JP2021515769A - カプシド集合調節剤の投薬レジメン - Google Patents
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Abstract
本開示は、B型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。
Description
慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染症は、慢性的なHBV感染と関連する、持続的で潜在的に進行する壊死性炎症性の肝疾患である。世界中で約2.4億〜4億人がHBVに慢性的に感染し、慢性HBV感染症は、重度の肝臓の病的状態及び肝臓関連の死亡の世界的な主要原因である(Hepatitis B Factsheet,世界保健機関(World Health Organization),2013;Hoofnagle JH,et al.,Management of Hepatitis B:Summary of a Clinical Research Workshop,Hepatology,2007,45(4):1056−1075;EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection,J.Hepatology,2012,57:167−185(EASL 2012);Lesmana LA,et al.Hepatitis B:overview of the burden of disease in the Asia−Pacific region,Liver International,2006,26:3−10;Lok ASF and McMahon BJ,Chronic Hepatitis B:Update 2009,Hepatology,September 2009:1−36(Lok 2009))。
HBVに関連する死亡及び重度の病的状態が世界的に蔓延し続けているため、処置中及び処置後に持続的なウイルス応答を実現することができる、改善型のHBV抗ウイルス治療の必要性が依然として存在する。
本開示は、B型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。一態様において、本明細書は、対象においてHBV感染症を予防又は処置する方法であって、前記方法は、前記対象に式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を1日用量50〜500mgで投与するステップを含み、式1の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも1つの剤形で投与される方法を提供する。
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を1日用量50〜500mgで投与するステップを含み、式1の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも1つの剤形で投与される方法を提供する。
本方法の一実施形態では、1日用量は75〜250mgである。
本方法の別の実施形態では、1日用量は250mgである。
本方法のさらに別の実施形態では、安定化剤は、ヒプロメロース(HPMC)及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(HPMC−AS)のうち少なくとも1つである。ヒプロメロース(HPMC)は、例えば、HPMC E5(即ち、粘度5mPa.sのHPMC)とすることができる。
本方法の一実施形態では、式1の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に1:1の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式1の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に1:2の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式1の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に1:3の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式1の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に1:4の重量比で存在する。本方法のさらに別の実施形態では、式1の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に1:5の重量比で存在する。
本方法の一実施形態では、式1の化合物は、単一剤形で投与される。
本方法の一実施形態では、式1の化合物は、対象においてHBV感染症を予防するために投与される。
本方法の一実施形態では、本方法は、転写阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。本方法の一実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシド類似体である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、テノホビルアラフェナミド若しくはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はエンテカビル一水和物である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル一水和物である。
本方法の一実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は60〜600mgの量で投与される。本方法の別の実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は300mgの量で投与される。本方法のさらに別の実施形態では、エンテカビル一水和物は0.1〜1mgの量で投与される。本方法のさらに別の実施形態では、エンテカビル一水和物は0.5mgの量で投与される。
本方法の一実施形態では、本方法は、免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。本方法の一実施形態では、免疫調節剤は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ又はペグ化インターフェロンアルファである。本方法の一実施形態では、対象は処置を受けたことがない。
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも1種の核酸ポリマー(NAP)を、より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも1種のNAPを投与するステップをさらに含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも1種の低分子干渉RNA(siRNA)又はアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、より特定すると、HBVの複製又は発病機序に必要な1つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するsiRNA及びASOの群から選択される少なくとも1種のsiRNA又はASOを投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本明細書は、式1の化合物を50〜500mgの量で含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物の一実施形態では、本組成物は、50〜1500mgの安定化剤をさらに含む。本医薬組成物の一実施形態では、式1の化合物の量は75〜250mgである。本医薬組成物の一実施形態では、式1の化合物の量は250mgである。
本医薬組成物は、HPMC−AS及びHPMC E5から選ばれる少なくとも1種のポリマーを含むことができ、前記少なくとも1種のポリマーは、50〜1500mgの量である。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも1つの剤形は、HPMC(例えばHPMC E5)及びHPMC ASから選ばれる少なくとも1種のポリマーを含む。
別の態様において、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記方法は、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで投与するステップを含み、式1の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも1つの剤形で投与される方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記方法は、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで投与するステップを含み、式1の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも1つの剤形で投与される方法を提供する。
さらに別の態様において、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記方法は、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで投与するステップを含み、式1の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも1つの剤形で投与される方法を提供する。
本明細書において提供される方法の種々の実施形態では、本方法は、ヌクレオシ(チ)ド類似体を投与するステップをさらに含む。
本開示は、B型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。カプシド集合調節剤(CAM)の投与は、ウイルス産生における重要段階であるHBVのカプシド集合を妨げることができ、したがって、関心を集める新規な開発領域となることが、今般発見された。意外にも、式1の化合物を慢性HBV感染症の患者に投与すると、その患者において、HBsAg、HBeAgが減少する結果となり得る、又はセロコンバージョンを誘導し得ることが発見された。より特定すると、そのような結果は、安全な治療有効用量の式1の化合物、例えば1日用量50〜500mgの式1の化合物を、患者に投与することによって実現することができる。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「〜を含む」という用語は、「〜からなる」及び「〜から実質的になる」実施形態を含むことができる。「含む(comprise(s))」、「含む(include(s))」、「有すること(having)」、「有する(has)」、「できる(can)」、「含有する(contain(s))」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用する場合、指定された成分/ステップの存在を必要とし、他の成分/ステップの存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語、又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述はまた、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から実質的になる」と記載している、即ち、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「〜を含む」という用語は、「〜からなる」及び「〜から実質的になる」実施形態を含むことができる。「含む(comprise(s))」、「含む(include(s))」、「有すること(having)」、「有する(has)」、「できる(can)」、「含有する(contain(s))」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用する場合、指定された成分/ステップの存在を必要とし、他の成分/ステップの存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語、又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述はまた、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から実質的になる」と記載している、即ち、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。
本明細書に開示している範囲は全て、挙げられた端点を含み、個別に組み合わせ可能である(例えば、「50mg〜500mg」という範囲は、両端点の50mg及び500mg、並びに中間値の全てを含む)。本明細書に開示している範囲の両端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び/又は値に近似する値を含めるのに十分な程度に不明確である。
本明細書で使用する場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わることができる任意の定量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「約」及び「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定されることはできない。少なくとも幾つかの例において、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。「約」という修飾語はまた、2つの端点の絶対値によって規定される範囲を開示するとも考えられるべきである。例えば、「約50〜約500」という表現はまた、「50〜500」の範囲も開示する。「約」という用語は、指定された数字のプラス又はマイナス10%を指すことができる。例えば、「約10%」は9%〜11%の範囲を指すことができ、「約1」は0.9〜1.1を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入のように文脈から明らかとなることがあり、したがって例えば「約1」は0.5〜1.4を意味することもできる。
本明細書で使用する場合、「処置」又は「処置すること」という用語は、HBV感染症、HBV感染症の症状、又はHBV感染症を発症する可能性を、治癒する、治す、緩和する、軽減する、変化させる、修復する、回復させる、改善する、又はそれらに影響を及ぼすという目的で、HBV感染症、慢性HBV感染症、HBV感染症の症状、又はHBV感染症を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、即ち、本発明の化合物を(単独で又は別の医薬剤と併用して)適用又は投与すること、或いは患者から単離された組織又は細胞株に治療剤を(例えば、診断又はex vivo適用のために)適用又は投与することと定義される。このような処置は、ゲノム薬理学の技術分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変することができる。
「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、本明細書で使用する場合、予防される状態、疾患又は障害に関連する、又はそれらに起因する少なくとも1つの症状の予防を含む。
本明細書で使用する場合、「患者」、「個体」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的な活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す。即ち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含有される組成物の成分のいずれかと有害な相互作用をすることなく、個体に投与され得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分を変換することにより修飾されて、その塩形態になる。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその2つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい)で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見られ、その各々の全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用する場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように、患者の体内で、又は患者に、運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、1つの器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の部分へ運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の幾つかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス;油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油;グリコール類、例えば、プロピレングリコール;ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;カンテン;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;界面活性剤;アルギン酸;パイロジェン不含の水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」にはまた、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み入れることができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。本発明の実施において使用される医薬組成物に含めることができる他のさらなる成分は当技術分野において公知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。
「安定化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、式1の化合物の分解を化学的に阻害又は予防することが可能なポリマーを指す。安定化剤は、化合物の化学的及び物理的な安定性を向上させるために化合物の製剤に添加される。
「併用」、「治療の併用」、「医薬の併用」又は「併用製品」という用語は、本明細書で使用する場合、併用される投与の固定されていない併用又はキットオブパーツを指し、この場合、2種以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に、独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、併用の相手が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる。
本明細書で使用する場合、「処置を受けたことがない」とは、HBV感染症用の薬物(治験薬又は承認薬)、特にヌクレオシ(チ)ド薬物で、以前に処置を受けたことがない患者を指す。「処置を受けたことがない」とはまた、臨床試験に登録する前の6カ月以内に、HBV抗ウイルス薬で処置されたことがない患者も指す。
或いは、本開示の方法によって処置された患者は、「処置を経験した」とすることができる。本明細書で使用する場合、「処置を経験した」とは、少なくとも1回、以前にHBV抗ウイルス治療の過程を、特にヌクレオシ(チ)ド薬物を受けたことがある患者を指す。幾つかの実施形態では、この以前の過程における最終投与が、本開示による方法を実行する少なくとも3カ月前に行われた。
開示されている方法によって処置することができるHBV感染症には、HBVの遺伝子型A、B、C、及び/又はDの感染症が含まれる。しかしながら、一実施形態では、開示されている方法は、HBVのいずれの遺伝子型も処置することができる(「汎遺伝子型の処置」)。HBVの遺伝子型判定は、当技術分野において公知の方法、例えば、INNO−LIPA(登録商標)HBV Genotyping,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)を使用して実施することができる。
「相乗効果」という用語は、2つの薬剤、例えば、カプシド集合調節剤及びヌクレオシ(チ)ド類似体などが、単独で投与される各薬物の効果の単純加算より大きい効果(例えば、HBV感染症又はその症状の症候の進行を遅延させる効果)を生む作用を指す。相乗効果は、例えば、Sigmoid−Emax方程式(Holford,N.H.G.and Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429−453(1981))、Loewe相加性の方程式(Loewe,S.and Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313−326(1926))及び半有効量方程式(median−effect equation)(Chou,T.C.and Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27−55(1984)及びChou,Pharmacol.Rev.58:621−681(2006)などの好適な方法を使用して計算することができる。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上で言及した方程式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用指数曲線である。幾つかの実施形態では、化合物の併用は、HBV感染症の処置において、相乗効果(即ち、相加効果より大きい)を発揮する。
相乗作用量の<−100、−100〜−50、−50〜−25、−25〜25、25〜50、50〜100、及び>100は、それぞれ、強度の拮抗作用、中等度の拮抗作用、軽度の拮抗作用、有意でない共力作用/拮抗作用(相加性)、軽度の共力作用、中等度の共力作用、及び強度の共力作用を示す。
相乗作用は、式1の化合物又はヌクレオシ(チ)ド類似体の各々の、単独での又は併用での、任意の有益な効果における向上と定義することができる。その向上は、併用の相加効果を超える場合があり、又は単に併用の結果として起こり得る場合もある。例えば、一実施形態では、その効果は、処置中及び/又は処置後の、ウイルス負荷、HBsAg及び/又は抗HBsAbの完全な又は持続的な減少である。例えば、一実施形態では、その効果は、持続的なウイルス学的反応(SVR)及び/又は持続的なウイルス排除である。
投薬/投与
一態様において、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を投与するステップを含む方法を対象とする。
一態様において、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を投与するステップを含む方法を対象とする。
幾つかの実施形態では、式1の化合物の量は、約50mg/日〜約500mg/日(例えば50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg)である。幾つかの実施形態では、式1の化合物の量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、式1の化合物の量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、式1の化合物の量は150mg/日である。幾つかの実施形態では、式1の化合物の量は250mg/日である。
幾つかの実施形態では、式1の化合物、より特定すると、化合物(A)又は(B)の用量又は1日用量は、5〜300mg、より特定すると25〜300mg、より特定すると50〜300mg、より特定すると75〜300mg、より特定すると80〜300mg、より特定すると100〜300mg、より特定すると100〜250mgである。
幾つかの実施形態では、式1の化合物、より特定すると、化合物(A)又は(B)の用量又は1日用量は、5〜250mg、より特定すると25〜250mg、より特定すると50〜250mg、より特定すると75〜250mg、より特定すると80〜250mg、より特定すると100〜250mgである。
幾つかの実施形態では、式1の化合物、より特定すると、化合物(A)又は(B)の用量又は1日用量は、50〜300mg、より特定すると75〜250mg、より特定すると100〜250mgである。
本明細書において提供される、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法の一実施形態では、式1の化合物は、次の化合物:
又はその薬学的に許容される塩(以下「化合物A」という)であり、約50mg/日〜約500mg/日(例えば50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg)の量である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は150mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は250mg/日である。
又はその薬学的に許容される塩(以下「化合物A」という)であり、約50mg/日〜約500mg/日(例えば50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg)の量である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は150mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Aの量は250mg/日である。
化合物Aは、その合成を含めて、PCT公報、国際公開第2014/184350号パンフレット(又はその米国対応公報)に開示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書において提供される、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法の別の実施形態では、式1の化合物は、次の化合物:
又はその薬学的に許容される塩(以下「化合物B」という)であり、約50mg/日〜約500mg/日(例えば50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg)の量である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は150mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は250mg/日である。
又はその薬学的に許容される塩(以下「化合物B」という)であり、約50mg/日〜約500mg/日(例えば50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg)の量である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は150mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物Bの量は250mg/日である。
化合物Bは、その合成を含めて、PCT公報、国際公開第2015/118057号パンフレット(又はその米国対応公報)に開示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示の方法は、患者における血清中HBV DNA、血清中HBV RNA、並びに定量的な血清中HBsAg及びHBeAgを減少させることを狙いとする。本明細書において提供される、HBV感染症を処置する方法は、特に、患者における血清中HBV DNAを減少させることにより、患者における血清中HBV RNAを減少させることにより、及び/若しくは患者における血清中HBsAg及びHBeAgを減少させることにより、並びに/又は患者においてセロコンバージョン(sAg及び/又はeAgに対する)を誘導することにより、HBV感染症を処置する。
本明細書において提供される、HBV感染症を処置する方法の一定の実施形態では、処置は根治的であり、患者は特定の処置時間後に処置を継続する必要がない。本明細書において提供される、HBVを処置する方法の特定の実施形態では、処置は有限である。
本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、式1の化合物が1日1回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は式1の化合物を28日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される式1の化合物の量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される式1の化合物の量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は150mg/日である。特定の実施形態では、患者に投与される式1の化合物の量は250mg/日である。
代替の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、式1の化合物が1日1回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本方法は、インターフェロンなどの免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。幾つかの実施形態では、対象は処置を受けたことがない。
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも1種の核酸ポリマー(NAP)を、より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも1種のNAPを投与するステップをさらに含む。
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも1種の低分子干渉RNA(siRNA)又はアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を、より特定すると、HBVの複製又は発病機序に必要な1つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するsiRNA及びASOの群から選択される少なくとも1種のsiRNA又はASOを投与するステップをさらに含む。
本方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ(チ)ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ(チ)ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF)、又はその薬学的に許容される塩など)、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、式1の化合物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、式1の化合物は、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。さらに他の実施形態では、式1の化合物は、エンテカビル一水和物と同時投与される。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びヌクレオシ(チ)ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.1mg/日〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書はまた、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、化合物Aが1日1回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は化合物Aを28日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Aの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Aの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物A又はその薬学的に許容される塩の量は150mg/日である。特定の実施形態では、患者に投与される化合物Aの量は250mg/日である。
代替の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、化合物Aが1日1回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本方法の幾つかの実施形態では、化合物Aは、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ(チ)ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ(チ)ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF)、又はその薬学的に許容される塩など)、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物Aは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、化合物Aは、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。他の実施形態では、化合物Aは、エンテカビル一水和物と同時投与される。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びヌクレオシ(チ)ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.1mg/日〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物A又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物A又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物A又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書はまた、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、化合物Bが1日1回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は化合物Bを28日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Bの量は75mg/日〜250mg/日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Bの量は75mg/日である。幾つかの実施形態では、化合物B又はその薬学的に許容される塩の量は150mg/日である。特定の実施形態では、患者に投与される化合物Bの量は250mg/日である。
代替の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で投与するステップを含み、化合物Bが1日1回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、HBVに感染するリスクのある患者においてHBV感染症を予防する方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本方法の幾つかの実施形態では、化合物Bは、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ(チ)ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ(チ)ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、テノホビルアラフェナミド(TAF)、又はその薬学的に許容される塩など)、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物Bは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、化合物Bは、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。他の実施形態では、化合物Bは、エンテカビル一水和物と同時投与される。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びヌクレオシ(チ)ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を60mg/日〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.1mg/日〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物B又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物B又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を75mg/日〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物B又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又は薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、HBV感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物B又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
記載されている方法を使用して処置することができる患者は、幾つかの実施形態ではヒトである。他の温血動物もまた、処置することができる。
本明細書において提供される、HBV感染症を処置する方法の実施形態では、それを必要とする患者とは、基礎疾患の肝炎のエビデンスがある又はない、慢性的にHBVに感染している患者である。幾つかの実施形態では、患者は慢性HBV感染症を有している。他の実施形態では、患者はHBV誘発性疾患に罹患している。幾つかの実施形態では、HBV誘発性疾患は、肝硬変、肝不全又は肝細胞癌である。他の実施形態では、患者は処置を受けたことがない患者である。より特定すると、患者は慢性的にHBVに感染しており、処置を受けたことがない患者である。さらなる実施形態では、患者はHBeAg陽性である。さらに別の実施形態では、患者は処置を受けたことがなく、HBeAg陽性である。
開示されている方法によって処置することができるHBV感染症には、HBVの遺伝子型A、B、C、及び/又はDの感染症が含まれる。しかしながら、一実施形態では、開示されている方法は、HBVのいずれの遺伝子型も処置することができる(「汎遺伝子型の処置」)。HBVの遺伝子型判定は、当技術分野において公知の方法、例えば、INNO−LIPA(登録商標)HBV Genotyping,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)を使用して実施することができる。
本明細書において提供される、HBV感染症を処置する方法は、特に、患者における血清中HBV DNAを減少させることにより、患者における血清中HBV RNAを減少させることにより、及び/又は患者における血清中HBeAgを減少させることにより、HBV感染症を処置する。
したがって、さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.1mg〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV DNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書において提供される、血清中HBV DNAを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、血清中HBV DNAを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
さらなる実施形態では、本開示は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又は薬学的に許容される塩を60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビルアルフェナミド(tenofovir alfenamide)又は薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアレファニミド(tenofovir alefanimide)又は薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.1mg〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBV RNAを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書において提供される、血清中HBV RNAを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、血清中HBV RNAを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
さらなる実施形態では、本開示は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を60mg〜600mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びテノホビルアラデナミド(tenofovir aladenamide)又はその薬学的に許容される塩を300mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.1mg〜1mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を75mg〜250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中HBeAgを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を250mg/日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を0.5mg/日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書において提供される、血清中HBeAgを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、血清中HBeAgを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
血清中HBV DNAの定量化は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ベースのアッセイであるCOBAS(登録商標)TAQMAN(登録商標)HBV Test v2.0(Roche Diagnostics)を使用して実施することができる。このアッセイは、血清試料からHBV DNAを、プレコア変異HBV株を含む種々のHBV遺伝子型(A〜H)について定量化することが確認されており、検出の下限値が35IU/mL、及びWHOがプールしている定量化のための血清参照基準を使用して、定量化の線形動的範囲が1.7×102〜8.5×108IU/mL IU/mLと報告されている。
血清中HBsAg及びHBeAgのレベルは、例えば、検査用Abbott ARCHITECT(商標)アッセイ(Abbott Laboratories;Abbott Park,IL,USA)を使用して測定することができる。
別の態様において、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量75〜250mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量250mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.1〜1mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
HBV cccDNAの形成を減少させる方法の一実施形態では、式1の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。HBV cccDNAの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)又はHPMC−ASである。HBV cccDNAの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)である。HBV cccDNAの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC−ASである。
本明細書において提供される、HBV cccDNAの形成を減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、HBV cccDNAの形成を減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
別の態様において、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量75〜250mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量250mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.1〜1mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
HBsAgを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は、錠剤製剤で投与される。HBsAgを減少させる方法の一実施形態では、式1の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。HBsAgを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)又はHPMC−ASである。HBsAgを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)である。HBsAgを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC−ASである。
本明細書において提供される、HBsAgを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、HBsAgを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
さらに別の態様において、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量50〜500mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量75〜250mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に式1の化合物を1日用量250mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量60〜600mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びテノホビルアルフェナミド(tenofovir alfenamide)又は薬学的に許容される塩を1日用量300mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量50〜500mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.1〜1mgで投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量75〜250mgで(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、HBVに感染するリスクのある対象において、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法であって、前記対象に、式1の化合物を1日用量250mgで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を1日用量0.5mgで投与するステップを含む方法を提供する。
HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は錠剤製剤で投与される。HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の一実施形態では、式1の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)又はHPMC−ASである。HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)である。HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はHPMC−ASである。
本明細書において提供される、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Aである。本明細書において提供される、HBV cccDNAの形成を減少させることによってHBV感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は化合物Bである。
本明細書において提供される方法の一態様において、特定の投薬戦略は、DANE粒子、RNAを含有する粒子、及び二本鎖DNA粒子の阻害をもたらすが、HBsAgを含有するサブウイルス粒子は阻害しない。
本明細書において提供される方法の別の態様において、特定の投薬戦略は、cccDNAの阻害をもたらし、その結果、HBsAgを含有するサブウイルス粒子を阻害する。
幾つかの実施形態では、式1の化合物は錠剤製剤で投与される。一実施形態では、式1の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)又はHPMC−ASである。一実施形態では、安定化剤はHPMC(例えばHPMC E5)である。一実施形態では、安定化剤はHPMC ASである。
一実施形態では、錠剤は、式1の化合物及び安定化剤を、1:1、1:2、1:3、1:4、又は1:5の比で含む。特定の実施形態では、錠剤は、式1の化合物及び安定化剤を1:3の比で含む。
別の実施形態では、錠剤は、50〜500mgの式1の化合物(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び150〜1500mgの安定化剤、より特定すると50〜1500mgの安定化剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、75〜250mgの式1の化合物(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び225〜750mgの安定化剤、より特定すると75〜750mgの安定化剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、250mgの式1の化合物及び750mgの安定化剤を含む。
本願の錠剤は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑沢剤から選択される1種又は複数種の作用剤をさらに含んでもよい。例えば、本願の錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース及びアルファ化トウモロコシデンプンから選択される少なくとも1種の充填剤、クロスカルメロースナトリウムなどの少なくとも1種の崩壊剤、コロイド状無水シリカなどの少なくとも1種の流動促進剤、及びステアリン酸マグネシウムなどの少なくとも1種の滑沢剤をさらに含んでもよい。
幾つかの実施形態では、式1の化合物の投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物は28日間投与される。実施形態では、式1の化合物は約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、式1の化合物と転写阻害剤との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物及び転写阻害剤の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物及び転写阻害剤の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物及び転写阻害剤は28日間投与される。実施形態では、式1の化合物及び転写阻害剤は約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物及び転写阻害剤は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、式1の化合物とヌクレオシ(チ)ド類似体との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物及びヌクレオシ(チ)ド類似体は28日間投与される。実施形態では、式1の化合物及びヌクレオシ(チ)ド類似体は約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物及びヌクレオシ(チ)ド類似体は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、式1の化合物とテノホビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物及びテノホビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物及びテノホビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルは28日間投与される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルは約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、式1の化合物とテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルアラフェナミドは28日間投与される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルアラフェナミドは約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物及びテノホビルアラフェナミドは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、式1の化合物とエンテカビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式1の化合物及びエンテカビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式1の化合物及びエンテカビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、式1の化合物及びエンテカビルは28日間投与される。実施形態では、式1の化合物及びエンテカビルは約48週間投与される。実施形態では、式1の化合物及びエンテカビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aの投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Aの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Aの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物Aは28日間投与される。実施形態では、化合物Aは約48週間投与される。実施形態では、化合物Aは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aと転写阻害剤との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物A及び転写阻害剤の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物A及び転写阻害剤の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物A及び転写阻害剤は28日間投与される。実施形態では、化合物A及び転写阻害剤は約48週間投与される。実施形態では、化合物A及び転写阻害剤は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aとヌクレオシ(チ)ド類似体との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物A及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物A及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物A及びヌクレオシ(チ)ド類似体は28日間投与される。実施形態では、化合物A及びヌクレオシ(チ)ド類似体は約48週間投与される。実施形態では、化合物A及びヌクレオシ(チ)ド類似体は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aとテノホビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物A及びテノホビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物A及びテノホビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物A及びテノホビルは28日間投与される。実施形態では、化合物A及びテノホビルは約48週間投与される。実施形態では、化合物A及びテノホビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aとテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物A及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物A及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物A及びテノホビルアラフェナミドは28日間投与される。実施形態では、化合物A及びテノホビルアラフェナミドは約48週間投与される。実施形態では、化合物A及びテノホビルアラフェナミドは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Aとエンテカビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物A及びエンテカビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物A及びエンテカビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物A及びエンテカビルは28日間投与される。実施形態では、化合物A及びエンテカビルは約48週間投与される。実施形態では、化合物A及びエンテカビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bの投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Bの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Bの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物Bは28日間投与される。実施形態では、化合物Bは約48週間投与される。実施形態では、化合物Bは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bと転写阻害剤との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物B及び転写阻害剤の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物B及び転写阻害剤の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物B及び転写阻害剤は28日間投与される。実施形態では、化合物B及び転写阻害剤は約48週間投与される。実施形態では、化合物B及び転写阻害剤は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bとヌクレオシ(チ)ド類似体との同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物B及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物B及びヌクレオシ(チ)ド類似体の投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物B及びヌクレオシ(チ)ド類似体は28日間投与される。実施形態では、化合物B及びヌクレオシ(チ)ド類似体は約48週間投与される。実施形態では、化合物B及びヌクレオシ(チ)ド類似体は48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bとテノホビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物B及びテノホビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物B及びテノホビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物B及びテノホビルは28日間投与される。実施形態では、化合物B及びテノホビルは約48週間投与される。実施形態では、化合物B及びテノホビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bとテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物B及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物B及びテノホビルアラフェナミドの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物B及びテノホビルは28日間投与される。実施形態では、化合物B及びテノホビルアラフェナミドは約48週間投与される。実施形態では、化合物B及びテノホビルは48週間より長い期間投与される。
幾つかの実施形態では、化合物Bとエンテカビルとの同時投与は、約24週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物B及びエンテカビルの投与は、24週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物B及びエンテカビルの投与は、24週間より短い投与期間(例えば、10、12、14、16、18、20、又は22週間)で実施される。実施形態では、化合物B及びエンテカビルは28日間投与される。実施形態では、化合物B及びエンテカビルは約48週間投与される。実施形態では、化合物B及びエンテカビルは48週間より長い期間投与される。
本明細書において提供される方法の幾つかの実施形態では、式1の化合物は噴霧乾燥力(spray dried power)の形態である。本明細書において提供される方法の他の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、錠剤、又はカプセル剤、又は水中懸濁液、又は緩衝水溶液中懸濁液に製剤化される。本明細書において提供される方法の他の実施形態では、これらの製剤の各々は、対象への経口投与用である。本明細書において提供される方法の特定の実施形態では、式1の化合物は、5mg、25mg、又は100mgの錠剤として経口投与される。
本明細書において提供される方法の実施形態では、式1の化合物は、患者の血漿中最高濃度(Cmax)を少なくとも3,000ng/mL(例えば、定常状態で)に、及び/又は患者の血漿中AUCを少なくとも50,000ng・h/mL(例えば、定常状態で)に到達させるために投与される。
本明細書において提供される方法の実施形態では、化合物Aは、患者の血漿中最高濃度(Cmax)を少なくとも3,000ng/mLに、及び/又は患者の血漿中AUCを少なくとも50,000ng.h/mLに到達させるために投与される。
本明細書において提供される方法の実施形態では、化合物Bは、患者の血漿中最高濃度(Cmax)を少なくとも3,000ng/mLに、及び/又は患者の血漿中AUCを少なくとも50,000ng.h/mLに到達させるために投与される。
本明細書に記載されている1日用量は、約60〜約70kgの平均体重について計算されており、小児適用の場合、又は体重が実質的に平均から外れている患者に使用する場合には、再度計算されるべきである。
医薬組成物及びキット
一態様において、本明細書は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50〜500mgの量で含む医薬組成物を提供する。
一態様において、本明細書は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50〜500mgの量で含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬製品を提供する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を、約50mg〜約500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一定の実施形態では、医薬組成物は、50、75、100、150、250、300、400、及び500mgから選択される量の式1の化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、250mgの量の式1の化合物を含む。
本医薬組成物の一実施形態では、組成物は、少なくとも1種の安定化剤をさらに含む。本医薬組成物の幾つかの実施形態では、1種又は複数種の安定化剤は、HPMC(例えばHPMC E5)及びHPMC−ASから選択される。一実施形態では、安定化剤のうち少なくとも1種はHPMC(例えばHPMC E5)である。一実施形態では、安定化剤のうち少なくとも1種はHPMC−ASである。
本医薬組成物の一実施形態では、組成物は、式1の化合物及び安定化剤を、1:1、1:2、1:3、1:4、又は1:5の比で含む。特定の実施形態では、組成物は、式1の化合物及び安定化剤を1:3の比で含む。
本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、50〜500mgの式1の化合物、及び150〜1500mgの安定化剤、より特定すると50〜1500mgの安定化剤を含む。本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、75〜250mgの式1の化合物(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び225〜750mgの安定化剤、より特定すると75〜750mgの安定化剤を含む。本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、250mgの式1の化合物及び750mgの安定化剤を含む。
本医薬組成物は、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤などの固体製剤として、又はポリエチレングリコール溶液などの液体製剤として製剤化することができる。
本医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。
別の態様において、本開示は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg/日〜500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び転写阻害剤を含む、HBV感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びヌクレオシ(チ)ド類似体を含む、HBV感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを60mg〜600mgの量で含む、HBV感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を50mg〜500mgの量で(より特定すると、上記の各1日用量で)、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を0.1mg〜1mgの量で含む、HBV感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。幾つかの実施形態では、キットオブパーツは、包装及び説明書をさらに含む。
幾つかの実施形態では、キットオブパーツは、式1の化合物又はその薬学的に許容される塩と、追加のHBV抗ウイルス剤と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
追加のHBV抗ウイルス剤は、例えば、免疫調節剤(インターフェロンなど)、少なくとも1種の核酸ポリマー(より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも1種のNAP)、又は少なくとも1種の低分子干渉RNA(siRNA)若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド(より特定すると、HBVの複製又は発病機序に必要な1つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するsiRNA及びASOの群から選択される少なくとも1種のsiRNA又はASO)とすることができる。
別の実施形態では、キットオブパーツは、
式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を50mg〜500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物;並びに
ヌクレオシ(チ)ド類似体;
医薬組成物を収容するための密封容器;
ヌクレオシ(チ)ド類似体を収容するための密封容器(sealed contained);並びに
使用説明書
を含む医薬製品を含む。
式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を50mg〜500mgの量で(より特定すると、上記の各用量又は各1日用量で)、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物;並びに
ヌクレオシ(チ)ド類似体;
医薬組成物を収容するための密封容器;
ヌクレオシ(チ)ド類似体を収容するための密封容器(sealed contained);並びに
使用説明書
を含む医薬製品を含む。
さらなる実施形態では、医薬キットが提供される。キットは、医薬組成物の保管用に承認された密封容器を含み、容器は上記の医薬組成物のうちの1つを含有する。幾つかの実施形態では、密封容器は、空気が成分と接触するのを最小限にする。例えばエアレスびんである。他の実施形態では、密封容器は封管である。組成物の使用及び組成物についての情報の説明書はキットに含まれることになる。
以下の実施例は、説明するためのものに過ぎず、本開示を、本開示で説明している材料、条件、又はプロセスパラメーターに限定するものではない。
実施例1:処置を受けたことがない、慢性的にHBVを有する患者における、化合物Aの安全性、薬物動態及び抗ウイルス活性
この試験の第1部において(図1、セッション1〜7)、化合物Aは、600mgまでの単回用量、及び150mgの複数回用量を2日間、その後1日1回100mgを10日間で、健常な対象において忍容性が高いことが示された。
この試験の第1部において(図1、セッション1〜7)、化合物Aは、600mgまでの単回用量、及び150mgの複数回用量を2日間、その後1日1回100mgを10日間で、健常な対象において忍容性が高いことが示された。
この試験の第2部において(図1、セッション8〜9)、目的は、処置を受けたことがない慢性B型肝炎の患者において、28日の処置期間にわたり、化合物Aの安全性、PK、及び抗ウイルス活性を評価することであった。患者の基準は次のとおりとした。
・HBeAg陽性又は陰性
・血漿中HBV DNA>2.0log10 IU/mL
・ALT/AST<2.5×ULN
・METAVIRステージ<F3。
・HBeAg陽性又は陰性
・血漿中HBV DNA>2.0log10 IU/mL
・ALT/AST<2.5×ULN
・METAVIRステージ<F3。
1.1 患者のベースライン特性
試験における患者のベースライン特性は、下の表1に記載されている。
試験における患者のベースライン特性は、下の表1に記載されている。
試験により、臨床的問題の重篤な有害事象(SAE)も有害事象(AE)も、処置の中止もなかったことが示された。さらに、患者には、臨床的に有意なECGの変化も持続的な/悪化するバイタルサインの異常も認められなかった(下の表2を参照)。処置を受けてグレード3又は4のAEを有した患者はいなかったが、1名の患者は、処置を受けてグレード1及び2のALT並びにグレード1のASTの上昇があり、追跡調査でグレード3及び4のALT並びにグレード3のASTに上昇した。処置により発生したグレード3又は4の検査所見の異常は、グレード3のアミラーゼの増加を除き、報告されなかった。
1.2 薬物動態
図2は、両処置群において、薬物動態は用量に比例し、見かけのクリアランスは低かったことを示す。曝露量(Cmax、AUC)は、用量依存的に増加し、時間軸直線性のPKであった。化合物Aの薬物動態は、健常な志願者と患者との間で顕著な差はなかった。CHBの患者における化合物Aの平均曝露量は、健常な志願者におけるデータから予測することが可能であった。75mg処置群における平均(±SD)曝露量は、90%予測区間内にあった。定常状態での用量で正規化された平均Cmaxは、56.6ng/mL(25mg)及び53.2ng/mL(75mg)であった。用量で正規化された平均AUC(0〜24時間)は、25mg群と75mg群の両群で1109ng・h/mLであった。見かけのクリアランスは、2つの投薬群において低く、類似していた(25mg及び75mgで、それぞれ1L/時間及び0.9L/時間)。
図2は、両処置群において、薬物動態は用量に比例し、見かけのクリアランスは低かったことを示す。曝露量(Cmax、AUC)は、用量依存的に増加し、時間軸直線性のPKであった。化合物Aの薬物動態は、健常な志願者と患者との間で顕著な差はなかった。CHBの患者における化合物Aの平均曝露量は、健常な志願者におけるデータから予測することが可能であった。75mg処置群における平均(±SD)曝露量は、90%予測区間内にあった。定常状態での用量で正規化された平均Cmaxは、56.6ng/mL(25mg)及び53.2ng/mL(75mg)であった。用量で正規化された平均AUC(0〜24時間)は、25mg群と75mg群の両群で1109ng・h/mLであった。見かけのクリアランスは、2つの投薬群において低く、類似していた(25mg及び75mgで、それぞれ1L/時間及び0.9L/時間)。
1.3 HBVの減少
この試験中、毎週、各患者についてHBV DNAを査定した(図3を参照)。血漿中HBV DNAレベルにおいて、ベースラインから、2.16(±0.49SD)log10 IU/mL(25mg化合物A)及び2.89(±0.48SD)log10 IU/mL(75mg化合物A)の平均減少が28日後に観測された。75mgQDを投与された3名の患者が、HBV DNAアッセイの定量化レベルより低いHBV DNAレベルを達成したが、25mg化合物A群ではこれを達成した患者はいなかった。75mg群の患者においては、25mg群と比較して、より明白で一貫したHBV DNAの低下が認められた。HBV DNAと一致して、HBV RNAレベルにおいても、ベースラインレベルは低かったが、大幅な減少が化合物Aによる処置で認められた(下の表3を参照)。
この試験中、毎週、各患者についてHBV DNAを査定した(図3を参照)。血漿中HBV DNAレベルにおいて、ベースラインから、2.16(±0.49SD)log10 IU/mL(25mg化合物A)及び2.89(±0.48SD)log10 IU/mL(75mg化合物A)の平均減少が28日後に観測された。75mgQDを投与された3名の患者が、HBV DNAアッセイの定量化レベルより低いHBV DNAレベルを達成したが、25mg化合物A群ではこれを達成した患者はいなかった。75mg群の患者においては、25mg群と比較して、より明白で一貫したHBV DNAの低下が認められた。HBV DNAと一致して、HBV RNAレベルにおいても、ベースラインレベルは低かったが、大幅な減少が化合物Aによる処置で認められた(下の表3を参照)。
1.4 結論
2つの用量群(n=24)において、患者は、中央値年齢が36歳(範囲:21〜58)であり、88%が男性及び75%が白人であった。全体で、患者の38%がHBeAg陽性であり、平均(±SD)ベースラインHBV DNAは5.88(±1.82)log10 IU/mLであった。グレード3以上のAE又は検査所見の異常は稀であった(2名以下の患者/用量)。化合物Aで処置された患者のうち、56%(9/16)に、処置中に少なくとも1つの有害事象(AE)が認められ(25mg処置群に5名の患者、及び75mg処置群に4名の患者)、それと比較してプラセボ処置群では63%(5/8)であった。重篤なAE、AEを原因とする中止、及び用量制限毒性はなかった。28日後、HBV DNAレベルにおいて、ベースラインから、2.16(±0.49)log10 IU/mL(25mgQD)及び2.89(±0.48)log10 IU/mL(75mgQD)の平均(±SD)減少が観測された。75mgQDを投与された3名の患者が、HBV DNAアッセイの定量化レベルより低いHBV DNAレベルを達成したが、25mgQDを投与された患者は定量化レベルより低いHBV DNAレベルに到達しなかった。さらに、HBV RNAレベルにおける低下は両方の化合物Aでの処置群で観測された。HBV RNAの減少幅は75mg群より25mg群の方が大きかったが、HBV RNAアッセイの定量化レベルより低いHBV RNAレベルを達成した患者は25mg群(n=3)より75mg群(n=6)の方が多かった。
2つの用量群(n=24)において、患者は、中央値年齢が36歳(範囲:21〜58)であり、88%が男性及び75%が白人であった。全体で、患者の38%がHBeAg陽性であり、平均(±SD)ベースラインHBV DNAは5.88(±1.82)log10 IU/mLであった。グレード3以上のAE又は検査所見の異常は稀であった(2名以下の患者/用量)。化合物Aで処置された患者のうち、56%(9/16)に、処置中に少なくとも1つの有害事象(AE)が認められ(25mg処置群に5名の患者、及び75mg処置群に4名の患者)、それと比較してプラセボ処置群では63%(5/8)であった。重篤なAE、AEを原因とする中止、及び用量制限毒性はなかった。28日後、HBV DNAレベルにおいて、ベースラインから、2.16(±0.49)log10 IU/mL(25mgQD)及び2.89(±0.48)log10 IU/mL(75mgQD)の平均(±SD)減少が観測された。75mgQDを投与された3名の患者が、HBV DNAアッセイの定量化レベルより低いHBV DNAレベルを達成したが、25mgQDを投与された患者は定量化レベルより低いHBV DNAレベルに到達しなかった。さらに、HBV RNAレベルにおける低下は両方の化合物Aでの処置群で観測された。HBV RNAの減少幅は75mg群より25mg群の方が大きかったが、HBV RNAアッセイの定量化レベルより低いHBV RNAレベルを達成した患者は25mg群(n=3)より75mg群(n=6)の方が多かった。
実施例2:健常な対象における化合物Aの漸増する単回用量の安全性、忍容性及び薬物動態
二重盲検、プラセボ対照試験を、化合物Aの安全性、忍容性、及び薬物動態(PK)を査定するために行った。32名の健常な日本人の成人志願者を4つのコホートに無作為化した。志願者を、絶食状態で化合物A又はプラセボの単回用量を投与されるように、3:1に無作為化した(図4を参照)。化合物Aの安全性、忍容性及びPKの血漿プロファイルを各投与後に査定した。完全な血漿PKプロファイルを、化合物Aの各単回投与後に28日まで測定した。尿排出は、コホートC(図4を参照)において7日間査定した。
二重盲検、プラセボ対照試験を、化合物Aの安全性、忍容性、及び薬物動態(PK)を査定するために行った。32名の健常な日本人の成人志願者を4つのコホートに無作為化した。志願者を、絶食状態で化合物A又はプラセボの単回用量を投与されるように、3:1に無作為化した(図4を参照)。化合物Aの安全性、忍容性及びPKの血漿プロファイルを各投与後に査定した。完全な血漿PKプロファイルを、化合物Aの各単回投与後に28日まで測定した。尿排出は、コホートC(図4を参照)において7日間査定した。
2.1 健常な志願者のベースライン特性
対象のベースライン特性を下の表4にまとめている。
対象のベースライン特性を下の表4にまとめている。
化合物Aは忍容性が高かった。SAEが認められた、又はAEが原因で試験を早期に中止した志願者はいなかった。処置下で発現した有害事象(TEAE)として報告されたものは、しゃっくり、上部呼吸路感染症、鼻閉、及び咳であった。全てのTEAEは軽度であり、試験終了前に回復した。AEを下の表5にまとめている。
有意な検査所見の異常は認められず、ほとんどの検査所見の異常がグレード1であった。グレード3又は4の異常の報告はなかった。試験の検査所見の異常を下の表6にまとめている。
2.2 薬物動態
4つの処置コホートの全てにおいてPKは用量依存的であった。PKデータを図5及び下の表7にまとめている。CL/F、Vd/F及びT1/2termの平均値は、用量レベル間で同等であった。%CVで表される対象間変動は、低度から中程度であり、用量レベル間で類似していた。コホートCにおいて化合物Aの300mgの単回用量投与の後、53.9mgの未変化の薬物が尿中に排泄された。化合物Aは低クリアランス薬物であり、投与された用量の18%が腎臓を介して排泄される。
4つの処置コホートの全てにおいてPKは用量依存的であった。PKデータを図5及び下の表7にまとめている。CL/F、Vd/F及びT1/2termの平均値は、用量レベル間で同等であった。%CVで表される対象間変動は、低度から中程度であり、用量レベル間で類似していた。コホートCにおいて化合物Aの300mgの単回用量投与の後、53.9mgの未変化の薬物が尿中に排泄された。化合物Aは低クリアランス薬物であり、投与された用量の18%が腎臓を介して排泄される。
実施例3:化合物Aの製剤
化合物Aの250mg/g噴霧乾燥粉末(G001)の定量的及び定性的な組成が、下の表8に記載されている。
化合物Aの250mg/g噴霧乾燥粉末(G001)の定量的及び定性的な組成が、下の表8に記載されている。
化合物Aの100−mg(G009)、25−mg(G008)及び5−mg(G007)の各経口錠剤の定性的及び定量的な組成が、下の表9に記載されている。
化合物Aの250mg/g噴霧乾燥粉末(G021)の定量的及び定性的な組成が、下の表10に記載されている。
化合物Aの100−mg(G022)経口錠剤の定性的及び定量的な組成が、下の表11に記載されている。
実施例4:錠剤G009及びG022のバイオアベイラビリティ
健常な成人対象における第1相、非盲検試験を、経口錠剤として投与される式(1)の化合物の単回用量のバイオアベイラビリティを査定するために行った(薬物動態学的解析)。
健常な成人対象における第1相、非盲検試験を、経口錠剤として投与される式(1)の化合物の単回用量のバイオアベイラビリティを査定するために行った(薬物動態学的解析)。
錠剤G009又は錠剤G022(上記の実施例3の表10及び11を参照)を、健常な成人対象に、絶食条件及び摂食条件下で、300−mgの単回経口用量として投与した。合計28名の対象が試験に登録し、2つのコホート(コホート当たり14名の対象)に等しく分けられた。
試験の第I部において、コホート中の対象全員(n=14)に、処置期間1において3×100−mg試験錠剤として製剤化された式(1)の化合物の300−mgの単回経口用量を投与し(錠剤G022、処置A)、その後、処置期間2において3×100−mg錠剤として製剤化された式(1)の化合物の300mgの単回経口用量を投与した(錠剤G009、処置B)。両処置とも、1日目に絶食条件下で投与した。
第I部において、個々の対象において処置期間1及び2における試験薬の摂取は、少なくとも37日のウォッシュアウト期間により分離した。
第II部において、コホート中の対象全員(n=14)に、処置期間1において3×100−mgのG022錠剤として製剤化された式(1)の化合物の300−mgの単回経口用量を投与した(処置C)。処置Cは、1日目に摂食条件下で投与された。
式(A)の化合物の完全な薬物動態学的(PK)プロファイルは、第I部及び第II部における全処置の1日目に式(A)の化合物の薬物投与をした後、およそ864時間(37日間)かけて決定した。
ノンコンパートメント解析(モデルタイプ:血漿[200〜202]、投与タイプ:血管外)をPK解析に適用した。さらに、SAS(version 9.3、SAS Institute Inc.,Cary,NC,USA)を、主にPKの表の作出に使用した。
製剤の効果(G022対G009)
−幾何平均比に基づくと、ともに絶食条件下にて300mgの用量で、錠剤G022は、錠剤G009より1.49倍高いCmaxをもたらす。AUC72h、AUClast、及びAUC∞は、両錠剤製剤について類似していた(幾何平均比の90%CIは80〜125%の範囲内)。
−中央値tmaxは、錠剤G022(3.00時間)及び錠剤G009(2.99時間)について、絶食条件下で同等であった。
−絶食条件下で、平均t1/2は、錠剤G022では124.6時間、及び錠剤G009では142.2時間であった。
−幾何平均比に基づくと、ともに絶食条件下にて300mgの用量で、錠剤G022は、錠剤G009より1.49倍高いCmaxをもたらす。AUC72h、AUClast、及びAUC∞は、両錠剤製剤について類似していた(幾何平均比の90%CIは80〜125%の範囲内)。
−中央値tmaxは、錠剤G022(3.00時間)及び錠剤G009(2.99時間)について、絶食条件下で同等であった。
−絶食条件下で、平均t1/2は、錠剤G022では124.6時間、及び錠剤G009では142.2時間であった。
食物の効果
−摂食条件下と絶食条件下との間の、錠剤G022の摂取の幾何平均比に基づくと、Cmax、AUClast、及びAUC∞は、摂食条件下での摂取後の方がわずかに低かった(それぞれ19.82%、8.81%及び9.79%)が、AUC72hは両処置(300mgの用量)で同等であった。Cmax、AUClast、及びAUC∞の幾何平均比の90%CIの下限は80%未満であった。第1部において1名の対象が、他の対象と比較して、化合物Aの排出がより遅いために、相対的に高いAUClast値及びAUC∞値を示した。この対象のAUClast値及びAUC∞値は、処置Cにおける幾何平均値が、処置Aと比較してわずかに低いことの説明になり得る。
−錠剤G022については、中央値tmaxは、摂食条件下の方が、絶食条件下での投与と比較して幾分遅く現れ、それぞれ投与後4.00時間及び3.00時間であった。
−平均t1/2は、絶食条件下及び摂食条件下での錠剤G022の摂取後、同等の範囲にあり、124.6時間(絶食)及び95.7時間(摂食)の値であった。
−摂食条件下と絶食条件下との間の、錠剤G022の摂取の幾何平均比に基づくと、Cmax、AUClast、及びAUC∞は、摂食条件下での摂取後の方がわずかに低かった(それぞれ19.82%、8.81%及び9.79%)が、AUC72hは両処置(300mgの用量)で同等であった。Cmax、AUClast、及びAUC∞の幾何平均比の90%CIの下限は80%未満であった。第1部において1名の対象が、他の対象と比較して、化合物Aの排出がより遅いために、相対的に高いAUClast値及びAUC∞値を示した。この対象のAUClast値及びAUC∞値は、処置Cにおける幾何平均値が、処置Aと比較してわずかに低いことの説明になり得る。
−錠剤G022については、中央値tmaxは、摂食条件下の方が、絶食条件下での投与と比較して幾分遅く現れ、それぞれ投与後4.00時間及び3.00時間であった。
−平均t1/2は、絶食条件下及び摂食条件下での錠剤G022の摂取後、同等の範囲にあり、124.6時間(絶食)及び95.7時間(摂食)の値であった。
実施例5:錠剤G009及びG024のバイオアベイラビリティ
錠剤G009及びG022について(上記の実施例4において)記載されているバイオアベイラビリティ試験のプロトコールは、錠剤G009及びG024に適用することができる。
錠剤G009及びG022について(上記の実施例4において)記載されているバイオアベイラビリティ試験のプロトコールは、錠剤G009及びG024に適用することができる。
実施例6:
主要目的は、6×25−mg経口錠剤から構成される150mgの単回用量として絶食条件下及び摂食条件下で、及び3×100−mg経口錠剤から構成される300mgの単回用量として絶食条件下で、健常な成人対象に投与される場合の化合物Aの経口バイオアベイラビリティを評価することであった。
主要目的は、6×25−mg経口錠剤から構成される150mgの単回用量として絶食条件下及び摂食条件下で、及び3×100−mg経口錠剤から構成される300mgの単回用量として絶食条件下で、健常な成人対象に投与される場合の化合物Aの経口バイオアベイラビリティを評価することであった。
第I部は、健常な成人対象において、絶食条件下及び摂食条件下での化合物Aの新規の25mg経口錠剤のバイオアベイラビリティ、及び絶食条件下での化合物Aの新規の100mg経口錠剤のバイオアベイラビリティを査定するために行われた。第I部の処置期間1において、16名の対象全員に、単回の150mg用量(6×25mg経口錠剤)を摂食条件下で投与した(処置A)。その後、対象を、処置群1又は処置群2に1:1の比で無作為に割り付けた。処置群1では、処置期間2において対象に、単回の150mg用量(6×25mg経口錠剤)を絶食条件下で投与した(処置B)。処置群2では、処置期間2において対象に、単回の300mg用量(3×100mg経口錠剤)を絶食条件下で投与した(処置C)。
化合物Aの完全な薬物動態学的(PK)プロファイルは、各処置期間の1日目に化合物Aを投与した後、およそ768時間(33日間)かけて決定した。安全性及び忍容性は、試験全体を通して査定した。
第I部では、16名の健常な成人対象を含めた。処置期間1での処置A(150mg化合物A、摂食)の後、処置期間2において、対象を、処置群1(n=8;処置B[150mg化合物A、絶食])又は処置群2(処置C[n=7;300mg化合物A、絶食])に1:1の比で無作為に割り付けた。第I部では15名の対象が試験への参加を完了したが、16名の対象全員をPK及び安全性の解析に含めた。
18〜55歳(上下限を含む)で、ボディマス指数(BMI)が18.0〜30.0kg/m2(両極値を含む)、及び体重が50.0kg以上の健常な男性及び女性の対象を、試験への登録に適格とした。対象は、病歴及び手術歴、身体検査、12誘導心電図(ECG)、バイタルサイン、及びスクリーニングで実施した臨床検査試験に基づいて健常でなければならないものとした。男性及び女性の対象は、プロトコールに明記している避妊の要求に従わなければならないものとした。
試験は、スクリーニング段階、入院段階、処置段階、及び追跡調査段階(処置後段階)からなるものとした。追跡調査段階中、対象は、最終処置期間中の試験薬投与から10〜14日後及び30〜35日後に、追跡調査来院のため、試験施設に再来訪した。各処置段階の期間は33±3日とし、個々の対象当たりの試験期間は、スクリーニング期間を含めずに、少なくとも61日間(入院及び追跡調査期間を含む)とした。
試験集団:
期間1において、16名の対象全員が登録し、処置Aを受けた。1名の対象は、期間1において処置Aを受けた後、試験を早期に終了した(対象による同意撤回)。15名の対象は処置B(N=8)又は処置C(N=7)に無作為化され、計画どおりに処置及び試験を完了した。
期間1において、16名の対象全員が登録し、処置Aを受けた。1名の対象は、期間1において処置Aを受けた後、試験を早期に終了した(対象による同意撤回)。15名の対象は処置B(N=8)又は処置C(N=7)に無作為化され、計画どおりに処置及び試験を完了した。
食物の効果
処置Aと処置Bとの間で化合物AのPKを比較する統計結果(食物の効果)を下の表に表す。
処置Aと処置Bとの間で化合物AのPKを比較する統計結果(食物の効果)を下の表に表す。
処置A(摂食、試験、n=16)と処置B(絶食、参照、n=8)との間の幾何平均比に基づくと、Cmaxは、摂食条件下の方が14.2%(GMR、85.8%;90%CI、77.0〜95.7%)低かったが、AUClast及びAUC∞は、絶食条件下又は摂食条件下で類似していた。Cmaxの幾何平均比の90%CIの上限は100%未満であった。
錠剤含量の効果
処置BとCとの間で、用量で正規化した化合物AのPKパラメーターを比較する統計結果(錠剤含量の効果)を下の表に表す。
処置BとCとの間で、用量で正規化した化合物AのPKパラメーターを比較する統計結果(錠剤含量の効果)を下の表に表す。
処置Cと処置Bとの間の、用量で正規化したPKパラメーターの幾何平均比に基づくと、Cmaxは、100mg錠剤含量の方が25mg錠剤含量と比較して21.6%(GMR、78.4%;90%CI、67.4〜91.2%)低かった。Cmaxの幾何平均比の90%CIの上限は100%未満であった。AUClast及びAUC∞は、絶食条件下又は摂食条件下で類似していた。
中央値(範囲)tmaxは、150mg化合物Aが6×25mg経口錠剤として投与されたとき、1.75(1.00〜3.00)時間であり、300mg化合物Aが3×100mg経口錠剤として投与されたとき、3.00(1.00〜4.02)時間であった。
平均(範囲)t1/2termは、処置間で類似していた。値は対象間で幅があり、即ち、処置A、B、及びCについて、それぞれ、134.3(65.7〜221.6)時間、123.9(72.3〜195.7)時間、及び161.1(111.5〜257.3)時間であった。
クリアランス(CL/F)は、全ての処置及び個体にわたって0.47〜1.55L/hの範囲であった。
実施例7:慢性HBV感染症の患者における、化合物Aについての治療探索第II相試験
24週間の、化合物Aを単独で又はヌクレオシド類似体との併用で用いる処置の有効性を、B型肝炎表面抗原(HBsAg)レベルの変化の観点から評価するために、二重盲検、プラセボ対照試験を行う。
24週間の、化合物Aを単独で又はヌクレオシド類似体との併用で用いる処置の有効性を、B型肝炎表面抗原(HBsAg)レベルの変化の観点から評価するために、二重盲検、プラセボ対照試験を行う。
7.1 患者のベースライン特性
処置を受けたことがない慢性HBV感染症の成人患者を試験のために無作為化する。
処置を受けたことがない慢性HBV感染症の成人患者を試験のために無作為化する。
7.2 投薬及び併用
化合物Aは、錠剤製剤にて250mg/日で経口投与により投与される。化合物Aは、単独で又はヌクレオシド類似体との併用で投与される。ヌクレオシド類似体は、フィルムコーティング錠にて300mg/日で経口投与により投与されるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(Viread、Gilead Sciences International)、又はフィルムコーティング錠にて0.5mg/日で経口投与により投与されるエンテカビル一水和物(Baraclude、Bristol−Myers Squibb Pharma)である。
化合物Aは、錠剤製剤にて250mg/日で経口投与により投与される。化合物Aは、単独で又はヌクレオシド類似体との併用で投与される。ヌクレオシド類似体は、フィルムコーティング錠にて300mg/日で経口投与により投与されるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(Viread、Gilead Sciences International)、又はフィルムコーティング錠にて0.5mg/日で経口投与により投与されるエンテカビル一水和物(Baraclude、Bristol−Myers Squibb Pharma)である。
7.3 結果
この試験は、24週間の試験処置の安全性及び忍容性を評価する。有効性は、HBsAgレベル、HBV DNAレベルの変化、HBeAgレベルの変化(HBeAg陽性の対象のみ)、及びHBsAg(対象全員)又はHBeAg(HBeAg陽性の対象のみ)のセロクリアランス及び/又はセロコンバージョンの観点から評価される。この試験はまた、生化学的反応及びHBVウイルスのブレイクスルーを有する対象の頻度も評価する。この試験はまた、同時投与される場合のヌクレオシ(チ)ド類似体(NA)の薬物動態に対する化合物Aの潜在的影響も評価する。この試験はまた、単剤治療として投与される場合の化合物Aの薬物動態も評価する。この試験はまた、同時投与される場合の化合物Aの薬物動態に対するNAの潜在的影響も評価する。この試験は、化合物Aを単独で又はNAとの併用で用いる処置の後の、HBVゲノム配列における変化も査定する。
この試験は、24週間の試験処置の安全性及び忍容性を評価する。有効性は、HBsAgレベル、HBV DNAレベルの変化、HBeAgレベルの変化(HBeAg陽性の対象のみ)、及びHBsAg(対象全員)又はHBeAg(HBeAg陽性の対象のみ)のセロクリアランス及び/又はセロコンバージョンの観点から評価される。この試験はまた、生化学的反応及びHBVウイルスのブレイクスルーを有する対象の頻度も評価する。この試験はまた、同時投与される場合のヌクレオシ(チ)ド類似体(NA)の薬物動態に対する化合物Aの潜在的影響も評価する。この試験はまた、単剤治療として投与される場合の化合物Aの薬物動態も評価する。この試験はまた、同時投与される場合の化合物Aの薬物動態に対するNAの潜在的影響も評価する。この試験は、化合物Aを単独で又はNAとの併用で用いる処置の後の、HBVゲノム配列における変化も査定する。
最後に、この試験は、化合物AとNAとの相乗効果を評価する。相乗作用、相加性、及び拮抗作用は、Pritchard及びShipmanモデルを使用して評価される。併用濃度についての相乗作用又は拮抗作用は、以下2つのルールを基に決定される:第1に、各併用濃度での阻害の実測割合と予測割合との間の平均差の95%CIを計算する。95%CIの下限がゼロより大きい場合、その薬物併用は、相乗効果を有すると考えられることになり;95%CIの上限がゼロ未満の場合、その薬物併用は、拮抗効果を有すると考えられることになり;そうでない場合、この濃度併用では有意な拮抗作用も相乗作用もない。第2に、相乗効果又は拮抗効果は、その相対的平均差、即ちその対応する実測平均阻害で除した絶対的平均差が、1%より大きくなければならない。これをすることにより、ごくわずかな変動に起因する統計的有意性のわずかな差違を排除することが可能となる。
本明細書に引用している全ての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明を、特定の実施形態に関して開示してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形形態が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び均等な変形形態の全てを含むと解釈されるものとする。
Claims (30)
- HPMC−AS及びHPMCから、より特定すると、HPMC−AS及びHPMC E5から選ばれる少なくとも1種のポリマーをさらに含み、前記少なくとも1種のポリマーが50〜1500mgの量である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式1の化合物の量が、75〜300mg、より特定すると75〜250mg、より特定すると100〜250mgである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 対象におけるHBV感染症の予防又は処置における使用のための、又はHBV誘発性疾患の予防又は処置における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記使用が、前記対象に式1の化合物:
又はその薬学的に許容される塩
[式中:
AはN又はCHであり;
R1は、存在する度に独立して、ハロ、CF3、及びCNから選択され;
R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、存在する度に独立して、C1〜C3アルキル及びハロから選択され;
R4はC1〜C4アルキルであり、ハロ又はCF3で1回又は2回、独立に置換されており;
nは0、1、2、又は3であり;及び
mは0、1、又は2である]
を投与するステップを含み、
前記式1の化合物が、1日用量50〜500mgで投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 1日用量が75〜250mgである、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 1日用量が250mgである、請求項6又は7に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物の少なくとも1つの剤形が、HPMC及びHPMC−AS、より特定すると、HPMC E5及びHPMC−ASから選ばれる少なくとも1種のポリマーを含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物の量及び前記少なくとも1種のポリマーの量が、前記剤形中に1:3の重量比で存在する、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物が単一剤形で投与される、請求項6〜10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1Aの化合物が、前記対象においてHBV感染症を予防するために投与される、請求項6〜11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記使用が、転写阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項6〜12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記転写阻害剤がヌクレオシド類似体である、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ヌクレオシド類似体が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩若しくはテノホビルアラフェナミド又はエンテカビル一水和物である、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ヌクレオシド類似体が、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記テノホビルが60〜600mgの量で投与される、請求項16に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩である、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記エンテカビルが0.1〜1mgの量で投与される、請求項18に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記使用が、免疫調節剤、又は少なくとも1種のsiRNA若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、若しくは少なくとも1種の核酸ポリマー、より特定すると少なくとも1種の免疫調節剤を投与するステップをさらに含む、請求項6〜19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記免疫調節剤がインターフェロンである、請求項20に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記対象がHBV処置を受けたことがない、請求項6〜21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記HBV誘発性疾患が、肝硬変、肝不全又は肝細胞癌である、請求項6〜22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物の投与が、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBV cccDNAの形成を減少させる、請求項6〜23のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物の投与が、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBsAgを減少させる、請求項6〜24のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物の投与が、HBVに感染している、又はHBVに感染するリスクのある対象においてHBeAgを減少させる、請求項6〜25のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物の投与がセロコンバージョンを誘導する、請求項6〜26のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 式1の化合物は、前記対象の血漿中最高濃度(Cmax)を3,000〜15,000ng/mLに、特に3,900〜13,500ng/mLに到達させるために、及び/又は前記対象の血漿中AUCを50,000〜300,000ng.h/mLに、より特定するとAUCを80,000〜250,000ng.h/mLに到達させるために投与される、請求項6〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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