR54; o C2-s-alquenilo y C2-8-alquinilo, que puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3, -OCF3í -OR54, -NR54R55 y Ci-5-alquilo, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alquilo, Ci-g-alquil-arileno- , Ci-5-alquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Ca-6-alquileno- , heteroarilo, o arilo; o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces . Modalidad A139. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A138, en donde R40, R41, y R42 independientemente entre sí son halógeno, -CN, Ci-6-alquilo, -CF3, -OR54, NR54R55, -SR54, -NR54S (0)2R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C¾C (O) 0R5 , -CH2OR54, -CH2NR54R55, y -C(0)OR54; en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Cx-g-alguilo, Ci-g-alquil-arileno- , Cx-g-alquil-heteroarileno- , aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-C1-s-alquileno- , heteroarilo, o arilo; o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A140. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A139 en donde R40, R41, y R42 independientemente entre sí son halógeno, o -OR54, en donde R54 es hidrógeno, Ci_6-alquilo, Ci-6-alquil-arileno, Ci-s-alquil-heteroarileno- , aril-Ca-6-alquileno, heteroaril-Ci-6-alquileno, heteroarilo, o arilo. Modalidad A141. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A138 a A139, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, o Ci_e-alquilo, C;i.-6-alquil-C3-io-arileno- , Ci-6-alquil-C3-i0-heteroarileno, Cs-io-a il-Cx-g-alquileno- , C3_10-heteroaril-Ci-s-alquileno, C3-io-heteroarilo, o C3-io-arilo. Modalidad A142. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A141, en donde R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_6-alquilo · Modalidad A143. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A142, en donde R54 es hidrógeno. Modalidad A144. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A142 o modalidad A143, en donde R55 es hidrógeno . Modalidad A145. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A140, en donde R54 es metilo. Modalidad A146. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A135, en donde G1 es , en donde R5S, R57, R58, R59 y R60 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, -CN , -N02, Ci-6-alquilo, -CHF2 , -CF3 , OCF3 , -OCHF2 , -OCH2CF3 , -OCF2CHF2 , - S(0) 2F3 , -SCF3 , -0R , -,"62/ -S (O) NR ,61±Rn6"2 NR R -SR' 61 NR61S(0)2R , -S (0)2NRb 61R , 61' S"(0)2R61, -C(0)NR=1R62, -0C(0)NR 6b1lp 61 (O)R' R6b2:¿, -NR ,bXC, (0) R ,b6"2 , C¾C(0)NR61R6", -CH2C(0)0Rbi, -0CH2C (0) NRb¾^ , -CH20R ,b61 C¾ R61R62, -0C(0)R61, -C(0)R61 y -C(0)0Rei; o C2-6—alquenilo y C2-6-alquinilo, que pueden opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CN, -CF3 , -OCF3 , -0RS1, -NRS1R62 y C1- 6-alquilo; C3_10-cicloalquilo, C4_8-cicloalquenilo , heterociclilo, Cs.io-cicloalquil- Cx-g-alquileno, C3_10-cicloalquil-Ci-e-alcoxi, C3-i0-cicloalquiloxi , C3_i0-cicloalquil-Ci-6-alquiltio, C3-i0-cicloalquiltio, C3_i0-cicloalquil-C2-6-alquenileno, C3 -io-cicloalquil-C2-s -alquinileno, C4-8-cicloalquenil-Ci-6-alquileno- , C4_s-cicloalquenil-C2_s-alquenileno, C4-B-cicloalquenil- C2_6 -alquinileno- , eterociclil- Ci_6-alquileno- , heterociclil-C2.g-alquenileno, heterociclil-C2-6-alquinileno- ; o arilo, ariloxi, ariloxicarbonil , aroilo, aril-Cx-6-alcoxi- , aril- Ci-6-alquileno- , aril-C2-6-alquenileno- , aril-C2-6-alquinileno- , heteroarilo, heteroaril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-C2-6-alquenileno- y heteroaril-C2-6-alquinileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)0R61, -CN, -CF3 , -0CF3, -N02, -OR61 , -NR61R62 o Ca.6-alquilo, en donde R61 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alquilo, Ci_5-alquil-arileno- , Cx-6-alquil-he'teróarileno- , aril-Ci-6-alquileno, heteroaril - 2.- 5 -alquileno, heteroarilo o arilo ; RS1 y R62 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A147. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?146, en donde R56, R57, R58 , R59 y R60 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, Cx-6-alquilo, -CHF2, -CF3, -OR61, -NR61R62, -SR61, -NR61S (0)2R62, -S (0) 2NR61RS2, -S (0) ReiR62 , -S(0)RS1, -S(0)2Rei, -C (0)NRslRS2, -0C (0) NReiRS2 , -NRS1C (0) RS , -CH2C(0)NR61R62, -C¾C(0)0R61, -0C¾C (0) NRS1R62 , -C¾0R61, CH2 R61R62 y -C(0)0R61; o C2_6—alquenilo y C2_6-alquinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -CN, -CF3f -0CF3, -OR61, -NR61R62 y L-G-alquilo, en donde R61 y RS2 independientemente entre sí son hidrógeno, d-e-alquilo, Ci-6~alquil-arileno- , Ci-S-alquil-heteroarileno, aril-Ci-s-alquileno, heteroaril-C;L-6-alquileno, heteroarilo o arilo; o Rei y R62 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcxonalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A148. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A146 o modalidad A147, en donde R5S o R57 es -0R61. Modalidad A149. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A148, en donde R61 es metilo. Modalidad A150. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A147, en donde R61 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno, o Ca_6-alquilo, Ci-S-alquil-C3_io-arileno, Ci-6-alquil-C3-10-heteroarileno, C3.10-aril-Ci-6-alquileno-, C3-io-heteroaril-Ci-e-alquileno- , C3-i0~heteroarilo, o C3_10-arlo. Modalidad A151. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A150, en donde R61 y R62 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_6-alquilo . Modalidad A152. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A151, en donde RS1 es hidrógeno. Modalidad A153. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A151 o la modalidad 152, en donde R52 es hidrógeno. Modalidad A15 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A146 o A153, en donde al menos uno de R56, R57, R58, R59 y R60 son hidrógeno. Modalidad A155. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A154, en donde al menos dos de R23 , R24, R25 y R26 son hidrógeno. Modalidad A156. Un compuesto de acuerdo con la modalidad Al55", en donde al menos tres de 23, R24, R25 y R2S son hidrógeno. Modalidad A157. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades ?1-1567 en donde L2 es un enlace directo, Ci-S-alquileno, C2-s-alquenileno, C2-s-alquinileno, -NR-R20, -Ci_s-alquilen-N (R20) - , C2-S-alquenilen-W(R20)-, o -C2-S-alquinilen-N(R20) -, en donde R20 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A158. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a 153, en donde L2 es -NR20-, alquilen-N(R20) -, alquenilen-N (R20) - , o -alquinilen-N(R20) -, en donde R20 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A159. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A157 o modalidad A158, en donde L2 es L2 es -N-R20- , -Ci-6-alquilen-N(R20) -, -C2-S-alquenilen-N(R20) - , o -C2-6-alquinilen-N (R20) - , en donde R20 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A160. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A159, en donde L2 es N-R20-, en donde R20 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A161. Un compuesto de acuerdo a la modalidad A157, en donde L2 es un enlace directo. Modalidad A162. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A160, en donde R2D es hidrogeno, o R20 es C e-alquilo, C2_s-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-10-cicloalquil-W3- , C3-i0-heterociclil-W3- , C3_ao-aril-W3- , o C_xo-heteroaril-W3 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R30 , R31 y R32, en donde W3, R30 , R31 y R32 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A163. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A162 en donde la 3 es alquileno. Modalidad A164. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A163, en donde W3 es C2-s-alquileno . Modalidad A165. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A162, en donde W3 es un enlace directo. Modalidad A166. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A160 en donde R20 es hidrógeno, Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo o C2-6-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R30, R31 y R32, en donde R30, R31 y R32 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A167. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A162 a A166, en donde R20 es hidrógeno o R20 es Ci-6-alquilo, Cx.g-alquenilo o C;i._6-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R30, R31 y R32, en donde R30, R31 y R32 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A168. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A167, en donde R30, R31 y R32 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CHH2, ~CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, NR52S(0)2R53, -S (0)2NR52R53( -S (O) NR52R53 , -S(0)R52, -S(0)2R52, -C(0)NR5R53, -OC(0)NR52RS3, - R52C (O) R53 , -CH2C (0) NR52R53, OCH2C(0)NRS2R53, -CH2OR52, -CH2NR5R53, -OC(0)R52, -C (O) R52 y -C (O) OR52, en donde R52 y R53 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A169. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A168, en donde R52 y R53, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A170. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A168, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_6-alquilo, aril-Ci-6-alquileno- , heteroaril-Cx-6-alquileno- heteroarilo, o arilo Modalidad A171. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A170, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-S-alquilo, aril-Ci.6-alquileno- o arilo . Modalidad A172. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A171, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_6-alquilo. Modalidad A173. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A172, en donde R52 es hidrógeno. Modalidad A17 . Un compuesto de acuerdo con la modalidad A172 o modalidad A173, en donde R53 es hidrógeno. Modalidad A175. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A167, en donde R20 es hidrógeno. Modalidad A176. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A175, en donde L3 es -C(O)-, -C(0)-C(0)- o -C(O) C¾C(0)-. Modalidad A177. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A176 en donde L3 es -C(O)-. Modalidad A178. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A176, en donde L3 es -C(0)-C(0)-. Modalidad ' A179. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A176 en donde L3 es -C (O) CH2C (O) - . Modalidad A180. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A179, en donde R1 es hidrógeno, o R1 es Ci-s-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-io-cicloalguil-W4- , C3_i0-heterociclil-W4- , C3_ao-aril-W4- , o C4-i0-heteroaril-W4- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34 y R35, en donde W4, R33, R34 y R35 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A181. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A180, en donde W4 es alquileno. Modalidad A182. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A181, en donde W4 es C2-s-alquileno . Modalidad A183. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A180, en donde 4 es un enlace directo. Modalidad A184. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A17S, en donde R1 es hidrógeno, Ci-6-alquilo, C2_G-alquenilo, o C2-s-alquinilo , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34 y R35, en donde R33, R34 y R35 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A185. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A180 a A184, en donde R1 es hidrógeno, Ci-6-alquilo, C2_6-alquenilo o C2-6-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34 y R35, en donde R33, R34 y R35 son como se definen en la modalidad Al.
Modalidad A186. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A185, en donde R1 es hidrógeno o Ci_e-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34 y R35, en donde R33, R34 y R35 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A187. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A186, en donde R33 , R34 y R35 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CH2, -CF3í -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -0R52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(0)2R53; -S (0) 2NR52R53 , -S (0)NR52R53 , -S(0)R52, -S(0)2R52, -C(0)NR52R53, -0C (0) NR52R53 , -NR52C (0) R53 , -CH2C(0)NR52R53, -0CH2C (0)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -0C(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)0R52, en donde R52 y R53 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A188. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A186, en donde R52 y R53, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcionalmente uno o dos dobles enlaces. Modalidad A189. Un compuesto de acuerdo con la modalidad a A186, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Ca_6-alquilo, , heteroaril-Cx-g-alq ileno- heteroarilo, o arilo Modalidad A190. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A189, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, Cx-6-alquilo, aril-Cx-s.-alquileno- , o arilo. Modalidad A191. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?190, en donde R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno o Ci-e-alquilo . Modalidad A192. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A191, en donde R52 es hidrógeno. Modalidad A193. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A191 o la modalidad A192, en donde R53 es hidrógeno . Modalidad A194. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A186, en donde R1 es hidrógeno. Modalidad A195. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A194, en donde G2 es -heteroarilo, heterociclilheteroarilo fusionado, o cicloalquilheteroarilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R45, en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de hidrógeno adyacente al átomo que une G2 con -MÍR1) - y en donde R43, R44 y R45 son como se definen en la modalidad ¦ Al . Modalidad A196. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A195, en donde G2 es cicloalquilheteroarilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R45, en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que une G2 con -IsUR1)-, y en donde R43f R44 y R45 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A197. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A196, en donde G2 es cicloalquiltiazolilo fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R45 , y en donde R43, R44 y R45 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A198. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A197, en donde G2 es cicloalquiltiazolilo fusionado opcionalmente sustituido con -COOH. Modalidad A199. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A195, en donde G2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R45, en donde el grupo heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que une G2 con -NÍR1)-, y en donde R43, R44 y R45 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A200. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A199, en donde G2 es furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo o indazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más. sustituyentes R43, R44 y R45, en donde R43, R44 y R45 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A201. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A200 en donde G2 es tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R43, R44 y R45, en donde R43, R44 y R45 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A202. Un compuesto de acuerdo con la Modalidad A203. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A202, en donde G2 es / en donde R43 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A204. Un compuesto de acuerdo con modalidad A202, en donde G2 es donde R43 y R44 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A205. Un compuesto de acuerdo con modalidad A200, en donde G2 es /? R43 / S N en donde R43 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A206. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A202, en donde G2 es donde R44 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A207. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A206, en donde R43, R44 y R45- independientemente entre sí se seleccionan a partir de -CN, -N02, -SCF3, -OR54, -NR54R55, -SR54, -S (O) 2-NR54R55 , - -S(0)NR54R55, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (0) NR54R55 , -0C (0) R54R55 , -NR54C(0)R55' halógeno, -S-Ci_6-alquilen-OR54, -S(0)2-C1-6-alquilen-OR54, ~-Ci-6-alquilen-S-R54 , -Ci_s-alquilen-S (0)R54, s-alquilen-S(0)2R54, -Ci-6-alquilen-N (R54) S (O) 2R55 , N(R5 )S(0)2Rss, -Ca_e-alquilen-C(0)NR54R55, -C^s-alquilen- N(R54)C(0)R55, -N(R5)C(0)R55, -C^-alquilen-N (R54) C (O) NR55R56 , -C1_e-alquilen-NHC(= R54)NR55R5'6, -d-e-alquilen-N (R54) C (O) OR5S, -N(R5 )C(0)OR55, -Cx-e-alquilen-CÍOjOR54, -OCH2C (O) NR54R55, 0(CH2)1.3OR54, -Ci-g-alquilen-O-R54, -Ci_s-alquilen-C (O) R54 , s-alquilen-NR54R55, -Ci_6-alquilen=N-0-R54 , -Ci_6-alquilen-N(R54)S(0)2NR55Rss, -N(R5 )S(0)2NR55R5S, -N (R54) S (0) 2 R55R56, NHC (=NR5 )NRS5R56, Cx_e-alquilen-N=C (N (R54R55) ) 2 , N=C(N(R54R55) )2, -C(0)R54 y -C(0)OR54; o C^-alquilo o C2.6-alquenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, R54, -CN, -CF3, -0CF3, -OR54, - C(0)OR54, -NR54R55 y d.galquilo; o C3-io-cicloalquilo, heterociclilo, C3_i0-cicloalquil-Ci-s-alquileno- , C3_io-cicloalquil-Ca_s-alcoxi- , C3_10-cicloalquiloxi , heterociclil-Ci-s-alquenileno- , de los cuales, las porciones heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R70; o arilo, ariloxi, aril-Ca.6-alcoxi- , aril-Ci-S-alquileno-, heteroarilo, heteroaril-Ci_s-alquileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -0R54, -NRS4R55 o Ci-s-alquilo, en donde R54 > R55 y R56 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A208. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A207, en donde R43, R44 y R45 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -OR54, -NR5R55, -SR54, -S(0)R54, -S(0)2R54, -C (0)NR5R55, halógeno, -S-Ci-6-alquilen-OR54, ¾_6-alquilen-S-R54, -Ci-g-alquilen-S (O) R5 , -Ci_6-alquilen-S (O) 2R54 , -d.g-alquilen-N (R54) S (O) 2R55, -Ci-6-alquilen-C(0)NR5R55, -Ci-6-alquilen-N(R54)C(0)R55, -C1-6-alquilen- N(R54)C(0)NRS5R56, -C1.g-alquilen-NHC(=NR54)NR55R56, -C1-6-alquilen-N(R54)C(0)0R55, -Ci-g-alquilen-C (O) OR54 , -¾_6-alquilen-O-R54, -Ca_6-alquilen-C (O) R5 , -C1-6-alquilen- R54R55, - N=C(N(R54R55) )2, -C(0)R54 y -C(0)OR54; o d.s-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, R54, -CN, -CF3, -OCF3, -OR54, -C(0)OR54, -NR54R55 y o heterociclilo o heterociclil-C1-s-alquileno- , de los cuales las porciones de heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R70; o arilo, aril-Ci-6-alquileno, heteroarilo, heteroaril-Ci-5-alquileno, de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR54R55 o Ci-6-alquilo,. en donde R54 , R55, R56 y R70 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A209. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A208, en donde R43, R44 y R45 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -SR54, -S(0)R54, S(0)2R54, halógeno, Ca_s-alquilen-S-R54, Ci.s-alquilen-S (O) R54 , Ca.s-alquilen-S (O) 2RS , -Ci-6-alquilen-N (R54) C (O) OR55, -<¾-6-alquilen-C (0) OR54, d-g-alguilen-O-R54 , -d_6-alquilen-NR5R55, d_6-alquilen-C(0)R54, -C(0)R54 y -C(0)0R54; o Ci-g-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, R54, -CN, -CF3, -0CF3í -OR54, -C(0)OR54, -NR54R55 y d_ 6-alquilo; o heterociclilo o heterociclil-Ca.6-alquileno- , de los cuales las porciones de heterociclilo opcionalmente pueden estar sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R70 o heteroarilo, heteroaril-Ci~6-alquileno- , de los cuales las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR54, -NR54 55 o Cx-g-alquilo, en donde R5 , R55, Rss y R70 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A210. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A209, en donde R43, R44 y R4S independientemente entre sí se seleccionan a partir de -SR54, -S(0)2R54, halógeno, -Ci_e-alquilen-C (O) OR54, y -C(0)OR54; o heterociclilo o heterociclil-Ci_6-alquileno- , de los cuales las porciones de heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R70; o heteroarilo o heteroaril-C-s-alquileno, de los cuales las porciones de heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes a partir de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR54, -NR54R55 o Cx-e-alquilo, en donde R54, R55, R56 y R70 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A211. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A210, en donde R43, R44 y R45 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -SR54, -S(0)2R54, halógeno, -d.6-alquilen-C (O) OR54 , y -C(0)OR54; o heterociclil-Ci-e-alquileno, en donde heterociclilo se se-lecciona a partir de imidazolilo, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo, y de los cuales las porciones de heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R70 o heteroarilo o heteroaril-Cx-5-alquileno- , en donde el heteroarilo se selecciona a partir de tiazolilo, triazolilo, o tetrazolilo y de los cuales las porciones heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C(0)0R54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR54, -NR54R55 o QL-S-alquilo, en donde R54, R55, R56 y R70 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A212. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A209, en donde R43, R44 y R45 independientemente entre sí se seleccionan a partir de -Ci-6-alquilen-S-R54, -Cx_ s-alquilen-O-R54, Ci-g-alquilen-S (O) 2R54 , o -Ca-6-alquilen-NRS4R55, en donde R54 y R55 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A213. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A209, en donde R43 es -Ci-5-alquilen-S-R54, en donde R54 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A214. R43 es -C1-6-alquilen-0-R54 , en donde R54 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A215. R43 es en donde R54 y R55 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A216. R43 es -C1-6-alquilen-S (O) 2R54, en donde R54 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A217. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A207 a A210 en donde R43 es heteroarilo o hateroaril-Ci_6-alquileno- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR54, -NRS RSS o Ci-g-alquilo, en donde R54 y R55 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad ?218. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A217, en donde R43 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0) -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR54R55 o Ci-6-alquilo, en donde R54 y R55 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A219. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A217, en donde R43 es heteroaril-Cx-6-alquileno- , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -C(0)0R54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR54, -NR54R55 o d-s-alquilo, en donde R54 y R55 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A220. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A207 a A211, en donde R70 es =0, metilo o C(0)OR75. Modalidad A221. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de ías modalidades A207 a A211, en donde R70 es -C (O) OH. Modalidad A222. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A207 a A211, en donde R70 es-(CH2)i-3C(0)OH. Modalidad A223. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A207 a A211, en donde R70 es -S (0)2C¾. Modalidad A224. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A211, en donde R43 es -d-6-alquilen-C (O) OR54. Modalidad A225. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A224 en donde R43 es -C¾-C (0) 0R£4. Modalidad A226. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A211, en donde R44 es -SR54. Modalidad A227. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A211, en donde R44 es -S(0)2R54. Modalidad A228. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A211, en donde R44 es halógeno. Modalidad A229. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a ?228, en donde R54, R55 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci-6- alquilo , aril-Cx-s-alquileno- , heteroaril-Ci-s-alquileno-, heterociclilo, heterociclil-Cx-6-alquileno, heteroarilo, o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71; o R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR72)U- (CHR73)V-WS, o R54 y R55, cuando se unen . al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ca-6-alquilo, en donde R71, R72 , R73 u, v y W6 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A230. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A229, en donde R54, R55, y. R5e independientemente entre sí son hidrógeno, Cx_6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-Ci-6-alquileno, heteroarilo, o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71; o R54 y R55 , independientemente entre sí son ' hidrógeno o - (CHR72) u- (CHR73) V~WS , en donde R71, R72 , R73, u, v y Ws son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A231. Un compuesto de acuerdo con las modalidades Al a A230, en donde R54, R55 y R5S independientemente entre s£ son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 3 -pentilo, 2 -pentilo, o 3-metil-butilo . Modalidad A232. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A231 en donde R54, R55 y R56 independientemente entre si son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo. Modalidad A233. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A232 en donde R54, R55 y R56 independientemente entre sí son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo. Modalidad A234. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A233, en donde R54, R55 y R5S independientemente entre sí son hidrógeno, metilo o etilo. Modalidad A235. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A234 en donde R54 es hidrógeno. Modalidad A236. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230, en donde R54, R55 y R56 independientemente entre sí, son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, · tetrahidropiranilo, oxepanilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tietanilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1, 3-dioxolanilo, 1 , 2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, imidazolidilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1 , 3-ditianilo, 1, 4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, o tíomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A237. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A236 en donde R54, R55 y R56 independientemente entre sí tetrahidropiranilo , oxepanilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1 , 3 -ditiolanilo, exahidro-piridazinilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1 , 3-ditianilo, 1 , 4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A238. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A237 en donde R54, R55 y R5e independientemente entre sí son tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 4-oxatianilo, hexahidro-piridazinilo, morfolinilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 4-ditianilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al.
Modalidad A239. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A238, en donde R54, R55 y Rse independientemente entre sí son tetrahidropiranilo , piperidilo, tetrahidrotiopiranilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A240. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A239 en donde R54, R55 ' y R5S independientemente entre sí son piperidilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A241. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A240, en donde R54, R55 y Rss independientemente entre sí son piperidilo o morfolinilo. Modalidad A242 Modalidad A243. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230, en donde R54, R5S y R56 independientemente entre sí son furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, purinilo o indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A244. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A243 en donde R54, R55 y R5S independientemente entre sí, son furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A245. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A244 en donde R54, R55 y R56 independientemente entre sí son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A246. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A245, en donde R54, R55 y R56 independientemente entre sí son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A247. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A246 en donde R54, R55 y R5S independientemente entre sí independientemente entre sí son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A248. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A247 en donde R54 es imidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A249. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A247, en donde R54 es triazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A250. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A247 en donde R54 es tetrazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A251. Un compuesto de acuerdo con la modalidad ?247 en donde R54 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A252. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A247 en donde R54 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A253. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A247 en donde R54 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71, en donde R71 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A254. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A246 en donde R54 es purinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71 , en donde R71 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A255. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A254 en donde R71 es metilo o =0.
Modalidad ?256. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A254 en donde R71 es -C (0) -OH. Modalidad ?257. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A254 en donde R71 es -(CH2)a.3C(0)OH Modalidad A258. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades - Al a A254 en donde R71 es - Modalidad A259. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 en donde u es 0 o 1. Modalidad A260. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A259 en donde u es 0. Modalidad A261. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A259 en donde u es 1. Modalidad A262. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 en donde v es 0 o 1. Modalidad A263. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A262 en donde v es 0. Modalidad A264. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A262 en donde v es 1. Modalidad A265. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 en donde u es 0 y v es 1. Modalidad A266. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 en donde u y v son ambos 0. Modalidad A267. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 o A259 a A266 en donde R72 y R73 se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxi o C(0)OR75. Modalidad A268. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A267 en donde R72 y R73 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o -C(0)OR75, en donde R75 es como se define en la modalidad Al . Modalidad A269. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A267 en donde R72 y R73 son hidrógeno. Modalidad A270. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 o A259 a ?269, en donde Ws es -0-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR75R76 , HCH2C(0)R75, -NHC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o W6 es heterociclilo, en donde R75 y R76 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A271. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A270, en donde W6 es -0-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR75R76 , -NHCH2C (O) R75, -NHC(0)R7S, -S(0)2R75, - HS(0)2R75, o Ws es oxetanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo, oxepanilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tietanilo, tiolanilo, tetrahídrotiopiranilo, tiepanilo, 1 , 4-oxatianilo, 1,3-dioxolanílo , 1 , 2-ditiolanilo, 1 , 3 -ditiolanilo, hexahidro-piridazin.ilo, imidazolidilo, 1 , 3 -dioxanilo, morfolinilo, 1, 3-ditianilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 4-ditianilo, o tioraorfolinilo, en donde R7S y R7S son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A272. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A270, en donde Ws es -O-R75, -C(0)0-R7S, -C(0)-R75, -NR75R7S, - HCH2C (O)R75, -NHC(0)R75, -S (O) 2R75, -NHS(0)2R75, o Ws es tetrahidropiranilo, oxepanilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 4-ditianilo, o tiomorfolinilo, en donde R75 y R76 son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A273. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A272 en donde W6 es -O-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR7SR7S, -NHC¾C(0)R75, - HC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o 6 es tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo, o morfolinilo, en donde R75 y R7S son como se definen en la modalidad Al . Modalidad A274-. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A273 en donde W6 es -O-R75, -C(0)0-R75, -NR75R76, - HC(0)R75, -S(0)2R75, o W6 es tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo o morfolinilo, en donde R75 y R76 son como se definen en la modalidad Al. Modalidad A275. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A274, en donde Ws es -O-R75, -C(0)0-R75, en donde R75 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A276 Un compuesto de acuerdo con la modalidad A275 en donde Ws es -C(0)0-R75, en donde R75 es como se define en la modalidad Al. Modalidad A277. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A230 o A259 a A276 en donde R75 y R76 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -OH, o Ci_s-alquilo opcionalmente sustituido con -N¾. Modalidad A278. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A277 en donde R75 y R7S se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -OH o metilo. Modalidad A279. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A278 en donde R75 y R7S se seleccionan independientemente a partir de' hidrógeno, o -OH. Modalidad A280. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A279, en donde R75 es hidrógeno. Modalidad A281. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A280, compuesto que es un activador de glucocinasa, cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrita en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad A282. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A281, compuesto que es un activador de glucocinasa cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrita en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM. Modalidad A283. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A282, compuesto que a una concentración de 30 µ?, es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces la activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad A284. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a ?283, compuesto que, a una concentración de 30 µt?, es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo, al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM Modalidad A285. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A284, que a una concentración de 5 µ? que es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo, al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad A286. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A285, que a una concentración de 5 µ? es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo, al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 a 15 mM Modalidad A287. Un compuesto activador de glucocinasa detenido como un compuesto que a una concentración de compuesto en o por abajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2 mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces más actividad en glucocinasa que cuando se mide una concentración de glucosa de 2mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) sin compuesto, donde el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto se incrementa con concentraciones crecientes de glucosa. Modalidad A288. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A286, compuesto que proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa, donde el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto se incrementa con concentraciones crecientes de glucosa. Modalidad A289. Un compuesto de acuerdo a la modalidad A287 o modalidad A288, que proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, incremento que es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto en el ensayo de activación de glucocinasa (1) descrito en la presente o una concentración de glucosa de 5mM. Modalidad A290. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A287 a ?289, que a una concentración de compuesto de 10 µ? proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15mM, incremento que es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración de compuesto de 10 µ? en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad A291. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A287 a A290, que a una concentración de compuesto de 10 µ? proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15mM, incremento que es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo, al menos 1.3, eces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo, 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos- 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración de compuesto de 10 µ en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad A292. Un compuesto activador de glucocinasa definido como un compuesto que a una concentración de compuesto en o por abajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces más actividad de glucocinasa que cuando se mide a una concentración de glucosa de 2 mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) sin compuesto, compuesto activador de glucocinasa que incrementa la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Modalidad A293. Un compuesto activador de glucocinasa definido como un compuesto que a una concentración de compuesto en o por abajo de 30 µ? a una concentración de glucosa de 2 mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente da 1.5 veces más actividad de glucocinasa que cuando se mide a una concentración de glucosa de 2 mM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) sin compuesto, compuesto activador de glucocinasa que muestra una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados en comparación a la actividad del compuesto de glucocinasa en células Ins-1. Modalidad A294; Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A291, compuesto que incrementa la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina respuesta a glucosa. Modalidad A295. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades, Al a A291, compuesto que muestra una actividad significativamente mayor, en hepatocitos aislados en comparación a la actividad del compuesto en células Ins-1. Modalidad A296. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades A292 a A295, compuesto que muestra una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados debido a como se escribe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) en comparación a la actividad del compuesto en células' Ins-1 debido a como se escribe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) Modalidad ?297. Un compuesto de acuerdo a la modalidad A296, compuesto que muestra una actividad en hepatocitos aislados medida como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II), actividad que es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo, al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo, al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo, al menos 3.0 veces mayor, tal como al menos 4.0 veces mayor, por ejemplo, al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del compuesto en células Ins-1 medida como se escribe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) . Modalidad A298. Un compuesto de acuerdo con la modalidad A296, compuesto que no muestra actividad en las células Ins-1 medida como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) Modalidad A299. Un método para prevenir la hipog'lucemia que comprende la administración en compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al A298. Modalidad A300. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a modalidad A298 para la preparación de un medicamento para la prevención de hipoglucemia . Modalidad A301. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A2.98, que es un agente útil para el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste de hiperglicemi , IGT, síndrome de resistencia a insulina, Síndrome X, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, dislipidemia, hipertensión y obesidad. Modalidad A302. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A301 para el uso como un medicamento . Modalidad A303. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A301 para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento del Síndrome X, para el tratamiento de diabetes tipo 2, para el tratamiento de diabetes tipo 1, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento de obesidad, para disminuir la ingestión de alimento, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para mejorar la secreción de enteroincretinas , tal como GLP-1. Modalidad A304. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a 303. Con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . Modalidad A305. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad A304 en forma de dosis unitaria, que comprende de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera preferente, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg y especialmente preferido de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de acuerdo con las modalidades Al a 303. Modalidad ?306. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a 303 para incrementar la actividad de glucocinasa. Modalidad A 307. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A303 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos, para disminuir la glucosa sanguínea, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento del Síndrome X, para el tratamiento de glucosa dañada en ayunas (IFG) , para el tratamiento de diabetes tipo 2, para el tratamiento de diabetes tipo 1, para retrasar el progreso de la tolerancia dañada a glucosa (IGT) a diabetes tipo 2, para retrasar el progreso de la diabetes tipo 2, que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de la dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para disminuir la ingestión de alimentos, para la regulación del apetito, para el tratamiento de la obesidad, para regular el comportamiento alimenticio, o para mejorar la secreción de enteroincretinas . Modalidad ?308. El uso de un compuesto de acuerdo con las modalidades Al a A303 para la preparación de un medicamento para el tratamiento adyuvante de diabetes tipo 1 para prevenir el comienzo de complicaciones diabéticas. Modalidad A309. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A303 para la preparación de un medicamento para incrementar el número y/o el tamaño de células ß en un sujeto mamífero, para el tratamiento de la degeneración de células ß, en particular apóptosis de células ß para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome del intestino irritable. Modalidad A310. El uso de acuerdo con cualquiera de las modalidades A307 a A309 en un régimen que comprende tratamiento con un agente antidiabético adicional . Modalidad A311. El uso de acuerdo con cualquiera de. las modalidades A307 a A310 en un régimen que comprende el tratamiento con un agente antihiperlipidémico adicional . Modalidad A312. El uso de acuerdo con cualquiera de las modalidades A307 a A311 en un régimen que comprende el tratamiento con un agente anti-obesidad adicional.
Modalidad A313. El uso de acuerdo con cualquiera de las modalidades A307 a ?312 en un régimen que comprende el tratamiento con un agente anti-hipertensivo . Modalidad A314. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a 303 o una composición farmacéutica de acuerdo a la modalidad A304 o la modalidad A305 para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la disminución de la glucosa sanguínea, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento del Síndrome X, para el tratamiento de glucosa dañada en ayunas (IFG) , para el tratamiento de diabetes tipo 2, para el tratamiento de diabetes tipo 1, para retrasar el progreso de la tolerancia dañada a glucosa (IGT) a diabetes tipo 2, para retrasar el progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de la dislipidemia, para tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, para disminuir la ingestión de alimento, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para mejorar la secreción de enteroincretinas . Modalidad A315. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A303 o una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad A304 o modalidad A305 para el tratamiento adyuvante de la diabetes tipo 1 para prevenir el comienzo de complicaciones diabéticas . Modalidad 316. El uso de un . compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Al a A303 o una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad A304 o modalidad A305 para incrementar el número y/o tamaño de células ß en un sujeto mamífero, para el tratamiento de la degeneración de células ß, en particular apóptosis de células ß, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome del intestino irritable. Las modalidades adicionales son claras a partir de las reivindicaciones anexas. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están los anantiómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior así como cualquiera de las mezclas racémicas completas o parciales de los mismos. La presente invención también cubre los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior como mezclas con diastereosómeros de los mismos en los cuales se invierten uno o más estereocentros . La presente invención proporciona activadores de glucocinasa sensibles a glucosa, que son activadores de glucocinasa, por ejemplo de la fórmula general (I) , que proporciona un mayor incremento en la actividad de glucocinasa a menores concentraciones de glucosa. Esto se debe tomar como que quiere decir que cuando es baja la concentración de glucosa, entonces el activador de glucocinasa sensible a glucosa proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa, incremento que es mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto cuando es alta la concentración de glucosa. El compuesto puede proporcionar por ejemplo un incremento de 4.0 veces en la actividad de glucocinasa a una concentración de glucosa de 5mM y un incremento de 2.0 veces en la actividad de glucocinasa a una concentración de glucosa de 15mM, proporcionado de esta manera un incremento de actividad de glucocinasa a una concentración de glucosa de 5mM, incremento que es 2.0 veces mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración de glucosa de 15mM. Para el propósito de describir la presente invención, la sensibilidad a glucosa se puede valorar por el uso del ensayo de actividad a glucocinasa (I) donde la actividad del activador de glucocinasa se mide a diferentes concentraciones de glucosa. La sensibilidad a glucosa de un activador de glucocinasa se puede medir por ejemplo a una concentración de glucosa de 5mM y a una concentración de glucosa de 15mM usando la misma concentración de activador de glucocinasa, tal como una concentración de 10 µ?. Las dos mediciones entonces se pueden comparar y si la actividad en veces a una concentración de glucosa de 5mM (la menor concentración de glucosa) en el ejemplo anterior 4.0, veces es significativamente mayor que la actividad en veces a una concentración de glucosa de 15mM (la mayor actividad de glucosa en el ejemplo anterior 2.0 veces, entonces el activador de glucocinasa parece que es un activador de glucocinasa sensible a glucosa. En el ejemplo anterior, el incremento en la actividad de glucocinasa a una concentración de glucosa de 5mM es 2.0 veces mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa a una concentración de glucosa de 15 mM. El incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el activador de glucocinasa a 5mM de glucosa puede ser por ejemplo al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor que la actividad del activador de glucocinasa a glucosa 15mM. La presente invención proporciona activadores de glucocinasa específicos del hígado, es decir, activadores de glucocinasa, por ejemplo de la fórmula ' general (I) , que incrementan la utilización de glucosa en el hígado (es decir, incrementan el deposito de glicógeno) sin inducir ningún incremento en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Para el propósito de describir esta invención, la potencial selectividad del hígado de un activador de glucocinasa se puede valorar por comparación de los resultados obtenidos en respuesta al activador de glucocinasa en hepatocitos aislados y los resultados obtenidos en respuesta al activador de glucocinasa en células Ins-1. Los activadores de glucocinasa, que muestran una actividad significativamente mayor en hepatocitos aislados medida como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) en comparación a la actividad en células Ins-1 medida como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) , parece que son activadores de glucocinasa específicos del hígado. La actividad del activador de glucocinasa en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) (hepatocito) puede ser por ejemplo al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo al menos 3.0 veces mayor, tal como al menos 4.0 veces mayor, por ejemplo al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del activador de glucocinasa en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) (células Ins-1) . De manera alternativa, el activador de glucocinasa puede no mostrar actividad en las células Ins-1 medida como se escribe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III) , en tanto que muestra una actividad significativa en hepatocitos medida como se escribe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) . Estos activadores de glucocinasa específicos del hígado pueden ser particularmente útiles en pacientes que están en riesgo de experimentar hipoglucemia . Puesto que la glucocinasa del hígado es altamente sensible a las concentraciones séricas de glucosa, el efecto de disminuir la glucosa sanguínea de la G en el hígado sólo se presentará cuando sea relativamente alta la concentración sérica de glucosa. Cuando la concentración sérica de glucosa es relativamente baja, disminuye el efecto de la GK en el hígado, y de esa manera no disminuye adicionalmente la concentración sanguínea en la sangre. Este mecanismo permanece igual cuando la GK del hígado se afecta por un activador de GK. El ¦ efecto de GK en las células ß pancreáticas no es similarmente sensible a glucosa. Por lo tanto, un activador de GK que afecta las células ß como del hígado puede tener un efecto de disminución de glucosa aún a baja concentración de glucosa en suero, dando por resultado un riesgo de hipoglucemia . Un activador de GK que afecta solo, o efectúa principalmente, la GK del hígado proporcionará de esta manera un tratamiento con un menor riesgo de hipoglucemia. De esta manera, la presente invención proporciona un método para prevenir la hipoglucemia que comprende la administración de un activador de glucocinasa específico del hígado, así como el uso de un activador de glucocinasa específico del hígado para la preparación de un medicamento, para la prevención de hipoglucemia. Los ejemplos de activadores de glucocinasa específicos del hígado son éter etílico del ácido 2- {3 - [2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico, éter etílico del ácido (2- {3- [2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4 -il) acético, ácido (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4 -il) acético, ácido 2- {3- [2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -5-fluofenil] ureido} tiazol-4-carboxílico, 2- (2-{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida, ácido [2- (2{3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acetilamino] acético ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil~4-metil-fenil) ureido] tiazol-4-il}acético, y ácido {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético . En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de la hiperglicemia . En una modalidad un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de IGT. En una modalidad un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento del Síndrome X. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de la diabetes tipo 1. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de hiperlipidemia. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de dislipidemia En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de hipertensión. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento en el tratamiento de la obesidad. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento para disminuir la ingestión de alimento. En una modalidad un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento para la regulación del apetito. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento para regular el comportamiento alimenticio. En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la presente invención es para el uso como un medicamento para mejorar la secreción de enteroincretinas , tal como GLP-1. Los presentes compuestos son activadores de glucocinasa y son como tales útiles para la activación de glucocinasa . Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para activar glucocinasa en un paciente en necesidad del mismo, método que comprende administrar a un sujeto necesidad del mismo un compuesto de acuerdo con la presente invención, de manera preferente una cantidad farmacológicamente efectiva, de manera más preferente en una cantidad terapéuticamente efectiva. La presente invención también proporciona un método para disminuir la glucosa sanguínea en un paciente necesidad del mismo, método que comprende administrar a un sujeto necesidad del mismo un compuesto de acuerdo a la presente invención, de manera preferente en una cantidad farmacológicamente efectiva, de manera más preferente en una cantidad terapéuticamente efectiva. La presente invención también proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades humanas enviadas por deficiencia de glucocinasa; el método que comprende la administración a un humano necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Como se usa en la presente, la frase "un sujeto en necesidad del mismo" incluye sujetos mamíferos, de manera preferente humanos quienes, ya sea, sufren de una o más de las enfermedades o estados de enfermedad mencionados anteriormente o están en riesgo de estas. Por consiguiente, en el conflicto del método terapéutico de la presente invención, este método también está comprendido de un método para tratar un sujeto humano de forma profiláctica, o antes del comienzo de la diagnosis de estas enfermedades o estados de enfermedad. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de hiperglicemia , un método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención . En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de IGT, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto a una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de Síndrome X, el método que comprende administrar a un sujeto necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2, el método que comprende administrar a un sujeto la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes tipo 1, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo la cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de dislipidemia o hiperlipidemia, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo la cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la obesidad, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto está en el intervalo de aproximadamente 0.05mg a aproximadamente 2000 mg, de manera preferente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente lOOOmg de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5mg a aproximadamente 500mg por día. En una modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es parte de un régimen, que comprende el tratamiento con un agente antidiabético adicional, por ejemplo, como un agente antidiabético tal como insulina o un análogo de insulina, una sulfonilurea, una biguanida, una meglitinida, un sensibilizador a insulina, un sensibilizador a insulina de tiazolidinadiona, un inhibidor de a-glucocinasa, un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, o un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß pancreáticas. En una modalidad, del método de acuerdo con la presente invención es parte de un régimen, que comprende el tratamiento con un agente antihiperlipidemico adicional, por ejemplo, un agente antihiperlipidemico tal como colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfribrozil , lovastatina, pravastatin , simvastatina, probucol o dextrotiroxina . En una modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es parte de un régimen que comprende el tratamiento con un agente antihipertensivo adicional . En una modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es parte de un régimen, que comprende el tratamiento con agente regulador del apetito o anti-obesidad adi'cional . En una modalidad, el método de acuerdo con la presente invención es parte de un régimen, que comprende el tratamiento con un agente anti-hipertensivo adicional.
Otras modalidades de estos métodos serán claras de la siguiente descripción. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos, enfermedades y condiciones, en donde la activación de glucocinasa es benéfica. Por consiguiente, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de hiperglicemia, IGT (tolerancia dañada a glucosa) , síndrome de ' resistencia a insulina, síndrome X, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, dislipidemia, dislipoproteinemia, (lipoproteínas anormales en la sangre) que incluyen dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (exceso de lipoproteínas en la sangre) que incluyen (hiperlipoproteinemias) tipo I, II-a (hipercolesteronemia) , II-b, III, IV (hipertrigliceridemia) y V hipertrigliceridemia y obesidad. Adicionalmente, pueden ser útiles para el tratamiento de albuminuria enfermedades cardiovasculares tal como hipertrofia cardiaca, hipertensión y arteriosclerosis que incluyen aterosclerosis ; trastornos gastrointestinales,- pancreatitis aguda; y regulación del apetito o trastornos de gasto energético. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la presente invención para el uso como un medicamento. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica esta de manera preferente en la forma de dosis unitaria, que comprende aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000, de manera más preferente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg de acuerdo con el compuesto de la presente invención. En una modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un agente antidiabético adicional, por ejemplo, un agente antidiabético tal como insulina, un derivado de insulina o un análogo de insulina, una sulfonilurea, una biguanida, una meglitinida, un sensibilizador a insulina, un sensibilizador a insulina de tiazolidinadiona, un inhibidor de ß~ glucosidasa, un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, o un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las .células ß pancreáticas. En una modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un agente antihiperlipidémico adicional, por ejemplo, un agente antihiperlipidémico tal como colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, prubucol o dextrotiroxina . En una modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un agente anti-obesidad o regulador de apetito, adicional . En una modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un agente anti-hipertensivo adicional . En una modalidad, de la presente invención, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto de acuerdo a la presente invención en combinación con uno o más de los agentes mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y sulfonilurea tal como gliburido; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia . Como se usa en la presente, hiperglicemia se va tomar como entendimiento general en la técnica, con referencia por ejemplo al Reporte del Comité de Expertos de Diagnosis y Clasificación de Diabetes Mellitus publicado en Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997), pero usualmente se toma para querer decir un nivel plasmático elevado de glucosa que excede aproximadamente 110 mg/dl. Los. presentes compuestos son efectivos en la disminución de la glucosa sanguínea tanto en la etapa en ayunas y pos-pandrial . En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del Síndrome X. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Este tratamiento incluye un tratamiento para el propósito de retrasar el progreso de IGT a diabetes tipo 2 así como para retrasar el progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes tipo 1. Esta terapia se logra normalmente por administración de insulina.
En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dislipidemia e hiperlipidemia . En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad. En otro aspecto de la presente invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos se combina con dieta y/o ejercicio. La presente invención proporciona métodos para activar la actividad de glucocinasa en un mamífero, métodos que comprenden administrar, a un mamífero en necesidad de activación de la actividad de glucocinasa, una cantidad terapéuticamente * definida de un compuesto de acuerdo a la presente invención definido anteriormente, como una forma o formas cristalinas, polimórficas o individuales, una forma amorfa, un enantiómero individual, una mezcla racémica, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros , un diastereoisómero individual una mezcla de diastereoisómeros, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un profármaco, un éster biohidrolizable , o una amida biohidrolizable de los mismos. La presente invención proporciona un método para activar glucocinasa, que comprende el paso de administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención suficiente para activar glucocinasa. Una cantidad de activación de glucocinasa puede ser una cantidad que reduce o inhibe una actividad de PTPasa en el suj eto . Adicionalmen e , se proporciona por la presente invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención suficiente para tratar la diabetes tipo I . También se proporciona por la' presente invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención suficiente para tratar la diabetes tipo II. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquier mamífero en necesidad de activación de la actividad de glucocinasa. Estos mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tal como chimpancés, gorilas, monos rhesus, y de manera más preferente humanos. En un aspecto adicional de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Estos agentes activos adicionales se pueden seleccionar de agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos , agentes ' antiobesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o asociadas con diabetes. Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, GLP-1 (glucagón tipo péptido-1) derivados tal como aquellos descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , que se incorpora a la presente como referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, adecuados incluyen imidazolinas , sulfonilureas , biguanidas, miglitinidas, oxadiazolidinedionas , tiazolidinedionas , sensibilizadores a insulina, inhibidores de -glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de células ß pancreáticas, por ejemplo, compuestos abridores del canal de potasio tal como aquellos descritos en la WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/s) que se incorporan a la presente como referencia, compuestos abridores del canal de potasio, tal como ormitiglinida, bloqueadores del canal de potasio tal como nateglinida o BTS-67582, antagonistas de glucagón tal como aquellos descritos en la O 99/01423 y O 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), todos los cuales se incorporan a la presente como referencia, agonistas de GLP-1 tal como aquellos descritos en la WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Ins.) que se incorpora en la presente como referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-pectidasa IV) , inhibidores de PTPasa (proteína-tirosina-fosfatasa) , inhibidores de enzimas hepáticas comprendidas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis , moduladores de la captación de glucosa, inhibidores de GSK-3 (glicógeno-sintasa-cinasa-3 ) , compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tal como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos , compuestos que disminuyen la ingestión de alimento, y agonistas de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisoma) y XR (receptor retinoide X) tal como ALRT-268, LG-12S8 o LG-1069. En una modalidad, de la presente invención, los presentes compuestos se administran, en combinación con insulina, derivados de insulina, o análogos de insulina. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida o gliburido. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida/nadeglinida . En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador a insulina de tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CL-1037 o T 174, o los compuestos descritos en WO 97/41097 (DRF-2344) , WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' Research Foundation) , que se incorporan en la presente como referencia. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con un sensibilizador a insulina tal como por ejemplo GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, RP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en WO 99/19313 ( N622/DRF-2725) , WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) que se incorpora en la presente como referencia. En una modalidad, de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor a-glucocidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 97/09040 (Novo Wordisk A/S) . En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß pancreáticas, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida . En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con nateglinida. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico, o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina . En otro aspecto de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación, con metformina y una sulfonilurea tal como gliburido; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito . Sus agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de agonistas de CARTP (trascriptos regulados con cocaína-anfetamina) , antagonistas de NPY (neuropéptido Y) , agonistas de MC3 (melanocortina 3) , agonistas de MC4 (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis de tumor) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CFR-BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos ß3 , tal como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de MCH (hormona de estimulación de melanocito) , antagonistas de MCH (hormmona de concentración de melanocitos) , agonistas de CCK (colesistocinina) inhibidores de la re-captación de serotonina (fluoxetina, seroxat o citolopram) , inhibidores de la re-captación de serotonina y norepinefriña, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, factores de crecimiento tal como prolactina o lactógeno placentario, compuesto de liberación de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormonas de liberación de tireotropina) , moduladores de UCP 2 o 3 (proteína 2 o 3 de desacoplamiento) , agonistas de leptina, agonistas de DA (dopamina) , (bromocriptina) , (doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de TR-ß, agentes de estimulación de CNS adrenérgicos, inhibidores de AGPR (proteína relacionada a agutí) , antagonistas de H3 histamina tal como aquellos descritos en WO 00/42023, WO 00/63208 y WO 00/64884, que se incorpora a . la presente como referencia, exendina-4, agonistas de GLP-1 y factor neorotrófico ciliar. Los agentes antiobesidad adicionales son bupropión (antidepresivo) , topiramato (anticonvulsivo) , ecopipam (antagonistas de dopamina D1/D5) y naltrexona (antagonista opioide) . En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es leptina. En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepxnefriña, por ejemplo, sibutramina. En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es un inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat . En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es un agente de estimulación al CNS, adrenérgico, por ejemplo, dexanfetamina, anfetamina, fentarmina, mezindol, fendimetrazina, dietilpropión, fenfluramina o dexfenfluramina . Adicionalmente , los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos . Ejemplos de agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores tal como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima de conversión de angiotensina) tal como benazepril, captropil, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, y ramipril bloqueadores del canal de calcio tal como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y oc-bloqueadores tal como doxazosina, urapidil, prozosin y terazosin. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack publishing Co. , Easton, PA, 1995. En un aspecto adicional la invenci°n proporciona una preparación farmacéutica que comprende un activador de glucocinasa y un derivado de insulina. En una modalidad, de la invención, el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste de insulina humana ?29-?e -miristoil-des (B30) , insulina humana ?29-?e-palmitoil-des (B30) , insulina humana B29-N£'-miristoil , insulina humana ?29-?e -palmitoil, insulina humana ?28-?e-miristoil LysB28PROB29 , insulina humana B28-NE-palmitoil LysB 8PROB29, insulina humana B30-NE-miristoil-ThrB29LysB30, insulina humana B30-NE-palmitoil-ThrB29LysB3°, insulina humana ?29-?e- (N-palmitoil-y-glutamil) -des (B30) , insulina humana ?29-?e- (N-litocolil-y-glutamil) -des (B30) , insulina humana ?29-?e- (?-carboxiheptadecanoil) -des (B30) y insulina humana ?29-?e- (?-carboxiheptadecanoil) . En otra modalidad de la invención, el derivado de insulina es insulina humana B29-NE-miristoil-des (B30) . Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos ¦ mencionados anteriormente y opcionalmente una o más de otras sustancias activadoras se considera que están dentro del alcance de la presente invención.
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores y diluentes farmacéuticamente aceptables asi como cualquier otro adyuvante y excipientes conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tal como aquellas descritas en emigton: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de forma específica para la administración por cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (por ejemplo bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal , intraperitoneal , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , siendo preferida la ruta oral . Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición y edad particular del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la condición que se va a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosis sólidas tal como cápsulas duras o blandas, tabletas, trociscos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. Donde sea apropiado, se pueden preparar con revestimientos tal como revestimientos entéricos o se pueden formular para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo tal como liberación sostenida prolongada de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u aceitosas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas, estériles, dispersiones, suspensiones, o emulsiones así como polvos estériles que se van a reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones antes del uso. Las formulaciones inyectables de depósito también se contemplan estén dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aspersiones, ungüentos, cremas, geles, inhalaciones, parches dérmicos, implantes, etc. Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera preferente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y de manera más preferida de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal por día administrado en una o más dosis tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, edad, peso y condición general del sujeto a tratado, la naturaleza y la severidad de la condición tratada y cualquier enfermedad con concomitante que se va a tratar y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosis unitaria por métodos conocidos por aquellos expertos de la técnica. Una forma de dosis unitaria típica para la administración oral, una o más veces por día tal como 1 a 3 veces por día, puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, de manera preferente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200mg. Para rutas parenterales tal como dosis intravenosas, intratecales, intramusculares y administración similar las dosis típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan en general como la sustancia líder o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos son una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre y una sal de visión de base de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan en general al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o al hacer reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene una base libre, estas sales se preparan de manera convencional al tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contenga un ácido libre, estas sales se preparan de una manera convencional al tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como ión de sodio o amonio. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención y estos forman un aspecto adicional de la presente invención . Para la administración parenteral, las soluciones de los nuevos compuestos de la formula (I) en solución acuosa estéril, se puede' emplear propilenglicol acuoso o aceite de ajonjolí o cacahuate. Estas soluciones acuosas se deben amortiguar adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido se vuelve primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las' soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intra-peritoneal . El medio acuoso estéril empleado son todos los fácilmente disponibles por técnicas normales conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los portadores f rmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estereato de magnesio, ácido esteárico y éteres alqullicos inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, · aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el portador o el diluyente puede incluir cualquier material de relación sostenida conocida en la técnica, tal como monoesterato de glicerilo o diestearato de glicérido, solo en mezcla con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de los nuevos compuestos de la presente invención y los portadores farmacéuticamente aceptables entonces se administran fácilmente por una variedad de formas de dosis adecuadas para las rutas descritas de administración. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosis unitaria por métodos conocidos en farmacia. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración se pueden presentar como unidades discretas tal como cápsulas o tabletas que contienen cada una, una cantidad predeterminada al ingrediente activo, al que pueden incluir un excipiente adecuado. Adicionalmente, las formulaciones oralmente adecuadas pueden ser de forma de un polvo o granulos, una solución suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite. Las composiciones propuestas por el uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido, estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulcorantes , agentes saborizantes , agentes colorantes, y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones agradables y farmacéuticamente elegantes . Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estereato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicérido. También se pueden revestir por técnicas en las Patentes de Estados Unidos Número 4,356, 108,4, 166, 452; y 4, 265, 874, incorporados en la presente como referencia, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín o cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas . Estos excipientes son agentes de suspensión por ejemplo, carboximetil-celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragante, goma de acacia,-agentes dispersantes solventantes pueden ser un fosfátido que se presenta de forma natural tal como lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, como por ejemplo, estereato de polioxietileno, a productos de condensación de oxido de etileno con alcoholes alif ticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de oxido etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbital , o productos de condensación de oxido etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato polietileno-sorbital . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones aceitosas al dispersar el ingrediente activo en u aceite vegetal por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aqui expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones, se pueden conservar por la visión de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables , adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la visión de agua proporcionan el compuesto activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Por ejemplo, también pueden estar presentes excipientes adicionales, agentes saborizantes, edulcorantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de. aceite en agua. La parte aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, una parafina liquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas, gomas que se presenten de forma natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan en forma .natural, por ejemplo, soya, lecitina y ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooletato de sorbitan y productos de condensación de ásteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes por ejemplo, glicerol, propileneglicol sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Estas composiciones f rmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión descritos anteriormente . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un- diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden aceptar están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de "sodio. Además, se emplea de manera conveniente aceites fijados como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijado insípido usando mono-or diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran el uso en la preparación de productos inyectables. Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas' composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y de esta manera se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de caco y polietilenglicoles , a manera de ejemplo. Para el uso tópico, se contemplan cremas, ungüentos, jaleas, soluciones de suspensiones, etc que contienen los compuestos de la presente invención. Con el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas deben incluir lavados bucales y gárgaras. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la formula de sistemas de distribución de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamilares . se pueden formar liposomas a partir de la variedad de fosfolípidos, " tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina . Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solvatos orgánicos comunes . Estos solvatos también se abarcan dentro de la presente invención. De esta manera, de una modalidad adicional, se proporciona la composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, o un solvato, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Si se usa un portador sólido para la administración oral, la preparación se puede convertir en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o gránulo puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de el portador sólido variara ampliamente pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o liquido inyectable de estéril tal como una suspensión o solución liquida acuosa o no acuosa . Una tableta típica que se puede preparar por técnicas convencionales de formación de tabletas puede contener: Núcleo : Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 5.0 mg Lactosum Ph.Eur 67.8 mg Celulosa microcristalina (Avicel) 31.4 mg AmberliteSIRP8* 1.0 mg Magnesil estereas Ph.Eur c.s.
Revestimientos : Hidróxipropil metil celulosa apro . 9 mg Miwacett 9-40 T** aprox. 0.9 mg *polacrillin potasio NF, desintegrante de tableta, Rohm and Hass . **Monoglicérido acilado, usado como plastificante para el revestimiento de película. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto de acuerdo con la presente invención en combinación con sustancias activas adicionales tal como aquellas descritas en lo anterior. La presente invención también proporciona un compuesto para las síntesis de compuestos útiles como compuestos de intermedios en la preparación de compuestos de la formula (I) .junto con métodos para la preparación de compuestos de la formula (I) . Los compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción (en los cuales todas las variables son como se dieron anteriormente, a menos que se. especifique de otro modo) usando materiales de inicio como usualmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son por si mismas conocidas por aquellos expertos de la técnica, pero que no se mencionan en el mayor detalle.
Abreviaciones Las abreviaciones usadas en los Esquema Reacción y los Ejemplos son como sigue: d días g = gramos h = horas Hz = hertzio kD = kiloDalton L - = litros M molar mbar = milibar mg = miligramos min = minutos mi = mililitros mM = miiimolar mmol = milimoles mol = moles N = normal ppm = partes por millón lb/pulg2 = libras por pulgada cuadrada APCI = ionización química a presión atmosférica ESI = ionización por electrorrociado i.v. = intravenoso m/z = relación masa a carga p.f. = punto de fusión S = espectrometría de masas RMN = espectrometría por resonancia magnética nucí p.o. = por oral Rf = movilidad de TLC relativa Rt = temperatura ambiente s.c. = subcutáneo TLC = cromatografía de capa delgada tf = tiempo de retención BOP = hexafluorofosfato de (1- benzotriazoliloxi) tris (dxmetilamino) fosfonio DCM = diclorometano DIEA = diisopropiletilamina DMF = N, N-dimetilformamida DMPU = 1 , 3-dimetilpropilen-urea DMSO = diráetilsulfóxido EDC = clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida éter = éter dietílico EtOAc = acetato de etilo HMPA = triamida hexametilfosfórica HOBt = 1-hidroxibenzotriazol LAH = anhídrido de aluminio y litio LDA = diisopropilamída de litio MeOH = metanol MM = N-metilmorfolina, 4 -metilmorfolina TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THR = tetrahidrofurano THP = tetrahidropiranilo TTF = Hexafluorofosfato de flúor-N, , N' - tetrametilformamidio Esquemas de Reacción A menos que se especifique de otro modo, variables en los esquemas de reacción son como se definen para la fórmula (I) El Esquema 1 describe la preparación de los compuestos de la fórmula (74) .
Esquema de Reacción 1 (73) (71) (74) A2 es heteroarilo, heterociclilheteroarilo fusionado, o cicloalquilheteroarilo fusionado) R100 y R101, independientemente entre sí, son sustituyentes tal como de manera enunciativa y sin limitación H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -alquilen-arilo, alquilen-cicloalquilo, y similares. es halógeno o 1-imidazolilo . La amina (71) se puede tratar con carbonildiimidazol , cloroformiato de 4-nitrofenilo, fosgeno o un derivado* defosgeno o trifósgeno, en un solvente tal como DCM o DCE. Se puede usar D AP como un catalizador en esta reacción. La reacción se- puede llevar a cabo a una temperatura de reserva desde 0°C a 100°C. La mezcla de reacción entonces se puede tratar con el compuesto (73) y la totalidad se puede incubar a una temperatura desde 25°C a 100°C para dar la urea (75) . También se entiende que (73) se puede tratar con el reactivo (72) bajo condiciones similares, seguido por tratamiento con la amina (71) , para dar (74) . El Esquema de Reacción 2 describe la preparación de un compuesto de la fórmula (79) .
Esquema de Reacción 2 (78) (79) L11 tiene el significado de L1 en la fórmula (I) , con la condición que cuando L11 es -D-alquileno-E, -D-alquenileno-E- , D-alquinileno-E , -D-cícloalquileno-E- , o D-heterociclileno-E- , entonces D se selecciona a partir de -O- o -S-, y que L11 no es'-S(O)-, -S(0)2-, -C (O) , o -C(N=-OR12) . Lg1 es un grupo saliente tal como F, Cl , Br o 1. R101 es un sustituyente tal como, de manera enunciativa y sin limitación H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -alquileno-, arilo, alquileno-cicloalquilo, y similares. Se puede tratar un compuesto de anillo de heteroarilo nitro-sustituido tal como (75) con (76) en la presencia de una base tal como NaH o te-butóxido de potasio, en un solvente tal como THF, DMF, o NMP a una temperatura desde 0°C a 100°C, para dar (77) . El aducto resultante (77) se puede tratar con cloruro de estaño (II) en etanol u otro solvente alcohólico, a una temperatura desde 25°C a 100°C, en la presencia de HCl acuoso, para dar la amina (78) . La amina (78) se puede tratar, si se desea, con un haluro de alquilo R101-Lg2, en donde Lg2 es un grupo saliente tal como Br, I o p-toluenosulfonato, y una base tal como DBU o hidruro de sodio, para dar (79) . De manera alternativa, (78) se puede tratar con un reactivo R102-C (O) -R103 , en donde R102 y R103 independientemente entre sí son sustituyentes tal como de manera enunciativa y sin limitación H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -alquileno-arilo, alquileno-cicloalquilo, y similares, en la presencia de un agente reductor tal colmo cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, para dar (79) , en donde R101 se debe entender como R102-C(H) (R103) - . De manera alternativa, (78) se puede tratar con un reactivo R102C(O)-OH en la presencia de un agente deshidratante tal como EDC, para dar una amida intermedia, que se puede reducir con un reactivo tal como DIBAL o LAH, en un solvente tal como THF, a una temperatura desde 0°C a 80°C, para dar (71) en donde R102 se debe entender como -CH2R102. De manera alternativa, (79) en donde R101 es -CH3 se puede preparar por tratamiento de (78) como un reactivo R102-O-CO-Cl o R102O-CO-O-CO-O-R102, en la presencia de una base tal como TEA o álcali acuoso, para dar un compuesto intermedio que se puede reducir como antes empleando DIBAL o LAH, dando (79) . El compuesto (79) se puede emplear de la misma manera como con el compuesto (73) de acuerdo a la química en el Esquema de Reacción (1) . El Esquema de Reacción 3 describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (71) .
Esquema de Reacción 3 (80) (71) A2 heteroarilo (in) sustituido, heterocililheteroarilo fusionado (in) sustituido, o cicloalquilheteroarilo fusionado (in) sustituido . R100 es un sustituyente tal como de manera enunciativa y sin limitación, H, alquilo (in) sustituido, alquenilo (in) sustituido, alquinilo (in) sustituido, alqu leno-arilo (in) sustituido , -alquileno-cicloalquilo (in) sustituido, y similares. La amina (80) se puede tratar, si se desea, con un haluro de alquilo R100Lg2, en donde Lg2 es un grupo saliente tal como Br, I o p-toluensulfonato, y una base tal como DBU o hidruro de sodio, para dar (71) . De manera alternativa, (80) se puede tratar con un reactivo R102-C (O) -R103 en donde R102 y R103, independientemente entre sí son sustituyentes tal como de manera enunciativa y sin limitación, H, alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -alquileno-arilo, -alquileno-cicloalquilo, y similares, en la presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, para dar (71) , en donde R100 se debe entender como R102-C(H) (R103) - . De manera alternativa, (78) se puede tratar con un reactivo tal como R102C(O)-Cl y una base tal como TEA, o R102C(O)-OH en la presencia de un agente deshidratante tal como EDC, para dar una amida intermedia, que se puede reducir con un reactivo tal como DIBAL .o LAH, en un solvente tal como THF, a una temperatura de entre 0°C a 80°C, para dar (71), en donde R100 se debe entender como -CH2-R100. De manera alternativa, (71) en donde R100 es -CH3, se puede preparar por tratamiento de (78) con un reactivo R102-O-C (O) -Cl, o R10O-C (O) -0-C (0) -O-R102, en la presencia de una base tal como TEA o álcali acuoso, para dar un compuesto intermedio que se puede reducir como anteriormente empleando DIBAL o LAH dando (71) . El Esquema de Reacción 4 describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (81) .
Esquema de Reacción 4 A2 es heteroarilo (in) sustituido, heterociclilheteroarilo fusionado (in) sustituido, o cicloalquilheteroarilo (in) sustituido, fusionado.
R100 "y R101 son, independientemente entre sí, sustituyentes tal como de manera enunciativa y sin limitación H, alquilo (in) sustituido , , alquenilo (in) sustituido, alquinilo (in) sustituido, -alquileno-arilo (in) sustituido, -alquileno-cicloalquilo (in) sustituido y similares . La amina (73) se puede tratar con el reactivo isocianato de clorocarbonilo en la presencia de una base tal como DIEA en un solvente tal como THF, DCE, o dioxano, a una temperatura ambiente desde -60°C a 25°C. El compuesto intermedio formado de esta manera se puede' tratar a una temperatura de 0°C a 80°C con (71) para dar (81) . El Esquema 5 describe la preparación de un compuesto intermedio de la fórmula (87) .
Esquema de Reacción 5 L11 es, en este caso, un grupo tal como alquíleno (in) sustituido, o un enlace directo. R104 es un sustituyente tal como de manera enunciativa y sin limitación alquilo . (in) sustituido, arilo (in) sustituido, alquenilo (in) sustituido, alquinilo (in) sustituido, -alquileno-arilo (in) sustituido, -alquileno-cicloalquilo (in) sustituido y similares. El ácido antranílico (82) se puede tratar con un cloruro de ácido R104-CO-C1, en la presencia de una base tal como TEA o álcali acuoso para dar una amida intermedia, que se puede tratar con un agente deshidratante tal como P0C13 o SOCl2, en un solvente tal como DCE, a una temperatura de 0°C a 80°C, para dar (83) . Un reactivo (84) derivado de un agente metalisante activo tal como metal de litio o magnesio G1-]-]11 i G1-!!11-! se puede preparar. Por ejemplo, donde G1 es arilo y L11 es un enlace directo, se puede tratar G1-L11-Br con n-butil-litio en un solvente tal como éter, a una temperatura desde -78°C a 0°C, para dar reactivos (84) donde M1 es Li. (84) se puede tratar con (83) en un solvente tal como THF, a una temperatura desde -78°C a 50°C, para dar (85) . La amida (85) se puede tratar con álcali acuoso en un solvente tal como etanol , a una temperatura desde 25°C a 100°C, para dar (86) . El Esquema de Reacción 6 describe una síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula (88) .
L es, en este caso, un grupo tal como de manera enunciativa y sin limitación, alquileno (in) sustituido, , cicloalquileno (in) sustituido o un enlace directo. Se puede tratar un compuesto de amina (87) con un cloruro de ácido, u otro haluro de ácido, en la presencia de tricloruro de boro a una temperatura desde -40°C a 25°C, seguido por tratamiento con cloruro de galio (III) , y clorobenceno y calentamiento a una temperatura desde 50 °C a 150°C, para dar (88) . El Esquema de Reacción 7 describe síntesis de compuestos intermedios de las fórmulas (91) , (92) , (93) , (94) y (95) .
Esquema de Reacción 7 L es un grupo tal como oxígeno, o puede ser un grupo definido ampliamente como para L12 y L11. RIO6, RIO7 y R108 son grupos tal como de manera enunciativa y sin limitación alquilo (in) sustituido, -alquileno-arilo (in) sustituido o H. El nitrotolueno (89) se puede bromar con un reactivo tal como N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono para obtener el compuesto intermedio de bromuro (90) . El grupo metilo en (89) también puede ser un grupo alquilo más elaborado con hidrógeno (s) en el átomo de carbón adyacente a A1. El bromuro (90) se puede tratar con metanosulfinato de sodio para dar el compuesto intermedio (91) y con aminas secundarias y primarias para obtener el compuesto intermedio (92) . De manera alternativa, los grupos R107 en el compuesto R10SR107NH que pueden tomar conjuntamente para constituir un grupo heteroarilo o heterociclilo, y el tratamiento de (90) con este compuesto en la presencia de una base tal como ter-butóxido de potasio da (92) donde los grupos R106 y R107 se toman conjuntamente para constituir un grupo heteroarilo o heterocíclico . De manera alternativa, (90) se puede tratar con tiolacetato de sodio, seguido por hidrólisis con álcali acuoso, para dar el tiol (91). De (91), se pueden preparar varios compuestos. Por ejemplo, el tratamiento de (91) con un agente de alquilación tal como bromuro de alquilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio da (93) donde L14 es S y R105 es alquilo. La oxidación de estas especies con un reactivo tal como ácido m-cloroperbenzoico puede dar el compuesto donde L14 es -S02- . El compuesto (92) donde R106 es H se puede tratar con un compuesto R108SO2C en la presencia de una base tal como piridina para formar (95) . De manera alternativa, 92 donde R106 es H se puede tratar con un ácido carboxílico R108COOH en la presencia de un agente de acoplamiento de péptido tal como diciclohexilcarbodiimida para formar (94) . El Esquema de Reacción 8 describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (97) .
Esquema de Reacción 8 L1S es oxígeno. G1 y L16, en este caso, contiene de manera preferente nada de cetona, aldehido, o grupos amina primarios o secundarios . R109, R110 y R111 son grupos tal como de manera enunciativa y sin limitación alquilo (in) sustituido, H o alquuileno-arilo (in) sustituido . R110 y R111 se pueden tomar opcionalmente para constituir un anillo heterocíclico . Las unidades de la fórmula (91) se pueden aminar usando aminas R110NHR1:L1 y un reactivo tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente tal como 1,2-dicloroetano en la presencia o ausencia de ácido acético para obtener los compuestos de la fórmula (92) . El Esquema de Reacción (9) describe la síntesis de los compuestos" de las fórmulas (100) y (101).
Esquema de Reacción 9 L17 es un grupo 'carbonilo o sulfonilo. Las nitrofenilureas (98) se pueden reducir a derivados de anilina de la fórmula (99) . El tratamiento del compuesto intermedio (99) con cloruros ácidos o cloruros de sulfonilo puede producir compuestos de la fórmula (100) . La alguilacion del compuesto intermedio (99) usando aldehidos o cetonas en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio da (101) . De manera alternativa, (99) se puede tratar con un haluro de dialquilo y una base tal como DIEA para dar (101) , donde R113 y R114 y el . nitrógeno a alcoholes unidos constituyen un anillo.
L en este caso es un grupo tal como alquileno (in) sustituido . R115 y R11S son independientemente, grupos tal como alquilo (in) sustituido, alquileno-arilo (in) sustituido, o H. De manera alternativa, R115 y R116 se pueden tomar conjuntamente para constituir un anillo heterocíclico . El ácido (102) se puede acoplar con una amina R115NHR116 en la presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en un solvente tal como THF o diclorometano para dar (103) .
Esquema de Reacción 11 (104) (105) (106) A' un grupo tal como heteroarileno (in) sustituido, heterociclilheteroarileno fusionado (in) sustituido, cicloalquilheteroarileno fusionado (in) sustituido, R 1-17 es un grupo tal como alquilo (in) sustituido, alquileno-arilo (in) sustituido, arilo (in) sustituido, o heteroarilo (in) sustituido . El compuesto (104) se puede tratar con un reactivo de tiol en la presencia de una base tal como DIEA a temperaturas de 50°C a 150°C para dar el tioéter (105) . (105) se puede oxidar por un reactivo oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico en un solvente tal como diclorometano para dar la sulfona (106) . Donde se emplea solo un equivalente del oxidante, el sulfóxido se puede obtener. Donde se emplean dos o más equivalentes del oxidante, se obtiene la sulfona. El Esquema de Reacción 12 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (109) .
Esquema de Reacción 12 (109) A3 es un grupo tal como heteroarileno (in) sustituido, heterociclilheteroarileno fusionado (in) sustituido, o cicloalquilheteroarileno fusionado (in) sustituido . L20 en este caso es un grupo tal como alquileno (in) sustituido . R 117 es un grupo tal como alquilo (in) sustituido, alquileno-arilo (in) sustituido, arilo (in) sustituido, o heteroarilo (in) sustituido . Lg2 es un grupo saliente tal como cloruro, metanosúlfonato, o p- toluenosulfonato . El compuesto (107) donde Lg2 es metanosúlfonato se puede sintetizar a partir del precursor, donde Lg2 es hidroxilo por tratamiento con cloruro de metanosúlfonilo en la presencia de piridina. (107) entonces se puede tratar con un reactivo de tiol en la presencia de una base tal como DIEA, ter-butóxido de potasio, o hidruro de sodio, para dar el producto de desplazamiento (108) . El producto de tioéter (108) se puede oxidar al sulfóxido o sulfona (109) como se describe en el Esquema de Reacción 11. El Esquema de Reacción 13 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (111) .
Esquema de Reacción 13 en este caso es un grupo tal como alquileno R y R pueden tener el significado denotado previamente, o pueden ser, independientemente, grupos tal como alquilo (in) sustituido, alquileno-arilo (in) sustituido, arilo (in) sustituido, H o heteroarilo (in) sustituido . A3 es un grupo tal como heteroarileno (in) sustituido, heterociclilheteroarileno fusionado (in) sustituido, o cicloalquilheteroarileno fusionado (in) sustituido . El ácido (110) se puede acoplar con una amina R115 HR116 en la presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida para dar (111) . El Esquema de Reacción 14 describe una síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula (113) .
Esquema de Reacción 14 (113) R118 y R119 pueden ser, independientemente, grupos tal como alquilo (in) sustituido, alquileno-arilo (in) sustituido, arilo (in) sustituido, H o heteroarilo (in) sustituido. Se puede condensar tiurea con el grupo bromo-carbonilo (112) en la presencia o ausencia de una base moderada tal como carbonato de potasio o trietilamina, en un solvente tal como etanol, a una temperatura de 25°C a 120°C, para dar (113) . El compuesto bromo (112) se puede accesar por una variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la "brotación de cetona con tribomhidrato de pirrolidinio en THF o N-bromosuccinimida en THF en la presencia de una base moderada tal como carbonato de potasio da (112) . El Esquema de Reacción 15 describe la síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula (117) .
Esquema de Reacción 15 (1 14) (1 15) (1 16) (1 1 7) El Esquema de Reacción 15 muestra la ruta de síntesis de a las diaminas del tipo (117) , donde A1, L1, R20, R1, G1, G2 son como se define en la fórmula (I) . La amina (114) se puede acoplar con esteres oxálicos o masónico activados usando ECD/HOBt para dar la amida (115) . La desprotección del éster t-butílico de B se hace con hidróxido de litio para dar el ácido carboxílico (116) , que se puede acoplar usando reactivos normales de acoplamiento de amidas (por ejemplo PyBOP) para dar diamidas del tipo (115) . Los compuestos intermedios en los esquemas de reacción anteriores pueden estar sustituidos con grupos amino, hidroxilo o carboxilo que pueden requerir la protección ? desprotección durante el transcurso de la preparación de los compuestos de los ejemplos. "Protección de amino" se refiere a los sustituyentes del grupo amino empleados comúnmente para bloquear o proteger los grupos funcionales amino con funcionalidad de amino en tanto que hace reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de estos grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilol, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, grupos bloqueadores tipo uretano tal como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-cl'orobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo , 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxi-carbonilo, 2- (4-xenil) iso-propoxicarbonilo, 1, 1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1 , 1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil)proa-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo , 1-metilciclohexani1oxicarbonilo, 2-metilciclohexani1oxi-carbonilo, 2- (4-toluilsulfonil) etoxicarbonilo, 2 (metil-sulfonil) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, 9-fluoenilmetoxicarbonilo ("F OC"), t-butoxicarbonilo ("BOC"), 2 - (trimetilsilil) etoxicarbonilo , aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsilmetil) proa-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalil-metoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclo-propilmetoxicarbonilo, 4- (decloxi) benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y similares,-el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2- (nitro) fenilsulfenilo, el grupo difenilfosfina-óxido y grupos protectores de amino similares. La especie del grupo protector de amino empleado no es crítica en tanto que el grupo amino derivatizado sea estable en la condición de la subsiguiente reacción (es) en otras posiciones del compuesto de la fórmula (I) y se puede remover en el punto deseado sin interrumpir el resto de la molécula. Los grupos protectores de amino preferidos son los grupos aliloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y tritilo. Los grupos protectores de amino similares usados en la técnica de cefalospor'inas , penicilinas y péptidos también se abarcan por los términos anteriores. Ejemplos originales de grupos preferidos por los términos anteriores se describen por J. . Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry" , J. G. W. McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, N.Y., 1973, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Willey and Sons, New York, N.Y., 1981. El término relacionado "amino protegido" se define como un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino analizado anteriormente. "Protección de hidroxilo" se refiere a los sustituyentes del grupo alcohol empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad de alcohol o grupos funcionales de alcohol en tanto que hace reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de estos grupos protectores de alcohol incluyen el grupo 2-tetrahidropiranilo, el grupo 2-etoxietilo, el grupo tritilo, el grupo tricloroacetilo, los grupos bloqueadores tipo uretano tal como benciloxicarbonilo, y el grupo trialquilsililo, ejemplo de los cuales son trimetilsilo, ter-butildimetil [sililo, fenildimetilsililo, triospropsilsililo y exildimetilsililo . La elección del grupo protector de alcohol empleado no es crítica en tanto que el grupo de alcohol derivatizado sea estable a la condición de las reacciones subsiguientes en otras posiciones del compuesto de las fórmulas y se puede remover en el punto deseado sin interrumpir el resto de la molécula. Ejemplos adicionales de grupos relacionados por los términos anteriores se describen por J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry" , J. G. W. McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, N.Y. , 1973, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y. , 1981. El término relacionado "hidroxilo protegido" o "alcohol protegido" define un grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector de hidroxilo como se analiza anteriormente . "Protección de carboxilo" se refiere a sustituyentes del grupo carboxilo empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad -OH en tanto que hace reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Estos ejemplos de estos grupos protectores de alcohol incluyen el grupo 2-tetrahidropiranilo, el grupo 2-etoxietilo, el grupo trifilo y el grupo arilo, el grupo trimetilsiletoximetilo, el grupo 2 , 2 , 2-tricloroetilo, el grupo bencilo, y el grupo trialquilsililo, los ejemplos de estos que son trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, fenildimetilsililo, triiospropilsililo y hexildimetilsililo . La elección del grupo protector de carboxilo empleado no es crítica en tanto que el grupo de alcohol derivatizado sea estable a la condición de la reacción subsiguiente en otras posiciones del compuesto "de las fórmulas y se pueda remover en el punto deseado sin interrumpir el resto de la molécula. Los ejemplos adicionales de grupos referidos por los términos anteriores se describen por J. W. Bartpn, "Protective Groups In Organic C emistry" , J. G. . McOmie, Ed. , Plenum Press, New YOrk, N.Y. , 1973, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. El término relacionado "carboxilo protegido" define un grupo carboxilo sustituido con un grupo protector de carboxilo como se analiza anteriormente.
Ej emplos Procedimiento General A: Preparación de l-ariloxi-2-nitrobencenos, l-arilsulfanil-2-nitrobencenos y 2-ariloxi-3-nitropiridinas A una solución de t-butóxido de potasio (0.62 g, 5.5 mmol) en DMF anhidra (10 mi) se adicionó un fenol, arilmercaptano o 2 -mercaptopiridina (5.5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó un derivado de 1-fluoro-2-nitrobenceno o 2-bromo-3-nitropiridina (5.0 mmol) y los contenidos se calentaron a 80°C durante 12 horas. Los contenidos se vertieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (NaOH diluido, agua, salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró. En general, los productos deseados fueron >90% puro y se usaron como tales para las manipulaciones adicionales .
Procedimiento General B: Preparación .de 2-ariloxianilinas , 2-arilsulfonilanilinas y 3-amino-2-ariloxipiridinas El 2 -sustituido-l-nitrobenceno crudo del procedimiento A se disolvió en etanol (10 mi) . A esta solución se adicionaron cloruro de estaño (II) anhidro (3.8 g, 20 mmol) y HCl (0.2 mi) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con agua (100 mi), se neutralizó a pH 8-9. La suspensión, se adicionó acetato de etilo (40 mi) , se agitó durante 5 minutos y se filtró a través de celita. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se concentró bajo presión reducida para obtener la anilina deseada en 60-70% de rendimiento. En general, las anilinas deseadas fueron >85% puras (LC-MS) y se usaron como tales para manipulaciones adicionales.
Procedimiento General C para la Preparación de 2-ariloxianilinas y 2 -arilsulfanilanilinas El 2 -sustituido-l-nitrobenceno crudo (aproximadamente 5 mmol) se disolvió en metanol (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi. A esta solución, se adicionó 10% de paladio en carbón (300 mg) y se evacuó el matraz. El matraz se rellenó con hidrógeno con la ayuda de un globo y los contenidos se . agitaron durante la noche. La mezcla se filtró a través de celina y se concentró para obtener la anilina deseada (>90% de pureza por LC-MX) .
Procedimiento General D: Preparación de urea Se calentó una mezcla de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (98 mg, 0.6 mmol) , 2-aminoheteroareno (0.6 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino) piridna (5 mg) en diclorometano (5 mi) a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó una solución de una anilina sustituida (0.5 mmol) en diclorometano (2 mi) . La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 10 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego acetato de etilo al 10-30% en C¾C12) para dar la urea deseada en 60-80% de rendimiento.
Procedimiento General E : Preparación de urea Una mezcla de isocianato (0.5 mmol) y 2-aminoheteroareno (0.5 mmol) en dicloroetano (4 mi) se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo* presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego acetato de etilo al 10-30% en CH2C12) para dar la urea deseada en 60-80% de rendimiento.
Procedimiento General F: Preparación de 2-ariloxi-l-nitrobencenos A una solución de t-butóxido de potasio (0.62 g, 5.5 mmol) en THF anhidro (20 mi) se adicionó un fenol (5.5 mmol) a -10°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó un derivado de fluoro-l-nitrobenceno (5.0 mmol) a - 10°C y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
Los contenidos se vertieron en agua (25 mi) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 20 mi) . La capa orgánica se lavó (NaOH diluido, agua, salmuera) , se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar los productos deseados con >90% de pureza por LC-MS y se usaron como tales en el siguiente paso .
Procedimiento General G: Preparación de l-alcoxi-2-nitrobencenos A una suspensión de NaH (60%, 0.20 g, 5.0 mmol) en THF anhidra (10 mi) se adicionó un alcohol (5.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó 1-fluoro-2 -nitrobenceno (5.0 mmol) y los contenidos se calentaron a 60°C durante 12 horas. Los contenidos se vertieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (NaOH diluido, agua, salmuera), se secó (Na2S0) y se concentró. En general, los productos deseados fueron >90% puros y se usaron como tales en manipulaciones adicionales.
Procedimiento General H: Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula general I que contiene una porción de urea en el núcleo central Un equivalente de una anilina mono-, di- o tri- sustituidas se disuelve en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, tolueno o diclorometano y clorhidrato disuelto en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, tolueno o diclorhidrato se adiciona. La mezcla se concentra in vacuo para dar el clorhidrato de la anilina. El residuo se disuelve o dispersa en un solvente orgánico no prótico tal como tolueno o diclorometano y un exceso (por ejemplo de 2 a 5 equivalentes) de difósgeno u otro equivalente de fosgeno se adiciona. La mezcla se corre ya sea a temperatura ambiente o se calienta (hasta temperatura de ¦ reflujo del solvente) durante 5 a 20 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo intermedio se usa en el siguiente paso sin purificación adicional.
El isocianato crudo intermedio se disuelve en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, tolueno, diclorometano, dioxano, DIVISO o DMF y se adiciona un equivalente de amina heterocíclica . La mezcla de reacción se corre ya sea a temperatura ambiente o se calienta hasta que la reacción tome lugar. La temperatura de reacción dependerá de la reactividad del isocianato y la núcleo filicidad de la amina y se puede seguir ya sea usando HPLC o TLC. La mezcla de reacción se diluye con un solvente orgánico tal como acetato de etilo, tolueno y diclorometano y la mezcla se extrae con agua. El producto se purifica usando el procedimiento normal como se describe en la técnica o se amplifica posteriormente.
Procedimiento General Hl : Preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos preparados usando el procedimiento H: Se disuelve un equivalente de un ácido N-sustituido, aminotiazol-4-ilcarboxilico N-sustituido o ácido aminotiazol 4-iladcético N-sustituido preparado al usar el procedimiento general H, en un solvente orgánico tal como 1 , 2 -dicloropropano, dimetilformamida, o una mezcla de dos solventes orgánico tal como una mezcla de 1 , 2-dicloropropano y dimetilformamida. Se adiciona un equivalente de PyBOP ( hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio. La "mezcla de reacción se deja reposar durante 20 minutos seguido por adición de dos equivalentes de una amina apropiada y DIPEA (diisopropiletilamina) y la mezcla se deja durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae usando un procedimiento de lavado en general tal como lavado dos veces con agua, dos veces con HC1 4 N, una vez con agua, dos veces con carbonato ácido de sodio saturado al 50%, y tres veces con agua. El solvente orgánico se evapora in in vacuo dando un producto amorfo . El producto se purifica ya por recristalización un solvente orgánico tal como éter dietílico o por HPLC (por ejemplo, una Waters Deltprep 4000) . En el caso en que el producto aislado contenga una funcionalidad de éster de ácido carboxílico, el grupo éster se puede hidroilizar al ácido correspondiente al disolver el compuesto en etanol a 96% y adicionando NhOH 2N. La mezcla se deja reposar durante algún tiempo (por ejemplo 2 horas), después de lo cual se evapora el etanol in vacuo, se adiciona agua y el pH se ajusta a ácido HCl 2N. La mezcla se extrae con un solvente orgánico tal como acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se evaporan in vacuo dando un producto amorfo.
Procedimiento " General H2 : Preparación de isocianatos intermedios : Isocianato de 2 -bencilfenilo Se disolvió 2-bencilanilina (2.0 g, 11 mmol) en acetato de etilo (5 mi) y se adicionó clorhidrato en acetato de etilo (3N, 5 mi) . Después de 2 horas, los solventes orgánicos se removieron in vacuo dando un residuo sólido. Se adicionó tolueno (50 mi), luego difósgeno (2.2 g, 33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 horas. El solvente y el difósgeno en exceso se removieron in vacuo dando un aceite residual que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. Los siguientes isocianatos se prepararon usando en un procedimiento usado para la preparación de isocianato de bencilfenilo . (5-Cloro-2-isocianatofenil) fenil-metanona Procedimiento General I: Preparación de 2-acil-anilinas Una solución de tricloruro de boro 1 en diclorometano (119 mL, 0.11 mol) se enfrió a -20°C. A esta solución se adicionó una solución de anilina (0.1 mol) en diclorometano (100 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se volvió a enfriar a -20°C. Se adicionó alquil-nitrilo (0.1 mol) durante 5 minutos, seguido por solución 1 M de GaCl3 (anhidros) GaCl3 (100 mL, 0.1 mol) . A esta solución se adicionó clorobenceno (300 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo (1 L) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 400 mL) . La capa orgánica combinada se secó con agua (4 x 500 mL) , salmuera (2 x 500 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa acuosa entonces se basificó a pH 7.5 con Na2C03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 400 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (4 x 500 mL) , salmuera (2 x 500 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro. Se combinaron y concentraron ambas capas orgánicas in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna con hexanos-acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar las 2-amino-alquilfenonas en 10-50 % de rendimiento.
Procedimiento General J: Preparación de ácidos a partir de esteres El éster (1 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THP y metanol (5 mL) . A esta solución se adicionó una solución 2 M de LiOH (2 mL, 4 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró . El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se lavó la capa acuosa con éter (2 x 10 mL) .1 La capa de agua se acidificó con HC1 a pH 6.0 y el ácido precipitado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) se (Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el ácido deseado en rendimiento casi cuantitativo.
Procedimiento General K: Preparación de amidas Una mezcla del ácido (0.5 mmol) y HBTU (0.5 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2 mL) . A esta solución, se adicionó DIEA (0.6 mmol) y se agitó durante 2-3 minutos. Se adicionó una solución de alquil-amina (0.5 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de ácido cítrico (5 mL) , NaHC03 (2 x 10 mL) agua (2 0 mL) , salmuera (2 x 10 mL) , se secó ( a2S04) y se concentró in vacuo para dar la amida deseada. La mezcla pura se purificó por cromatografía en columna (sílice CH2C12, luego acetato de etilo al 10-50 % en CH2C12) para dar la amida en 50-75 % de rendimiento.
Procedimiento General L: Preparación de sulfonamidas/amidas A una solución del ácido (1.0 mmol) y DIEA (1.5 mmol) en THF anhidro (20 mL) se adicionó difenilfosforoil-azida (1.5 mmol) y se calentó a reflujo durante 8-12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para dar isocianato crudo. A este producto crudo se adicionó HCl diluido (1.2 M, 20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2C03 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) y se secó (Na2S0) y se concentró in vacuo para dar la amina deseada. Esta amina cruda (1.0 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de arilo/alquilsulfonilo (1 mmol) y Et3N (2 mmol) para dar las sulfonamidas deseadas. Las amidas se prepararon como se describe en el procedimiento K. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice [hexanos :EtOAc/MeOH (70:30:0 a 5:90:5)] para dar las sulfonamidas deseadas en 20-30 % de rendimiento .
Procedimiento General M: Preparación de bis-ureas o carbamatos Se disolvió una mezcla de ácido (1.0 mmol) y DIEA (1.5 mmol) en THF anhidro o CH3CN (30 mL) . Luego se adicionó difenilfosforoil-azida (1.5 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8-12 horas . La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para dar el isocianato crudo. A este producto crudo, se adicionaron aminas o alcoholes deseados (2.0 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda entonces se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos :EtOAc 70:30 a 10:90) para dar las bis-ureas o carbamatos deseados en 30-45 % de rendimiento.
Procedimiento General N: Preparación de alcoholes A una solución de acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo o carboxilato de etil-2-amino-4-tiazolilo (100 mmol) en THF anhidra (100 mL) se adicionó por hidruro de litio (200 mmol, solución 2.0 M en THF) a -10°C, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 8-10 horas. La mezcla entonces se concentró in vacuo. Se adicionó metanol (200 mL) para enfriar rápidamente el exceso de borohidruro de litio y se filtró a través de un tapón de gel de sílice para dar el amino-alcohol . A este aminoalcohol crudo (100 mmol) e imidazol (500 mmol) en DMF anhidra (50 mi) se adicionó cloruro de ter-butildimetilsililo (500 mmol) y se secó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se lavo con agua (5 x 100 mL) y salmuera (2 x 100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para dar el aminoalcohol TBS-protegido . El amino-alcohol TBS-protegido (50 mmol) se sometió a formación de urea siguiendo el procedimiento general D para dar la urea deseada. Esta urea cruda (25 mmol) entonces se trató con TBAF (50 mmol; solución 1.0 M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción de vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron se lavaron (agua) se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice [hexanos :EtOAc (70:90)] para dar el alcohol deseado en 70-80 % de rendimiento.
Preparación General en 0: Preparación de Aminas por Aminación Reductiva Al aldehido (0.11 mmol) en dicloroetano o THF (5 mL) se adicionó la amina respectiva (0.11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta solución se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (0.16 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 2-8 % en DCM) para obtener el producto deseado en 30-50 % de rendimiento.
Procedimiento General P: Preparación de Aril-éteres por Reacción de Mitsunobu A una solución de 1- [2- (ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil] -3- [4- (2 -hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.268 mmol), fenol (0.536 mmol) u trifenilfosfina (0.268 mmol) en THF (2 mL) se adiciono azodicarboxilato de diisopropilo (0.268 mmol) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexano) para dar el producto deseado en 28-40 % de rendimiento.
Procedimiento general Q: Síntesis de 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (5-alquiltio-2 -tiazolil) ureas Una mezcla de 1- (2-ciclopentanoil~4-metil-fenil) -3- (5-bromol-2-tiazolil) urea (1 mmol) , alquiltiol (2 mmol) y DIEA (2 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró in vacuo para dar un residuo que tiene 1- (2-ciclopentanoíl-4-metil-fenil) -3- (5-alquiltio-2-tiazolil) urea junto con 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (tiazol-2-il) urea. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego acetato de etilo al 5-20 % en CH2C12) para dar el producto deseado en 25-35 % de rendimiento. Se adoptó el mismo procedimiento para la síntesis de 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (5~ariltio-2 -tiazolil) ureas . Los productos crudos se purificaron por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego acetato de etilo al 5-20 % en CH2C12 y MeOH al 2 % en CH2C12) para dar el producto deseado en 25-35 % de rendimiento.
Procedimiento" General R: Oxidación de tiazolil ureas sustituidas con alquilo y ariltio Se disolvió la tiazolil urea sustituida con alquilo o alquiltio (0.5 mmol) en CH2C12 (5 mL) y se enfrío a 0°C en un baño de hielo. ? esta solución, se adicionó m-cpba (133 mg, 0.75 mmol) en CH2C12 (3 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas y luego se diluyó con CH2C12 (30 mL) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC02 (2 x 20 mL) , agua (3 x 20 mL) , salmuera (1 x 20 mL) . se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna (sílice, ??2012 acetato de etilo al 5-20 % en CH2C12 y MeOH al 2 % en CH2C12) para dar la alquil- o aril-sulfona deseada en 60- 80 % de rendimiento .
Procedimiento General S: Preparación de 2 -Amino-arilfenonas A una solución de 2-amino-benzoico (10 mmol) en THF se adicionó cloruro de benzoilo (2.8 g, 20 mmol) seguido por piridina (1.58 g, 20 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La 2-fenil-benzo [d] [1-3] oxazin-4-ona formada se filtró y el residuo se lavó con agua y se secó en desecador al vacío. A una solución de 2-fenil-benzo [d] [1 , 3] oxazin-4-ona (5 mmol) en CH2C12 seco (20 mL) se adicionó solución 1N de bromuro de aril-magnesio en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se adiciona agua (30 mL) la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x30 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar N- (2-benzoil-fenií) -benzamida en 60-70 % de rendimiento . A una solución de N- (2-benzoil-fenil) -benzamida cruda (2 mmol) en THF (10 mL) se adicionó solución 10 N de NaOH (5 mL) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró in vacuo para dar 2 -amino-arilfenona . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos luego acetato de etilo 5-20 %) para dar el producto deseado en 28-40 % de rendimiento.
Procedimiento General T: Preparación de Amidas/Sulfonamidas A una solución de amina (0.5 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó trietilamina (1 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción a 0°C. Se adicionó gota a gota cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo (0.5 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna [sílice, DCM: acetato de etilo (80:20 a 20:80)] para producir las amidas deseadas o sulfonamidas" deseadas , respectivamente.
Procedimiento General U: Preparación de Hidantoinas a partir de Aminoácidos : A una solución de resina de Boc-Gly-Merrifield (1.2 g, 0.96 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (5 mi, 20 % en DCM) , luego la resina se lavó en tres ciclos de DMF en metanol y DCM. Esta resina en DCM (20 mL) se adicionó lentamente fosfeno (10 mL, 20 % en tolueno, 2.0 mmol)) y trietilamina (0.56 mi, 4.0 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El fosgeno en exceso se lavó con tres ciclos de DCM. Esta resina en DCM (20 mL) se adicionó 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.9 g, 2.5 mmol) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se colocó en un agitador y se hizo reaccionar durante 4 horas para dar la urea correspondiente. La resina luego se lavó con tres ciclos de DMF, metanol y DCM y se secó durante 2 horas. A la resina se adicionó trietilamina (10 mL, solución al 20 % en THF) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar hidantoinas en 60-75 % de rendimientos totales .
Procedimiento General V: Preparación de Análogos Específicos de 2-Aminotria"zol : A una solución de 1 , 3-dicloroacetona, 1,3-dibromoacetona, l-acetoxi-3 -cloroacetona , bromomalonaldehído o 1, 4-dibromobutano-2, 3-diona (100 mmol) en metanol (100 mi) se adicionó tiourea (7.6 g, 100 mmol) y la mezcla se filtró a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar los productos deseados en rendimientos casi cuantitativos. Se hizo reaccionar 4-clorometil~tiazol-2-ilamina (172 mg, 1.0 mmol) con ariltioles (2 mmol) y DIEA (2 mmol) en THF (5 mi) siguiendo el procedimiento general Z. Estos compuestos intermedios se acoplaron con CDI y 2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (203 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
Procedimiento General W: Preparación de alquilamino-nitrobenceno Se calentó el derivado de 1-fluoro-2-nitrobenceno (5.0 mmol) y amina (10 mmol) en THF (25 mL) a 60°C durante 12 horas . Los contenidos se vertieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (25 mL) y se sometió a reducción siguiendo el procedimiento general C. En general, los productos deseados fueron >90 % puros y se usaron como tales en las manipulaciones adicionales.
Procedimiento General X: Preparación de alquenos por Reacción de Wittig El aldehido (0.10 g, 0.28 mmol) y (carbetoximetilen) -trifenilfosforano (0.12 g, 0.34 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente en benceno durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio y se purificó por cromatografía en colümna (Sílice EtOAc/hexanos al 15 %) para obtener el producto 80 % de rendimiento.
Procedimiento General Y: Síntesis de 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (5-ariltio-2-tiazolil) ureas Una mezcla de 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (5-bromol-2-tiazolil) urea (1 mmol), ariltiol (2 mmol) y ter-BuOK (2 mmol; 4 equivalentes de ter-BuOK se usaron para ácidos ariltio carboxílicos) en DMF (5 mL) se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) . Se neutralizó el ácido ariltio-carboxílico que contiene urea con solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) La capa orgánica se lavó con ' agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) , y se concentró in vacuo para dar un residuo que contiene 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (5-ariltio-2-tiazolil) urea junto con 1- (2-ciclopentanoil-4-metil-fenil) -3- (2-tiazolil) urea. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego acetato de etilo 5-20 % en CH2C12 y MeOH al 2 % en CH2C12) para dar el producto deseado en 25-35 % de rendimiento.
Procedimiento General Zj Síntesis de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- (aril-sulfonilmetil) -tiazol-2 -ureas y 1- (2-ciclopentenocarbonol-4-metil-fenil) -3- (4- [arilsulfañil) -etil] -tiazol-2-il) -ureas Una mezcla de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) urea (1 mmol) , ariltiol (2 mmol) y DIEA (2 mmol) en THF (5 L) se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) se secó ( Na2S04 anhidro) y se concentró in vacuo para dar el residuo que contiene 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (arilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] urea. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, C¾C12 luego acetato de etilo al 5-20 % en CH2C12 y MeOH al 2 % en C¾C12) para dar el producto deseado en 79-85 % de rendimiento. De manera similar, la síntesis de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [arilsulfonil) -etil] -tiazol-2-il) -urea se llevó a cabo al hacer reaccionar el éster ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil-ureido-4-il) etílico del ácido metanosulfónico con ariltio y Et3N. Esto dio el producto deseado en 61-80 % de rendimiento.
Procedimiento General AA-Preparación de urea Una mezcla de 1 , 1' -carbonildiimidazol (98 mg, 0.6 mmol) , éster etílico del ácido (2-aminotiazol-4-il) acético (0.6 mmol) y 4- (N, -dimetilamin) pirrolidina (2 mg) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución del derivado sustituido de anilina (0.6 mmol) en diclorometano (1 mi) se adicionó y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12, luego acetato de etilo 10-30 % y CH2C12 para dar la urea deseada.
HPLC-MS (Método A) Se usa la siguiente instrumentación: • Bomba Bin Hewwlett Packard Series 1100 G12312A · Compartimiento de columna Hewlett Packard Series 1100 • Detector de arreglo de diodos Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD • MSD Hewwlett Packard series 1100 · Detector de Dispersión de Luz Evaporativo Sedere 75 El instrumento se controla por un programa HP Chemstation software La bomba de HPLC se conecta a dos depósitos de eluyente que tiene: A: TFA al 0.01 % en agua B: TFA al 0.01 % en acetonitrilo, Los análisis se realizaron a 40°C al inyectar un volumen apropiado de la muestra (de manera preferente 1 µ?) en la columna que se eluye con un gradiente de acetonitrilo. Las condiciones de HPLC, ajustes de detector u ajustes del espectrómetro de masas, usados, se dan en la siguiente tabla. Columna: Waters Xterra MS C-18 X 3 rara diámetro interior 5 Dm Gradiente: Acetonitrilo 5 %-100 % lineal durante 7.5 minutos a 1.5 ml/min Detección: 210 nm (salida analógica de DAD detector de arreglo de diodo) ) . ELS (salida analógica de ELS) MS Modo de ionización de API-ES Exploración 100-1000 amu paso 0.1 amu Después del DAD, el flujo se divide produciendo aproximadamente 1 ml/min al ELS y 0.5 ml/min al MS .
Ej emplo 1 N- (2-Fenoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Fenoxifenil) -?' - (tiazol-2 -il) urea (0.59 g, 94.9%) se preparó de 2 -f noxianilina (0.37 g, 2.00 mmol) y 2-aminotiazol (0.20 g, 2.00 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 313 (M+l)+. RMN ¾ (400 Hz, acetona-ds) : 5 6.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 6.98-7.04 (m, 4H) , 7.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , y 8.35 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 10.2 (br, 2H> · Ej emplo 2 N- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] -N ' - (tizol-2-il) sulfamida A uña solución de cloruro de sulfurilo (2.0 mi, 2.0 mmol, solución 1.0 M en diclorometano) se adicionaron p-nitrofenol (0.55 g, 4.0 mmol) en diclorometano y N,N-diisopropiletilamina (0.71 mi, 4.0 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a - 78°C y se adicionó 2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-fluoroanilina (0.52 g, 2.0 mmol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y 2-aminotiazol (0.2 g, 2.0 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó (WaOH dil . , agua, salmuera), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trató con resina acida Dowex-50 en acetato de etilo-metanol (1:1) para remover 2-aminotiazol sin reaccionar. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexanos, de 50:50 a 90:10 como sistema eluyente) para dar el compuesto del título (0.42 g, 49%) . LC-MS (m/z) : 427 (M+l)+. MN ½ (400 MHz , acetona-d6) : d 3.12 (br, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.8-6 (s, 3H) , 6.56 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 6.77-6.87 (m, 3H) , 6.99 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , y 7.38 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz; 1H) Ejemplo 3 1- (2-fenoxifenil) -5- (tiazol-2 -il) biuret A una solución de 2-fenoxianilina (0.46 g, 2.50 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se adicionó diisopropiletilamina (0.89 mi, 5.00 mmol) y la solución se enfrió a -30°C, luego N- (clorocarbonil) isocianato (0.3 mi, 3.75 mmol) se adicionó lentamente. La mezcla luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. 2-Aminotiazol (0.375 g, 3.75 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos : acetato de etilo de 80:20 a 30:70) para dar el compuesto del título (0.49 g, 55%) como un sólido amarillo pálido. LC-MS (m/z) : 356 (M+l) . RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.92 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) ,· 7.06 (m, 5H) , 7.40 (m, 3H) , 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 9.02 (br, 1H) , 9.78 (br, 1H) , y 10.46 (br, 1H) .
Ejemplo 4 2- [ ( [ [ (2-Fenoxianilino) sulfonil] amino] carbonil) amino] tiazol A una solución de clorosulfonil-isocianato (0.22 mi, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) se adicionaron 2-fenoxianilina (0.37 g, 2.0 mmol). y DIEA (0.89 mi, 5.0 mmol) a -78°C. La solución se agitó y lentamente se dejó calentar hasta 0°C. A esta mezcla de reacción, se adicionó 2-amino tiazol (0.20 g, 2.0 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo :hexanos, de 50:50 a 90:10 como sistema eluyente) para dar el compuesto del título (0.52 g, 66%) . LC-MS (m/z) : 392 (M+l)+. R N ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.85 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.00-7.16 (m, 5H) , 7.29-7.39 (m, 4H) , 10.33 (br, 1H) , 10.88 (br, 2H) .
Ejemplo 5 N- (2-Fenilsulfanilfenil) -N ' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Fenilsulfanilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea (116 mg, 71%) se preparó de 2-fenilsulfanilanilina (100 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 329 ( +l)+. RMN ½ (400 MHz , acetona-de) : d 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.10-7.18 (m, 4H) , 7.25-7.31 (m, 3H) , 7.48 (m, 1H) , 7.59 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.44 (br, 1H) .
Ejemplo 6 N- (2-Fenilsulfonilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Fenilsulfonilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea (98" mg, 55%) se preparó de 2-fenilsulfonilanilina (116 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 361 (M+l)+.
RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : 5 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.63-7.71 (m, 2H) , 7.98-8.01 (m, 2H) , 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22-8.25 (m, 1H) , 9.26 (br, 1H) , 10.99 (br, 1H) .
Ejemplo 7 N- (2-Bencilfenil) - ' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Bencilfenil) - ' - (tiazol-2-il) urea (111 mg, 72 %) se preparó de 2-bencilanilina comercialmente disponible (91 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (ra/z) : 311 (M+l) \ RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 4.08 (s, 2H) , 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.06-7.14 (m, 2H) , 7.14-7.19 (m, 4H) , 7.23-7.29 (m, 4H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.75 (br, 1H) , 10.01 (br, 1H) .
' Ejemplo 8 N- (2-Benzoilfenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Benzoilfenil) -N ' - (tiazol-2-il) urea (100 mg, 63%) se preparó de 2-aminobenzofenona (97 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 325 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 7.05 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 3.6 HZ, 1H) , 7.54 (d, J = 7.2 Hz , 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 10.18 (br, 1H) , 10.85 (br, 1H) .
Ejemplo 9 N- [2- (Fenilamino) fenil] -N' - (tiazol-2 -il ) urea La N- [2 - (Fenilamino) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea (75 mg, 49%) se preparó de 2- (N-Fenilamino) anilina (92 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 312 (M+l) ' .
RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) : d 6.75-6.79 (m, 3H) , 6.86 (br, 1H) , 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.05-7.09 (m, 1H) , 7.15-7.19 (m, 3H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 8.16 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 8.65 (br, 1H) , 10.15 (br, 1H) .
Ejemplo 10 N- [2-Fluoro-6- (4-metoxifenoxi) bencil] -?' - (tiazol-2-il) urea La M- [2-Fluoro-6- (4-metoxifenoxi) bencil] -N' - (tiazol-2-il) urea (0.61 g, 81%) se preparó de 2-fluoro-6- (4-metoxifenoxi) bencilamina (0.494 g, 2.00 mmol) y 2-aminotiazol (0.20 g, 2.00 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 327 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.06 (br, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.95 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 10.06 (br, 1H) .
Ejemplo 11 N~ (2-Benciloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2 -Benciloxifenil) - ' - (tiazol-2-il) urea (0.56 g, 86%) se preparó de 2 -benciloxianilina (0.40 g, 2.00 mmol) y 2-aminotiazol (0.20 g, 2.00 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 327 (M+l) . RM XH (400 MHz , CDCl3) : d 4.00 (br, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 6.85 (dd; J = 1.6, 8.8 Hz, 2H) , 6.97 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.52· (d, J = 5.6 Hz, 2H) , y 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H) Ejemplo 12 N- [2 - (2,3, 4-Trimetoxibenciloxi) fenil] -N 1 - (tiazol-2-il) urea 2- (2,3 , 4-Trimetoxibenciloxi) -1-nitrobenceno (0.46 g, 72 %) se preparó de 2 , 3 , 4-trimetoxibencil-alcohol (0.35 mi, 2.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.21 mi, 2.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G .. Esto se redujo a 2-(2 , 3 , 4-trimetoxibenciloxi) anilina (0.26 g, 65 %) siguiendo el procedimiento general B. N- [2- (2 , 3 , 4-trimetoxibenciloxi) fenil] -N' - (tiazol-2 -il ) urea (240 mg, 65 %) se preparó de 2 - (2 , 3 , 4-trimetoxibenciloxi) nilina (0.26 g, 0.9 mmol) y 2-aminotiazol (140 mg, 1.4 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 417 (M+l)+. MN ¾ (400 MHz, acetona-d5) : d 3.72 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.88 (s, 2H) , S.73-7.36 (m, 7H) , 8.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 10.10 (br, 1H) .
Ejemplo 13 N- (2-Etoxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Etoxifenil) - ' - (tiazol-2-il) urea (95 mg, 72%) se preparó de 2-etoxianilina comercialmente disponible (68 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 265 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz , acetona-de) : d 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.94-3.98 (g, J = 7.0 Hz , 2H) , 6.74-6.88 (m, 4H) , 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 8.42 (br, 1H) , 10.92 (br, 1H) .
Ejemplo 14 N- (2-Fenoxifenil) -N'- (piridin-2 -il) urea La N- (2-Fenoxifenil) -N' - (piridin-2-il) urea (109 mg, 72%) se preparó de 2-fenoxifenilisocianato (106 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminopiridina (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general E. LC-MS (m/z) : 307 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 6.88-6.91 (m, 1H) , 6.96-7.08 (m, 4H) , 7.15-7.19 (m, 2H) , 7.32-7.36 (m, 2H) , 7.65-7.69 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 11.5 (br, 1H) .
Ejemplo 15 N- (2-Fenoxifenil) -N' - [ (4-metoxicarbonilmetil) tiazol-2-il] urea °-CH3 La N- (2-Fenoxifenil) - ' - [ (4-metoxicarbonilmetil) -tiazol-2-il] urea (130 mg, 65%) se preparó de 2-fenoxifenilisocianato (106 mg, 0.5 mmol) y de 2-aminotiazol-4-acetato de metilo (104 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general E. LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+. MN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.58 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 6.84-6.89 (m, 2H) , 7.01-7.05 (m, 3H) , 7.13-7.18 (m, 2H) , 7.38-8.42 (m, 2H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.91 (br, 1H) , 10.12 (br, 1H) .
Ejemplo 16 N- etil-N- (2-fenoxifenil) - ' - (tiazol-2-il)urea La 2 -Fenoxianilina (0.93 g, 5.00 mmol) dicarbonato de di-ter-butilo (2.18 g, 10.0 mmol) disolvieron en dioxano anhidro (50 mi) , luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar cuantitativamente 2-fenoxi-N- (t-butoxicarbonil) anilina (1.43 g) . El producto se confirmó por LC-MS y se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución de 2-fenoxi-N- (t-butoxicarbonil) anilina (1.43 g, 5.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se adicionó hidruro de aluminio y litio (10 mi, 10.0 mmol, solución 1.0 M en tetrahidrofurano) a -10°C. La mezcla luego se sometió a reflujo a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con adición lenta de MeOH (10 mi) y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción luego se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) y se secó sobre (Na2S04) , se concentró bajo presión reducida para dar N-metil-2-fenoxianilina (0.94 g, 94.0%) como un aceite amarillo pálido. El producto se confirmó por LC-MS y se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional . A una solución de 2-aminotiazol (0.20 g, 2.00 mmol) en dicloroetano (20 mi) se adicionó 1,1'-carbonildiimidazol (0.40 g, 2.5 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (0.05 g, 0.4 mmol) luego la solución se sometió a reflujo a 80°C durante 1 h. N-Metil-2-fenoxianilina (0.40 g, 2.00 mmol) se adicionó a la solución. La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se monitorizó por LC- S y TLC, luego se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo que subsiguientemente se sometió a cromatografía de gel de sílice (hexanos : acetato de etilo de 80:20 a 50:50 como sistema eluyente) para dar él producto del título (0.48 g, 73%) como sólido naranja. LC-MS (m/z) : 327 (M+l)+. R N ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 3.30 (s, 3H) , 6.84 (d, J= .8 Hz, 1H) , 6.97 (ra, 3H) , 7.16 (m, 2H) , 7.29 (m, 5H) , y 7.74 (br, 1H) .
Ejemplo 17 N-isopropil-N- (2-fenoxifenil) - ' - (tiazol-2-il) urea A una solución de 2-fenoxianilina (0.93 g, 5.0 mmol) en dicloroetano (50 mi) se adicionó acetona anhidra (0.73 mi, 10.0 mmol) y ácido acético (0.1 mi, 2.0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, y triacetoxiborohidruro de sodio (3.1*8 g, 15.0 mmol) se adicionó en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición lenta de eOH (10 mi) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) y se secó ( a2SÜ4) , se concentró bajo presión reducida para dar N-isopropil-2-fenoxianilina (1.05 g, 91%) como un aceite incoloro. A una solución de 2-aminotiazol (0.20 g, 2.00 mmol) en dicloroetano (20 mi) se adicionó 1,1'-carbonildiimidazol (0.40 g, 2.5 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (0.05 g, 0.4 mmol) luego la solución se sometió a reflujo a 80°C durante 1 h. N-Isopropil-2-fenoxianilina (0.46 g, 2.0 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos : acetato de etilo de 80:20 a 50:50 como sistema eluyente) para dar el producto del título (0.56 g, 79%). LC-MS (m/z) : 355 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 6H) , 4.81 (m, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 7.10-7.24 (m, 5H) , 7.39 (m, 4H) , y 9.00 (br, 1H) Ejemplo 18 N- [2- (4-Metoxifenoxi) fenil) - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (4-Metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.98 g, 80 %) se preparó de 4-metoxifenol (0.62 g, 5.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-metoxifenoxi) anilina (0.32 g, 60%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4-Metoxifenoxi) fenil) -N' - (tiazol-2-il) urea (256 mg, 75%) se preparó de 2- (4-metoxifenoxi) anilina (215 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 343 (M+l) ' . RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.80 (s, 3H) , 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-7.05 (m, 6H) , 7.10 (m, 1H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 10.23 (br, 1H) .
Ejemplo 19 N- [2- (4-Fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (4-Fluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.87 g, 75%) se preparó de 4-fluorofenol (0.62 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-fluorofenoxi) anilina (0.51 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4-Fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (118 mg, 72%) se preparó de 2 - (4-fluorofenoxi) anilina (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 331 (M+l)+. RMN ¾ (400 Hz, acetona-d6) : d 6.89 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.01-7.11 (m, 4H) , 7.14-7.29 (m, 3H) , 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 9.12 (br, 1H) , 10.19 (br, 1H) .
Ejemplo 20 N- [2- (4-Clorofenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (4-Clorofenoxi) -1-ni robenceno (0.88 g, 71%) se preparó de 4-clorofenol (0.70 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-clorofenoxi) anilina (0.50 g, 65%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2-(4-Clorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (106 mg, 62%) se preparó de 2- (4-clorofenoxi) anilina (109 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 347 ( +l) +. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.04-7.09 (m, 4H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.39-7.43 (m, 2H) , 8.44 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 10.13 (br, 1H) .
Ejemplo 21 M- [2- (4-Cianofenoxi) fenil] -N' -tiazolil-urea El 2- (4-Cianofenoxi) -1-nitrobenceno (0.82 g, 69%) se preparó de 4-cianofenol (0.66 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-cianofenoxi) anilina (0.47 g, 65%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4-Cianofenoxi) fenil] -N ' -tiazolilurea (110 mg, 65%) se preparó de 2- (4-cianofenoxi) nilina (105 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D .
LC-MS (m/z) : 338 (M+l)+. RM 1H (400 MHz, acetona-d6) : d 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.13-7.18 (m, 4H) , 7.28-7.33 (m, 2H) , 7.78-7.81 (m, 2H) , 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.43 (br, 1H) .
Ejemplo 22 N- [2- (4-Metoxicarbonilfenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea 2- (4-Metoxicarbonilfenoxi) -1-nitrobenceno (0.79 g, 58%) se preparó de metil-4-hidroxibenzoato (0.84 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-metoxicarbonilfenoxi),-anilina (0.46 g, 66%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4- Metoxicarbonilfenoxi) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (100 mg, 55%) se preparó de 2- (4-metoxicarbonilfenoxi) anilina (122 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC- S (m/z) : 371 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.85 (s, 3H) , 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.07-7.14 (til, 4H) , 7.25-7.29 (m, 2H) , 8.01-4.04 (m, 2H) , 8.46 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 8.76 (br, 1H) , 10.07 (br, 1H) .
Ejemplo 23 N- [2- (4-Isopropilfenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (4-Isopropilfenoxi) -1-nitrobenceno (0.95 g, 75 %) se preparó de 4-isopropilfenol (0.68 g, 5.0 mmol) y 1-fluoro~2 -nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-isopropilfenoxi) anilina (0.34 g, 60 %, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4-Isopropilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (247 mg, 70 %) se preparó de 2- (4-isopropilfenoxi) anilina (227 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 355 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz , acetona-ds) : d 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 6.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.94-7.15 (m, 4H) , 7.28 (m, 2H) , 8.43 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 10.15 (br, 2H) .
Ejemplo 24 N- [2- (3 , 4-Difluorofenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (3 , -Difluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.76 g, 60 %) se preparó de 3 , 4-difluorofenol (0.65 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2 -nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (3,4-difluorofenoxi) anilina (0.33 g, 60 %, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3,4-Difluorofenoxi) enil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (312 mg, 60 %) se preparó de 2- (3 , 4-difluorofenoxi) anilina (330 mg, 1.5 mmol) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 349 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 6.88 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.04-7.12 (m, 4H) , 7.22 (m, 1H) , 7.30-7.42 (m, 2H) , 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.16 (br, 2H) .
Ejemplo 25 N--'[2- (3 , 4-Diclorofenoxi) fenil] - 1 - (tiazol -2 -il) urea El 2- (3 , -Diclorofenoxi) -1-nitrobenceno (1.15 g, 81%) se preparó de 3 , 4 -diclorofenol (0.9 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (3,4-diclorofenoxi) nilina (0.69 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3,4- Diclorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (129 mg, 68%) se preparó de 2- (3 , 4 -diclorofenoxi) anilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 382 ( +l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 6.99-7.13 (m, 4H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 9.20 (br, 1H) , 10.09 (br, 1H) .
Ejemplo 26 N- [2- (4-Cloro-3-metilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea La N- [2- (4-Cloro-3-metilfenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il)urea (233 mg, 65 %) se preparó de 2- (4-cloro-3-metilfenoxi) anilina (233 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 361 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 2.36 (s, 3H) , 6.94-6.98 (m, 2H) , 7.05 (m, 4H) , 7.19 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 10.23 (br, 2H) .
Ejemplo 27 N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (3 , 4-Dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.93 g, 68%) se preparó de 3 , 4-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (3,4-dimetoxifenoxi) anilina (0.51 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (3, 4-Dimetoxifenoxi) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) rea (128 mg, 69%) se preparó de 2-(3 , 4-dimetoxifenoxi) anilina (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 373 (M+l) +. RMN ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 3.80 (s, 6H) , 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99-7.01 (m, 1H) ,, 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.07-7.12 (m, 1H) , 7.33-7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 10.23 (br, 1H) .
Ejemplo 28 N- [2- (3 , 4-Metilenodioxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (3 , 4-Metilenodioxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.75 g, 58%) se preparó de 3 , -metilenodioxifenol (0.76 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2-(3 , 4-metilenodioxifenoxi) -anilina (0.47 g, 71%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3,4- Metilenodioxifenoxi) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (120 mg, 68%) se preparó de 2- (3 , 4-metilenodioxifenoxi) anilina (115 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 357 (M+l)+. M XH (400 MHz, acetona-d6) : d 6.06 (s, 2 H) , 6.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.84-6.87 (m, 2H) , 6.99-7.05 (m, 2H) , 7.10-7.14 (m, 1H) , 7.32-7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz , 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.22 (br, 1H) .
Ejemplo 29 N- [2- (2 , 4-Diclorofenoxi) fenil] -N 1 - (tiazol-2-il) urea La N- [2- (2 , -Diclorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (125 mg, 67%) se preparó de 2- (2,4-diclorofenoxi) anilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 382 (M+l)+. R B (400 MHz, acetona-d6) : d 6.86 .(d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.03-7.08 (m, 3H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.30 (d, J = 4.0 Hz , 1H) , 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 8.87 (br, 1H) , 10.16 (br, 1H) .
Ejemplo 30 N- [2- (2 , 4-Difluorofenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 4-Difluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.95 g, 76%) se preparó de 2 , 4-difluorofenol (0.72 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2 -nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,4-difluorofenoxi) anilina (0.53 g, 63%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2, 4-Difluorofenoxi) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (120 mg, 69%) se preparó de 2-(2 , 4-difluorofenoxi) nilina (110 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 349 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.83 (m, 1H) , 7.00-7.30 (m, 6H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.19 (br, 1H) .
Ejemplo 31 N- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il ) urea El 2- (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.88 g, 67%) se preparó de 4-fluoro-2-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) y 1-fl oro-2-ni robenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (4-fluoro-2-metoxifenoxi) -anilina (0.60 g, 78%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) -fenil] -N1 - (tiazol-2 -il) urea (127 mg, 71%) se preparó de 2- (4-fluoro-2-metoxifenoxi) anilina (116 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 361 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.82 (s, 3H) , 6.61 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H) , 6.74-6.79 (m, 1H) , 6.89-6.94 (m, 1H) , 7.00-7.06 (m, 3H) , 7.16 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz , 1H) , 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.85 (br, 1H) , 10.29 (br, 1H) .
Ejemplo 32 N- [2- (4-Metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) rea El 2- [4-Metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi] -1-nitrobenceno (0.78 g, 52%) se preparó de metil 5-metoxisalicilato (1.0 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- [4-metoxi-2- (metoxicarbonil) fenoxi] anilina (0.47 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (4-Metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] - '- (tiazol -2 -il) urea (130 mg, 66%) se preparó de 2- [4-metoxi-2- (metoxicarbonil) fenoxi] anilina (136 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+.
RM ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 3.69 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 6.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.90-6.95 (m, 1H) , 7.03-7.09 (m, 2H) , 7.16-7.25 (m, 2H) , 7.25-7.39 (m, 1H) , 7.43-7.44 (m, 1H) , 8.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , .8.96 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 33 N- [2- (3 -Metoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (3-Metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.84 g, 69%) se preparó de 3 -metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (3-metoxifenoxi) anilina (0.51 g, 70%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (3-Metoxifenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea (136 mg, 68%) se preparó de 2 - (3 -metoxifenoxi) anilina (108 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 343 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.78 (s, 3H) , 6.55-6.62 (m, 2H) , 6.71-6.73 (m, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.03-7.07 (m, 2 H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.27 (d; 1H) , 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 8 1H) , 8.84 (br, 1H) , 10.37 (br, 1H) .
Ejemplo 34 N- [2- (3-Fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea El 2- (3-Fluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.85 g, 73%) se preparó de 3 -flúorofenol (0.62 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (3-fluorofenoxi) anilina (0.50 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (3-Fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (110 mg, 68%) se preparó de 2- (3-fluorofenoxi) anilina (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 331 (M+l)+. R 1H (400 MHz, acetona-d6) : d 6.80-6.84 (m, 2H) , 6.85-6.93 (m, 1H) , 7.03-7.07 (ra, 2H) , 7.08-7.13 (ra, 1H) , 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.38-7.45 (m, 1H) , 8.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 9.06 (br, 1H) , 10.1 (br 1H) .
Ejemplo 35 N- [2- (3-Trifluororaetilfenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- [3- (Trifluorometil) fenoxi] -1-nitrobenceno (0.92 g, 65%) se preparó de 3 -hidroxibenzotrifluoruro (0.89 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- [3- (trifluorometil) fenoxi] anilina (0.5S g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (3-Trifluorometil -fenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (120 mg, 62%) se preparó de 2- [3- (trifluorometil) fenoxi] anilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 381 (M+l)+. RM XH (400 MHz, acetona-de) : d 7.04-7.13 (m, 3H) , 7.24-7.29 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.08 (br, 1H) .
Ejemplo 36 N- [2- (2- etilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea La N- [2- (2-Metilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (110 mg, 68%) se preparó de 2- (2-metilfenoxi) anilina (100 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 327 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 2.25 (s, 3H) , 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96-7.00 (m, 1H) , 7.04-7.13 (m, 3H) , 7.20-7.34 (m, 3H) , 8.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.25 (br, 1H) .
Ejemplo 37 N- [2- (2-Metoxifenoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2 -il) urea El 2- (2-Metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.99 g, 81%) se preparó de 2 -metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2 -metoxifenoxi ) anilina (0.63 g, 73%) siguiendo el procedimiento general B. La N-2-{2-Metoxifenoxi) fenil-N' - (tiazol-2-il) urea (110 g, 65%) se preparó de 2 - (2 -metoxifenoxi) anilina (108 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 343 (M+l)+. N ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.78 (s, 3H) , 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.91-7.33 (m, 8H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.13 (br, 1H) , 10.31 (br, 1H) .
Ejemplo 38 N- [2- (2-Isopropoxifenoxi) fenil] -N 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 -Isopropoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.90 g, 69%) se preparó de 2 -isopropoxifenol (0.84 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2-metoxifenoxi) anilina (0.65 g, 81%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2-Isopropoxi-fenoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2 -il) urea (120 mg, 65%) se preparó de 2- (2-isopropoxifenoxi) anilina (122 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 371 ( +l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 4.54-4.59 (m, 1H) , 6.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.88-6.92 (m, 1H) , 6.97-7.06 (m, 3H) , 7.12-7.22 (m, 3 H) , 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.86 (br, 1H) , 10.3 (br, 1H) .
Ejemplo 39 N- [2- (2-Fluorofenoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Fluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.94 g, 81%) se preparó de 2 - fluorofenol (0.62 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2-fluorofenoxi) anilina (0.59 g, 72%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2-Fluorofenoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (110 mg, 68%) se preparó de 2- (2-fluorofenoxi) anilina (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS: 331 ( +l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) .- d 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.05-7.08 (m, 1H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.12-7.17 (m, 2H) , 7.22-7.25 (m, 2H) , 7.29-7.36 (m, 2H) , 8.43 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.17 (br, 1H) .
Ejemplo 40 N- [2- (2-Metilsulfanilfenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) rea El 2- (2 -Metilsulfanilfenoxi) -1-nitrobenceno (0.88 9 68%) se preparó de 2-hidroxitioanisol (0.77 g, 5.5 ramol) Y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2- metilsulfanilfenoxi) anilina (0.53 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2- Metilsulf nilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (115 mg, 65%) se preparó de 2- (2-metilsulfanilfenoxi) anilina (115 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 359 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 2.42 (s, 3H) , 6.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.09-7.14 (m, 1H) , 7.17-7.26 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 41 N- [2- (2-Metilsulfonilfenoxi) fenil] -N' -tiazolilurea A una solución de 2- (2-metilsulfanilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.3 g, 5.0 mmol) en diclorometano (30 mi) a 0°C se adicionó mCPBA (70%, 3.68 g, 15 mmol) , en porciones durante 10 min. El contenido se calentó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitante se filtro afuera y el licor madre se lavó tres veces con 10% Na2S207 ac . La capa orgánica se lavó (d NaOH dil . , agua, salmuera), se secó y se concentró Para- obtener 2- (2-metilsulfonilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.0 g, 68%) . Esto se redujo a 2-(2-metilsulfonilfenoxi) -anilina (0.68 g, 76%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2- Metilsulfonilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (105 mg, 55%) se preparó de 2- (2-metilsulfonilfenoxi) anilina (132 rag, 0.5 itimol) y 2 -aminotiazol (SO mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 391 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 3.44 (s, 3H) , 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.12-7.20 (m, 2H) , 7.27-7.36 (m, 2H) , 7.38-7.40 (m, 1H) , 7.67-7.71 (m, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 8.4, 1.2 -Hz, 1H) , 9.20 (br, 1H) , 9.78 (br, 1H) .
Ejemplo 42 N- [2- (2-Trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- [2- (Trifluorometil) fenoxi] -1-nitrobenceno (0.92 g, 65%) se preparó de 2 -hidroxibenzotrifluoruro (0.89 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- [2- (trifluorometil) fenoxi] anilina (0.56 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2- Trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol -2 -il) urea (115 mg, 61%) se preparó de 2- [2- (trifluorometil) fenoxi] anilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 381 (M+l)+. M ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.08-7.11 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.2 (br, 1H) .
E emplo 43 (2 , 6-Dimetoxifenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 6-Dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.85 g, 63%) se preparó de 2 , 6-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2, 6-dimetoxifenoxi) anilina (0.51 g, 68%) siguiendo el procedimiento general C. La N-[2-(2,6- Dimetoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) -urea (117 g, 63%) se preparó de 2- (2 , 6-dimetoxifenoxi) anilina (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 373 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.76 (s, 3 H) , 6.49 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 6.84-6.88 (m, 1H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.85 (br, 1H) , 10.40 (br, 1H) .
Ejemplo 44 N- [2- (2 , 6-difluorofenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 6-difluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.44 g, 70 %) se preparó de 2 , 6-difluorofenol (0.32 g, 2.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.36 g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,6-difluorofenoxi) anilina (0.24 g, 60 %) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2,6-difluorofenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea (133 mg, 60 %) se preparó de 2- (2 , 6-difluorofenoxi) anilina (206 mg, 0.9 mmol) y 2-aminotiazol (405 mg, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 349 (M+l)+. RM ?? (400 MHz, acetona-d6) : d 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H) , .6.98 (m, 1H) , 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.05 (br, 1H) , 10.12 (br, 1H) .
Ejemplo 45 N- [2- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.84 g, 64%) se preparó de 2-fluoro-6-metoxifenol (0.78 g, 5.5 ratnol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -anilina (0.63 g, 85%) siguiendo el procedimiento general C. La N-2- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil) - ' - (tiazol-2-il) urea (114 mg, 63%) se preparó de 2-(2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (117 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 361 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 3. 82 (s, 3H) , 6.59 (m, 1H) , 6.89-6.96 (m, 2H) , 7.02-7.07 (m, 3H) , 7.27-7.33 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.85 (br, 1H) , 10.31 (br, 1H) .
Ejemplo 46 N- [2- (2-Metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.24 g, 82%) se preparó de metil 3-metoxisalicilato (1.0 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) anilina (0.89 g, 80%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2- (2-Metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (143 mg, 72%) se preparó de 2- (2-metoxi-6-metoxicarbonilfenoxi) anilina (136 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+.
R ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.78 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 6.89-6.97 (m, 1H) , 7.04-7.23 (m, 3H) , 7.36-7.47 (m, 2H) , 7.67-7.76 (m, 2H) , 8.17 (dd, J = 1.67 10.8 Hz, 1H) , 8.78 (br, 1H) , 10.64 (br, 1H) .
Ejemplo 47 N- [ (3-tnetoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (3-Metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.21 g, 80%) se preparó de metil 6-metoxisalicilato (1.09 g, 5.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2 - (3 -metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) anilina (0.82 g, 75%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [ (3 -metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (130 mg, 65%) se · preparó de 2- (3-metoxi-2-metoxicarbonilfenoxi) anilina (136 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+. RMM ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.66 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 6.44-6.46 (m, 1H) , 6.83-6.87 (m, 1H) , 6.96-6.99 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.37-7.46 (m, 2H) , 7.46-7.48 (m, 1H) , 8.32-8.35 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 8.80 (br, 1H) , 10.32 (br, 1H) .
Ejemplo 48 N- [2- (2 , -Dimetoxifenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -1 -nitrobenceno (0.88 g, 64%) se preparó de 2 , 3 -dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,3-dimetoxifenoxi) anilina (0.57 g, 73%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2,3- Dimetoxifenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (131 g, 71%) se preparó de 2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) anilina (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D .
LC-MS (t?/?) : 373 (M+l)+. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) : d 3.66 (s, 3H) , 3.88 (s, ,3H) , 6.66-6.74 (m, 2H) 6.91-6.98 (m, 2H) , 7.04-7.16 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 49 N- [2- (2 ,3,4-Triclorofenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea El 2 - (2 , 3 , 4-Triclorofenoxi) -1-nitrobenceno (1.04 g, 65%) se preparó de 2 , 3 , 4-triclorofenol (0.98 g, 5.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,3,4-triclorofenoxi) anilina (0.42 g, 60%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La . N- [2- (2,3, 4- Triclorofenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea (343 mg, 55%) se preparó de 2- (2 , 3 , 4-triclorofenoxi) nilina (420 mg, 1.5 mmol) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 415 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 9.97-7.12 (m, 4H) , 7.23-7.28 2H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 13 (br, 1H) .
Ejemplo 50 N- [2- (2,4, 6-Trifluorofenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 4 , 6-Trifluorofenoxi) -1-nitrobenceno (1.14 g, 85%) se preparó de 2 , 4 , 6-trifluorofenol (0.74 g, 5.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,4,6-trifluorofenoxi) anilina (0.42 g, 70%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2,4,6- Trifluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (219 mg, 60%) se preparó de 2- (2 , 4 , 6-trifluorofenoxi) anilina (237 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 367 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00-7.21 (m, 5H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 9.05 (br, 1H) , 10.36 (br, 1H) .
Ejemplo 51 N- [2- (2 , 4-dicloronap-l-oxi) fenil] -?' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , -Dicloronaphth-l-oxi) -1-nitrobenceno (1.17 g, 60%) se preparó de 2 , 4-dicloronap-l-ol (1.06 g, 5.0 mmol) y 1-fluoro-2 -nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,4-dicloronap-l-oxi) anilina (0.45 g, 60%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2,4-Dicloronaphth-l-oxi) fenil] -N1 -tiazolilurea (172 g, 40%) se preparó de 2- (2 , 4-dicloronap-l-oxi) anilina (303 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 431 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona~d6) : d 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.71-7.88 (m, 3H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.32 (df J = 8.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.15 (br, 1H) , 10.35 (br, 1H) .
Ejemplo 52 N- [2- (2-Metoxifenoxi) -5- (metilsulfonil) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Metoxifenoxi) -5- (metilsulfonil) -1-nitrobenceno (1.21 g, 75%) se preparó de 2-metoxifenol (0.68 g, 5.5 ramol) y 1-fluoro-4 -metilsulfonil -2 -nitrobenceno (1.09 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2-metoxifenoxi) -5- (metilsulfonil) anilina (0.68 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2-(2-Metoxifenoxi) -5- (metilsulfonil ) fenil] -N ' - (tiazol-2-il)urea (136 mg, 65%) se preparó de 2- (2-metoxifenoxi) -5-(metilsulfonil) anilina (146 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 421 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-de) : d 2.82 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.05-7.11 (m, 2H) , 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.32-7.37 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H) , 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.12 (br, 1H) , 10.42 (br, 1H) .
Ejemplo 53 ano-2- (2-metoxifenoxi) fenil] -?' - (tiazol-2-il) urea El 4- (2-Metoxifenoxi) -3 -nitrobenzonitrilo (1.10 g, 81%) se preparó de 2-metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y 4-fluoro-3 -nitrobenzonitrilo (1.33 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 4- (2-metoxifenoxi) -3 -aminobenzonitrilo (0.62 g, 63%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Ciano-2- (2-metoxifenoxi) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (130 mg, 71%) se preparó de 4- (2-metoxifenoxi) -3 -aminobenzonitrilo (120 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 368 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 3.79 (s, 3H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.05-7.09 (m, 1H) , 7.10 (d, J - 3.6 Hz, 1H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.32-7.36 (m, 3H) , 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 9.12 (br, 1H) , 10.38 (br, 1H) .
Ejemplo 54 N- [5-Fluoro-2- (2 -metilsulfanilfenoxi ) fenil] - ' -tiazolil urea El 5-Fluoro-2- (2 -metilsulfanilfenoxi) -1-nitrobenceno (0.95 g, 68%) se preparó de 2-hidroxitioanisol (0.77 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 5-fluoro-2- (2-metilsulfanil-fenoxi) anilina (0.52 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Fluoro-2- (2-metilsulfanilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (120 mg, 65%) se preparó de 5-fluoro-2- (2-metilsulfanilfenoxi) anilina (125 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 377 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 2.48 (s, 3H) , 6.61 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.16-7.25 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 8.26-8.29 (m, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.32 (br, 1H) .
E emplo 55 N- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea El 5-Fluoro-2- (2 -fluoro- 6-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.91 g, 65%) se preparó de 2-fluoro-6-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (0.66 g, 81%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [5-Fluoro-2- (2 -fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (130g, 69%) se preparó de 5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (126 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 379 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.83 (s, 3H) , 6.60-6.70 (m, 2H) , 6.92-6.97 (m, 1H) , 7.03-7.05 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.27-7.33 (m, 1H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 9.05 (br, 1H) , 10.39 (br, 1H) .
Ejemplo 56 N- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] -N' (tiazol-2-il) urea 357 El 2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -5-fluoro-1-nitrobenceno (1.0 g, 68%) se preparó de 2 , 3-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 X0 mmol) y 2 , 5-difluoro-1-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -5-fluoroanilina (0.67 g, 75%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2 - (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) - 5-fluorofenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (126 g, 65%) se preparó •^5 de 2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-fluoroanilina (132 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 391 (M+l)+. RM 1H (400 MHz, acetona-ds) : d 3.68 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 20 6.67 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H) , 6.70-6.79 (m, 2H) , 6.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.05-7.09 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.25 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H) , 9.03 (br, 1H) , 10.33 (br, 1H) . 25 Ejemplo 57 N- [2- (3 , 4 -Difluorofenoxi) -5-fluorofenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (3 , 4-Difluorofenoxi) -5-fluoro-l-nitrobenceno (1.05 g, 78%) se preparó de 3 , 4-difluorofenol (0.72 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (3 , 4-difluorofenoxi) -5-fluoroanilina (0.63 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3,4-Difluorofenoxi) -5-fluorofenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (132 mg, 72%) se preparó de 2- (3 , 4-difluorofenoxi) -5-fluoroanilina (120 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 367 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 6.81-6.89 (m, 2H) , 7.05-7.11 (m, 3H) , 7.31-7.38 (m, 2H) , 8.28 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H) , 9.10 (br, 1H) , 10.34 (br, 1H) .
Ejemplo 58 N- [5-Fluoro-2- (4-fluorofenoxi) fenil] -N ' - (tiazol -2 -il ) urea El 5-Fluoro-2- (4-fluorofenoxi) -1-nitrobenceno (0.94 g, 75%) se preparó de 4-fluorofenol (0.62 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (4-fluorofenoxi) -5-fluoroanilina (0.53 g, 64%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Fluoro-2- (4-fluorofenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (130 mg, 75%) se preparó de 5-fluoro-2- (4 -fluorofenoxi) anilina (110 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 349 ( +l)+. R ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 6.78-6.82 (m, 1H) , 6.93-6.97 (m, 1H) , 7.06-7.10 (m, 3H) , 7.14-7.18 (m, 2H) , 7.3 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H) , 8.82 (br, 1H) , 10.28 (br, 1H) .
Ejemplo 59 N- [2- (2 , 4-Diclorofenoxi) -5-fluoro enil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 4-Diclorofenoxi) -5-fluoro-l-nitrobenceno (1.17 g, 78%) se preparó de 2 , 4 -diclorofenol (0.89 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2 - (2 , 4-diclorofenoxi) -5-fluoroanilina (0.68 g, 64%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2,4-Diclorofenoxi) -5-fluorofenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (150 mg, 76%) se preparó de 2 - (2 , 4-diclorofenoxi) -5-fluoroanilina (135 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 399 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-ds) : d 6.79-6.84 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.03-7.07 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, 2.4, 8.8 Hz 1H) , 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.24 (bs, 1H) .
Ejemplo 60 N- [5-Fluoro-2- (4-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 5-Fluoro-2- (4-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.05 g, 80%) se preparó de 4-metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-l-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 5-fluoro-2- (4-metoxi-fenoxi) anilina (0.62 g, 66%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Fluoro-2- (4-metoxi-fenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea (133 mg, 74%) se preparó de 2- (4-metoxifenoxi) -5-fluoroanilina (117 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 361 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.79 (s, 3H) , 6.75-6.77 (m, 1H) , 6.82-6.87 (m, 1H) , 6.94-7.01 (m, 3H) , 7.07 (d, J = 2.1Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H) , 9.05 (br, 1H) , 10.32 (br, 1H) .
Ejemplo 61 N- [5-Fluoro-2- (2-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2 -il) urea El 5-Fluoro-2- (2-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.07 g, 81%) se preparó de 2-metoxifenol (0.62 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-1-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redu o a 2- (2-metoxifenoxi) -5-fluoroanilina (0.58 g, 66%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- [5-Fluoro~2- (2-metoxi-fenoxi) fenil] -3- (tiazol-2-il) urea (129 mg, 72%) se preparó de 5-fluoro-2- (2-metoxifenoxi) anilina (117 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 361 (M+l)+. R N ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.79 (s, 3H) , 6.65-6.7 (m, 2H) , 6.98-7.01 (m, 1H) , 7.05-7.22 (m, 4H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H) , 9.12 (br, 1H) , 10.42 (br, 1H) .
Ejemplo 62 N- [5-Fluoro-2- (2-trifluorometilfenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 5-Fluoro-2- (2 -triflurometilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.17 g, 78%) se preparó de 2-nidroxibenzotrifluoruro (0.89 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-1-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 5-fluoro-2 - (2 - tri-fluorometilfenoxi) -anilina (0.65 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Fluoro-2- (2-trifluorometilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (146 mg, 74%) se preparó de 2- (2-trifluorometilfenoxi) -5-fluoroanilina (135 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 399 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.81-6.87 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 3H) , 7.21 (m, 1H) , 7.31-7.36 (m, 1H) , 7.6-7.65 (m, 1H) , 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J = 3.2,11.2 Hz, 1H) , 8.72 (br, 1H) , 10.24 (br, 1H) .
Ejemplo 63 [5-Fluoro-2- (naf-2-oxi) fenil] -?' - (tiazol-2-il) urea El 5-Fluoro-2- (naf -2-oxi) -1-nitrobenceno (1.13 g, 80%) se preparó de 2-naftol (0.79 g, 5.5 mmol) y 2,5-difluoro-1-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-naphth-2-oxi) -5-fluoroanilina (0.64 g, 64%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Fluoro-2- (naf-2-oxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (123 mg, 65%) se preparó de 5-Fluoro-2- (naf-2 -oxi) -anilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 381 (M+l)+. R N ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 6.83-6.87 (m, 1H) , 7.01(bs, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.33 (bs, 1H) , 7.42-7.49 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.62 (br, 1H) , 10.22 (br, 1H) Ejemplo 64 N- [2- (2, 3-Dimetoxifenoxi) -6-fluorofenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -6-fluoro-nitrobenceno (1.05 g, 72%) se preparó de 2 , 3 -dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y ¦ 2 , 6-difluoronitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -6-fluoroanilina (0.66 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. La N-[2-(2,3-Dimetoxifenoxi) -6-fluorofenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (136 mg, 70%) se preparó de 2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -6-fluoroanilina (131 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 391 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.64 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.68-6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.88-7.06 (m, 4H) , 7.22-7.22 (m 1H) , 7.30-7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.18 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 65 N- [2- (4-Fluoro-2-metoxifenoxi) fenil] -?' - (tiazol-2-il) urea El 4-Fluoro-2- (2-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.2 g, 91.6%) se preparó de 2 -metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y 2 , -difluoro-l-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general F. El producto luego se redujo a 4-fluoro-2 - (2-metoxifenoxi) nilina (0.96 g, 73%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (0.32 g, 86%) se preparó de 4-fluoro-2 - (2-metoxifenoxi) anilina (0.117 g, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 361 (M+l)+. R ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 3.78 (s, 3H) , 6.32 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 2.8, 10.4 Hz, 1H) , 6.61 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.80 (ra, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 11.46 (br, 2H) .
Ejemplo 66 N- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -4-fluorofenil] - 1 - (tiazol-2-il)urea El 2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -4-fluoro-l-nitrobenceno (0.8B g, 60%) se preparó de 2 , 3-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 2 , 4-difluoro-l-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general F. Este compuesto se redujo a 2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4-fluoroanilina (0.52 g, 66%) siguiendo el procedimiento general C. La N-[2-(2,3-dimetoxifenoxi) -4-fluorofenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (116 mg, 60%) se preparó de 2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -4-fluoroanilina (132 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 391 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.68 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 6.46 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.3, 6.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.1-7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31(d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.33-8.37 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H) , 8.42 (br, 1H) , 10.23 (br, 1H) .
Ejemplo 67 N- [4-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il ) urea El 4-Fluoro-2- (2 -fluoro- 6-metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno (0.91 g, 65%) se preparó de 2-fluoro-6-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) y 2 , 4-difluoro-1 -nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general F. Este compuesto se redujo a 4-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (0.61 g, 75%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [4-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (122 mg, 65%) se preparó de 4-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (126 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 379 (M+l) ' . RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.84 (s, 3H) , 6.39 (dd, 2.8, 9.6 Hz 1H) , 6.81-6.85 (m, 1H) , 6.95-6.98 (m, 1H) , 7.05-7.07 (m, 2 H) 7.29-7.35 (m, 2H) , 8.32-8.36 (m, 1H) , 8.85 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) Ejemplo 68 N- [2- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) -4-metoxifenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea Una mezcla de 4-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.33 g, 5 mmol) y metóxido de sodio (035g, 6 mmol) en DMF (10 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) . La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 2- (2-fluoro~6-metoxifenoxi) -4-metoxi-l-nitrobenceno (1.02 g, 70%). Este compuesto se redujo a 2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -4-metoxianilina (0.62 g, 73%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) -4-metoxifenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (136 mg, 70%) se preparó de 2- (2-metoxi-6-fluorofenoxi) -4-metoxianilina (132 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LOMS (m/z) : 391 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz , CDC13) : d 3.74 (s, 3H) , 6.19 (bs, 1H) , 6.46 (dd, J =2.4, 7.6 Hz, 1H) , S.61-6.84 (m, 3H) , 7.04-7.19 (m, 1H) , 7.32-7.44 (bs, 1H) , 8.04-8.12 (m, 1H) , 8.20 (br, 1H) , 10.22 (br, 1H) .
Ejemplo 69 N- [3-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El Metil 3-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) benzoato (0.88 g, 60%) se preparó de metil 2,3-difluorobenzoato (0.86 g, 5 mmol) y 2 -fluoro- 6-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) como describe en el procedimiento A. La hidrólisis de este éster con LiOH en metanol acuoso ácido dio 2- (2-metoxi-6-fluorofenoxi) -3-fluorobenzoico (0.86 g, 90%) . A una solución de ácido 3~fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) benzoico (0.56 g, 2.0 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) se adicionó oxalil cloruro (0.18 mi, 2.2 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Para esta solución se adicionó NaN3 (390 mg, 6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. 2 -Aminotiazol (200 mg, 2 mmol) luego se adiciono a esta mezcla bajo reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, CH2C12 luego 10% acetato de etilo en CH2C12) para dar 1- [3-fluoro-2- (2-fluoro-G-metoxifenoxi) fenil] -3- (tiazol-2-il) urea en (414 mg, 55%). LC-MS (m/z) : 379 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d5) : d 3.72 (s, 3H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.69-6.84 (m, 4H) , 7.01-7.12 (m, 2H) , 7.35-7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.28 (br, 1H) , 10.28 (br, 1H) .
Ejemplo 70 N- [2- (2, 3-Dimetoxifenoxi) -5-metoxifenil] -N1 -tiazol-2-ilurea El 2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-metoxi-1-nitrobenceno (0.85 g, 56%) se preparó de 2 , 3-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 4-cloro-3-nitroanisol (0.94 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,3-dimetoxifenoxi) -5-metoxianilina (0.65 g, 85%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2- (2, 3-Dimetoxifenoxi) -5-metoxifenil] -?' - (tiazol-2-il) urea (124 g, 62%) se preparó de 2 - (2 , 3-dimetoxifenoxi) -5-metoxianilina (133 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 403 (M+l)+. RMN ¾ (400 Hz, acetona-d6) : d 3.70 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 6.53-6.57 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 71 N- [2 - (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -4-metilfenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea El 3- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -4-nitrotolueno (0.92 g, 64%) se preparó de 2 , 3 -dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.78 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,3-dimetoxifenoxi) -4-metilanilina (0.65 g, 79%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2 - (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -4-metilfenil] -?' - (tiazol-2-il) urea (120 mg, 63%) se preparó de 2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -4-metilanilina (130 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 387 (M+l)+. RMN ¾ (400 Hz, acetona-d6) : d 2.20 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) 6.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 8.4, 1.6 ??,??), 6.89-6.92 (m, 2H) , 7.01-7.08 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 10.23 (br, 1H) .
Ejemplo 72 N- [2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -3-metilfenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea El 2 - (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -3 -nitrotolueno (0.80 g, 56%) se preparó de 2 , 3 -dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 2-cloro-3 -nitrotolueno (0.85 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2- (2,3-dimetoxifenoxi) -3 -metilanilina (0.54 g, 76%) siguiendo el procedimiento general C. La N- [2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -3 -metilfer.il] -?' - (tiazol-2-il) urea (116 mg, 61%) se preparó de 2- (2, 3 -dimetoxifenoxi) -3 -metilanilina (130 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z): 387 (M+l)+. RMN ½ (400 Hz, acetona-d6) : 6 2.09 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H) , 6.07 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 6.85-6.89 (m, 1H) , 6.98-7.00 (m, 2H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.09 (brr 1H) .
E emplo 73 N- [2- (2-Clorofenoxi) -5-Clorofenil] -N1 - (tiazol-2 -il) urea La N- [2- (2-Clorofenoxi) -5-clorofenil] -N' - (tiazol- 2-il)urea (119 mg, 63%) se preparó de 2- (2-clorofenoxi) -5-cloroanilina (127 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 381 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.24-7.42 (m, 3H) , 7.59 (dd,. J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.01 (br, 1H) , 10.28 (br, 1H) .
Ejemplo 74 N- [5-Cloro-2- (4-Cloro-3-metilfenoxi) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea La N- [5-Cloro-2- (4-cloro-3-metilfenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (236 mg, 60%) se preparó de 2- (2-metil-3-clorofenoxi) -5-cloroanilina (comercialmente disponible, 268 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 397 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 2.35 (s, 3H) , 6.90-7.02 (m, 2H) , 7.06-7.10 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 10.22 (br, 2H) .} Ejemplo 75 N- [2- (4-Clorofenoxi) -5- (trifluorometil) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea La N- [2- (4-Clorofenoxi) -5- (trifluorometil) fenil] - N ' - (tiazol-2-il) urea (136 mg, 66%) se preparó de 2- (4-Clorofenoxi) -5- (trifluorometil) anilina (144 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 415 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 5.12 (br, 1H) , 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.29 (br, 1H) .
Ejemplo 76 N- [4,5-difluoro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) fenil] -M' - (tiazol-2-il) urea El 4 , 5-Difluoro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.4 g, 90.3%) se preparó de 2 , 3-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 1 , 3 , 4-trifluoronitrobenceno (0.885 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general F. El producto luego se redujo a 2- (2-metoxifenoxi) -4 , 5-difluoroanilina (1.35 g, 96.1%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [4, 5-Difluoro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (0.181 g, 89%) se preparó de 2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4 , 5-difluoroanilina (0.140 g, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 361 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHZ, acetona-d6) : d 3.71 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.63 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J= 1.2, 6.4 Hz, 1H) , 7.03-7.11 (m, 2H) , 7.38 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J= 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H) , 9.13 (br,lH), 10.22 (br, 1H) .
Ejemplo 77 N- [4, 5-DiCloro-2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 4 , 5-Dicloro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -1-nitro-benceno (1.12 g, 65%) se preparó de 2 , 3-dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 4 , 5-dicloro-2-fluoro-l-nitrobenceno (1.05 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general ?. Esto se redujo a , 5-dicloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) anilina (0.68 g, 67%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[4,5-Dicloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea (136 mg, 62%) se preparó de 4 , 5-dicloro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) anilina (157 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 441 ( +l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.70 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.81-6.83 (m, 2H) , 7.01 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 10.36 (br, 1H) .
Ejemplo 78 - [5-Cloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4-dimetilaminofenil] tiazol-2-il) urea El 4,5-Dicloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.35 g, 1.0 mmol) se calentó con dimetilamina en tetrahidofurano (4 mi, 2. M) en un frasco sellado 80°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo (15 mi) . La solución se lavó (agua, salmuera) y se concentró para obtener el nitrobenceno deseado, que se redujo a 5-cloro-2-(2 , 3-dimetoxifenoxi) -4- (dimetilamino) anilina (0.23 g, 73%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Cloro-2- (2,3-dimetoxifenoxi) -4-dimetilaminofenil] -N'- (tiazol-2-il) urea (136 mg, 61%) se preparó de 5-cloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4- (dimetilamino) anilina (161 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 450 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 2.61 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.04-7.10 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.20 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 79 N- [5-Cloro-2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -4- (4-morfolino) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea El 4 , 5-Dicloro-2- (2 , 3-dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno (0.35 g, 1.0 mmol) se calentó con morfolina (4 mi) en a frasco sellado 100°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt y se disolvió en acetato de etilo (15 mi) . La solución se lavó (agua, salmuera) y se concentró para obtener el nitrobenceno deseado, que se redujo a 5-cloro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -4- (4-morfolino) anilina (0.22 g, 61%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [5-Cloro-2 - (2 , 3-dimetoxifenoxi) -4- (4-morfolino) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (127 mg, 52%) se preparó de 5-cloro-2- (2 , 3 -dimetoxifenoxi) -4- (4-morfolino) anilina (182 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 492 (M+l)+. R N XH (400 MHz , acetona-d6) : d 2.83 (m, 4H) , 3.69-3.72 (m, 7H) , 3.89 (s, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.05-7.10 (m, 2H) ; 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 9.02 (br, 1H) , 10.25 (s, 1H) .
Ejemplo 80 N- [2- (2 , 4-Difluorofenoxi) piridin-3-il] -?' - (tiazol-2-il) urea La N-2- (2 , 4-Difluorofenoxi) piridin-3-il- 1 - (tiazol-2-il) urea (112 mg, 65%) se preparó de 3-amino-2- (2 , 4-difluorofenoxi)piridina (111 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 350 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 7.08-7.16 (m, 3H) , 7.20-7.26 (m, 1H) , 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.40-7.46 (m, 1H) , 7.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.31 (br, 1H) .
Ejemplo 81 N- [2- (2-Fluorofenoxi)piridin-3~il] - ' - [tiazol-2-il) rea La N-2- (2-Fluorofenoxi)piridin-3-iI-N' - (tiazol-2-il)urea (112 mg, 68%) se preparó de 3-amino-2- (2-fluorofenoxi) piridina (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (SO mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 332 (M+l)+. MN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 7 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.25-7.39 (m, 5H) , 7.71 (dd, 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 9.00 1H) , 10.31 (br, 1H) .
Ejemplo 82 N- [2- (2-Metoxifenoxi)piridin-3-il] - ' - (tiazol-2-il) urea La 2- (2-Metoxi) fenoxi-3-nitropi idina (0.86 g, 70%) se preparó de 2-metoxifenol (0.68 g, 5.5 mmol) y 2-bromo-3-nitropiridina (1.05 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-metoxifenoxi) -3-aminopiridina (0.49 g, 65%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2-Metoxifenoxi) piridin-3-il] -N ' - (tiazol-2-il) rea (126 g, 74%) se preparó de 2- (2-metoxifenoxi) -3-aminopiridina (108 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 344 ( +l)+. M ¾ (400 MHz, acetona-ds) : d 3.69 (s, 3H) , 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.99-7.01 (m, 2H) , 7.16-7.21 (m, 3H) , 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.57-8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.89 (br, 1H) , 10.44 (br, 1H) .
Ejemplo 83 N- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) iridin-3-il] -N- (tiazol-2-il) urea La 2- (2 , 3 -Dimetoxi) fenoxi-3 -nitropiridina (1.03 g, 75%) se preparó de 2 , 3 -dimetoxifenol (0.85 g, 5.5 mmol) y 2-bromo-3 -nitropiridina (1.05 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2-(2,3-dimetoxifenoxi) -3-aminopiridina (0.57 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2 , 3-Dimetoxi-fenoxi) piridin-3-il] -N' - (tiazol-2-il) urea (131 mg, 70%) se preparó de 2 - (2 , 3-dimetoxifenoxi) -3-aminopiridina (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 374 (M+l)÷. M ¾ (400 MHz , acetona-dG) : d 3.58 (s, 3H) , 3.87 (s, 3 H) , 6.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.05-7.07 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.67-7.79 (m, 1H) , 8.64-8.86 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H) , 8.89 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 84 -Cloro-2- (2-Clorobenzoil) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea La N- [4-Cloro-2- (2-clorobenzoil) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (0.51 g, 86%) se preparó de 2-amino-2 ' , 5-diclorobenzofenona (0.4 g, 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 394 (M+l) , RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.45 (br, 1H) , 6.79 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25-7.49 (m, .1H) , 6.91-7.33 (m, 3H) , 8.65 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.93 (br, 1H) .
Ejemplo 85 N- [4-Cloro-2- (2 -fluorobenzoil) fenil] -?' - (tiazol-2-il) rea N- [4-Cloro-2- (2-fluorobenzoil) fenil] -N! - (tiazol-2-il)urea (116 mg, 62%) se preparó de 2-amino-5-cloro-21 -fluorobenzofenona (125 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 377 (M+l)+.
Ejemplo 86 N- [2- (2 , 4-Difluorofenilsulfañil) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 4-Difluorofenilsulfanil) -1-nitrobenceno (1.04 g, 78%) se preparó de 2 , 4-difluorotiofenol (0.73 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. ' Este compuesto se redujo a 2- (2 , 4-difluorofenilsulfanil) -anilina (0.64 g, 70%) siguiendo el procedimiento general B. La l-[2-(2,4- Difluorofenilsulfanil) -fenil] -3- (tiazol-2-il) urea (130 , 72%) se preparó de 2- (2 , 4-difluorofenilsulfanil) -anilina (118 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 365 (M+l)+. R XH (400 MHz, acetona-ds) : d 6.69-6.79 (m, 3H) , 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.04-7.09 (m, 1H) , 7.36-7.40 (m 2H) , 7.51- 7.53 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.88 (br, 1H) , 10.2 (br, 1H) .
Ejemplo 87 1- [2- (2-Fluorofenilsulfanil) fenil] -3- (tiazol-2-il) urea El 2 - (2-Fluorofenilsulfanil) nitrobenceno (1.03 g, 83%) se preparó de 2 -fluorotiofenol (0.70 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-fluorofenilsulfanil) anilina (0.65 g, 72%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2-Fluorofenilsulfanil) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) -urea (129 mg, 75%) se preparó de 2- (2-fluorofenilsulfanil) anilina (107 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 347 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 6.74-6.82 (m, 1H) , 7.02-7.07 (m, 2H) , 7.14-7.23 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.51-7.58 (tn, 1H) , 7.60 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H) , 8.43-8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 9.08 (br, 1H) , 10.39 (br, 1H) .
Ejemplo 88 N- [2- (2-Cloro-4-fluorofenilsulfanil) fenil] - ' - (tiazol-2-il ) urea El 2- (2-Cloro-4-fluorofenilsulfanil) nitrobenceno (1.13 g, 80%) se preparó de 2-cloro-4-fluorotiofenol (0.89 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2 - (2 -cloro-4-fluorofenilsulfañil) anilina (0.76 g, 75%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2- Cloro-4-fluorofenilsulfañil) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (144 mg, 76%) se preparó de 2- (2-cloro-4- fluorofenilsulfañil) anilina (126 mg, 0.5 mmol) y 2- aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 381 (M+l)+. RMN XH (400 MHz , acetona-d6) : d 6.59-6.68 (m, 1H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 7.16-7.22 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.32- 7.38 (m, 1H) , 7.50-7.61 (m, 2H) , 8.47 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.23 (br, 1H) .
Ejemplo 89 N- [2- (2 , 3-Diclorofenilsul añil) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (2 , 3-Diclorofenilsulfañil) nitrobenceno (1.25 g, 84%) se preparó de 2 , 3-diclorotiofenol (0.97 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2,4-diclorofenilsulfanil) -anilina (0.81 g, 72%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-.(2,3- Diclorofenilsulfanil) -fenil] -N'~ (tiazol-2 -il) urea (154 mg, 78%) se preparó de 2- (2 , 3-clorofenilsulfanil) -anilina (135 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 397 (M+l)+. RMN XH (400 MHz , CDCl3) : d 6.34-6.44 (m, 1H) , 6.72-6.78 (m, 1H) , 6.88-6.96 (m, 1H) , 7.11-7.22 (m, 3H) , 7.50-7.57 (m, 2H) , 8.51-8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 9.08 (br, 1H) , 10.32 (br, 1H) .
Ejemplo 90 N- [2- (3 , 5-Dimetilfenilsulfanil) fenil] -N 1 - (tiazol-2-il) urea El 2 - (3 , 5-Dimetilfenilsulf nil) nitrobenceno (1.01 g, 78%) se preparó de 3 , 5-dimetiltiofenol (0.76 g, 5.5 mmol) y 2 -fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (3, 5-dimetilfenilsulfanil) -anilina (0.64 g, 72%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3,5-Dimetilfenilsulfanil) -fenil] -?' - (tiazol-2-il) urea (131 mg, 74%) se preparó de 2 - (3 , 5-dimetilfenil-sulfanil ) anilina, (115 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 357 (M+l)+. MN XH (400 MHz, CDCl3) : d 2.09 (s, 6 H) , 6.54-6.86 (m, 4H) , 7.04-7.10 (m, 1H) , 7.27-7.34 (m, 1H) , 7.41-7.46 (m, 1H) , 7.48-7.55 (bs, 1H) , 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.20 (br, 1H) , 11. 8 (br,lH) .
Ejemplo 91 N- [2- (2-Metoxicarbonilfenilsulfanil) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Metoxicarbonilfenilsulfanil) nitrobenceno (1.15 g, 80%) se preparó de metil tiosalicilato (0.92 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-metoxicarbonilfenilsulfanil) anilina (0.75 g, 73%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2-Metoxi-carbonilfenilsulfanil) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea (142 mg, 74%) se preparó de 2- (2-metoxicarbonilfenilsulfañil) anilina (130 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 387 (M+l)+. M ¾ (400 MHz, acetona-d6) : b 3.88 (s, 3H) , 6.62-6.82 (m, 2H) , 7.02-7.24 (m, 4H) , 7.44-7.50 (m, 1H) , 7.55-7.64 (bs, 1H) , 7.87 (d, J = 6.4, 1H) , 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.82 (br, 1H) , 10.9 (b . 1H) .
E emplo 92 N- [2- (2-Metoxifenilsulfanil) fenil] -N' - (tiazol-2 -il) urea El 2- (2-Metoxifenilsulfanil) nitrobenceno (1.07 g, 82%) se preparó de 2 -metoxitiofenol (0.76 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-metoxifenilsulfañil) anilina (0.66 g, 70%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2- Metoxifenilsulfañil) -fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea (110 mg, 62 %) se preparó de 2- (2 -metoxifenilsulfañil) anilina (115 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 359 (M+l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 3.48 (s, 3H) , 6.77-6.89 (m, 2H) , 6.90-7.00 (m, 2H) , 7.05-7.24 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.38-7.42 (m, 1H) , 7.55 (dd, J =1.6, 8.0 Hz, 1H) , 8.41-8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.89 (br, 1H) , 10.22 (br, 1H) .
Ejemplo 93 N- [2- (2-Piridinilsulfanil) fenil] -N ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Piridilsulfanil) nitrobenceno (0.70 g, 60%) se preparó de 2-mercaptopiridina (0.61 g, 5.5 mmol) y 2-fluoronitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 2- (2-piridilsulfanil) anilina (0.37 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2- Piridilsulfanil) fenil] - 1 - (tiazol-2-il) urea (98 mg, 60%) se preparó de 2 - (2 -piridilsulfa il) anilina (101 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 330 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 6.78-6.80 (d, J = 8.0 Hz,. 1H) , 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.03-7.07 (m, 1H) , 7.13-7.18 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.51-7.57 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 4.0 Hz , 1H) , 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.13 (br, 1H) , 10.44 (br, 1H) .
Ej emplo 94 N- (2-Pro iloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea La N- (2-Propiloxifenil) -?' - (tiazol-2-il) urea (97 mg, 70%) se preparó de 2-propiloxianilina (76 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z): 279 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.88 (m, 2H) , 4.05 (g, J = 7.6 Hz) , 6.90-7.01 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 3.6 Hz) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz) , 8.30 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 8.80 (br, 1H) , 10.24 (br, 1H) .
Ejemplo 95 (2-Butiloxifenil) -?' - (tiazol-2-il) urea La N- (2 -Butiloxifen.il) -N ' - (tiazol-2 -il) urea (94 mg, 65%) se preparó de 2-butililoxianilina (82 mg, 0.5 mmol) Y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : .293 ( +l)+. RMN XH (400 MHz , acetona-de) : d 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 1.84 (quint, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.90-7.03 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.20 (br, 1H) .
Ejemplo 96 N- (2- (Ciclopentiloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea El 2 - (Ciclopentiloxi) -1-nitrobenceno (1.04 g, 80%) se preparó de ciclopentanol (0.46 mi, 5.0 mmol) y 1-fl.uoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (ciclopentiloxi) anilina (0.30 g, 68%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. N- (2-Ciclopentiloxifenil) -N' - (tiazol-2-il) urea (212 mg, 70%) se preparó de 2- (ciclopentiloxi) anilina (177 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 305 ( +l)+. RM ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 1.60-2.05 (m, 8H) , 4.94 (m, 1H) , 6.90-7.05 (m, 4H) , 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 10.20 (br, 2H) .
Ejemplo 97 N- (2-Isopropoxifenil) -N1 - (tiazol-2-il) urea El 2- (Isopropoxi) -1-nitrobenceno (317 mg, 70%) se preparó de alcohol isopropil (0.24 mi, 3.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.36 g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (isopropoxi) anilina (198 mg, 75%) siguiendo el procedimiento general B. La N- (2-Isopropoxifenil) -N' -tiazolilurea (218 mgr 60%) se preparó de 2- (isopropoxi) anilina (198 mg, 01.3 mmol) y 2 -aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 279 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) : d 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 4.71 (m, 1H) , 6.90-7.07 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 10.22 (br, 2H) Ejemplo 98 N- [2- (2-Metilpropoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Metilpropoxi) -1-nitrobenceno (0.73 g, 75%) se preparó de 2-metilpropanol (0.46 mi, 5.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.71 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (2-metilpropoxi) anilina (0.29 g, 70%, 2.5 mmol escamas) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2- Metilpropoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) -urea (189 mg, 65%) se preparó de 2- (2-metilpropoxi) anilina (165 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D .
LC-MS (m/z) : 293 (M+l)+. RM H (400 MHz, acetona-de) : d 1.09 (d, 6H) , 2.13 (m, . 1H) , 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.90-7.10 (m, 4H) , 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 10.05 (br, 2H) .
Ejemplo 99 N- [2- (Ciclopentilmetoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (Ciclopentilmetoxi) -1-nitrobenceno (443 mg, 80%) se preparó de ciclopentanometanol (0.32 mi, 3.0 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.36 g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (ciclopentilmetoxi) anilina (268 mg, 70%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (Ciclopentilmetoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) -urea (286 mg, 60%) se preparó de 2- (ciclopentilmetoxi) anilina (0.25 g, 1.5 mmol) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 319 (M+l)+. RMN ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 1.40 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.91 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.88-7.06 (m, 4H) , 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.14, (br, 2H) .
Ejemplo 100 N- [2- (3-pentoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2 - (3-Pentoxi) -1-nitrobenceno (366 rag, 70%) se preparó de 3-pentanol (0.27 mi, 2.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.36g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (3-pentoxi) anilina (0.25 g, 80%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(3-pentoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (0.26 g, 57%) se preparó de 2 - (3 -pentoxi) -anilina (0.25 g, 1.5 mmol) y 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 307 (M+l)+. RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.75 (m, 4H) , 4.38 (m, 1H) , 6.89-7.06 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 101 N- [2- (2-pentoxi) fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Pentoxi) -1-nitrobenceno (387 mg, 74%) se preparó de 2-pentanol (0.27 mi, 2.5 mmol) y l-fluoro-2-nitrobenceno (0.36 g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento general G.' Esto se redujo a 2- (2 -pentoxi) anilina (0.26 g, 79%) siguiendo el procedimiento general B. La N-[2-(2-pentoxi) fenil] -N1 - (tiazol-2-il) urea (280 mg, 62%) se preparó de 2- (2-pentoxi) anilina (0.25 g, 1.5 mmol) y 2 -aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 307 (M+l)+. RMN 2H (400 MHz, acetona-de) : d 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.40-1.90 (m, 4H) , 4.55 (m, 1H) , 6.85-7.07 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 10.15 (br, 1H) .
Ejemplo 102 N- [2- (2-Metoxietoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il) urea El 2- (2-Metoxietoxi) -1-nitrobenceno (0.25 g, 64%) se preparó de 2-metoxietanol (0.16 mi, 2.0 mmo'l) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.21 mi, 2.0 mmol) siguiendo. el procedimiento general G. Esto se redujo a 2- (2-metoxietoxi) anilina (0.13 g, 60%) siguiendo el procedimiento general B. La N- [2- (2 -Metoxietoxi) fenil] -N' - (tiazol-2-il)urea (115 mg, 55%) se preparó de 2 - (2-metoxietoxi) anilina (115 mg, 0.7 mmol) y 2-aminotiazol (140 mg, 1.4 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 295 (M+l)+. RM ?? (400 MHz , acetona-ds) : d 3.37 (s, 3H) , 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.95-7.06 (m, 4H) , 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.80 (br, 1H) , 10.20 (br, 1H) .
Ejemplo 103 (Procedimiento general (H) ) ácido (2- [3- (2-Bencilfenil) ureido] tiazol-4-il) acético El 2-bencilfenil-isocianato intermedio (0.26 g, 1.2 mmol) (procedimiento general H2) se disolvió en DMF ( 5 mi) y ácido 2-amino-4-tiazol-acético (0.20 g, 1.2 mmol) se adicionó. Después de 16 horas a 20 °C acetato de etilo (60 mi) se adicionó y la mezcla se extrajo con agua (5x20 mi) . El solvente se removió in vacuo y el aceite restante se purificó en Waters Deltprep 4000 dando 150 mg del compuesto del título. Sistema preparativo: (gradiente 20-90% C¾CN 40min. , 20 ml/min. , Rt=35 min Solvente A=agua, solvente B=CH3CN, solvente C=0,5% TFA/agua) . RMN ?? (D SO-d6) : d 10.90 (amplio, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 7.20 (multi, 9H) ; 6.85 (s, 1H) ; 3.98 (s, 2H) ; 3.53 (s, 2H) . HPLC-MS (Método ?) : m/z = 368 (M+l) ; Rt = 4.10 min RMN XH (CDC13) : d 7.98 (br d, 2H) , 7.88-7.70 (m, 4H) , 7.50 (t, 3H) , 7.18 (d, 1H) , 6.84 (br s, 1H) , 3.71 (br s, 2H) , 2.70 (br s, 2H) , 2.52 (m, 1H) , 1.90-1.70 (m, 5H) , 1.45-1.15 (m, 5H) .
Ejemplo 104 (Procedimiento general (H) ) Ácido (2- [3- (2-Benzoil-4-clorofenil) ureido] tiazol-4-il) acético El compuesto del título se preparó corno en el ejemplo 103 usando (5-cloro-2-isocianatofenil ) fenil metanona (procedimiento general H2) como isocianato intermedio. M ¾ (DMSO-de) : Datos seleccionados : d 9.48 (amplio, 1H) ; 8.12 (amplio, 1H) ; (muíti, 9H) ; 6.87 (s, 1H) ; 3.57 (s, 2H) . HPLC-MS (método A) : m/z = 415 (M+l) ; Rt = 3.79 min Ejemplo 105 (Procedimiento general (H) ) Ácido (2- [3- (2- (2-Metilfenoxi) fenil) ureido] tiazol-4-il) acético El compuesto del título se preparó como en ejemplo 103 usando isocianato de 2- (2-metilfenoxi) -fenilo (procedimiento general H2) como isocianato intermedio. RMN ¾ (DMSO-ds) : d 11.09 (amplio, 1H) ; 8.88 (amplio, 1H) ,-8.25 (d, 1H) ; 7.37 (d, 1H) ; 7.22 (t, 1H) ; 7.11 (multi, 2H) ; 6.97 (t, 1H) ; 6.89 (d, 1H) ; 6.87 (s, 1H) ; 6.67 (d, 1H) ; 3.53 (s, 2H) ; 2.23 (s, 3H) . HPLC-MS (método A): m/z = 384 (M+l); Rt = 4.67 min Ejemplo 106 (Procedimiento general (H) ) Ácido (2- [3- (2- (4-Metoxifenoxi) -5- (trifluorometil) fenil) -ureido] tiazol-4-il) acético El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 103 usando isocianato 2- (4-metoxifenoxi) -5- (trifluorometil) fenilo (procedimiento general H2) como isocianato intermedio. RMN aH (D SO-d6) : d 12.32 (amplio, 1H) ; 11.20 (amplio, 1H) ; 9.30 (d, 1H) ; 8.62 (d, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.05 (d, 2H) ; 6.90 (s, 1H) ; 6.83 (d, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.53 (s, 2H) .
Ejemplo 107 (Procedimiento general (H) ) Ácido {2- [3- (2-fenoxifenil) ureido] tiazol-4-i}acético compuesto del título se preparó como ejemplo 103 usando 2-fenoxifenil isocianato (procedimiento general H2) como isocianato intermedio. RM ¾ (CDCI3) d datos seleccionados: d 3.47 (2H, s) , 6.78 (1H, s) , 6.90 (1H, d) , 6.97-7.08 (3H, m) , 7.09-7.19 (2H, m) , 7.38 (2H, t) , 8.16 (1H, br s) , HPLC-MS (Método A): m/z = 370 (M+l) ; Rt = 3.50 min.
Ejemplo 108 (Procedimiento general (H) ) Ácido 2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] -ureido}tiazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a procedimiento general H. RMN ¾ (DMSO) : d 12.76 (br, 1H) , 11.21 (br 1H) , 9.23 (s,lH), 8.06 (dd,lH), 7.94 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.10-7.01 (m, 2H) , 6.74 (t, 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 3.80 (s,3H). HPLC-MS (Método B) : m/z = 422 (M+l); Rt = 3.90min.
Ejemplo 109 (Procedimiento general (H) ) éster etílico del ácido {3- [2- (2, 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico RMN XH (D SO) : d 11.44 (s, 1H) , 8.99 (s 1H) , 8.06 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.7 (dd,lH), 6.67 (d, 1H) , 4.25 (q, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.67 (s 3H) , 1,28 (t, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 462 ( +l) ; Rt = 4.53 min.
Ejemplo 110 (Procedimiento general (H) ) Ester etílico del ácido (2- (3- [2- (2, 3-Dimetoxifenoxi) fluorofenil] ureido} tiazol-4-il) acético RMN ¾ (DMSO): d 11.16 (br, 1H) , 9,09 (br 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.78 (t,lH), 6.70 (dd, 1H) , 6.65(d, 1H) , 4.06 (q, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.62 (s, 3?) , 1,18 (t, 3?) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 47S (M+l) ; Rt = 4.43 min.
Ejemplo 111 (Procedimiento general (H) ) Ácido (2-{3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6 metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acético RM XH (DMSO) : d 12.27 (br, 1H) , 11.06 (br, 1H) , 9.22 (br 1H) , 8.06 (dd,lH), 7.32 (dd, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.03 (t 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.75-6.70 (m,2H), 6.53 (dd; 1H) , 3.79 (s 3H) , 3.55 (s, 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 436 (M+l) ; Rt = 3.85 min.
Ejemplo 112 (Procedimiento general (H) ) Ácido 2- {3- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5 fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico RMN ¾ (DMSO) : d 12.77 (br, 1H) , 11.33 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.07 (dd,lH), 7.93 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.73-6.63 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) . HPLC- S (Método B) : m/z = 434 (M+l) ; Rt = 3.92 min.
Ejemplo 113 (Procedimiento general (H) ) Ácido (2- {3- [2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) acético RMN ¾ (DMSO): d 12.30 (br, 1H) , 11.14 (br, 1H) , 9,08 (br 1H) , 8.08 (dd,lH), 7.08 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.78 (t,lH), 6.70 (dd, 1H) , 6.66(dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 448 (M+l) ; Rt = 3.76 min.
Ejemplo 114 (Procedimiento general (H) ) éster etílico del ácido 2-{3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-metoxifenoxi) fenil] ureido} -4-metiltiazol-5-carbox£lico RMN XH (DMSO) : d 11.35 (s, 1H) , 9,38 ' (br 1H) , 8.05 (dd,lH) 7.32 (dd, 1H) , 7.10-7.02 (m, 2H) , 6.76 (t,lH), 6.56(dd, 1H) 4.24 (q, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H) HPLC-MS (Método B) : m/z = 464 (M+l); Rt = 4.91 min.
Ejemplo 115 (Procedimiento general (H) ) Ácido 2- {3- [5-Fluoro-2- (2 -fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} -4-metiltiazol-5-carboxílico RMN ¾ (DMSO) : d 12.79 (br, 1H) , 11.29 (br, 1H) , 9,38 (br 1H) , 8.05 (dd,lH), 7.32 (dd, 1H) , 7.10-7.01 (m, 2H) , 6.75 (t, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.51 (s, 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 436 (M+l) ; Rt = 4.19 min.
Ejemplo 116 (Procedimiento general (Hl) ) N-Etil-2- (2- {3- [5-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acetamida RMN ¾ (DMSO): d 11.03 (s, 1?) , 9.22 (br 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 7.89 (t, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.82 (s,lH), 6.72 (t, 1H) , 6.53(dd, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.07 (q, 2H) , 1, 01 (t, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 463 (M+l); Rt = 4.06 min.
Ejemplo 117 (Procedimiento general (Hl) ) 2- (2-{3- [5-Fl oro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) f ureido}tiazol-4-il) -N- (2-metoxietil) acetamida RMW ¾ (DMSO) : d 11.03 (br, 1H) , 9.22 (br 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 7.99 (t, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.82 (s,lH), 6.72 (t, 1H) , 6.53(dd, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.34 (t, 2H) , 3.24 (S, 3H) , 3.23 (t, 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 493 (M+l) ; Rt = 4.01 min.
Ejemplo 118 (Procedimiento general (Hl) ) 2- (2-{3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) -N- (2-morpolin-4-iletil) acetamida RMN ¾ (DMSO) .-datos seleccionados: d 11.01 (br, 1H) , (br, 1H) , 9.23 (br 1H) , 8.19 (br, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.10-7.00 (ra, 2H) , 6.88 (s,lH), 6.72 (t,. lH), 6.53 (dd, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) . HPLC- S (Método B) : m/z = 548 (M+l) ; Rt = 3.24 min.
Ejemplo 119 (Procedimiento general (Hl) ) Ester metílico del ácido [2- (2-{3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-il) acetilamino] acético RMN ¾ (DMSO) : Datos seleccionados d 11.06 (br, 1H) , 9.25 (br 1H) , 8.34 (t,lH), 8.06 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.88 (s,lH), 6.73 (t, 1H) , 6.53 (dd, 1H) , 3.85 (d, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 507 (M+l); Rt = 3.74 min.
Ejemplo 120 (Procedimiento general (Hl) ) (2-metoxietil) amida del ácido 2- {3- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico RMN ¾ (DMSO) :Datos seleccionados d 11.29 (s, 1H) , 9.13 (s 1H),8.08 (dd,lH), 7.78 (t,lH), 7.73 (s, 1H) , 7.09 (t,lH), 6.95 (dd,lH), 6.80 (t, 1H) , 6.71 (dd, 1H) , 6.67 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 491 (M+l) ; t = 3.86 min.
Ejemplo 121 (Procedimiento general (Hl) ) Ácido [2- (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol-4-il) acetilamino] acético RM ¾ (DMSO): d 12.54 (br, 1H) , 11.06 (br, 1H) , 9.23 (br 1H),8.21 (t,lH), 8.06 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.09-7.01 (m, 2H) , 6.88 (S,1H), 6.72 (t, 1H) , 6.53 (dd, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) .
HPLC-MS (Método B) : m/z = 493 (M+l) ; Rt = 3.47 min.
Ejemplo 122 (Procedimiento general (H) ) Etilamida del ácido 2- {3- [2 - (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carboxílico RMN ¾ (DMSO) : d 11.21 (s, 1H) , 9.19 (s 1H),8.08 (dd,lH), 7.89 (t,lH), 7.69 (s, 1H) , 7.10 (t,lH), 6.95 (dd, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.73-6.66 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.25 (q, 2H) , 1.08 (t, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 461 (M+l); Rt = 3.96 min. Microanalisis : Calculado para : C, 55.09%; H, 4.88%; N, 111.88%. Encontrado C, 55.18%; H, 4.67%; N, 12.21%.
Ejemplo 123 (Procedimiento general (Hl) ) Ester metílico del ácido [ (2- {3- [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-carbonil) amino] acético RM ¾ (DMSO) : d 11.26 (s, 1H) , 9.20 (s 1H) , 8.26 (t, 1H) , 8.09 (dd,lH), 7.77 (s,lH), 7.10 (t,lH), 6.95 (dd, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.72-6.67 (m, 2H) , 4.01 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) .
Ejemplo 124 (Procedimiento general (H) ) Ester etílico del ácido (5- {3- [5-Fluoro-2- (2-fl oro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2 -il) acético RMN ¾ (DMSO) : d 11.35 (s, 1H) , 9.31 (s 1H) , 8.03 (t,lH) , 8.04 (dd, 1H) , 7.31 (dd,lH), 7.10-7.02 (m, 2H) , 6.75 (t, 1H) , 6.55(dd, 1H) , 4.19-4.14(m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 1.23 (t, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 465 (M+l) ; Rt = 4.14 min.
Ejemplo 125 (Procedimiento general (Hl) ) Ácido [ (2-{3- [2- (2,3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} tiazol-4-carbonil) amino] acético RMN 1H (D SO) : d 12.67 (br, 1H) , 11.36 (s, 1H) , 9.24 (s 1H) , 8.08 (dd,lH), 7.78 (s,lH), 7.10 (t,lH), 6.95 (dd, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.72-6.67 (m, 2H) , 3.93 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 491 (M+l) ; Rt = 3.58 min.
Ejemplo 126 (Procedimiento general (H) ) Ácido (5- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6- metoxifenoxi) fenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-il) acético RMN ½ (DMSO) : d 12.96 (br, 1H) , 11.33 (br, 1H) , 9.31 (s 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 7.33 (dd,lH), 7.11-7.01 (m, 2H) , 6.75 (t 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) . HPLC-MS (Método B) : ra/z = 337 (M+l) ; Rt = 3.47 min.
Ejemplo 127 (Procedimiento general (H) ) Ester etílico del ácido 5- {3- [2- (2 , 3-Diraetoxifenoxi) fluorofenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-carboxílico RM ¾ (DMSO) : d 11.91 (s, 1H) , 9.26 (s 1H) , 8.05 (dd, 1H) 7.10 (t,lH), 6.95 (dd,lH), 6.83 (t, 1H) , 6.75-6.67 (m, 2H) 4.40 (q, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 463 (M+l); Rt = 4.34 min.
Ejemplo 128 (Procedimiento general (H) ) Ester etílico del ácido (5- {3 - [2- (2 , 3-Dimetoxifenoxi) fluorofenil] ureido} - [1,3,4] tiadiazol-2-il) acético RMN ¾ (DMSO) : d 11.42 (s, 1H) , 9.17 (s 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7.09 (t,lH), 6.95 (dd,lH), 6.81 (t, 1H) , 6.72 (dd, 1H) , 6.67 (dd, 1H) , 4.19-4.13 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 1.22 (t , 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 477 (M+l) ; Rt = 4.10 min.
Ejemplo 129 (Procedimiento general' (Hl) ) Ester metílico del ácido 3- [2 - (2- {3- [2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido}tiazol-4-il) acetilamino] propiónico RMN ¾ (DMSO): d 11.11 (s, 1H) , 9.07 (br 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 7.98 (t,lH), 7.08 (d, 1H) , 6.94 (dd,lH), 6.81 (s, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 6.70 (dd,lH), S.65 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.27 (q, 2H) , 2.46 2H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 533 (M+l) ; Rt = 3.71 min.
Ejemplo 130 (Procedimiento general (Hl) ) 2- (2- {3- [2- (2,3-Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} tiazol-4-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida RM ¾ (DMSO) -.Datos seleccionados d 11.11 (br, 1H) , 9.08 (b 1H) , 8.07 (dd, 1H) , 7.09 (t,lH), 6.94 (dd,lH), 6.86 (s, 1H) 6.77 (t, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 6.66 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.03-2.99 (m, 4H) , 1.74-1.71 (m 4H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 560 (M+l); Rt = 2.75 min.
Ejemplo 131 (Procedimiento general (Hl) ) Ester metílico del ácido [ (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6 etoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol -4 -carbonil) amino] acético RMN ¾ (DMSO) : d 11.27 (s, 1H) , 9.36 (s 1H) , 8.32 (t, 1H) , 8.07 (dd, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.11-7.02 (m, 2H) , 6.75 (t, 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 4.03 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 493 (M+l) ; Rt = 3.91 min.
Ejemplo 132 (Procedimiento general (Hl) ) Ácido 3- [2- (2-{3- [2- (2 , 3 -Dimetoxifenoxi) -5-fluorofenil] ureido} tiazol-4-il) acetilamino] propiónico RMN ¾ (DMSO): d 12.21 (br, 1H) , 11.09 (br, 1H) , 9.06 (br 1H) , 8.07 (dd, 1H) , 7.98 (t,lH), 7.09 (t, 1H) , 6.94 (dd,lH), 6.81 (s, 1H) , 6.76 (t, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 6.66 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.24 (q, 2H) , 2.38 (t, 2H) .
Ejemplo 133 (Procedimiento general (Hl) } Ácido [ (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-carbonil) amino] acético RMN ¾ (DMSO) : 6 12.74 (br, 1H) , 11.23 (s, 1H) , 9.31 (s 1H) , 8.17 (t, 1H) , 8.07 (dd, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 6.75 (t,lH), 6.54 (dd,lH), 3.92 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) .
Ejemplo 134 (Procedimiento general (Hl) ) Ácido (R) -3- [ (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido}tiazol-4-carbonil) amino] -2-hidroxi-propiónico RMN XE (DMSO) : d 12.62 (br, 1H) , 11.32 (s, 1H) , 9.23 (s 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 7.79-7.76 (m, 2H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.11-7.02 (m, 2H) , 7.06 (dd, 1H) , 6.75 (t,lH), 6.54 (dd,lH), 5.62 (br, 1H) , 4.16 (t, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.64-3.52 (m, 1H) , 3.49-3.40 (m, 1H) . HPLC-MS (Método B) : m/z = 509 (M+l) ; Rt = 3.49 min.
Ejemplo 135 (Procedimiento general (Hl) ) Ácido 2- [ (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) fenil] ureido} tiazol-.4-carbonil) amino] -3-hidroxi-propiónico RMN ¾ (DMSO) : d 12.88 (br, 1H) , 11.42 (s, 1H) , 9.17 (s 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 6.75 (t,lH), 6.54 (dd,lH), 5.10 (br, 1H) , 4.46 - 4.43 (m, 1H) , 3.89 (m, 4H) .
Ejemplo 136 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -3-tiazol-2-il-urea La 2-Ciclopentanocarbonil-4-metilanilina (10.2 g) se prepara de p-toluidina (10.7 g, 0.1 mol) y ciclopentanocarbonitrilo (9.5 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general I. 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (132 mg) se prepara de 2-ciclopentanocarbonil-4-metilanilina (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC- S (m/z) : 330 ( +l)+ RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 1.69 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 8.42 (d, 1H) , 11.57 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 137 1- (2-Isobutiril-4-metilfenil) -3 -tiazol-2 -il -urea 2-Isopropilcarbonil-4-metilanilina (7.0 g) se prepara de p-toluidina (10.7 g, 0.1 mol) y isobutironitrilo (6.9 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general I. La 1- (2-Isobutiril-4-metilfenil) -3-tiazol-2-il-urea (113 mg) se prepara de 2-isopropilcarbonil-4-metilanilina (88 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 304 (M+l)+ RM XE (400 MHz, CDC13) : d 1.97 (d, 6H) , 2.37 {s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.69 (s, 2H) , 8.44 (s, 1H) ,11.51 (br, 1H) , 11.72 (br, 1H) ppm.
La 2- [ (2-Metil) -propilcarbonil] -5-fluoroanilina (6.82 g) se prepara de m-fluoro anilina (11.1 g, o.l mol) y 3-metilbutironit ilo (8.3 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general I. La 1- [5-Fluoro-2- (3-metil-butiril) - fenil] -3-tiazol-2-il-urea (128 mg) se prepara de 2- [(2- metil) -propilcarbonil] -5-fluoroanilina (97 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 322 (M+l)+ R N aH (400 MHz , CDC13) : d 0.99 (d, 6H) , 2.23 (m, 1H) , 2.83 (d, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 8.43 (dd, 1H) , 11.60 (br, 1H) , 12.04 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 139 1- [5- etil-2- (3-metilbutiril) fenil] -3-tiazol-2-il-urea 2- [2 -Metilpropilcarbonil] -5-metilanilina (6.8 g) se prepara de m-toluidina (10.2 g, 0.1 mol) y isobutironitrilo (8.3 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general I. La 1- [5-Metil-2- (3-metilbutiril) fenil] -3 -tiazol-2-il-urea (114 mg) se prepara de 2- [2 -metilpropilcarbonil] -5-metilanilina (95 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 318 (M+l)+ RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 0.98 (d, 6H) , 2.31 (ra, 1H) , 2.37 (s, 3H), 2.44 (d, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 11.58 (br, 1H) , 11.60 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 140 Ester etílico del ácido [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético El éster etílico del ácido (4-Amino-3-ciclopentanocarbonilfenil) acético (2.7 g) se prepara del éster etílico del ácido (4-aminofenil) acético (18.0 g, 0.1 mol) y ciclopentanocarbonitrilo (9.5 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general I. El éster etílico del ácido [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-ilureido) fenil] acético (140 mg) se prepara del éster etílico del ácido (4-amino-3-ciclopentanocarbonilfenil) acético (138 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC- S (m/z) : 402 (M+l)+ R N ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.12 (t, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 3.27 (ra, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 11.62 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 141 Ácido [3 -Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético El ácido [3 -Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético (168 mg) se prepara de éster etílico del ácido [3-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético (201 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 374 ( +l)+ RMN ½ (400 MHz, DMS0-ds) : d 1.66 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 11.26 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 142 2- [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil]. -armetilacetamida La 2- [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -N-metilacetamida (154 mg) se prepara de ácido [3-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] acético (186 mg, 0.5 mmol) y 1 M solución de metilamina en THF (0.5 mi, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 387 ( +l)+ RMN XH (400 MHz, CDCl3/D SO-ds) : d 1.51 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 6.67 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.26 (bs, 1H) , 10.95 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 143 Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético El éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarboníl-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (154 mg) se prepara de (2-amino-5-metilfenil) (ciclopentil) metanona (102 mg, 0.5 mmol) y acetato etil-2-amino-4-tiazolilo (93 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 416 (M+l)+ RMN ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.23 (t, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.8? (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 4.18 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 7.25 (s, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 9.75 (br, 1H) , 11.51 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 144 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - iazol -4-il} acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (198 mg) se prepara de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil ) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (208 mg, 0.5 naraol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 388 (M+l)+ RM ¾ (400 Hz,DMSO-d6) : d 1.73 (m, 2H) , 1.86 (ra, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.86 (m 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 10.62 (br, 1H) , 11.92 (br, 1H) , 12.24 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 145 Éster etílico del ácido {3-Ciclopentanocarbonil-4- (3- (4-etoxicarbonilmetiltiazol-2-il) -ureido} fenil }acético El éster etílico del ácido {3- Ciclopentanocarbonil-4- {3- (4-etoxicarbonilmetil-tiazol-2-il) -ureido} -fenil} -acético (205 mg) se prepara del éster etílico del ácido (4-amino-3 -ciclopentanocarbonil-fenil) acético (138 mg, 0.5 mmol) y acetato etil-2-amino-4-tiazolilo (93 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 488 (M+l)+ M ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.24 (t, 6H) , 1.67 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.61(s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 4.17 (m, 4H) , 4.18 (m, 3H) , 6.69 (s, 1H) , 7.42- (d, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 11.64 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 146 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol -2-il) -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea (149 mg) se prepara de 2-ciclopentanocarbonil-4-metilanilina (102 mg, 0.5 mmol) y 5-metanosulfonil-tiazol-2-il-amina (106 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 408 (M+l) + R N XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.65-1.77 (m, 4H) , 1.88-1.97 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 3. 81 (?,??), 7.41 (dd, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 11.57 (br, 1H) , 11.95 (br, 1H) ppm.
E emplo 147 Ester etílico del ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico El éster etílico del ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico (3.6 g) se prepara de 2-ciclopentanocarbonil-4-me il-anilina (2.04 g, 10 mmol) y acetato de etil-2 -amino-4-tiazol (1.72 g, 10 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 402 (M+l)+ RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.35 (t, 3H) , 1.62-1.78 (m, 4H) , 1.83-1.96 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.74 (p, 1H) , 4.33 (q, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.25 (br, 1H) , 11.84 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 148 Ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol- -carboxílico El ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico (3.2 g) se prepara de éster etílico del ácido 2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico (3.6 g, 8.95 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 374 (M+l)+ RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.58 (m, 4H) , 1.73 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.22 (br, 1H) , 10.92 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 149 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxamida La 2- [3- (2-Ciclbpentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxamida (145 mg) se prepara de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico (187 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z): 373 (M+l)+ RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.61 (m, 4H) , 1.73 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.68 (S, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 10.73 (br, 1H) , 11.86 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 150 2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acetamida 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetamida (325 mg) se prepara de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il-acético (386 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 387 ( +l) + R ¾ (400 Hz, DMS0-d6) : d 1.60 (m, 4H) , 1.73 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 10.63 (br, 1H) , 11.81 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 151 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-metil-acetamida 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tia.zol-4-il } -N-metilacetamida (346 mg) se prepara de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-acético (386 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general . LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+ RMN LH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.70 (m, 4H) , 1.88 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.79 (d, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.77 (p, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.77 (br, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 9.15 (br, 1H) , 11.70 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 152 Cloruro de 4- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acetil) -1-metilpiperazinio La 4- (2- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acetil) -1-metil-piperazina (337 mg) se prepara de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-acético (386 mg, 1.0 mmol) y N-metilpiperazina siguiendo el procedimiento general K. El cloruro de 4- (2- { 2 - [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acetil) -1-metil-piperazinio (392 mg) se prepara de 4- (2- {2- [3 - (2 -ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetil) -1-metil-piperazina (386 mg, 1.0 mmol) por tratamiento con cloruro de hidrógeno anhidro (5 mi, 4.0 M solución en dioxano) seguido por recolección del producto sólido . LC-MS (m/z) : 471 (M+l) + MN XH (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.60 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.76 (d, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.73 (d, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 4.22 (d, 1H) , 4.44 (d, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , (d, 1H) , 10.63 (br, 1H) , 10.82 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 153 1- [4-Metil-2- (2-metilpropoxi) fenil] -3-tiazol-2 -il-urea 3- (2-Metilpropoxi) -4-nitrotolueno (0.78 g) se prepara de 2-metilpropanol (0.46 ml, 5.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se reduce para dar 4-metil-2- (2-metilpropoxi) nilina (0.47 g) siguiendo el procedimiento general C. La N- [4-Metil-2- (2-metilpropoxi) fenil] -N1 -(tiazol-2-il) urea (210 mg) se prepara de 4-metil-2- (2-metilpropoxi) anilina (179 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 306 (M+l)+ RMN ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.01 (d, 6H) , 2.16 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 3.78 (d, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 9.30 (br, 1H) , 10.72 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 154 Ácido (2- [3- (4-Metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4 -il} -acético El éster etílico del ácido [ 2 - [3- (4-Metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (485 mg) se prepara de 4-metil-2- (2-metilpropoxi) anilina (360 mg, 2.0 mmol) y 2-amino-4-tiazolilacetato de etilo (372 mg, 2.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. La hidrólisis de este éster siguiendo el procedimiento general J da el ácido {2- [3- (4- metil-2- [2 -metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (400 mg) . LC-MS (m/z) : 464 ( +l)+ RMN ¾ (400 MHz, DIVISO-d6) : d 1.01 (d, 6H) , 2.07 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 3.77 (d, 2H) , 6.67 (d, 1H) , 6.81 (s, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 8.01 (br, 1H) , 11.45 (br, 1H) , 12.35 (br, 1H) ppm.
Ejemplo 155 {2- [3- (4-Metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4- il } -N-metil-acetamida La {2- [3- (4-Metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) - ureido] -tiazol-4-il } -N-metil-acetamida (150 mg) se prepara del ácido (2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] - tiazol-4-il}-acético (182 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 477 (M+l)+ RM ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.00 (d, 6H) , 2.06 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.40 (s, 2H) , 3.68 (d, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 6.59 (d, 2H) , 7.40 (br, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.08 (br, 1H) , 11.27 (br, 1H) ppm.
EJEMPLO 157 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-metil-tiazol- 2-il) -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- metil-tiazol-2-il) -urea (66 mg, 77%) se preparó de (2-amino- 5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (51 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 344 (M+l)+; RMN ¾ (400 Hz , CDC13) : d 1.60-175 (m, 4H) , 1.80-194 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 3.73 (p, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.44 (br, 1H) , y 11.66 (br, 1H) .
La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-metoximetil-tiazol-2-il) -urea (64 mg, 69%) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (50 mg, 0.25 mmol) y 4-metoximetil-tiazol-2-ilamina (54 mg, 0.375 mmol) siguiendo el procedimiento general D para dar el compuesto del título. LC-MS (m/z) : 373 ( +l)+; RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 4.44 (s, 3H) , 6.78 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 10.52 (br, 1H) , y 11.64 (br, 1H) .
Ejemplo 159 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol- 2-il) -urea La 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-hidroximetil-tiazol-2-il] -urea (1.8 g, 5 mmol) en CH2C12 (40 mL) a Ó °C se adicionó Et3N (2.88 mL, 20 mmol), sulfóxido de dimetilo (10 mL) seguido por trióxido de azufre-piridina (2.38 g, 15.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante l y luego se vertió en agua (30 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio 1.0 N (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) , salmuera (1.x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna (sílice, Hexanos/ EtOAc, 20-50%) para obtener 1- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2- il) -urea (1.59 g, 86%) como un sólido blanco. LC-MS (m/z) : 358 (M+l)+; RMN H (400 MHz, DMS0-de) : d 1.64 (m, 4H) , 1.74 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.89 (p, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , y 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 160 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4 -hidroximetil- tiazol-2-il) -urea La 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- hidroximetil-tiazol-2-il) -urea (2.66 g, 92%) se preparó de éster metílico del ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4- metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilacético (3.2 g, 8.0 mmol) siguiendo el procedimiento general J para dar el compuesto del titulo. LC-MS (m/z) : 360 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1.75 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 5.20 (t, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.66 (br, 1H) , y 11.72 (br, 1H) .
Ejemplo 161 1- (4-Clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea La 1- (4-Clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentano-carbonil-4-metil-fenil) -urea (2.16 g, 57.1%) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (2.03 g, 10.0 mmol) y 4-clorometil-tiazol-2-ilamina (1.72 g, 10.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 378 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.68 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 11.36 (br, 1H) , y 11.75 (br, 1H) .
Ejemplo 162 1- (4-Aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4 -metil-fenil) -urea A una solución de tiourea (7.6 g, 100 mmol) en metanol (150 mL) se adicionó 1 , 3 -dicloroacetona (12.7 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 3-4 horas. La mezcla se concentró in vacuo para dar el producto crudo como sal de clorhidrato. Esta sal luego se lavó con Et20 (3 x 200 mL) y se concentró in vacuo para dar 4-clorometiltiazol-2-ilamina en 95-100% de rendimiento . A una solución de 4-clorometil-tiazol-2-ilamina (7.45 g, 50.0 mmol) en mezcla de dioxano: agua (8:2) se adicionó ácido de sodio (4.87 g, 75.0 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2-3 h. La mezcla se concentró in vacuo para remover todo el dioxano y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL) , salmuera (2 x 200 mL) , se secó sobre (Na 2S0 ) y se concentró in vacuo para dar 4-azidometil-tiazol-2-ilamina en 70-90% de rendimiento. La (4-Azidometil-tiazol-2-ilamina) se sometió a la formación de urea al seguir el procedimiento general ? para dar la urea deseada (1- (4-azidometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea) en 65-85% de rendimiento . A una solución de (1- (4-azidometil-tiazol-2-il) -3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea) (7.7 g, 20 mmol) in.EtOH (100 mL) se adicionó cantidad catalxtica de paladio en carbón (200 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó (1 átomo) durante 3-4 horas para dar 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea. Este producto crudo luego se purificó por cromatografía en columna instantánea con DC :EtOAc (80:20 a 50:50) como eluyente para dar la amina deseada (5.7 g, 80%) . LC- S (m/z) : 359 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.48 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) , 1.82 (ra, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 3.46 (d, 2H) , 3.54 (p, 1H) , 3.76 (t, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 9.64 (br, 1H) , y 11.18 (br, 1H) .
Ejemplo 163 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-dimetilaminometil-tiazol-2-il) -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-dimetilaminometil-tiazol-2-il) -urea (79 mg, 82%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y (30 mg, 0.3 mmol) y dimetilamina (0.1 mL, solución 2.0 en THF) siguiendo el procedimiento general 0 para dar el compuesto del título. LC- S (m/z) : 387 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.62-1.72 (m, 4H) , 1.78-1.88 (m, 4H) , 2.23 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H), 3.70 (p, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 10.25 (br, 1H) , y 11.35 (br, 1H) .
Ejemplo 164 N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -acetamida La N- {2- [3- (2 -Ciclopentánocarbonil-4-raetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -acetamida (88 mg, 88%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC-MS (m/z) : 401 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.56 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 3.18 (t, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.18 (br, 1H) , y 11.58 (br, 1H) .
Ejemplo 165 l-{4- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-il} -3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea La l-{4- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -tiazol-2-il}-3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (425 mg, 87%) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (203 mg, 1.00 mmol) y 4- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] tiazol-2-ilamina (310 mg, 1.20 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 488 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 0.10 (s, 9H) , 0.85 (s, 6H) , 1.70-1.78 (m, 4H) , 1.82-194 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H) , 3.73 (p, 1H) , 3.87 (t, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.48 (br, 1H) , 11.68 (br, 1H) .
Ejemplo 166 Ester metílico del ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-acético El éster metílico del ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-acético (3.66 g, 91%) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (2.03 g, 10.0 mmol) y éster metílico del ácido 2-amino-tiazol-4-il-acético (2.05 g, 12.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 402 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.86 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 9.20 (br, 1H) , y 11.75 (br, 1H) .
Ejemplo 167 i- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -l-metil-3-tiazol-2-il-urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -1-metil-3-tiazol-2-il-urea (287 mg, 83%) se preparó de ciclopentil- (5-metil-2-metilamino-fenil) -metanona (217 mg, 1.00 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 344 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.84 (p, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.46 (s, 1H) , y 9.62 (br, 1H) .
Ejemplo 168 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (109 mg, 60 %) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (102 mg, 0.5 mmol) y 5-cloro-tiazol-2-ilamina (0.06 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 364 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 11.69 (br, 1H) .
Ejemplo 169 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea La . 1- (5-33romo-tiazol-2 -il) -3- (2-ciclopentano-carbonil-4-metil-fenil) -urea (127 mg, 62%) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (102 mg, 0.5 mmol) y 5-bromo-tiazol-2-ilamina (108 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 409 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 11.67 (br, 1H) .
Ejemplo 170 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-5-fluoro-fenil) -urea La 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentano-carbonil-5-fluoro-fenil) -urea (132 mg, 64%) se preparó de (2-amino-4-fluoro-fenil) -ciclopentil-raetanona (104 mg, 0.5 mmol) y 5-bromo-tiazol-2-ilamina (108 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 413 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.93 (ra, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 6.81 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 8.42 (dd, 1H) , 11.02 (br, 1H) , 12.16 (br, 1H) .
Ejemplo 171 Ester etílico del ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -4-metil-tiazol-5-carboxílico El éster etílico del ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -4-metil-tiazol-5-carboxílico (154 mg, 80 %) se preparó de (2-amino-5-m.etil-fenil) -ciclopentilmetanona (102 mg, 0.5 mmol) y éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (112 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 416 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.33 (t, 3H) , 1.66 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 4.28 (q, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.70 (s, !H), 8.48 (s, 1H) , 10.35 (br, 1H) , 11.81 (br, 1H) .
Ejemplo 172 Ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -4-metil-tiazol-5-carboxílico El ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -4-metil-tiazol~5-carboxílico (198 mg, 95 %) se preparó de éster etílico del ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -4-metil-tiazol-5-carboxílico (208 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z): 388 ( +l)+; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.66 (m, 4H) , 1.74 (m, 2?) , 1.94 (m, 2?) , 2.61 (s, 3?) , 2.65 (s, 3?) , 3.88 (m, 1?) , 7.42 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.20 (d, .1H) , 10.25 (br, 1H), 12.22 (br, 2H) .
Ejemplo 173 1- (2 ' -Amino- [4( 4 ' ] bitiazolil-2-il) -3- (2-ciclopent carbonil-4-metilfenil) -urea ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea (85 mg, 79%) se preparó de (2-Amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (51 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 428 (M+l)+; RM ½ (400 MHz, CDC13) : d 1.25 (m, 4H) , 1.73 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.77 (p, 1H) , 5.24 (br, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.42 (br, 1H) , y 11.78 (br, 1H) .
Ejemplo 174 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida La 2- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida (88 mg, 82%) se preparó de ácido 2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil - -metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 431 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.80 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 4.21 (p, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , y 11.52 (br, 1H) .
Ejemplo 175 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -urea (92 mg, 80%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 457 (M+l)+; RM XE (400 MHz , CDC13) : d 1.64 (m, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.96-3.14 (dd, 2H) , 3.49 (t (2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.72 (p, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.70 (br, 1H) , y 11.28 (br, 1H) . - Ejemplo 176 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N- (4-metilpiperazin-l-il) -acetamida La 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -N- (4-metilpiperazin-l-il) -acetamida (105 mg, 87%) se preparó de ácido 2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 485 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.66 (m, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.02 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.53 (t (2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.76 (p, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 5.36 (br, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.82 (br, 1H) , y 11.46 (br, 1H) .
Ejemplo 177 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -N- (2 -raorfolin-4-il-etil) -acetamida La 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -N- (2-morfolin-4-il-etil) -acetaraida (108 mg, 86%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 500 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.22 (t, 2H) , 1.35 (t, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.88 (s, 2H) , 2.96 (m, 4H) , 3.22 (t, 4H) , 3.77 (p, 1H) , 5.30 (br, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.14 (br, 1H) , y 11.32 (br, 1H) .
Ejemplo 178 metilamida del ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico La metilamida del ácido 2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico (77 mg, 80%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 387 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.74 (m, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.00 (d, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 3.78 (p, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.51 (br, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , y 11.88 (br, 1H) .
Ejemplo 179 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-tnetil-fenil) -3- [4- (morfolina-4-carbonil) -tiazol-2 -il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(morfolina-4-carbonil) -tiazol-2 -il] -urea (92 mg, 80%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-ilacético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC- S (m/z) : 443 ( +l)+; R N ¾ (400 MHz , CDC13) : d 1.70 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 3.82 (m, 1H) , 6.69 (s , 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.83 (br, 1H) , y 11.86 (br, 1H) .
Ejemplo 180 N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acetil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetil) -metanosulfonamida (88 mg, 76%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-ilacético (97 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 465 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 3.30 (a, 2H) , 3.81 (p, 1H) , 4.83 (br, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 10.70 (br, 1H) , y 11.72 (br, 1H) .
Ejemplo 181 N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carbonil } -metanosulfonamida Nr {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carbonil } -metanosulfonamida (103 rag, 91%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mraol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 451 (M+l)+; RMM ¾ (400 MHz, CDC13)' : d 1.74 (m, 4H) , 1.94 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 3.32 (p, 1H) , 4.66 (br, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 8.22 (br, 1H) , 8.40 (d, 1H) , y 11.68 (br, 1H) .
Ejemplo 182 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [3- (2-dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-{4- [3- (2-dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2 -il } -urea (86 m9' 73%) se preparó de ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mraol) siguiendo el procedimiento general M. LC-MS (m/z) : 473 (M+l)+; RMN XE (400 MHz, CDCl3) : d 1.40 (t, 2H) , 1.72 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.16 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.88 (m, 2H) , 3.13 (s, 2H) , 3.70 (p, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.44 (br, 1H) , 8.92 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) , y 11.90 (br, 1H) .
Ejemplo 183 Ácido (3- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4~metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -ureido) -acético El ácido (3-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - reido] -tiazol-4-il-metil}-ureido) -acético (96 mg, 83%) se preparó de ácido 2- [3- (2 -ciclopentanocarboi.il -4-metilfenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) y éster metílico de glicina (48 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general M seguido por hidrólisis usando el procedimiento general J. LC- S (m/z) : 460 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.84 (p, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.42 (br, 1H) , 8.94 (br, 1H) , 9.86 (br, 1H) , 10.26 (br, 1H) , y 11.64 (br, 1H) .
Ejemplo 184 Sal de clorhidrato de éster 2 -dimetilamino-et lico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -carbámico La sal de clorhidrato de éster 2-dimetilamino-etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-carbámico (103 mg, 87%) se preparó del ácido 2~ [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mmol) y 2-N,N~dimetiletanol (0.05 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general M seguido por tratamiento con HCl en éter. LC-MS (m/z) : 474 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.42 (t, 2H) , 1.74 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.28 (s, 6H) , 2.39 (s, 3H) , 2.9S (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 3.74 (p, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.72 (s; 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.12 (br, 1H) , 10.34 (br, 1H) , y 11.22 (br, 1H) .
Ejemplo 185 N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} - 1 ,?' -dimetilsulfamida La N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazbl-4-ilmetil} -?' ,?' -dimetilsulfamida (104 mg, 89%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoil (0.06 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC-MS (m/z) : 466 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.72 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 3.72 (p, 1H) , 4.22 (d, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 7.03 (br, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 9.72 (br, 1H) , y 11.66 (br, 1H) .
Ejemplo 186 Ester metílico del ácido 3- [{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } - (2-metoxicarbonil-etil) -amino] -propiónico El éster metílico del ácido 3- [{2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - iazol-4-il-metil} - (2-raetoxicarbonil-etil) -amino] -propiónico (114 mg, 86%) se preparó al calentar 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0-25 mmol) con metilacrilato (0.1 mL, 1.1 mmol) y Cs2C03 (325 mg, 1.0 mmol) en THF (5 mL) at 60 °C durante 2h seguido por purificación en columna [sílice, DCM:acetato de etilo (80:20 a 20:80) ] . LC-MS (m/z):-531 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.68 (m, 4H) , 1.84 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 2.16 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 2.45 (t, 4H) , 3.66 (m, 4H) , 3.72 (p, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 10.54 (br, 1H) , y 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 187 Ester metílico del ácido ( {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metoxicarbonilmetil-amino) -acético ácido ({2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metoxicarbonilmetil-amino) -acético (99 mg, 79%) se preparó al tratar 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) con bromoacetato de metilo (0.04 inL, 0.5 mmol) y piridina (0.082 mL) en DCM (5 mL) a 60 °C durante 2 h seguido por purificación en columna [sílice, DCM: acetato de etilo (80:20 a 20:80) ] . LC-MS (m/z) : 503 ( +l)+; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.53 (m, 4H) , 1.76 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.59-2.74, (m, 6H) , 3.50 (s, 6H) , 3.62 ( , 1H) , 6.69 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.58 (br, 1H) , y 11.28 (br, 1H) .
Ejemplo 188 Ácido (Carboximetil- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil- fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -amino) -acético El ácido (Carboximetil- {2- [3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4- ilmetil } -amino) -acético (44 mg, 88%) se preparó de éster metílico del ácido ( {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil- fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-metoxicarbonilmetilamino) - acético (50 mg, 0.1 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 474 (M+l)+; RN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 1.53 (m, 4H) , 1.76 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.63 (s, 2H) , 2.74 (s, 4H) , 3.72 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.66 (br, 1H) , 10.08 (br, 2H) , y 11.46 (br, 1H) .
Ejemplo 189 N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - tiazol-4-ilmetil} -2-dimetilamino-acetamida La N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ureido] -tiazol-4-il-metil}-2-dimetilamino-acetamida (86 mg, 78%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y N, -N-dimetilglicina (0.30 mg, 0.30 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 444 (M+l)+; RMN aH (400 MHz, CDC13) : d 1.70 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 4.28 (d, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.44 (br, 1H) , 9.22 (br, 1H) , y 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 190 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- guanidinometil-tlazol-2-il) -urea A una solución de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea (90 mg, 0.25 mraol) en THF (10 mL) se adicionó pirrol-l-carboxamidina (54 mg, 0.50 mmol) y DIEA (90 µ?>) . La mezcla de reacción, se calentó 60 °C durante 3 h y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea [sílice, DCM:acetato de etilo (50:50 a 10:90)] para producir 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-guanidinometil-tiazol-2-il) -urea (88 mg, 88%) . LC-MS (m/z) : 401 ( +l)+; R N ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.50 (m, 4H) , 1.72 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 3.08 (q, 1H) , 3.62 (p, 1H) , 4.26 (br, 2H) , 4.32 (t, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.96 (br, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.70 (br, 1H) , y 10.92 (br, 1H) .
Ejemplo 191 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (4-S-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(4-S-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea (78 mg, 69%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (358 mg, I.0 mmol) y t-Boc-L-alanina (100 mg, 0.80 mmol) siguiendo el procedimiento general U. LC-MS (m/z) : 456 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.43 (d, 3H) , 1.64 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.56 (q, 1H) , 3.74 (p, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 5.52 (br, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 9.84 (br, 1H) , y II.44 (br, 1H) .
Ejemplo 192 1- (4-{ [Bis- (3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -metil} -tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea La 1- (4- { [Bis- (3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -metil}-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil)-urea (110 mg, 85%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y imidazol-2-carboxialdehído (48 mg, 0.50 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 519 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.58 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.10 (s, 2H) , 3.51 (s, 4H) , 3.64 (p, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.70 (br, 2H) , 9.74 (br, 1H) , y 11.30 (br, 1H) .
E emplo 193 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (?' ,?' ,N" ,N»-tetrametilguanidinometil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (4-Aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) en DMF se adicionaron HBTU (94 mg, 0.25 mmol) y DIEA (90 1.14 La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea [sílice, DCM:acetato de etilo (50:50 a 10:90)] para producir 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (?' ,?' ,N" ,N"-tetrametil-guanidinometil) -tiazol-2-il] -urea (92 mg, 81%) . LC-MS (m/z) : 457 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.66 (m, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.96 (s, 12H) , 3.76 (p, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 10.54 (br, 1H) , y 11.58 (br, 1H) .
Ejemplo 194 {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-raetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -amida del ácido 2 -amino-etanosulfónico La {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 -metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -amida del ácido 2-Amino-etanosulfónico (104 mg, 83%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y cloruro de 2- (l,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2 -il ) -etanosulfonilo (70 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general T. Este compuesto intermedio se desprotegió al calentar con exceso de hidrazina (0.2 mL, 1.0 . en THF) . LC- S (m/z) : 466 (M+l)+; R ¾ (400 MHz , CD30D) : d 1.68 (m„ 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.22 (t, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.76 (p, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 4.84 (br, 1H) , 5.38 (br, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 10.22 (br, 1H) , y 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 195 N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-iltnetil } -2 -metanosulfonilamino-acetamida La N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -2-metanosulfonilamino-acetamida (103 mg, 84%) se preparó de 2-amino-N- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -acetamida (104 mg, 0.25 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.04 ruL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 494 ( +l)+; R N ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.70 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.28 (t, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.74 (p, 1H) , 4.16 (d, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.96 (br, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.44 (br, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 10.58 (br, 1H) , y 11.28 (br, 1H) .
Ejemplo 196 Ácido { [ ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-carbamoil) -metil] -amino} -acético El { [ ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -carbamoil) -metil] -amino} -acético (44 mg, 88%) se preparó de éster metílico del ácido ({2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metoxicarbonilmetilamino) -acético (50 mg, 0.1 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 474 (?+1)\· R N XH (400 MHz , CD30D) : d 1.58 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.79 (d, 2H) , 3.58 (d, 2H) 3.70 (m, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 4.96 (br, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.03 (br, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.66 (br, 1H) , 10.08 (br, 1H) , y 11.46 (br, 1H) .
Ejemplo 197 Éster metílico del ácido { [ ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-carbamoil) -metil] -amino} -acético El éster metílico del ácido { [ ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbon.il -4 -metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -carbamoil) -metil] -amino} -acético (44 mg, ' 88%) se preparó al tratar 2-amino-N- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4- ilmetil} -acetamida (104 mg, 0.25 mmol) con bromoacetato de metilo (0.023 mL, 0. 25 mmol) en THF (5 mL) a 60 °C durante 2 h seguido por purificación en columna [sílice, DCM : acetato de etilo (80:20 a 20:80)] . LC-MS (m/z) : 488 (M+l)+; RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.64 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.66 (s, 2H) , 2.78, (s, 2H) , 3.18 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.06 (br, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.86 (br, 1H) , 9.74 (br, 1H) , y 11.46 (br, 1H) .
Ejemplo 198 Ácido 3- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -sulfamoil) -propiónico El ácido 3- ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metil}-sulfamoil) -propiónico (85 mg, 87%) se preparó de éster metílico del ácido 3-({2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -sulfamoil) -propiónico (101 mg, 0.20 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 495 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 1.74 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 3.12 (t, 2H) , 3.48 (t, 2H) , 3.72 (p, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 9.54 (br, 1H) , 10.88 (br, 1H) , 11.12 (br, 1H) , y 11.54 (br, 1H) .
Ejemplo 199 N- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -2-metanosulfonil-acetamida La N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -2-metanosulfonil-acetamida (103 mg, 84%) sé preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y ácido metanosulfonilacético (55 mg, 0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC-MS (m/z) : 479 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD30D) : d 1.68 (ra, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.78 (s, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 4.08 (d, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 7.04 (br, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.52 (br, 1H) , y 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 200 Ester etílico del ácido 1- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperidina-S-3-carboxílico El éster etílico del ácido l~{2-[3-(2-Ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-piperidina-S-3-carboxílico (107 mg, 86%) se preparó de 2- [3-(2-1- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y éster etílico del ácido piperidina-S-3-carboxílico (40 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 499 ( +l) +; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.22 (t, 3H) , 1.63-1.70 (m, 6H) , 1.89 (m, 4H) , 2.22 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 3.00 (d, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.72 (p, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 10.50 (br, 1H) , y 11.50 (br, 1H) .
Ejemplo 201 Ácido l-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4 -ilmetil } -piperidina-S-3 -carboxílico El ácido 1- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-piperidina-S-3-carbox£lico (104 mg, 81%) se preparó de éster etílico del ácido l-{2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperidina-S-3-carboxílico (135 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 471 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.58-1.64 (m, 4H) , 1.84-1.96 (m, 6H) , 2.16 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.34-3.49 (m, 2H) , 3.66 (d, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.34-4.50 (m, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 10.20 (br, 1H) , y 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 202 Éster metílico del ácido ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -amino) - (tetrahidro-piran-4-il) -acético El éster metílico del ácido ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-amino) - (tetrahidro-piran-4-il) -acético (113 mg, 88%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3 - (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y éster metílico del ácido amino- (tetrahidro-piran-4-il) -acético (44 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O . LC-MS (m/z) : 515 ( +l)+; R XH (400 MHz, CDC13) : d 1.42 (m, 4H) , 1.66-1.73 (ra, 4H) , 1.80-193 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.14 (d, 2H) , 3.32 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.72 (p, 1H) , 3.78 (d, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.24 (br, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.42 (br, 1H) , 9.78 (br, 1H) , y 11.50 (br, 1H) .
Ejemplo 203 Ácido ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-iltnetil} -amino) - (tetrahidro-piran-4-il) -acético El ácido ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metil} -amino) - (tetrahidro-piran-4-il) -acético (87 mg, 87%) se preparó de éster metílico del ácido ({2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -amino) - (tetrahidro-piran-4-il) -acético (128 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general J.
LC-MS (m/z) : 501 (M+l)+; MN ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.48 (m, 4H) , 1.68-1.75 (m, 4H) , 1.82-192 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.36 (d, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 3.74 (p, 1H) , 3.82 (d, 2H) , 5.24 (br, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.62 (br, 1H) , 10.38 (br, 1H) , y 11.20 (br, 1H) .
Ejemplo 204 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3 - {4- [ (2-morfolin-4-il-etilamino) -metil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [ (2-morfolin-4-il-etilamino) -metil] -tiazol-2-il } -urea (97 mg, 82%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y 2-morfolin-4-il-etilamina (35 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 472 (M+l)+; R ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 1.66 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 2.50 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 3.59-3.64 (m, 6H) , 3.70 p, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 5.88 (br, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 10.08 (br, 1H) , y 11.28 (br, 1H) .
Ejemplo 205 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea (83 mg, 78%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y (30 mg, 0.3 mmol) y morfolina (0.25 mL, 0.3 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 429 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 1.62-1.80 (m, 4H) , 1.80-1.94 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 3.70 (t, 4H) , 3.75 (m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 9.75 (br, 1H) , y 11.58 (br, 1H) .
Ejemplo 206 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (3-oxo-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(3-oxo-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea (79 mg, 82%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y piperazina-2-ona (30 mg, 0.30 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 442 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.60-1.74 (m, 4H) , 1.80-1.94 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.73 (p, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.32 (d; 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.78 (br, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 10.44 (br, 1H) , y 11.40 (br, 1H) .
Ejemplo 207 Ester etílico del ácido (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -piperazin-l-il) -acético El éster etílico del ácido (4-{2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4- ilmetil}-piperazin-l-il) -acético (79 mg, 82%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y éster etílico del ácido piperazin-l-il-acético (43 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 514 ( +l)+; RMN XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.28 (t, 3H) , 1.46-1.62 (m, 4H) , 1.66-1.86 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.40-3-64 (m, 4H) , 3.83 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 11.14 (br, 1H) , y 11.62 (br, 1H) .
• Ejemplo 208 Ácido (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -acético El ácido (4- {2- [3 - (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metil } -piperazin-l-il) -acético (40 mg, 83%) se preparó de éster etílico del ácido (4-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -acético (52 mg, 0.10 ramol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 486 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.44-1.58 (m, 4H) , 1.62-1.80 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.98 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.62 (p, 1H) , 4.02-4.18 (m, 8H) , 7.00 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 9.54 (br, 1H) , 10.78 (br, 1H) , y 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 209 Éster etílico del ácido 3- (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -propiónico El éster etílico del ácido 3- (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -propiónico (118 mg, 89%) se preparó de 2- [3- (2-1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (89 mg, 0.25 mmol) y éster etílico del ácido 3-piperazin-l-il-propiónico (61 mg, 0.30 mmol) siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 528 (M+l) +; RN ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 1.24 (t, 3H) , 1.44-1.64 (m, 4H) , 1.64-1.80 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.22-3.38 (m, 6H) , 3.40-3-64 (m, 4H) , 3.83 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 11.04 (br, 1H) , y 11.22 (br, 1H) .
Ejemplo 210 Ácido 3- (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -propiónico El ácido 3- (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4~ metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-piperazin-l-il) -propiónico (38 mg, 76%) se preparó de áster etílico del ácido 3 - (4-{2 - [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -piperazin-l-il) -propiónico (53 mg, 0.10 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 500 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.42-1.60 (ra, 4H) , 1.64-1.78 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 3.38-3.44 (m, 6H) , 3.48-3.66 (m, 4H) , 3.77 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 9.88 (br, 1H) , 10.38 (br, 1H) , y 11.34 (br, 1H) .
Ejemplo 211 Ácido (3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -ureido) -acético El éster metílico del ácido (3-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -ureido) -acético (106 mg, 90%) se preparó del ácido 2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tizol-4-il-acético (97 mg, 0.25 mrnol) y éster metílico de glicina (48 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general M. LC-MS (m/z) : 460 ( +l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.73 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.78 (p, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.44 (br, 1H) , 8.92 (br, 1H) , 9.96 (br, 1H) , y 11.68 (br, 1H) .
Ejemplo 212 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea (78 mg, 69%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (358 mg, 1.0 mmol) y t-Boc-glicina (90 mg, 0.80 mmol) siguiendo el procedimiento general U. LC-MS (m/z) : 442 (M+l)+; R ½ (400 MHz, CDCl3) : d 1.66 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.76 (p, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 5.48 (br, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.66 (br, 1H) , y 11.64 (br, 1H) .
Ejemplo 213 Ácido 4- ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -sulfamoil) -benzoico El ácido 4- ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metil } -sulfamoil) -benzoico (78 mg, 58%) se preparó de 1- (4-aminometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC-MS (m/z) : 543 (M+l) +; RMN ½ (400 MHz , CD3OD) : d 1.73 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 3.68 (m, 2H) , 3.74 (p, 1H) , 5.88 (br, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.76 (br, .1H) , 10.38 (br, 1H) , y 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 214 Ester metílico del ácido 3- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -sulfamoil) -propiónico El éster metílico del ácido 3- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-sulfamoil) -propionico (116 mg, 91%) se preparó de 1- (4-aminometiltiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (90 mg, 0.25 mmol) y 3-clorosulfonil-propiónico ácido metil ester (47 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC-MS (m/z) : 509 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 1.73 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.74 (p, 1H) , 4.06 (d, 2H) , 4.26 (s, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.76 (br, 1H) , 10.38 (br, 1H) , y 11.52 (br, 1H) .
Ejemplo 215 Éster etílico del ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (154 mg, 80 %) se preparó de 2 -amino-4-metil-fenil-ciclopentilmetanona (102 mg, 0.5 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (112 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 416 (M+l)+; RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.26 (t, 3H) , 1.69 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.7.81 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 9.48 (br, 1H) , 11.82 (br, 1H) .
Ejemplo 216 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (175 mg, 90%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (208 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 388 ( +l)+; R N ¾ (400 MHz , DMSO-ds) : d 1.74 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.56 (s 2H) , 3.84 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 10.96 (br, 1H) , 12.22 (br, 1H) , 12.40 (br, 1H) .
Ejemplo 217 Éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético El éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluorol-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (168 mg, 80%) se preparó de 2 -amino-4 -fluoro metil-fenil-ciclopentilmetanona (103 mg, 0.5 mmol) y acetato de etil-2 -amino-4-tiazolilo (112 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 420 (M+l)+; RMN 1H (400 Hz, CDCl3) : d 1.26 (t, 3H) , 1.69 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 3.67 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 7.93 (t, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 10.20 (br, 1H) , 11.90 (br, 1H) .
Ejemplo 218 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5~metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (180 mg, 92%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-5-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (209 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J.
LC-MS (m/z) : 392 (M+l)+; RMN ZH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.61 (m, 4H) , 1.74 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 3.57 (s 2H) , 3.8 (m, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 8.21 (m, 2 H) , 11.23 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 219 Ester . etílico del ácido {2- [3- (4-Bromo-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El éster etílico del ácido {2- [3- (4-Bromo-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (192 mg, 80 %) se preparó de 2-amino-5-bromo-fenil-ciclopentilmetanona (134 mg, 0.5 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (112 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 481 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.27 (t, 3H) , 1.70 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) , 3.67 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.53 (br, 1H) , 9.59 (br, 1H) , 11.56 (br, 1H) .
Ejemplo 220 Ácido {2- [3- (4-Bromo-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] - tiazol-4-il } -acético El ácido {2- [3- (4-Bromo-2~ciclopentanocarbonil- fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (204 mg, 90 %) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (4-bromo-2- ciclopentanocarbon.il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (240 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 453 (M+l)+; RM aH (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.72 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) , 3.54 (s 2H) , 3.78 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 8.10 (br, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 10.65 (br, 1H) , 11.70 (br, 1H) , 12.40 (br, 1H) .
Ejemplo 221 Éster etílico del ácido {4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] - 3-ciclopentanocarbonil-fenil} -acético El éster etílico del ácido {4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3 -ciclopentanocarbonil-fenil } -acético (157 mg, 72%) se preparó de etil (4-metilcarboxi) -2-ciclopentanoilanilina (138 mg, 0.5 mmol) y 5-cloro-tiazol-2-ilamina (81 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 436 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.90 (t, 3H) , 1.62 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.62 (m, 4H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.85 (m, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 10.79 (br, 1H) , 12.10 (br 1H) .
Ejemplo 222 Ácido {4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil } -acético El ácido {4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil} -acético (180 mg, 88 %) se preparó de éster etílico del ácido {4- [3- (5-cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonilfenil } -acético (218 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 408 (M+l) · R 2H (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.73 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) , 3.35 (s, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 12.20 (br, 1H) , Ejemplo 223 2-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil}-N- (2-metanosulfonil-etil) -acetamida La 2-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil}-N- (2-metanosulfonil-etil) -acetamida (180 mg, 70 %) se preparó de ácido {4- [3- (5-cloro-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil}-acético (204 mg, 0.5 mmol) y 2-metanosulfonil-etilamina (62 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K.
LC-MS (m/z) : 514 (M+l)+; R N 2H (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.75 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.97 (s, 3H) , 3.07 (g, 2 H) , 3.23. (t, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.84 (m, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.35 (t, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 12.01 (br, 1H) .
Ejemplo 224 Éster etílico del ácido [2- (3- {2-Ciclopentanocarbonil-4- [ (2-metanosulfonil-etilcarbamoil) -metil] -fenil } -ureido) -tiazol-4-il] -acético El éster etílico del ácido [2-(3-{2-Ciclopentanocarbonil-4- [ (2-metanosulfonil-etilcarbamoil) -metil] -fenil } -ureido) -tiazol-4-il] -acético (174 mg, 65%) se preparó de 2- (4-amino-3-ciclopentanocarbonil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-etil) -acetamida (176 mg, 0.5 mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (112 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 565 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.28 (t, 3H) , 1.65 (m, 4H) , 1.79 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.31 (t, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.83 (m, 1H) , 4.20 (m, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.35 (t, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 12.01 (br, 1H) , Ejemplo 225 Ácido 2- (3- {2-Ciclopentanocarbonil-4- [2 -metanosulfonil-etilcarbamoil) -metil] -fenil} -ureido) -tiazol-4-il-acético metanosulfonil-etilcarbamoil) -metil] -fenil } -ureido) -tiazol-4-il-acético (214 mg, 80%) se preparó de éster etílico del ácido 2- (3- (2-ciclopentanocarbonil-4- [2-metanosulfonil-etilcarbamoil) -metil] -fenil} -ureido) -tiazol-4-il-acético (282 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 537 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.65 (m, 4H) , 1.79 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 3.22 (t, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.33 (t, 1H) , 10.70 (s, 1H) , 11.84 (br, 1H) , Ejemplo 226 Ester etílico del ácido [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-[1,3,4] tiadiazol-2-il-ureido) -fenil] -acético El éster etílico del ácido 3 -Ciclopentanocarbonil- 4- (3- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-il-ureido) -fenil] -acético (147 mg, 73 %) se preparó de éster etílico del ácido (4-amino-3-ciclopentanocarbonil-fenil) -acético (138 mg, 0.5 mmol) y [1 , 3 , ] tiadiazol-2-ilamina (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 403 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.27 (t, 6H) , 1.67 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.17 (m, 4 H) , 7.46 (d, 1H) , 7.89 (s, 2 H) , 8.47 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 10.40 (br, 1H) , 11.89 (br, 1H) .
E emplo 227 1- [2-Ciclopentanocarbonil-4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -fenil] -3-tiazol-2-ilurea La 1- [2-Ciclopentanocarbonil-4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -fenil] -3-tiazol-2-ilurea (151 mg, 68 %) se preparó de ácido [3-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acético (186 mg, 0.5 mmol) y morfolina (44 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general. K. LC-MS (m/z) : 443 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3/D SO-ds) : d 1.67 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 3.51 (t, 4H) , 3.69 (t, 4H) , 3.74 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.52 (br, 2H) , 11.32 (br, 1H) .
Ejemplo 228 1- {2-Ciclopentanocarbonil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -fenil } -3-tiazol-2-il-urea La 1- {2-Ciclopentanocarbonil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -fenil}-3-tiazol-2-il-urea (137 mg, 60 %) se preparó de ácido [3-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acético (186 mg, 0.5 mmol) y N-metil pipera2ina (50 mg, 0.5 mmol) - siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 456 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDCl3/DMSO-de) : d 1.67 (m, 4H) , 1.89 (tn, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 3.51 (t, 4H) , 3.61 (s, 2H) , 3.69 (ra, 5H) , 6.92 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 11.56 (br, 1H) , 11.57 (br, 1H) .
Ejemplo 229 Ácido {2- [3-Ciclopentanocarbonil-4~ (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acetilamino} -acético El éster ter-butílico del ácido {2- [3-Ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acetilamino} -acético (158 mg, 65 %) se preparó de ácido [3-ciclopentanocarbonil-4- (3 -tiazol-2-ilureido) -fenil] -acético (186 mg, 0.5 mmol) y éster ter-butílico de glicina (60 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. El éster intermedio (122 mg, 0.25 mmol) en la hidrólisis con TFA dio ácido {2- [3^-ciclopentanocarbonil-4- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acetilamino} -acético (86 mg, 80%). LC-MS (m/z) : 431 (M+l)+; R N XH (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) : d 1.67 (m, 4H) , 1.94 (m, 4H) , 3.69 (dd, 2H) , 3.82 (m, 3H) , 3.95 (t, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 12.16 (br, 1H) .
Ejemplo 230 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilcarbamoilmetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metilcarbamoilmetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (153 mg, 65 %) se preparó de 2- (4-amino-3 -ciclopentano-carbonilfenil) -N-metil-acetamida (130 mg, 0.5 mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (112 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. El éster intermedio (236 mg, 0.5 mmol) en la hidrólisis siguiendo el procedimiento general J dio ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilcarbamoilmetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (167 mg, 75%) . LC-MS (m/z) : 445 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.62 (m, 4H) , 1.74 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.57 (d, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H), 7.96 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.69 (s, 1H) , 11.96 (br, 1H) .
Ejemplo 231 Éster etílico del ácido {3-Ciclopentanocarbonil-4- [3-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil } -acético éster etílico del ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- [3- (4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil} -acético (153 mg, 65 %) se preparó de éster etílico del ácido (4-amino-3-ciclopentanocarbonil-fenil) -acético (138 mg, 0.5 mmol) y 2- (2~amino-tiazol-4-il) -N-metil-acetamida (103 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 473 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.26 (t, 3H) , 1.70 (m, 4H) , 1.86 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 2.81 (d, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.71 (br, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 9.39 (br, 1H) , 11.71 (br, 1H) .
Ejemplo 232 2- (3 -Ciclopentanocarbonil-4- [3- (4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil} -N-metil-acetamida El ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- [3- (4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil} -acético (155 mg, 70 %) se preparó de éster etílico del ácido {3-ciclopentanocarbonil-4- [3- (4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil } -acético (236 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. El ácido (222 mg, 0.5 mmol) se acopló con 1 N metilamina siguiendo el procedimiento general K dio 2- {3 -ciclopentanocarbonil-4- [3- (4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2-il) -ureido] -fenil} -N-metil-acetamida (137 mg, 60%). LC-MS (m/z) : 458 (M+l)+; R N ½ (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) : d 1.69 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) , 2.65 (d, 3H) , 3.68 (d, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 7.14 (br, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.75 (dd, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 11.13 (br, 1H) .
Ejemplo 233 1- (2-Ciclopentanocarbon.il- -metil-fenil) -3- {4- [2- (piridin-2-iloxi) -etil] -tiazol-2-il] -urea A una solución de ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (0.38g, 1.0 mmol) en THF (5mL) a 0°C se adicionó solución 1.0 M de BH3-THF (3.0 mL, 3.0 mmol) gota a gota. Después de la agitación a 0°C durante 1 h, el exceso de complejo de BH3-THF se enfrió rápidamente con MeOH. La solución se concentró bajo vacío y se purificó en gel de sílice con EtOAc/hexanos 1:1 para obtener el alcohol como un polvo blanco en 80% de rendimiento. La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4-[2- (piridin-2-iloxi) -etil] -tiazol-2-il] -urea (30mg, 50%) se preparó de 1- [2- (ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil] -3- [4-(2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.05g, 0.134 mmol) , 2-hidroxipiridina (0.013g, 0.143 mmol) siguiendo el procedimiento general P . LC/MS (m/z) : 451 (M+l)+ ; RMN ¾ (400 MHz , CDC13) d 1.67-1.72 (m, 4H) , 1.89-1.85 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.13 (t, 2H) , 3.64-3.80 (m, 1H) , 4.60 (t, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.85 (br, 1H) .
Ejemplo 234 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3 - {4- [2- (piridin-4-iloxi) -etil] -tiazol-2-il}-urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4 [2- (piridin-4-iloxi) -etil] -tiazol-2-il}-urea (50mg, 42%) se preparó de 1- [2- (ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil] -3- [4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.10 g, 0.27 mmol) y 4-hidroxipiridina (0.05 g, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento general P. LC/ S (m/z) : 451 (M+l)+, R XH (400 MHz, CDCl3) d 1.62-1.73 (m, 4H) , -1.80-1985 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 3.75 (br, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 7.46 (d, 2H) 7.48 (d, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , Ejemplo 235 Ester metílico del ácido 5- (2 - {2 - [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} etoxi) -nicotínico El éster metílico del ácido 5- (2- {2- [3 - (2 -Ciclopentanocarbonil -4-metil-fenil) - reido] -tiazol-4-il} etoxi) -nicotínico (30mg, 44%) se preparó de 1- [2- (ciclopentanocarbonil -4-metil-fenil] -3- [4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.05g, 0.134 mmol) y éster metílico del ácido 5-hidroxinicotínico (0.04g, 0.27 mmol) siguiendo el procedimiento general P . LC/MS (m/z) : 509 (M+l)+ ; RMN ¾ (400 MHz, CD30D) d 1.65-1.74 (br, 4H) , 1.83-1.89 (br, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.15 (t, 2H) , 3.74 (br, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.42 (t, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , Ejemplo 236 Ácido 5- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} etoxi) -nicotínico El ácido 5- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil~4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}etoxi) -nicotinico (23mg, 95%) se preparó de éster metílico del ácido 5- (2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il } etoxi) -nicotinico (0.025g, 0.05 mtnol) y 2.5M LiOH (20ul) siguiendo el procedimiento general J. LC/MS (m/z) : 495 (M+l)+ ; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 1.65-1.75 (br, 4H) , 1.83-1.90 (br, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.72-3.80 (m, 1H) , 4.42 (t, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 11.43 (br, 1H) .
Ejemplo 237 Éster metílico del ácido 4- (2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}etoxi) enzoico El éster metílico del ácido 4- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}etoxi) benzoico (50mg, 37%) se preparó de 1- [2-(ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil] -3- [4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.10g, 0.27 mmol) y éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico (0.08g, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento general P. LC/MS (m/z) : 508 (M+l)+ ; RM ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.64-1.78 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 3.60-3.85 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.32 (t, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.98 (d, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 8.15 (br, 1H) , 10.70 (br, 1H) , 11.88 (br, 1H) .
Ejemplo 238 Ácido 4- (2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-4-il}etoxi) benzoico El ácido 4- (2- {2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}etoxi) benzoico (19 mg, 96%) se preparó de éster metílico del ácido 4- (2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-4-il}etoxi)benzoico (0.020g, 0.04 mmol) y 2.5M LiOH (20uL) siguiendo el procedimiento general J. LC/MS (m/z) : 494 (M+l) + ; M ¾ (400 MHz, DMSO) 5 1.65-1.78 (m, 4H) , 1.80-1.92 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 3.60-3.85 (m, 1H) , 4.34 (t, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 8.13 (br, 1H) , 8.88 (S, 1H) , 10.66 (br, 1H) .
Ejemplo 239 Ester metílico del ácido [4- (2- {2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} etoxi) -fenil] -acético El éster metílico del ácido [4- (2- {2- [3 - (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } 'etoxi) -fenil] -acético (56mg, 40%) se preparó de 1- [2 - (ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil] -3- [4- (2-hidroxi-etil) - tiazol-2 -il] -urea (0.10g, 0.27 mmol) y éster metílico del ácido 4-hidroxifenilacético (0.09g, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento general P. LC/MS (M/Z): 522 (M+l)+.
Ejemplo 240 Ácido [4- (2-{2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il }etoxi) -fenil] acético El ácido [4- (2- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il jetoxi) -fenil] acético (25mg, 86%) se preparó de éster metílico del ácido [4- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} etoxi) -fenil] cético (0.03g, 0.06 mmol) y 2.5M LiOH (20uL) siguiendo el procedimiento general J. LC/MS (m/z) : 508 (M+l)+ ; RM ¾ (400 MHz , CDC13) d 1.65-1.76 (m, 4H) , 1.83-1.95 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 3.70-3.82 (m, 1H) , 4.24 (t, 2H) , 4.96-5.02 (m, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.45 (br, 1H) .
Ejemplo 241 I- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il-etil) -tiazol-2-il] -urea A 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -urea (2.68 mmol) en C¾C12 (20mL) a 0 °C se adicionó Et3N (1.64 mL, 11.70 mmol), sulfóxido de dimetilo (10 mL) seguido por trióxido de azufre-piridina (1.46 g, 9.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se vertió en agua (30 mL) , la mezcla se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio 1.0 N (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) , salmuera (1 x20 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna (sílice, Hexanos/EtOAc , 20-50%) para obtener el aldehido como un sólido blanco en 50% de rendimiento. • La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(2-morfolin-4-il-etil) -tiazol-2-il] -urea (15mg, 31 %) se preparó de 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.04g, 0.11 mmol) y morfolina (0.009g, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC/MS (m/z) : 443 ( +l) ' ' ; RMN ¾ (400 MHz , CDCl3) d 1.68-1.72 (m, 4H) , 1.88-1.91 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.53 (br, 4H) , 2.72 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.72-3.74 (m, 5H) , 6.52 (s. 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 242 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2-morfolin-4-il-etilamino) -etil] -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- [2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -etil] -tiazol-2 -il] -urea (23 mg, 44%) se preparó de (0.04g, 0.11 mmol) y 4-etilamino morfolina (0.014g, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general O . LC/MS (m/z) : 486 (M+l)+ ; RMN ¾ (400 MHz , CDCl3) d 1.69-1.73 (m, 4H) , 1.88-1.92 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.50 (t, 2H) , 2.53 (br, 4H) , 2.72 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.72-3.74 (m, 5H) , 6.53 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.60 (br, 1H) .
Ejemplo 243 Ester etílico del ácido 1- (2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil 4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-etil) -piperidin-3 -carboxilico El éster etílico del ácido 1- (2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil) -piperidin-3-carboxilico (28mg, 50%) se preparó de (0.04g, 0.11 mmol) y ácido (s) - (+) -nipecótico (0.017g, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general 0. LC/MS (m/z) : 528 (M+l)+.
Ejemplo 244 Ácido 1- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-etil) -piperidin-3-carboxilico ácido l-(2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil) -piperidin-3 -carboxilico (18mg, 95%) se preparó de éster etílico del ácido 1- (2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etil) -piperidin-3-carboxílico (0.02g, 0.04 mmol) y 2.5M LiOH (20uL) siguiendo el procedimiento general J . LC/MS (m/z) : 513 (M+l) ' ; M ¾ (400 MHz , CDCl3) d 1.60-1.69 (m, 4H) , 1.80-1.98 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.90-3.05 (m, 5H) , 3.10-3.20 (m, 4H) , 3.65-3.75 (ra, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 11.40 (br, 1H) .
Ejemplo 245 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-piperazin-1-il-etil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-piperazin-l-il-etil) -tiazol-2-il] -urea (35mg, 70%) se preparó de éster 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etílico del ácido metanosulfónico (0.06g, 0.13 mmol) y piperazina (0.50g, 5.82 mmol) siguiendo el procedimiento general Z.
LC/ S (m/z) : 442 (M+l)+ ; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 1.66-1.72 (m, 4H) , 1.86-1.90 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.45-2.60 (br, 4H) , 2.71 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.89-2.98 (m, 4H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.45 (br, 1H) .
Ejemplo 246 1- (2-Ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (4-metanosufonil-piperazin-l-il-etil] -tiazol-2-il } -urea La 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-{4-[2- (4-metanosufonilpiperazin-l-il-etil] -tiazol-2-il } -urea (14mg, 40%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-piperazin-l-il-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.03g, 0.07 mmol) y cloruro de sulfonilo (0.008g, 0.068 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC/MS (m/z): 520 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) S 1.65-1.75 (m, 4H) , 1.85-1.95 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.60-2.64 (br, 4H) , 2.76-2.95 (m, 4H) , 2.78 (s, 3H) , 3.25 (br, 4H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.65 (br, 1H) Ejemplo 247 1- [4- (2-Amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil 4-metil-fenil) -urea La 1- [4- (2-Amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.15g, 94%) se preparó de 1- [4- (2 -azido-etil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.17g, 0.43 mmol) siguiendo el procedimiento general T. LC/MS (m/z) : 373 (M+l) + ; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 1.68-1.74 (m, 4H) , 1.88-1.93 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 3.72-3.80 (m, 1H) , 4.5 (br, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 11.34 (br, 1H) .
Ejemplo 248 Ácido 3- (2-{-2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etilamino) -propiónico La 1- [4- (amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.03g, 0.08 mmol) y anhídrido succínico (0.02g, 0.16 mmol) en lOmL de DCM se sometieron a reflujo durante 2h. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice usando 5% MeOH/EtOAc para producir el producto puro (20mg, 53%) . LC/MS (m/z) : 473 (M+l)+ ; RMN ¾ (400 Hz, DMSO) d 1.60-1.75 (m, 4H) , 1.85-t92 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 3.28-3.32 (m, 4H) , 3.80-3.92 (br, 1H) , 4.02 (t, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 10.65 (br, 1H) .
Ejemplo 249 Ester metílico del ácido (2 - { -2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil amino) -acético A 1- [4- (amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbon.il-4 -metil-fenil) -urea (0.03g, 0.08 mmol) en 10 mL de DCM se adicionó bromoacetato de metilo (O.Olg, 0.08 mmol) seguido por Et3N (0.008g, 0.08 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5%MeOH/EtOAc para obtener el producto en 50% de rendimiento. LC/MS (m/z) : 445 (M+l)+ Ejemplo 250 Ácido (2-{-2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etil amino) -acético El ácido (2- { -2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil amino) -acético (18mg, 95%) se preparó de éster etílico del ácido (2 - { -2- [3 - (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil amino) -acético (0.02g, 0.05 mmol) y 2.5M LiOH (20uL) siguiendo el procedimiento general J. LC/MS (m/z) : 431 (M+l)+ ; RM XH (400 MHz; CDC13) d 1.63-1.74 (m, 4H) , 1.86-1.92 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.81 (t, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.69-3.76 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.46 (br, 1H) , 11.60 (br, 1H) .
Ejemplo 251 N- (2- {-2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenll) -ureido] - tiazol-4-il } -etil) -acetamida ? 1- [4- (amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.05g, 0.13 mmol) en 10 mL de DCM a 0°C se adicionó cloruro de acetilo (0.02g, 0.27 mmol) seguido por piridina (0.02g, 0.21 mmol). Después de agitación durante 3h, la reacción se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 50%EtOAc/hexano para obtener el producto en 64% de rendimiento . LC/MS (m/z) : 415 (M+1P ; R N ¾ (400 MHz , CDC13) d 1.65- 1.75 (m, 4H) , 1.84-1.90 (m, 4H) , 1.97 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.65 (br, 1H) .
Ejemplo 252 N- (2- {-2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - tiazol-4-il} -etil) -metanosulfonamida A 1- [4- (amino-etil) -tiazol-2-il] -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.05g, 0.13 mmol) en 10 mL de DCM a 0°C se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.02g, 0.13 mmol) seguido por piridina (0.02g, 0.21 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 20-50%EtOAc/hexano para obtener el producto como sólido blanco en 75% de rendimiento. LC/MS (m/z) : 451 (M+l)+ ; R ¾ (400 MHz , DMSO) d 1.62-1.76 (m, 4H) , 1.82-1.92 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.75 (t, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 3.80-3.90 (m, 1H) , 4.10 (t, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 10.64 (br, 1H) , 11.80 (br, 1H) .
Ejemplo 253 N- (2- { -2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - tiazol-4-il} -etil) -2-dimetilamino-acetamida La N- (2- { -2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etil) -2 -dimetilaminoacetamida (37mg, 61%) se preparó de 1- [4- (amino-etil) -tiazol-2-il] -3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.05g, 0.13 mmol) , ácido dimetilaminoacético (0.02g, 0.13 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC/ S (m/z) : 458 (M+l) ' ; RMN XH (400 Hz, CD3OD) d 1.63-1.70 (m, 4H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 2.85 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.86 (br, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.38-7.28 (m, 2H) , 7.65-7.74 (m, 1H) , 7.80 (br, 1H) , 8.20 (br, 1H) , Ejemplo 254 Ácido N- (2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etil) -succinámico La 1- [4- (amino-metil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (0.10g, 0.28 mmol) y anhídrido succinico (0.08g, 0.78 mmol) en 10 mL de DCM se sometieron a reflujo durante 2h. La reacción se concentró y se purificó en gel de sílice usando 5% MeOH/EtOAc para producir el producto deseado (77mg, 60%) . LC/MS (m/z) : 459 (M+l)+ ; R ¾ (400 MHz, CD3OD) d 1.70-1.77 (m, 4H) , 1.85-1.95 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.62-2.72 (m, 4H) , 3.71 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 7.40- (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 11.30 (s, 1H) , Ejemplo 255 Ester etílico del ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - iazol-4-il } -acrílico El éster etílico del ácido 3-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acrílico (70mg, 58%) se preparó de l-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -3- [4- (1-oxo-metil) -tiazol-2-il] -urea (0.10g, 0.28 mmol) y (carbetoximetileno) -trifenilfosforano (0.12g, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento general X. LC/MS (m/z) : 428 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.29 (t, 3H) , 1.67-1.75 (m, 4H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 4.19-4.22 (q, 2H) , 6.56 (d, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , Ejemplo 256 Éster etílico del ácido 3- (2- (3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il) -propiónico El éster etílico del ácido 3-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -propiónico (48mg, 96%) se preparó por hidrogenacion de éster etílico del ácido 3- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acrílico (0.05g, 0.12 mmol) con Pd/C. LC/MS (m/z) : 430 (M+l)+ ; R ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.22 (t, 3H) , 1.64-1.70 (m, 4H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.G9 (t, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 3.67-3.80 (m, 1H) , 4.01-4.15 (q, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.45 (br, 1H) , 11.60 (br, 1H) .
Ejemplo 257 Ácido 3-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -propiónico El ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -propiónico (15mg, 88%) se preparó de éster etílico del ácido 3-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -propiónico (0.03g, 0.04 mmol) y 2.5M LiOH (20 ^L) siguiendo el procedimiento general J. LC/MS (m/z): 402 (M+l ; RMN ¾ (400 MHz, CD30D) d 1.70-1.80 (m, 4H) , 1.82-1.95 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 3.82-3.94 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.19 (br, 1H) , 10.65 (br, 1H) .
Ejemplo 258 Ester etílico del ácido 4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -but-2-enoico El éster etílico del ácido 4-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil -4 -metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -but-2-enoico (50mg, 42%) se preparó de l-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -urea (0.10g, 0.27 mmol) y (carbetoximetileno) -trifenilfosforano (0.09g, 0.27 mmol) siguiendo el procedimiento general X. LC/MS (m/z) : 442 (M+l) ' ; RMN ?? (400 MHz , CDC13) d 1.28 (t, 3H) , 1.67-1.73 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.56 (d, 1H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 4.15-4.21 (q, 2H) , 5.88 (d, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.43 (br, 1H) , 11.65 (br, 1H) .
Ejemplo 259 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(lH-imidazol-2-ilsulf nilmetil) -tiazol-2-il] -urea (76 mg, 69%) se preparó de 1- (4-Clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 rag, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC- S (m/z) : 442 (M+l)+; RN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.76 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.88 (p, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 10.34 (br, 2H) , y 11.42 (br, 1H) .
Ejemplo 260 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(l-metil-lH-tetrazol-5-ileulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea (93 mg, 79%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 458 (M+l)+; R ¾ (400 Hz, CDC13) : d 1.73 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.76 (p, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.55 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.52 (br, 1H) , y 11.78 (br, 1H) .
Ejemplo 261 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (9H-purin-6-ilsulf nilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea (106 mg, 86%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 494 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDC13) : d 1.66 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 3.72 (p, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.63 (br, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 9.24 (br, 1H) , y 11.40 (br, 1H) .
Ejemplo 262 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (9H-purina-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(9H-purina-6-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea (78 mg, 74%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil)"-3- [4-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea (99 mg, 0.20 mmol) y siguiendo el procedimiento general R para dar el compuesto del título. LC-MS (m/z) : 526 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.58 (m, 4H) , 1.66 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.74 (p, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 9.88 (br, 1H) , y 10.26 (br, 1H) .
Ejemplo 263 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (piridin-4-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-(piridin-4-ils lfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea (79 mg, 70%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC- S (m/z) : 453 (M+l)+; RMN XH (400 MHz , CDCl3) : d 1.68 (m, 4H) , 1.86 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.76 (p, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 7.16-7.20 (dd, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.38 (dd, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 9.46 (br, 1H) , y 11.70 (br, 1H) .
Ejemplo 264 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (piridina-4-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (piridina-4-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea (73 mg, 75%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4- (piridin-4-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea (90 mg, 0.20 mmol) y siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 485 (M+l)+; RN ¾ (400 Hz, CDC13) : d 1.66 (m, 4H) , 1.86 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.78 (p, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.62 (dd, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.86 (d, 2H) , 9.40 (br, 1H) , y 11.52 (br, 1H) .
Ejemplo 265 Ácido (5- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfañil } -tetrazol-l-il) -acético El ácido (5-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -tetrazol-l-il) -acético (100 mg, 80%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 501 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.74 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 3.72 (p, 1H) , 4.22 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.82 (br, 1H) , 10.32 (br, 1H) , y 11.70 (br, 1H) .
Ejemplo 266 Ester ter-butilico del ácido (5-{2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil } -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -carbámico El éster ter-butllico del ácido (5-{2-[3-(2-ciclopentanecarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metilsulfañil } -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilmetil) -carbámico (136 mg, 89%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 612 (M+l)+; R XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.04 (m, 2H) , 1.14 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.66 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.88 (p, 1H) , 3.70 (p, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 5.78 (br, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 10.24 (br, 1H) , y 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 267 Sal de clorhidrato de 1- [4- (5-Aminometil-4-ciclopropil- 4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea La 1- [4- (5-Aminometil-4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (51 rng, 99%) se preparó de éster ter-butílico del ácido (5-{2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4- ilmetilsulfañil} -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) - carbámico (61 mg, 0.10 mmol) y ácido clorhídrico (4 mL, 4.0 M en dioxano) siguiendo el procedimiento general de desprotección. LC-MS (m/z) : 512 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.24 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.72 (m, 4H) , 1.94 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.92 (p, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 4.08 (ra, 1H) , 5.24 (br, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 10.24 (br, 1H) , y 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 268 Ester etílico del ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil } -IH-imidazol-4-carboxílico El éster etílico del ácido 2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il-metilsulfañil } -lH-imidazol-4-carboxílico (112 mg, 88%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 486 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.36 (t, 3H) , 1.74 (ra, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.78 (p, 1H) , 4.08 (q, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 7.34 (d; 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 10.24 (br, 1H) , y 11.88 (br, 1H) Ejemplo 269 Ácido 2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico El acido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico (91 mg, 94%) se preparó de éster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -lH-imidazol-4-carbox£lico (102 mg, 0.20 mmol) siguiendo el procedimiento general J.
LC-MS (m/z) : 474 (M+l)"; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.74 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.87 (p, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.28 (br, 1H) , 10.66 (br, 1H) , y 11.90 (br, 1H) .
Ejemplo 270 Ester etílico del ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetanosulfonil } -IH-imidazol-4-carboxílico Ciclopentanocarbonil-4 -metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetanosulfonil}-lH-imidazol-4-carboxílico (35 mg, 64%) se preparó de éster etílico del ácido 2-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico (51 mg, 0.10 mmol) siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 546 (M+l) +; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : d 1.42 (t, 3H) , 1.63 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.88 ( , 1H) , 4.12 (q, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 6 (d, 1H) , 9.78 (br, 1H) , y 11.90 (br, 1H) .
Ejemplo 271 Ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetanosulfonil}-lH-imidazol-4-carboxílico El ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetanosulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico (43 mg, 83%) se preparó de áster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4 -ilmetanosulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico (52 mg, 0.10 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 518 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.63 (m, 4H) , 1.74 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.85 (p, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.96 (br, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 10.58 (br, 1H) , y 11.88 (br, 1H) .
Ejemplo 272 Ester etílico del ácido 4-Amino-2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfañil } -pirimidina-5-carboxxlico El éster etílico del ácido 4-Amino-2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil } -pirimidina-5-carboxílico (113 mg, 84%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 541 (M+l) - R N ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.34 (t, 3H) , 1.72 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.62 (br, 2H) , 3.74 (p, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.18 (dd, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 10.12 (br, 1H) , y 11.78 (br, 1H) .
Ejemplo 273 Ácido 4-Amino-2-{2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil } -pirimidina-5-carboxílico El ácido 4-Amino-2- {2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil- 4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil } -pirimidina- 5-carboxílico (94 mg, 91%) se preparó de éster etílico del ácido 4-amino-2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil} -pirimidina-5-carboxílico (108 mg, 0.20 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 513 (M+l)+; R M XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.72 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.66 (br, 2H) , 3.86 (p, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.20 (dd, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 9.76 (br, 1H) , 10.64 (br, 1H) , y 11.74 (br, 1H) Ejemplo 274 Ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfañil } -4-hidroxi-pirimidina-5- carboxílico El ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil- fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfañil } -4-hidroxi- pirimidina-5-carboxílico (104 mg, 81%) se preparó de éster etílico del ácido 2- {2 - [3 - (2-ciclopentanocarbonil-4-metil- fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfañil } -4- idroxipirimidina-5-carboxílico (135 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 514 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD30D) : d 1.74 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.84 (p, 1H) , 4.28 (s, 2H) , -6.98 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.5S (s, 1H) , 9.04 (br, 1H) , 9.76 (br, 1H) , 10.64 (br, 1H) , y 11.74 (br, 1H) .
Ejemplo 275 1- [4- (5-Amino-tiazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil- -metil - fenil) -urea La 1- [4- (5-Amino-tiazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (96 mg, 81%) se preparó de 1- (4-clorometil-tiazol-2 -il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC- S (m/z) : 474 (M+l)+; RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.68 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.72 (p; 1H) , 4.34 (s, 2H) , 5.18 (br, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 10.56 (br, 1H) , y 11.60 (br, 1H) .
Ejemplo 276 Éster etílico del ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil metanosulfonilamino-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil -5 -metanosulfonilamino-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (102 mg, 80 %) se preparó de N-(5 -amino-4 -ciclopentanocarbonil -2 -metil-fenil) -metanosulfonamida (198 mg, 0.5 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (93 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 509 (M+l)+; RM ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.27 (t, 3H) , 1.70 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 3.30 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.19 (q, 2H) , 4.24 (p, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.64 (br, 1H) , 9.62 (br, 1H) , y 11.82 (br, 1H) .
Ejemplo 277 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-metanosulfonilamino-4-metil- enil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El éster etílico del ácido éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-5-metanosulfonilamino-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (116 rag, 97%) se preparó de éster etílico del ácido (2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-5-metanosulfonilamino-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (127 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 481 (M+l)+; R N XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.68 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 4.24 (p, 1H) , 5.36 (br, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 9.62 (br, 1H) , 11.24 (br, 1H) , y 12.54 (br, 1H) .
Ejemplo 278 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (1H-imidazol-2-ilsulf ñil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2-(lH-imidazol-2-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2-il} -urea (25mg, 50%) se preparó de éster 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etílico del ácido metanosulfónico (0.05g, 0.11 mmol) y lH-imidazol-2-tiol (0.009g, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general Z. LC/MS (m/z) : 456 ( +l)+ ; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 1.63-1.68 (m, 4H) , 1.83-1.88 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.87-2.93 (m, 2H) , 3.25-3.28 (m, 2H) , 3.60-3.75 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.85-7.10 (m, 2H) , 7.33 (d7 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 11.35 (br, 1H) .
E mplo 279 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulf ñil) -etil] -tiazol-2-il}-urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (4- [2- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il} -urea (45mg, 43%) se preparó de éster 2-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -etílico del ácido metanosulfónico (0.10g, 0.22 mmol) y 1-metil-lH-imidazol-2-tiol (0.04g, 0.33 mmol) siguiendo el procedimiento general Z. LC/MS (m/z) : 470 ( +l)+ ; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.73-1.76 (m, 4H) , 1.90-1.93 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.65-3.80 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.71 (d, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 11.43 (br, 1H) .
Ejemplo 280 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (piridin-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il } -urea La 1- (2-ciclopentanocarbon.il- -metil-fenil) -3-{4- [2- (piridin-2-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2-il} -urea (24mg, 467%) se preparó de éster 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etílico del ácido metanosulfónico (0.05g, 0.11 mmol) y 2-mercapto piridina (0.012g, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general Z. LC/MS (m/z) : 467 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.62-1.74 (m# 4H) , 1.85-1.93 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.50 (t, 2H) , 3.72-3.80 (ra, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 7.60-7.65 (m, 3H) , 8.46-8.49 (m, 2H) , 11.72 (br, 1H) .
Ejemplo 281 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (piridin-4-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il} -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {4- [2- (piridin-4-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2 -il } -urea (74mg, S0%) se preparó de éster 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbon.il-4- metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -etílico del ácido metanosulfónico (0.12g, 0.27 mmol) y 2 -mercaptopiridina (0.04g, 0.39 mmol) siguiendo el procedimiento general Z. LC/MS (m/z) : 467 (M+l) *~ ; RMN 1H (400 Hz , CDCl3) d 1.69- 1.73 (m, 4H) , 1.87-1.92 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.03 (t, 2H) , 3.34 (t, 2H) , 3.75-3.79 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.16 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 11.74 (s, 1H) .
Ejemplo 282 Ácido 3-{2- [3- (2-Acetil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4- ilmetilsulfañil} -propiónico El éster metílico del ácido 3- (2 Amino-tiazol-4- ilmetilsulfanil) -propiónico (0.75g, 60%) se preparó de 4- clorometil-tiazol-2-ilamina (l.OOg, 5.41 mmol) y éster metílico del ácido 3 -mercapto-propiónico (0.97g, 8.11 mmol) de acuerdo a procedimiento Z . El éster metílico del ácido 3- {2- [3- (2-Acetil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol- -ilmetilsulfanil} -propiónico (0.28g, 61%) se preparó de áster metílico del ácido 3- (2-amino-tiazol-4-ilmetilsulfanil) -propiónico (0.23g, 0.99 mmol) y (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentilmetanona (0.24g, 1.49 mmol) siguiendo el procedimiento D. El ácido 3-{2- [3- (2-Acetil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetilsulfanil}-propiónico (40mg, 83%) se preparó de éster metílico del ácido [4- (2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-iljetoxi) -fenil] acético (0.05g, 0.11 mmol) y 2.5M LiOH (20uL) siguiendo el procedimiento general J. LC/ S (m/z) : 448 (M+l)+ ; R N XH (400 MHz , DMSO) d 1.70-1.80 (m, 4H) , 1.85-1.97 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.67 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.85-3.90 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 10.64 (br, 1H) , 10.73 (br, 1H) , 12.14 (br, 1H) .
Ejemplo 283 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea (94 mg, 25%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-meti.l-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y metanotiolato de sodio (140 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 376 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.74 (m, 4H) , 1-93 (m, 4H) 2.38 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.73 (s, 2H) , 8.45 (d, 1H) , 11.65 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 284 Ester metílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético El éster metílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético (130 mg, 30%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) , y éster metílico del ácido mercapto-acético (212 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general LC-MS (m/z) : 434 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.71 (ra, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.47(s, 3H) , 3.72 (s,.3H), 3.79 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 11.40 (br, 1H) , 11.66 (br, 1H) .
Ejemplo 285 Ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético (161 mg, 75 %) se preparó de éster metílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético (229 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z): 420 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.61 (m, 4H1.74 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.49(s. 3H) , 3.88 (m, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.92 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 10.80 (br, 1H) , 10.98 (br, 1H) , 12.12 (br, 1H) .
Ejemplo 286 Ester metílico del ácido. {2- [3- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metil-fen.il) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -acético El éster metílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -acético (175 mg, 75%) se preparó de éster metílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-5-sulfanil}-acético (217 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 466 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCI3) : d 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 4.24 (s, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 11.89 (br, 1H) .
Ejemplo 287 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil) -acético El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil} -acético (158 mg, 70 %) se prepa ó de éster metílico del ácido (2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -acético (233 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC- S (m/z) : 452 (M+l)+; R N XH (400 MHz , acetona-ds) : d 1.67 (m, 4H),.1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 4.44 (s, 2 H) , 7.44 (d, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 8.42 (d, 1H) , 11.15 (br, 1H) , 11.35 (br, 1H) .
Ejemplo 288 Éster metílico del ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propiónico El éster metílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -propiónico (125 mg, 28 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) , y éster metílico del ácido mercapto-propiónico (240 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q . LC- S (m/z) : 448 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.65 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) 11.62 (br, 1H) , 11.65 (br, 1H) .
Ejemplo 289 Ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -propiónico El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol -5 -ilsulfanil} -propiónico (138 mg, 72 %) se preparó de éster metílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -propiónico (217 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 433 (M+l)+; R N ½ (400 MHz , CDC13): d 1.67 (m 4H) , 1.89 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.51 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) 3.78 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 9.56 (br, 1H) , 11.16 (br, 1H) , 11.25 (br, 1H) .
Ejemplo 290 Ester metílico del ácido 3 - {2- [3 - (2 -Ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -propiónico El éster metílico del ácido (2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -propiónico (163 mg, 68%) se preparó de éster metílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-5-sulfañil } -propiónico (224 mg, 0-5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z): 480 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.71 (m, 6H) , 1.91 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.81 (m, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.78 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 11.40 (br, 1H) , 11.91 (br, 1H) .
Ejemplo 291 Ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil~4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil} -propiónico El ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -propiónico (168 mg, 72 %) se preparó de éster metílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil -4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -propiónico (240 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 466 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.71 (m; 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.89 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 11.40 (br, 1H) , 11.66 (br; 1H) .
Ejemplo 292 N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il-sulfañil} -etil) -acetamida La N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il-sulf nil } -etil) -acetamida (156 mg, 35 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) , y N- (2-mercapto-etil) -acetamida (240 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 447 (M+l)+; MN 2H (400 MHz, CDCl3) : d 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 1.99 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.85(t, 3H) , 3.46 (g, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 5.95 (br, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.69 (d, 2H) , 8.42 (d, 1H) , 11.35 (br, 1H) , 11.57 (br, 1H) .
Ejemplo 293 N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il-sulfonill} -etil) -acetamida La N- (2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il-sulfonil} -etil) -acetamida (167 mg, 70%) se preparó de N- (2-{2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5~il-sulfanill}-etil) -acetamida (223 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general . LC-MS (m/z) : 479 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 3.76 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) ( 7.76 (s, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 11.66 (br, 1H) .
Ejemplo 294 Ester metílico del ácido 2-Acetilamino-3 - {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -propiónico El éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propiónico (156 mg, 35 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil~fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-mercapto-propiónico (354 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 505 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.71 (m, 6H) , 1.91 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 7.39, d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 10.88 (br, 1H) , 11.64 (br, 1H) .
Ejemplo 295 Ácido 2-Acetilamino-3 - {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -propiónico El ácido 2-acetilamino-3- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -propiónico (187 mg, 76 %) se preparó de éster metílico del ácido 2-acetilamino-3 - {2 - [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propiónico (245 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 491 (M+l)+; RM XH (400 MHz , Acetona-d6) : d I.68 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 1.97 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 3.10 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 5.8 (br, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , II.20 (br, 1H) , 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 296 Éster metílico del ácido 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- {2- [3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilsulfañil } -propiónico El éster metílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-{2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4~metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilsulfanil } -propiónico (196 mg, 35 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 ramol) y éster metílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-mercapto-propiónico (470 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC- S (m/z) : 563 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13): d 1.55 (s, 9H) , 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 4.53 (m, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.72 (s„ 1H) , 8.43 (d, 1H) , 11.60 (br, 1H) , 11.66 (br, 1H) .
Ejemplo 297 Éster ter-butílico del ácido (2-{2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -etil) -carbámico H El éster ter-butílico del ácido (2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -etil) -carbámico (202 rag, 40 %) se preparó de 1-(5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster ter-butílico del ácido (2-mercapto-etil) -carbámico (354 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 505 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.45(s, 9H) , 1.71 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 4.95 (br, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.73 (s, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 11.48 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 298 Cloruro de 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -etilamonio El cloruro de 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -etilamonio (183 mg, 90%) se preparó al hacer reaccionar éster ter-butílico del ácido (2- {2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil ) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -etil) -carbámico (253 mg, 0,5 mmol) con HC1 4N en dioxano LC-MS (m/z) : 406 ( +l)+; R N XH (400 Hz, DMSO-d6) : d 1.63 (m, 4 H) , 1.73 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.91 (m, 2 H) , 3.18 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 10.71 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 299 Éster ter-butílico del ácido (2-{2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -etil) carbámico El éster ter-butílico del ácido (2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil } -etil) -carbámico (195 mg, 73%) se preparó de éster ter-butílico del ácido (2- {2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfanil} -etil) carbámico (252 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 537 ( +l)+; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.44 (s, 9H) , 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.46 (t, 2H) , 3.78 (m, 3H) , 3.81 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 11.40 (br, 1H) , 11.66 (br, 1H) .
Ejemplo 300 Cloruro de 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil} -etilamonio El cloruro de 2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil} -etilaraonio (185 mg, 85%) se preparó al hacer reaccionar éster ter-butílico del ácido (2- (2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-rnetil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -etil) -carbámico (253 mg, 0,5 mmol) con HC1 4N en dioxano LC-MS (m/z) : 438 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.61 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.01(br, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.15 (br, 1H) , 10.75 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 301 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-dimetilamino-etilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-dimetilamino-etilsulf ñil) -tiazol-2-il] -urea (130 mg, 30 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 2-dimetilamino-etanotiol (210 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC- S (m/z) : 433 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.71 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.24 (s, 6H) , 2.38 (s, 3H) , 2.55 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 11.65 (br, 1H) .
Ejemplo 302 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-hidroxi-etilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(2- idroxi-etilsulfañil) -tiazol-2 -il] - urea (114 mg, 28 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-etanotiol (158 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z): 406 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3/acetona-ds) : d 1.52 (m, 4H) , 1.68 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2 (t, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.31 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 11.20 (br, 1H) .
Ejemplo 303 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fen.il) -3- [5- (2-hidroxi-etilsulfonil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(2-hidroxi-etilsulfonil) -tiazol-2-il] -urea (153, 70%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-hidroxi-etilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea (204 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R . LC-MS (m/z) : 438 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3/acetona-d6) : d 1.66 (m, 4H) , 1.89 (ra, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.48(m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 11.88 (br, 1H) .
Ejemplo 304 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2 -ilsulf nil) - iazol-2-il] -urea (140 mg, 32 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2 -il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 2-mercaptopiridina (222 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 439 (M+l)+; RM ¾ (400 Hz, CDC13) : d 1.63 (m, 4H) , 1.86 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 11.16 (br, 1H) , 11.81 (br, 1H) .
E emplo 305 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea (176 mg, 75%). se preparó de 1- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridina-2-sulfañil) -tiazol-2-il] -urea (219 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 471 ( +l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : 6 1.68 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.33 (br, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 10.8 (br, 1H) , 11.93 (br, 1H) .
Ejemplo 306 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (pirimidin-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (pirimidin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea (142 mg, 32 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 2-mercaptopirimidina (222 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 440 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDC13): d 1.64 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.81 (m, 1H) , 7.01 (t, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 11.70 (br, 1H) , 11.78 (br, 1H) .
Ejemplo 307 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (pirimidin-2-ilsulfonil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (pirimidina-2-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea (169 mg, 72%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (pirimidina-2-sulf ñil) -tiazol-2-il] -urea (220 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z): 472 ( +l) +; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H), 7.76 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.93 (d, 2H) , 11.80 (br, 1H) , 11.94 (br, 1H) .
Ejemplo 308 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-4-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-4-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea (110 mg, 25 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2 -il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 4-mercaptopiridina (222 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 439 (M+l)+; RMN XH (400 MHz , CDC13) : d 1.62 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 11.65 (br, 1H) , 11.75 (br, 1H) .
Ejemplo 309 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea (141 mg, 32 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y l-metil-IH-imidazol-2-tiol (228 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 442 (M+l)+; RM ¾ (400 Hz, CDC13) : d 1.66 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 11.51 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 310 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (IH-imidazol- 2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea La 1- ,(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea (149 mg, 35 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y lH-imidazol-2-tiol (200 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 428 (M+l)+; R N ?? (400 Hz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.83 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.57 (s, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 11.22 (br, 1H) .
Ejemplo 311 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (7H-purin-6-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(7H-purin-6-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea (124 mg, 28%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 7H-purine-6-tiol (304 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z): 480 (M+l)+; RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 1.61 (m. 4H) , 1.81 (m, 4?) , 2.26 (s, 3?) , 3.64 (m, 1?) , 7.21 (d, 2H) 7.54 (d, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.56 (s, .1H) 11.12 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 312 Éster metílico del ácido 2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -nicotínico El éster metílico del ácido 2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -nicotínico (124 mg, 25%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido 2-mercapto-nicotínico (340 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 497 (M+l)+; RN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.64 (m, 4H) , 1.85 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 7.08 (dd, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.79 (s 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 8.49 (dd, 1H) , 11.45 (br, 1H) , 11.75 (br, 1H) .
Ejemplo 313 Ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsufañil} -nicotínico El ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -nicotínico (186 mg, 75 %) se preparó de éster metílico del ácido 2-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-nicotínico (248 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 483 ( +l)+; RM ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.62 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.19 (m, 2H) , 8.24 (dd, 1H) , 10.70 (br, 1H) , 12.23 (br, 1H) Ejemplo 314 Éster metílico del ácido 2- {2- [3- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -nicotínico 2-{2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -nicotínico (185 mg, 70%) se preparó de éster metílico del ácido 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -nicotínico (248 mg, 0.5 ramol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 529 ( +l)+, RM XH (400 MHz , CDC13) : d 1.68 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 3.99 (s, 3 H) , 7.42 (d, 1H) , 7.79 (dd, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 11.35 (br, 1H) , 11.68 (br, lH) .
Ejemplo 315 Ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil} -nicotínico El ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfon.il} -nicotínico (200 mg, 78 %) se preparó de · éster metílico del ácido 2-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonill } -nicotínico (264 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 515 (M+l)+; RMN XH (400 MHz , acetona-d6) : d 1.67 (m, 4H) , 1.84 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 11.23 (br, 1H) , 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 316 Éster metílico del ácido 6-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -nicotínico El éster metílico del ácido 6-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -nicotínico (100 mg, 20%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido 6-mercapto-nicotínico (340 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q . LC-MS (m/z) : 497 ( +l)+; R N aH (400 MHz , CDCl3) : d 1.64 (m, 4H) , 1.85 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.79 (s 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 8.50 (dd, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 11.50 (br, 1H) , 11.75 (br, 1H) .
Ejemplo 317 Ácido 6- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -nicotínico El ácido 6- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -nicotínico (169 mg, 70 %) se preparó de éster metílico del ácido 6-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -nicotínico (248 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 483 (M+l)+; RMN 1H (400 Hz, DMS0-d6) : d 1.62 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.12 (dd, 2H) , 8.24 (dd, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.76 (br, 1H) , 12.60 (br, 1H) .
Ejemplo 318 Éster metílico del ácido 6- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -nicotínico El éster metílico del ácido 6-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil} -nicotínico (172 mg, 65%) se preparó de éster metílico del ácido 6- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -nicotínico (248 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R . LC-MS (m/z) : 529 (M+l)+; RMN ¾ (400 Hz, CDCl3) : d 1.74 (m, 4H) , 1.97 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.81 (ni, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 7.44 (t, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 8.02 (dd, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 8.52 (dd, 1H) , 9.26 (d, 1H) , 10.56 (br, 1H) , 12.11 (br, 1H) .
Ejemplo 319 Éster metílico del ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -piridina-2-carboxílico El éster metílico del ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -piridina-2-carboxílico (149 mg, 30%) se preparó de 1- (5-bromotiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil~4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido 3-mercapto-piridina-2 -carboxílico (340 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 497 (M+l)+; RM XH (400 MHz, CDG13) : d 1.59 (m, 4H) , 1.80 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.11 (dd, 1H) , 8.46 (m, 1H) , 11.83 (br, 1H) .
Ejemplo 320 Ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5- ilsulfañil } -piridina-2-carboxílico El ácido 3- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -piridina-2 -carboxílico (181 mg, 75%) se preparó de éster metílico del ácido 3-{2-[3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -piridina-2-carboxílico (248 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 483 ( +l)+; RMN XH (400 Hz, D SO-d6) : d 1.62 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 10.74 (br, 1H) , 12.25 (br, 1H) .
Ejemplo 321 Éster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -lH-imidazol-4-carboxílico El éster etílico del ácido 2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -lH-imidazol-4-carboxílico (190 mg, 38%) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y éster etílico del ácido 2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxílico (340 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 500 (M+l)+; RN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.27 (t, 3H) , 1.62 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 6.60 (br, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.82 (s, 2H) , 8.15 (d, 1H) , 10.22 (br, 1H) , 11.90 (br, 1H) .
Ejemplo 322 Ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -lH-imidazol-4-carbox£lico El ácido 2- {2 - [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico (167 mg, 71 %) se preparó de éster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-lH-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 472 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , DMS0-d6) : d 1.61 (m, 4H) , 1.73 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 6.53 (br, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.83 (s, 2H) , 8.14 (d, 1H) , 10.70 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 323 Éster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carbox lico El éster etílico del ácido 2-{2-[3-(2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico (181 mg, 68%) se preparó de éster etílico del ácido 2-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R.
LC-MS (m/z) : 532 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.27 (t, 3H) , 1.71 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 4.38 (q, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.22 (br, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 11.80 (br, 1H) .
Ejemplo 324 ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico El ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico (171 mg, 68 %) se preparó de éster etílico del ácido 2- {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfonil } -lH-imidazol-4-carboxilico (266 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 504 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, D SO-ds) : d 1.61 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.53 (dd, 2H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.01 (br, 1H) , 8.14 (df 1H) , 10.86 (br, 1H) .
Ejemplo 325 éster etílico del ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5-(piridin-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético El éster etílico del ácido (3- Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético (153 mg, 30%) se preparó de éster etílico del ácido {4- [3- (5-bromo-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil} -acético (480 mg, 1 mmol) y 2-mercaptopiridina (222 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 511 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.26 (t, 3H) , 1.61 (m, 4H) , 1.85 (m, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.76 (m, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.41 (dd, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 11.70 (br, 1H) , 11.89 (br, 1H) .
Ejemplo 326 Ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético El ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético (173 mg, 72 %) se preparó de éster etílico del ácido (3-ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (piridin-2 -ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético (255 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 483 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, Acetona-de) : d 1.64 (m, 4H) , 1.86 (m, 2H) , 1.98 (m, 4H) , 3.71 (s, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.61(s, 1H) , 7.68 (ra, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 11.30 (br, 1H) , 11.35 (br, 1H) .
Ejemplo 327 Éster etílico del ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4-{3- [5- (1H-imidazol-2 -ilsulfa il) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) acético Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) acético (120 mg, 24%) se preparó de éster etílico del ácido {4- [3- (5-bromo-tiazol-2-il) -ureido] -3-ciclopentanocarbonil-fenil } -acético (480 mg, 1 mmol) y lH-imidazol-2-tiol (200 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Q. LC-MS (m/z) : 500 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.21 (t, 3H) , 1.58 (m, 4H) , 1.83 (m, 4H) , 3.61 (m, 3H) , 4.17 (q, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.61 (br, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 11.23 (br, 1H) , 11.49 (br, 1H) .
Ejemplo 328 Ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético El ácido (3-Ciclopentanocarbonil-4-{3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético (177 mg, 72 %) se preparó de éster etílico del ácido (3-ciclopentanocarbonil-4- {3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ureido} -fenil) -acético (250 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 472 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz , acetona-d6) : d 1.61 (m, 4H), 1.91 (m, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.33 m, 2H) , 7.64 (br, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 11.44 (br, 1H) , 11.59 (br, 1H) .
Ejemplo 329 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea (133 mg, 30 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y l-metil-IH-tetrazol-5-tiol (202 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y LC-MS (m/z) : 444 (M+l)+, RMN aH (400 MHz, CDCl3) : d 1.70 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 7.37 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 9.30 (br, 1H) , 11.74 (br, 1H) .
Ej eraplo 330 Ácido (5- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil -fenil) - ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -tetrazol-l-il) -acético El ácido (5- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil- fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -tetrazol-l-il) -acético (136 mg, 28 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2- ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y ácido (5-mercapto-tetrazol-l-il) -acético (320 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y. LC-MS (m/z): 488 (M+l)+, RMN ½ (400 MHz, DMS0-ds) : d 1.70 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 7.42 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 10.76 (br, 1H) , 12.25 (br, 2H) .
Ejemplo 331 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfañil] -tiazol-2-il } -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfañil] -tiazol-2-il}-urea (125 mg, 25 %) se preparó de 1- (5-bromotiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 1- (2-dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-tiol (346 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y LC-MS (m/z) : 501 (M+l)+, MN ¾ (400 MHz , DMSO-de) : d 1.70 (m, 4H) , 1.91 (m, 4H) , 2.28 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 2.76 (t, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 4.42 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 11.25 (br, 1H) , 11.40 (br, 1H) .
Ejemplo 332 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4H- [1,2,4] triazol-3-i isulfanil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ils lfañil) -tiazol-2-il] -urea (129 mg, 30 %) se preparó de 1- (5-bromo~tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 2H- [1,2,4] triazol-3-tiol (202 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y LC-MS (m/z) : 429 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz , D SO-ds) : d 1.63 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 10.72 (br, 1H) , 12.18 (br, 1H) .
Ejemplo 333 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -ur.ea (125 mg, 25 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2 -il) -3 - (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y 4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3- iol (230mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y LC-MS (m/z) : 443 (M+l)+, RM ½ (400 MHz, DMSO-de) : d 1.63 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 10.72 (br, 1H) , 12.15 (br, 1H) .
Ejemplo 334 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3 -sulfonil) -tiazol-2-il] -urea (171 mg, 72%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-sulfañil) -tiazol-2-il] -urea (221 mg, 0.5 mmol) por oxidación con m-cpba siguiendo el procedimiento general R LC-MS (m/z) : 475 [M+l)+, RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d5) : d 1.73 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 10.72 (br, 1H) , 12.15 (br, 1H) .
Ejemplo 335 Ácido (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ure co El ácido (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il sulfanil}-fenil) -acético (140 mg, 30 %) se preparó de 1- (5-bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (408 mg, 1 mmol) y ácido (4-mercapto-fenil) -acético (336 mg, 2 mmol) siguiendo el procedimiento general Y. (LC-MS (m/z): 496 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.63 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 7.40 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 12.36 (br, 3H) .
Ejemplo 336 1- (5-Acetil-4-metil-tiazol-2-il) -3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Acetil-4-metil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (116 mg, 60 %) se preparó de (2 -amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-me anona (102 mg, 0.5 mmol) y 1- (2-amino-4-metil-tiazol-5-il) -etanona (94 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 386 (M+l)+, RM ¾ (400 MHz , DMSO-ds) : d 1.63 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 10.80 (br, 1H) , 12.25 (br, 1H) .
Ejemplo 337 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-nitro-tiazol 2-il) -urea La 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) -urea (103 mg, 55 %) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (102 mg, 0.5 mmol) y 5-nitro-tiazol-2-ilamina (87 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS Om/z) : 375 (M+l)+, RM ¾ (400 MHz, DMSO-de) : d 1.64 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 3.91 (m, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 10.97 (br, 1H) , 12.25 (br, 1H) .
Ejemplo 338 1- (4-ter-Butil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4~ metil-fenil) -urea 1- (4-ter-Butil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea (127 mg, 66 %) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentilmetanona . (102 mg, 0.5 mmol) y 4-ter-butil-tiazol-2-ilamina (94 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 386 (M+l)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.24 (s, 9H) , 1.62 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 10.53 (br, 1H) , 11.82 (br, 1H) .
Ejemplo 339 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-piridin-2-il-urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-piridin-2-il-urea (94 mg, 58 %) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (102 mg, 0.5 mmol) y 2-aminopiridina (57 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z): 324 (M+1)+, RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.63 (ra, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 6.03 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.80 (m, -4H) , 8.21 (s, 1H) , 10.77 (br, 1H) , 12.24 (br, 1H) .
Ejemplo 340 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-formil-tiazol- 2 -il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (116 mg, 65 %) se preparó de (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona (102 mg, 0.5 mmol) y 2-amino-tiazol-5-carbaldehído (77 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 358 (M+l)+; N 2? (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.65 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.89 (m 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 10.85 (br, 1H) , 12.5 (br, 1H) .
Ejemplo 341 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (hidroxiimino-metil) -tiazol -2 -il] -urea A una mezcla de 2M aq NaHC03 (5 mL) y 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (72 mg, 0.2 mmol) en THF (5 mL) se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (200 mg) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró para obtener 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (hidroxiimino-metil) -tiazol-2-il] -urea (56 mg, 76%) como una mezcla de sin y anti-isómeros . LC-MS (m/z) : 373 (M+l)+.
Ejemplo 342 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilenoaminooxi } -acético A una mezcla de 2M aq NaHC03 (5 mL) y l-(2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (72 mg, 0.2 mmol) en THF (5 mL) se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (200 mg) a temperatura ambiente .con agitación. La mezcla resultante se calentó at 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se acidifico a pH 6.5 (ácido cítrico) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (salmuera) , se secó (Ma2S04) y se concentró para ácido obtener {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tia2ol-5-ilmetilenoaminooxi} -acético (56 mg, 76%) como una mezcla de sin y anti-isómeros . LC-MS (m/z) : 431 (M+l)+.
Ejemplo 343 Ester metílico del ácido ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-amino) -acético Ester metílico del ácido ({2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il-metil} -amino) -acético (38 mg, 45%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-formil-tiazol-2 -il)-urea (0.072 g, 0.2 mmol) y éster metílico de glicina clorhidrato siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 431 (M+l)+; R ¾ (400 Hz, DMS0-d6) : d 1.64 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.33 (s, 2H) , 3.35 (br, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.91 (m, 1H), 7.14 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 10.63 (br, 1H) , 11.56 (br, 1H) .
Ejemplo 344 Éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -acrílico Ester etílico del ácido {2-[3-(2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -acrílico (96 mg, 80%) se preparó de 1- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (100 mg, 0.28 mmol) y (carbetoximetileno) -trifenilfosforano (0.12 g, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento general X LC-MS (m/z) : 428 (M+l)+, RM ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 1.33 (t, 3H) , 1.69 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 4.24 (q, 2H) , 6.10 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 10.40 (br, 1H) , 11.72 (br, 1H) .
Ejemplo 345 Ester etílico del ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -propiónico Ester etílico del ácido {2- [3- (2- Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -propiónico se preparó éster etílico del ácido 3-{2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-acrílico via hidrogenación bajo las condiciones que se describ en el procedimiento general C LC-MS (m/z) : 430 ( +l)+.
Ejemplo 346 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (2-Amino-4-metil-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (723 g, 30%) se preparó de ácido 2-amino-4-metil-benzoico (1.51g, 10 mmol) siguiendo el procedimiento general S. 1- [2- (2-metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (129 mg, 70 %) se preparó de (2-amino-4-metil-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (121 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 368 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 2.42 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 6.78 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.26 (t, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 11.02 (br, 1H) , 11.67 (br, 1H) .
Ejemplo 347 1- [2 -Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (2-Amino-5-metil-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (843 g, 35%) se preparó de ácido 2-amino-5-metil-benz (1.51 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general S. 1- [2- (2-metoxi-benzoil) -4 -metil-fenil] -3 -tiazol-2 -il-urea (132 mg, 72%) se preparó de (2 -amino-5-metil-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (121 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 368 (M+l)+; RN XH (400 MHz, CDCl3) : d 2.23 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.23 (bs, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 10.56 (br, 1H) , 11.45 (br, 1H) .
Ejemplo 348 1- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (2-Amino-4-fluoro-fenil) - (2 -metoxi-fenil) -metanona (784 mg, 32 %) se preparó de ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico (1.55 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general S. 1- [5-Fluoro-2- (2 -metoxi-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (127 mg, 68 %) se preparó de (2-amino-4-fluoro-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 372 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, CDC13) : d 3.75 (s, 3H) , 6.66 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.63 (d, 1H) , 8.45 (dd, 1H) , 11.18 (br, 1H) , 11.84 (br, 1H) .
Ejemplo 349 1- [5-Fluoro-2- (tiofeno-2 -carbonil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (2-Amino-4-fluoro-fenil) -tiofen-2-il-metanona (618 g, 28%) se preparó de ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico (1.55g, 10 mmol) siguiendo el procedimiento general S. N- [5-Fluoro-2- (tiofeno-2-carbonil) -fenil] - ' - (tiazol-2-il) urea (113 mg, 65 %) se preparó de (2-amino-4-fluoro-fenil) -tiofen-2-il-metanona (110 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.06? g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 348 (M+l)+; R N ¾ (400 MHZ , DMSO-d6) : d 7.03 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 9.63 (br, 1H) , 11.60 (br, 1H) .
Ejemplo 350 N- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metoxi-fenil] -N' - (tiazol-2-il) rea (2-Amino~4-metoxi-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (720 mg, 28 %) se preparó de ácido 2-amino-4-metoxi-benzoico (1.67 g, 0.1 mol) siguiendo el procedimiento general S. N- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metoxi-fenil] -N' - (tiazol-2-il) rea (131 mg, 68 %) se preparó de (2-amino-4-metoxi-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (129 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (0.060 g, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 384 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 3.77 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.54 (br, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.20 (br, 1H) , 12.10 (br, 1H) .
Ejemplo 351 Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (2 -Metoxi-benzoil) -5-metil--fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (2- etoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (163 mg, 72 %) se preparó de (2-amino-4-metil-fenil) - (2-metoxi-fenil) -metanona (121 mg, 0.5 mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (111 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z): 454 (M+l)+; RMN R (400 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 3H) , 2.40 (s, 3?) , 3.69 (s, 2?) , 3.72 (s, 3?) , 4.20 (q, 2?) , 6.71 (s, 1?) , 6.76 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H),.7.23 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 9.47 (br, 1H) , 11.57 (br, 1H) .
Ejemplo 352 Ácido (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} - tiazol-4-il) -acético Ácido (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] - ureido} -tiazol-4-il) -acético (181 mg, 85 %) se preparó de éster etílico del ácido (2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) -5-metil- fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (227 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 426 (M+l) " ; RM XH (400 Hz, DMS0-d6) : d 2.36 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 6.86 (s, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.50 (t, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 10.92 (br, 1H) , 12.20 (br, 1H) .
Ejemplo 353 2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tia.zol-4-il) -N-metil-acetamida 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metilacetamida (164 mg, 75 %) se preparó de ácido (2- (3- [2- (2 -metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (213 mg, 0.5 mmol) y 1 N solución de metilamina en THF (0.5 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 439 (M+l) +; RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 2.41 (s, 3H) , 2.74 (d, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 11.60 (br, 1H) , 11.82 (br, 1H) .
Ejemplo 354 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N- (metoxi-etil) -acetamida 2- (2- {3- [2- (2- etoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N- (metoxietil) -acetamida (169 mg, 70 %) se preparó de ácido (2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (213 mg, 0.5 mmol) y 2-metoxietilamina (38 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 483 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, CDC13) : d 2.41 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 3.61 (s., 2H) , 3.73 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.42 (bs, 1H) , ~7.46 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 10.02 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 355 N- (2-Metanosulfonil-etil) -2- (2-{3- [2- (2-metoxi-benzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acetamida N- (2-Metanosulfonil-etil) -2- (2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) -5-raetll-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acetaraida (181 mg, 68 %) se preparó de ácido (2- {3- [2- (2-metoxibenzoil) -5-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (213 mg, 0.5 mmol) y 2 -metanosulfonil-etilamina (61 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC- S (m/z) : 531 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 2.41 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 3.33 (t, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.78 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.97 (t, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 11.40 (br, 1H) , 11.51 (br, 1H) .
Ejemplo 356 Ester etílico del ácido (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético Ester etílico del ácido (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (164 mg, 72 %) se preparó de (2-amino-4-fluoro-fenil) - (2-metoxi-fenil) -me anona (123 mg, 0.5 mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (111 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general ( D) . LC-MS (m/z) : 458 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.24 (t, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 7.24 (ra, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 9.47 (br, 1H) , 11.57 (br, 1H) .
Ejemplo 357 Ácido (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -urei tiazol-4-il) -acético Ácido (2- {3 - [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (161 mg, 75 %) se preparó de éster etílico del ácido (2-{3- [5-fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (229, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 430 (M+l)+; RMN XH (400 MHz , D SO-ds) : d 3.57 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 6.89 (m, 2 H) , 7.08 (t, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 11.12 (br, 1H) , 12.32 (br, 1H) .
Ejemplo 358 2- (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metilacetamida O 2- (2-{3- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metilacetamida (144 mg, 65 %) se preparó de ácido (2- {3- [5-fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (215 mg, 0.5 mmol) y 1N solución de metilamina en THF (0.5 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 443 (M+l)+; R N 1H (400 MHz , CDCl3) : d 2.71 (d, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.70 (s, s, 3H) , 6.64 m, 2H) , 6.85 (br, 1H) , 7.36 (m, 2 H) , 6.95 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 8.43 (dd, 1H) , 10.72 (br, 1H) , 11.84 (br, 1H) .
Ejemplo 359 2- (2-{3- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido}-tiazol-4-il) - N- (2 -metoxietil) -acetamida 2- (2- {3- [5-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) - N- (2-metoxietil) -acetamida (158 mg, 65 %) se preparó de ácido (2- {3- [5-fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (215 mg, 0.5 mmol) y 2-metoxiletilamina (38 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 487 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDC13) : d 3.21 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 3.62 (s, 2 H) , 3.73 (s, 3H) , 6.62-6.66 (m, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.42 (br, 1H) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 8.46 (dd, 1H) , 10.20 (br, 1H) , 11.28 (br, 1H) , Ejemplo 360 1- [2- (Hidroxiimino-fenil-metil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [2- (Hidroxiimino-fenil-metil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (101 mg, 60 %) se preparó de (2-amino-fenil) -fenil-metanona oxima (IOS mg, 0.5 mmol) y 2-amino tiazol (0.06 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 339 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-dg) : S 7.2 (dd, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.34-7.43 (m, 6H) , 8.03 (d, 1H) , 8.05 (br, 1H) , 11.07 (br, 1H) , 11.63 (br, 1H) , Ejemplo 361 1- [5-Cloro~2- (hidroxiimino-fenil-metil) -fenil] -3~tiazol-2-il-urea 1- [5-Cloro-2- (hidroxiimino-fenil-metil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (93 mg, 50%) se preparó de (2-amino-4-cloro-fenil) -feni1-metanona oxima (123 mg, 0.5 mmol) y 2-amino tiazol (60 mgmg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 373 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, D SO-d6) : d 7.04 (dd, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.36- 7.48 (m, 5H) , 8.03 (d, 1H) , 8.12 (br, 1H) , 11.23 (br, 1H) , 11.72 (br, 1H) , Ejemplo 362 1- (2-Benzoil-5-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 1- (2-Benzoil-5-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (60 mg, 65%) se preparó de (2- (2-amino-4-metil-fenil) -fenil-metanona (55 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z): 338 (M+l) +; RMN ½ (400 MHz, CDCl3) : d 2.40 (s, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.54-7.61 (m, 4H) , 7.68 (dd, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 10.64 (br, 1H) , 11.22 (br, 1H) .
E emplo 363 1- [4-Bromo-2- (2-fluoro-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [4-Bromo-2- (2-fluoro-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (73 mg, 69%) se preparó de (2-amino-5-bromo-fenil) -(2-fluoro-fenil) -metanona (73 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 420 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CDC13) : d 6.93 (s, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.54-7.61 (m, 3H) , 7.68 (dd, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 10.64 (br, 1H) , 11.22 (br, 1H) .
Ejemplo 364 1- [5-Cloro-2- (2-fluoro-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [5-Cloro-2- (2-fluoro-benzoil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (132 mg, 70%) se preparó de (2-amino-4-cloro-fenil) - (2-fluoro-fenil) -metanona (125 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mraol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 376 (M+l)+; RM XH (400 MHz , DMS0-d6) : d 6.76 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.48 (m, 4H), 8.58 (br, 1H) , 10.88 (br, 1H) .
Ejemplo 365 1- [4-Fluoro-2- (2-metilsulfanil-fenoxi) -fenil] -3 -tiazol-2-il-urea 4-Fluoro-2- (2-metilsulfanilfenoxi) -1-nitrobenceno (1.06 g, 68%) se preparó de 2-hidroxitioanisol (0.77 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-1-nitro-benceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 4-fluoro-2- (2-metanosulfanilfenoxi) -fenilamina (0.52 g, 62%) siguiendo el procedimiento general C. 1- [4-Fluoro-2- (2-metilsulfanil-fenoxi) -fenil] -3 -tiazol-2 -il-urea (117 mg, 60%) se preparó de 4-fluoro-2- (2-metilsulfanilfenoxi) anilina (125 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 376 (M+l)+; R N 4i (400 MHz, CDCl3) : d 2.41 (s, 3H) , 6.41 (dd, 1H) , 6.56 (br, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.15-7.34 (m, 4H) , 8.26 (dd, 1H) , 9.88 (br, 1H) , 11.12 (br, 1H) , Ejemplo 366 Ester metílico del ácido 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -6-metoxi-benzoico Ester metílico del ácido 2- (4-Fluoro-2-nitro-fenoxi) -6-metoxi-benzoico (0.94 g, 58%) se preparó de éster metílico del ácido 2 -hidroxi-6-metoxi-benzoico (1.01 g, 5.5 mmol) y 2 , 5-difluoro-1-ni ro-benceno (C.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a éster metílico del ácido 2- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-benzoico (0.51 g, 60%) siguiendo el procedimiento general C. Éster metílico del ácido 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -6-metoxibenzoico (129 mg, 62%) se preparó de éster metílico del ácido 2- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-benzoico (145 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (ttl/z) : 418 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, CDCl3) : 3.62 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 6.31 (s, 1H) , 6.45 (dd, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.22 (t, 1H) , 7.33 (br, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 78.02 (d, 1H) , 8.63 (br, 1H) , 11.74 (br, 1H) .
Ejemplo 367 2- [4-Fluoro~2- (3 -tiazol-2 -il-ureido) -fenoxi] -6-metoxi-N-metil-benzamida La 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -6-metoxi-N-metil -benzamida (150 mg, 72%) se preparó de ácido 2- [4-fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -6-metoxi-benzoico (201 mg, 0.5 mmol) y 1N solución de metilamina en THF (0.5 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 417 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.42 (d, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 6.51 (dd, 1H) , 6.67 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 1.37 (d, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 9.13 (dd, 1H) , 11.20 (br, 1H) ." Ejemplo 368 1- [5-Fluoro-2- (2-metanosulfonil-fenoxi) -fenil] -3~tiazol-2-il-urea La 1- [5-Fluoro-2- (2-metanosulfonil-fenoxi) -fenil] - 3-tiazol-2-il-urea (153 mg, 75%) se preparó de 1- [5-fluoro-2- (2-metanosulfanil-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (187 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general R. LC-MS (m/z) : 408 (M+l)+; R ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 3.44 (s, 3H) , 6.80 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 8.27 (dd, 1H) , 9.13 (br, 1H) , 11.12 (br, 1H) .
Ejemplo 369 1- [2- (4 , 5-Dimetoxi-2 -metil-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea La 1- [2- (4 , 5-Dimetoxi-2-metil-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (131 mg, 68%) se preparó de 2- (4, 5-dimetoxi-2-metil-fenoxi) -fenilamina (130 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 386 (M+l)+; RMN ¾ (400 Hz, CDC13) : d 2.29 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 6.76 (s, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.55 (t, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 11.34 (br, 1H) .
Ejemplo 370 Ester metílico del ácido 3- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico Ester metílico del ácido 3 - (4-Fluoro-2 -nitrofenoxi) -benzoico (0.73 g, 50%) se preparó de éster metílico del ácido 3 -hidroxi-benzoico (0.84 g, 5.5 ramol) y 2,5-difluoro-l-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a éster metílico del ácido 2- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -benzoico (0.37 g, 58%) siguiendo el procedimiento general C. éster metílico del ácido 3- [4-Fluoro-2- (3 -tiazol-2 -il-ureido) -fenoxi] -benzoico (145 mg, 75%) se preparó de éster metílico del ácido 3- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -benzoico (130 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 388 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 3.87 (s, 3H) , 6.78 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.18 (br, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 10.50 (br, 1H) .
Ejemplo 371 Ácido 3- [4-Fluoro-2- (3 -tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico Ácido 3- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico (150 mg, 80%) se preparó de éster metílico del ácido 3- [4-fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico (194 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J LC-MS (m/z) : 374 (M+l)+; RMN ¾ (400 Hz, CDC13) : d 6.85 (m, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 9.47 (br, 1H) , 11.28, br, 1H) .
Ejemplo 372 Éster metílico del ácido 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico Ester metílico del ácido 2- (4-Fluoro-2 -nitro-fenoxi) -benzoico (0.81 g, 55%) se preparó de éster metílico del ácido 2-hidroxi-benzoico (0.84 g, 5.5 tnmol) y 2,5-difluoro-l-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a éster metílico del ácido 2- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -benzoico (0.43 g, 60%) siguiendo el procedimiento general C. éster metílico del ácido 2- [4-Fluoro-2- (3 -tiazol-2 -il-ureido) -fenoxi] -benzoico (125 mg, 65%) se preparó de éster metílico del ácido 2- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -benzoico (130 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 388 (M+l)+; RN ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 3.84 (s, 3H) , 6.73 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.13 (br, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 10.54 (br, 1H) .
Ejemplo 373 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -N-metil-benzamida 2- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -N-metil-benzamida se preparó de ácido 2- [4-fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -benzoico y 1N solución de metilamina en THF (0.5 mL, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 387 (M+l)+; RMN XH (400 Hz, CDC13) : d 3.53 (d, 3H) , 6.73 (m, 1H) , 5.86 (br, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.18 (br, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 10.22 (br, 1H) .
Ejemplo 374 N-{3- [4-Fluoro-2- (3 -tiazol-2 -il-ureido) -fenoxi] -2-metoxi-fenil } -metanosulfonamida N- [3- (4-Fluoro-2-nitro-fenoxi) -2 -metoxi-fenil] -metanosulfonamida (0.86 g, 48%) se preparó de N- (3-hidroxi-2-metoxi-fenil) -metanosulfonamida (1.2 g, 5.5 mmol) y 2,5-difluoro-l-nitro-benceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general ?. Esto se redujo a N- [3- (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -2 -metoxi-fenil] -metanosulfonamida (0.51 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. N- {3- [4-Fluoro-2- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenoxi] -2-metoxi-fenil } -metanosulfonamida (144 mg, 64%) se preparó de N- [3 - (2-amino-4-fluoro-fenoxi) -2 -metoxi-fenil] -metanosulfonamida (123 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 453 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 3.27 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 6.52 (d, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 8.21 (dd, 1H) , 8.44 (br, 1H) , 8.85 (br, 1H) .
Ejemplo 375 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2 -il-ureido) .-fenil] -acetamida N- [4- (2 -Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -acetamida (81 mg, 78%) se preparó de N-[3-amino-4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -acetamida (72 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 417 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.78 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.44 (dd, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 9.32 (br, 1H) , y 10.46 (br, 1H) .
Ejemplo 376 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -metanosulfonamida N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2-il-ureido) -fenil] metanosulfonamida (101 mg, 89%) se preparó de N- [3-amino-4- (2 -fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -metanosulfonamida (81 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 453 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) : d 3.13 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 6.70 (d, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 7.14 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.46 (q, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 8.14 (br, 1H) , 8.38 (dd, 1H) , 8.46 (d, 1H) , y 10.86 (br, 1H) .
Ejemplo 377 Ester etílico del ácido (2-{3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4 il) -acético Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilaraino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (118 mg, 87%) se preparó de N- [3-amino-4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -metanosulfonamida (81 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 539 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.24 (t, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.21 (q, 3H) , 6.59 (d, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.60 (br, 1H) , y 11.84 (br, 1H) .
Ejemplo 378 Ácido (2- (3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético Ácido (2- (3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (85 rag, 83%) se preparó de éster etílico del ácido (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoxifenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4il) -acético (108 mg, 0.20 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 511 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 3.12 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 6.54 (d, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 9.40 (br, 1H) , 10.83 (br, 1H) , y 11.84 (br, 1H) .
Ejemplo 379 N,N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] dimetanosulfonamida ?,?- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] dimetanosulfonamida (115 mg, 87%) se preparó de 1\G- [3-amino-4- (2-Fuoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -dimetanosulfonamida (101 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 531 (M+1)+;R N 1H (400 MHz, DMS0-d6) : d 3.22 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 4.11 (s, 3H) , 6.78 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.65 (dd, 1H) , y 11.38 (br, 1H) .
Ejemplo 380 N- [4-Isobutoxi-3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -metanosulfonamida N- [4-Isobutoxi-3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -metanosulfonamida (77 mg, 80%) se preparó de N- (3-amino-4-isobutoxi-fenil) -metanosulfonamida (64 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 385 (M+l)+; RM ½ (400 MHz, CDCl3) : d 1.20 (d, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 3.05 (d, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.76 (dd, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 9.56 (br, 1H) , y 11.63 (br, 1H) .
Ejemplo 381 1- [5-Amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [5-Amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (3.52 g, 94%) se preparó de éster ter-butílico del ácido 3-amino-4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -carbámico (3.48 g, 10.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D y el correspondiente f-BOC producto protegido de éster ter-butílico del ácido [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -carbámico se sometió a condiciones de protección con ácido clorhídrico (40 mi, 4.0 M en díoxano) . LC-MS (m/z) : 375 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 3.76 (s, 3H) , 5.24 (br, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.88 (q, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 8.34 (dd, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.86 (br, 1H) , y 11.27 (br, 1H) .
Ejemplo 382 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido piridina-2 -carboxílico (98 mg, 82%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z): 480 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 3.74 (s, 3H) , 6.64 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 7.16 (q, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.88 (t, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.38 (br, 1H) , 8.62 (d, 1H) , y 10.06 (br, 1H) .
Ejemplo 383 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -isonicotinamida La N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -isonicotinamida (104 mg, 86%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC- S (m/z) : 480 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, CD3OD) : 5 3.58 (s, 3H) , 6.32 (d, 1H) , 6.62 (dd, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.62 (d, 1H) , y 11.34 (br, 1H) .
Ejemplo 384 [4- (2 -fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 5-Metil-pirazine-2-carboxílico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2 -ilureido) -fenil] -amida del ácido 5-Metil-pirazine-2 -carboxílico (103 mg, 83%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] ~3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 495 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 2.68 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 6.52 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.66 (d, 2H) , 7.06 (g, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.20 (br, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.76 (br, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , y 11.80 (br, 1H) .
Ejemplo 385 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2 -ilureido) -fenil] -amida del ácido 2 , 2 , 2-Trifluoro-etanosulfónico La [4- (2-fluoro- 6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-ilureido) -fenil] -amida del ácido 2 , 2 , 2-Trifluoro-etanosulfónico (105 mg, 81%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 521 (M+l)+; R N ¾ " (400 MHz, CD3OD) : d 3.75 (s, 3H) , 3.86 (q, 2H) , 6.48 (d, 1H) , 6.80 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 7.16 (q, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 9.62 (d, 1H) , y 11.34 (br, 1H) .
Ejemplo 386 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -C-metanosulfonil-metanosulfonamida N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -C-metanosulfonil-metanosulfonamida (102 mg, 77%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC- S (m/z) : 530 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 3.01 (s, 3H) , 3.27 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.56 (d, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.21 (q, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 9.62 (br, 1H) , y 10.94 (br, 1H) .
Ejemplo 387 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) fenil] -amida del ácido l-Metil-lH-imidazol-4-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido l-Metil-IH-imidazol-4-sulfónico (108 mg, 83%) se preparo de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 519 (M+l)+; RMN x= (400 MHz, CD3OD) : d 3.00 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 6.46 (d, 1H) , 6.74 (dd, 1H) , 6.83 (d, 2H) , 6.91 (d, 1H) , 7.16-7.22 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 9.88 (br, 1H) , y 11.24 (br, 1H) .
Ejemplo 388 [4- (2-fluoro- 6-raetoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol -2 -il-ureido) -fenil] -amida del ácido 1 , 2-Dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 1, 2-Dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico (115 mg, 86%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC- S (m/z) : 533 (M+l)+; RM ¾ (400 Hz, DMSO-ds) : d 2.74 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 6.79 (d, 1H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.34 (t, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.67 (q, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 9.88 (br, 1H) , y 11.24 (br, 1H) .
Ejemplo 389 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metilamino-fenil] -3-tiazol-2 -il-urea 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metilamino-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (85 mg, 88%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 389 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz , CDC13) : d 3.66 (s, 3H) , 4.09 (s, 3H) , 5.62 (br, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.45-7.53 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H), 8.76 (d, 1H) , 9.38 (br, 1H) , y 11.27 (br, 1H) ¦ Ejemplo 390 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5- (l-metil-3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5- (l-metil-3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (86 mg, 67%) se preparó de 4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -?' 11 -metil-benceno-l, 3-diamina (64 mg, 0.25 mraol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 515 (M+l)+; RMN XH (400 Hz, CDCl3) : d 3.32 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 5.40 (br, 1H) , 6.46 (d, 2H) , 6.54 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.33 (br, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 9.03 (br, 1H) , y 11.27 (br, 1H) .
Ejemplo 391 I- [5-Dimetilamino-2 - (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 1- [5-Dimetilamino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (85 mg, 85%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2 -fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 403 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz , CDCl3) : d 2.93 (s, 6H) , 3.66 (s, 3H) , 6.38 (d, 1H) , 6.49 (t, 1H) , 6.62-6.74 (m, 2H) , 7.07 (t, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.00 (br, 1H) , 8.42 (br, 1H) , y 11.52 (br, 1H) .
Ejemplo 392 1- {2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil} -3 -tiazol -2 -il-urea La 2- (2 -Fluoro- 6-metoxi-fenoxi) -5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil } -3-tiazol-2-il-urea (98 mg, 84%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6 -metoxi -fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O. LC-MS (m/z) : 466 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz , CD3OD) : d 3.16 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 6.68 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 7.05 (q, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.81 (br, 1H) , 8.00 (br, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.70 (m, 1H) , y 11.38 (br, 1H) .
Ejemplo 393 1- [5- (Di-piridin-2-il-amino) -2- (2-fluoro-6-metoxi -fenoxi) fenil] -3-tiazol-2-ilurea 1- [5- (Di-piridin-2-il-amino) -2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-ilurea (111 mg, 84%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general O . LC-MS (m/z) : 529 ( +l)+; RM ¾ (400 MHz , CD3OD) : d 3.67 (s, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 6.50 (d, 2H) , 6.72 (q, 2H) , 6.87 (m, 4H) , 7.02-7.10 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 8.14 (d, 2H) , 9.70 (br, 1H) , y 11.58 (br, 1H) .
Ejemplo 394 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido Propano-l-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido propano-l-sulfónico (100 mg, 83%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 481 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, Acetona-ds) : d 1.02 (t, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.56 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.96-7.00 (m, 1H) , 7.24 (q, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.99 (br, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.64 (br, 1H) , y 11.12 (br, 1H) .
Ejemplo 395 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -C-fenil-metanosulfonamida N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -C-fenilmetanosulfonamida (104 mg, 79%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 529 (M+l)+; I H NMR (400 MHz , CD30D) : d 3.36 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.54 (d, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.94 (m, 2H) , 7.22 (q, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 7.42 (d, 1H) , 7.96 (br, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 9.34 (br, 1H) , y 11.24 (br, 1H) .
Ejemplo 396 N- {4- [4- (2-FIuoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenilsulfamoil] -fenil } -acetamida N-{4- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenilsulfamoil] -fenil} -acetamida (113 mg, 79%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 572 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CD3OD) : d 3.02 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.48 (d, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.98 (br, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.41 (ra, 3H) , 7.76 (m, 3H) , 8.23 (d, 1H) , 9.06 (br, 1H) , 9.54 (br, 1H) , y 11.24 (br, 1H) .
Ejemplo 397 l-{2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5- [ (5-metil-3H-imidazol- -ilmetil) -amino] -fenil} -3-tiazol-2-il-urea La 1- {2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -fenil} -3-tiazol-2-il-urea (98 mg, 84%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg( 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 469 ( +l)+; RMN ½ (400 MHz, CD30D) : d 2.29 (s, 3H) , 2.55 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 6.46 (d, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.96 (br, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.54 s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 9.46 (br, 1H) , y 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 398 4-Acetil-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol -2 -il-ureido) -fenil] -bencenosulfonamida 4-Acetil-N- [4- (2 -fluoro-6-raetoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -bencenosulfonamida (98 mg, 84%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] - 3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L . LC-MS (m/z) : 557 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CD3OD) : d 2.61 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 6.48 (d, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.22 (br, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.98 (t, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.24 (br, 1H) , y 11.88 (br, 1H) .
Ejemplo 399 4-Ciano-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2 - il-ureido) -fenil]. bencenosulfonamida 4-Ciano-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2 -il-ureido) -fenil] bencenosulfonamida (115 mg, 85%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 540 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 3.76 (s, 3H) , 6.52 (d, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.88 (d; 1H) , 7.08 (d, 2H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.71 (t, 1H) , 7.91 (q, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.08 (br, 1H) , 8.22 (d, 1H) , y 11.22 (br, 1H) .
Ejemplo 400 N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] - -isopropi1beneenosulfonamida N- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3 -tiazol-2 -il-ureido) -fenil] -4-isopropilbencenosulfonamida (103 mg, 74%) se preparó de 1- [5-amino-2~ (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC- S (m/z) : 557 (M+l) +; R ¾ (400 MHz, CDC13) : d 1.22 (d, 6H) , 1.56 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 6.54 (d, 1H) , 6.78 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.00 (br, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.58 (br, 1H) , y 10.74 (br, 1H) .
Ejemplo 401 N- {5- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenilsulfamoil] -4-metil-tiazol-2-il} -acetamida N- {5- [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenilsulfamoil] -4-metil-tiazol-2-il } -acetamida (121 mg, 82%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 593 (M+l)+; RMN ½ (400 MHz, CD3OD) : 5 2.32 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 4.04 (br, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.16-7.22 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.98 (br, 1H) , 8.84 (br, 1H) , y 10.74 (br, 1H) .
Ejemplo 402 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3 -sulfónico La [4- (2-fluoro-6-raetoxi-fenoxi) -3- ( -tiazol-2 -il-ureido) -fenil] -amida del ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (120 mg, 76%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 629 (M+l) +;RM XH (400 MHz , CDCl3) : d 3.78 (s, 3H) , 6.56 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.12 (br, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 9.78 (br, 1H) , y 10.74 (br, 1H) .
Ejemplo 403 [4- (2 -fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 3 , 5-Dimetil-isoxazol -4-sulfónico (98 mg, 73%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 534 (M+l)+; RM 2H (400 MHz, CDC13) : d 2.88 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 5.21 (br, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 6.80-6.88 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , y 10.74 (br, 1H) .
Ejemplo 404 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 5-Cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 5-Cloro-l , 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfónico (111 mg, 79%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 568 ( +l)+; RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 2.32 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 6.48 (d, 1H) , 6.76-6.84 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.06-7.18 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.20 (br, 1H) , y 11.16 (br, 1H) .
Ejemplo 405 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfónico ureido) -fenil] -amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfónico (115 mg, 76%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] ~3-tiazol-2-il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC-MS (m/z) : 601 (M+l)+; RMM ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 2.15 (m, 4H) , 3.60 (t, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 6.42 (d, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.52 (br, 1H) , y 11.28 (br, 1H) .
Ejemplo 406 [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 6-Oxazol-5-il-piridina-3-sulfónico La [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -amida del ácido 6-Oxazol-5-il-piridina-3 -sulfónico (96 mg, 66%) se preparó de 1- [5-amino-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -3-tiazol-2~il-urea (94 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general L. LC- S (m/z) : 583 (M+l) +; R N ½ (400 MHz, CD3OD) : d 3.77 (s, 3H) , 6.46 (d; 1H) , 6.78-6.86 (m; 2H) , 6.94 (d, 1H) , 6.92-6.99 (m, 2H) , 7.20 (q, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.86-7.92 (m, 2H) , 8.05 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 9.88 (br, 1H) , y 11.16 (br, 1H) .
Ejemplo 407 2- (2- {3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metil-acetamida La (2- {3- [2- (2-Fluoro-6-raetoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metil-acetamida (47 mg, 87.9%) se preparó de ácido (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilamino-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (51 mg, 0.10 mmol) siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 524 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) : d 2.93 (s, 3H) , 3.48 (d, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.82 (br, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.52 (q, 1H) , 8.12 (br, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.88 (br, 1H) y 11.84 (br, 1H) .
Ejemplo 408 Ester ter-butilico del ácido [4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -carbámico El éster ter-butílico del ácido [4- (2 -Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3- (3-tiazol-2-il-ureido) -fenil] -carbámico (4.56 g, 96.2%) se preparó de éster ter-butílico del ácido 3-amino-4- (2 -fluoro-6-metoxi-fenoxi) -fenil] -carbámico (3.48 g, 10.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 475 (M+l)÷; RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 1.74 (s, 9H) , 3.74 (s, 3H) , 6.64 (d, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.88 (br, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 9.26 (br, 1H) , 11.62 (br, 1H) .
Ejemplo 409 1- (4- etil-2-propoxi-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3-Propoxi-4-nitrotolueno (0.79 g, 80%) se preparó de 1-propanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2-propoxianilina (0.54 g, 82%) siguiendo el procedimiento general C. 1- (4- etil-2-propoxifenil) -3-tiazol-2-il-urea (220 mg, 75%) se preparó de 4-metil-2-propoxianilina (165 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 292 ( +l)+; RM XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.03 (t, 3H) , 1-80 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 3.98 (t, 2H) , 6.70 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.27 (br, 1H) .
Ejemplo 410 1- (2-Butoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3- (1-Butoxi) -4-nitrotolueno (0.78 g, 75%) se preparó de 1-butanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2- (1-butoxi) anilina (0.47 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. 1- (2-Butoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (210 mg, 70%) se preparó de 4-metil-2- (1-butoxi) anilina (179 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 306 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, D SO-d6) : d 0.95 (t, 3H) , 1-52 (m, 2H) , 1.78 (ra, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 4.04 (t, 2H) , 6.71 (dd, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.26 (br, 1H) .
Ejemplo 411 1- [4-Metil-2- (3-metil-butoxi) -fenil] -3 -tiazol-2-il-urea El 3- (3-Metil-butoxi) -4-nitrotolueno (0.89 g, 80%) se preparó de 3 -metilbutanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2- (3-metilbutoxi) anilina (0.55 g, 72%) siguiendo el procedimiento general C. 1- [4-Metil-2- (3-metilbutoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (240 mg, 76%) se preparó de 4-metil-2- (3-metil-butoxi) anilina (193 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 320 (M+l)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) : d 0.94 (d, 6H) , 1.71 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 4.04 (t, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.26 (br, 1H) .
Ejemplo 412 1- (2-Alliloxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3-Alliloxi-4-nitrotolueno (0.67 g, 70%) se preparó de alcohol arílico y 3 -fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a -metil-2- (alliloxi) anilina (0.40 g, 70%) siguiendo el procedimiento general B. 1- (2-Alliloxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (196 mg, 68%) se preparó de -metil-2- (2-metilpropoxi) anilina (163 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 290 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : 6 2.25 (s, 3H) , 4.64 (d, 2H) , 5.30 (m, 1H) , 5.49 (m, 1H) , 6.09 (m, 1H) , 6.74 (dd, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.15 (br, 1H) .
Ejemplo 413 1- [4- etil-2- (2-metil-alliloxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 3- (2-Metil-alliloxi) -4-nitrotolueno (0.78 g, 75%) se preparó de alcohol metalílico y 3 -fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2- (2-metil-alliloxi) anilina (0.47 g, 70%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- [4-Metil- 2- (2-metil-alliloxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (210 mg, 70%) se preparó de 4-metil-2- (2-metil-alliloxi) anilina (179 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 304 (M+l)+; RMN 1H (400 Hz, DMSO-ds) : d 1.83 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.21 (br, 1H) .
Ejemplo 414 1- [4-Metil-2- (3-metil-but-2-eniloxi) -fenil] -3-tiazol-2-il- urea 3- (3-metil-but-2-eniloxi) -4-nitrotolueno (0.8 g, 72%) se preparó de 3-metilbut-2-en-l-ol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2- (3-metil-but-2-eniloxi) anilina (0.43 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- [4-Metil-2- (3-metil-but-2-eniloxi) -fenil] -3-tiazol-2 -il-urea (206 mg, 65%) se preparó de 4-metil-2- (3-metil-but-2-eniloxi) anilina (191 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 318 ( +l)+; R N XH (400 MHz, D SO-ds) : d 1.75 (d, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 4.60 (d, 2H) , 5.26 (t, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 8.56 (br, 1H) , 11.17 (br, 1H) .
Ejemplo 415 1- (2-Isopropoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3 - (2-Isopropoxi) -4-nitrotolueno (0.72 g, 74%) se preparó de 2-propanol y 3 -fluoro~4 -nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2-isopropoxi-4-metil-anilina (0.42 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (2-Isopropoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (180 mg, 62%) se preparó de 2-isopropoxi- -metil-anilina (165 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100. mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 292 (M+l)+; RMN ?. (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.32 (d, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 4.63 (m, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.27 (br, 1H) .
EJEMPLO 416 1- (2-Ciclopentiloxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3 -Ciclopentiloxi-4-nitrotolueno (0.68 g, 62%) se preparó de ciclopentanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2-ciclopentiloxi-4-metil-anilina (0.43 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (2-ciclopentiloxi-4 -metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (220 mg, 70%) se preparó de 2-ciclopentiloxi-4-metil-anilina (191 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 318 (M+l)+; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , 1.93 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 4.86 (m, 1H) , 6.68 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 7.10 (d, .1H) , 7.37. (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 11.31 (br, 1H) .
Ejemplo 417 1- (2-Ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -3 -tiazol-2-il-urea 3-Ciclopropilmetoxi-4-nitrotolueno (0.77 g, 75%) se preparó de ciclopropilmetanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2-ciclopropilmetoxi-4 -metil-anilina (0.47 g, 71%) siguiendo el procedimiento general C. La l-(2-Ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (218 mg, 72%) se preparó de 2-ciclopropilmetoxi-4-metil-anilina (177 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 304 ( +l)+; RM ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.37 (m, 2H) , 0.59 (m, 2H) , 1.29 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 3.88 (d, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.25 (br, 1H) .
Ejemplo 418 1- [4-Metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -fenil] -3-tiazol- 2-il- rea 4-Nitro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -tolueno (0.80 g, 64%) se preparó de tetrahidropiran-2-ilmetanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -anilina (0.50 g, 71%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- [4-Metil-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (246 mg, 71 %) se preparó de 4-metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi) -anilina (221 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 348 (M+l)+; R N ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.34 (m, 1H) , 1.50 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 1.75 (d, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 3.43 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.28 (br, 1H) .
Ejemplo 419 1- [4-Metil-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -fenil] -3-tiazpl- 2-il-urea 4-Nitro-3- (tetra idro-furan-2-ilmetoxi) -tolueno (0.88 g, 75%) se preparó de tetrahidro-furan-2-ilmetanol y 3 -fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 4-metil-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -anilina (0.50 g, 65%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- [4-Metil-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (236 mg, 71%) se preparó de 4-metil-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -anilina (207 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 334 (M+l)+.
Ejemplo 420 1- (2 -Ciclopentilmetoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3-Ciclopentilmetoxi-4-nitrotolueno (0.82 g, 70%) se preparó de ciclopentilmetanol y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 ramol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2-ciclopentilmetoxi-4-metil-anilina (0.58 g, 81%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (2-Ciclopentilmetoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (225 mg, 68%) se preparó de 2-ciclopentilmetoxi-4-metil-anilina (205 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 332 ( +l)+; Ejemplo 421 Ácido {2- [3- (2 -Ciclopropilmetoxi-4-metil -fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético Ester etílico del ácido {2- [3- (2- Ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (253 mg, 65%) se preparó de 2-ciclopropilmetoxi-4-metil-anilina (177 mg, l.Q mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 390 (M+l)+, MN ¾ (400 MHz , DMSO-d5) : d 0.36 (m, 2H) , 0.59 (m, 2H) , 1.18 (t, 3H) , 1.28 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.88 (d, 2H) , 4.08 (q, 2H) , 6.71 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 11.36 (br, 1H) . ácido {2- [3- (2-Ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (165 mg, 92%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (195 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 362 (M+l)+.
Ejemplo 422 Ácido {2-·[3- (2-Ciclopentiloxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentiloxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (250 mg, 62%) se preparó de 2 -ciclopentiloxi-4-metil-anilina (191 mg, 1.0 mmol) y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. Ácido {2- [3- (2-Ciclopentiloxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (170 mg, 91%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopropilmetoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il }-acético (200 mg, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general J. LC-MS (m/z) : 376 (M+l)+.
Ejemplo 423 1- (2-Isobutoxi-4-metanosulfonilmetil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea El 2-1sobutoxi-4-metanosulfonilmetil-1-nitro-benceno (0.93 g, 65%) se preparó de 2 -metilpropanol y 2-fluoro-4-metanosulfonilmetil-1-nitro-benceno (1.16 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 2-isobutoxi-4-metanosulfonilmetil-anilina (0.46 g, 56%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- (2-Isobutoxi-4-metanosulfonilmetil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (250 mg, 65%) se preparó de 2-isobutoxi-4-metanosulfonilmetil-anilina (257 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 384 (M+l)+; R ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.06 (d, 6H) , 2.14 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 3.11 (s, 2H) , 4.39 (d, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.24 (br, 1H) .
Ejemplo 424 Ácido (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetilamino) -acético Ácido (2- (2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acetilamino) -acético (90 mg, 86%) se preparó de éster metílico del ácido (2 - {2- [3 - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetilamino) -acético (108 mg, 0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general J. Éster metílico del ácido (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acetilamino) -acético (150 mg, 70%) a su vez se preparo el ácido {2- [3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il) -acético (181 mg, 0.5 mmol) y éster metílico clorhidrato de glicina siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 421 (M+l)+.
Ejemplo 425 1- (5-Formil-2-isobutoxi-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 4- (2- etilpropoxi) -3 -nitrobenzaldehído (0.83 g, 75%) se preparó de 2-metilpropanol (0.46 mi, 5.0 mmol) y 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 5-formil-2- (2-metilpropoxi) -anilina (0.49 g, 68%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- (5-Formil-2-isobutoxi-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (208 mg, 65%) se preparó de 5-formil-2-(2-metilpropoxi) anilina (193 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 320 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.06 (d, 6H) , 2.16 (m, 1H) , 3.96 (d, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.75 (br, 1H) , 11.51 (br, 1H) .
Ejemplo 426 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-(2-metoxi-etil) -acetamida 2-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N- (2-metoxi-etil) -acetamida (130 mg, 62%) se preparó de ácido {2- [3- (2-isobutoxi-4~metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (181 mg, 0.5 mmol) y 2-metoxietilamina siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 421 (M+l)+.
Ejemplo 427 1- (5-Fluoro~2-isobutoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 2-Fluoro-5- (2 -metilpropoxi) -4-nitrotolueno (0.73 g, 65%) se preparó de 2 -metilpropanol (0.46 mi, 5.0 mmol) y 2 , 5-difluoro-4-nitrotolueno (0.86 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 5-fluoro-4-metil -2- (2-metilpropoxi) -anilina (0.45 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (5-Fluoro-2-isobutoxi-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (205 mg, 64%) se preparó de 5-fluoro-4-metil-2- (2-metilpropoxi) -anilina (197 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 324 (M+l)+; RM ¾ (400 MHz , DMSO-de) : d 1.03 (d, 6H) , 2.16 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 3.80 (d, 2H) , 6.92 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 428 1- (5-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 5-Fluoro-2- (2-metilpropoxi) -4-nitrobenceno (0.83 g, 78%) se preparó de 2-metilpropanol (0.46 mi, 5.0 mmol) y 2 , 5-difluoro-4-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general G. Esto se redujo a 5-fluoro-2- (2-metilpropoxi) -anilina (0.58 g, 81%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (5-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) - 3-tiazol-2-ilurea (220 mg, 72%) se preparó de 5-fluoro-2- (2 - metilpropoxi) -anilina (183 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 310 (M+l)+; R ¾ (400 MHz, DMSO-de) : d 1.03 (d, 6H) , 2.11 (m, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 6.79 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.52 (br, 1H) .
Ejemplo 429 1- (2-Isobutilsulfanil-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3- (Isobutilsulfañil) -4-nitrotolueno (0.75 g, 67%) se preparó de 2 -metilpropanotiol y 3 -fluoro- -nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 2-isobutilsulfanil-4-metil-anilina (0.46 g, 63%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- (2- Isobutilsulfanil-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (218 mg, 68%) se preparó de 2-isobutilsulfanil-4-metil-anilina (195 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC- S (m/z) : 318 (M+l)+, RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.85 (m, 6H) , 1.40 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.65 (br, 1H) , 11.28 (br, 1H) .
E emplo 430 Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Isobutilsulfanil-4-metil -fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético Éster etílico del ácido {2- [3 - (2-Isobutilsulfanil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (276 mg, 68%) se preparó de 2-isobutilsulfanil-4-metil-anilina (195 mg, 1.0 mmol) y etil 2 -amino-4-tiazolilacetato (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. La hidrólisis de este éster siguiendo el procedimiento general J da ácido {2- [3- (2 -isobutilsulfanil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (230 mg, 90%) . LC-MS (m/z): 380 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 0.85 (m, 6H) , 1.49 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.65 (br, 1H) , 11.28 (br, 2H) .
Ejemplo 431 1- (2-Ciclopentanosulfinil-4-metil-fenil) -3 -tiazol-2 -il-urea 3-Ciclopentanosulfañil-4-nitrotolueno (0.47 g, 2.0 mmol) se oxido para 3-ciclopentanosulfinil-4-nitrotolueno (0.46 g, 91%) siguiendo el procedimiento general R (usando ona equivalente de m-CPBA) . El 3 -Ciclopentanosulfinil-4-nitrotolueno se redujo a 2-ciclopentanosulfinil-4-metil-anilina (0.33 g, 81%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (2-Ciclopentanosulfinil-4-metil-fenil) -3 -tiazol-2-il-urea (225 mg, 65%) se preparó de 2-ciclopentanosulfinil-4-metil-anilina (223 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 350 (M+l)+; I H NMR (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.58 (m, 6H) , 1.78 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 3.43 (m, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.93 (br, 1H) , 11.25 (br, 1H) .
Ejemplo 432 1- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 3-Ciclopentanosulfanil-4-nitrotolueno (0.83 g, 70%) se preparó de ciclopentil mercaptan y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se oxido para 3 -ciclopentanosulfonil-4 -nitrotolueno (0.84 g, 90%) siguiendo el procedimiento general R. El 3 -Ciclopentanosulfonil-4 -nitrotolueno se redujo a 2-ciclopentanosulfonil-4-metil-anilina (0.53 g, 70%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (225 mg, 62%) se preparó de 2-ciclopentanosulfonil-4-metil-anilina (239 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 366 (M+l)+; RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.58 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.54 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 9.20 (br, 1H) , 11.25 (br, 1H) .
Ejemplo 433 Ester etílico del ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (305 mg, 68%) se preparó de 2 -ciclopentanosulfonil-4-metil-anilina (239 mg, 1.0 mmol) y etil 2-amino-4-tiazolilacetato (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 452 (M+l)+, R N ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.19 (t, 3H) , 1.58 (tn, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.08 (q, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.91 (br, 1H) , 11.89 (br, 1H) .
Ejemplo 434 Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanosulfonil-4 -metil-fenil) -ureido] -tiazol- -il } -acético Siguiendo el procedimiento general J, éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (225 mg; 0.5 mmol) se hidrolizó para dar ácido {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (193 mg, 92%) . LC-MS (m/z) : 424 (M+l)+, RM ¾ (400 Hz, DMSO-d6) : d 1.60 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.95 (br, 1H) , 12.32 (br, 2H) .
Ejemplo 435 2- {2- [3- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-N-metilacetamida 2- (2- [3- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-N-metilacetamida (30 mg, 68%) se preparó de ácido {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (42 mg, 0.1 mmol) y metilamina siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z) : 437 (M+l) + Ejemplo 436 2- {2- [3- (2-Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N- (2 -metoxi-etil) -acetamida La 2- {2- [3- (2 -Ciclopentanosulfonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -N-metilacetamida (30 mg, 68%). se preparó de ácido {2- [3- (4-metil-2- [2-metilpropoxi] fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (42 mg, 0.1 mmol) y 2-metoxietilamina siguiendo el procedimiento general K. LC- S (m/z) : 480 (M+1) , R ¾ (400 MHz, DMS0-ds) : d 1.60 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.21 (m, 4H) , 3.24 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.76 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.05 (br, 2H) , 8.95 (br, 1H) , 11.85 (br, 1H) .
Ejemplo 437 1- (2-Ciclopentilamino-4-metil-fenil) -3 -tiazol-2 -il-urea 2-Ciclopentilamino-4-metil-anilina (0.64 g, 68%) se preparó de ciclopentilamina (1.0 nal, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- (2-Ciclopentilamino-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (195 mg, 62%) se preparó de 2-ciclopentilamino-4-metil-anilina (190 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D.
LC-MS (m/z) : 317 (M+l) + , RMN XH (400 MHz, CDCl3) : d 1.46 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 2.32 (s, 3.78 (m, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , (br, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 9.30 (br, 1H) , 10.72 (br, 1H) .
Ejemplo 438 1- (2-lsobutilamino-4-metil-fenil) -3 -tiazol-2 -il-urea La 2-Isob tilamino-4-metil-anilina (0.61 g, 69%) se preparó de isobutilamina (0.73 g, 10.0 mmol) y 3-fl oro-4 -nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- (2-Isobutilamino-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (196 mg, 65%) se preparó de 2 -Isobutilamino-4-metil-anilina (178 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 305 (M+l)+, RMN ½ (400 MHz, CDC13) : d 0.95 (d, 6H) , 1.88 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.92 (d, 2H) , 4.15 (br, 1H) , 6.51 (m, 2H) , 6.87 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 9.30 (br, 1H) , 10.72 (br, 1H) .
Ejemplo 439 1- [4-Metil-2- (metil-propil-amino) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea La 4-Metil-2- (metil-propil-amino) -anilina (0.56 g, 63%) se preparó de N-metil-propilamina (0.73 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- [4-Metil-2- (metil-propil-amino) -fenil] -3 -tiazol-2-il-urea (215 mg, 71%) se preparó de 4-metil-2 - (metil-propil-amino) -anilina (178 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 305 (M+l)+, RM XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.85 (t, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.79 (t, 2H) , 6.87 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.80 (br, 1H) , 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 440 1- [2- (Butil-metil-amino) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea La 4-Metil-2 - (butil-metil-amino) -anilina (0.62 g, 65%) se preparó de N-metil-butilamina (0.87 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- [2- (Butil-metil-amino) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2 -il-urea (220 mg, 69%) se preparó de 4-metil-2- (butil-metil-amino) -anilina (192 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 319 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.82 (t, 3H) , 1.27 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.82 (t, 2H) , 6.87 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.80 (br, 1H) , 11.37 (br, 1H) .
Ejemplo 441 1- (2-Dietilamino-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 2- (Dietil-amino) -4 -metil -anilina (0.63 g, 71%) se preparó de dietilamina (0.73 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotol eno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general . La 1- (2-Dietilamino-4-metil-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (188 mg, 62%) se preparó de 2- (dietil-amino) -4-metil-anilina (178 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC- S (m/z) : 305 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.89 (t, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 2.90 (q, 4H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 11.44 (br, 1H) .
Ejemplo 442 1- [2- (Ciclopropilmetil-propil-amino) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea 2- (Ciclopropilmetil-propil-amino) -4-metil-anilina (0.68 g, 63%) se preparó de N-propil-ciclopropanometilamina (1.13 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- [4-Metil-2- (metil-propilamino) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (210 mg, 61%) se preparó de 4-metil-2- (metilpropil-amino) -anilina (218 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 345 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz , D S0-d6) : d -0.24 (m, 2H) , 0.30 (m, 2H) , 0.80 (m, 4H) , 1.32 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.69 (d, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 6.90 (dd, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 11.51 (br, 1H) .
Ejemplo 443 1- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea 2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-anilina (0.62 g, 65%) se preparó de N-isobutil-metilamina (0.87 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (216 mg, 68%) se prepar.ó de 2- (isobutil-metil-amino) -4-metilanilina (192 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 319 (M+l)+, RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 0.86 (d, 6H) , 1.68 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.66 (d, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 9.20 (br, 1H) , 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 444 Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (290 mg, 72%) se preparó de 2- (isobutil-metil-amino) -4-metil-anilina (192 mg, 1.0 mmol) y etil 2-amino-4-tiazolilacetato (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. La hidrólisis de este éster siguiendo el procedimiento general J da ácido (2 -{3- [2- (isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (250 mg, 92%). LC-MS (m/z) : 377 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d6) : d 0.85 (d, 6H) , 1.60 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.66 (m, 5H) , 3.53 (s, 2H) , 6.81 (£3, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.60 (br, 1H) , 11.55 (br, 1H) , 12.35 (br, 1H) .
Ejemplo 445 2- (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metilacetamida La 2- (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -N-metilacetamida (63 mg, 65%) se preparó de ácido (2- {3- [2- (isobutil-metil-amino) -4-metilfenil] -ureido} -tiazol-4 -il) -acético (95 mg, 0.25 mmol) y metilamina siguiendo el procedimiento general K. LC-MS (m/z): 390 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 0.85 (d, 6H) , 1.67 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.75 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 3.62 (a, 2H) , 6.50 (br, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H) , 8.68 (br, 1H) , 10.00 (br, 1H) Ejemplo 446 2- (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido}-tiazol-4-il) -N- (2-metoxi-etil) -acetamida 2- (2- {3- [2- (Isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido}-tiazol-4-il) -N- (2-metoxi-etil) -acetamida (78 mg, 72%) se preparó de ácido (2- {3- [2- (isobutil-metil-amino) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (95 mg, 0.25 mmol) y 2-metoximetilamina siguiendo el procedimiento general . LC-MS (m/z) : 434 (M+l)+.
Ejemplo 447 1- (4-Metil-2-pirrolidin-l-il-fenil) -3-tiazol-2-il-urea 4-Metil-2- (pirrolidin-1-il) anilina (0.57 g, 65%) se preparó de pirrolidona (0.71 g, 10.0 mmol) y 3 -fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general . La 1- (4-Metil-2-pirrolidin-l-il-fenil) -3-tiazol- -urea (217 mg, 72%) se preparó de 4-metil-2- (pirrolidin 1-il) anilina (176 mg, 1.0 mmol) y -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 303 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, DMS0-ds) : d 1.89 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 3.02 (m, 4H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 11.07 (br, 1H) .
Ejemplo 448 1- [2- (2 , 3-Dihidro-indol-l-il) -5-fluoro-fenil] -3-tiazol-2-il-urea 2- (2 , 3-Dihidro-indol-l-il) -5-fluoro-anilina (0.59 g, 52%) se preparó de indolina (0.6 g, 5.0 mmol) y 2,5-difluoro-nitrobenceno (0.80 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- [2- (2 , 3-Dihidro-indol-l-il) -5-fluoro-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (198 mg, 56%) se preparó de 2- (2 , 3-dihidro-indol-l-il) -5-fluoro-anilina (228 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D . LC-MS (m/z) : 355 (M+l)+, R N ¾ (400 MHz , DMSO-d6) : d 3.16 (t, 2H) , 3.70 (br, 2H) , 6.10 (d, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 8.13 (dd, 1H) , 9.01 (br, 1H) , 11.32 (br, 1H) .
Ejemplo 449 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3-tiazol-2-il-urea La 4-Metil-2- (piperidin-l-il) -anilina (0.63 g, 67%) se preparó de piperidina (0.85 g, 10.0 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotol eno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general W. La 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3-tiazol-2-il-urea (214 mg, 68%) se preparó de 4-metil-2- (piperidin-l-il) -anilina (190 mg, 1.0 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 317 (M+1)+,RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : d 1.49 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.82 (t, 4H) , 6.92 (m, 3H) , 7.47 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.90 (br, 1H) , 11.36 (br, 1H) .
Ejemplo 450 Ácido (2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El éster etílico del ácido {2- [3- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (285 mg, 71%) se preparó de 4-metil-2- (piperidin-l-il) -anilina (190 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-4-tiazolilacetato de etilo (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. La hidrólisis de este éster siguiendo el procedimiento general J da ácido {2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (238 mg, 90%). LC-MS (m/z) : 375 (M+l) +; RMN ¾ (400 MHz, DMSOd6) : d 1.53 (br, 2H) , 1.75 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.70 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.40 (br, 1H) , 11.28 (br, 1H) , 12.42 (br, 1H) .
Ejemplo 451 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea El 3- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -nitrotolueno (0.9 g, 65%) se preparó de 2-fluoro-6-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) y 3 -fluoro-4-nitrotolueno (0.77 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Este compuesto se redujo a 4-fluoro-2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) anilina (0.58 g, 72%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4-metil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (122 mg, 65%) se preparó de 2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4-metil-anilina (124 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LCMS (m/z) : 374 (M + 2)+; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.13 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 6.30 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.07 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 8.06 (d, 1H) , 8.97 (br, 1H) , 10.93 (s, 1H) . ' Ejemplo 452 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea 3- (2 -fluoro-6-metoxifenoxi) -nitrotolueno (0.28 g, 1.0 mmol) se calentó con N-bromosuccinimida (200 mg, 1.1 mmol) y peróxido de dibenzoilo (10 rag) en CC14 (10 mL) a 90 °C durante 3 r. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se adicionó N-metilpiperizina (110 mg, 1.1 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 hr. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó (salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró. El nitrobenceno resultante se redujo a 2- (2-fluoro-6-meto'xi-fenoxi) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -anilina (224 mg, 65%) siguiendo el procedimiento general C. La 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-tiazol-2-il-urea (130 mg, 55%) se preparó de 2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -anilina (172 mg, 0.5 mmol) y 2 -aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LCMS (m/z) : 472 ( + 2)+; R N ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.12 (s, 3H) , 2.24 (br, 8H) , 3.28 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.07 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 8.11 (d, 1H) , 9.02 (br, 1H) , 10.96 (s, 1H) .
Ejemplo 453 Ácido (2- {3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi).~4~metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético Ester etílico del ácido (2- {3- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (330 mg, 72%) se preparó de 2- (2-fluoro-6-metoxifenoxi) -anilina (247 mg, 1.0 mmol) y etil 2-amino-4-tiazolilacetato (186 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. La hidrólisis de este éster siguiendo el procedimiento general J da ácido (2- {3- [2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético (283 mg, 91%). LCMS (m/z) : 432 (M + 2)+; RMN ¾ (400 Hz, DMSO-ds) : d 2.13 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 6.30 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 9.05 (br, 1H) , 11.02 (br, 2H) .
Ejemplo 454 1- [2- (2~Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-formil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea El 4- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -3-nitrobenzaldehído (1.0 g, 70%) se preparó de 2-fluoro-S-metoxifenol (0.78 g, 5.5 mmol) y 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído (0.84 g, 5.0 mmol) siguiendo el procedimiento general A. Esto se redujo a 5-formil-2 - (2 -fluoro-6-metoxi-fenoxi) -anilina (0.57 g, 62%) siguiendo el procedimiento general B. La 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-formil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (265 mg, 69%) se preparó de 5-formil-2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -anilina (261 mg, 1.0 mmol) y 2 -aminotiazol (100 mg, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general D. LC-MS (m/z) : 388 (M+l)+, RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.80 (s, 3H) , 6.71 (d, 1H) , 7.14 (m, 3H) , 7.39 (m, 2H) , 7.52 (dd, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 9.31 (br, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 11.04 (s, 1H) .
Ejemplo 455 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-morfolin-4-ilmetil-fenil] -3 -tiazol-2 -il-urea La 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-morfolin-4-ilmetil-fenil] -3 -tiazol-2-ilurea (35 mg, 78%) se preparó de 1- [2- (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-formil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea (39 mg, 0.1 mmol) y morfolina siguiendo el procedimiento general 0. LC-MS (m/z) : 459 (M+l)+, RM ¾ (400 Hz, DMSO-d6) : d 2.24 (s, 4H) , 3.30 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 7.37 (m, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 9.04 (br, 1H) , 10.96 (br, 1H) .
Ejemplo 456 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilmetil-fenil] -3-tiazol-2-il-urea 4- (2-Fluoro-6-metoxifenoxi) -3 -nitrotolueno (0.28 g, 1.0 mraol) se calentó con N-bromosuccinimida (200 mg, 1.1 10 mmol) y peróxido de dibenzoilo (10 mg) en CCI4 (10 mL) at 90 °C durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. A este residuo se adicionó metanosultinato de sodio (110 mg, 1.1 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 hr. Los -¡^ volátiles seremovieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó (salmuera) , se secó (Na2S04) y se concentró. El nitrobenceno resultante se redujo a 2 - (2-fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilmetil- anilina (210 mg, 65%) siguiendo el procedimiento general B. 20 La 1- [2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilmetil- fenil] -3-tiazol-2-il-urea (138 mg, 61%) se preparó de 2- (2- fluoro-6-metoxi-fenoxi) -5-metanosulfonilmetil-anilina (162 mg, 0.5 mmol) y 2-aminotiazol (60 mg, 0.6 mmol) siguiendo el procedimiento general D. 25 LCMS (m/z) : 452 (M+l)+; RMN ¾ (400 MHz, D SO-ds) : d 2.93 (s, 3H) , 3.35 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 6.52 (d, 1H) , S.93 (d, 1H) , 7.07 (m, 3H) , 7.35 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 9.22.(br, 1H) , 11.02 (s, 1H) .
Ejemplo 457 Ester etílico del ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético A una solución de éster etílico del ácido {2- [3-(2 -ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (0.05 g, 0.12 mmol) en 2 mi de acetonitrilo se adicionó N-clorosuccinimida (0.018 g, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en una botella a presión excluida de luz durante 1.5 hora a 80 °C. La mezcla se diluyó con 15 mi de DC , se lavó (1N HC1 , saturada NaHC03, agua), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0.08 g, 15%). HPLC-MS (Método A): m/z = 450, 452 (M+l)+; Rt = 5.55 min. RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.71 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) y 11.59 (s, 1H) Ejemplo 458 Ester etílico del ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-rnetil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético CH3 A una solución de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (0.05 g, 0.12 mmol) en 2 mi de acetonitrilo se adicionó N-bromosuccinimida (0.024 g, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en una botella a presión oculta de la luz durante la noche a 25°C. La mezcla se diluyó con 15 mi de DCM, se lavó (HCl 1N, saturada NaHC03/ agua) , se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0.013 g, 21%) . HPLC-MS (Método A) : m/z = 494, 496 (M+l)+; Rt = 5.45 min.
R N XH (300 MHz , CDCl3) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.71 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.77 (ra, .1H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) y 11.81 (s, 1H) .
Ejemplo 459 Ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético A una suspensión de ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (0.50 g, 1.29 mmol) en 20 mi de acetonitrilo se adicionó N-clorosuccinimida (0.19 g, 1.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno, en una botella a presión ocultade la luz, durante 2h a 80 °C. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en D SO y purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0.128 g, 24%) . HPLC-MS (Método A): m/z = 422, 424 (M+l)+; Rt = 5.84 min. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.64 (m, 4H) , 1.77 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 1.1Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) y 10.69 (s, 1H) Ejemplo 460 Ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético A una suspensión de áster etílico del ácido (2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (0.20 g, 0.52 mmol) en 10 mi de ácido acético se adicionó N-bromosuccinimida (0.10 g, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en una botella a presión oculta de la luz durante la noche a 25°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en DMSO y purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0.137 g, 57%) . HPLC- S (Método A): m/z = 466, 468 (M+l)+; Rt = 4.59 min. RMN ¾ (300 MHz, DMS0-ds) : d 1.64 (M, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 10.71 (s, 1H) y 12.15 (s, 1H) Ejemplo 461 Ester etílico del ácido Bromo- (2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil¦ 4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético A una solución de éster etílico del ácido {2-[3-(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético (0.05 g, 0.12 mmol) en 2 mi de acetonitrilo se adicionó N-bromosuccinimida (0.024 g, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en una botella a presión oculta de la luz durante la noche a 25°C. La mezcla se diluyó con 15 mi de DCM, se lavó (IN HCl, saturada NaHC03, agua), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0.010 g, 17%). HPLC-MS (Método A): m/z = 494, 496 (M+l)+; Rt = 5.19 min. RM 2H (300 MHz, CDCl3) : d 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.71 (m, 4H) , 1.92 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 4.30 (dq, J = 2.3, 7.2 Hz, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) y 11.83 (s, 1H) Ejemplo 462 (Procedimiento general D) Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil- fenil) -ureido] -tiazol-4-il) -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido fenil-carbámico (1.2 g, 6.2 mmol) en Et20 (12 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1.7 M solución de t-BuLi en pentano (8.4 mL, 14.3 mmol) durante un periodo de 10 min a -20°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 2.5 h y luego metoxi-metil-amida de ácido ciclopentanocarboxílico (1.07 g, 6.8 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con HC1 acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió CH2C12 (18 mL) y TFA (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo para dar 1.03 g (68%) de (2-amino-fenil) -ciclopentil-metanona como un aceite. El compuesto del título (41 mg, 16 %) se preparó de 2-amino-fenil-ciclopentilmetanona (120 mg, 0.63 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (118 mg, 0.63 mmol) siguiendo el procedimiento general D. R ¾ (400MHz; CDC13) : d 1.28 (t, 3H) , 1.66-1.77 (m, 4H) , 1.84-1.96 (m, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 3.74 (br t, 1H) , 4.20 (q, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.57 (br s, 1H) , 11.78 (s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 424.0 (M+23) ; Rt = 4.45 rain.
Ejemplo 463 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético compuesto del título (9 mg, 27 %) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (208 mg, 0.5 .mmol) siguiendo el procedimiento general J. RMN ¾ (400MHz; Acetona-d5) : d 1.85-2.11 (m, 8H) , 3.71 (s, 2H) , 3.94 (br t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.18 (t, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 11.36 (s, 1H) ; HPLC- S : m/z = 396.1 (M+23); Rt = 3.87 min.
Ejemplo 464 (Procedimiento general AA) Éster etílico del ácido {2- [3- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido (4-metoxi-fenil) -carbámico (2.0 g, 9.0 mmol) en Et20 (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1.7 M solución de t-BuLi en pentano (12.1 mL, 20.6 mmol) durante un periodo de 10 min a -20 °C. La mezcla se agitó a -15 °C durante 1.5 h y luego metoxi-metil-amida de ácido ciclopentanocarboxílico (1.55 g, 9.9 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con NH4C1- acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió CH2C12 (18 mL) y TFA (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2Cl2, se secó y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (Quad flash 25, EtOAc-heptano 1:20 ->1:4). Esto da 0.65 g (31%) de (2-amino-5-metoxi-fenil) -ciclopentil-metanona como un aceite. El compuesto del título (158 mg, 80 %) se preparó de (2-amino-5-metoxifenil) -ciclopentil-metanona (100 mg, 0.46 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (85 mg, 0.46 mmol) siguiendo el procedimiento general ??. RMN ?? (400MHz; CDC13) : d 1.28 (t, 3H) , 1.66-1.74 (m, 4H) , 1.86-1.96 (m, 4H) , 3.68 (br t, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.20 (q, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 8.45 (br s, 1H) , 9.13 (br s, 1H) , 11.31 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 454.1 (M+23) ; Rt = 5.48 min.
Ejemplo 465 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acético El compuesto del título (92 mg, 86 %) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (112 mg, 0.26 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RMN XH (400MHz; DMS0-ds) : d 1.58-1.65 (m, 4H) , 1.70-1.92 (m, 4H) , 3.57 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.88 (br p, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 12.05 (br s, 2H) ; HPLC-MS : m/z = 426.1 (M+23); Rt = 4.49 min.
Ejemplo 466 (Procedimiento general AA) Éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopropanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido p-tolil-carbámico (1.0 g, 4.8 mmol) en Et20 (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1.7 M solución de t-BuLi en pentano (6.5 mL, 11.1 mmol) durante un periodo de 10 min a -20 °C. La mezcla se agitó a -10°C durante 2.5 h y luego metoxi-metil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (0.92 g, 6.3 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió CH2C12 (15 mL) y TFA (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo para dar 0.80 g (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopropil-metanona cruda como un aceite amarillo. El compuesto del título (190 mg, 43 %) se preparó (2-amino-5-metilfenil) -ciclopropil-metanona cruda (200 mg, 1.14 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (212 mg, 1.14 mmol) siguiendo el procedimiento general ??. RMN ¾ (400MHz; CDCl3) : d 1.04-1.10 (m, 2H) , 1.24-1.30 (m, 5H) , 2.39 (s, 3H) , 2.62-2.72 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 4.20 (q, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.42 (br s, 2H) , 11.50 (s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 410.0 (M+23) ; Rt = 4.11 min.
Ejemplo 467 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclopropanocarbonil-4-metil-fenil) -ureidoj - tiazol-4-il} -acético El compuesto del titulo (111 mg, 99 %) se preparó de éster etílico del ácido (2 - [3- (2-ciclopentanocarbonil- fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (120 mg, 0.31 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RM XK (400MHz; DMS0-d6) : d 1.04 (br s, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.76 (br s, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 12.05 (br s, 2H) ; HPLC-MS : m/z = 382.0 (M+23); Rt = 3.38 min.
Ejemplo 468 (Procedimiento general AA) Éster etílico del ácido {2- [3- (2 -Ciclobutanecarbonil-4- metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético La (2 -amino-5 -metil-fenil ) -ciclobutil -metanona cruda (80%, aceite) se preparó de manera similar como se describe para ácido (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopropilmetanona usando ciclobutanocarboxílico metoxi-metil-amida en lugar de metoxi-metil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico . El compuesto del título (210 mg, 49 %) se preparó la (2-amino-5-metilfenil) -ciclobutil-metanona cruda (200 mg, 1.06 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (197 mg, 1.06 mmol) siguiendo el procedimiento general AA. RMN ¾ (400MHz; CDCl3) : d 1.30 (t, 3H) , 1.83-2.50 (m, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 4.05 (p, 1H) , 4.22 (q, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 8.41 (br d, 1H) , 11.9 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 424.1 (M+23) ; R, = 4.48 min.
Ejemplo 469 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclobutanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El compuesto del título (112 mg, 73 %) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3 - (2 -ciclobutanecarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (165 mg, 0.41 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RMN 2H (400MHz; DMSO ds) : d 1.70-2.30 (m, 6H) , 2.32 (s,.3H), 3.56 (s, 2H) , 4.19 (br t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 12.15 (br s, 2H) ; HPLC-MS : m/z = 396.1 (M+23) ; Rt = 3.75 min.
Ejemplo 470 (Procedimiento general AA) Ester etílico del ácido (2- [3- (2-Ciclohexanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético La (2 -amino-5-metil-fenil) -ciclohexil-metanona cruda (75%, aceite) se preparó de manera similar como se describe para ácido (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopropilmetanona usando metoxi-metil -amida del ácido ciclohexanocarboxílico en lugar de metoxi-metil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico . El compuesto del título (188 mg, 48 %) se preparó (2-amino-5-metilfenil) -ciclohexil-metanona cruda (200 mg, 0.92 mmol) y acetato de etil-2-amino-4-tiazolilo (171 mg, 1.06 mmol) siguiendo el procedimiento general AA. RMN ¾ (400MHz; CDCl3) : d 1.30 (t, 3H) , 1.37-1.59 (m, 5H) , 1.71-1.91 (m, 5H) , 2.37 (s, 3H) , 3.30 (br s, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 4.22 (q, 2?) , 6.78 (s, 1?) , 7.34 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.39 (br d, 1H) , 11.78 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 452.2 (M+23) ; Rt = 4.92 min.
Ejemplo 471 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclohexanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El compuesto del título (100 mg; 89 %) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclohexanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (112 mg, 0.28 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RMN ¾ (400MHz; DMSOd6) : d 1.13-1.45 (m, 5H) , 1.62-1.83 (m, 5H) , 2.34 (s, 3H) , 3.42 (br s, 1H) , 3.57 (s, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 10.50 (s, 1H) , 12.07 (br s, 2H) ; HPLG-MS : m/z = 402.0 (M+l) ; Rt = 4.18 min.
Ejemplo 472 Éster etílico del ácido {2- [ (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il}-acético A una solución de etil-2-aminotiazol- -acetato (2 g) en diclorometano (80 mL) a la temperatura de un baño de hielo se adicionó cloruró de etiloxalilo (1.2 mL) y la reacción se agitó 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la fase orgánica se concentro para dar éster etílico del ácido N- (4-etoxicarbonilmetil-tiazol~2-il) -oxalámico (1.2 g) . Un éster etílico del ácido N- (4-etoxicarbonilmetil-tiazol-2 -il) -oxalámico (1 g) se adicionó THF (5 mL) e hidróxido de litio 2 N (4 mL) . Un precipitado blanco se formó y después de 1 h la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 y el precipitado blanco recuperado por filtración, y se trituró con una mezcla 1:1 de éter y acetato de etilo para remover material de inicio sin reaccionar. El residuo sólido se secó en un horno de vacío para dar ácido N- (4-etoxicarbonilmetiltiazol-2-il) -oxalámico (300 mg) . Ácido N- (4-etoxicarbonilmetil-tiazol-2-il) -oxalámico (80 mg) se disolvió en DMF (5 mL) y (2-amino-5-metil-fenil) -ciclopentil-metanona se adicionó seguido por PiBOP. La reacción se agitó durante 24 h y agua se adicionó. La fase acuosa se extrajo con éter/acetato de etilo y la fase orgánica se seco, se concentró y purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (15 mg) . RMN ½ (CDC13) : d 1.25 (3H, t) , 1.6-2.1 (8H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.65-3.75 (1H, m) , 3.7 (1H, s) , 4.2 (4H, q) , 6.9 (1H) , 7.4 (1H, dd) , 7.8 (1H, s) , 8.65 (1H, d) , 10.5 (1H, bs) , 13.3 (1H, s) .
Ejemplo 473 Ácico {2- [ (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético Ester etílico del ácido {2-[(2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético (15 mg) en metanol (2 mL) se adicionó en hidróxido de sodio (1 N) y la mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con en HC1, se concentró bajo presión reducida y purificó por HPLC para dar el compuesto del título (4 mg) .
LCMS (m/z) : 416 (M+l) MN ¾ (CDCI3 + MeOD) : 1.6-2.1 (8H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.7 (1H, s) , 3.70-3.85 (1H, m) , 6.9 (1H) , 7.4 (1H, dd) , 7.8 (1H, s) , 8.65 (1H, d) , 13.3 (1H, s) .
Ejemplo 474 Ester etílico del ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (piridi ?-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético A una solución de éster etílico del ácido {5-cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (0.1 g, 0.22 mmol) en D F (4 mL) se adicionó carbonato hidrógeno de sodio c (0.075 g, 0.89 mmol) y 2 -puridiltiol (0,027 g, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en una botella a presión excluida de luz durante 2.0 hora a 80°C. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (isopropanol/hep ano 1:4) y recristalizó (diclorometano/heptano) para dar el compuesto del título (0.02 g) . RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, 3H) , 1.60-1.82 (m, .4H) , 1.82-2.02 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.68-3.80 (m, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.40 (m, 2H) , 11.80 (s, 1H) .
Ejemplo 475 (Procedimiento general (AA) ) Ester etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4- trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido (4-trifluorometil-fenil) -carbámico (15 mmol) en Et20 (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1.7 M solución de t-BuLi en pentano (38 mmol) durante un periodo de 10 min a -20 °C. La mezcla se agitó a -15 °C durante 1.5 h y luego metoxi-metil-amida de ácido ciclopentanocarboxílico (20 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con NHC1 acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió en CH2C12 (25 mL) y TFA (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2C12, se secó y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (Quad flash 40, EtOAc- Heptano 0:1 ->1:3). Esto da 70% de (2-amino-5-trifluorometil-fenil) -ciclopentil-metanona como un aceite. El compuesto del título (15%) se preparó de (2-amino-5-trifluorometil-fenil) -ciclopentil-metanona y acetato de etil-2 -amino-4-tiazolilo siguiendo el procedimiento general AA. RM XH (400MHz; CDC13) : d 1.28 (t, 3H) , 1.64-1.99 (m, 8H) , 3.70 (br t, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 4.20 (q, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.74 (br s, 1H) , 9.53 (br s, 1H) , 11.82 (br S, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 492.1 (M+23); Rt = 5.02 min.
Ejemplo 476 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El compuesto del título (13 mg, 33%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbori.il-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (42 mg, 0.09 mmol) siguiendo el procedimiento general J. R XH (400 HZ; DMSO d6) : d 1.S5- 1.95 (m, 8H) , 3.60 (s, 2H) , 3.99 (br s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.25 (br s, 1H) , 8.54 (br s, 1H) , 10.94 (br s, 1H) , 12.25 (br s, 2H) ; HPLC-MS : m/z = 426.1 (M+23) ; Rt = 4.49 min.
Ejemplo 477 (Procedimiento general (AA) ) Éster etílico del ácido {2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido (4-cloro-fenil) -carbámico (35 mmol) en Et20 (80 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1.7 M solución de t-BuLi en pentano (88 mmol) durante un periodo de 10 min a -20 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 h y luego metoxi-metil-amida de ácido ciclopentanocarboxílico (45 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió en CH2C12 (50 mL) y TFA (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2C12, se secó y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (Quad flash 65, EtOAc-Heptano 0:1 ->1:3). Esto da 75% de (2-amino-5-cloro-fenil) -ciclopentil-metanona como un aceite. El compuesto del título (30%) se preparó de (2-amino-5-cloro-fenil) -ciclopentil-metanona y acetato de etil-2-amino-4 -tiazolilo siguiendo el procedimiento general ??.
RM aH (400MHz; CDCl3) : d 1.28 (t, 3H) , 1.62-1.99 (m, 8H) , 3.3.67 (br t, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 4.20 (q, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.56 (br s, 1H) , 9.50 (br s, 1H) , 11.58 (br S, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 458.0 (M+23) ; Rt = 4.86 min.
Ejemplo 478 (Procedimiento general J) ácido {2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El compuesto del título (39 mg, 85%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (4-cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético (49 mg, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RM ¾ (400MHz; DMSO-ds) : d 1.67- 1.92 (m, 8H) , 3.59 (s, 2H) , 3.89 (br s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 8.04 (br s, 1H) , 8.32 (br s, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 12.20 (br s, 2H) ; HPL'C-MS : m/z = 430.0 ( +23) ; Rt = 4.11 min.
Ejemplo 479 (Procedimiento general (AA) ) Éster etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido (4-fluoro-fenil) -carbámico (9.5 mmol) en Et20 (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota a 1:7 M solución de t-BuLi en pentano (22 mmol) durante un periodo de 10 min a -30 °C. La mezcla se agitó a -20 °C durante 1.5 h y luego metoxi-metil-amida de ácido ciclopentanocarboxilico (10.5 mmol) se adicionó durante 5 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional antes de esto se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El material crudo se disolvió en CH2C12 (25 mL) y TFA (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y se adicionó NaHC03 acuoso a pH 7 y se extrajo con CH2Cl2, se secó y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (Quad flash 40, EtOAc-Heptano 0:1 ->1:3). Esto da 60% de (2-amino-5-fluoro-fenil) -ciclopentil-metanona como un aceite.
El compuesto del título (26%) se preparó de (2 amino-5-fluoro-fenil) -ciclopentilmetanona y acetato de etil 2-amino-4~tiazolilo siguiendo el procedimiento general AA. RM ¾ (400MHz; CDCl3) : d 1.28 (t, 3H) , 1.63-1.97 (m, 8H) 3.64 (br t, 1H), 3.73 (s, 2H) , 4.20 (g, 2H) , 6.72 (s, 1H) 7.22-7.29 (m, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 8.55 (br s, 1H) , 9.40 (b s, 1H) , 11.45 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z = 442.0 ( +23) ; Rt 4.49 min.
Ejemplo 480 (Procedimiento general J) Ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético El compuesto del título (75 mg, 87%) se preparó de éster etílico del ácido {2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético (92 mg, 0.22 mmol) siguiendo el procedimiento general J. RMN ¾ (400MHz; DMS0-d6) : d 1.65- 1.94 (m, 8H) , 3.57 (s, 2H) , 3.84 (br s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.85 (br s, 1H) , 8.25 (br s, 1H) . 10.48 (s, 1H) , 12.10 (br s. 2H) ; HPLC-MS : m/z = 414.1 (M+23); Rt = 3.74 min. Usando "los métodos descritos en la presente se pueden preparar también los siguientes compuestos : 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol~2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2 -ciclopentanocarbonil- 4-fluoro-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (4-ciclopentanocarbonil-piridina-3 -il) -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -urea-1- 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (4-cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2 -ciclopentanocarbonil- 4-morfolin-4-il-fenil) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (4-ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -urea 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (3-ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Cielopentanocarboni1-4-1rifluorometi1-feni1 ) 3 (-5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 (5-metilsulfa il-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2 -il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2 -il) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2 -Ciclopentanocarboni1-4-trifluorometil-fenil) 3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (piridina-2 ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) - [5- (piridina-2-sulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5r (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3-[5- (piridina-2-ilsulf ñil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) - - [5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (3 -Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3-[5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3 -Ciclopentanocarbonil -piridina-4-il) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 -il) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5-(lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5-(lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil- -dimetilamino-fenil) -3-[5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5-.(lH imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (1H imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5- (1H imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2 -sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5-(lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4- rifluorometil-fenil) 3- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5-(lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5- (1H imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (1H imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5- (1H imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5 -ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-1rifluorometil-fenil) 3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) 3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -3- [5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5-(lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3-[5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [5- (1H-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [5- (1H-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [5- (1H-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea ácido 5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (4-cloro-2 ciclopentanocarbonil-fenil ) -ureido] -tiazol-4-carbox£lico ácido 5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-carbox£lico ácido 5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxí.lico ácido 5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (3-ciclopentanocarbonil piridina-4-il) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (4 -ciclopentanocarbonil piridina-3-il) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Cloro-2- [3- (3-ciclopentanocarbonil piridina-2-il) -ureido] -tiazol-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol- -carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (4-cloro-2 ciclopen anocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-carbox£lico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil -4 trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxilico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxilico ácido 5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil piridina-4-il) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (4-ciclopentanocarbonil piridina-3 -il) -ureido] -tiazol-4-carboxílico ácido 5-Bromo-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil piridina-2-il) -ureido] -tiazol-4-carbox£lico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5-metilsulf ñil-tiazol- -carboxilico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5-metilsulfañil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5-metilsulfañil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5-metilsulfañil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxllico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5-metanosulfonil-1iazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5-metanosulfonil-1iazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-carboxxlico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5- (piridina-2-ilsulfa il) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol- -carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxíl co ácido 2- (3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il ) ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carbox£lico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol -4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3 -Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílicó ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (lH-imidazol-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- 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-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxllico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carbox£lico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5- (lH-iraidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- 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(l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxilico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-pi:ridina-2ril) ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] 5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Cloro-2 -ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4 -carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-carboxilico ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (4-cloro-2 ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil piridina-4-il) -ureido] -tiazol-4-il}-acético ácido {5-Cloro-2- [3 - (4-ciclopentanocarbonil piridina-3 -il) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Cloro-2- [3- (3 -ciclopentanocarbpnil piridina-2-il) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2 -ciclopentanocarbon.il fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (4-cloro-2 ciclopentanocarbonil-fenil ) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 fluoro-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil piridina-4-il) -ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (4-ciclopentanocarbonil piridina-3-il) -ureido] -tiazol-4-il) -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil piridina-2-il) -ureido] -tiazol-4-il}-acético ácido {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbon.il-4 -metil fenil) -ureido] -5-metilsulfanil~tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- 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-5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido (2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4~il}~ acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 il) -ureido] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido (2- [3- 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-tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2 il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 il) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil ) -tiazol-4-il] -acético ácido [2~ [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2 il) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético. ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2 -ilsulfa il) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbon.il -4 dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil -piridina-3 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido (2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2 il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- 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[3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil'-4-morfolin-4 il-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4 il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2 il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-il] -acético 1- (5-Cloro-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Cloro-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-cloro-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) cic1opentanoca boni1· -4 -fluoro-fenil) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) ciclopentanocarbonil¦ -4 -trifluorometil-fenil) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) ciclopentanocarbonil--4 -metoxi-fenil) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) ciclopentanocarbonil--4 -dimetilamino-fenil) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) ciclopentanocarbonil· -4 -morfolin-4-il-fenil) -urea 1- (5-Cloro--4 -fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -urea 1- (5-Cloro-4-fenil£3ulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (4 ciclopentanocarbonil-piridina-3 -il) -urea 1- (5-Cloro-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (3 ciclopentanocarbon.il -piridina-2 -il) -urea 1- (5-Bromo-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (2 ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Bromo-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (2 ciclopentanocarbonil-fenil) -urea 1- (5-Bromo-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (4 cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -4-fluoro-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -4-trifluorometil-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -4-metoxi-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -4-dimetilamino-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -4-morfolin-4-il-fenil) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -piridina-4-il) -urea 1- (5-Bromo -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -3-ciclopentanocarbonil -piridina-3-il) -urea 1- (5-Bromo-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -3- (3 ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4~metil-fenil) -3- (5-metilsulfa il-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metilsulfa il-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metilsulfañil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (5-metilsulfanil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) 3- (5-metilsulfanil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- (5-metilsulfa il-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 (5-metilsulfanil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (5-metilsulfanil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- (5-metilsulfanil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- (5-metilsulfañil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- (5-metilsulfa il-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil- -1rifluorometil-fenil) 3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-1iazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 (5-metanosulfonil- -fenilsulfanilmetil-tlazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il) -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 -il) -3- (5-metanosulfonil-4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- (5-metanosulfonil -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridina-2-ilsufañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridina-2-ilsufanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) 3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -ilsulf nil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridin-3-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2 -sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridin-3-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (piridin-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H imidazol-2-ilsulfanil) -4-fenilsulf nilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2 -ilsulfa il) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H iraidazol-2-ilsulfañil) -4- enilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5-(lH-imidazol-2-ilsulf ñil) -4-fenilsulfanilmetil- iazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) 3- [5- (lH-imidazol-2 -ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4 -metoxi-fenil) -3- [5- (IH-imidazol-2-ilsulfa il) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol- 2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -4-fenilsulf nilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridin-3-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfa il) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H-imidazole-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazole-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetiltiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1H-imidazole-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5-(lH-imidazole-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) - 3- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-raorfolin-4-il-fenil) -3- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol -2 il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulf nilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridin-3-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [5- (1H-imidazol-2-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH tetrazol-5-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5-ilsulfa il) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil ) 3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -3- [5- (1 metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) - 3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-4-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfa il) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil -piridin-3-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol 2-il] -urea 1- (3 -Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -4-phenilsulf nilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2~ il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-raetoxi-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-morpholin-4-il-fenil) -3- [5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (3 -Ciclopentanocarbonil-piridin- -il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2-il] -urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridin-3-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 -il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -4-fenilsulfanilmetil-tiazol-2 il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilrnetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) 3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4 -metoxi-fenil) -3- [4-fenilsulfanilmetil -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -3 [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4 -morfolin-4-il-fenil ) 3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-il] -urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] urea 1- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -3- [4-fenilsulf nilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] urea 1- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -3- [4-fenilsulfanilmetil-5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-2-il] urea N- {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- ( -cloro-2 -ciclopentanocarbonil -fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3 - (2-ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -me anosulfonamida N- { 5 -Cloro-2 - [3- (2-ciclopentanocarbonil-4 -metoxi fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-me anosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilraetil} -metanosulfonamida N- {5~Cloro-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina 4-il-ureido] -tiazol-4- lmetil} -metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (4-ciclopentanocarbonil-piridina 3-il) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-metanosulfonamida N- {5-Cloro-2- [3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina 2-il) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (4-cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-fluoro fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- { 5-Bromo-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N-{5-Bromo-2- [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- { 5-Bromo-2 - [3- (2-ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (2 -ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2 - [3- (3 -ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -tiazol- -ilmetil} -metanosulfonamida N- {5-Bromo-2 - [3- (4-ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -ureido] -tiazol-4-ilmetil}-metanosulfonamida N- {5-Bromo-2- [3- (3-ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N-{2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5-metilsulfa il-tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N-{2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5-metilsulfanil-tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -5-metilsulf nil-tiazol-4-ilmetil} 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[2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido.] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- {2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] metanosulfonamida N~ [2- [3- (2-eiclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-ilmetil] metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosu1fonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5 (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 - sulfonil ) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (piridina-2 -sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridin-2-il) -ureido] -5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil). -ureidoj -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5 (lH-imidazol-2-ils lfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-ilsulf nil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -5- (iH-imidazol-2-ilsulfan.il) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2 -sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol- -ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-dimetilaminq-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol -4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2 Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2 -sulfonil) -tiazol-4-ilraetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3 -il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfañil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- 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-metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4 ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4 ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il).-ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -5- (l-metil-lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Cloro-2-ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-trifluorometil-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4 -metoxi-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-dimetilamino-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] metanosulfonaraida N- [2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-4-il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (4-Ciclopentanocarbonil-piridina-3-il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- [2- [3- (3-Ciclopentanocarbonil-piridina-2-il) -ureido] -5- (lH-tetrazol-5-sulfonil) -tiazol-4-ilmetil] -metanosulfonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N 1 -tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N1 - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -oxalamida 4-N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N1 - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) - ' - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -?' - [5- (piridina-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2 -ciclopentanocarbonil-fenil) - ' - [5- (1H-imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -oxalamida ácido (5-bromo-2- [ (2-ciclopentanocarbonil fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il) -acético ácido {5-cloro-2- [ (2-ciclopentanocarbonil fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {2- [ (2-ciclopentanocarbonil fenilaminooxalil) -amino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il}~ acético ácido {2- [ (2 -ciclopentanocarbonil-fenilamino oxalil) -amino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [ (2-ciclopentanocarbonil-fenilamino oxalil) -amino] -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [ (2-ciclopentanocarbonil-fenilamino oxalil) -amino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N1 - [4- (raetano-sulfonilamino-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2-il] -N'- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2 -ciclopentanocarbonil-fenil) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -?' - [4-(raetanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2 -il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) - ' - [5-metanos lfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -M1 - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - [5- (1H-imidazol-2 -ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2 -ciclopentanocarbonil-fenil) -N' -tiazol-2-il) -malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) - 1 - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N' - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N ' - (5-metil-sulfanil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - (5-metano-sulfonil-tiazol-2 -il) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) - 1 - [5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -malonamida N- (2 -ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - [5- (1H-imidazol-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -malonamida ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-bromo-2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-cloro-2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il } -acético ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-fenil carbamoil) -acetilamino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - [4- (metano-sulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - ' - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N 1 - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N ' - [5-metano-sulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-fenil) -N' - [5- (1H-imidazol-2 -ilsulfanil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' -tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) - 1 - (2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N 1 - (2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) - 1 - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - [5- (piridina-2-il-sulfanil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] - 1 -(2-isobutoxi-fenil) -oxalamida ácido {2 -[ (2-isobutoxi-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-bromo-2- [ (2 -isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-cloro-2- [ (2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {2- [ (2-isobutoxi-fenilaminooxalil) -amino] -5 metilsulfanil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [ (2-isobutoxi-fenilaminooxalil) -amino] -5 metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [ (2 -isobutoxi-fenilaminooxalil) -amino] -5 (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido {5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -2- [ (2 isobutoxi-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) - ' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -4-(raetanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N'- (2-isobutoxi-. fenil) -oxalamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' -tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2 -il) -N' - (2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N' - (2 -isobutoxi-fenil ) -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -?' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N1 - [5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -N1 - (2-isobutoxi-fenil) -malonamida ácido {2- [2- (2-isobutoxi-fenilcarbamil) acetilamino] -tiazol-4-il } -acético ácido{5-bromo-2- [2- (2-isobutoxi-fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-cloro-2- [2- (2-isobutoxi-fenilcarbamil) acetilamino] -tiazol-4- il } -acético ácido (2 -isobutoxi-fenilcarbamil) -acetilamino] -5 metilsulfa il-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [2- (2-isobutoxi-fenilcarbamil) acetilamino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il } -acético ácido [2- [2- (2-isobutoxi-fenilcarbamil) acetilamino] -5- (piridina-2-ilsulfañil ) -tiazol-4-il] -acético ácido {5- (lH-imidazol-2-ilsulf ñil) -2- [2- (2 isobutoxi-fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il } -acético N- (2-isobutoxi-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N1 - (2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -M' - (2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N1 - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) - ' - [5-metanosulfonil-4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-isobutoxi-fenil) -N1 - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N'- (2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N1 -tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) - ' - [2- (2 -metoxi-fenoxi) -fenil] -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N 1 - [2- (2 -metoxi-fenoxi) -fenil] -oxal mida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) - ' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -oxalamida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - [5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] - 1 -[2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -oxalamida ácido (2- { [2 - (2 -metoxi-fenoxi) -fenilaminooxalil] amino} -tiazol-4-il) acético ácido (5-bromo-2-{ [2 - (2 -metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -tiazol-4-il) acético ácido (5-cloro-2-{ [2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -tiazol-4-il) -acético ácido (2-{ [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenilaminooxalil] amino} -5-metilsulfanil-tiazol-4-il) -acético ácido (5-metanosulfonil-2- { [2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -tiazol-4-il) -acético ácido [2- { [2- (2-metoxi-fenoxi) 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-tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -M' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -malonamida N- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -N1 - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] -?' -[2- (2 -metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida ácido (2- {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenilcarbamil] acetilamino} -tiazol-4 -il) -acético ácido (5-bromo-2- {2- [2- (2 -metoxi-fenoxi) fenilcarbamil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-cloro-2- {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético ácido (2- (2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenilcarbamil] acetilamino} -5-metilsulfanil-tiazol-4-il) -acético ácido (5-metanosulfonil-2- {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético ácido [2- {2- [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenilcarbamil] acetilamino} -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido (5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -2- {2- [2- (2 metoxi-fenoxi) -fenilcarbamil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' -[2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N1 - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - ' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -N' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - ' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] - ' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -?'- [2- 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fenilaminooxalil) -amino] -5-metilsulfanil-tiazol-4~il } -acético ácido {2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilaminooxalil) -amino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- t (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilaminooxalil) -amino] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilaminooxalil) -amino] -5- (lH-imidazol-2 -ilsulfa il) -tiazol-4-il] -acético N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N1 - [4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N1 - (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N - [5- (lH-imidazol-2'ilsulfanil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N' -tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N' - (2-cielopentanocarboni1-4-metil-fenil) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ' - (5-metilsulfañil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N' - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ' - [5-(piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - 1 - [5-(lH-imidazol-2 -ilsulf ñil) -tiazol-2-il] -malonamida ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-bromo-2- [2- (2 -ciclopentanocarbonil-4 metil-fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-cloro-2- [2- (2 -ciclopentanocarbonil-4 metil-fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-i} -acético ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [2- (2-ciclopentanocarbonil- -metil fenilcarbamil) -acetilamino] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [2- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-4-il] -acético N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -N' - [4-(metanosulfonilamin-metil ) -tiazol-2 -il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -W- (2-ciclopentanocarbonil-4 -metil-fenil) -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - 1 - (2~ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-f nil) - 1 - [5-metanosulforiil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfa il) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - ' - [5-(lH-imidazol-2-ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N ' -tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) - 1 - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N' - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N1 - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N ' - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il)-oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - [5- (piridina-2-ilsulfan l) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] - ' -(2-isobutoxi-4-metil-fenil) -oxal mida Ácido 2- [ (2-isobutoxi-4-metil-fenilaminooxalil) amino] -tiazol-4-il}-acético ácido 5-bromo-2- [ (2 -isobutoxi-4-metil feni1aminooxali1) -amino] -tiazol-4-il} -acético ácido 5-cloro-2- [ (2-isobutoxi- -metil fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {2- [ (2-isobutoxi-4-metil-fenilaminooxalil) amino] -5-metilsulf nil-tiazol-4- l}-acético ácido {2- [ (2-isobutoxi-4-metil-fenilaminooxalil) amino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [ (2-isobutoxi-4-metil-fenilaminooxalil) amino] -5- (piridina-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido {5- (lH-imidazol-2 -ilsulfañil) -2- [ (2 isobutoxi-4-metil-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il} -acético N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N'- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) - ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N'- (2 -isobutoxi-4-metil-feníl) -oxalamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N ' -tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) - ' - (2 -isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N ' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - [5- (piridina-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] - ' -(2-isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida ácido {2- [2- (2-isobutoxi-4-metil-fenilcarbamil) acetilamino] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-bromo-2- [2- (2 -isobutoxi-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-cloro-2- [2- (2-isobutoxi-4-metil fenilcarbamil) -acetilamino] -tia2ol-4-il} -acético ácido {2- [2- (2 -isobutoxi-4-metil-fenilcarbamil) acetilamino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il}-acético ácido {2- [2- (2 -isobutoxi-4-metil-fenilcarbamil) acetilamino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [2- (2-isobutoxi-4-metil-fenilcarbamil) acetilamino] -5- (piridina-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido {5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -2- [2- (2 isobutoxi-4-metil-fenilcarbamil) -acetilamino] -tiazol-4-il} -acético N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -N' - [4- (metanosulfonilamin-metil) -tlazol-2 -il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N1 - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) - ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2 -il] -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) - 1 - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) - ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5- (piridin-2 -ilsulfa il) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - ' - (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -malonamida N- [2- (2-metoxi-fenoxi) -4-metil-fenil] -N 1 -tiazol-2 il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N 1 - [2- (2-metoxi-fenoxi) -4 metil-fenil] -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N' - [2- (2-metoxi-fenoxi) -4 metil-fenil] -oxalamida N- [N- (5-metanosulfonil-tiazol-N- [N- [5- (1H-imidazol- ( (5-bromo- (5-cloro- ( (5-metanosulfonil- [ (5- (1H-imidazol-N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-N- [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridin-N- [5- (lH-imidazol-N- [N- (5-bromo-tiazol-N-(5-cloro-tiazol-N- [N- (5-metanosulfonil-tiazol-N- [N- [5- (1H-imidazol- ( (5-bromo- (5-cloro- ( (5-metanosulfonil- [ (5- (1H-imidazol-N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [4- (metanosulfonilamino metil) -5-metilsulfanil-tiazol-N- [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [4- (metanosulfonilamin-metil) -5- (piridin-N- [5- (lH-imidazol-N- (N- (5-bromo-tiazol-N- (5-cloro-tiazol-N- (N- (N- (N- ({ {5-bromo- {5-cloro- { { [ [N- (N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-N- (N- (N- (N- (N- (N- (5- . bromo- iazol-N- (5-cloro-tiazol-N- (N- (N- (N- ( { {5-bromo- (5-cloro-{{ [ [N- (N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-N- (N- (N- (N- (N- (4-fluoro-N- (5-bromo-tiazol-N- (5-cloro-tiazol-N- (4-fluoro-N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) - 1 - (5-metanosulfonil -tiazol-2-il) -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [5- (lH-imidazol-2 -ilsulfanil) -tiazol-2-il] -oxalamida Ácido {2- [ (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -tiazol-4-il) -acético ácido (5-bromo-2- [ (4-fluoro-2 -isobutoxi fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il}-acético ácido (5-cloro-2- [ (4-fluoro-2 -isobutoxi fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il} -acético ácido {2- [ (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il} -acético ácido {2- [ (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -5-metanosulfonil-tiazol-4-il} -acético ácido [2- [ (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -5- (piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [ (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilaminooxalil) amino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N ' - (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5- (piridin-2 -ilsulfa il) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N1 - [5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) - ' -tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - (4-fluoro-2 -isobutoxi-fenil) -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N ' - (4-fluoro-2 -isobutoxi-fenil) -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -?' - (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -malonamida N- (4-fluoro-2 -isobutoxi-fenil) - ' - (5-metanosulfonil-tiazol-2 -il) -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (4-fluoro-2 -isobutoxi-fenil) -N 1 - [5- (lH-imidazol-2-ilsulf ñil) -tiazol-2-il] -malonamida Ácido {2- [2- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilcarbamoil) acetilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-bromo-2~ [2- (4-fluoro-2-isobutoxi fenilcarbamoil) -acetilamino] -tiazol-4-il}-acético ácido {5-cloro-2- [2- (4-fluoro-2-isobutoxi fenilcarbamoil) -acetilamino] -tiazol-4-il}-acético ácido {2- [2- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilcarbamoil) acetilamino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il } -acético ácido {2- [2- (4 -fluoro-2-isobutoxi-fenilcarbamoil) acetilamino] -?-metanosulfonil-tiazol-4 -il} -acético ácido [2- [2- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilcarbamoil) acetilamino] -5- (piridin-2 -ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [2- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenilcarbamoil) acetilamino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-4-il] -acético ácido N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) - ' - [4 (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] - 1 - (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -N' - (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N' - [4 - (metanosulfonilamin-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilamin-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -?' - [4-(metanosulfonilamin-metil) -5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -N ' - [5- (IH-imidazol-2-ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamin-metil ) -tiazol-2-il] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N' -tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N' - [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) - ' - [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - (5-metilsulfanil-tiazol-2 -il) -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N 1 - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - [5- . (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N 1 - [5- (1H-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2 -il] -oxalamida ácido (2-{ [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -araino} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-bromo-2- { [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-cloro-2- { [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -tiazol-4-il) -acético ácido (2-{ [4-fluoro-2- (2 -metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -5-metilsulfanil-tiazol-4-il) -acético ácido (2- { [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -5-metanosulfonil-tiazol-4-il) -acético ácido [2-{ [4-fluoro-2- (2 -metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2-{ [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilaminooxalil] -amino} -5- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético N- [4-fluoro-2- (2 -metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - [4-(metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- [5-bromo- - (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] - 1 - [4-fluoro-2- (2-metoxifenoxi) -fenil] -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] -N ' - [4-fluoro-2- (2-metoxifenoxi) -fenil] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N ' - [4- (metanosulfonilamino-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N ' - [5-metanosulfonil-4- (metanosulfonilaminometil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [4- (metanosulfonilamino-metil) -5- (piridin-2-ilsulfañil) -tiazol 2-il] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol 2-il] -oxalamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N' -tiazol-2-il-malonamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N1 - [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N1 - [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N' - (5-metilsulfañil-tiazol-2-il) -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - (5-metanos lfonil-tiazol-2-il) -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N 1 - [5- . (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [5- (1H-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -malonamida ácido (2-{2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-bromo-2- {2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-cloro-2- {2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -tiazol-4-il ) -acético ácido (2- (2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -5-metilsulfaniltiazol-4-il) -acético ácido (2- {2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -5-metanosulfoniltiazol-4-il) -acético ácido [2 -{2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino} -5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- {2- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) fenilcarbamoil] -acetilamino) -5- (lH-imidazol-2-ilsulfa il) -tiazol-4-il] -acético N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -N1 - [4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] - 1 - [4-fluoro-2- (2 -metoxifenoxi) -fenil] -malonamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] -N 1 - [4-fluoro-2- (2-metoxifenoxi) -fenil] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [4- (metanosulfonilamino-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [5-metanosulfonil- - (metanosulfonilaminometil) -tiazol-2-il] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] - 1 - [4 -(metanosulfonilamino-metil) -5- (piridin-2 -ilsulfañil) -tiazol 2-il] -malonamida N- [4-fluoro-2- (2 -metoxi-fenoxi) -fenil] - ' - [5- (1H-imidazol-2-ilsulfanil) -4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol 2-il] -malonamida N- (2 -ciclopentanocarbonil -4 -metoxi-fenil) -N'-tiazol-2-il-oxalamida N- (5-bromo-tiazol-2-il) -N 1 - (2-ciclopentanocarbonil-4 -metoxi-fenil) -oxalamida N- (5-cloro-tiazol-2-il) -N ' - (2 -ciclopentanocarbonil-4 -metoxi-fenil ) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N1 - (5-metilsulfanil-tiazol-2 -il) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N1 - (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -oxa1amida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N 1 - [5-(piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N ' - [5-(lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -oxalamida ácido {2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-bromo-2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-cloro-2- [ (2 -ciclopentanocarbonil-4 metoxi-fenilaminooxalil) -amino] -tiazol-4-il } -acético ácido {2- [ (2 -ciclopentanocarbonil- -metoxi fenilaminooxalil) -amino] -5-metilsulfanil-tiazol-4-il } -acético ácido {2- [ (2-ciclopentanocarbonil- -metoxi fenilaminooxalil) -amino] -5-metanosulfoniltiazol-4-il } -acético ácido [2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenilaminooxalil) -amino] -5- (piridin-2-ilsuIfañil) -tiazol-4-il] -acético ácido [2- [ (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi fenilaminooxalil) -amino] -5- (lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético N- (2 -ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N 1 - [4-(metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2-il] -oxalamida N- [5-bromo-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] -N' - (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -oxalamida N- [5-cloro-4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 il] -?' - (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) - ' - [4- (metanosulfonilamino-metil) -5-metilsulfanil-tiazol-2-il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) -N' - [5-metanosulfonil-4 - (metanosulfonilamino-metil) -tiazol-2 -il] -oxalamida N- (2-ciclopentanocarbonil-4-metoxi-fenil) - 1 - [N-(2-ciclopentanocarbonil-N- (N- [N- [4- (metanosulfonilamino-metil) -N- [N- [4- (metanosulfonilamino-metil) -N- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfañil) -4- (metanosulfonilamino-metil) -tiazol 2-il] -N' - [4-metoxi-2- (2-metoxi-fenoxi) -fenil] -malonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-dimetilaminometil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [5- (4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (4-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -piperazin-l-il) -acético ácido 2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -lH-imidazol-4-carboxílico 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfaniltnetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (5- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfanil}-tetrazol-l-il) -acético 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil] -tiazol-2-il} -urea ácido (5- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil}-tetrazol-l-il) -acético 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [1-(2-dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-sulfonilmetil] -tiazol-2 il } -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarboiiil-4-metil-fen.il) -3- [5- (4H [1,2,4] triazol-3 -sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-2 -sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea .1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-3 -ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridina-3-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-4-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-4-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbon.il-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-4-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5-(piridin-2-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (4- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetoxi } -fenil) acético ácido (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil } -fenil) -acético ácido (4- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -fenil) -acético ácido 3-(4-{2-[3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -fenil) -propiónico ácido 3- (4- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilraetilsulfanil}-fenil) -propiónico ácido 3- (4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -fenil) -propiónico ácido 4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfanil} -benzoico ácido 4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -benzoico ácido 4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -benzoico N-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) - reido] -tiazol-5-ilmetil}-acetamida N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2 -{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil } -lH-imidazol-4-carboxilico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -lH-imidazol-4-carboxilico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -oxazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carboxílico amida del ácido 2- [3 - (2-Ciclopentanocarbonil-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico metilamida del ácido 2- [3 - (2-Ciclopentanocarbonil -metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico ácido ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -acético ácido ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil} -metanosulfonil-amino) -acético N- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil} -metanosulfonamida ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acético 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -acetamida 2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol~5.-il } -N-metil-acetamida ácido (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetilamino) -acético N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -acetamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-guanidinometi1-tiazol-2 -il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-ureidometil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4~metil-fenil) -3- {5- [3-(2-dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-urea éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -carbámico éster metílico del ácido {2- [3- (2 Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -carbámico éster metílico del ácido (2-{2-[3-(2 Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -carbámico 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-guanidino-etil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-ureido-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido [3- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -ureido] -acético 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-{2- [3- (2-dimetilamino-etil) -ureido] -etil}-tiazol-2-il) -urea éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2-{2-[3 (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -carbámico 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (lH-imidazol-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(lH-imidazol-2 -sulfonil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(l-metil-lH-imidazol-2-ilsulf ñil) -etil] -tiazol-2-il}-urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(l-metil-lH-imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il } -urea ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfañil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -nicotínico ácido 6- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -nicotínico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfañil) -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido [4- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-tnetil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfañil) -fenil] -acético ácido [4- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-ethanesulfonil) -fenil] -acético 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(piridin-2-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2~Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(piridina-2 -sulfonil) -etil] -tiazol-2-il} -urea ácido 6- (2- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etilsulfañil) -nicotínico ácido 6- (2- (2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -et anesulfonil) -nicotínico 1- (2 -Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2-[1,2,4] oxadiazol-5-il-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido 4-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -butírico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-piperidin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-morfolin-4-ilraetil-tiazol-2-il) -urea 1- (5-Diraetilaminometil-tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [5- (4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (4-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -piperazin-l-il) -acético ácido 2- {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil } -lH-imidazol-4-carbox£lico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (5-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfanil} -tetrazol-l-il) -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil] -tiazol-2-il} -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) urea ácido (5-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil}-tetrazol-l-il) -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-sulfonilmetil] -tiazol-2-il}-3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4H- [1,2,4] triazol-3-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -3 (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-3-ilsulfanilmet.il) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-3-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-4-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-4-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-4-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea ácido (4- {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -fenil) -acético ácido (4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -fenil) -acético ácido (4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] ~tiazol-5-ilmetanosulfonil}-fenil) -acético ácido 3- (4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -fenil) -propiónico ácido 3- (4- {2- [3- (2 -Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -fenil) -propiónico ácido 3- (4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -fenil) -propiónico ácido 4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetilsulf ñil } -benzoico ácido 4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetanosulfonil } -benzoico ácido 4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetoxi} -benzoico N-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -acetamida N-{2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol"-5-ilmetil } -metanosulfonamida 1- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2-{2- [3- (2 -Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetanosulfonil} -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -etil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -oxazol-4-carbox£lico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -etil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-carboxílico amida del ácido 2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carboxílico metilamida del ácido 2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico ácido ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-carbonil } -amino) -acético ácido ( {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-carbonil } -metanosulfonil-amino) -acético N- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -metanosulfonamida ácido {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-il} -acético 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetamida 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -N-metil-acetamida ácido (2- {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -acetilamino) -acético N- (2-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -raetanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -acetamida 1- (5-Guanidinometil-tiazol-2 -il) -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-ureidometil-tiazol-2-il) -urea 1- {5- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido {2- [3- (2 lsobutoxi-4-metil-fen.il) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -carbámico ácido (2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetil } -carbámico éster metílico del ácido (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4 metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -carbámico metilesterl- [5- (2-Guanidino-etil ) -tiazol-2 -il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (2-ureido-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido [3- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -etil) -ureido] -acético 1- (5- (2- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureido] -etil} -tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4-metilfenil) -urea , éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido (2-{2-[3 (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -carbáraico l-{5- [2- (lH-Imidazol-2-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2 il}-3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea l-{5- [2- (lH-imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il}-3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- {5- [2- (1-metil-lH imidazol-2 -ilsulfañil) -etil] -tiazol-2 -il } -urea 1- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (1-metil-lH imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il } -urea ácido 2-{2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-il) -etilsulf ñil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetilsulf ñil } -nicotínico ácido 6- {2- [3- (2 -Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilmetanosulfonil} -nicotínico ácido 2- (2- {2- [3- (2 -Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il}-etilsulfanil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido [4- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfañil) -fenil] -acético ácido [4- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -ethanesulfonil) -fenil] -acético 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- {5- [2- (piridin-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il} -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- {5- [2- (piridina-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2 -il } -urea ácido 6- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfan.il) -nicotinico ácido 6- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il}-ethanesulfonil) -nicotinico 1- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (2- [1,2,4] oxadiazol-5-il-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido 4- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-il} -butírico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil.) -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilsuIfañil} -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-sulfonil } -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-sulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-3-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridina-4-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-4-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-3-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea ácido ß-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilsulfañil } -nicotínico ácido ß-{2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-sulfonil} -nicotínico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-metanosulfonil-tiazol-2-il) -urea ácido 3- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-sulfonil } -propiónico ácido 3 - {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] tiazol-5-ilsulfañil} -propiónico 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea ácido {5-Cloro-2- [3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-4-il} -acético ácido {5-Bromo-2- [3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-4-il}-acético 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-piperidin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-morfolin- -ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (5-Dimetilaminometil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [5- (4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [5- (4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea ácido [4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -piperazin-l-il] -acético ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfanil) -lH-imidazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metilfenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea ácido [5- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfa il) -tetrazol-l-il] -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil] -tiazol-2-il } -3 - [2- (2-metoxibenzoil) -4-metil-fenil] -urea ácido [5- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) -tetrazol-l-il] -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-sulfonilmetil] -tiazol-2-il } -3 - [2- (2-metoxibenzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (4H- [1,2,4] triazol-3-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-suIfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridina-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridina-3-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-4-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridina-4-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-4-iloximetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-3 -iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- 12- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-2-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea ácido [4- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -acético ácido [4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfañil) -fenil] -acético ácido [4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) -fenil] -acético ácido 3- [4- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico " ácido 3- [4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfañil) -fenil] -propiónico ácido 3- [4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) -fenil] -propiónico ácido 4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfañil) -benzoico ácido 4- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) -benzoico ácido 4- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetoxi) -benzoico N- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -acetamida N- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -metanosulfonamida 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridin-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -oxazol-4-carboxílico ácido' 2- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido}-tiazol-5-il) -etil] -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] ureido} -tiazol-5-carboxílico amida del ácido 2- {3 - [2- (2-Metoxi-benzoil) -4 metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-carboxílico metilamida del ácido 2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4 metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-carboxílico ácido [ (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido}-tiazol-5-carbonil) -amino] -acético ácido [Metanosulfonil- (2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) 4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -acético N- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -metanosulfonamida ácido (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] ureido} -tiazol-5-il) -acético 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -acetamida 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -N-metil-acetamida ácido [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -acetilamino] -acético N- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -acetil] -metanosulfonamida N- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -metanosulfonamida N- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -acetamida 1- (5-Guanidinometil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-ureidometil-tiazol-2-il) -urea l-{5- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2-{3-[2- (2 -Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -carbámico éster metílico del ácido (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -carbámico éster metílico del ácido [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -carbámico 1- [5- (2-Guanidino-etil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (2-ureido-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido {3- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -ureido} -acético 1- (5- {2- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureido] -etil}-tiazol-2-il) -3- [2- (2 -metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido [2-(2-{3-[ 2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -carbámico l-{5- [2- (lH-Imidazol-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il}-3- [2- (2 -metoxi-benzoil) -4 -metilfenil] -urea l-{5- [2- (lH-imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il}-3- [2- (2 -metoxi-benzoil) - -metilfenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5- [2- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulf nil) -etil] -tiazol-2 -il } -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il } -urea ácido 2- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etilsulf nil] -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- (2- (3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetilsulfanil) -nicotínico ácido 6- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetanosulfonil) nicotínico ácido 2- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido}-tiazol-5-il) -etilsulfanil] -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido {4- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etilsulfanil] -fenil } -acético ácido {4- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -ethanesulfonil] -fenil} -acético 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- {5- [2-(piridin-2-ilsulfañil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- {5- [2- (piridina-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il} -urea ácido 6- [2- (2- (3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etilsulfañil] -nicotinico ácido 6- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido}-tiazol-5-il) -ethanesulfonil] -nicotinico 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (2-[1,2,4] oxadiazol-5-il-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido 4- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -butírico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -3- [2-(2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (1-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilsulfañil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-sulfonil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido}-tiazol-5-sulfonil) -lH-imidazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -3- [2-(2 -metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5-(piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5-(piridina-3-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5- (piridina-4-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5-(piridin-4-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- IB(piridin-3-ilsulfañil) -tiazol-2 -il] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5-(piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea ácido 6- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilsulfañil) -nicotínico ácido 6- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-sulfonil) -nicotínico ácido 1- (5-Metanosulfonil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea3- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-sulfonil) -propiónico ácido 3- (2- {3- [2- (2- etoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilsulfañil) -propiónico ácido 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea (5-Cloro-2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acético ácido (5-Bromo-2- {3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -uraido} -tiazol-4-il) -acético 1- (5~Cloro-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5-piperidin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (5-Dimetilaminometil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [5- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- [5- (4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2 -il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- [5- (4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea ácido (4-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-l-il) -acético ácido 2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfan.il} -lH-imidazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] · 3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- [5- (l-Metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] riazol-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) -tiazol-2 -il] -urea ácido (5- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfanil} -tetrazol-l-il) -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil] -tiazol-2-il} -3- (4 -metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea ácido (5-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil } -tetrazol-l-il) -acético l-{5- [1- (2-Dimetilamino-etil) -lH-tetrazol-5-sulfonilmetil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (1-metil-lH-tetrazol-5-sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (4H-[1,2,4] triazol-3 -sulfonilmetil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- [5- (l-Metil-lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol 2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -3 (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-ii-fenil) -3- [5- (piridina 2-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin- 2-ilsulf nilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-3-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridina 3 -sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin- 4-ilsulf nilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridina 4-sulfonilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-4-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-2 -iloximetil) -tiazol-2 -il] -urea ácido (4- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -fenil) -acético ácido (4-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfa il} -fenil) -acético ácido (4-{2- [3- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil}-fenil) -acético ácido 3- (4-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -fenil) -propiónico 3-(4-{2-[3- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -fenil) -propiónico ácido 3- (4-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol.-5-ilmetanosulfonil} -fenil) -propiónico ácido 4- (2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfañil} -benzoico ácido 4- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -benzoico ácido 4- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetoxi} -benzoico N-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -acetamida N-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-ii-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -metanosulfonamida 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido 2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil } -lH-imidazol-4-carbox£lico ácido 2- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -oxazol-4-carboxílico ácido l-Metil-2- (2- {2- [3- (4-metil-2 -piperidin-1 il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico metilamida del ácido 2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l il-fenil) -ureido] -tiazol-5-carbox£lico ácido ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -acético ácido (Metanosulfonil- {2- [3- (4-metil-2-piperidin 1-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil}-amino) -acético N-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -metanosulfonamida ácido {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -acético 2- {2- [3- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetamida N- etil-2-{2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetamida ácido (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -acetilamino) -acético N- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-acetil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -acetamida 1- (5-Guanidinometil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5-ureidometil-tiazol-2-il) -urea l-{5- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea éster 2-dimetilamino-etílico del ácido {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -carbámico éster metílico del ácido {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -carbámico éster metílico del ácido (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -carbámico 1- [5- (2-Guanidino-etil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (2-ureido-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido [3- (2- {2- [3- (4- etil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -ureido] -acético 1- (5- {2- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureido] -etil}-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea éster 2-dimetilamino-etilílico del ácido (2-{2- [3- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -carbámico l-{5- [2- (lH-Imidazol-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea l-{5- [2- (lH-lmidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea l-{5- [2- (l-Metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea l-{5- [2- (l-Metil-lH-imidazol-2-sulfonil) -etil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea ácido 2- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfanil) -lH-imidazol-4-carbox£lico ácido 6-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetilsulfanil } -nicotínico ácido 6-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetanosulfonil} -nicotínico ácido l-Metil-2- (2-{2- [3- (4-metil-2-piperidin-l il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etilsulfanil) -lH-imidazol-4-caxboxilico ácido [4- (2-{2- [3- (4-Metil-2 -piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etilsulfanil) -fenil] -acético ácido [4- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -ethanesulfonil) -fenil] -acético 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3-{5- [2-(piridin-2-ilsulfanil) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3-{5- [2-(piridina-2 -sulfonil) -etil] -tiazol-2-il} -urea ácido 6- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etilsulfanil) -nicotínico ácido 6- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -ethanesulfonil) -nicotínico 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (2-[1,2,4] oxadiazol-5-il-etil) -tiazol-2-il] -urea ácido 4- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -butírico 1- [5- (lH-Imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- [5- (l-Metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea ácido l-Metil-2-{2- [3- (4-metil-2 -piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico ácido l- etil-2- {2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-sulfonil}~lH-imidazol-4-carboxxlico ácido 2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-sulfonil } -lH-imidazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-imidazol-2-sulfonil) -tiazol-2 -il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2 -il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridina- 3-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridina- 4-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin- 4-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-3-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (piridin-2-ilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea ácido S-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -nicotínico ácido 6-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-sulfonil} -nicotínico 1- (5-Metanosulfonil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea ácido 3- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-sulfonil } -propiónico ácido 3- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilsulfañil} -propiónico 1- (5-Bromo-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin~l-il-fenil) -urea ácido {5-Cloro-2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético ácido {5-Bromo-2- [3 - (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acético N-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -metanosulfonamida N- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-il}-acetil) -metanosulfonamida 1- (4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (4-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [4- (4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2 -il) -urea metilamida del ácido 2- [3- (4-Metil-2 -piperidin-1 il-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [4- (morfoline-4-carbonil) -tiazol-2 -il] -urea éster metílico del ácido {2- [3- (4- etil-2 piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -carbámico 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (4-ureidometil-tiazol-2-il) -urea éster del 2-dimetilamino-et£lico del ácido {2- [3 (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -carbámico 1- (4-Guanidinometil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea ácido (3-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-4-ilmetil} -ureido) -acético 1- {4- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea N-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -metanosulfonamida N- (2- {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -acetil) -metanosulfonamida 1- (4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4 -metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (4-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [4- (4-metanosulfonil-píperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea metilamida del ácido 2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-carboxílico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [4- (morfoline-4-carbonil) -tiazol-2 -il] -urea éster metílico del ácido {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -carbámico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (4-ureidometil-tiazol-2-il) -urea éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil} -carbámico 1- (4-Guanidinometil-tiazol-2-il) -3- (2 -isobutoxi-4-metil-fenil) -urea ácido (3- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-ilmetil } -ureido) -acético l-{4- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- (2 -isobutoxi-4-metil-fenil) -urea N- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-ilmetil) -metanosulfonamida N- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-il) -acetil] -metanosulfonamida 1- (4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (4-piperazin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -urea 1- [4- (4-Metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea metilamida del ácido 2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4 metil-fenil] -ureido} -tiazol-4 -carboxílico 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [4- (morfoline-4-carbonil) -tiazol-2 -il] -urea éster metílico del ácido (2 - { 3 - [2 - (2-Metoxi benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-ilmetil) -carbámico 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (4-ureidometil-tiazol-2-il) -urea éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2-{3-[2 (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-4-ilmetil) -carbámico 1- (4-Guanidinometil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea ácido [3- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-4-ilmetil) -ureido] -acético 1- {4- [3- (2-Dimetilamino-etil) -ureidometil] -tiazol-2-il}-3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea ácido 2- ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -oxazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4~rnetil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -amino) -oxazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-amino) -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -nicotínico ácido 2- ( {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -pirimidina-5-carboxílico ácido 5- ({2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-raetil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-trifluorometil-lH-imidazol-4-carboxílico l-{5- [2- (lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(lH-imidazo [4, 5-#bí ] piridin-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-urea ácido 2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-raetil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -oxazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metilfenil) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (1H-imidazo [4 , 5-#b! ] piridin-2-ilraetil) -tiazol-2-il] -urea 1- (5-Benzooxazol-2-ilmetil-tiazol-2-il) -3- (2-ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (5-oxazolo [4 , 5-#b! ] piridin-2-ilmetil-tiazol-2-il) -urea ácido 2- (2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) -5-trifluorometil-oxazol-4-carbox lico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-metiloxazol-4-carboxílico 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2-(4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -tiazol-2-il} -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil~4-metil-fenil) -3- {5- [2-(4-metil-4H- [1,2,4] riazol-3-il) -etil] -tiazol-2-il} -urea ácido [3- (2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il}-etil) - [1, 2 , 4] triazol-4-il] -acético ácido [5- (2-{2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il} -etil) -tetrazol-l-il] -acético 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il}-urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- {5- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il} -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- (2- [1,3,4] tiadiazol-2-il-etil) -tiazol-2-il] -urea [I,3,4]tiadiazol-2-ilamida del ácido 2- [3- (2 Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [5- ([1,3,4] tiadiazol-2 -ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido [2- (2- {2- [3- (2 -Ciclopentanocarbon.il-4-metil fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -imidazol-l-il] -acético ácido 2-[(2-{3-[2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -oxazol-4-carboxílico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -amino] -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -amino] -oxazol-4-carboxílico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -amino] -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- [ (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -nicotínico ácido 2- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -pirimidina-5-carboxílico ácido 5- [ (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-carbonil) -amino] -1-metil-lH-pirazol-3-carboxilico ácido 2- [2- (2- {3- [2- (2 -Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazpl-5-il) -etil] -5-metil-lH-imidazol-4-carboxilico ácido 2- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -5-trifluorometil-lH-imidazol-4-carboxílico l-{5- [2- (lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] -tiazol-2-il} -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metilfenil] -urea l-{5- [2- (IH-Imidazo [4, 5-#bI]piridin-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-ilmetil) -oxazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- (5- (IH-Imidazo [4 , 5-#b ! ] iridin-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metilfenil] -urea 1- (5-Benzooxazol-2-ilmetil-tiazol-2-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (5-oxazolo [4 , 54b9piridin-2-ilmetil-tiazol-2-il) -urea. ácido 2- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico ácido 2- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -5-metiloxazol-4-carboxílico 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5- [2-(4H- [I,2,4]triazol-3-il) -etil] -tiazol-2-il} -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5- [2- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -tiazol-2 -il } -urea ácido {3- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] - [1,2,4] triazol-4-il } -acético ácido {5- [2- (2- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -tetrazol-l-il} -acético 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5- [2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il}-urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3-{5- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il}-urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil -fenil] -3- [5- (2- [1,3,4] tiadiazol-2-il-etil) -tiazol-2-il] -urea [1,3,4] tiadiazol-2-ilamida del ácido 2-{3-[2-(2 Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} -tiazol-5-carboxílico 1- [2- (2- etoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [5-( [1,3,4] tiadiazol-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido {2- [2- (2-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil fenil] -ureido} -tiazol-5-il) -etil] -imidazol-l-il } -acético ácido 2- ( {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -lH-imidazol-4-carboxilico ácido 2- ( {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tlazol-5-carbonil} -amino) -oxazol-4-carboxilico ácido 2- ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil}-amino) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxxlico ácido 2- ( {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil}-amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil}-amino) -oxazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil}-amino) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- ( {2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil}-amino) -nicotínico ácido 2- ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -pirimidina-5-carboxílico ácido 5- ({2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico ácido 2- (2- (2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ¦ ureido] -tiazol-5-il} -etil) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxí.lico ácido 2- (2- (2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ¦ ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-trifluorometil-lH-imidazol-4-carboxílico l-{5- [2- (lH-Benzoimidazol-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea l-{5- [2- (IH-Imidazo [ , 5-# ! ] iridin-2-il) -etil] -tiazol-2-il} -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea ácido 2-{2- [3- (2 -Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -IH-imidazol- -carboxílico ácido 2-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] · tiazol-5-ilmetil} -1-metil-lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2-{2- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -oxazol-4-carboxílico 1- [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3-(2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- [5- (lH-Imidazo[4,5-#b!]piridin-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (5-Benzooxazol-2-ilmetil-tiazol-2-il) -3- (2-isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (5-oxazolo [4, 5-piridin-2-ilmetil-tiazol-2-il) -urea ácido 2- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-trifluorometil-oxazol-4-carboxllico ácido 2- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -5-metil-oxazol-4-carboxílico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -etil] -tiazol-2-il } -urea ácido [3- (2- {2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) - [1,2,4] triazol-4-il] -acético ácido [5- (2- (2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -tetrazol-l-il] -acético 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3-{5- [2- (1H-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- (2- [1,3,4] tiadiazol-2-il-etil) -tiazol-2-il] -urea [1,3,4] tiadiazol-2-ilamida del ácido 2- [3- (2 Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- [5- ( [1,3,4] tiadiazol-2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea ácido [2- (2-{2- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -imidazol-l-il] -acético ácido 2- ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -oxazol-4-carboxílico ácido l-Metil-2- ({2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil} -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil} -amino) -oxazol-4-carboxílico ácido l-Metil-2- ({2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -amino) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 6- ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil } -amino) -nicotínico ácido 2 - ({2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-carbonil} -amino) -pirimidina-5-carboxílico ácido l-Metil-5- ({2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-carbonil}-amino) -lH-pirazol-3-carboxílico ácido 5-Metil-2- (2- {2- [3- (4-metil-2-piperidin-l il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -lH-imidazol-4-carboxílico ácido 2- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il} -etil) -5-trifluorometil-lH-imidazol-4-carboxílico •l-{5- [2- (lH-Benzoimídazol-2-il) -etil] -tiazol-2-il}-3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (5- [2- (lH-Imidazo[4,5-#b!]piridin-2-il) -etil] -tiazol-2-il } -3- (4-metil-2-piperidin-l-ilfenil) -urea ácido 2- {2- [3- (4-Metil-2~piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil } -lH-imidazol-4-carbox£lico ácido l-Metil-2- {2- [3- (4-metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -lH-imidazol-4-carbox£lico ácido 2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-ilmetil } -oxazol-4-carboxílico . 1- [5- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil) -tiazol -2 -il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- [5- (lH-Imidazo [4 , 54b ! ] piridin-2-ilmetil) -tiazol-2-il] -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (5-Benzooxazol-2-ilmetil-tiazol-2-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4- etil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (5-oxazolo [4, 5-#bI]piridin-2-ilmetil-tiazol-2-il) -urea ácido 2- (2-{2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] -tiazol-5-il } -etil) -5-trifluorometiloxazol-4-carboxílico ácido 5-Metil-2- (2-{2- [3- (4-metil-2-piperidin-l il-fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -oxazol-4-carboxílico 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- {5- [2- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -tiazol-2-il}-urea 88S 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- {5- [2- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -etil] -tiazol-2-il) -urea ácido [3- (2- {2- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) - [1,2,4] triazol-4-il] -acético ácido [5- (2- {2- [3- (4-Metil-2 -piperidin-l-il fenil) -ureido] -tiazol-5-il } -etil) -tetrazol-l-il] -acético 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- {5- [2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- {5- [2- (1H-tetrazol-5-il) -etil] -tiazol-2-il } -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- (2- [1,3,4] tiadiazol-2-il-etil) -tiazol-2-il] -urea [1,3,4] tiadiazol-2-ilamida del ácido 2- [3- (4 Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] -tiazol-5-carboxílico 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [5- ( [1,3,4] tiadiazol -2-ilaminometil) -tiazol-2-il] -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3 -il} -acético N-{5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil}-metanosulfonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (3-etil-[I , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-fenil) -3- (3-fenil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-fenil) -3 - [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Isobutoxi-fenil) -ureido] - [1,2,4] -tiadiazol-3 -il } -acético N-{5- [3- (2-'lsobutoxi-fenil) -ureido] -[1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetil } -metanosulfonaraida 1- (2-Isobutoxi-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tia-diazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2-isobutoxi-fenil) -urea 1- (2 -Isobutoxi-fenil) -3 - (3-metil- [1,2,4] tiadiazol- 5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol- 5-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -3- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -ureido} -[1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -acético N- (5- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -ureido}-[1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil) -metanosulfonamida 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Piperidin-l-il-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (2-Piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (3-Metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2-piperidin-1-il-fenil) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3- (2-piperidin-1-il-fenil) -urea 1- (3-Isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2 -piperidin-1-il-fenil) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il}-acético N-{5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil}-metanosulfonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (3-etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-lsobutoxi~4-metil-fenil) -3- [1 , 2 , 4] tiadiazol- 5-il-urea ácido {5- [3- (2-lsobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -ureido] -[1,2,4] tiadiazol-3 -ilraetil } -metanosulfonamida 1- (2-Isobutoxi-4-metil~fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2 -isobutoxi-4-metil-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5-il) -urea 1- (2-1sobutoxi-4-metil-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-metil-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5-{3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} - [1,2,4] tiadiazol-3-il) -acético N- (5- { 3 - [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -ureido} - [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil) -metanosulfonamida 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [l,2,4]tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Isopropil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -urea 1- [2- (2 -Metoxi-benzoil) -4-metil-fenil] -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [1, 2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (3-Metoxi- [I, 2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Etil- [l,2,4]tiadiazol-5-il) -3- (4-metil-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-metil- [1, 2 , ] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-metil-2 -piperidin-l-il-fenil) ^urea 1- (4-Metil-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il}-acético N- {5- [3- (2-Ciclopentanocarboni,l-4-fluoro-fenil) -ureido] - [1 , 2 , 4] tiadiazol-3-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (3-etil- [1,2,4] tiadiazol -5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-fluoro-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol- 5-il-urea ácido {5- [3- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -ureido] [1,2,4] tiadiazol-3-il} -acético N- {5- [3- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -ureido] - [1, 2, 4] tiadiazol-3-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-fluoro-2-isobutoxi-fenil) -urea 1- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Fluoro-2-isobutoxi-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3-[1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5-{3- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] ureido} - [1,2,4] tiadiazol-3-il) -acético N- (5- {3- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -ureido}- [1 , 2 , 4] tiadiazol-3-ilmetil) -metanosulfonamida 1- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- [4-fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -urea 1- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- [4-Fluoro-2- (2-metoxi-benzoil) -fenil] -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] ¦ [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetil} -metanosulfonamida 1- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol -5-ii) -urea 1- (4-Fluoro-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- [1, 2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetil } -metanosulfonamida 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) - 3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Ciclopentanocarbonil-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-fenil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-tnorfolin-4-il-fenil) -3-[1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido {5- [3- (2-Isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (2-Isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -ureido] - [1 , 2 , 4] tiadiazol-3-ilmetil } -metanosulfonamida 1- (2-Isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (2 -isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -3- (3-isopropil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -urea 1- (2-Isobutoxi-4~morfolin-4-il-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-morfolin-4-il-fenil] -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-morfolin-4 -il-fenil] -ureido}- [1,2,4] tiadiazol-3-il) -acético N- (5- {3- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-morfolin-4-il-fenil] -ureido}- [1 , 2 , 4] tiadiazol-3-ilmetil) -metanosulfonamida 1- [2- (2-Metoxi-benzoil) -4-morfolin-4-il-fenil] -3- (3-metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-tnorfolin-4-il-fenil] -urea 1- [2- (2 -Metoxi -benzoil) -4-morfolin-4-il-fenil] -3-(3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (3-Isopropil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- [2- (2-metoxi-benzoil) -4-morfolin-4-il-fenil] -urea 1- [2- (2 -Metoxi -benzoil) -4-morfolin-4-il -fenil] -3- (3 -fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea 1- (4-Morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -3- [1,2,4] tiadiazol-5-il-urea ácido (5- [3- (4-Morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3-il } -acético N-{5- [3- (4-Morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -ureido] - [1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetil} -metanosulfonamida 1- (3-Metoxi- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3- (4-morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -urea 1- (3-Isopropil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3- (4-morfolin-4 -il -2 -piperidin-1 - il -fenil ) -urea 1- (4-Morfolin-4-il-2-piperidin-l-il-fenil) -3- (3-fenil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -urea ácido 4- {2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -tiazol-4-il } -2-metil-but£rico ácido 2- [3- (2-Ciclopentanocarbonil-4-metil-fenil) -ureido] -4,5,6, 7-terahidro-benzotiazol-7-carboxílico.
ENSAYO BIOLÓGICO Ensayo de Actividad Glucocinasa (I) Se valoró la actividad de glucocinasa acoplado espectrométricamente a glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa para determinar la activación del compuesto de glucocinasa. El ensayo final contiene Hepes -50 mM, pH 7.1, KCl 50 mM, MgCl2 5 mM, ditiotreitol 2 mM, NADP 0.6 mM ATP 1 mM, G-6-P-deshidrogenasa 0.195 µ? (de Roche, 127 671), glucocinasa humana recombinante 15 nM. La glucocinasa es glucocinasa hepática humana N-terminalmente truncada con una marca His N-terminal ( (His) 8-VEQILA......Q466) y se expresa en E. coli como una proteína soluble con actividad enzimática comparable a GK extraída del hígado. La purificación de glucocinasa humana (hGK) marcada con His se realizó como sigue: Los sedimentos celulares de 50 mi de cultivo de E. coli se redispersaron en 5 mi de amortiguador de extracción (HEPES 25 mM, pH 8.0, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM mercaptoetanol 2 mM) con la adición de 0.25 mg/ml de lisozima y 50 g/ml de azida sódica. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se adicionaron 5 mi de amortiguador B de extracción (NaCl 1.5 m CaCl2 100 mM, MgCl2 100 mM, DNasa 1 0.02 mg/ml, tableta de inhibidor de proteasa (Complete® 1697498) : 1 tableta por 20 mi de amortiguador) . El extracto entonces se centrifugó a 15.000 g durante 30 minutos. El sobrenadante resultante se cargó en una Columna de Cromatografía con Afinidad de Quelato Metálico de 1 mi (MCAC) cargada con Ni2+. La columna se lava con 2 volúmenes de amortiguador A que contiene imidazol 20 mM en A y la hGK marcada con His unida se eluye subsecuentemente usando un gradiente de 20 minutos de imididazol 20 a 500 mM en amortiguador A. Las fracciones se examinaron usando -electroforesis en gel de SDS, y se mezclaron las fracciones que contiene hGK (MW:52 KDa) . Finalmente, se usa un paso de filtración en gel para el pulido final e intercambio de amortiguador. Se cargan las fracciones que contiene hGK en una columna de filtración en gel Superdex 75 (16/60) y se eluyen con Amortiguador B (HEPES 25 mM pH 8.0, MgCl21 mM, NaCl 150 mM, Ditiotreitol 1 mM) . La hGK purificada se examina por electroforesis en gel de SDS y espectrometría de masas MALDI y finalmente se adiciona glicerol al 20 % antes de la congelación. El rendimiento de 50 mi de cultivo de E. coli es en general aproximadamente 2-3 mg de hGK con una pureza >90 %. El compuesto que se va a probar se adiciona en una cavidad a una concentración final de DMSO de 2.5 % en una cantidad suficiente para dar una concentración deseada del compuesto, por ejemplo, 1, 5, 10, 25 ó 50 µ?. La reacción inicia después de que se adiciona glucosa a una concentración final de 2 , 5, 10 ó 15 mM. El ensayo usa una placa UV de 96 cavidades y el volumen final de ensayo usado es de 200 µ?/cavidad. La placa se incuba a 25 °C durante 5 minutos y se mide la cinética a 340 nm en SpectraMax cada 30 segundos durante 5 minutos. Los resultados para cada compuesto se expresan como la activación en veces de la actividad de glucocinasa en comparación a la activación de la enzima de glucocinasa en un ensayo sin el compuesto después de que se ha sustraído de un "ensayo en blanco", que es sin enzima de glucocinasa y sin compuesto. Los compuestos en cada uno de estos ejemplos se exhiben activación de glucocinasa en este ensayo. Un compuesto, que una concentración en o por debajo de 30 µ? da una actividad de glucocinasa 1.5 veces mayor que el resultado del ensayo sin el compuesto, parece ser una activación de glucocinasa. La sensibilidad glucosa de los compuestos se mide a una concentración de compuesto de 10 µ? y a concentraciones de glucosa de 6 y 15 mM. En tanto que la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones en la presente sin que se aparte del espíritu y alcance de la presente invención. Por ejemplo, las dosis efectivas diferentes de las dosis preferidas expuestas en la presente pueden se aplicables como una consecuencia de las variaciones de la sensibilidad del mamífero que se trata para la enfermedad (es) mediada (s) por deficiencia de glucocinasa. Finalmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo a y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado si hay portadores farmacéuticos presentes, así como el tipo e formulación y el modo de administración empleado, y estas variaciones esperadas de diferencias en los resultados se contemplando acuerdo con los objetos y practicas de la presente invención.
Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) Determinación de depósito de glicógeno en hepatocitos de rata : Se aislan hepatocitos de ratas alimentadas ad libitum por una técnica de perfusión de dos pasos. La viabilidad celular, medida por exclusión con azul de tripano, es consistente mayor de 80 %. Las células se colocan en placas de 96 cavidades revestidas con colágeno en medio básela (Medio 199 (glucosa 5.5 mM) complementado con dexametasona 0.1 µ?, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, L-glutamina 2 mM e insulina 1 riM) con FCS al 4 % a una densidad celular de 30,000 células/cavidad. El medio se reemplaza con medio basal 1 hora después de la colocación en placa inicial a fin de remover las células muertas . El medio se cambia después de 24 horas a medio basal complementado con glucosa 9.5 mM e insulina 10 n para inducir síntesis de glicógeno, y se revisan los experimentos el siguiente día. Los hepatocitos se lavan dos veces con amortiguador A prematuro (37°C) (NaCl 117.6 mM, KCl 5.4 mM Mg2S04 0.82 mM, K¾P04 1.5 mM, HEPES 20 mM, NaHC03 9 mM, HSA 0.1 % p/v, y CaCl2 2.25 mM, pH 7.4 a 37°C) y se incubó en 100 µ? de amortiguador A que contiene glucosa 15 mM y concentraciones crecientes del compuesto de prueba, tal como por e emplo 1, 5, 10, 25, 50 ó 100 µ?, durante 180 minutos. Se mide el contenido de glicógeno usando procedimientos normales (Agius, L. et al, Biochem J. 266 , 91-102 (1990) . Un compuesto, que cuando se usa en este ensayo da un incremento significativo en los contenidos de glicógeno en comparación al resultado del ensayo sin compuesto, parece que tiene actividad en esta ensayo .
Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) Estimulación de Secreción de insulina por activadores de glucocinasa en células INS-IE La línea de células ß e INS-IE sensibles a glucosa se cultiva como se describe por Safari M et al., Endocrilonogy, 130 , 167-187 (1992) . Las células luego se siembran en placas de cultivo celular de 96 cavidades y se cultivan a una densidad de aproximadamente 5 x 104 por cavidad. Se prueba la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa por incubación durante 2 horas en amortiguador Hepes de Krebs Ringer a concentraciones de glucosa de 2.5 a 15 mM con o sin adición de compuestos que activaron glucocxnasa a concentraciones de por ejemplo 1, 5, 10, 25, 50 ó 100 µ?, y los sobrenadantes se recolectan para menciones de concentraciones de insulina por ELISA (n=4) . Un compuesto, que cuando se usa en este ensayo da un incremento significativo en la secreción de insulina en respuesta a glucosa en comparación al resultado del ensayo sin compuesto, parece que tiene actividad en este ensayo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula general (Ib) Fórmula (Ib) caracterizado porgue R24 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -C(0)0R2, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -0R2, -NR2R3, C%.6-alquil-Z-, cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z( o heteroaril-Z-, N (RRS) -¾.6-alquilen-Z- , R6-W1-Z-, Rs-W1-N (R4) - R2 y R3 independientemente entre si son hidrógeno, Ci-6-alquilo, aril-Cx-6-alquileno- , heteroaril-Ci-g-alquileno- , Ci-6-alquil-arileno- , Ci_6-alquil-heteroarileno~ , heteroarilo, o arilo; z es un enlace directo, -O-, -NH- , -NHC¾-, -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N (H) CON (H) - , -N (CH3) CONH- , -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N (H) S02N (H) - , o -C (O) - ; R4, R5, y Rs, independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, Ci_6-alquilo, heteroaril-Ci-g-alquileno- , y aril -Ci_6-alquileno- W1 es un enlace directo, -O-, -C(O)-, -NH- , -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -N (H) CON (H) - , -N(H)S02-, -S02N(H)-, -C(0)-0-, -N(H) S02N(H) -, o -O-C(O)-; L1 es un enlace, -D-alquileno-E- , -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -N (R11) - , o -C(=N-OR12); D es un enlace directo o -O- y E es un enlace directo o -O-; R11 es hidrógeno o Ci-6-alquilo; R12 es hidrógeno o Ca_6-alquilo; G1 es Cx.g-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_6-alquinilo, C3-i0-cicloalquilo o C3.10-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, -CF3, -OCF3, -OR18, - R18R19, C3_i0-cicloalquilo y C1-6-alquilo; R13 y R19 independientemente entre si son hidrógeno o Ci-s-alquilo; L2 es -N-R20-, -alquilen-N(R20) -, -alquenilen-N(R20)-, o -alquinilen-N(R20) - ; R20 es hidrógeno; L3 es -C(0)-, -C(0)-C(0)- o -C (0) CH2C (0)-; R1 es hidrógeno, C2-s-s.lquenilo, o C2_6-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34, y R35; R33, R34, y R35 independientemente entre si se seleccionan de -CHF2, -CF3, -0CF3, -OCHF2, -0CH2CF3, -OCF2CHF2, -S(0)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR5R53, -SR52, -NR52S (O) 2R53 -S (O) 2NR52R53, -S (0)NR52R53, -S(0)R52, -S(0)2R52, -C(0)NR52R53 -OC (0)NR52R53, -NR5 C (O)R53, -CH2C (0) NR52R53 , -OCH2C (0) NR52R53 -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(0)R52, -C(0)R52 y -C(0)OR52; G2 es R se selecciona de -SR54, -S(0)2-NR54, halógeno, -Ci_6-alquilen-C(0)NRB4f y -C(0)OR54; o heterociclilo o heterociclil-Ci-6-alquileno; del cual las porciones de heterociclilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R70; o heteroarilo o heteroaril -Cx-g-alquilen- , de los cuales las porciones heteroarilo pueden estar sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR54R55 o Ci-6-alquilo; R70 es =0, -C(0)CH3, ~S(0)2C¾, -CF3, -C(0)0-R75, - (CH2)a_3C(0)0-R7S o d_s-alquilo ; R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo , aril-C^s-alquileno- , heteroaril -0 ^6-alquileno-, heterociclilo o heterociclil-Ci_s-alquileno- , heteroarilo, o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de B71; o R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR72)U- (CHR73)V-WS; en donde u es 0 , 1 ó 2 ; v es O, 1 O 2 ; R72 y R73 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, Ci_e-alquil-arileno-arilo, hidroxi, hidroxialquilo, -C(0)0-R75, amino, o aminoalquilo ; Ws es hidrógeno, -O-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -CONR75R7S, -NR75R76, -NHCH2C (O) R75 , -NHC (0) R75 , -NHC(0)OR75, -S(0)2R75, -NHS (0) 2R75, alquilamino, o dialquilamino, o Ws es un anillo de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo de anillo es nitrógeno y los átomos de anillo restantes son ya sea carbono u oxígeno u opcionalmente sustituido con Cx_e-alquilo, -C(0)0-R75, - (CH2)i-3C(0)0-R7S, = 0; o W6 es fatalimido o heterociclilo; o R54 y R55, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Ci-6-alquilo; R71 es = O, Cx.g-alquilo, cicloalquilo, -C(0)0-R75, - (C¾) 1-3C (O) O-R75, - (CH2)i-3NR7SR7S, -OH o amino; R75 y R76 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, o opcionalmente sustituido con - H2 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R24 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CF3, -OR2, -NR2R3, d_6-alquil-Z- , cicloalquil-Z- , heterociclil-Z- , aril-Z-, o heteroaril-Z- , R6- x-Z-, RS-W1-N(R4) -Z- , R6-N(R4)-Z, y R6-W1-C1-6-alquilen-Z- . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R24 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -OR2 , - R2R3, d.g-alquil-Z- , R6- 1-Z-, R6-W1-Ci-g-alquilen-Z- . 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R24 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl , Br, y metilo. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, Ci_s-alquilo, aril-Ci-s-alquileno- o arilo. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracter zado porque R2 es hidrógeno o ¾_ e-alquilo . 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno o Ci_6-alquilo . 9. Ün compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Z es un enlace directo, -0-, -S-, -S02-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, N(H)S02-, ~C(0)-0-, -N(H) S02N(H) -, o -0-C (0) - . 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Z es un enlace directo, -NHC(O)-, o -NHS (0) 2- . 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4, R5, y Rs, independientemente entre sí son hidrógeno o Ci_6-alquilo . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4, R5, y Rs, son hidrógeno . 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque W1 es un enlace directo, -O-, -C(O)-, -S02-, -C(0) H-, -NHC(O)-, -N(H)S02-, -C(0)-0-, o -O-C(O)-. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque W1 es un enlace directo o -C (O) -0- . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque 1 es un enlace directo . 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque L1 es un enlace, -D-Cx-e-alquileno-E- , -0-, -C(0)-, -N ( 11) - , o -C(=N-OR12) - . 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es -0- . 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es -S-. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es un enlace. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es -C(0)-. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es un enlace directo . 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es -O- . 2 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque E es un enlace directo . 25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque E es -0- . 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de 0 las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R11 es hidrógeno . 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque R12 es hidrógeno . S 28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque G1 es C;i.-6- lquilo, C2_6-alquenílo , C2-6-alq inilo , C3-i0-cicloalquilo o C3_i0-heterociclilo , opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del 0 grupo que consiste de -CN, -CF3, -0CF3, -OR18, -NR18R19, y Ci_s- alquilo . 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, 5 etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, 2-pentilo, 3-metil-butilo, 2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1 , 4-oxatianilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 2-ditiolanilo, 1, 3-ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, imidazolidilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1, 3-ditianilo, 1 , -dioxanilo, 1,4-ditianilo, o tiomorfolinilo . 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo o tiepanilo . 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque G1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, o hexahidroazepinilo. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque G1 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, ciclopentilo, y piperidilo. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque G1 es isobutilo. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque G1 es ciclopentilo. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque G1 es piperidilo. 36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque R18 es hidrógeno . 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque R19 es hidrógeno . 38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizado porque L2 es -N (R20) - , -d-g-alq ilen-NÍR20) -, -C2-6-alquenileno-N (R20) - , o -C2-6-alq inilen-N (R20) - . 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque L2 es - (R20) - . 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L2 es un enlace directo . 41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque L3 es -C(0)-. 42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque L3 es -C(0) -C(O) - . 43. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque L3 es -C(0)CH2C(0)-. 44. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado porque R1 es hidrógeno o Ci-6-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R33, R34, y R35. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R52 y R53 cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R52 y R53 independientemente entre si son hidrógeno, Ci_6-alquilo, aril-Ci-6-alquilen-heteroaril-C!-s-alquileno- heteroarilo, o arilo . 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R52 y R53 independientemente entre sí son hidrógeno, C;i._6-alquilo, aril-Ci-6-alquilen- o arilo. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R52 y R53 independientemente entre si son hidrógeno, Ci_6-alquilo . 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R52 es hidrógeno. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o la reivindicación 49, caracterizado porque R53 es hidrógeno. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, caracterizado porque R43 se selecciona de -SR54, -S(0)2-NR54, halógeno, -Ca-6-alquilen-C(0)NR54, y -C(0)OR54; o heterociclil-Ci-g-alquileno- , en donde heterociclilo se selecciona a partir de imidazolilo, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo, y del cual las porciones de heterociclilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R70; o heteroarilo o heteroaril-C!-6-alquileno- , en donde el heteroarilo se selecciona a partir de tiazolilo, triazolilo, o tetrazolilo y de los cuales las porciones heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C(0)OR54, -C , -CF3, -OCF3, -NO2, -0R54, -NR54R55 o . 53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, caracterizado porque R43 es heteroarilo o heteroaril-Ci_6-alquileno- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(0)OR54, -CN, -CP3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR54R55 o C^-alquilo . 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R43 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(0)0R54, -CN, -CF3, -0CF3, -N02, -OR54, -NR54R55 o Ci_6-alquilo. 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R43 es heteroaril -Ci_ 6-alquileno- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno , -C(0)0R54, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR54, -NRS4R55 o Ci_s-alquilo . 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R43 es Ci_e-alquilen-C (O) OR54. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R43 es -CH2-C (0) OR54. 58. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 , caracterizado porque R es =0, metilo o C(0)0R75. 59. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, caracterizado porque R70 es -C(0)0H. 60. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, caracterizado porque RQ es - (CH2)i-3C(0)OH. 61. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, caracterizado porque R54, R55 y R5S independientemente entre si son hidrógeno, Ci_6-alquilo, heterociclilo, heterociclil-Ci_6-alquileno, heteroarilo, o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71 o R54 y R55 independientemente entre sí son hidrógeno o - (CHR72)U- (CHR73) v-W6. 62. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre sí son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 3 -pentilo, 2-pentilo, o 3-metil-butilo . 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R54, R55 y R5S independientemente entre sí son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo . 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque R54, R5S y Rse independientemente entre si son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo . 65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre sí son hidrógeno, metilo o etilo. 66. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R54 es hidrógeno. 67. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque R54, R55 y RS6 independientemente entre sí, son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tietanilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1 , 3 -dioxolanilo, 1, 2-ditiolanilo, 1,3-ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, imidazolidilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1 , 3-ditianilo , 1 , 4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 68. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre sí tetrahidropiranilo, oxepanilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1 , -oxatianilo, 1 , 3 -ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, 1 , 3-dioxanilo, morfolinilo, 1, 3-ditianilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 4-ditianilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 69. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R54, R55 y R5S independientemente entre sí son tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 4-oxatianilo, hexahidro-piridazinilo, morfolinilo, 1, 4-dioxanilo, 1,4-ditianilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 70. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R54, R55 y Rss independientemente entre sí son tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 71. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre si son piperidilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 72. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque R54, R5S y R56 independientemente entre sí son piperidilo o morfolinilo. 73. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque R54, R5S y R56 independientemente entre si son furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , benzofuranilo , benzotiofenilo, indolilo, purinilo o indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 74. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre sí, son furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 75. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque R54, R55 y R56 independientemente entre sí son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 76. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque R54, R55 y R5S independientemente entre s£ son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 77. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque R54, R55 y R5S independientemente entre sí independientemente entre si son imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 78. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es imidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 79. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es triazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 80. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es tetrazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 81. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 82. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 83. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R54 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 84. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque R54 es purinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R71. 85. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 84, caracterizado porque R71 es metilo o =0. 86. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 84, caracterizado porque R71 es -C(0)-0H. 87. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 84, caracterizado porque R71 es -(CH2)i-3C(0)0H. 88. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque u es 0 o 1. 89. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque u es 0. 90. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque u es 1. 91. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque v es 0 o 1. 92. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque v es 0. 93. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque v es 1. 9 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque u es 0 y v es 1. 95. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque u y v son ambos 0. 96. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 o 88 a 95, caracterizado porque R72 y R73 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi o C(0)OR75. 97. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque R72 y R73 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o -C(0)0R75. 98. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque R72 y R73 son hidrógeno . 99. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 o 88 a 98, caracterizado porque W6 es -0-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR75R76, - HC¾C(0)R75, -NHC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o W6 es heterociclilo . 100. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque W° es -0-R75, -C(0)0~ R75, -C(0)-R75, -NR75R76, -NHCH2C(0)R75, -NHC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o Ws es oxetañilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tietanilo, tiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1 , 4-oxatianilo, 1,3-dioxolanilo, 1 , 2-ditiolanilo, 1 , 3 -ditiolanilo, hexahidro-piridazinilo, imidazolidilo, 1,3-dioxanilo, morfolinilo, 1 , 3-ditianilo, 1 , -dioxanilo, 1 , 4-ditianilo, o tiomorfolinilo . 101. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque W6 es -O-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR75R7e , -NHC¾C(0)R75, -NHC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o W6 es tetrahidropiranilo, oxepanilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 4-ditianilo, o tiomorfolinilo . 102. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque 6 es -O-R75, -C(0)0-R75, -C(0)-R75, -NR75R76 , HCH2C(0)R75, _ -NHC(0)R75, -S(0)2R75, -NHS(0)2R75, o W6 es tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo, o morfolinilo. 103. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque Ws es -0-R75, -C(0)0-R75, -NR75R76, - HC(0)R75, - S(0)2R75, o W6 es tetrahidropiranilo, piperidilo, tetrahidrotiopiranilo o morfolinilo. 104. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque 5 es -O-R75, C(0)0-R75. 105. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque W6 es -C(0)0-R75. 106. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 u 88 a 105, caracterizado porque R75 y R7S se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -OH, o Ci_6-alquilo opcionalmente sustituido con - H2. 107. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque R7S y R76 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -OH o metilo . 108. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque R75 y R76 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, o -OH. 109. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque R7S es hidrógeno.
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Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CZ2004747A3 (cs) * 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
WO2003062233A1 (fr) 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
KR101116627B1 (ko) * 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
CN101805358A (zh) 2002-10-03 2010-08-18 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺
WO2004031405A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Substrates for o6-alkylguanine-dna alkyltransferase
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2397462A3 (en) 2003-01-14 2012-04-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
EP1611128A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
JP4750701B2 (ja) * 2003-07-07 2011-08-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マロンアミド誘導体
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
JP4667384B2 (ja) 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
US7879760B2 (en) * 2003-10-23 2011-02-01 Bayer Cropscience Ag Isopentyl carboxanilides for combating undesired micro-organisms
DE10352067A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag Isopentylcarboxanilide
US7718808B2 (en) 2003-12-26 2010-05-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
AU2005203930C1 (en) 2004-01-06 2012-02-23 Vtv Therapeutics Llc Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
ATE426597T1 (de) 2004-02-18 2009-04-15 Astrazeneca Ab Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel
KR100830007B1 (ko) 2004-04-02 2008-05-15 노파르티스 아게 2형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성화제로서의술폰아미드-티아졸피리딘 유도체
US7781451B2 (en) 2004-04-02 2010-08-24 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceut ical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
WO2005113511A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2005119524A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Therasense, Inc. Diabetes care host-client architecture and data management system
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2005123132A2 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
RU2410384C2 (ru) 2004-06-17 2011-01-27 Цитокинетикс, Инк. Соединения, композиции и способы их использования
JP2008506714A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
SG155222A1 (en) 2004-08-13 2009-09-30 Genentech Inc Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
US7332529B2 (en) * 2004-10-26 2008-02-19 Carr Andrew J Thermoreversible organogelators, compositions and methods of making thereof
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
WO2006058923A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
US7612200B2 (en) * 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
KR20070100894A (ko) 2005-01-19 2007-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006021306D1 (es) 2005-06-27 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co
US7582769B2 (en) 2005-07-08 2009-09-01 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
US7999114B2 (en) 2005-07-08 2011-08-16 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
EP2305674A1 (en) 2005-07-09 2011-04-06 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
EP2377856A1 (en) 2005-07-14 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102005033103A1 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
EP1931337B1 (en) 2005-09-29 2013-10-23 Sanofi Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2007081690A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
NZ571182A (en) 2006-04-04 2010-09-30 Univ California Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
EP2056826B1 (en) * 2006-08-08 2014-01-08 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008047821A1 (fr) * 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique fusionné
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8138185B2 (en) * 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
JP5226008B2 (ja) 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
EP2125735B1 (en) 2007-02-28 2012-06-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8299115B2 (en) 2007-06-08 2012-10-30 Debnath Bhuniya Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
MX2010002461A (es) * 2007-09-21 2010-03-26 Sanofi Aventis (carboxilalquilenfenil)feniloxamidas, metodo para su produccion y uso de las mismas como medicamento.
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
MX2010012298A (es) 2008-05-16 2011-03-15 Takeda San Diego Inc Activadores de glucocinasa.
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010079443A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011019990A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Eisai, Inc. Use of e5501 for stimulating platelet production
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CA2799591C (en) * 2010-05-26 2019-06-11 Transtech Pharma, Inc. Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2655331A1 (en) 2010-12-23 2013-10-30 Pfizer Inc Glucagon receptor modulators
PE20141303A1 (es) 2011-01-10 2014-10-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
JP2014528404A (ja) 2011-10-03 2014-10-27 レスピバート・リミテツド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての１−ピラゾリル−３−（４−（（２−アニリノピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
BR112014015197A2 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201492109A1 (ru) 2012-05-17 2015-07-30 ТРАНСТЕК ФАРМА ЭлЭлСи Композиции активатора глюкокиназы для лечения сахарного диабета
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CR20210079A (es) 2012-08-28 2021-06-10 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
CN104662013A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 兴和株式会社 新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的药物
MX365747B (es) * 2012-10-15 2019-06-12 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de diarilurea de sulfonamida de arilo y sus usos.
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
DK2970272T3 (en) 2013-03-14 2019-04-23 Merck Patent Gmbh glycosidase
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105188694B (zh) 2013-03-15 2018-07-31 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛的钠通道调节剂
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2687598T3 (es) 2013-09-10 2018-10-26 Chromocell Corporation Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor y la diabetes
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6463366B2 (ja) 2013-10-10 2019-01-30 イースタン バージニア メディカル スクール １２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
CN110522731B (zh) 2014-02-14 2022-08-02 瑞斯比维特有限公司 作为抗炎化合物的芳族杂环化合物
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
KR20180088412A (ko) * 2015-12-11 2018-08-03 데이진 화-마 가부시키가이샤 아미노아졸 유도체
WO2017144639A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
BR112018017225A2 (pt) 2016-02-25 2019-01-15 Asceneuron Sa sal de adição de ácido, composto, métodos para preparação de um sal de adição de ácido, para tratamento de uma tauopatia e para inibição de uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida.
CN108884077A (zh) 2016-02-25 2018-11-23 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
BR112018073849A2 (pt) 2016-05-20 2019-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. compostos benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
CA3042004A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
ES2950757T3 (es) 2017-10-06 2023-10-13 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
TW202012414A (zh) 2018-04-12 2020-04-01 美商拓臻股份有限公司 三環ask1抑制劑
EP4219489A3 (en) * 2018-05-30 2023-11-15 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
AU2019287437A1 (en) 2018-06-12 2020-09-10 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
PE20211389A1 (es) 2018-06-13 2021-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
JOP20200337A1 (ar) 2018-08-31 2020-12-24 Xenon Pharmaceuticals Inc مركبات سولفوناميد بها استبدال بأريل غير متجانس واستخدامها كعوامل علاجية
US10752623B2 (en) 2018-08-31 2020-08-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors
PL3860989T3 (pl) 2018-10-05 2023-07-10 Forma Therapeutics, Inc. Sprzężone piroliny, które działają jako inhibitory proteazy 30 swoistej dla ubikwityny (usp30)
EP3927698A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
IL310915A (en) * 2021-08-25 2024-04-01 Basf Se Malonamide herbicides
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7428A (es)
US2431801A (en) * 1944-01-11 1947-12-02 George A Gibson Pressure compensated thermostat
GB771147A (en) 1954-06-04 1957-03-27 Merck & Co Inc Derivatives of urea
US3152136A (en) * 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) * 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
ZA6706928B (es) 1967-03-23
CH493195A (de) 1968-01-23 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US4175081A (en) * 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
GB1195672A (en) 1968-02-01 1970-06-17 Mobil Oil Corp Novel Urea Derivatives and Herbicides containing the same
FR7428M (es) 1968-05-06 1969-11-12
CH498859A (de) 1968-07-17 1970-11-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung von Thiadiazolyl-harnstoffen
BE754783A (fr) 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1266769A (es) 1969-08-15 1972-03-15
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
AT297799B (de) 1970-06-15 1972-04-10 Reichert Optische Werke Ag Temperaturkompensierte Transistor-Gleichspannungs-Vorverstärkerstufe
NL7106557A (es) 1970-06-15 1971-12-17
IT960595B (it) 1971-06-16 1973-11-30 Hispaco Ag Navetta per tessitura
US3887709A (en) * 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3862163A (en) 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
US3874873A (en) 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IE38778B1 (en) 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
JPS5614643B2 (es) 1973-07-02 1981-04-06
AR206720A1 (es) 1974-08-30 1976-08-13 Lilly Co Eli Procedimiento para la preparacion de novedosas n-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-n'-fenil(o fenilo substituido)-ureas
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
PL106114B1 (pl) 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) * 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL72093A0 (en) 1983-06-20 1984-10-31 Lilly Co Eli N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives
US4694004A (en) * 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) * 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPS6456660A (en) 1987-05-11 1989-03-03 Sumitomo Chemical Co Urea derivative or its salt, production thereof and germicide for agriculture and horticulture containing said derivative or salt thereof as active ingredient
JPH0453257Y2 (es) 1987-09-30 1992-12-15
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2021258C1 (ru) * 1991-02-28 1994-10-15 Агролинц Агрархемикалиен ГмбХ Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
JPH04334374A (ja) 1991-05-07 1992-11-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−チアゾリル）尿素誘導体、その製造方法および該化合物を含有する殺虫剤
JPH07503737A (ja) * 1992-05-28 1995-04-20 フアイザー・インコーポレイテツド アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ａｃａｔ）の阻害剤としての新規なｎ−アリールおよびｎ−ヘテロアリール尿素誘導体
JP3176137B2 (ja) * 1992-07-02 2001-06-11 大正製薬株式会社 ビウレット誘導体
JPH06102611A (ja) 1992-09-22 1994-04-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6579314B1 (en) * 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
WO1996040629A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
EP0884050A1 (en) 1995-09-08 1998-12-16 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine for the treatment of diabetes
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AU727775B2 (en) 1996-01-17 2000-12-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
EP0885890A1 (en) 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
ES2199366T3 (es) 1996-12-31 2004-02-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001518069A (ja) 1997-05-02 2001-10-09 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 低脂質性、抗高血圧性特性を有する新規な抗糖尿病化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物
SE9702001D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR9810592A (pt) 1997-07-16 2000-09-12 Novo Nordisk As Composto, processos para preparar um composto, para tratar ou prevenir doenças do sistema endócrino e para a fabricação de um medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
TW415942B (en) * 1997-09-03 2000-12-21 American Home Prod Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents
US6225346B1 (en) * 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999024035A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999025712A1 (fr) 1997-11-14 1999-05-27 Kowa Company, Ltd. Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers
EP0971917B1 (en) 1997-12-02 2002-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
MXPA00006233A (es) * 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
ID26620A (id) * 1997-12-22 2001-01-25 Bayer Ag Penghambatan kinase raf yang menggunakan urea-urea heterosiklik yang disubstitusi
AU2108099A (en) 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000023417A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123268A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU6190299A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
KR20010100965A (ko) 1998-11-02 2001-11-14 가마꾸라 아끼오 피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
DK1140945T3 (da) 1998-12-18 2003-09-15 Novo Nordisk As Kondenserede 1,2,4-thiadiazinderivater, deres fremstilling og anvendelse
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
EP1147092A1 (en) 1999-01-18 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
AU2914200A (en) 1999-03-08 2000-09-28 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents
JP3884232B2 (ja) 1999-03-29 2007-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063193A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
CN1351597A (zh) 1999-04-16 2002-05-29 雷迪研究基金会 抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
RU2001131111A (ru) 1999-04-20 2003-08-10 Ново Нордиск А/С (DK) Новые соединения, их получение и применение
WO2000063196A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1171431A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000064884A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Novo Nordisk A/S Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1211246B1 (en) * 1999-09-09 2004-02-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
JP2003521543A (ja) * 2000-02-07 2003-07-15 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ２−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
AU7049401A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
EP1280801B1 (en) 2000-05-03 2005-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
ATE398611T1 (de) 2000-05-08 2008-07-15 Hoffmann La Roche Para-amin substituierte phenylamid glukokinase activatoren
BR0110704A (pt) 2000-05-08 2003-01-28 Hoffmann La Roche Fenil - acetamidas substituìdas e seu uso como ativadores de glicocinase
KR20080015888A (ko) 2000-06-28 2008-02-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
AU2002223501A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
BR0115999A (pt) * 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
HUP0401305A2 (hu) * 2001-01-31 2004-10-28 Pfizer Products Inc. Tiazolil-, oxazolil-, pirrolil- és imidazolil-savamid-származékok, mint PDE4 izozimek inhibitorai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ATE315555T1 (de) * 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
JP2003021704A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Nippon Sheet Glass Co Ltd 一組の屈折率分布型ロッドレンズ及び該レンズを備えたマイクロ化学システム
CA2453147A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6881746B2 (en) * 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
KR101116627B1 (ko) * 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
TW200505894A (en) 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
AU2005203930C1 (en) 2004-01-06 2012-02-23 Vtv Therapeutics Llc Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
JP4334374B2 (ja) 2004-03-05 2009-09-30 株式会社東芝 被ばく線量評価方法、被ばく線量評価システムおよび被ばく線量評価プログラム
US7582769B2 (en) 2005-07-08 2009-09-01 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
EP2377856A1 (en) * 2005-07-14 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8138185B2 (en) * 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
JP5226008B2 (ja) * 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター

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EP1531815B1 (en) 2014-09-24
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