PT1940786E - Derivados de bifenilo e sua utilização no tratamento de hepatite c - Google Patents

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PT1940786E
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phenyl
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ylmethyl
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Christopher James Wheelhouse
Alexander James Floyd Thomas
David John Bushnell
James Lumley
James Iain Salter
Malcolm Clive Carter
Neil Mathews
Christopher John Pilkington
Richard Martyn Angell
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Arrow Therapeutics Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE BIFENILO E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE HEPATITE C" A presente invenção refere-se a uma série de derivados de bifenilo os quais são úteis no tratamento ou prevenção de uma infecção virai de hepatite C (HCV). 0 documento WO 01/03443 descreve um processo para a produção de compostos de bifenilo 4,4'-dialquilados. O documento US 6433236 descreve uma isomerização catalisada por ácido de diarilos substituídos. O documento WO 04/089876 descreve derivados de amida bifenilcarboxilica e a sua utilização como inibidores da p38-cinase.
Os documentos WO 03/032980 e WO 03/032972 descrevem derivados de 5'-carbamoil-1,1'-bifenil-4-carboxamida e a sua utilização como inibidores da p38-cinase. O documento WO 03/032970 descreve derivados de 5'-carbamoil-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxamida e a sua utilização como inibidores da p38-cinase. O documento WO 04/089874 descreve derivados de amidas bifenilcarboxilicas e a sua utilização como inibidores da p38-cinase. 1 0 documento WO 06/083271 descreve aril-aciltioureias substituídas e compostos relacionados e a sua utilização como inibidores da replicação virai. O documento WO 06/091858 descreve benzisotiazoles úteis para tratar ou prevenir a infecção por HCV. O documento US 2005/020590 descreve determinados derivados de bifenilo para modular a actividade de p38-cinases. O documento EP 1295867 descreve compostos de bifenilo com actividade antagonista de GPR 14. A presente invenção proporciona um composto, o qual é um derivado de bifenilo de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
em que:
Ri é uma unidade -Ai-Li-Ai', em que Ai é fenilo, Li é -CH2- e Ai' é 4-[(alquil C1-C4)sulfonil]piperazin-l-ilo; A é -CO-NH-; 2 B é -NH-CO-NH-, -NH-CO- ou -CO-NH-; R2 é alquilo C1-C4; R3 é alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou 1; R4 é um grupo alquilo C1-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', — T4—A4 , —A4~Li4—A4 r f — A4 — C0—A4 r OU Li 4 — Het4 — L4 1 } cada unidade a4 é igual ou diferente e é um grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo, estando cada unidade A4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 e R"' representa alquilo Ci-C4; cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo morfolinilo, piperazinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo- piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo Ci-C2; 3 L4 representa um grupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C4-C3; L4' representa um grupo alquilo C1-C2; e Het4 representa -0- ou -NH-.
Como aqui utilizada, uma unidade alquilo Ci-C6 é uma unidade alquilo linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como uma unidade alquilo C1-C5 ou C4-C4. Exemplos de unidades alquilo Ci-C6 incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, -CH(Et)2 e -CH2-CH2-CH(CH3)2. Para evitar dúvidas, quando estão presentes duas unidades alquilo num substituinte, as unidades alquilo podem ser iguais ou diferentes. Como aqui utilizado, um grupo alquileno C4-C4 ou alquileno Ci-C2 é qualquer unidade alquilo C4-C4 ou C4-C2 linear ou ramificada divalente. Os grupos alquileno C4-C4 lineares são grupos metileno, etileno, n-propileno e n-butileno. São preferidos os grupos metileno, etileno e n-propileno. Os grupos alquileno C4-C4 ramificados incluem -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- e -CH2-CH(CH3)-.
Como aqui utilizado, um grupo hidroxialquileno C4-C4 ou hidroxialquileno C4-C2 é um referido grupo alquileno C4-C4 ou alquileno Ci-C2, o qual está substituído com um único grupo hidroxilo. Os grupos hidroxialquileno C4-C4 particularmente preferidos são grupos alquileno C4-C4 ramificados que são portadores de um substituinte hidroxilo, o qual está localizado, de um modo preferido, num átomo de carbono terminal.
Como aqui utilizado, um halogéneo é cloro, flúor, bromo ou iodo. Um halogéneo é tipicamente flúor, cloro ou bromo. 4
Como aqui utilizada, uma unidade alcoxilo C1-C4 é uma referida unidade alquilo C1-C4 ligada a um átomo de oxigénio. Uma unidade alcoxilo C1-C4 preferida é metoxilo. Uma unidade hidroxialquilo C1-C4 é uma referida unidade alquilo C1-C4 substituída com uma única unidade hidroxilo. As unidades hidroxialquilo preferidas são unidades hidroxialquilo C1-C2, por exemplo -C(OH)-CH3 e -CH2OH.
Uma unidade haloalquilo C1-C4 ou haloalcoxilo C1-C4 é tipicamente uma referida unidade alquilo C1-C4 ou alcoxilo C1-C4 substituída com um ou mais dos referidos átomos de halogéneo. Tipicamente, está substituída com 1, 2 ou 3 dos referidos átomos de halogéneo. As unidades haloalquilo e haloalcoxilo preferidas são unidades per-haloalquilo e per-haloalcoxilo, tais como -CX3 e -OCX3, em que X é um referido átomo de halogéneo, por exemplo cloro e flúor. Uma unidade haloalquilo particularmente preferida é -CF3. Uma unidade haloalcoxilo particularmente preferida é -OCF3.
De um modo preferido, as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em R4 e R4 estão não substituídas ou substituídas com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -(alquil Ci-C2)-Xi, -CO2R'", -SO2R'", -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR' -CO-R"', -NR'-S02-R'" e -CO-NR-(alquil Ci-C2)-NR'R"' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos seleccionados de -(alquil Ci-C2)-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R'", -nr'-C02-R'" , -nr'-S(0)2-R'" ou -S02nr'R'", cada x2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4. 5
De um modo mais preferido, as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em Ri e R4 estão não substituídas ou substituídas com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -C02-R"', -S02R"', -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R'", -NR-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil Ci-C2) -NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R'" ou -S02NR'R"', cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4.
Mais tipicamente, as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em Ri e R4 estão não substituídas ou substituídas com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -C02-R'", -S02NR'R'", -CONR'R", -NR' -CO-R" ', -NR'-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil Ci-C2) -NR'R" ' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que X2 é -C02R'", -NR'-C02-R'" ou -S02NR'R'", cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4.
Como aqui utilizada, uma unidade heteroarilo de 5 a 10 membros é um anel aromático monocíclico de 5 a 10 membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo, por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos, seleccionados de O, S e N. Tipicamente, uma unidade heteroarilo de 5 a 10 membros é uma unidade heteroarilo 6 de 5 a 6 membros. Os exemplos incluem unidades imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo e triazolilo. São preferidas as unidades imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo e triazolilo.
Uma unidade heteroarilo de 5 a 10 membros está opcionalmente fundida com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 5 a 10 membros. De um modo preferido, não está fundida ou está fundida com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, não está fundida ou está fundida com um anel fenilo. De um modo muito preferido, é um anel de 5 a 6 membros não fundido como definido acima ou é uma unidade quinoxalinilo.
Uma referida unidade heteroarilo fundida ou não fundida, está não substituída ou substituída como explicitado acima. De um modo preferido, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", e cada R' e R" é igual ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4. De um modo preferido, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 e hidroxilo. 7
Como aqui utilizada, uma unidade heterociclilo de 5 a 10 membros é um anel carbociclico monociclico C5-C10 saturado ou insaturado, não aromático, na qual pelo menos um, por exemplo 1, 2 ou 3, átomos de carbono endociclicos estão substituídos com uma unidade seleccionada de O, S, SO, S02, CO e N. Tipicamente, é um anel C5-C10 saturado (de um modo preferido, um anel C5-C6) no qual 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono endociclicos estão substituídos com uma unidade seleccionada de O, S, S02, CO e NH. De um modo preferido, uma unidade heterociclilo contém até duas unidades CO.
De um modo preferido, uma unidade heterociclilo é um anel de 5 a 6 membros. Os exemplos incluem as unidades azetidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperidin-2,β-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1.4- dioxanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetra-hidropiranilo e pirazolinilo. Tipicamente, estes exemplos de unidades heterociclilo são seleccionados de unidades pirazolidinilo, piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, 5.5- dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetra-hidropiranilo e pirazolinilo.
As unidades piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo e tetra-hidropiranilo são unidades heterociclilo preferidas. Tipicamente, estas unidades preferidas são seleccionadas de unidades piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo e tetra-hidropiranilo.
Uma unidade heterociclilo de 5 a 10 membros está opcionalmente fundida com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 5 a 10 membros. De um modo preferido, não está fundida ou está fundida com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, não está fundida ou está fundida com um anel fenilo. De um modo muito preferido, é um anel de 5 a 6 membros não fundido como definido acima.
Uma referida unidade heterociclilo, fundida ou não fundida, está não substituída ou substituída como explicitado acima. Tipicamente, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02R"' ou -S02-NR'R" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" é igual ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é alquilo C1-C4. Mais tipicamente, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02- (alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos 9 seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 e hidroxilo. Muito tipicamente, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02- (alquilo C1-C4) ou -S02-N (alquilo Ci-C4)2 não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de substituintes alquilo C1-C4 e hidroxilo.
Numa outra forma de realização da invenção, uma referida unidade heterociclilo, fundida ou não fundida, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" é igual ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é alquilo C1-C4. Mais tipicamente, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C2-C2, haloalcoxilo Ci-C2 e hidroxilo. Muito tipicamente, está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de substituintes alquilo C1-C4 e hidroxilo.
Numa outra forma de realização da invenção, uma referida unidade heterociclilo, fundida ou não fundida, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é 10 e cada R' e R" é igual igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4. De um modo preferido, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo C1-C2 θ hidroxilo. De um modo muito preferido, os referidos substituintes preferidos são seleccionados de substituintes alquilo C1-C4 e hidroxilo.
Para evitar dúvidas, embora as definições anteriores de grupos heteroarilo e heterociclilo se refirem a uma unidade de "N" que pode estar presente no anel, como será evidente para um quimico especialista, o átomo de N pode estar protonado (ou suportará um substituinte como definido acima) se estiver ligado a cada dos átomos endocíclicos adjacentes via uma ligação simples.
Um referido grupo fenilo está opcionalmente fundido com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 5 a 10 membros. De um modo preferido, não está fundido ou está fundido com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, não está fundido ou está fundido com um anel heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo muito preferido, é um sistema ciclico não fundido ou fundido, o qual é uma unidade indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolanilo, benzotiazolilo ou lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo.
Um referido grupo fenilo fundido ou não fundido está não substituído ou substituído, como explicitado acima. Quando um referido grupo fenilo está fundido com um anel fenilo, heteroarilo ou heterociclilo, a unidade fundida, está 11 tipicamente não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes, não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2 e hidroxilo. De um modo muito preferido, a unidade fundida, está não substituída ou substituída com um substituinte halogéneo ou haloalquilo C1-C2.
Como aqui utilizada, uma unidade carbocíclica C3-C8 é um anel hidrocarboneto monocíclico saturado ou insaturado, não aromático possuindo desde 3 a 8 átomos de carbono. De um modo preferido, é um anel hidrocarboneto saturado (i. e. uma unidade cicloalquilo) possuindo de 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Um grupo carbociclilo C3-C8 está opcionalmente fundido com um grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 5 a 10 membros. De um modo preferido, não está fundido ou está fundido com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, não está fundido.
Uma referida unidade carbociclilo fundida ou não fundida, está não substituída ou substituída, como explicitado acima. De um modo preferido, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", e cada R' e R" é igual ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4. De um modo mais preferido, está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos 12 seleccionados de substituintes alquilo C1-C4, ciano e haloalquilo Ci-C2.
Tipicamente, cada unidade Ax é igual ou diferente e representa um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-Cs não fundido, ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros, o qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, é um grupo não fundido ou um grupo indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolanilo, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzotiazolilo ou quinoxalinilo. De um modo muito preferido, é um grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperazinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo ou quinoxalinilo.
Ai está substituído ou não substituído, como explicitado acima. No entanto, quando Ax é outro que não um anel fenilo não fundido, está tipicamente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", e cada R' e R" é igual ou diferente e representa hidrogénio ou alquilo C1-C4. De um modo preferido, está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxilo C1-C2 e hidroxilo. 13
Tipicamente, cada unidade Αχ' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido. De um modo mais preferido, cada unidade Αχ' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, oxazolilo, piperazinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin-2,6-dionilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclo-hexilo, tiomorfolinilo ou S,S-dioxotiomorfolinilo. De um modo mais preferido, cada unidade Αχ é igual ou diferente e representa um grupo morfolino, piperazinilo ou S,S-dioxotiomorfolinilo. De um modo muito preferido, cada Αχ' é uma unidade piperazinilo.
De um modo preferido, cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02-R"' ou -S02NR'R" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo Cx-C4, alcoxilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C2, haloalcoxilo Cx-C2, hidroxialquilo Cx-C4, hidroxilo e -NR'R", em que cada R' e R" são iguais ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e alquilo C4-C4 e R"' representa alquilo C4-C4. De um modo mais preferido, cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02- (alquilo Cx-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo Cx-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Cx-C2, haloalquilo Cx-C2 e hidroxialquilo Cx-C2.
Numa outra forma de realização da invenção, cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte —S02—R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo Cx-C4, haloalquilo C4-C2, haloalcoxilo Cx-C2, 14 hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo e -NR'R", em que cada R' e R" são iguais ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 e cada R"' representa alquilo C1-C4. De um modo mais preferido, cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo Ci-C2.
Numa outra forma de realização da invenção cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo Cx—C4, haloalquilo Cx-C2, haloalcoxilo Cx-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo e - NR'R", em que cada R' e R" são iguais ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e alquilo C1-C4. De um modo mais preferido, cada unidade Αχ' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Cx-C2, haloalquilo Cx-C2 e hidroxialquilo Cx-C2. É particularmente preferido, que cada unidade Αχ' seja igual ou diferente e represente um grupo /“Λ
-N N-R
W em que R é alquilo Cx-C4, -S(0)2-R' ou -S(0)2-NR'R" em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo Cx-C4. De um modo preferido, R é alquilo Cx-C4 ou -S02-(alquilo Οχ—C4). 15
Tipicamente, cada unidade A4 é igual ou diferente e é um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C8 não fundido, ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros o qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros. De um modo preferido, cada unidade A4 é igual ou diferente e representa um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C8 não fundido, ou um grupo fenilo, o qual está opcionalmente fundido com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros. De um modo mais preferido, cada unidade A4 é igual ou diferente e representa fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tetra-hidrofuranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomofolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo. De um modo muito preferido, cada unidade A4 é igual ou diferente e representa fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S, S-dioxo-tiomofolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo.
De um modo preferido, cada unidade A4 está não substituída ou substituída com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -C02R"' e -CONR'R"' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo Ci-C4, alcoxilo C4-C4, -NR'R"', haloalquilo C4-C4, haloalcoxilo Ci-C4 e ciano, em que R' representa hidrogénio ou alquilo C4-C4 e R'" representa alquilo Ci-C4. De um modo mais preferido, cada unidade A4 está não substituída ou substituída 16 com (a) um único substituinte -CONRÚR"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 e R"' representa alquilo C1-C4.
Tipicamente, cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C6 não fundido. De um modo preferido, cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou cicloalquilo C3-C6 não fundido. De um modo mais preferido, cada unidade A4' é igual ou diferente e é um grupo morfolinilo, piperazinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, 5.5- dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo. De um modo muito preferido, cada unidade A4' é igual ou diferente e é um grupo morfolinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, 5.5- dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo.
De um modo preferido, cada unidade A4' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -SO2- (alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2/ haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo e -NR'R", em que cada R' e R" são iguais ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e alquilo C1-C4. De um modo mais preferido, cada unidade a4' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -SO2-(alquilo Ci-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e 17 haloalquilo Ci-C2. De um modo muito preferido, cada unidade A4' está não substituída ou substituída com (a) um substituinte -S02-(alquilo Ci-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 grupos alquilo Ci-C2 não substituídos.
Numa outra forma de realização da invenção, cada unidade A4' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C4-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C4-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo e -NR'R", em que cada R' e R" são iguais ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e alquilo C1-C4. De um modo mais preferido, cada unidade A4' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo Ci-C2. De um modo muito preferido, cada unidade A4' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos alquilo Ci-C2 não substituídos.
De um modo preferido, L4 é um grupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3. De um modo preferido, L4 é um grupo alquileno C4-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3.
De um modo preferido, Y4 e Y4 são cada -C0-.
De um modo preferido, cada L4' e L4' são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2. De um modo preferido, Li' é como definido acima e L4' representa um grupo alquilo Ci-C2.
De um modo preferido, cada Het4 e Het4 são iguais ou diferentes e representam -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2. De um modo mais preferido, Heti é 18 como definido acima e Het4 representa -0- ou -NH-. De um modo muito preferido, Heti é como definido acima e Het4 representa -0-.
Tipicamente, R4 é um grupo alquilo Cx-C6 ou uma unidade -Αχ, -Lx-Αχ, -Αχ-Αχ', -Li-Αχ-Αχ', -Αχ-Li-Ai', -Αχ-Υχ-Αχ', -Αχ-Heti-Ai', -Li-Ai-Hetx-Αχ', -Lx-Yi-Hetx-Ax', -Lx-Hetx-Υχ-Αχ', -Lx-Yx-Hetx-Lx', -AxHetx-Lx-Αχ', -Αχ-Lx-Hetx-Ax' ou -Lx-Heti-Lx', em que Αχ, Hetx, Lx, Υχ, Αχ' e Lx' são como definidos acima. De um modo preferido, Fq é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Αχ, -Lx-Αχ, -Αχ-Αχ', -Li-Αχ-Αι', -Ax-Lx-Ai', -Αχ-Υχ-Αχ', -Lx-Ax-Hetx-Αχ', -Li-Hetx-Υχ-Αχ', -Lx-Yx-Heti-Li', -Αχ-Hetx-Li-Ai', -Αχ-Lx-Hetx-Ax' ou -Lx-Heti-Li', em que Αχ, Hetx, Lx, Υχ, Αχ' e Lx' são como definidos acima.
Quando Rx é -Αχ-Αχ', Αχ é, de um modo preferido, um grupo fenilo ou piperazinilo não substituído, não fundido e Αχ' é de um modo preferido, um grupo morfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2-onilo ou fenilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, hidroxilo, alquilo Cx-C2 e haloalquilo Cx-C2. De um modo mais preferido, Αχ' é um grupo morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2-onilo ou fenilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo Ci-C2.
De um modo muito preferido, quando Rx é -Αχ-Αχ', este é um grupo -fenil-morfolino não substituído, não fundido.
Numa forma de realização preferida da invenção, R1 é -Αχ-Li-Ai' . 19
Quando Rx é -Ax-Lx-Ax', Ax é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído.
Li é tipicamente -CH2- ou -CH2-CH2-, mais tipicamente -CH2-. Ax' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com (a) um grupo -S02-(alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, hidroxilo, alquilo Cx-C2 e alcoxilo Ci-C2. De um modo mais preferido, Ax' é um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S, S-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piperazinilo não fundido, não substituído ou Ai' é um grupo piperazinilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um substituinte -S02- (alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 grupo alquilo C1-C2 não substituídos. Ainda de um modo mais preferido, A' é um grupo piperazinilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um substituinte -S02-(alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 grupos alquilo Cx-C2 não substituídos.
Numa outra forma de realização da invenção, quando Rx é -Ax-Lx-Ax', Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Li é tipicamente -CH2-. Ax' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com (a) um grupo -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-C2 e 20 alcoxilo Ci-C2. De um modo mais preferido, A1' é um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piperazinilo não fundido, não substituído ou Ai' é um grupo piperazinilo, o qual é portador de um único substituinte -S(0)2-(alquilo C1-C4) não substituído.
Numa outra forma de realização da invenção, quando Ri é -Αχ-Li-Ai', Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Lx é tipicamente -CH2-. Αχ' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos halogéneo, hidroxilo, alquilo Cx-C2 e alcoxilo Cx-C2. De um modo mais preferido, Αχ' é um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piperazinilo não fundido, não substituído.
Quando Rx é -Lx-Ax-Hetx-Ax', Lx é tipicamente -CH2-. Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Hetx é tipicamente -0- ou -S-, mais tipicamente -S-. Αχ' é tipicamente um grupo fenilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos alquilo Cx-C2 e hidroxialquilo Cx-C2. De um modo preferido, quando Rx é -Lx-Ax-Hetx-Αχ', ele é —CH2—(fenil)-S-(4-hidroximetilfenilo).
Quando Rx é -Lx-Αχ-Αχ', Lx é tipicamente -CH2-. Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Αχ' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos alquilo Cx-C2. De um modo preferido, Αχ' é um grupo morfolinilo 21 ou piperazinilo, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos alquilo C1-C2.
Quando Fq é -Ai-Heti-Li-Ai ou -Αχ-Li-Heti-Ai', Li é tipicamente —CH2—. Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Heti é tipicamente -0- ou -NR'-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Cx-C2. Αχ' é tipicamente um grupo fenilo ou ciclo-hexilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de grupos alquilo Cx-C2.
Quando Rx é -Αχ-Υχ-Αχ', Αχ é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Υχ é tipicamente -C0-. Αχ' é tipicamente um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo Cx-C2. De um modo preferido, A1' é um grupo fenilo ou piridilo não substituído.
Quando Rx é -ίχ-Υχ-Ηβίχ-ίχ', ele é tipicamente uma unidade -Lx - Υχ-He tx—H, em que Lx, Υχ e Heti são como definidos acima. De um modo preferido, ele é uma unidade -CH (CH20H)-C02H.
Quando Ri é -Li-Heti-Υχ-Αχ, ele é tipicamente -CH2-NH-C0-Ai', em que A1' é como definido acima. De um modo preferido, Αχ' é um grupo fenilo não fundido, não substituído.
Quando Rx é -Lx-Hetx-Lx', Lx' é tipicamente alquilo C1-C4. De um modo preferido, quando Ri é -Lx-Hetx-Lx', Ri é uma unidade -(alquil C1-C4)-NR'-(alquilo C1-C4), em que R' é hidrogénio ou alquilo Cx-C2. 22
Para evitar dúvidas, o lado esquerdo das unidades A e B representadas acima está ligado ao núcleo bifenilo central. Assim, o lado direito das unidades representadas está ligado a Ri ou r4.
Tipicamente, A representa um grupo -(alquileno Ci-C2)-NR'-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -C0-, -C0-0- ou -0-C0-, no qual R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2, de um modo preferido, hidrogénio.
Tipicamente, B representa uma ligação directa, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, NR'-S(0)2-, -S(0)2-NR'-, -C0-, -NR'-, -(alquileno Ci-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo Ci~C2, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou -A4-A4', em que A4 e A4' são como definidos acima. Mais tipicamente, B representa uma ligação directa, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, -NR'-S(0)2-, -C0-, -NR'-, -(alquileno Ci-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-C0-C0-, em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C4-C2, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou - A4-A4', em que A4 e A4' são como definidos acima.
De um modo preferido, B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -C0-, -NH-S(0)2-, -S(0)2-NH-, -(alquileno Ci-C2)- NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja —A4 ou —A4—A4', em que A4 e A4' são como definidos acima. De um modo mais preferido, B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -C0-, -NH-S(0)2-, -(alquileno Ci-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, —N (CH3)—CO—, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou 23 —Α4—A4', em que Α4 e Α4' são como definidos acima. De um modo muito preferido, B representa -NH-CO-NH- ou -(alquileno Ci-C2)-NH-.
Tipicamente, R2 e R3 são iquais ou diferentes e representam halogéneo, alquilo C4-C4, alcoxilo C4-C4, haloalquilo C4-C2, haloalcoxilo C4-C2 ou halogéneo. De um modo preferido, R2 está presente num átomo de carbono orto relativamente ao anel de fenilo da unidade bifenilo central.
De um modo preferido, R3 é como definido acima e R2 é cloro, trifluorometoxilo ou alquilo C4-C4, de um modo mais preferido, alquilo C1-C4, de um modo muito preferido, metilo. Tipicamente, R3 está presente num átomo de carbono orto relativamente ao anel de fenilo da unidade bifenilo central (i. e. está presente na posição 2).
Numa outra forma de realização da invenção, R2 é halogéneo, alquilo Ci-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 ou halogéneo e R3 é cloro, trifluorometoxilo ou alquilo C1-C4, de um modo mais preferido, alquilo C1-C4, de um modo muito preferido, metilo.
Tipicamente, R4 é um grupo alquilo Ci-C6 ou uma unidade -A4, —a4_a4a, -l4_a4, — a4_ l4- a4 ', — a4_ y4_ a4 A, — A4—Het4— a4 ', - l4— a4- a4 ;, -L4-Het4-A4' ou -L4-Het4-L4', em que A4, a4', L4, Y4, Het4 e L4' são como definidos acima.
De um modo preferido, R4 é um grupo alquilo C1-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' ou -L^-Het^LV em que A4, A4', L4, Y4 e L4' são como definidos acima. 24
Numa forma de realização preferida da invenção, R4 é -A4 ou _a4_l4_a4 ^ .
Quando R4 é -A4-A4', A4 é tipicamente uma unidade fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros não fundida, a qual está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de substituintes alquilo C4-C2, halogéneo e haloalquilo Ci-C2. De um modo preferido, A4 é um grupo fenilo, piridilo ou oxadiazolilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de substituintes alquilo Ci-C2, halogéneo e haloalquilo Ci-C2. A4' é tipicamente um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo não fundido, ou um grupo cicloalquilo C3-C6 não fundido e está não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo Ci-C2 não substituídos. De um modo preferido, A4' é um grupo morfolinilo, piperazinilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2,2-dionilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com um grupo alquilo Ci-C2 não substituído.
Numa outra forma de realização da invenção, quando R4 é -A4-A4', A4 é tipicamente uma unidade fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros não fundida, não substituída. De um modo preferido, A4 é um grupo fenilo, piridilo ou oxadiazolilo não fundido, não substituído. A4' é tipicamente um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido ; ou um grupo cicloalquilo C 3“C6 não fundido, e está não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C4-C2 não substituídos. De um modo preferido, A4' é um grupo morfolinilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2,2-dionilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo não fundido, o qual está não substituído ou substituído com um grupo alquilo C4-C2 não substituído. 25
De um modo muito preferido, quando R4 é -A4-A4', ele é um grupo -fenil-morfolino não fundido, não substituído.
Quando R4 é -A4-L4-A4', A4 é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. L4 é tipicamente -CH2-. A4' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, de um modo preferido, um grupo piperazinilo ou um grupo S, S-dioxo-tiomorfolinilo, o qual está não substituído ou substituído com um substituinte -S02-(alquilo Ci-C2) não substituído. Mais tipicamente, a4' é um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, não substituído, de um modo preferido, um grupo S,S-dioxo-tiomorfolinilo.
De um modo preferido, quando R4 é -A4-L4-A4', ele é -fenil-CH2-(S,S-dioxotiomorfolino), em que as unidades cíclicas são não fundidas e não substituídas ou -fenil-CH2-piperazinil-S02- (alquilo Ci-C2).
Quando R4 é -A4-Y4-A4', A4 é tipicamente um grupo fenilo não fundido, não substituído. Y4 é tipicamente -C0-. A4' é tipicamente um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C4-C2 não substituídos. De um modo preferido, A4' é um grupo morfolinilo ou piperidinilo não fundido, não substituído.
Quando R4 é -L,4-Het4-Li4', L4 é tipicamente alquileno Ci-C2. Het4 é tipicamente -0- ou -NR'-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2. L4' é tipicamente alquilo Ci-C2, de um modo mais preferido, metilo. De um modo preferido, quando R4 é -L4-Het4-L4', ele é um - (CH2) 2-0-CH3 ou -(alquileno Ci-C2)-NR'R", em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4. 26
Numa forma de realização da invenção: (a) Ri é um grupo alquilo Ci-Cê ou uma unidade -Αχ, -L1-A1, -Αχ-Αχ', -Lx-Αχ-Αχ', -Αχ-Υχ-Αχ', -Αχ-Heti-Ai', -Li-Αχ-Υχ-Αχ', -Li-Αχ-Heti-Ax', -Li-Hetx-Αχ, -Ιιχ-Υχ-Αχ, -Ιιχ-Υι-Het χ-Αχ, -Li-Hetx-Υχ-Αχ, -Li-Yi-Het1-Li,f -Αχ-Υχ-Hetx-Ai', -Αχ-Ηβίχ-Υχ-Αχ', -Αχ-Hetx-Lx-Ax', -Αχ-Lx-Hetx-Ax' ou -Lx-Hetx-Lx', em que Αχ, Lx, Αχ', Υχ, Hetx e Lx' são como definidos acima; ou (b) , a representa -NR'-C02-, -C0-, -S02-, -NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno Cx-C2)-NR'- ou - (hidroxialquileno Cx-C2)-NR'-, em que R' representa hidrogénio ou alquilo CX-C4; ou (c) B representa -NR'-C02-, -CO-, -S02-, -NR'-CO-CO-, -CO- 0-, -O-CO-, -(alquileno Cx-C2)-NR'- ou -(hidroxialquileno Cx-C2)-NR'-, em que R' representa hidrogénio ou alquilo Cx-C4; ou (d) R4 representa -L4-A4, -L4-A4-A4', -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A4', —L4—a4—Y4— a4 ', — l4— a4—He14— a4 r, — L4—Het4_a4, — L4—Y4— a4, —L4—Y4—He14—A4, L4 Het4 Y4 A4, L4 Y4 Het4 L4', A4 Y4 Het4 A4^, -A4-Het4-Y4-A4', —A4—Het4—L4—A4' ou -A4-L4-Het4-A4', em que L4, A4, A4', Y4, Het4 e L4' são como definidos acima.
Na opção (a), Ri é outro que não -Αχ-Lx-Ax'.
Na opção (c), B representa tipicamente -NR'-CO-CO- ou -(alquileno Cx-C2)-NR'-, em que Rx é hidrogénio ou alquilo Cx-C4. De um modo mais preferido, B representa -(alquileno Cx-C2)-NR'-.
Na opção (c), R4 representa tipicamente -l4-a4 ou -A4-Y4-A4'.
De um modo preferido, nesta forma de realização: 27
Ri é outro que não -Αχ-Lx-Ax', em que Αχ, Li e Αχ' são como definidos acima; ou B representa -NR'-CO-CO- ou -(alquileno Cx-C2)-NR'-; ou R4 representa -L4-A4 ou -A4-Y4-A4', em que L4, A4, Y4 e a4' são como definidos acima.
De um modo mais preferido, nesta forma de realização, Rx é outro que não -Αχ-Ι^-Αχ'.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que:
Rx é um grupo alquilo C2-Ce ou uma unidade -Αχ, -Lx-Αχ, -Αχ-Αχ', -Lx-Αχ-Αχ', -Αχ-Lx-Ax', -Αχ-Υχ-Αχ', -L-Ax-Hetχ-Αχ', -Lx-Heti-Yx-Ax7, -Lx-Yx-Hetx-Lx', -Αχ-Hetx-Lx-Ax', -Αχ-Lx-Hetx-Ax' ou -Lx-Hetx-Lx' ; A representa um grupo -(alquileno Cx-C2)-NR'-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -C0-, -C0-0- OU -0-C0-, no qual Rr é hidrogénio ou alquilo Οχ-C2} B representa uma ligação directa, -CO-NR'-, NR'-CO-, -NR'-C02-, NR'-S(0)2, -S(0)2-NR'-, -co-, -NR'-, -(alquileno Cx-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo Cx-C2, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou -A4-A4' ; R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada representa alquilo 0χ-04, alcoxilo 0χ-04, haloalquilo 0χ-02, haloalcoxilo 0χ-02 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou i; 28 R4 é um grupo alquilo C1-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', —l4—a4, — a4_l4— a4 ', —a4—y4—a4a ou — l4—Het4_l4 '; cada Ai, A4, Ai' e A4' é igual ou diferente e representa uma unidade fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-Cs; cada Li e L4 é igual ou diferente e representa um grupo alquileno Ci-C4 ou um grupo hidroxialquileno C4-C4; cada Yi e Y4 é igual ou diferente e representa -C0-; cada L4' e L4' é igual ou diferente e representa hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2; e cada Heti e Het4 é igual ou diferente e representa -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2, estando as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em R1 e R4 opcionalmente fundidas com um anel fenilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros; e estando as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em R1 e R4 não substituídas ou substituídas com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -C02-R"', -S02R'", -S02NR'R'", -C0NR'R"', -NR'-C0-R"', -NR'-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4, haloalquilo C2-C2, haloalcoxilo C2-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R'" ou -S02NR' R"', cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C4-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo Ci-C4. 29
Tipicamente, nestes compostos preferidos de fórmula (I), B representa uma ligação directa, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, -NR'-S(0)2-, -C0-, -NR'-, -(alquileno Cx-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C2-C2, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 é -A4 ou -a4-a4';
Tipicamente, nestes compostos preferidos de fórmula (I), as unidades fenilo, heteroarilo, heterociclilo e carbociclilo em R1 e R4 estão não substituídas ou substituídas com (a) um substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -C02-R"', -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-S02-R"' e -CO-NR'- (alquil Ci—C2) -NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-x2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R'" ou -S02NR'R'", cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4.
Tipicamente, nestes compostos preferidos da invenção: (a) Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Αχ, -Li-Αχ, —Αχ— Αχ', — Lx-Αχ— Αχ', —Αχ—Υχ—Αχ', —L—Αχ —Hetx-Αχ', —Ιιχ—Heti-Υι_Αχ', — ίχ—Υχ—Hetx-Lx', —Αχ—Hetx-Lx-Αχ', -Αχ-Li-Heti-Ai' ou -Li-Heti-Li', em que Αχ, Lx, Αχ', Υχ, Hetx e Lx' são como definidos acima; ou (b) , a é -C0-, -CO-O, -O-CO- ou -(alquileno Ci-C2)-nr'-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2; ou 30 (c) B é -NR'-C02-, -CO-, -NR'-CO-CO- ou -(alquileno Cx-C2)-NR'-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2; ou (d) R4 é -L4-A4 ou —A4—Y4—A4 r , em que L4, A4, Y4 e A4' são como definidos acima.
Outros compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que:
Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Αχ, -ι^-Αχ, -Αχ-Αχ', -L1-A1-A1', -Αχ-Li-Ai' -Αχ-ΟΟ-Αχ', —Lx—Αχ—Heti-Αχ' , — Li—Heti—CO—Αχ', —Lx—CO—Het4 —Lx', — Αχ-Heti-L4— Αχr , — Αχ-Lx—He t χ — Αχ1 ou - Lx-Heti-L· 1' } A representa um grupo -(alquileno Cx-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -C0-0- ou -O-CO; B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -CO-, -NH-S(0)2-, -S(0)2-NH-, -(alquileno Cx-C2)-NH-, -NH-CO- NH-, —N(CH3) —CO—, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou -A4-A4'; R2 é alquilo Ci-C4; R3 é alquilo C4-C4, alcoxilo C4-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou i; R4 é um grupo alquilo C1-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', —L4—A4, — A4—L4—A4r, — A4—CO—A4 r ou —L4—Het4—L4r} cada unidade Αχ é igual ou diferente e representa um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C8 não fundido, ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros o qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 31 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros, em que (i) quando Αχ é um anel fenilo não fundido, ele está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -CO2-R'", -S02NR'R'", -CONR'R"', -NR'-CO-R'", -NR-SO2- R"' e -CO-NR'- (alquil C1-C2) -NR'R"' e/ou (b) 1 OU 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R"' ou -S02-NR'R"', cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4 e (ii) quando Αχ é outro que não um grupo fenilo não fundido, ele está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci~C2 e hidroxilo; cada unidade Αχ' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com (a) um substituinte -S02-(alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Ci-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo Ci-C2; 32 cada unidade A4 é igual ou diferente e é um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C8 não fundido ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros o qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros, estando cada unidade A4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR"R"', alquilo C4-C4, alcoxilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C4-C4 e R'" representa alquilo C4-C4; cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou cicloalquilo C3-C6 não fundido, o qual está não substituído ou substituído com (a) um substituinte -S02-(alquilo Ci-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C4-C2 e haloalquilo Ci-C2; cada Li e L4 são iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno Ci-C3 ou um grupo hidroxialquileno Ci-C3 Li' representa hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2; L4' representa um grupo alquilo Ci-C2;
Heti representa -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2; e Het4 representa -0- ou -NH-.
Compostos preferidos adicionais da fórmula (I) são aqueles em que: 33
Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Αχ, -ύχ-Αχ, —Αχ— Αχ', — Lx_ Αχ— Αχ,, —Αχ—Lx~ΑχΑ, —Αχ—C0—ΑχΑ, —Lχ—Αχ—Ηθtχ—Αχ', —Li-Heti-C0—Αχ', —Lx_CO—Heti-Li' , —Αχ—Hetx-Li-Αχ' , — Αχ—Lx—Hetχ—Αχ' ou —Lx—Hetx—Lx'} A representa um grupo -(alquileno Cx-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO; B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -CO-, -NH-S(0)2-, -(alquileno Cx-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou -A4-A4'; R2 é alquilo Ci-C4; R3 é alquilo C4-C4, alcoxilo C4-C4, haloalquilo C4-C2, haloalcoxilo C4-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou i; R4 é um grupo alquilo Cx-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', —l4—a4, —a4—l4—a4 ', —A4—CO-A4' OU —L4—0—L4'} cada unidade Αχ é igual ou diferente e representa um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3—C8 não fundido, ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros, 0 qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros, em que (i) quando Αχ é um anel fenilo não fundido, ele está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xx, -C02-R"', -S02NR'R"', -C0NR'R"', -NR'-C0-R"', -nr'-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil Cx-C2) -NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo Cx-C4, alcoxilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C2, haloalcoxilo Cx-C2, 34 hidroxialquilo Cx-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R"' ou -S02-NR'R"', cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4 e (ii) quando Ax é outro que não um grupo fenilo não fundido, ele está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Cx-C2 e hidroxilo; cada unidade Ax' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte -S02-R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Cx-C2, haloalquilo Cx-C2 e hidroxialquilo Cx-C2; cada unidade A4 é igual ou diferente e é um grupo heterociclilo de 5 a 6 membros ou carbociclilo C3-C8 não fundido, ou um grupo fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros o qual está opcionalmente fundido com um anel fenilo ou com um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros, estando cada unidade A4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo Cx-C4, alcoxilo Cx-C2, haloalquilo Cx-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo Cx-C4 e R'" representa alquilo Cx-C4; 35 cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo heteroarilo de 5 a 6 membros, heterociclilo de 5 a 6 membros ou cicloalquilo C3-C6 não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo C1-C2; cada Li e L4 são iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3 Li' representa hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2; L4' representa um grupo alquilo Ci-C2; e
Heti representa -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2.
Tipicamente, nestes compostos preferidos adicionais de fórmula (I), cada unidade Αχ' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 membros ou heterociclilo de 5 a 6 membros não fundido, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2 e hidroxialquilo Cx-C2.
Tipicamente, nestes compostos preferidos adicionais da invenção: (a) Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -A4, -L4-Ai, -Αχ-Αχ', -Li-Αχ-Αι', -Αχ-CO-Ai', —Li—Αχ—Heti-Αχ', —Lx —Hetx-C0— Αχ', — L4—C0—Heti —Ιιχ', — Αχ-Heti-hi— Αχ', -Ax-Lx-Heti-Ai' ou -Lx-Hetx-Lx', em que Αχ, Lx, Αχ', Hetx e Lx' são como definidos acima; ou (b) , a é -(alquileno Cx-C2)-NH-, -C0-, -C0-0- ou -0-C0-; ou (c) B é -NH-CO2-, -C0-, -NH-CO-CO- ou -(alquileno Cx-C2)-NH-; ou 36 (d) FU é -L4-A4 ou —A4—CO—A4' , em que L4, A4 e A4' são como definidos acima.
Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são aqueles em que:
Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Ai, -L1-A1, -Ai-Ai', -Li-Ai-Ai', -A1-L1-A1', -A1-CO-A1', —L^-Αχ —Het χ— Αχ' , — Lq—Het4—C0—Αχ' , — Lx—C0—Het 4— Lx ,, —Αχ-Het1—Lχ —Αχ', A4—L4—Het1—A4' OU —L^-Heti—L4'} A representa um grupo -(alquileno Ci-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -C0-0- ou -0-C0; B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -CO-, -NH-S(0)2-, -S(0)2-NH-, -(alquileno Ci-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-C0-, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja -A4 ou -A4-A4'; R2 é alquilo C1-C4; R3 é alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou 1; R4 é um grupo alquilo C1-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', —L4—A4, — A4—Li4 — A4', A4—CO—A4? ou — L4—Het4—L4'} cada unidade Ai é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperazinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo ou quinoxalinilo, em que (i) quando Αχ é um anel fenilo ele está não substituído ou 37 substituído com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xi, -C02-R"', -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-S02-R"' e -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que Xi é -C02R"', -NR'-C02-R'" ou -S02-NR'R"', cada X2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R'" é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4 e (ii) quando Ai é outro que não um grupo fenilo, ele está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2 e hidroxilo; cada unidade Ai' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, oxazolilo, piperazinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin-2,6-dionilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclo-hexilo, tiomorfolinilo ou S, S-dioxotiomorfolinilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte -S02-(alquilo C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são iguais ou diferentes e cada representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2 e hidroxialquilo Ci-C2; 38 cada unidade A4 é igual ou diferente e é um grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomofolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo, estando cada unidade A4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR/R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C2, haloalquilo C1-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 e R"' representa alquilo C1-C4; cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo morfolinilo, piperazinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um substituinte -S(0)2-(alquilo C1-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C4-C2 e haloalquilo Ci-C2; cada Li e L4 são iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3 Li' representa hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2; L4' representa um grupo alquilo C4-C2;
Heti representa -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo C4-C2; e Het4 representa -0- ou -NH-. 39
Compostos particularmente preferidos, adicionais, de fórmula (I) são aqueles em que
Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Ai, -L1-A1, —Αχ-Αχ ' , _ϋιχ—Αχ—Αχ r, — Αχ-Ij 1 — Αχ ' , — Αχ-C0-Αχ ', -Lx-Ai-Hetx-Ai', -Li-Hetx-CO-Αχ', -Lx-CO-Hetx-Lx', —Αχ-Hetx-Ijχ Αχr, — Αχ-Lx—Hetχ—Αχr ou — Lx—Hetx-Lxr } A representa um grupo -(alquileno Cx-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C0-, -CO-O- ou -O-CO; B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-C02-, -NH-, -CO-, -NH-S(0)2-, -(alquileno Cx-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação directa, com a condição de que quando B representa uma ligação directa, R4 seja —A4 ou -A4-A4'; R2 é alquilo C4-C4; R3 é alquilo C4-C4, alcoxilo C4-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo C4-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou i; R4 é um grupo alquilo Cx-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', —L4—A4, — A4_Li4— a4r, A4—CO—A4' OU —L4_O-L4^^ cada unidade Αχ é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperazinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, ΙΗ-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo ou quinoxalinilo, em que (i) quando Αχ é um anel fenilo ele está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte não substituído seleccionado de -CH2-Xx, -C02-R"', -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR^SOz-R"' e 40 -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de -CH2-X2, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo Ci-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxilo, ciano e -NR'R", em que
Xi é -C02R" -nr'-co2-r' OU -S02-NR,R' cada x2 é igual ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 e cada R"' é igual ou diferente e representa alquilo C1-C4 e (ii) quando A1 é outro que não um grupo fenilo, ele está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxilo C1-C2 e hidroxilo; cada unidade Ai' é igual ou diferente e representa um grupo fenilo, oxazolilo, piperazinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin-2,6-dionilo; morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclo-hexilo, tiomorfolinilo ou S, S-dioxotiomorfolinilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte -SO2-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo Ci-C2, e e um grupo pirazolilo, piperidinilo, isotiazolilo, haloalquilo Ci-C2 e hidroxialquilo Ci-C2; cada unidade A4 é igual ou diferente fenilo, furanilo, imidazolilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxotiomofolinilo, 41 tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo, estando cada unidade A4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR/R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 e R'" representa alquilo C1-C4; cada unidade A4’ é igual ou diferente e representa um grupo morfolinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo, o qual está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo Ci-C2; cada Li e L4 são iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C4-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3
Lx' representa hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2; L4' representa um grupo alquilo Ci-C2; e
Heti representa -0-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogénio ou alquilo Ci-C2.
Tipicamente, nestes compostos particularmente preferidos adicionais de fórmula (I), cada unidade A4' está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxilo, alquilo C1-C2, haloalquilo C4-C2 e hidroxialquilo C4-C2. 42
Tipicamente, nestes compostos particularmente preferidos adicionais da invenção: (a) Ri é um grupo alquilo C2-C6 ou uma unidade -Αχ, -Li-Αχ, —Αχ— Αχ', —Lx—Αχ—ΑχΛ, —Αχ—C0—ΑχΛ, — Lx— Αχ—Hetx— Αχ', —Lx_Hetx-C0_Αχ', — Lx-CO—Hetx-Lx', — Αχ— Hetx- 1χ— Αχ', -Αχ-Lx-Hetx-Ax' ou -Li-Heti-Lx', em que Αχ, Lx, Αχ', Hetx e Lx' são como definidos acima; ou (b) , a é -(alquileno Cx-C2)-NH-, -CO-, -CO-O- ou -0-C0-; ou
(C) B é -NH-C02-, -CO-, -NH-CO-CO- OU -(alquileno Cx-C2)-NH-; ou (d) R4 é -L4-A4 ou —A4—CO—A4', em que L4, A4 e A4' são como definidos acima.
Os medicamentos da presente invenção são para serem utilizados no tratamento ou prevenção de uma infecção virai de hepatite C no corpo humano ou animal. De um modo preferido, os medicamentos são para serem utilizados em humanos.
Os compostos de fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados na forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura ou na forma de uma mistura de isómeros. Para evitar dúvidas, os compostos de fórmula (I) podem, se desejado, ser utilizados na forma de solvatos. Além disso, para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem ser utilizados em qualquer forma tautomérica.
Como aqui utilizado, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico e ácidos orgânicos, tais como o ácido 43 cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (e. g., sódio ou potássio) e metais alcalino-terrosos (e. g., cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, tais como alquilaminas, aralquilaminas e aminas heterociclicas.
Os compostos especialmente preferidos da invenção incluem: 1 4'-[(3-Bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico 2 4'-[(6-Metoxi-piridin-3-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4 '- dicarboxílico 3 4'-(3-Metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 4 4'-[(3-Metil-butil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 5 4'-(3-Fluoro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 6 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 7 4'-[(4-Bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 8 4'-[(3-Benziloxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 9 3-{[3-(4-Metil-piperazin-l-il)-propil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido β-metil- bif enil-3, 4'-dicarboxílico 44 10 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluorometil-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 11 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-tiofen-2-il- etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 12 4'-[(lH-lndazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 13 4'-{[2-(3H-Imidazol-4-il)-etil]-amida] 3-[(4-morfolin- 4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 14 4'-[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 15 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-3-carboxílico 16 4'-Benzo[1, 3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 17 3-Ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 18 [6-Meti1-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico 19 4'-[(3-Benzoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 20 4'-(4-Morfolin-4-il-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 21 4'-[(3-Butilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4 ' - dicarboxílico 22 4'-[(3,4-Dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 45 23 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometil-fenil)-amida] do ácido 6-metil- bifenil-3,4'-dicarboxílico 24 4'-[(4-Ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 25 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-triflu- orometoxi-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 26 4'-{[3-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida] 3- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 27 4'-[(3-Fluoro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 28 4'-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'- dicarboxílico 29 4'-[(4-Metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'- dicarboxílico 30 4'-[(4-Bromo-3-cloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 31 4'-{[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-amida] 3-[(4-morfolin- 4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 32 Éster etílico do ácido 3-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-benzóico 33 4'-[(3-Metoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 34 4'-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 46 35 4'- ((2-[(Ciclo-hexil-metil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 36 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-piridin-3-ilamida do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 37 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-6-metil-bif enil-3-carboxílico 38 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-trifluo- rometil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bif enil-3, 4'-dicarboxílico 39 4'-[(4-Cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 40 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(tiofen-3- ilmetil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 41 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluo- rometoxi-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 42 4'-(4-Cloro-3-trifluorometil-benzilamida) 3-[(4-morfo- lin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 43 4'-(3-Cloro-4-metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 44 4'-[(lH-Indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 45 4'-[(lH-Indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 46 4'-Benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 47 Éster terc-butílico do ácido [3-({[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico 47 48 4 '-[(lH-Indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil) -amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 49 4'-[2-(2-Hidroximetil-fenilsulfanil)-benzilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 50 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 51 4'-{[(S)-l-Hidroximetil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 52 4'-(3-Bromo-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 53 4'-[(4-Amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 54 4'-[(4-Metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfo- lin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 55 4'-[(5-Bromo-lH-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 56 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(lH-pirazol- 3-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 57 4'-(3-Cloro-2-fluoro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 58 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(piperidina- 1-carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 59 4'-[(lH-Indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico 48 60 4'-[(lH-Indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxilico 61 4'-[(3-Acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 62 3-[(3-Metoxi-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 63 3-[ (lH-Indazol-6-il)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 64 3-[(3-Bromo-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 65 3-[(4-Isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'- dicarboxilico 66 3-(3-Cloro-benzilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 67 4'-[(lH-Indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 68 (3-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 69 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-tiomorfolin- 4-ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 70 4'-[(4-Dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin- 4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxilico 71 4'-{[4-(3-Etil-6-hidroxi-2-oxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 72 4'-[(3-Acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 49 73 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperidin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 74 4'-[(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfo- lin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 75 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 76 4'-({4-[(Metil-propil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 77 4'-[(3-Acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3-[(4-morfo- lin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 78 4'-[(3-Metanossulfonilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfo- lin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 79 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[ (2-oxo-2,3-di- hidro-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 80 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 81 4'-[(4-Hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 82 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[{4-piperazin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 83 4'-(3-Cloro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 50 84 Éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico 85 (2-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida do ácido 2'-meti1-5'-(4-morfoiin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 86 (4-Acetilamino-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 87 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2,-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 88 3-Bromo-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 89 3-Metil-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 90 (4-Bromo-3-cloro-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 91 (3-Metoxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 92 3-Trifluorometoxi-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 93 (lH-Indol-6-il)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 94 3-Cloro-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 95 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 5'-{[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 96 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico 97 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico 51 ácido 98 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3-carboxílico 99 Ácido (S)-3-hidroxi-2-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-propiónico 100 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-6-metil- bifenil-3-carboxilico 101 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-{[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}- 6-metil-bifenil-3-carboxílico 102 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxilico 103 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-bromo- benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 104 [2'-Metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida do ácido 3-hidroxi-quinoxalina-2-carboxilico 105 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-benzoilamino-acetilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 106 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxilico 107 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metoxi- benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 108 [6-Meti1-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida do ácido lH-pirazole-4-carboxilico 109 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-hidroxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 110 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 52 111 Ν- [2'-Metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-4-trifluorometil-nicotinamida 112 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4(3-metoxi- benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico 113 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico 114 [2-Meti1-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida do ácido furano-2-carboxilico 115 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-metoxi- benzoilamino) -2'-metil-bifenil-3-carboxilico 116 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metoxi- benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxilico 117 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxilico 118 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-bifenil-3-carboxílico 119 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-3-carboxilico 120 4'-{[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida} 3-[ (4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxilico 121 3-Ciclopropilamida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil- bifenil-3,4'-dicarboxilico 122 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-butil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 123 4'-{ [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-(3—fluoro-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 53 124 4'—{[4—(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 125 4'-{[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[ (2-piperidin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 126 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-metoxi-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 127 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida}ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 128 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico 129 bis-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 130 3-[(4-Dimetilamino-fenil)-amida] 4'-{ [4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 131 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico 132 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifeni1-4-carboxílico 133 {3'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]_2-metil-bifenil-4-il}-amida do ácido furano-2-carboxílico 134 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 4'-(2-metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico 54 135 3-{[4-(1,l-Doxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 136 4'-{[3- (1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico] 137 4'[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-{[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 138 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida] 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)- fenil]-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 139 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-[(4-[1,2, 4]triazol-l-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 140 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-{[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 141 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-[(4-metilcarbamoil-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 142 3-[(4-Dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 143 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-[ (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 144 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida] 3-{[4-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 55 145 4'-{[4-(1,l-Dioxo-lllambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida} 3-[(3-metil-isotiazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 146 3-Ciclo-hexilmetil-amida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil- bifenil-3,4'-dicarboxilico 147 3-Ciclo-heptilamida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil- bifenil-3,4'-dicarboxilico 148 3-Ciclopentilamida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil- bifenil-3,4'-dicarboxilico 149 N- [5'-(Ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo-llambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida 150 N- [5'-(Ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo-llambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida 151 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-(1,1-dioxo-llambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)- benzoilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxilico 152 {4'- [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido morfolina-4-carboxilico 153 {4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido furano-2-carboxilico 154 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bif enil-4-carboxilico 56 155 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) - fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico 156 N-{4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifeni1-3-il}-nicotinamida 157 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido l-metil-lH-pirrole-2-carboxílico 158 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 '-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 159 7,7'-Dimetil-N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-n*4'*-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina 160 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 161 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 162 3-Cloro-benzilamida do ácido 5'-[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bif enil-4-carboxílico 163 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-ciclo-hexil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 164 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-heptanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 57 165 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-ciclo-hexil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 166 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5 '-(2-ciclopentil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 167 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopentanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 168 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)- bifenil-4-carboxilico 169 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 3(ciclobutanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxilico 170 {4[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tetra-hidro-pirano-4-carboxílico 171 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxilico 172 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2,4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico 173 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico 174 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5[(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 58 175 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 2'-metil-5[(1-metil- ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico 176 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 177 {4[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiazole-4-carboxílico 178 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-ciclopropil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 179 (4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiazole-5-carboxílico 180 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-acetilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 181 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-etil-butirilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 182 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-butirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 183 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5,-isobutirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 184 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5,-(2/2-dimetil-propionilamino)-2,-metil-bifenil-4-carboxílico 59 185 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5' -(ciclopropanocarbonil-amino)-2' trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 186 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2' metoxi-bifenil-4-carboxílico 187 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2' metoxi-bifenil-4-carboxilico 188 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(3-etil-ureido)-2'-metil-bifenil 4-carboxilico 189 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(3-ciclo-hexil-ureido)-2'-metil bifenil-4-carboxilico 190 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(2-oxo-propionilamino) bifenil-4-carboxilico 191 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbomil-amino)-2' fluoro-bifenil-4-carboxilico 192 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(Ciclo-hexanocarbonil-amino)-2' trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 193 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(ciclo-hexanocarbonil amino)-bifenil-4-carboxilico 194 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(ciclopropanocarbonil amino)-bifenil-4-carboxilico 60 195 [4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclobutanocarbonil-amino)-2' metil-bifenil-4-carboxílico 196 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 3'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) bifenil-4-carboxilico 197 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-2' metil-bifeni1-4-carboxilico 198 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5[(3-bromo-fenilamino)-metil]-2' metil-bifeni1-4-carboxilico 199 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-2' metil-bifeni1-4-carboxilico 200 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-{[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4 il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 201 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-2' metil-bifeni1-4-carboxilico 202 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(4-cloro-benzenossulfonilamino) 2'-metil-bifenil-4-carboxilico 203 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(6-morfolin-4-il piridina-3-sulfonilamino)-bifenil-4-carboxilico 204 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino) 2'-metil-bifenil-4-carboxilico 61 205 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 206 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-ciclo-hexil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 207 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 208 3-Ciclopropilamida 4'-{[4-(2-dietilamino-etilcarbamoil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 209 [4'-(3-Cloro-benzilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico 210 Éster etilico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifeni1-4-carboxilico 211 (lH-Indazol-6-il)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 212 (4-Oxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 213 [4'-(lH-Indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico 214 [6-Meti1-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3-il] -amida do ácido lH-pirazole-4-carboxílico 215 N-[6-Metil-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3-il]-isonicotinamida 216 3-Cloro-benzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 217 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-benzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 218 (4-[1,2,4] Triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 62 219 (4-[1,2,4]Triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5' - (ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 220 [4-(3-Etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxilico 221 [4-(3-Etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico 222 (4-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) -2'-metil-bifenil-4-carboxilico 223 (4-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5' - (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 224 (2-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 225 (3-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 226 (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) -2'-metil-bifenil-4-carboxilico 227 (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 228 (4-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 229 (4-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 63 ácido 230 (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do 5' - (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 231 (4-Isoxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 232 (4-Hidroximetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 233 [4(lH-Indol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il] -amida do ácido furano-2-carboxilico, 234 (4'-{4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]- fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico, 235 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-2'- trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico 236 (4'—{4—[4—(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]- fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico 237 {4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5 '- (ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico. 238 (4'-{4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]- fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-piperidina-2-carboxilico. 239 {4[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)- fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxilico 240 [4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-metilamino-acetilamino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 64 241 Ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-β-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidina-l-carboxílico 242 {4- [2-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-amida do ácido 5 '-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 243 [4-(4-Propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 244 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxilico 245 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxilico 246 [4- (4-Propano-2-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico 247 [4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico 248 [4-(4-Propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico 249 [4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico 250 (6-Cloro-4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l- ilmetil )-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}-amida do ácido (R)-pirrolidina-2-carboxilico 65 251 {6-Cloro-4'-[4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}-amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico 252 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida do ácido 2'-cloro-5'-(2-metilamino-acetilamino)- bifenil-4-carboxílico 253 {4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico 254 {4-[4-(Propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)- bifenil-4-carboxilico 255 [4-(4dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico 256 4'-{[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-trifluorometoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico 257 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-((4-[4-(propano- 1- sulfonil) -piperazin-l-ilmetil]-fenil)-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico 258 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano- 2- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico 259 4'-{[4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil)-amida] 3-[ (4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico 260 3-[(2-Metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- ({4 - [4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico 66 261 3-{ [4-(4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -fenil]-amida} 4'-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico 262 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)- fenil]-amida} 4' {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1- ilmetil)-fenil]-amida} do ácido β-metoxi-bifenil-3,4'- dicarboxílico 263 4'-({4-[4-(Butano-l-sulfonil)piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico 264 3- [ (3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico 265 3-{[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos. Por exemplo, eles podem ser preparados pelas reacções seguintes:
67 m(R3)—Π“ ΓγΟ
Br
(R2)n
X
Esquema (2) Υ em que R2, R3, nem são como definidos acima, e quer X e Y são, respectivamente, -A-Ri ou -B-R4, em que A, B, Ri e R4 são como definidos acima, X e Y representam grupos os quais podem ser feitos reagir posteriormente por técnicas correntes para produzir as unidades -A-Ri ou -B-R4, por exemplo grupos amino ou grupos ácido carbociclico.
As reacções de acoplamento mostradas nos esquemas (1) e (2) podem ser realizadas por métodos conhecidos, por exemplo carbonato de césio e catalisador de paládio em DMF aquoso a refluxo. Os materiais de partida utilizados nos esquemas (1) e (2) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos.
Os métodos para converter as unidades X e Y em unidades -A-Ri e -B-R4, e para converter unidades -A-Ri e -B-R4 noutras unidades explicitadas nas definições de -A-R4 e -B-R4, são conhecidos dos especialistas na técnica. Algumas técnicas representativas são explicitadas a seguir, a titulo de exemplo. 68
Exemplos de reacção de Condensação de Suzuki,
R
Br
C02H (A) (B)
NHBoc (E)
CO2M9
Os brometos e ácidos/ésteres borónicos de arilo anteriores podem ser acoplados em condições correntes (carbonato de césio e catalisador de paládio em DME aquoso a refluxo) para proporcionar um número de núcleos de bifenilo diferentes. Estes podem ter duas funcionalidades carbonilo, duas funcionalidades amino ou uma de ambos os tipos. Alguns produtos destas reacções são mostrados a seguir (por razões de abreviatura, um substituinte no anel aromático é mostrado como "C" ou "N" e os substituintes R2 e R3 são simplesmente mostrados como 'R')· 69
Produto de: E4
Através da utilização cuidadosa de monómeros, i. e., ésteres vs. ácidos e grupos nitro vs. aminas protegidas, pode observar-se que podem ser colocados selectivamente grupos amida e grupos amida inversos em qualquer das extremidades do núcleo de bifenilo. As reacções iniciais de condensação de amida podem 70 ser realizadas por reacção de aminas com cloretos ácidos ou por reacção com ácidos carboxílicos e um reagente de condensação adequado, e. g., HBTU ou EDAC/HOBT. Subsequente a esta e dependendo da segunda funcionalidade a ser convertida na segunda amida, uma hidrólise de um éster, uma desprotecção de uma amina protegida, ou uma hidrogenação de um grupo nitro fornecerá, então, intermediários que são prontamente acoplados como descrito acima, para dar os compostos finais mostrados a seguir.
NHCOR'
CONHR' CONHR" CONHR"
NHCOR' NHCOR"
CONHR* NHCOR"
R"CONH
71
Os análogos em que uma das amidas foi substituída por uma estrutura cíclica podem ser preparados, por exemplo, via desidratação de uma amida primária num nitrilo. A adaptação adequada do nitrilo fornece compostos com anéis heteroaromáticos, e. g. 1,2,4-oxadiazoles ou 1,2,4-triazoles. A substituição da amida com grupos arilo, carbociclilo e heterociclilo pode ser efectuada por analogia.
72
Em alguns análogos um dos grupos amida está reduzido a amina. Estes compostos podem ser preparados via redução de um ácido, geralmente com um reagente organometálico, tal como boro-hidreto de litio, seguida de oxidação ao aldeído com dióxido de manganês e, depois, aminação redutiva subsequente. Este passo final é rotineiramente realizado na presença de um agente de redução suave tal como tri(acetoxi)boro-hidreto de sódio:
Como explicado acima, os compostos da invenção são activos contra o vírus da hepatite C. É, por isso, proporcionado um método para tratar um doente que sofre ou está susceptível a uma infecção por hepatite C, método esse que compreende administrar ao referido doente uma quantidade eficaz de um derivado de bifenilo de fórmula (1), como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Também é proporcionado um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma infecção por hepatite C num doente, método esse que compreende administrar ao 73 referido doente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda um derivado de bifenilo de fórmula (I), como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do corpo humano ou animal.
Ainda além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de bifenilo de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A referida composição farmacêutica contém tipicamente até 85% em peso de um composto da invenção. Mais tipicamente, ela contém até 50% em peso de um composto da invenção. As composições farmacêuticas preferidas são estéreis e apirogénicas. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da invenção o qual é um isómero óptico substancialmente puro.
Os compostos da invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem. Assim, eles podem ser administrados por via oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos. Os compostos da invenção também podem ser administrados por via parentérica, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, transdérmica ou por técnicas de infusão. Os compostos também podem ser administrados como supositórios. 74
Os compostos da invenção são tipicamente formulados para administração com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas sólidas orais podem conter, em conjunto com o composto activo, diluentes, e. g., lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e. g., silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; aglutinantes; e. g., amidos, gomas-arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; desagregantes, e. g. amido, ácido alginico, alginatos ou amidoglicolato sódico; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; humectantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias farmacologicamente inactivas não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, transformação em comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injecção intramuscular podem conter, em conjunto com o composto activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e. g., água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, e. g., propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. 75
As soluções para injecção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de um modo preferido, elas podem estar na forma de soluções salinas aquosas, isotónicas, estéreis. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados conjuntamente com agentes antivirais conhecidos. Os agentes antivirais conhecidos preferidos, a este respeito, são o interferão e a ribavirina, os quais são conhecidos para o tratamento de hepatite C (Clinicai Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67-82). Por conseguinte, o referido medicamento compreende ainda tipicamente interferão e/ou ribavirina. Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um derivado de bifenilo da fórmula (I), como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (b) interferão e/ou ribavirina; e (c) um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Também é proporcionado um produto compreendendo: (a) um derivado de bifenilo da fórmula (I), como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) interferão e/ou ribavirina,
Para utilização separada, simultânea ou sequencial no tratamento do corpo humano ou animal. É administrada a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Uma dose típica é desde cerca de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal, de acordo com a actividade do composto específico, a idade, peso e condição física do indivíduo a ser tratado, o tipo e gravidade da doença 76 e a frequência e via de administração. De um modo preferido, os níveis de dosagem diária são desde 0,05 a 15 mg por kg de peso corporal, de um modo mais preferido, desde 0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. A este respeito, é importante compreender que o ensaio particular utilizado na secção de Exemplos é concebido apenas para proporcionar uma indicação da actividade anti-hepatite C. Existem muitos ensaios disponíveis para determinar essa actividade e um resultado negativo em qualquer ensaio particular não é, por conseguinte, determinante. 77
EXEMPLOS Núcleo 1
Intermediário 1 Éster 4'-etílico do ácido 6-metil-bifenil-3,4' -dicarboxílico
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (7,50 g), ácido 4-(etoxicarbonilfenil)borónico (6,82 g), carbonato de césio (11,34 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), 5% molar (2,01 g) foi aquecida, a refluxo, sob azoto, em DME (150 mL) durante 18 h. A mistura reaccional foi, então, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado resultante 78 foi, então, evaporado e purificado sobre sílica gel, eluindo com 0-30% de CH2C12 / EtOH / NH3 20:8:1 em CH2C12 deu o composto em epígrafe como um sólido branco 2,5 g.
Intermediário 2 Éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico Éster 4'-etílico do ácido 6-metil-bifenil-3,4' - dicarboxílico (3,54 g) em tolueno (70 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo (4 mL), seguido de DMF (3 gotas). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas e, em seguida, evaporado até à secura. O resíduo resultante foi redissolvido em tolueno (30 mL) e evaporado até à secura duas vezes para produzir o cloreto ácido.
Uma solução de trietilamina (0,25 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a 4-morfolin-4-il-fenilamina (0,44 g) ., em seguida, foi adicionada uma solução do cloreto ácido anterior (0,75 g) em diclorometano (7 mL) e a mistura reaccional agitada, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre HC1 1 M e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados dando um sólido incolor, utilizado sem mais purificação no passo de síntese seguinte 79
Intermediário 3 Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico Éster etilico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (0,89 g) em THF (10 mL) e NaOH 0,5 M (15m) foi aquecido até 100 °C, durante 3 horas, em seguida, arrefecido até à temperatura ambiente. O THF foi evaporado e o resíduo extraído com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada até pH 1 e precipitou um sólido cinzento o qual foi recolhido por filtração e seco (0,74 g) . RMN de XH (DMSO, δ) 2,33 (S, 3H) 3,26 (S 1, 4H) 3,87 (s 1, 4H) 7,26 (d 1, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,58 (d, 2H) 7,75 (d, 2H) 7,89 (s, 1H) 7,94 (d, 1H) 8,06 (d, 2H) 10,23 (s, 1H) .
Exemplo 1 4'- [(3-Bromo-fenil)-amida]-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (Intermediário 3)(54 mg), EDAC.HC1 (25 mg), H0BT.H20 (17 mg) e N-metilmorfolina (26 mg) foram agitados em DMF (1 mL) . A mistura foi, então, tratada com 3-bromo-fenilamina (22 mg) e a mistura reaccional completa foi agitada, a 20 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi redissolvido em acetonitrilo (0,5 mL) e foi adicionada água (3 mL) . O sólido castanho resultante foi filtrado e seco (55 mg). 80 RMN de XH (DMSO, δ) 2,35 (s, 3H) 3,10-3,06 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7, 33-7, 39 (m, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,62-7,66 (m, 4H) 7,81 (dd, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 2H) 8,17 (s, 1H) 10,08 (s, 1H) 10,49 (s, 1H) LC-MS ES+ = 570
Os Exemplos 2 a 8 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 1 utilizando o Intermediário 3:
Exemplo 2 4'-[(6-Metoxi-piridin-3-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 2,35 (s, 3H) 3,06-3,10 (m, 4H) 3,77-3,73 (m, 4H) 3,86 (s, 3H) 6,88 (d, 1H) 6,95 (d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,61-7,66 (m, 4H) 7,89 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 3H) 8,57 (d, 1H) 10,09 (s, 1H) 10,40 (s, 1H) LC-MS ES+ = 523
Exemplo 3 4'-(3-Metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 81
Exemplo 4 4'-[ (3-Metil-butil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico RMN de 1H (DMSO, δ) 0,93 (d, 6H) 1,47 (dt, 2H) 1,66
(septeto, 1H) 2,32 (s, 3H) 3,08 (m, 4H) 3,34 (m, 2H) 3,75 (m, 4H) 6,94 (d, 2H) 7,46-7,51 (m, 3H) 7,63 (d, 2H) 7, 86-7, 97 (m, 4H) 8,51 (t, 1H) 10,06 (s, 1H LC-MS ES+ = 486
Exemplo 5 4'-(3-Fluoro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 6 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-l-il- etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 7 4'-[(4-Bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 82
Exemplo 8 4[(3-Benziloxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 9 3-{[3-(4-Metil-piperazin-l-il)-propil]-amida} 4'-[(4- morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos ao Intermediário 1.
Os Exemplos 10-16 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 1.
Exemplo 10 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluorometil- benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico RMN de (DMSO, δ) 2,33 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 4,61 (d, 2H) 6,94 (d, 2H) 7,48 (d, 1H) 7,60 (d, 1H) 7, 63-7, 67 (m, 5H) 7,71 (s, 1H) 7,86 (m, 1H) 7,91 (dd, 1H) 8,03 (d, 2H) 8,25 (m, 1H) 9,27(t, 1H) 10,08 (s, 1H) LC-MS ES+ = 574 83
Exemplo 11 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4' - [(2-tiofen-2-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 12 4'-[(lH-Indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 13 4'-{[2-(3H-Imidazol-4-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 14 4'-[(5-Metil-furan-2-ilmetil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 15 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-3-carboxílico 84
Exemplo 16 4'-Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 17 3-Ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos utilizando o Intermediário 1.
Exemplo 18 [6-Metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos utilizando o intermediário 23
Os Exemplos 19-59 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 1.
Exemplo 19 4'-[(3-Benzoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 85
Exemplo 20 4'-(4-Morfolin-4-il-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 21 4'-[(3-Butilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 22 4' - [(3,4-Dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 23 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4' - [(3-trifluorometil- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 24 4'-[(4-Ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 86
Exemplo 25 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometoxi- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 26 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorornetoxi- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 27 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorornetoxi- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 28 4 ' - [ (4-1soxazol-5-il-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico RMN de XH (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,96-6,98 (m, 3H) 7,50 (d, 2H) 7,64 (d, 4H) 7,92 (dd, 4H) 8,11 (d, 2H, d) 8,65 (d, 1H, d) 10,1 (s, 1H) 10,61 (s, 1H) LC-MS ES+ = 559 87
Exemplo 29 4'-[(4-Metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico RMN de 1H (DMSO, δ) 2,49 (s, 3H) 2,57 (d, 3H) 3,20-3,24 (m, 4H) 3,87- 3,91 (m, 4H) 7,09 (d, 2H) 7,52 (q, 1H) 7,64 (d, 1H) 7,78 (d, 4H) 7,93 (d, 2H) 8,03-8,08 (m, 2H) 8,22 (dd, 4H) 10,23 (s, 1H) 10,86 (s, 1H) LC-MS ES+ = 585
Exemplo 30 4 ' - [ (4-Brorno-3-oloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 31 4'-{[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 32 Éster etílico do ácido 3-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-benzóico 88
Exemplo 33 4'-[ (3-Metoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
Exemplo 34 4'-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 35 4'-({2-[(Ciclo-hexil-metil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 36 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-piridin-3-ilamida do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 37 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico. 89
Exemplo 38 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[ (2-trifluorometil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico RMN de 1 H (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) U) o σ^ 1 U) 1 (m, 4H) 3, 73- 3, 77 (m, 4H) f 5, 95 (d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7, 62 -7,66 ( m, 4H) 7, 74 (s, 2H) 7,90 (d, 1H) 7,95 (d, 1H) 8,12 (d, 2H) 8,39 ( s, 1H) 10 Λ (s, 1H) 10,52 (s, . 1H) 13,85 ( S 1, 1H) LC-MS ES+ = 600
Exemplo 39 4'-[(4-Cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 40 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(tiofen-3-ilmetil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 41 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] trifluorometoxi- benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 90
Exemplo 42 4'-(4-Cloro-3-trifluorometil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 43 4'-(3-Cloro-4-metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 44 4'-[(lH-Indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico RMN de 1h (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 3,06 1 U) o co (m, 4H) 3, 73- 3, 77 (m, 4H) 6,40 i !s 1, 1H) 6,95 (d, 2H) 7,31 -7, 35 (m, 2H) 7,50 (d, 2H) 7, 60 -7,66 (m, 4H) 7,90-7,97 (m, 2H) 8,09-8, ,13 (m, 3H) 10,1 (s, 1H) 10,27 (s, 1H) 11,1 (s, 1H) LC-MS ES+ = 53
Exemplo 45 4'-[(lH-Indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico 91
Exemplo 46 4'-Benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 47 Éster terc-butílico do ácido [3-({ [2 '-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico
Exemplo 48 4 ' - [ (lH-Indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-feni1)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
Exemplo 49 4'-[2-(2-Hidroximetil-feni1sulfanil)-benzilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 50 4'-{[4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico. 92
Exemplo 51 4'-{[(S)-l-Hidroximetil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 52 4'-(3-Bromo-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 53 4 ' - [ (4-Amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 54 4'-[(4-Metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 55 4'-[(5-Bromo-lH-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 93
Exemplo 56 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4' {[4-(lH-pirazol-3-il) -dicarboxilico
Exemplo 57 4'- (3-Cloro-2-fluoro-benzilamida) fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4' 3-[(4-morfolin-4-il -dicarboxilico
Exemplo 58 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] carbonil)-fenil]-amida] do ácido dicarboxilico 4'-{[4-(piperidina-1 6-metil-bifenil-3, 4'
Exemplo 59 4'-[(lH-Indol-5-il)-amida] 3—[(4 amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxilico -morfolin-4-il-fenil) 94 Núcleo 2
Intermediário 4 Éster 4,-etílico do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 3-bromo-benzóico (4,02 g) e ácido 4-etoxicarbonil-fenilborónico (3,88 g) em DME (100 mL) contendo carbonato de césio (6,5 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,15 g) foi aquecida, a refluxo, durante 24 h. A mistura arrefecida foi, então, filtrada através de celite e evaporada dando o composto em epígrafe em bruto como um sólido branco, o qual foi utilizado sem purificação no passo de síntese seguinte. 95
Intermediário 5 Éster etilico do ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxilico Éster 4'-etílico do ácido bifenil-3,4'-dicarboxilico (660 mg) em tolueno (10 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo (1 mL) seguido de DMF (2 gotas) . A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas e, em seguida, evaporada até à secura. O residuo resultante foi redissolvido em tolueno (30 mL) e evaporado até à secura duas vezes para produzir o cloreto ácido.
Uma solução de trietilamina (494 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a 4-morfolin-4-il-fenilamina (435 mg)., em seguida, foi adicionada uma solução do cloreto ácido anterior em diclorometano (7 mL) e a mistura reaccional agitada, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre HC1 1 M e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados dando um sólido incolor, utilizado sem mais purificação no passo de síntese seguinte.
Intermediário 6 Ácido 3' - (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4- carboxílico Éster etílico do ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (850 mg) em THF (12 mL) e NaOH 1 M (25m) foi aquecido até 100 °C, durante 3 horas, em seguida, arrefecido até à temperatura ambiente. O THF foi evaporado e o resíduo 96 extraído com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada até pH 1 e precipitou um sólido cinzento o qual foi recolhido por filtração e seco (793 mg)
Exemplo 60 4'-[(lH-Indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico Ácido 3(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4- carboxílico (30 mg) ((Intermediário 6), EDAC.HC1 (14 mg), H0BT.H20 (10 mg) e N-metilmorfolina (15 mg) foram agitados em DMF (0,5 mL) . A mistura foi, então, tratada com lH-indol-6-ilamina (10 mg) e a mistura reaccional completa foi agitada, a 20 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água e o sólido recolhido por filtração. Este foi, então, recristalizado de EtOH:H20 3:1 a 140 °C (em microondas) dando o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (5 mg). RMN de (DMSO, δ) 3,10 (t, 4H) 3,76 (t, 4H) 6,41 (s, 1H) 6,98 (d, 2H) 7,31-7,35 (m, 2H) 7,51 (m, 1H) 7, 63-7, 72 (m, 3H) 7,95-8,00 (m, 4H) 8,13-8,17 (m, 3H) 8,32-8,35 (m, 1H) 10,24 (s, 1H) 10,26 (s, 1H) 11,10 (s, 1H) LC-MS ES+ = 517. 97
Exemplo 61 4'- [(3-Acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado de um modo análogo ao Exemplo 1.
Os Exemplos 62 a 66 foram preparados de Intermediários produzidos da reacção de acoplamento F4 e são preparados de um modo análogo ao Exemplo 1.
Exemplo 62 3-[(3-Metoxi-fenil)-amida] 4[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 63 3-[(lH-lndazol-6-il)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 64 3-[(3-Bromo-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 98
Exemplo 65 3-[(4-Isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 66 3-(3-Cloro-benzilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Os Exemplos 67 a 84 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 1.
Exemplo 67 4'-[(lH-Indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)- amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 68 (3-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 99
Exemplo 69 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 70 4 ' - [ (4-Dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3- [ (4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 71 4'-{ [4- (3-etil-6-hidroxi-2-oxo-piperidin-3-il)-fenil] -amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bif enil-3, 4'-dicarboxílico
Exemplo 72 4'-[(3-Acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 73 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperidin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico 100
Exemplo 74 4'-[(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 75 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido β-metil-bifenil-3,4'- dicarboxilico
Exemplo 76 4'-({4-[(Metil-propil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 77 4'-[(3-Acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4- il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 78 4'-[(3-Metanossulfonilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 101
Exemplo 79 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-oxo-2,3-di-hidro- lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 80 4 ' - [ (2-piperidm-l-6-metil-bifenil-3,4'- 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] ilmetil-fenil)-amida] do ácido dicarboxílico
Exemplo 81 4 ' - [ (4-Hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 82 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4' - [(4-piperazin-l- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'- dicarboxílico
Exemplo 83 4'-(3-Cloro-benzilamida) 3- [ (4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 102
Exemplo 84 Éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico Núcleo 3
Intermediário 7 Éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il- benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico Éster etílico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4- carboxílico (2,15 g), ácido 4-morfolin-4-il-benzóico (1,27 g), N-metilmorfolina (2,05 mL), 1-hidroxibenzotriazole (826 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida 103 (1,17 g) em DMF seca (30 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. Em seguida, a DMF foi evaporada e o residuo partilhado entre água e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados e o residuo purificado sobre sílica gel. A eluição com 1-2% metanol em diclorometano deu um sólido incolor (2,4 g)
Intermediário 8 Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico Éster etílico do ácido 2'-metil-5(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (2,4 g) foi agitado numa mistura de THF (25 mL) e hidróxido de sódio 1 M (50 mL), a 100 °C, durante 4 h. A mistura foi deixada arrefecer e o THF foi evaporado. O resíduo foi acidificado e o precipitado incolor resultante recolhido por filtração e seco (1,98 g).
Os Exemplos 85 e 86 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 87
Exemplo 85 (2-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico 104
Exemplo 86 (4-Acetilamino-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 87 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico Ácido 2'-meti1-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxilico (60 mg), 4-(1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenilamina (35 mg), N-metilmorfolina (0,035 mL), 1-hidroxibenzotriazole (20 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (29 mg) em DMF seca (2 mL) foi agitado, a 20 °C, durante 18 h. Foi, então, adicionada água e o precipitado resultante recolhido por filtração e seco (44 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 2,24 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,27 (m, 4H) 3,66 (S, 2H) 3,76 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,28-7,7,42 (m, 3H) 7,52 (d, 2H) 7,74-7,78 (m, 4H) 7,91 (d, 2H) 8,05 (d, 2H) 10,05 (s, 1H) 10,39 (s, 1H). LC-MS ES+ = 639. 105
Exemplo 88 3-Bromo-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4 benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico -morfolin-4-il-
Exemplo 89 3-Metil-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4 benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico -morfolin-4-il-
Exemplo 90 (4-Bromo-3-cloro-fenil)-amida do ácido morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxilico 2'-metil-5(4-
Exemplo 91 (3-Metoxifenil)-amida do ácido 2'-metil-5' il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxilico -(4-morfolin-4-
Exemplo 92 3-Trifluorometoxi-benzilamida do ácido morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxilico 2'-metil-5'-(4- 106
Exemplo 93 (lH-lndol-6-il)-amida do ácido 2' -metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 94 3-Cloro-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Os Exemplos 95 a 102 são preparados por um processo de aminação redutiva, via um aldeído intermediário, gerado por processos análogos aos Intermediário 42 e Exemplo 197
Exemplo 95 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 5'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 96 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico 107
Exemplo 97 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 98 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 99 Ácido (S)-3-hidroxi-2-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-propiónico
Exemplo 100 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-6-metil-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 101 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-6-metil-bifenil-3-carboxilico 108
Exemplo 102 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico Núcleo 4
109
Intermediário 9 Éster terc-butilico do ácido (4-bromo-3-metil-fenil)- carbâmico
Uma solução de 4-bromo-3-metilanilina (500 mg) em metanol (20 mL) foi tratada com trietilamina (0,75 mL) e anidrido Boc (1,18 g) e foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. O solvente foi, então, evaporado e o residuo partilhado entre água e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido castanho pálido (770 mg).
Intermediário 10 Ácido 4'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-3- carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbâmico (765 mg), ácido 3-carboxifenilborónico (446 mg), carbonato de césio (875 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade catalítica), em DME aquoso 1:2 (30 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi, então, deixada arrefecer e foi, em seguida, partilhada entre HC1 1 M e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como uma espuma castanha pálida (785 mg). 110
Intermediário 11 Éster terc-butilico do ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-carbâmico
Uma mistura de ácido 4'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-3-carboxilico (436 mg), 4-morfolin-4-ilanilina (238 mg), trietilamina (0,55 mL) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',Ν'-tetrametilurónio (757 mg) em DMF seca (15 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. Foi, então, adicionada água (50 mL) e o precipitado incolor resultante foi recolhido por filtração e seco (680 mg)
Intermediário 12 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3-carboxilico Éster terc-butilico do ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-carbâmico (670 mg) foi agitado em metanol (15 mL) e HC1 5 M (5 mL), a 20 °C, durante 2 dias. A TLC indicou que a reacção estava a progredir lentamente, pelo que a mistura foi aquecida, a refluxo, durante 6 h. A reacção foi deixada arrefecer e foi, então, basificada e extraída com diclorometano. O extracto seco foi evaporado e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com diclorometanoretanol:amoníaco 0,880; 400:8:1 deu uma espuma incolor a qual cristalizou em repouso (354 mg). 111
Os Exemplos 103 a 112 foram preparados de intermediários produzidos do acoplamento A/Bl e são sintetizados de um modo análogo ao Exemplo 114.
Exemplo 113 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Este foi preparado de um modo análogo ao Exemplo 114
Exemplo 114 [2-Meti1-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico
Uma solução de (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico (40 mg) e trietilamina (0,4 mL) em DMF seca (3 mL) foi tratada com cloreto de furano-2-carbonilo (0,015 mL) e a mistura agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre água e diclorometano. O extracto seco foi, então, evaporado e o residuo purificado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano:etanol:amoníaco 0,880; 400:8:1 deu uma espuma incolor (46 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 2,28 (s, 3H) 3,09 (t, 4H) 3,74 (t, 4H) 6,74 (m, 1H) 6,93 (d, 2H) 7, 30-7, 38 (m, 2H) 7, 56-7, 76 (m, 6H) 7, 93-7, 99 (m, 3H) 10,12 (s, 1H) 10,24 (s, 1H) . 112
Os Exemplos 115 e 116 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 114
Exemplo 115 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4(2-metoxi- benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 116 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxilico
Os Exemplos 117 a 119 foram preparados de intermediários produzidos do acoplamento A/Bl e são sintetizados de um modo análogo ao Exemplo 114. 113 Núcleo 5
Br 'T C02Me
Intermediário 13 Éster 3-metilico do ácido 6-metil-bifenil-3,4' - dicarboxilico
Uma mistura de éster metilico do ácido 3-bromo-4-metil-benzóico (3 g), ácido 4-hidroxicarbonil-fenilborónico (2,21 g), carbonato de césio (4,26 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade catalítica), em DME aquoso 1:2 (75 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A reacção arrefecida foi, então, evaporada até à secura e o resíduo purificado sobre silica gel. 114 a A eluição com diclorometano:etanol:amónia 0,880; 800:8:1 100:8:1 deu um sólido cristalino amarelo (3,4 g)
Intermediário 14 Éster metilico do ácido 4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico Éster 3-metilico do ácido 6-metil-bifenil-3,4 dicarboxílico (1,59 g) em tolueno (50 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo (8 mL) e DMF (6 gotas) . A mistura foi agitada, a 20 °C, durante 2 h. e foi, então, evaporada até à secura. O residuo foi, então, dissolvido em diclorometano (50 mL) contendo trietilamina (0,85 mL) e foi tratado com 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (1,4 g) . Esta mistura foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. e foi, então, partilhada entre hidróxido de sódio 1 M e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epígrafe como uma espuma incolor (2,72 g) .
Intermediário 15 Ácido 4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico Éster metilico do ácido 4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico (1,09 g) foi aquecido, a refluxo, em hidróxido de sódio 1 M (20 mL) e THF (20 mL) durante 3 h. A mistura foi, 115 então, deixada arrefecer, e o THF evaporado. 0 resíduo aquoso foi extraído com diclorometano e foi, então, acidificado. 0 sólido branco resultante foi recolhido por filtração e seco (950 mg).
Exemplo 120 4' -([4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4 dicarboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 121
Exemplo 121 4'-Ciclopropilamida 3-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico Ácido 4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico (35 mg), N-metilmorfolina (0,01 mL), 1-hidroxibenzotriazole (10 mg) ciclopropilamina (5 mg) e cloridrato de l-metil-3-(3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (14 mg) em DMF seca (0,5 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, adicionada a água (6 mL) e após mais 15 min de agitação, o sólido foi recolhido por filtração, lavado (água 2x1 mL e éter de petróleo 2x1 mL) e seco dando o composto em epígrafe como um sólido incolor (27 mg). 116 RMN de XH (DMSO,δ) 0,57-0,60 (m, 2H) 0,66-0,71 (m, 2H) 2,31 (s, 3H) 2,88-3,00 (m, 5H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,41-7,43 (m, 1H) 7, 54-7,58 (d, 2H) 7,74-7,81 (m, 4H) 8,04 (d, 2H) 8,46 (d, 1H) 10,34 (s, 1H). LC-MS ES+ = 518
Exemplo 122 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(3-metil-butil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 121
Exemplo 123 3-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-(3—fluoro-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico O composto seguinte foi preparado de um modo análogo ao Exemplo 121 excepto que foi utilizada 3-fluorobenzilamina. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido incolor (11 mg) RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 2,33 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 4,51 (d, 2H) 7,05-7,19 (m, 4H) 7, 32-7, 48 (m, 3H) 7,58 (d, 2H) 7, 78-7, 88 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 9,14 (t, 1H) 10,35 (s, 1H) 117 LC-MS ES+ = 586
Os Exemplos 124 a 128 foram preparados por um método análogo ao Exemplo 121
Exemplo 124 4'-{[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 125 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-piperidin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Exemplo 126 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-metoxi-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 127 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida} do ácido 6-metil-bif enil-3, 4'-dicarboxilico 118
Exemplo 128 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida ácido 2'-metil-5(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l- carbonil)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 129 bis-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 0 composto seguinte foi preparado de um modo análogo ao Exemplo 123, excepto que foi utilizada 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina. 0 composto em epígrafe foi isolado como um sólido incolor (21 mg). RMN de H (DMSO,δ) 2 ,36 (s, 3H) 2,88 (m, 8H) 3,12 (m, 8H) 3, 65 (m, 4H) 7,30-7,35 (m, 4H) 7,55 (d, 1H) 7, 61 (d, 2H) 7, 75- -7,82 (m, 4H) 7,92-7, 95 (m, 2H) 8,08 (d, 2H) 10,28 (s, 1H) 10,38 (s, lH). LC-MS ES+ = 701 119
Exemplo 130 3-[(4-Dimetilamino-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,1-dioxo- llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 121
Exemplo 131 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Este composto foi preparado de intermediários produzidos de acoplamento A/Bl e sintetizado de um modo análogo ao exemplo 114. 120 Núcleo 6
Via A
Via B
co2h 121
Intermediário 16 Ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4- carboxilico Éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,3 g) foi agitado em etanol (75 mL) e hidróxido de sódio 1 M (30 mL), a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, acidificada e o etanol evaporado. O sólido bege pálido assim formado foi recolhido por filtração e seco (4,26 g)
Intermediário 17. Éster terc-butílico do ácido {4[4-(1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bif enil-4-carboxílico (500 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (367 mg), trietilamina (0,64 mL) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio (869 mg) em DMF seca (20 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre água e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com acetato de etilo:éter de petróleo; 1:1 removeu as impurezas de Rf elevado e a eluição adicional com acetato de etilo deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (693 mg). 122
Intermediário 18 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {4'-[4-(l,i-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbâmico (685 mg) em etanol (25 mL) e HC1 6 M (25 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, basifiçada e o etanol evaporado. O sólido incolor, assim formado, foi recolhido por filtração e seco (434 mg).
Exemplo 132 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)
Uma mistura de [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico (Intermediário 13) (50 mg) e trietilamina (11 mg) em diclorometano seco d mL) foi tratada com cloreto de ciclopropanocarbonilo (12 mg) sob agitação durante 2 h. A mistura foi, então, partilhada entre água e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido incolor (44 mg) 1H) 2,20 1H) 7,33 10,22 (s, RMN de 1H (DMSO, δ) 0,77-,80 (m, 4H) 1,74-1,79 (m, (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,11 (m, 4H) 3,65 (s; 2H) 7,24 (d, (d, 2H) 7, 48-7,55 (m, 4H) 7,77 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 1H) 10,32 (s, 1H). LC-MS ES+ = 518. 123
Os Exemplos 133 a 135 foram preparados de intermediários gerados de acoplamento A/Bl e sintetizados de um modo análogo ao exemplo 114.
Exemplo 133 {3'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-bifenil-4-il}-amida do ácido furano-2-carboxílico
Exemplo 134 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 4(2-metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxilico
Exemplo 135 3-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Os Exemplos 136 a 148 foram preparados por um método análogo ao Exemplo 121 124
Exemplo 136 4'-{[3-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 137 4'-{[4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-( [3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-amida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 138 4'-{ [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 139 4 '-{ [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 125
Exemplo 140 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 141 4 '-{ [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-metilcarbamoil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 142 3-[(4-Dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4' - {[4-(1,1-dioxo- llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 143 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(5-etil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 126
Exemplo 144 4'-{[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 145 4'-{[4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-isotiazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 146 3-ciclo-hexilmetil-amida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 147 3-Ciclo-heptilamida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 127
Exemplo 148 3-Ciclopentilamida 4'-{[4-(1,l-dioxo-llambda*6* tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil 3,4'-dicarboxílico Núcleo 7
128
Intermediário 19 4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida
Uma mistura de 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroloan-2-il)-fenilamina (60 mg), ácido 4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-benzóico (73 mg), EDAC (53 mg), HOBT (37 mg) e N-metilmorfolina (0,06 mL) em DMF seca (2 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (6 mL) e o sólido incolor resultante recolhido por filtração e seco (130 mg).
Intermediário 20 (3-Bromo-4-metil-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metilanilina (100 mg), cloreto de ciclopropanocarbonilo (98 mg) e N-metilmorfolina (0,12 mL) em diclorometano seco (2 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre solução saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados dando um sólido, o qual foi utilizado sem purificação no passo de síntese seguinte (120 mg). 129
Exemplo 149 N- [5(Ciclopropanocarbonil-amino) -2 'metil-bifenil-4-il] -4-(1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
Uma mistura de 4-(1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (70 mg), (3-bromo-4-metil-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxilico (38 mg) em DME (4 mL) e água (1,5 mL) contendo carbonato de césio (50 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10 mg) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura arrefecida foi, então, partilhada entre água e acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com 0-30% DCM:EtOH:NH3; 20:8:1 em DCM deu o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (6 mg) RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 0,60-0,72 (m, 4H) 1,64-1,74 (m, 1H) 2,13 (s, 3H) 2,83 (m, 4H) 3,06 (m, 4H) 3,71 (s, 2H) 7,12 (d, 1H) 7,24 (d, 2H) 7,38-7, 56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 7,88 (d, 2H) 10,09 (s, 1H) 10,25 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 518.
Os Exemplos 150 e 151 foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 149
Exemplo 150 N-[5(Ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo-1lambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida 130
Exemplo 151 (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-(l,l-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxílico Núcleo 7 A^Br ^Br NHZ NHBoc
131
Intermediário 21 Éster terc-butílico do ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-carbâmico
Uma solução de 3-bromo-4-metilanilina (3,4 g) em metanol (100 mL) foi tratada com trietilamina (5,1 mL) e anidrido Boc (6,6 g) e foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. O solvente foi, então, evaporado e o resíduo partilhado entre água e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um óleo castanho (5,47 g).
Intermediário 22 Éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-carbâmico (5,3 g), ácido 4-etoxicarbonil-fenil-borónico (3,54 g), carbonato de césio (5,95 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade catalítica), em DME aquoso 1:2 (120 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi, então, deixada arrefecer e foi, em seguida, partilhada entre HC1 1 M e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como uma espuma amarela/laranja (6,63 g). 132
Intermediário 23 Éster etilico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico Éster etilico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,6 g) foi agitado em etanol (120 mL) e HC1 6 M (50 mL), a 20 °C, durante 2 dias. O etanol foi evaporado e o resíduo basificado e, em seguida, extraído com diclorometano. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epigrafe como um sólido cristalino castanho pálido (4 g) .
Intermediário 24 Éster etilico do ácido 2'-metil-5'-[ (morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Uma solução, mantida sob agitação, de éster etilico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (520 mg) em THF seco (25 mL) contendo trietilamina (0,57 mL) foi tratada com cloreto de 4-morfolina-carbonilo (0,26 mL) . Após 18 h a mistura foi partilhada entre água e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados e o residuo purificado sobre silica gel. A eluição com acetato de etilo:éter de petróleo 1:1 deu o composto em epigrafe como um óleo amarelo (416 mg). RMN de :Η (CDC13, δ) 1,39 (t, 3H) 2,18 (s, 3H) 3,46 (t, 4H) 3,73 (t, 4H) 4,38 (q, 2H) 6,28 (s, 1H) 7,17-7,31 (m, 3H) 7,36 (d, 2H) 8,04 (d, 2H). 133
Intermediário 25 Ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico Éster etilico do ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico (416 mg) foi agitado em etanol (15 mL) e hidróxido de sódio 1 M (4 mL), a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, acidificada e extraída com diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido bege (295 mg). RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 2,23 (s, 3H) 3,49 (m, 4H) 3,67 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 7,45-7,84 (m, 4H) 8,07 (d, 2H) 8,62 (s, 1H).
Exemplo 152 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido morfolina-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 2,-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico (40 mg), 4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (28 mg), trietilamina (0:033 mL) e hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-ίΙ-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (67 mg) em DMF seca (3 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre água e diclorometano. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano:etanol:amoníaco 0,880; 200:8:1 deu um sólido esbranquiçado (32 mg). 134 RMN de XH (DMSO, δ) 2,20 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,43 (m, 4H) 3,60-3,66 (m+s, 6H) 7,18 (d, 1H) 7,22 (d, 2H) 7,38-7,52 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 8,57 (s, 1H) 10,33 (S, 1H) .
Os Exemplos 153 e 154 foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 155.
Exemplo 153 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido furano-2-carboxílico
Exemplo 154 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Intermediário 26 Éster etilico do ácido 2'-metil-5[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico
Uma mistura de éster etilico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (280 mg) e cloreto de tiofeno-2-carbonilo (161 mg) em diclorometano (5 mL) contendo trietilamina (222 mg) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, 135 partilhada entre água e diclorometano. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido incolor (425 mg)
Intermediário 27 Ácido 2'-metil-5[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico Éster etilico do ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino] -bifenil-4-carboxílico (425 mg) em THF (10 mL) e hidróxido de sódio (1 M, 20 mL) foi aquecido, a refluxo, durante 4 h. O solvente foi, então, evaporado e o resíduo acidificado. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco (321 mg).
Exemplo 155 {4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico (Via B) Ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico (45 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (32 mg), EDAC (25 mg), HOBT (18 mg) e N-metilmorfolina (27 mg) em DMF seca (0,5 mL) foi agitado, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (6 mL) e o sólido incolor resultante recolhido por filtração e seco (62 mg). 136 RMN de (DMSO, δ) 2,25 (s, 3H) 2, 90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,24 (m, 1H) 7,26-7,35 (m, 3H) 7 ,54 (d, 2H) 7,68- -7,88 (m, 6H) 8, 05 (d, 2H) 10,27 (s, 1H) 10, 34 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 560.
Exemplo 156 N-{4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-nicotinamida
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 155.
Exemplo 157 {4' -[4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido 1-metil-lH-pirrole-2-carboxílico (Via B)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 155 via os intermediários éster etílico do ácido 2'-metil-5'-[(l-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico e ácido 2'-metil-5'-[(l-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]- bifenil-4-carboxílico. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (49 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 2,24 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 3,88 (s, 3H) 6,10 (dd, 1H) 7,01-7,05 (m, 2H) 7,25-7,35 (m, 3H) 7,53 (d, 2H) 7,67 (m, 2H) 7,79 (d, 2H) 8,04 (d, 2H) 9, 78 (s, 1H) 10,34 (s, 1H) . 137 LC-MS ES+ = 557.
Exemplo 158 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 132 excepto que foi utilizado cloreto de ciclo-hexanocarbonilo. 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido incolor (35 mg) RMN de 1H (DMSO, δ) 1,15-1,4 (m, 6H) 1,65-1,85 (m, 4H) 2,20 (s, 3H) 2,28-2,32 (m, 1H) 2,74 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,24 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7, 48-7, 55 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,84 (s, 1H) 10,34 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 560.
Exemplo 159 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5' — (4—fluoro-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao composto 160 138
Exemplo 160 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (Via B)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 15,5 via os intermediários éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico e ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (15 mg) RMN de 1H (DMSO, 5)2,25 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,30-7, 36 (m, 5H) 7,54 (d, 2H) 7,74- 7,91 (m, 6H) 8,04 (d, 2H) 10,21 (s, 1H) 10,35 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 568.
Os Exemplos 160 e 162 foram preparados por um método análogo ao composto 160
Exemplo 161 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5[4-(1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 139
Exemplo 162 3-Cloro-benzilamida do ácido 5'-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino] -2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 163 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(3-ciclo-hexil-propionilamino)-2'-metil-bif enil-4-carboxílico (Via B)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 155 via os intermediários éster etílico do ácido 5'-(3-ciclo-hexil-propionilamino) -2'-metil-bifenil-4-carboxílico e ácido 5'-(3-ciclo-hexil-propionilamino)-2'-metil-bifeni1-4-carboxílico. 0 composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (55 mg) RMN de (DMSO, δ) 0,80-0, 91 (m, 2H) 1, 05- -1,26 (m, 6H) 1, 46 n CM 1, 61-1 , 69 (m, 4H) 2,16 (s, 3H) 2,20-, 2,27 (m, 1H) 2,85 (m, 4H) 3, 08 (m, 4H) 3,62 (s, 2H) 7,20 (d, 1H) 7,23 (d; , 2H) 7,44-7,51 ( m, 4H) 7,74 (d, 2H) 7, 98 (d, 2H) 9 , 88 (s, 1H) 10,31 (s, 1H). LC -MS ES + = 588.
Os Exemplos 164 a 167 foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 163 140
Exemplo 164 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-heptanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 165 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-ciclo-hexil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 166 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-ciclopentil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 167 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopentanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Os Exemplos 168 e 169 foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 60 utilizando um intermediário análogo ao Intermediário 6. 141
Exemplo 168 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 3(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 169 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 3(ciclobutanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxilico
Os Exemplos 170 e 171 foram preparados por um método análogo ao exemplo 163
Exemplo 170 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico
Exemplo 171 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxilico 142
Exemplo 172 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2,4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico
Os Exemplos 173 a 179 foram preparados por métodos análogos ao exemplo 163
Exemplo 173 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5[(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 174 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[ (1-ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 175 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-[(1-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxilico 143
Exemplo 176 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 177 {4'-[4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiazole-4-carboxílico
Exemplo 178 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-ciclopropil-acetilamino)-2'-metil-bifenil- 4-carboxílico
Exemplo 179 {4'-[4-(1,1-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiazole-5-carboxílico
Os exemplos 180 e 181 foram preparados por métodos análogos ao exemplo 182 144
Exemplo 180 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-acetilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 181 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-etil-butirilamino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Exemplo 182 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-butirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico (Via A)
Uma mistura de [4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxilico (54 mg), ácido butirico (11 mg), EDAC (24 mg), HOBT (16 mg) e N-metilmorf olina (24 mg) em DMF seca (1 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (6 mL) e o sólido incolor resultante recolhido por filtração e seco (42 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 0,92 (t, 3H) 1,61 (q, 2H) 2,21 (s, 3H) 2,29 (t, 2H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,25 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7, 48-7, 56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,89 (s, 1H) 10,32 (s, 1H) 145 LC-MS ES+ = 520
Os Exemplos 183 e 184 foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 182
Exemplo 183 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-isobutirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 184 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(2,2-dimetil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 146 Núcleo 9 OCF3 OCF, í 3 OCF, X02Et 1γΒΓ rrBr — f V V NH2 NHBoc NHBoc
147
Intermediário 28 Éster terc-butilico do ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 3-bromo-4-trifluorometoxi-fenilamina (250 mg) e anidrido Boc (430 mg) em metanol (4 mL) contendo trietilamina (0,26 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre HC1 1 M e acetato de etilo. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (250 mg).
Intermediário 29 Éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico
Uma mistura de éster terc-butilico do ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (250 mg), ácido 4-etoxicarbonil-fenil-borónico (136 mg), carbonato de césio (228 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade catalítica), em DME aquoso 1:2 (15 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi, então, arrefecida e partilhada entre água e acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com 5-40% acetato de etilo:éter de petróleo deu um sólido amarelo pálido (217 mg) 148
Intermediário 30 Ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluorometoxi- bif enil-4-carboxílico Éster etilico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (200 mg) em etanol (7 mL) e hidróxido de sódio 2 M (4 mL) foi agitado, a 20 °C, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado. O sólido assim formado foi recolhido por filtração e seco (128 mg)
Intermediário 31 Éster terc-butílico do ácido {4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bif enil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(1,1-dioxo- llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (61 mg), N-metilmorfolina (0,06 mL), 1-hidroxibenzotriazole (34 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (48 mg) em DMF seca (2 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, adicionada a água e o precipitado incolor resultante recolhido por filtração e seco (140 mg). 149
Intermediário 32 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico Éster terc-butilico do ácido {4'-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bif enil-3-il}-carbâmico (140 mg) foi agitado em ácido trifluoroacético:diclorometano 1:1 (6 mL) , a 20 °C, durante 1 h. A mistura foi, então, basificada e extraída com acetato de etilo. Os extractos secos foram, então, evaporados dando uma goma escura (105 mg).
Exemplo 185 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em diclorometano (1 mL) contendo N-metilmorfolina (0,03 mL) foi tratada com cloreto de ciclopropanocarbonilo (9 mg), sendo a mistura agitada, durante 18 h. O solvente foi, então, evaporado e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano:etanol:amónia 0,880; 800:8:1 a 100:8:1 deu um sólido incolor (46 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 0,84 (d, 4H) 1, 80-1, 85 (m, 1H) 2,89 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,47 (d, 2H) 7,60-7,81 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 10,37 (s, 1H) 10,57 (s, 1H). 150 LC-MS ES+ = 588 Núcleo 10
Intermediário 33
Ester etílico do ácido 2'-metoxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 2-bromo-l-metoxi-4-nitro-benzeno (1 g), ácido 4-etoxicarbonil-fenil-borónico (836 mg), carbonato de 151 césio (1,4 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade catalítica), em DME aquoso 1:2 (45 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi, então, arrefecida e partilhada entre água e acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com 5-40% acetato de etilo:éter de petróleo deu um sólido amarelo (997 mg).
Intermediário 34
Cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'metoxi-bifenil-4-carboxílico Éster etílico do ácido 2'-metoxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico (600 mg) em etanol 90 mL) e HC1 2 M (2,5 mL) foi hidrogenado à TPN durante 3 h. A mistura foi, então, filtrada através de celite e o solvente evaporado. O resíduo sólido escuro foi dissolvido em acetonitrilo aquoso 1:1, filtrado novamente através de celite e evaporado dando o composto em epígrafe como um sólido vermelho (595 mg) .
Intermediário 35 Éster etílico do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2 metoxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'metoxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg),
N-metilmorfolina (0,1 mL) e cloreto de ciclopropanocarbonilo (29 mg) em THF seco (3 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A 152 mistura foi, então, evaporada e o resíduo partilhado entre solução de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como um óleo escuro (88 mg)
Intermediário 36 Ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (88 mg) em etanol (7 mL) e hidróxido de sódio 2 M (4 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado. O sólido assim formado foi recolhido por filtração e seco (55 mg)
Exemplo 186 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2 metoxi-bifenil-4-carboxilico (50 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (38 mg), N-metilmorfolina (0,03 mL), 1-hidroxibenzotriazole (21 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (30 mg) em DMF seca (1 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, 153 adicionada a água e o precipitado incolor resultante recolhido por filtração e seco (38 mg). RMN de (DMSO, δ) 0, 74-0,81 (m, 4H) 1,70- -1,80 (m, 1H) 2, 88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,36 (s, 3H) 3,66 (s, 2H) 7,10 (d, 1H) 7,36 (d, 2H) 7,56-7,65 (m ., 4H) 7,70 (d, 2H) 8,00 (d, 2 H) 10,16 (s, 1H) 10,29 (s, 1H). LC-MS ES+ = 534
Exemplo 187 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5,-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2,-metoxi-bifenil-4-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 186
Exemplo 188 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-etil-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 189 154
Exemplo 189 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(3-ciclo-hexil-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 132 excepto que foi utilizado isocianato de ciclo-hexano. 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido incolor (40 mg) RMN de 1 H (DMSO, δ) 1 ,15-1,34 (m, 4H) 1 ,64- -1, 83 (m, 6H) 2,18 (S, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,33 (m, 1H) 3,66 (s, 2H) 6,04 (d, 1H) 7,17 (d, 1H) 7,24- -7,35 (m, 4H) 7, 48 (d, 2H) 7, 78 (d, 2H) 7,97-8,04 (2H) 8,30 (s, 1H) 10,30 (s, 1H) LC-MS ES+ = 575.
Exemplo 190 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metil-5'-(2-oxo-propionilamino)-bifenil-4- carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 189 155
Exemplo 191 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 194, excepto que foi utilizado um núcleo fluorado.
Exemplo 192 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'- trifluorometoxi-bifeni1-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 185. 156 Núcleo 11
Intermediário 37 Éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-nitro-bifenil-4- carboxílico
Uma mistura de 2-bromo-l-cloro-4-nitro-benzeno (2,5 g), ácido 4-etoxicarbonil-fenil-borónico (2,05 g), carbonato de césio (3,44 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (quantidade 157 catalítica), em DME aquoso 1:2 (45 mL) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi, então, arrefecida e partilhada entre água e acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados para dar o produto como um sólido branco (3,01 g) . Este material foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
Intermediário 38
Cloridrato do éster etilico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxilico Éster etilico do ácido 2'-cloro-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico (1,04 g) em etanol 30 mL) e HC1 2 M (5,0 mL) foi hidrogenado à TPN durante 3 h. A mistura foi, então, filtrada através de celite e o solvente evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido vermelho escuro (1,02 g), o qual foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
Intermediário 39 Éster etilico do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2 cloro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de cloridrato do éster etilico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (521 mg), trietilamina (0,49 mL) e cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (0,26 mL) em THF seco (25 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo partilhado entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca 158 (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto (714 mg) como um óleo amarelo.
Intermediário 40 Ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4- carboxilico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) -2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (200 mg) em etanol (15 mL) e hidróxido de sódio 1 M (7,5 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado. O sólido assim formado foi recolhido por filtração e seco (176 mg).
Exemplo 193 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2 cloro-bifenil-4-carboxilico (100 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (67 mg), trietilamina (0, 098 mL) e HBTU (159 mg) em DMF seca (5 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada até à secura e purificada via hplc preparativa de fase inversa (eluindo com acetonitrilo/água) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido laranja (35 mg). 159 RMN de (DMSO,δ) 0,90-1,40 (m, 6H), 1,42-1,73 (m, 4H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,65- -2,78 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 7, 18 (d, 2H), 7,30-7,54 (m, 5H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,89 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).
Exemplo 194 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2 '-cloro-5(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 193.
Exemplo 195 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(ciclobutanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 165
Exemplo 196 [4-(1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 3'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico 160
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 60, utilizando um intermediário análogo ao Intermediário 6. Núcleo 12
161
Intermediário 41 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-hidroximetil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Éster metilico do ácido 4[4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxilico (565 mg) em THF seco (6 mL) foi tratado com uma solução de boro-hidreto de lítio (2 M em THP, 3,5 mL). A mistura foi agitada, a 20 °C, durante 18 h e foi, então, tratada com metanol (5 mL). A mistura foi, então, evaporada e o resíduo partilhado entre água e acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor (505 mg).
Intermediário 42 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-formil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-hidroximetil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (500 mg) em diclorometano (30 mL) foi tratada com dióxido de manganês (3 g) e a mistura agitada, a 20 °C, durante 18 h. A suspensão foi, então, filtrada através de celite e as águas-mães evaporadas dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (480 mg) 162
Exemplo 197 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5[(3-bromo-fenilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 198.
Exemplo 198 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(3-bromo-fenilamino)-metil]-2'metil-bifenil-4-carboxílico [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-formil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) e 3-bromo-anilina (18 mg) foram agitados, em conjunto, em diclorometano seco (10 mL) contendo peneiros moleculares de 3 A. A mistura foi, então, aquecida até 40 °C, durante 4 h. Foram, então, adicionados (triacetoxi)boro-hidreto de sódio (50 mg) e ácido acético glacial (1 mL) e a agitação continuou a 20 °C, durante 18 h. Os peneiros foram, então, removidos por filtração e as águas-mães evaporadas. O resíduo foi purificado sobre sílica gel. A eluição com diclorometano:etanol:amónia 0,880; 200:8:1 deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (32 mg). 163 RMN de XH (DMSO, δ) 2,25 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13-3,18 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 4,29 (d, 2H) 6,57-6,67 (m, 3H) 6,76 (s, 1H) 6,96 (t, 1H) 7,25-7,35 (m, 5H) 7,49 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,33 (s, 1H) LC-MS ES+ = 618
Os Exemplos 199 a 201 foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 198
Exemplo 199 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 200 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-{[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 201 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-2'-metil-bif enil-4-carboxilico 164
Exemplo 202 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 203.
Exemplo 203 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2 '-metil-5' - (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonilamino)-bifenil-4-carboxilico (Via B)
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 155. O composto em epigrafe foi isolado como um sólido incolor (31 mg). RMN de 1 H (DMSO, , δ) 2 ,16 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,58- -3,66 (m, 10H) 6 ,91-6, 98 (m, 2H) 7,05-7,10 (m, 1H) 7,22 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7, 40 (d, 2H) 7 ,75- 7,79 (m, 3H) 8,01 (d, 2H) 8,38 (dd, 1H) 10,14 ( :s, 1H) 10, 33 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 676 165
Exemplo 204 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao Exemplo 203 166 Núcleo 13 0—2
167
Intermediário 43 3-Bromo-4-metil-benzonitrilo Ácido 3-bromo-4-metil-benzóico (3 g) em tolueno (75 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo (10 mL) e DMF (4 gotas). A mistura foi, então, agitada, a 20 °C, durante 3 h. e, em seguida, o solvente evaporado dando um sólido amarelo. Por sua vez, este foi dissolvido em THF (30 mL) contendo N-metil-morfolina (1,5 mL) . Foi, então, adicionado amónia aquosa (0, 880, 40 mL) e a mistura agitada, durante 18 h. O THF foi, então, evaporado e o intermediário amida resultante recolhido por filtração como um sólido incolor (2,9 g). Este material foi, então, suspenso em cloreto de tionilo (35 mL) e foi aquecido até 85 °C, durante 6 h. O reagente em excesso foi, então, evaporado e o resíduo purificado sobre silica gel. A eluição com 5-50% acetato de etilo em hexano deu o composto em epígrafe como um sólido branco (1,4 g)
Intermediário 44 Éster etilico do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metil-benzonitrilo (600 mg), ácido 4-(etoxicarbonilfenil)borónico (594 mg), carbonato de césio (995 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), 5% molar (180 mg) foi aquecida, a refluxo, sob azoto em dme (30 mL) e água (15 mL) durante 18 h. A mistura reaccional foi, então, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado resultante foi, então, evaporado e purificado sobre sílica gel, 168 eluição gradiente com 10-20% acetato de etilo em éter de petróleo deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (867 mg).
Intermediário 45 Ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 5'-Ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico éster etílico do ácido (850 mg) e hidróxido de sódio (2 M, 15 mL) em etanol (30 mL) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado. O sólido resultante foi recolhido por filtração e foi, então, purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0-30% 20:8:1 CH2Cl2/EtOH/NH3 em CH2C12 deu o composto em epígrafe como um sólido branco (665 mg) .
Intermediário 46 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4- carboxílico (100 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenilamina (101 mg), EDAC (81 mg), HOBT (57 mg) e N-metilmorfolina (0,09 mL) em DMF seca (2 mL ) foi agitada, a 20 °C, durante 18 h. Foi, então, adicionada água (8 mL) e 0 sólido resultante recolhido por filtração e seco (160 mg). 169
Intermediário 47 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(N-hidroxicarbamimidoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Cloridrato de hidroxilamina (47 mg) e metóxido de sódio (37 mg) foram agitados em metanol (5 mL) durante 1 h. A mistura foi filtrada e as águas-mães tratadas com [4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (155 mg). A mistura foi, então, aquecida, a refluxo, durante 18 h. Ao arrefecer formou-se um sólido incolor o qual foi recolhido por filtração e seco (138 mg) .
Exemplo 205 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5(N-hidroxicarbamimidoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg) e cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,02 mL) foi aquecido num microondas a 150 °C, durante 40 min. O solvente foi, então, evaporado e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0-30% CH2Cl2/EtOH/NH3 20:8:1 em CH2C12 deu o composto em epígrafe como um sólido branco (24 mg). 170 RMN de 1H i ;dmso, δ) 1,18-1,32 (m, 4H) 2,34 (s, 3H) 2,34 PO CN] 1 1H) 2,89 (m ,4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7, , 33 (d, 2H) 7, 52- (m, 3H) 7, 78-7,81 ( m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8, 07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 543
Exemplo 206 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-ciclo-hexil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 209 excepto que foi utilizado cloreto de ciclo-hexanocarbonilo. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (15 mg). RMN de ( DMSO, δ) 1,20- -1, 45 (m, 6H) 1,60-1,80 (m, 4H) 2,05-2,12 (m, 1H) 2,35 (s, 3H) 2, 89 (m, 4H) 3,10 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7, 78- -7,81 (m, 3H) 7, 92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H) . LC-MS ES+ = 585. 171
Exemplo 207 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 205 excepto que foi utilizado cloreto de isobutirilo. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco (14 mg). RMN de (DMSO, δ) 1,39 (d, 6H) 2,35 (s, 1H) 2,89 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7, 52-7, 60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H).
Os Exemplos 208 a 233 podem ser preparados de um modo análogo aos Exemplos 1 ou 87.
Exemplo 208 4'-{[4-(2-Dietilamino-etilcarbamoil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxilico 3-ciclopropilamida
Exemplo 209 [4'-(3-Cloro-benzilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico 172
Exemplo 210 Éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2' metil-bifenil-4'-carboxílico
Exemplo 211 (lH-Indazol-6-il)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino) 2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 212 (4-Oxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(4-bromo benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 213 [4'-(lH-Indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 214 [6-Metil-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida do ácido lH-pirazole-4-carboxílico 173
Exemplo 215 N-[6-Metil-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3-il]-isonicotinamida
Exemplo 216 3-Cloro-benzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 217 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-benzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 218 (4-[1,2,4]Triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 219 (4-[1,2,4]Triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 174
Exemplo 220 [4-(3-Etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 221 [4-(3-Etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 222 (4-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) -2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 223 (4-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 224 (2-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 175
Exemplo 225 (3-Dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 226 (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 227 (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 228 (4-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 229 (4-Piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 176
Exemplo 230 (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 231 (4-Isoxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 232 (4-Hidroximetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclo- hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxilico 177
Exemplo 233 [4' - (lH-lndol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido furano-2-carboxílico
éster terc-butílico do ácido (4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-carbâmico.
Uma mistura de ácido 5,-terc-butoxicarbonilamino-2 trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico (300 mg), 4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilamina (224 mg), EDAC (144 mg), HOBT (102 mg) e N-Metilmorfolina (166 uL) em dmf seca (3 mL) foi agitada, durante 16 h.
Esta mistura foi diluída com água (12 mL) e o sólido castanho-amarelado produzido recolhido e seco (459 mg). LCMS- ES+ = 677 178 {4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico Éster terc-butílico do ácido (4'-{4-[4-(propano-l-sulf onil )-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trif luorometoxi-bifenil-3-il)-carbâmico (459 mg) em DCM (4 mL) e Ácido Trifluoroacético (4 mL) foi agitado, durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre AcOEt e carbonato de potássio saturado. Os extractos secos foram, então, evaporados dando o composto em epígrafe como uma espuma castanha-amarelada (374 mg). LCMS- ES+ = 577
Exemplo 234 (4'-{4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico.
Uma solução fria (-10), mantida sob agitação, de ácido (R) a-U-Boc-2-piperidina-carboxílico (39,7 mg) em THF seco (4 mL) e N,N-Diisopropiletilamina (60,4 uL) foi tratada, gota a gota, com cloroformato de isobutilo (22,5 L) durante 10 minutos. Foi, então, adicionada {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil] -f enil } -amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi- bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 mL) e a mistura reaccional deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitando, sob azoto, durante 16 horas. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%-20% 179 20DCM: 8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 35 min deu um sólido castanho-amarelado (45 mg). LCMS- ES+ = 788 0 material anterior (45 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e foi, então, tratado com ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura agitada, durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre AcOEt e carbonato de potássio saturado. Os extractos secos foram, então, evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%-35% 20DCM:8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 30 min. deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (35 mg). LCMS- ES+ = 688 RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 0,97-1,03 (t,3H) 1,38-1,48 (m,4H) 1,66-1,78 (m,4H) 2,45 (m,4H) 2,52-2,63 (m,1H) 2,99-3,01 (m,2H) 3,18 (m,4H) 3,26 (m,2H) 3,51 (m,2H) 7,29-7,32 (d,2H) 7,45-7,49 (d,lH) 7, 60-7, 64 (d,2H) 7, 76-7, 87 (m,3H) 7, 93-7, 94 (m,lH) 8,05-8,08 (d,2H) 9,95 (s,lH) 10,35 (s,lH) 180
Éster terc-butílico do ácido {4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil- 3— i1}-carbâmico.
Uma mistura de ácido 5,-terc-butoxicarbonilamino-2 trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4- (4'-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (35,2 mg), HBTU (49,6 mg) e N-Metilmorfolina (30ul) em DMF seca (3 mL) foi agitada, durante 16 h. A mistura reaccional foi, então, diluida com água (6 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração e seco para dar um sólido castanho-amarelado (80 mg). 181 LCMS- ES+ = 649
Exemplo 235 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico Éster terc-butílico do ácido {4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carbâmico (80 mg) em DCM (3 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitado durante 2 h. A mistura reaccional foi, então, evaporada dando um óleo castanho, o qual foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. LCMS- ES+ = 549 A amina em bruto (95 mg), isocianato de ciclo-hexilo (62 mg) e N-Metilmorfolina (60 uL) em DMF seca (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A mistura reaccional foi, então, diluída com água (6 mL) e o sólido formado recolhido por filtração. Este material foi, então, purificado sobre silica gel. A eluição gradiente com 0%-30% 20DCM: 8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 35 min deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (26 mg). LCMS- ES+ = 674 RMN de 1h (DMSO, δ) 1,16-1,34 (m,6H) 1,55-1,83 (m,5H) 2,47-2,51 (m,4H) 2,89 (s,3H) 3,13 (m,4H) 3,51 (m,2H) 6,21-6,24 (d,lH) 182 7,29-7,75 (m,4H) 7,59-7,66 (m,3H) 7,76-7,79 (m,2H) 8,03-8,66 (d,2H) 8,66 (s,lH) 10,37 (s,lH)
Exemplo 236 (4'-{4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico
Uma solução fria (-10), mantida sob agitação, de ácido (S)-N-Boc-2-pirrolidinacarboxilico (30 mg) em THF seco (4 mL) e N, N-diisopropile ti lamina (36 pL) foi tratado gota a gota com cloroformato de isobutilo (18 pL), durante 10 minutos. Foi, então, adicionada {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil] -fenil } -amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico (40 mg) em THF seco (1 mL) e a mistura reaccional deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitando sob azoto, durante 16 horas. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo partilhado entre AcOEt e HC1 0,5 M. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo utilizado sem mais purificação. LCMS- ES+ = 774 O material anterior foi dissolvido em DCM (2 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (2 mL) durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre solução saturada de carbonato de potássio e AcOEt. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (47 mg) 183 RMN de XH (DMSO, δ) 0,87-0,93 (t,3H) 1,56-1,63 (m,4H) 1,65-1,68 (m,lH) 2,36 (m,4H) 2,84-2,96 (m,4H) 3,09 (m,4H) 3,41 (m,2H) 3,69-3,73 (m,1H) 7,19-7,22 (d,2H) 7,37-7,40 (d,1H) 7,52-7,55 (d, 2H) 7, 66-7, 74 (d,2H) 7, 76-7, 78 (d,lH) 7,83-7,84 (m,1H) 7,96-7,99 (d,2H) 10,25-10,27 (m,2H) LCMS- ES+ = 674
Exemplo 237 {4- [4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] -fenil}-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'- trifluorometoxi-bifeni1-4-carboxílico.
Uma solução, mantida sob agitação, de {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (60 pL) seguida de cloreto de ciclopropanocarbonilo (18 mg). Após 16 h, a mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 em DCM ao longo de 35 min deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (18 mg). RMN de :Η (DMSO, δ) 0,65-0,70 (d,4H) 0,82-0,88 (t,3H) 1,51-1,67 (m,3H) 2,30 (m,4H) 2,84-2,90 (m,2H) 3,03 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,14-7,17 (d,2H) 7,30-7,34 (m,lH) 7,45-7,48 (d, 2H) 7,55-7,63 (m,3H) 7,70-7,71 (m,lH) 7,89-7,92 (d,2H) 10,19 (s,lH) 10,36 (s,1H) LCMS- ES+ = 645. 184
Exemplo 238 (4'-{4 - [4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-piperidina-2-carboxílico.
Uma solução fria (-10), mantida sob agitação, de ácido (S)-N-Boc-2-piperidinacarboxilico (39,7 mg) em THF seco (4 mL) e N,N-diisopropiletilamina (60,4 pL) foi tratada, gota a gota, com cloroformato de isobutilo (22,5 pL) durante 10 minutos. Foi, então, adicionada {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil] -fenil } -amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi- bifenil-4-carboxilico (50 mg) em THF seco (1 mL) e a mistura reaccional deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitando sob azoto durante 16 horas. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 em DCM ao longo de 35 min deu um sólido castanho-amarelado (83 mg) . LCMS- ES+ = 788 O material anterior (78 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e foi, então, tratado com ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura agitada, durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre AcOEt e carbonato de potássio saturado. Os extractos secos foram, então, evaporados e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%-35% 20DCM:8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 30 min deu o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (69 mg). 185 RMN de XH (DMSO, δ) 1,01-1,07 (t,3H) 1,49-1,60 (m,4H) 1,70-1,96 (m,4H) 2,49 (m,4H) 2,73 (m,1H) 3,04-3,07 (m,2H) 3,13 (m,4H) 3,55 (m,2H) 7,33-7,37 (d,2H) 7,52-7,56 (d,lH) 7,65-7,68 (d, 2H) 7,80-7,95 (m,4H) 8,09-8,13 (d,2H) 10,15 (s,lH) 10,40 (s,lH) LCMS- ES+ = 688
Exemplo 239 {4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico O produto do passo de desprotecção inicial descrito no Exemplo 235 (50 mg) em DCM (4 mL) foi tratado com trifosgénio (15 mg) e N-metil-morfolina (20 pL) . A mistura foi, então, aquecida até 50 °C, durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada N-metilpiperazina (11 pL) e a agitação continuou durante 16 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%-35% 20DCM:8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 30 min deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (4 mg). RMN de (DMSO, δ) 2,00 (s,3H) 2,12 (m,4H) 2,30 (m,4H) 2,67 (s,3H) 2,91 (m,4H) 3,26 (m,4H) 3,30 (m,2H) 7,08-7,11 (d,2H) 7,11-7,21 (d,1H) 7,38-7,58 (m, 6H) 7,83-7,86 (d,2H) 8,93 (s,lH) 10,15 (s,1H) LCMS-ES+ =676 186
Ester terc-butílico do ácido {4[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2 trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg), dimetilamida do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-sulfónico (226 mg), EDAC (144 mg) e HOBT (103 mg) em DMF seca (3 mL) contendo N-metil-morfolina (0,166 mL) foi agitada, durante 16 h. A mistura foi, então, adicionada a água (12 mL) e o sólido resultante recolhido 187 por filtração e seco e utilizado no passo seguinte sem purificação (558 mg) LCMS- ES+ = 678.
[4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Éster terc-butilico do ácido {4[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil )-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carboxilico (555 mg) foi dissolvido em DCM (4 mL) e foi, então, tratado com ácido trifluoroacético (4 mL) e a mistura agitada, durante 2 horas. A mistura foi, então, evaporada e o residuo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 0%-40% 20DCM: 8EtOH: 1NH3 em DCM ao longo de 40 min deu um sólido esbranquiçado (327 mg). LCMS- ES+ = 578.
Exemplo 240 [4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-metilamino-acetilamino)-2'-trifluorometoxi-bifenil- 4-carboxílico
Uma mistura de ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (33 mg), [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) e EEDQ (43 mg) em THF seco (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 48 h. A mistura foi, então, evaporada e o residuo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 em DCM ao longo de 30 min deu um sólido esbranquiçado (63 mg). 188
Este material foi dissolvido em DCM (2 mL) e foi, então, tratado com ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura agitada, durante 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre solução saturada de carbonato de potássio e AcOEt. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (49 mg). RMN de (DMSO, δ) 2,18 (s,3H) 2,24-2,34 (m,4H) 2,41-2,42 (s,6H) 3,06-3,08 (m,4H) 3,20 (m,2H) 3,40 (m,2H) 3,50 (t,lH) 7,19-7,22 (d,2H) 7,39-7,51 (d,lH) 7,54-7,66 (d, 2H) 7,69-7,81 (m,4H) 7,95-7,99 (d,2H) 10,26 (s,lH) LCMS-ES+ = 649.
189 Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-azetidina-l-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (150 mg), éster 1-terc-butílico do ácido (S)-azetidina-1,2-dicarboxílico (93 mg), hbtu (262 mg) e N-metil-morfolina (0,14 mL) em DMF seca (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, partilhada entre água e DCM. A camada orgânica seca foi evaporada e o resíduo purificado sobre sílica gel. A eluição com acetato de etilo:éter de petróleo 1:1 deu um óleo laranja pálido (188 mg). Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-carboxi-6-trifluorometoxi-bifeni1-3-ilcarbamoil)-azetidina-l-carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-azetidina-l-carboxílico (188 mg) em etanol (15 mL) e hidróxido de sódio (2 M, 5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi acidificada e o etanol evaporado. O resíduo foi extraído com DCM e os extractos secos evaporado dando o ácido em bruto como uma goma laranja pálida (154 mg).
Ester terc-butílico do ácido (S)—2—{4[4—(4— metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifeni1-3-ilcarbamoil}-azetidina-l-carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-carboxi-6-trifluorometoxi-bifeni1-3-ilcarbamoil)-azetidina-l-carboxílico (50 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)- 190 fenilamina (29 mg), HBTU (61 mg) e N-metil-morfolina (0,033 mL) em DMF seca (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foi, então, adicionada água (10 mL) e o sólido de cor creme recolhido por filtração e utilizado sem purificação ou caracterização.
Exemplo 241 Ácido (S)-2-{4[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidina-l-carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidina-l-carboxilico em dioxano (5 mL) foi tratado com ácido clorídrico conc. (3 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, cuidadosamente basificada com carbonato de potássio sólido e a mistura foi, em seguida, extraída com DCM. O resíduo foi, então, purificado sobre sílica gel. A eluição inicialmente com DCM:EtOH:amónia; 200:8:1 deu uma espuma incolor (impura). A purificação adicional eluindo com DCM:MeOH:AcOH:água; 90:10:1:1 deu uma goma incolor (rmn sugere provavelmente um sal de acetato do produto desejado). Este material foi, então, dissolvido em DCM:EtOH:amónia 25:8:1 e, em seguida, feito passar através de um cartucho SCX dando o composto em epígrafe como um sólido incolor (14 mg) . Este material ainda não é completamente puro como demonstrado por RMN de 1H. Não foi realizada qualquer purificação adicional deste material. 191
4-[2-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etil]- fenilamina
Uma mistura de 4-(2-amino-etil)-fenilamina (1 g) e etenossulfonil-eteno (0,74 mL) em NMP (2,5 mL) contendo trietilamina (1,02 mL) foi aquecida a 110 °C, durante 30 min. A mistura foi, então, deixada arrefecer e o sólido produzido foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco, dando o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,59 g). 192
Exemplo 242 {4-[2-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-amida do ácido 5(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-2 metil-bifenil-4-carboxilico (40 mg), 4-[2-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -etil] -fenilamina (30 mg), EDAC (23 mg), HOBT (16 mg) e N-Metilmorfolina (26 pL) em dmf seca (1 mL) foi agitada, durante 16 h. Esta mistura foi, então, diluída com água (8 mL) e o sólido castanho-amarelado produzido recolhido e seco (45 mg). RMN de (DMSO, δ) 1,18-1,43 (m,6H) 1, 68-1, 82 (m,6H) 2,20 (s,3H) 2,32 (m,1H) 2,73 (m,2H) 2,98-3,09 (m,4H) 3,09-3,11 (m,4H) 3,59-3,64 (m,2H) 7,22-7,26 (d,3H) 7,47-7,58 (m,4H) 7,70-7,73 (d,2H) 8,01-8,04 (d,2H) 9,82 (s,lH) 10,25 (S,1H). LCMS- ES+ = 574. 193
Exemplo 243 [4-(4-Propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4- carboxílico
Uma mistura de ácido 5' -(ciclopropanocarbonil-amino)-2 metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4-(4-propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-f enilamina (50 mg), HBTU (64 mg) e N-metil-morfolina (0,04 mL) em DMF seca (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foi adicionada água (6 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração. Este material foi, então, purificado sobre sílica gel. A eluição gradiente com 0%- 194 30% 20DCM:8EtOH:1ΝΗ3 em DCM ao longo de 30 min deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (43 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 0,63-0,66 (d,4H) 0,81-0,87 (t,3H) 1,50- 1,65 (m,4H) 2,06 (s,3H) 2,29-2,63 (m,4H) 3,02 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,12-7,17 (d,2H) 7,33-7,38 (m,3H) 7,41 (s, 1H) 7,61-7,64 (d,2H) 7,86-7,89 (d,2H) 10,08 (s,lH) 10,18 (s,lH) LCMS- ES+ = 575.
195 3-Bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzenossulfonamida A uma solução fria (0 °C), mantida sob agitação, de ácido clorossulfónico foi adicionado l-bromo-2-metoxi-benzeno (1 g) gota a gota. A mistura foi, então, deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 1 h. A mistura foi, então, novamente arrefecida (0 °C) e foi cuidadosamente adicionado gelo até não se observar mais efervescência. Esta foi ainda diluida com água e extraída com dcm. Os extractos secos foram evaporados dando uma goma amarela pálida. Este material foi, então, dissolvido em DCM (15 mL) e foi tratado com 4-morfolin-4-il-fenilamina (1,43 g) e foi agitado, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com DCM seguido de DCM:EtOH:NH3; 800:8:1 e finalmente 400:8:1 deu um sólido esbranquiçado (1,4 g). RMN de (DMSO, δ) 3,06 (t, 4H) , 3,75 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,84 (s 1, 1H). Ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)- bifenil-4-carboxílico.
Uma mistura de 3-bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzenossulfonamida (460 mg) e ácido 4-carboxi-fenil-borónico (196 mg) em solução saturada de bicarbonato de sódio (4 mL) e D ME (8 mL) foi aquecida, a refluxo, na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 durante 16 h. A mistura foi deixada arrefecer e foi evaporada. O resíduo foi, então, 196 suspenso em água e adicionado HC1 2 M até a efervescência parar. 0 sólido cinzento claro resultante foi recolhido e seco (490 mg) RMN de (DMSO, δ) 2,93 (t, 4H), 3,61 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,75 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,62 (s 1, 1H).
Exemplo 244 [4-(1,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxilico Ácido 2'-metoxi-5(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)- bifenil-4-carboxilico (80 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*- tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilamina (41 mg), EDAC (65 mg) e HOBT (46 mg) foram agitados em DMF seca (1 mL) contendo N-metilmorfolina (56 pL), durante 18 h. Foi, então, adicionada água (10 mL) e o sólido recolhido por filtração. Este material foi purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 400:8:1 deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (31 mg). RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 2, 89 (m, 4H) , 3,03 (t, 4H), 3,12 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 3, 71 (t , 4H) , 3,85 (S, 3H), 6,85 (d, 2H), 6, 98 (d, 2H), 7,31 (m , 3H), 7,54 (m, 3H), 7, 71 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9, 72 (s 1, 1H), 10,33 (s 1, 1H) LCMS- ES+ = 692. 197
Exemplo 245 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2 '-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado como descrito para o Exemplo 244 excepto que foi utilizada 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (46 mg). 0 composto em epígrafe foi um sólido esbranquiçado (35 mg) RMN de (DMSO, δ) 2,47 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3, 03 (t, 4H) , 3,13 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3, 85 (s , 3H), 6,86 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,30 (m, 3H) , 7,55 (m, 3H) , 7,69 (dd, 1H), 7, 77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 9,82 (s 1, 1H), 10 ,32 (s 1, 1H) LCMS- - ES + = 721
Exemplo 246 [4-(4-Propano-2-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado como descrito para o Exemplo 244 excepto que foi utilizada 4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilamina (51 mg). 0 composto em epígrafe foi um sólido esbranquiçado (34 mg) 198 RMN de 1H (DMSO, δ) 1, 23 (d, 4H), 3,26 ; (m, 4H), 3, 42 (m , 1H), 3, 85 (S, 3H), 6 ,85 (d, 2H) r Ob CO 3H) , 7, 71 (dd, 1H), 7, 77 (d, 2H), 10, 32 (s 1, 1H) LCMS - ES + = 749 6H), 2,41 (m, 4H), 3, 03 (t, 3,50 (s, 2H), 3, 73 (t, 4H), U 2H) , 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 8, 00 (d, 2H), 9 ,72 ( s 1, 1H),
Exemplo 247 [4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado como descrito para o Exemplo 244 excepto que foi utilizada dimetilamida do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-sulfónico (51 mg). 0 composto em epígrafe foi um sólido esbranquiçado (49 mg) RMN de :Η (DMSO, δ) 2, 43 (m, 4H), 2,77 (s, 6H) , 3,03 (t, 4H) , 3, 17 (m, 4H) , 3,50 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3, 85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (m, 3H) , 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7, 77 (d, 2H), 8, 01 (d, 2H), 9, 72 (s 1, 1H), 10,32 (s 1, 1H). LCMS- - ES + = 750. 199
Exemplo 248 [4-(4-Propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado como descrito para o Exemplo 244 excepto que foi utilizada 4-(4-propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (36 mg). 0 composto em epígrafe foi um sólido laranja pálido (20 mg) RMN de (DMSO, δ) 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2, 45 (m, 4H), 3, 02 (m, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (m, 3H) , 7,55 (m, 3H), 7 ,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H) , 9,71 (s 1, 1H), 10,30 (s 1, 1H). LCMS- ES+ = 749 200
Exemplo 249 [4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(ciclo-hexanocarbonil-amino) -bifenil-4-carboxilico (103 mg), 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (59 mg) e HBTU (148 mg) em DMF seca (10 mL) contendo trietilamina (362 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A maioria da DMF foi evaporada e o resíduo diluído com água. O sólido resultante foi recolhido por filtração. Este material foi, então, purificado por HPLC de fase inversa dando o composto em epígrafe como um sólido amarelo (51 mg) 201 RMN de 1R (DMSO, δ) 1,10-1,81 (10 H, m), 2,17 (3 H, s), 2 ,24- 2,28 (9H, m), 3, 43 (2 H, s), 7,29 (2 H, d), 7, 41- -7, 61 (2H, m), 7, 67 (1H, dd), 7, 71- 7,81 (2H, m), 8,05 (2 H, d,), 8, 83 (2H, m), 10,13 (1H r S ) r 10,36 (1H, s) . LCMS- ES+ = 544,546. Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (800 mg), ácido (R)-N-Boc-2-pirrolidinacarboxilico (608 mg) e HBTU (1,46 g) em DMF seca (30 mL) contendo N-metilmorfolina (1,26 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foi, então, adicionada silica gel (5 g) e a mistura evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia. A eluição com éter de petróleo:acetato de etilo 12:1 deu uma goma castanha viscosa (987 mg) RMN de (DMSO, δ) 1,14-1,43 (12H, m), 1, 66-1, 99 (2H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3, 32-3,57 (3H, m), 4,14-4,45 (3H, m), 7,39-7,41 (2 H, m), 7, 72-7, 82 (2H, d), 8,02-8,11 (3H, m) , 10,15 (1H, s) . Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (985 mg) em NaOH 2 M (5 mL) e etanol (7 mL) foi agitado à 202 temperatura ambiente, durante 18 h. 0 etanol foi, então, evaporado e o residuo acidificado com HC1. 0 sólido amarelo resultante foi recolhido por filtração e seco (672 mg). 0 material foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Ester terc-butilico do ácido (R)-2-{6-cloro-4[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxilico.
Uma mistura de éster terc-butilico do ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxilico (100 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (86 mg) e HBTU (121 mg) em DMF seca (4 mL) contendo N-metilmorfolina (69 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporado e o residuo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 300:8:1 deu um óleo castanho-claro (118 mg).
Exemplo 250 {6-Cloro-4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}-amida do ácido (R)-pirrolidina-2- carboxilico A amina Boc-protegida anterior (112 mg) foi agitada em THF (3 mL) e TFA (5 mL) durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 150:8:1 deu um sólido esbranquiçado (12 mg). 203 RMN de XH (DMSO, δ) 1, 58-1, 92 (3H, m), 1,96-2,16 (1H, m), 2,47-2,52 (4H, m) , 2,88 (3H, s), 3,05-3,19 (4H, m) , 3,31-3,49 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,73 (1H, dd) , 7,32 (2H, d), 7,42-7,49 (2H, m), 7, 72-7, 83 (4H, m), 8,01-8,12 (3H, m), 10,10 (1H, s), 10,31 (1H, s).
Ester terc-butílico do ácido (R) -2-(6-cloro-4 etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (750 mg), ácido (R)-N-Boc-2-piperidinacarboxílico (664 mg) e HBTU (1,37 g) em DMF seca (40 mL) contendo N-metilmorfolina (1,2 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia. A eluição com 5:1 éter de petróleo: acetato de etilo deu um óleo amarelo (310 mg)
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico (306 mg) em NaOH 2 M (6 mL) e etanol (10 mL) foi agitado à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1. O sólido esbranquiçado resultante foi recolhido por filtração e seco (143 mg). O material foi utilizado sem purificação no passo seguinte. 204 Éster terc-butílico do ácido (R)-2-{6-cloro-4'-[4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-piperidina-l-carboxílico.
Uma mistura de éster terc-butilico do ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico (73 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil) -fenilamina (118 mg) e HBTU (91 mg) em DMF seca (4 mL) contendo N-metilmorfolina (52 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo utilizado em bruto no passo seguinte (130 mg).
Exemplo 251 {6-Cloro-4'-[4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}-amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico A amina Boc-protegida anterior (130 mg) foi agitada em THF (3 mL) e TFA (5 mL) durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 250:8:1 deu um sólido castanho (15 mg). RMN de (DMSO, δ) 1,03 (3H, t), 1,22-1,88 (10H, m), 2,35- 2,48 (4H, r m), 2,91-3,09 (3H, m) , 3,11-3,25 (4H, m) , 3,50 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,47-7,63 (3H, m), 7,69-7,82 (3H, m), 7,82 (1H, d), 8,06 (2H, d), 9,89 (1H, s 1), 10,34 (1H, s) . 205 Éster etílico do ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico.
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bif enil-4-carboxílico (750 mg), ácido (terc-butoxicarbonil- metil-amino)-acético (589 mg) e HBTU (1,37 g) em DMF seca (40 mL) contendo N-metilmorfolina (0,79 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia. A eluição com éter de petróleo:acetato de etilo 4:1 deu um óleo castanho pálido (494 mg)
Acido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxilico Éster etílico do ácido 5[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (494 mg) em
NaOH 2 M (10 mL) e etanol (15 mL) foi agitado à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1. O sólido incolor que se formou foi recolhido por filtração e seco (420 mg) . RMN de lH (DMSO, δ) 1,25-1, 47 (9H, m), 2,87 (3H, m), 3,98 (2H, m), 7,45-7,81 (5H, m), 8,05 (2H, d), 10,26 (1H, m) . Éster terc-butílico do ácido ({6-cloro-4'[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-metil)-metil-carbâmico.
Uma mistura de ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (85 mg), 206 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (81 mg) e HBTU (120 mg) em DMF seca (4 mL) contendo N-metilmorf olina (65 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo utilizado em bruto no passo seguinte (161 mg). LCMS-ES+ = 669
Exemplo 252 [4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5(2-metilamino-acetilamino)-bifenil-4- carboxílico A amina anterior Boc-protegida (160 mg) foi agitada em THF (2 mL) e TFA (4 mL), a 45 °C, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 3%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 em DCM ao longo de 30 min deu um material que parecia puro por TLC mas possuía múltiplos picos por HPLC. Este material foi, então, purificado por HPLC de fase inversa dando o composto em epígrafe como um sólido amarelo (28 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 2,36 (3H, s), 2,42-2,5 1 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,05-3,17 (4H, m), 4,14 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,49- 7,65 (3H, m), 7, 68 -7, 86 (4H, m), 8,05 (2H, d), 8,31 (1H, s), 10,37 (1H, s). LCMS-ES- = 569 207 Éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (350 mg) e isocianato de ciclo-hexilo (0,32 mL) em THF seco(15 mL) contendo trietilamina (0,62 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 48 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo partilhado entre água e DCM. Os extractos secos foram evaporados dando o composto em epígrafe em bruto como um sólido branco (616 mg, >100%, contaminado com diciclo-hexil-ureia) ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4- carboxílico O éster anterior (600 mg) em NaOH 2 M (12 mL) e etanol (20 mL) foi agitado à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1. O sólido incolor que se formou foi recolhido por filtração e seco (500 mg).
Exemplo 253 {4-[4-(Propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico (150 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-
piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (236 mg) e HBTU (228 mg) em DMF 208 seca (5 mL) contendo N-metilmorfolina (0,13 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 3%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 em DCM ao longo de 30 min deu um sólido branco (38 mg) RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 0,91 -1,89 (16H, m), 2,37- -2, 49 (4H, m), 2,97- -3,10 (2H, m) , 3,11- -3,22 (4H, m), 3,50 (2H, m), 7,23-7,46 (4H, m) , 7,52- -7,61 (3H, m), 7, 78 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,55 (1H, s) , 10,33 (1H, s) .
Exemplo 254 {4-[4-(Propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4- carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 253 excepto que foi utilizada 4-(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (21 mg) RMN de (DMSO, δ) 0,91- 1 O (12H, m), 1,44- -1, 93 (5H, m), 2,32- -2,46 (4H, m), 2, 94- -3,05 (1H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 3, 50 (2H, S) , 7,21- -7,66 (7H, m), 7, 74 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8, 56 (1H, s) , 10, 34 (1H, s) . 209
Exemplo 255 [4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclo-hexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 253 excepto que foi utilizada dimetilamida do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (27 mg). RMN de 1h (DMSO, δ) 1, 06-1, 43 (6 H, m) , 1,45-1,89 (5 H, m), 2,35- -2,51 (4H, m) , 2,78 (6 H, s), 3,08- 3,25 (4H, m), 3,40-3,56 (2H, m) , 6,20 (1H, d), 7, 20-7, 49 (4H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7, 76 (2 H, d), 8 ,04 (2H, d) , 8,61 (1H, s), 10, 34 (1H, s). 210
Ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzóico A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-trifluorometoxibenzóico (2,96 g) em ácido sulfúrico concentrado (19 mL) à temperatura ambiente foi adicionada, gota a gota, uma mistura de ácido nítrico concentrado (8,5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (8,5 mL) . Após 15 min, tinha-se formado um precipitado branco. A reacção foi lentamente vertida para gelo (aprox. 100 mL) . Assim que o ácido tinha fundido, a suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3 211 X 10 mL) e, em seguida, seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (3,41 g). RMN de XH (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 14,05 (s 1) . LCMS-ES- = 250 Ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzóico
Uma solução de ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzóico (3 g) em metanol (240 mL) foi hidrogenada a 50 °C e 50 bar utilizando um equipamento de cubo Η. A solução de metanol foi evaporada dando o composto em epígrafe como um sólido branco (2,58 g). RMN de XH (DMSO, δ) 5,63 (s 1, 2H), 7,13 (dd, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 12, 85 (s 1) . Ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzóico
A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzóico (2 g) numa mistura de água (16 mL) e HBr a 48% (12 mL), a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (0,64 g) em água (8 mL) . Após 15 min a 0 °C a mistura reaccional foi diluída com água (12 mL) e cuidadosamente vertida para uma solução, mantida sob agitação, de brometo de cobre (I) (1,32 g) em HBr a 48% (8 mL) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água 212 (3 x 5 mL) e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (2,08 g). RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H) , 13, 70 (s 1, 1H) . LCMS- ES- = 284. 3-Bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluorometoxi-benzamida
Uma solução de ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzóico (515 mg), N-(4-aminofenil)morfolina (323 mg), EDAC (763 mg), HOBT (538 mg) e N-metilmorfolina (597 pL) em DMF (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (10 mL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi seco ín vacuo e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com éter de petróleo:acetato de etilo 2:1. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido esbranquiçado (532 mg) . RMN de XH (DMSO, δ) 3,07 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 6,84 (d, 2H), 7, 31 (dd, 1H), 7 ,42 (d, 2H), 7, 68 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H). LCMS- ES+ = 446. 213 Ácido 5'-(4-morfolino-4-ilfenilcarbamoil)-2'- trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-W-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (505 mg), ácido 4-carboxifenilborónico (207 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (65 mg) em DME (5 mL) e uma solução aquosa saturada de Na2CC>3 (2,5 mL) foi aquecida a refluxo. Após 16 h, a reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada até à secura para produzir um resíduo. O resíduo foi tomado em água (10 mL) e tratado com uma solução aquosa 2 M de HC1 até não ocorrer mais efervescência. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3 x 3 mL) e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho claro (565 mg). RMN de ΧΗ (DMSO, δ) 3,14 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 7,01 (d, 2H), 7,68 (m, 6H), 8,12 (d, 2H) , 8,21 (s, 1H) . LCMS- ES+ = 487.
Exemplo 256 4'-{[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[ (4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-trifluorometoxi-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(4-morfolin-4-ilfenilcarbamoil)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (57 mg) EDAC (86 mg) e HOBT (61 mg) em DMF seca (1 mL) contendo N-metilmorfolina (68 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, 214 durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido branco (54 mg). RMN de XH (DMSO, δ) 2,55 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,09 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 3,76 (t, 4H) , 6,97 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,67 (m, 3H), 7,77 (m, 4H), 8,15 (m, 4H), 10,26 (s 1, 1H), 10,37 (s 1, 1H) .
3-Bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzóico (500 mg), N-(4-aminofenil)morfolina (385 mg), EDAC (828 mg), HOBT (583 mg) e N-metilmorfolina (714 pL) em DMF (5 mL) foi agitada, à 215 temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (30 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração e seco (818 mg) Ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)- bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-Bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (788 mg) e ácido 4-(etoxicarbonil)-fenil-borónico (564 mg) em DME:água 2:1 (15 mL) contendo carbonato de césio (1,31 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (232 mg) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi arrefecida e, em seguida, evaporada. O resíduo foi, então, agitado em etanol (10 mL) e NaOH 2 M (5 mL) à temperatura ambiente, durante 16 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1 2 Μ. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco (1,19 g) LCMS- ES+ = 461.
Exemplo 257 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'—({4—[4—(propano-1- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (68 mg), EDAC (48 mg), 216 ΗΟΒΤ (34 mg) e N-metilmorfolina (56 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o residuo purificado por HPLC preparativa de fase inversa dando o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (42 mg). RMN de (DMSO, δ) 1, 00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,46 (m 4H), 3,01 (m, 2H), 3 ,06 (m , 4H), 3,18 (m, 4H), 3, 51 (s, 2H) 3, 75 (t, 4H) , 3,89 (s, , 3H), 6,95 (d , 2H), 7,30 (m, 3H), 7,64 (d 2H) , 7,73 (d, 2H), 7, 79 (d, 2H), 8, 04 (m, 4H), 10 ,02 ( s 1, 1H) 10, 30 (s 1, 1H) . Exemplo 258 3-[(4-Morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 257 excepto que foi utilizada 4-(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina. 0 composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco (31 mg) rmn de 1 H (DMSO, δ) 1,28 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 3,05 (m 1H) , 3,13 (t, 4H), 3 ,30 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3, 80 (t, 4H) 3, 94 (s, 3H), 6,99 (d, 2H) , 7,35 (m , 3H), 7,68 (d, 2H), 7,80 (m 4H), 8,08 (m, 4H), 10, 06 ( s 1, 1H), 10,34 (s 1, 1H) . 217
Exemplo 259 4'-{[4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material foi preparado como descrito para o Exemplo 257 excepto que foi utilizado dimetilamida do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-sulfónico. 0 composto em epigrafe foi isolado como um sólido branco (28 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 2, 44 (m, 4H) , 2,77 (s, 6H), 3, 08 (t, 4H) , 3,18 ( t, 4H), 3 ,50 (s , 2H) , 3,75 (t, 4H), 3, 89 (s, 3H) , 6,95 (d, 2H) , 7,30 (m, 3H), 7, 63 (d, 2H), 7,75 (m, 4H), 8,04 (m, 4H), 10,01 ( s 1, 1H), 10,29 (s 1, 1H) . 3-Bromo-4-metoxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzóico (247 mg), 2-metil-4-morfolin-4-il-fenilamina (205 mg), EDAC (410 mg), HOBT (289 mg) e N-metilmorfolina (353 pL) em DMF (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (30 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração e seco (464 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 2,22 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,79 (t, 4H) , 3,90 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6.,89 (d, 1H), 7,19 (s 1, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H) . 218 Ácido 2'-metoxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-Bromo-4-metoxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (432 mg) e ácido 4-(etoxicarbonil)-fenil- borónico (311 mg) em DME:água 2:1 (15 mL) contendo carbonato de césio (697 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (127 mg) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi arrefecida e, em seguida, evaporada. 0 resíduo foi, então, agitado em etanol (10 mL) e NaOH 2 M (5 mL) à temperatura ambiente, durante 16 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1 2 Μ. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco (561 mg) (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,88 7,28 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), RMN de (DMSO, δ) □~lDsm3,ll (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 9,73 (s 1, 1H)
Exemplo 260 3-[(2-Metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4- [4- (propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-metoxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (60 mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (39 mg), EDAC (50 mg), HOBT (35 mg) e N-metilmorfolina (43 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h, A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 400:8:1 deu um sólido branco (53 mg). 219 RMN de 1 H (DMSO, δ) it, 3H) , 1,71 (m, 2H), 2,19 (s , 3H), 2, 45 (m, 4H), 3, 01 (m, 4H), 3, 13 (t, 2H), 3, 18 (m, 4H), 3, 51 (s, 2H) , 3, 76 : (t, 4H), 3, 89 (s, 3H) , 6,84 (m, 2H), 7, 15 (d , 1H) , 7,30 (m, 3H), 7, 75 (m, 4H), 8 , 05 (m, 4H) i , 9 ,70 (s 1, 1H), 10,33 (s 1, 1H) 3-Bromo-4-metoxi-N-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzóico (500 mg), 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (413 mg), EDAC (828 mg), HOBT (534 mg) e N-metilmorfolina (712 pL) em DMF (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, diluida com água (30 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração e seco (840 mg) RMN de :Η (DMSO, δ) 2,78 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,41 (m, 4H, fundido com pico da água), 3,94 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,03 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,11 (s 1, 1H). Ácido 2'-metoxi-5'-[4-(4-metil-piperazin-l-il)- fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxilico
Uma mistura de 3-Bromo-4-metoxi-N-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -benzamida (748 mg) e ácido 4-(etoxicarbonil)-fenil-borónico (538 mg) em DMErágua 2:1 (15 mL) contendo carbonato de césio (1,21 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (220 mg) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A mistura foi arrefecida e, em seguida, evaporada. O resíduo foi, então, agitado em etanol (8 mL) e NaOH 2 M (4 mL) à temperatura ambiente, durante 16 h. O 220 então etanol foi, HC1 2 M. 0 sólido , evaporado e o resíduo resultante foi recolhido por acidificado com filtração e seco (528 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 2,69 (s fundido com pico da água), 3,88 1H), 7,69 (m, 4H), 8,03 (m, 4H). 3H) , 3,16 (m, 4H) , 3,38 (m, 4H s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,28 (d
Exemplo 261 3-{[4-(4-(1,1-Dioxo-1lambda*6 *-tiomorfolin-4-il)-fenil]-amida} 4'-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Uma mistura de ácido 2'-metoxi-5'-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxilico (100 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenilamina (50 mg), EDAC (84 mg), HOBT (59 mg) e N-metilmorfolina (73 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido esbranquiçado (61 mg). RMN de :Η (DMSO, δ) 2, 23 (s, 3H), 2,48 (t, 4H), 3,12 (m 8H), 3,78 (m, 4H), 3, 89 (s , 3H), 6,93 (d, 2H), 7,06 (d, 2H) 7,29 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7, 72 ( (m, 4H) , 8,03 (m, , 4H), 9,99 ( 1, 1H), 10,16 (s 1, 1H). 221 3-Bromo-N-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-metoxibenzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzóico (500 mg), 4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (519 mg), EDAC (830 mg), HOBT (585 mg) e N-metilmorfolina (712 gL) em DMF (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, diluída com água (30 mL) e o sólido resultante recolhido por filtração e seco (882 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 3,02 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,80 (s, 4,10 (s, 2H), 7, 42 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7, 89 (d, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,35 (s 1, 1H). Ácido 5[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-Bromo-N-[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-metoxi-benzamida (930 mg) e ácido 4-carboxifenil-borónico (408 mg) em DME:solução saturada de bicarbonato de sódio 2:1 (7,5 mL) contendo tetraquis(trifenilfosfina)paládio0 (116 mg) foi aquecida, a refluxo, durante 18 h. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada até à secura para produzir um resíduo escuro. O resíduo foi tomado em água (10 mL) e tratado com HC1 2 M até não ocorrer mais efervescência. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água (3x3 mL) e seco ín vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cinzento claro (989 mg). 222 RMN de XH (DMSO, δ) 2, 877 (m, 4H), 3,12 (m, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H), 7, 29 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7, 76 (m, 2H) , 8,00 (m, 4H), 10,23 (s 1, 1H) .
Exemplo 262 4'-{[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 4'{[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]- amida} do ácido β-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 5[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2'-metoxi-bifenil-4-carboxilico (100 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (54 mg), EDAC (77 mg) e HOBT (54 mg) em DMF seca (1 mL) contendo N-metilmorfolina (66 pL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi, então, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. A eluição com DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido esbranquiçado (59 mg). RMN de :Η (DMSO, δ) 2,53 (m, 4H), 2,94 (m, 7H), 3,18 (m nu co 3,5 7 ( s, 2H), 3, 71 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,37 (m, 5H) 7, 82 (m, 6H) , 8,11 (m, 4H), 10,25 ( s 1, 1H), 10,37 (s 1, 1H) . 223
Éster etílico do ácido 2'-cloro-5(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (800 mg), N-(4-aminofenil)morfolina (469 mg), EDAC (504 mg), HOBT (355 mg) e N-metilmorfolina (578 pL) em DMF (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (80 mL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia. A eluição com acetato de etiloréter de petróleo 1:1 deu um sólido cristalino amarelo (437 mg). 224 Ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico 0 éster anterior (778 mg) foi agitado em etanol (20 mL) e NaOH 2 M (10 mL) à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o residuo acidificado com HC1 2 Μ. O sólido rosa pálido resultante foi recolhido por filtração e seco (740 mg)
Exemplo 263 4'-({4 - [4-(Butano-l-sulfonil)piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxilico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (57 mg), 4[-4-(butano-l-sulf onil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilamina (53 mg), EDAC (33 mg), HOBT (23 mg) e N-metilmorfolina (37 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 18 h, foi adicionada água (10 mL) e a suspensão resultante filtrada e seca dando o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (31 mg) RMN de :Η (DMSO, δ) 0,91 (t, 3H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,47 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H) , 3,19 (s 1, 4H), 3,33 (S, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (m, 3H), 8,09 (m, 4H), 10,21 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) LCMS- ES+ = 730, 732. 225 Éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (213 mg), 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (179 mg), EDAC (174 mg), HOBT (123 mg) e N-metilmorfolina (200 pL) em DMF (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 18 h, foi adicionada água (30 mL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia. A eluição com acetato de etiloréter de petróleo 1:1 deu um óleo castanho (235 mg).
Acido 2'-cloro-5'-(2-fluoro-4-morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico O éster anterior (233 mg) foi agitado em etanol (4 mL) e NaOH 2 M (2 mL) à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1 2 Μ. O sólido incolor resultante foi recolhido por filtração e seco (198 mg)
Exemplo 264 3-[(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (45 mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (39 mg), EDAC (25 mg), 226 ΗΟΒΤ (18 mg) e N-metilmorfolina (43 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foi adicionada água (10 mL) e a suspensão resultante filtrada e seca dando o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (57 mg) RMN de XH (DMSO, δ) 1,00 (t, 3H), 1,69 (q, 2H) , 2, 45 (s 1, 2H) , 2,99 (m, 8H), 3,18 (m, 4H) , 3,51 (s, 2H), 3,75 (m , 4H) , 7, 06 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7, 72 (d, 2H), 7, 77 (m, 4H), 8,08 (m, 4H), 10,38 (s, 1H0, 10, 42 (s, 1H) LCMS- ES+ = 735, 737.
Ester etílico do ácido 2'-cloro-5[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (152 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (175 mg), EDAC (125 mg), HOBT (88 mg) e N-metilmorfolina (143 pL) em DMF (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (30 mL) e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia. A eluição gradiente com 30-100% acetato de etilo em éster de petróleo deu um sólido bege (240 mg). Ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1- ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
O éster anterior (237 mg) foi agitado em etanol (4 mL) e NaOH 2 M (2 mL) à temperatura ambiente, durante 18 h. O etanol foi, então, evaporado e o resíduo acidificado com HC1 2 Μ. O 227 sólido incolor resultante foi recolhido por filtração e seco (229 mg)
Exemplo 265 3-{[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 4[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (53 mg), N- (4-aminof enil) morf olina (23 mg), EDAC (25 mg), HOBT (18 mg) e N-metilmorfolina (43 pL) em DMF (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente. Após 18 h, foi adicionada água (10 mL) e a suspensão resultante filtrada. Este material foi, então, purificado por HPLC de fase inversa dando o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (39 mg) RMN de 1H (DMSO, δ) 2,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 3,10 (m, 8H) , 3,51 (s, 2H), 3, 76 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 7, 32 (d, 2H) , 7, 71 (m, 7H) , 8, 07 (m, 4H), 10, ,21 ( :s, ih), 10, 40 (s, 1H) LCMS- -ES+ = = 689, 691.
Exemplo de Actividade Células utilizadas: Células replicão de HCV Huh 9B (ReBlikon), contendo a proteína de fusão de luciferase de pirilampo - ubiquitina - 228 neomicina-fosfotransferase e poliproteína de HCV coordenada por EMCV-IRES com mutações adaptáveis à cultura de células.
Condições de cultura de células:
As células foram cultivadas a 37 °C num ambiente com 5% de CO2 e divididas duas vezes por semana ao aplicar-se a 2 X 106 células/balão no dia 1 e 1 x 106 3 dias depois. Foi adicionada G418 a 0,5 mg/mL ao meio de cultura mas não ao meio de ensaio. O meio de cultura consistiu de DMEM com 4500 g/L de glucose e glutamax (Gibco 61965-026) suplementado com aminoácidos não essenciais 1 x (Invitrogen 11140-035), penicilina (100 IU/mL) / estreptomicina (100 pg/mL) (Invitrogen 15140-122), FCS (10%, 50 mL) e 1 mg/mL G418 (Invitrogen 10131-027) & 10% de soro fetal bovino Australiano (Invitrogen 10099-141).
Processo de ensaio:
Um balão de células foi tratado com tripsina e realizada uma contagem de células. As células foram diluídas a 100 000 células/mL e foram utilizados 100 pL desta, para serem aplicados em uma placa branca opaca de 96 poços (para o ensaio de replicão) e em uma placa transparente de fundo plano (para o ensaio de tox) para cada sete compostos a serem testados quanto à IC50. Os poços G12 e H12 foram deixados vazios na placa transparente como brancos. As 229 placas foram, então, incubadas, a 37 °C, num ambiente com 5% de C02 durante 24 h.
No dia seguinte foram feitas diluições do composto em meio a duas vezes a sua concentração final desejada numa placa transparente de fundo redondo. Todas as diluições têm uma concentração final de DMSO de 1%.
Assim que foi preparada a placa de diluição, os controlos e compostos foram transferidos para a placa de ensaio (contendo as células), a 100 pL/poço em placas em duplicado. Excepção: não foi adicionado qualquer composto aos poços Al e A2 de qualquer das placas, tendo-se adicionado no seu lugar 100 pL de DMSO a 1%. As placas foram, então, incubadas, a 37 °c, com 5% C02, durante 72h.
No final do período de incubação, as células na placa branca foram colhidas lavando luciferina de escaravelho 23,5 mM (Promega E1603), ATP 26mM (Sigma 0-2060) em tampão de Tris 100 nM pH 7,8, dividido em alíquotas e conservado a -80 °C foi descongelado e diluído a 1:50 em tampão de ensaio de luciferase (Tricina 20 mM (Sigma T-0377), carbonato hidróxido de magnésio 1,07 mM (Sigma M-5671), EDTA 0,1 MM (Sigma E-5134), MgS04 2,67 mM (BDH 101514Y), ditiotreitol 33,3 mM (Sigma 150460) pH 7,8). O injector M do luminómetro de microplaca (Lmax, Molecular Devices) foi preparado com injecções 5 x 300 pL do substrato diluído. Após 5-60 min de incubação em tampão de lise à temperatura ambiente, a placa foi inserida no luminómetro e foram adicionados 100 pL de reagente de ensaio de luciferase pelo injector no luminómetro. O sinal foi medido utilizando um atraso de 1 segundo seguido de um programa de medição de 230 4 segundos. A IC50, a concentração necessária de fármaco para reduzir o nível de replicão em 50% em relação ao valor de controlo de células não tratadas, pode ser calculada a partir do gráfico da percentagem de redução da actividade da luciferase vs. concentração de fármaco. A placa transparente foi revelada com 100 pL de azul-de-metileno a 0,5% em etanol a 50% à temperatura ambiente, durante 1 h, seguido de solvatação do azul-de-metileno absorvido em 100 pL de lauroilsarcosina a 1% por poço. A absorvância da placa foi medida num espectrofotómetro de microplacas (Molecular Devices) e a absorvância para cada concentração de composto expressa como uma proporção do controlo de DMSO relativo. A TD50, a concentração de fármaco necessária para reduzir a área total de células em 50% em relação aos controlos de DMSO, pode ser calculada representando graficamente a absorvância a 620 nm subtraída do fundo contra a concentração de fármaco. 231 N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 1 * * =]:=]: 2 ** ** 3 ** ** 4 ** ** 5 ** ** 6 ** 7 ** * 8 =1:=1: ** 9 * * 10 ** * 11 ** ** 12 ** ** 13 * * 14 ** ** 15 * * 16 ** ** 17 ** * 18 ** * 19 ** ** 20 * ** 21 ** ** 22 ** ** 23 ** * 24 * =]:=]: 25 ** * 26 * ** 27 ** ** 28 =1:=1:=1: ** 29 *** ** 30 ** ** 31 ** ** 32 *** ** 33 *** ** (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 34 ** ** 35 * ** 36 ** * 37 * ** 38 ** ** 39 ** 40 ** ** 41 ** 42 ** 43 *** ** 44 *** * 45 ** ** 46 ** 47 ** 48 ** ** 49 *** ** 50 *** ** 51 ** ** 52 ** ** 53 ** ** 54 ** ** 55 ** ** 56 H=H=H= * 57 ** ** 58 ** ** 59 ** ** 60 *** * 61 =1í=1í =1í=1í 62 *** * 63 Hf Hf Hf * 64 H=H=H= * 65 Η=Η=Η= * 66 ** * 232 (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 67 =]:=]: 68 ** =1í=1í 69 * 70 * 71 *** * 72 ** * 73 *** * 74 ** * 75 * * 76 ** * 77 ** * 78 ** * 79 * * 80 ** * 81 ** * 82 ** * 83 =1í=1í ** 84 ** 85 ** ** 86 =]:=]: =]:=]: 87 *** ** 88 ** ** 89 ** ** 90 * ** 91 ** ** 92 ** ** 93 H=H=H= ** 94 =]:=]: =]:=]: 95 ** * 96 ** ** 97 ** ** 98 ** * (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 99 ** =1:=1: 100 ** ** 101 *** * 102 ** * 103 ** ** 104 ** ** 105 ** ** 106 =]:=]: ** 107 *** =]:=]: 108 ** ** 109 ** * 110 ** ** 111 ** 112 ** 113 * * 114 * * 115 ** * 116 ** * 117 ** * 118 * * 119 ** ** 120 ** ** 121 ** * 122 *** * 123 *** * 124 ** * 125 ** * 126 ** * 127 ** * 128 ** * 129 H=H=H= * 130 *** * 131 ** * 233 (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 132 * 133 ** * 134 ** * 135 *** * 136 ** * 137 ** * 138 * 139 * 140 ** * 141 ** * 142 ** * 143 ** * 144 ** * 145 ** * 146 H=H=H= * 147 ** * 148 ** * 149 *** * 150 *** * 151 *** * 152 HsHsHs ** 153 *** * 154 H=H=H= * 155 Η=Η=Η= * 156 ** * 157 *** * 158 *** * 159 *** * 160 *** * 161 ** * 162 ** * 163 *** * 164 *** * (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 165 η=η=η= * 166 *** * 167 *** * 168 *** * 169 Η« 170 Η: Η: Η: Η« 171 Η=Η=Η= * 172 ** * 173 ** * 174 ** * 175 *** * 176 *** * 177 ** * 178 *** * 179 Η=Η=Η= * 180 Η=Η=Η= * 181 *** * 182 *** * 183 *** * 184 *** * 185 «Η: * 186 *** * 187 Η: Η: Η: * 188 Η: Η: Η: * 189 *** * 190 * 191 * * 192 *** * 193 *** * 194 *** * 195 Η: Η: Η: * 196 ** * 197 *** ** 234 (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 198 ** * 199 ** * 200 * ** 201 *** * 202 ** ** 203 ** 204 ** * 205 * * 206 * * 207 * * 208 * * 209 ** ** 210 ** * 211 ** * 212 * ** 213 ** * 214 * * 215 * * 216 * * 217 * * 218 HsHsHs * 219 ** * 220 H=H=H= * 221 * 222 ** * 223 ** * 224 ** * 225 * * 226 *** * 227 ** * 228 * 229 ** * 230 ** * (continuação) N° Exemplo Patente IC50 *>5 μΜ, **=1 -5 μΜ, ***<1 μΜ TD50 *<50μΜ, **>50μΜ 231 * * 232 *** * 233 *** * 234 *** * 235 Η« 236 ** Η« 237 H=H=H= * 238 Η=Η=Η= * 239 Η: Η: Η: * 240 *** * 241 *** * 242 ** * 243 *** * 244 *** * 245 Η=Η=Η= * 246 Η=Η=Η= * 247 *** * 248 *** * 249 ** * 250 *** * 251 «Η: * 252 *** * 253 Η: Η: Η: * 254 Η: Η: Η: * 255 *** * 256 * 257 *** * 258 *** * 259 *** * 260 *** * 261 ** * 262 Η: Η: Η: * 263 *** * 235 264 *** * 265 *** *
Lisboa, 27 de Setembro de 2010 236

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um derivado de bifenilo de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
    (I) em que: Ri é uma unidade-Ai-Li-Ai' em que Αχ é fenilo, Lx é -CH2- e Αχ' é 4-[(alquil C4-C4) sulfonil]piperazin-l-ilo; A é -CO-NH-; B é -NH-CO-NH-, -NH-CO- ou -CO-NH-; R2 é alquilo C4-C4; R3 é alquilo C4-C4, alcoxilo C4-C4, haloalquilo C4-C2, haloalcoxilo C4-C2 ou halogéneo; nem são iguais ou diferentes e cada representa 0 ou i; R4 é um grupo alquilo Cx-C5 ou uma unidade -A4, -A4-A4', _l4— a4, -a4_l4_a4?, — a4_co_a4' ou — L4—Het4—L4'} cada unidade A4 é igual ou diferente e é um grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, 1 tetra-hidrofuranilo azetidinilo piperazinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomofolinilo, tetra-hidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo ou indazolilo, estando cada unidade a4 não substituída ou substituída com (a) um único substituinte -CONR/R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2 e ciano, em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 e R"' representa alquilo C1-C4; cada unidade A4' é igual ou diferente e representa um grupo morfolinilo, piperazinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6- dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo ou ciclo-hexilo, o qual está não substituído ou substituído com (a) um único substituinte -S02-(alquilo C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo Ci-C2 e haloalquilo Ci-C2; L4 representa um grupo alquileno C4-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3; L4' representa um grupo alquilo Ci-C2; e Het4 representa -0- ou -NH-.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é -A4 ou —A4_ Li 4_A4 f
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que quando R4 é A4 ele é cicloalquilo C3-C6 e/ou quando R4 é -A4-L4-A4', A4 é fenilo, L4 é -CH2- e A4' é um grupo 2 ί V λ ΝJ -Ν. Ν-S02-(alquiloCi-Ca)
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que é {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Derivado de bifenilo da fórmula (I), como definido em qualquer reivindicação anterior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do corpo humano ou animal.
  6. 6. Utilização de um derivado de bifenilo da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou alivio de HCV.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um derivado de bifenilo de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, a qual compreende ainda interferão e/ou ribavirina. 3
  9. 9. Produto contendo: a. derivado de bifenilo de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b. interferão e/ou ribavirina; e c. um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea separada ou sequencial no tratamento do corpo humano ou animal. Lisboa, 27 de Setembro de 2010 4
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