BR112015007422B1 - Novos compostos farmacêuticos - Google Patents

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Terhi Heikkinen
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS FARMACÊUTICOS. Compostos de fórmula I, em que A, B, X, Y, Z, e R1-R6, são como definidos nas reivindicações, e apresentam atividade de TRPA1 sendo assim úteis como moduladores de TRPA1.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção refere-se a derivados de arilamida farmacologicamente ativos, ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e ao uso no tratamento de doenças relacionadas com a ativação de receptores de TRPA1 (Subfamília A do Receptor de Potencial Transiente, membro 1).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]O TRPA1 humano foi primeiro clonado a partir de fibroblastos dos pulmões. O TRPA1 foi funcionalmente caracterizado como um canal de cálcio não seletivo permeável a cálcio que é localizado seletivamente para neurônios sensoriais peptidérgicos não mielinizados detectores de dor, que coexpressam TRPV1, substância P e CGRP. O TRPA1 existe em ambos os terminais periféricos e centrais de neurônios sensoriais. A comparação de sequências de aminoácidos revelou que o TRPA1 é um membro da superfamília de de canal de íons de receptor potencial transiente. Um estudo recente identificou uma expressão um pouco mais ampla de TRPA1 mesmo em fibras mielinizadas.
[003] Estudos em animais saudáveis sugerem que TRPA1 não é ativado sob condições fisiológicas. A administração aguda de agonistas de TRPA1, tais como óleo de mostarda e cinamaldeído à pele causa dor aguda e comportamento defensivo no homem e animais saudáveis. São conhecidos diversos estados patofisiológicos, tais como dor neuropática aguda e crônica, diabetes, câncer, inflamação, asma, artrite, enxaqueca, osteoartrite, privação do sono, disfunção da bexiga são conhecidos por aumentarem a produção de compostos reativos endógenos, tais como 4-hidroxinonenal, acetaldeído, peróxido hidrogênio, prostaglandina J2, prostaglandinas A2, metilglioxal, os quais são conhecidos por atuarem como agonistas de TRPA1. Curiosamente, vários agonistas de TRPA1 também podem ser produzidos através de uma rota não enzimática relacionada com o estresse oxidativo.
[004]O TRPA1 é um canal de cátions não seletivo com permeabilidade substancial a cálcio. O TRPA1 é ativado através de um mecanismo não usual em que os compostos reativos se ligam de forma covalente a resíduos de aminoácidos de cisteína e lisina no terminal N da proteína do canal. A ativação de TRPA1 sustentada fisiopatológica por agonistas reativos em neurônios sensoriais pode resultar em desregulação de cálcio axoplásmico que causa a axonopatia periférica. A axonopatia é um diagnóstico comum encontrado em pacientes com dor crônica e pacientes que sofrem de exposição relacionada com o trabalho a compostos neurotóxicos. A axonopatia de neurônios sensoriais é, muitas vezes, diagnosticada em pacientes diabéticos, que sofrem de dor crônica, hipersensibilidade mecânica, disfunção erétil, cicatrização de feridas prejudicada, dormência, e em um estágio posterior, de amputações da perna.
[005]A ativação de TRPA1 facilita a liberação de glutamato pré-sináptica a partir de terminais de axônios de neurônios sensoriais na medula espinhal. A liberação reforçada de glutamato é mostrada causando a dor central e hipersensibilidade mecânica secundária. A dor espontânea, hipersensibilidade mecânica secundária, e hiperalgesia mecânica são sintomas comuns de pacientes de dor neuropática. Recentemente, os transportadores de mutação do ganho de função de TRPA1 humano foram descobertos e mostraram ter hiperalgesia secundária melhorada à estimulação de TRPA1 periférico, que confirma o papel de TRPA1 espinhal no processamento de hiperalgesia secundária. Um estudo recente revelou que o TRPA1 espinal desempenha um papel importante na inflamação neurogênica do reflexo, que é provocada por lesão periférica. A inflamação neurogênica é melhorada em várias doenças, tais como fibromialgia, enxaqueca, síndromes de dor regional complexa, dor e em torno do olho e urticária.
[006]A ativação de TRPA1 no trato gastrointestinal tem demonstrado a liberação de serotonina a partir de células enterocromafins. O aumento da liberação de serotonina, induz a hipermotilidade do intestino. O tratamento do câncer com compostos reativos aumenta o nível de serotonina no plasma, o qual é bem conhecido por induzir náuseas e vómitos. A ativação de TRPA1 das vias aéreas tem demonstrado contribuir para a hipersensibilidade neuronal sensorial em várias doenças das vias aéreas, tais como tosse crônica, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. A ativação de TRPA1 tem demonstrado a liberação de noradrenalina a partir dos neurônios simpáticos dos gânglios cervicais superiores. Vários distúrbios cardiovasculares, tais como arritmias cardíacas e hipertensão, são bem conhecidos por serem causados pelo aumento do nível de noradrenalina plasmática. O TRPA1 tem mostrado desempenhar um papel crítico na transdução de coceira independente de histamina. A ativação de TRPA1 mostrou resultar em hipersensibilidade ao frio. A dor pelo frio é um sintoma comum presente em várias condições de doença, tais como dor dental, fibromialgia, síndrome de dor regional complexa, a dor do câncer, e a dor neuropática. Os moduladores de TRPA1 seletivos podem ser usados para o tratamento de um grande número de doenças e sintomas dependentes de ativação de TRPA1 aguda e crônica.
[007] Diversos moduladores de TRPA1 já foram descritos antes, por exemplo, nas publicações internacionais WO 2009/118596, WO 2009/144548, WO 2009/147079, WO 2010/004390, WO 2010/075353, WO 2010/109287, WO 2010/109329, WO 2010/109328, WO 2010/109334, WO 2010/125469, WO 2010/132838, WO 2010/138879, WO 2010/141805, WO 2011/043954, WO2011/132017, WO2011/114184 e WO2012/085662. O documento WO2004/060286 divulga certos derivados de benzamida para o tratamento de dor e lesão traumática.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Um objetivo da presente invenção é fornecer novos moduladores de TRPA1 que podem ser usados para o tratamento de distúrbios, condições ou doenças mediadas por atividade de TRPA1. Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer compostos adicionais para serem usados como moduladores de TRPA1 no tratamento de mamíferos. Além disso, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos presentemente descritos são também fornecidas.
[009]Os moduladores de TRPA1 da presente invenção têm uma potência acentuada e/ou estabilidade metabólica melhorada e/ou solubilidade melhorada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[010]A presente divulgação refere-se a novos moduladores de TRPA1 tendo a fórmula geral I,
Figure img0001
em que A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos,
Figure img0002
[011]em que os átomos marcados com *e*’ são ligados à fração molecular de origem; X é CR5 ou N;Y é CR6 ou N;
[012]Z é CR4 ou N, desde que quando Y ou X é N, então Z não é N; R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, halo(C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquil, (C1-C6)alquil-S-(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1- C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3- C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C5)alquil, halo(C1- C5)alquil, (C1-C5)alcóxi, ciclo(C3-C6)alquil, CN, halo(C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquil-S-, (C1-C5)alquil-(S=O)-, (C1-C5)alquil-(O=S=O)-, (C1-C3)alquilamino ou di(C1- C3)alquilamino; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil;
[013] R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, (C1-C6)alquilamino, halo(C1-C6)alquilamino, (C1-C6)alquil(C=O), CN, ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil- S-, (C1-C6)alquil-(S=O)-, (C1-C6)alquil-(O=S=O)-, halo(C1-C6)alquil-S-, halo(C1- C6)alquilamino, (C1-C6)alquil-(C=O), ou CN; e R6 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, ou halo(C1-C6)alquil;
[014]ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O, e S, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil ou halogênio;
[015]ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel carbocíclico saturado ou insaturado condensado de 5, 6, ou 7 membros ou um anel heterocíclico condensado saturado ou insaturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O, e S, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil ou halogênio; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[016]com a condição de que o composto não é 2-(metilamino)-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)benzamida ou N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida. Em pelo menos uma modalidade, A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos
Figure img0003
em que, X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4 ou N;
[017] R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1-C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil, halo(C1-C3)alquil, (C1-C3)alcóxi, ciclo(C3-C6)alquil, ou CN; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, CN, ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, ou CN; e R6 é H ou halogênio;
[018]ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 heteroátomo adicional, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil;
[019]ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel heterocíclico condensado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) que são O, em que o dito anel heterocíclico é não substituído.
[020] Em uma outra modalidade, A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos *
Figure img0004
em que,
[021]X é CR5 ou N;Y é CR6 ou N;Z é CR4 ou N;R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3- C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1-C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1- C3)alquil, halo(C1-C3)alquil, (C1-C3)alcóxi, ou ciclo(C3-C6)alquil; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, CN ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, ou CN; e R6 é H ou halogênio;
[022]ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 heteroátomo adicional, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil;
[023]ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel heterocíclico condensado saturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) que são O, em que o dito anel heterocíclico é não substituído. Em uma outra modalidade, X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4;
[024] R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil, ou (C1-C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R3 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi, ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio; Em uma outra modalidade, X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4;
[025] R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil, ou (C1- C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio. Em uma outra modalidade, X é CR5; Y é CR6; Z é CR4;
[026] R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil, ou (C1- C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R3 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio. Em uma outra modalidade, X é CR5; Y é N; Z é CR4;
[027] R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil, ou (C1- C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; e R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-. Em uma outra modalidade, X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4;
[028] R1 é fenil, em que o dito fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil ou (C1-C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R3 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi, ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi, ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio. Em ainda uma outra modalidade, X é CR5; Y é N; Z é CR4;
[029] R1 é fenil, em que o dito fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil ou (C1-C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R3 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; e R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-. Em uma modalidade adicional, X é CR5, Y é N, e Z é CR4. Em uma outra modalidade, X é CR5, Y é CR6, e Z é CR4.
[030] Em ainda uma outra modalidade, o composto da fórmula I é 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2- il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamida, 6-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida, 8-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida, 7-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida, 2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4-(3,3,3- trifluoropropilamino)pirimidina-5-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida, 3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)- benzamida, 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-5-(trifluoro metil)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 2-(2,2- difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(ciclobutilamino)-3- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida, 2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida, 2-(ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 2-(ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5- cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(isopropilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)nicotinamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 4-ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5- difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)nicotinamida, 2-(butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 5-bromo-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, 5- cloro-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)- 4,5-difluoro-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-iodo-2-(2-metóxi etilamino)-benzamida, 2-(2-metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- benzamida, 2-(butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-iodo-2-(2- metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isobutilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(isopentilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2-(trifluorometóxi)etilamino)- benzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2-(2,2- difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 2-(2,2- difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3- difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-cloro-2- (2,2-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3- difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 2- (butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(etilamino)-4,5-difluoro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, N-(3,5-dimetil-hex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)benzamida, N- (3,4-dimetilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2- (isobutilamino)-N-(3-metil-hex-1-in-3-il)benzamida, 4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 4-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)- benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida, 5-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2-(isobutilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida, 2-(terc-butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-fluoro-2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(metilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 2-(metilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometóxi)benzamida, 2-(ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, N-(3,4-dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5-difluorobenzamida, 2- (isobutilamino)-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(2-metóxi- etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 2-(ciclopropil-amino)-4- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (isopropilamino)-5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-metil-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 5-cloro-3-fluoro-2-(isopropilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4- trifluorobutilamino)benzamida, 2-(3-metóxi benzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3-fluorobenzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6-(trifluorometil)-nicotinamida, 2-(butilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida, 2- (etilamino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluorobenzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- 2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 4-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluoro- metil)pirimidina-5-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(terc-pentilamino)-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida, 4-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 6-cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 6-cloro-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-morfolinonicotinamida, N-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)-nicotinamida, 2- (ciclopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)-nicotinamida, 2,3-dimetil- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7- carboxamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-8-carboxamida, 2-(3- fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluorofenilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofeno-3-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)-nicotinamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2- (butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluorofenil-amino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5-carboxamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida, 3-((4-clorofenil)amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)isonicotinamida, 2-(3,3-difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 3- (isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (piridin-3-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida, 2-(6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclo-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenotilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropil-amino)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-(4- fluorofenóxi)propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(2-(4- fluorofenóxi)etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3-etóxi propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-terc-butóxi etilamino)-5-cloro- N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(2-etóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-cloro-4-metóxi fenil-amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,5- difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-bromo-2-(etilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-etóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 2-(terc-butilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutil-amino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida, 4-(4- clorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- 2-(fenilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida, 2-(terc-butilamino)-5-fluoro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutil-amino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)- 5-fluoronicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-cloro-5- metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1- in-3-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2-(2,4- difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2,4-difluorofenilamino)-N- (3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3- cianofenil-amino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metóxi fenil-amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metóxi fenilamino)-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)- nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3- fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-fluorofenilamino)-N-(3- metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3,5-difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(2-cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-cloro-5- metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, N-(3-metilpent-1-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(4-fluoro-3- metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3,4-difluorofenilamino)-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, ou 2-(4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida.
[031]Os termos usados no presente documento têm os significados indicados abaixo. O termo "pelo menos um" usadoe nos significados abaixo refere- se a um ou vários, tais como um. Por exemplo, o termo "pelo menos um flúor" refere-se a um ou vários átomos de flúor, por exemplo, três, dois, ou um átomo de flúor, tais como três átomos de flúor.
[032]O termo “halo” ou “halogênio”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a flúor, cloro, bromoe, ou iodo.
[033]O termo “(C1-C2)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo uma fração linear ou ramificada, contendo 1 ou 2 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de (C1-C2)alquil incluem metil e etil.
[034]O termo “(C1-C3)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo uma fração linear ou ramificada, contendo 1, 2, ou 3 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de (C1-C3)alquil incluem metil, etil, n-propil e isopropil.
[035]O termo “(C1-C4)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo uma fração linear ou ramificada, contendo 1, 2, 3, ou 4 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de (C1-C4)alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil e terc-butil.
[036]O termo “(C1-C5)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo uma fração linear ou ramificada, contendo 1, 2, 3, 4, ou 5, átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de (C1-C5)alquil incluem, mas não se limitam a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, terc-pentil, e neopentil.
[037]O termo “(C1-C6)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo uma fração linear ou ramificada, contendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de (C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, terc-pentil, neopentil e n-hexil.
[038]O termo “ciclo(C3-C6)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto tendo fração cíclica, contendo 3, 4, 5, ou 6 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de ciclo(C3-C6)alquil incluem, mas não se limitam a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil.
[039]O termo “(C1-C2)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C2)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-C2)alcóxi incluem metóxi e etóxi.
[040]O termo “(C1-C3)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C3)alquil p, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-C3)alcóxi incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, e n-propóxi.
[041]O termo “(C1-C4)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C4)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-C4)alcóxi incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.
[042]O termo “(C1-C5)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C5)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-C5)alcóxi incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, 2,2-dimetilpropóxi, e 3-metilbutóxi.
[043]O termo “(C1-C6)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-C6)alcóxi incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 3-metilbutóxi, e n-hexóxi.
[044]Os termos “(C1-C2)alquil-S-”, (C1-C4)alquil-S-”, “(C1-C5)alquil-S-”, ou “(C1-C6)alquil-S-”, como usados no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, referem-se a um grupo (C1-C2)alquil, (C1-C4)alquil, (C1-C5)alquil, ou (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de enxofre. Exemplos representativos de (C1-C2)alquil-S-, (C1-C4)alquil-S-, (C1-C5)alquil-S-, ou (C1-C6)alquil-S- incluem, mas não se limitam a, tiometil, tioetil, tiopropil, e tiobutil.
[045]O termo “(C1-C6)alquil(C=O)”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um grupo carbonil. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, acetil, etilcarbonil, propilcarbonil, e isopropilcarbonil.
[046]O termo “(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo (C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento. Quando existem vários grupos (C1-C6)alcóxi, os grupos (C1-C6)alcóxi podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, metóxi metil, etóxi metil, propóxi metil, 2-metóxi etil, 2-etóxi etil, 2,2-dimetóxi etil, 1-metil- 2-propóxi etil, 1-metóxi-1-metiletil, e 4-metóxibutil.
[047]O termo “(C1-C6)alquil-S-(C1-C6)alquil,” como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo (C1-C6)alquil-S-, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento. Exemplos representativos de (C1-C6)alquil-S-(C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, metiltiometil, etiltiometil, propiltiometil, 2-metiltioetil, 2-etiltioetil, 2,2-dimetiltioetil, 1-metil-2-propiltioetil, 1-metiltio-1-metiletil, e 4-metiltiobutil.
[048]Os termos “(C1-C5)alquil-(S=O)-“ ou “(C1-C6)alquil-(S=O)-, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C5)alquil ou (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um grupo sulfóxido. Exemplos representativos de (C1-C5)alquil-(S=O)- ou C1- C6)alquil-(S=O)- incluem, mas não se limitam a, metil sulfóxido, etil sulfóxido, propil sulfóxido, e isopropil sulfóxido.
[049]Os termos “(C1-C5)alquil-(O=S=O)-“ ou “(C1-C6)alquil-(O=S=O)-“, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo (C1-C5)alquil ou (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um grupo sulfona. Exemplos representativos de (C1-C5)alquil-(O=S=O)- ou (C1-C6)alquil-(O=S=O)- incluem, mas não se limitam a, metil sulfona, etil sulfona, propil sulfona, e isopropil sulfona.
[050]Os termos “halo(C1-C2)alquil”, “halo(C1-C3)alquil”, “halo(C1-C4)alquil”, “halo(C1-C5)alquil”, ou “halo(C1-C6)alquil”, como usados no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, referem-se a pelo menos um halogênio, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C2)alquil, (C1-C3)alquil, (C1-C4)alquil, (C1-C5)alquil, ou (C1-C6)alquil, como definido no presente documento. Quando existem vários halogênios, os halogênios podem ser fixos ao mesmo átomo de carbono ou diferente e os halogênios podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de halo(C1-C2)alquil, halo(C1-C3)alquil, halo(C1-C4)alquil, halo(C1-C5)alquil, ou halo(C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2- trifluoroetil, 1,2,2-trifluoroetil, 3-fluoropropil, 1,1-difluoropropil, 1,3-difluoropropil, 2,2- difluoropropil, 3,3-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropanil, e 1,1,1-trifluoropropan-2-il.
[051]O termo “halo(C1-C6)alquil-S-“, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo halo(C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de enxofre. Exemplos representativos de halo(C1-C6)alquil-S- incluem, mas não se limitam a, fluorometanotiol, 1-fluoroetanotiol, 2-fluoroetanotiol, e 1-fluoropropano-2-tiol.
[052]Os termos “halo(C1-C2)alcóxi”, “halo(C1-C4)alcóxi”, “halo(C1-C5)alcóxi” ou “halo(C1-C6)alcóxi”, como usados no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, referem-se pelo menos um halogênio ligado a um grupo (C1-C2)alcóxi, (C1-C4)alcóxi, (C1-C5)alcóxi, ou (C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento. Quando existem vários halogênios, os halogênios podem ser fixos ao mesmo átomo de carbono ou diferente e os halogênios podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de halo(C1-C2)alcóxi, halo(C1-C4)alcóxi, halo(C1-C5)alcóxi, ou halo(C1-C6)alcóxi incluem, mas não se limitam a, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, e 4-fluorobutóxi.
[053]O termo “halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo halo(C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento. Quando existem vários grupos halo(C1-C6)alcóxi, os grupos halo(C1-C6)alcóxi podem ser fixos ao mesmo átomo de carbono ou diferente e os grupos halo(C1-C6)alcóxi podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, fluorometóxi metil, difluorometóxi metil, trifluorometóxi metil, e 2- trifluorometóxi etil.
[054]O termo “(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo (C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento. Quando existem vários grupos (C1-C6)alcóxi, os grupos (C1-C6)alcóxi podem ser fixos ao mesmo átomo de carbono ou diferente e os grupos (C1-C6)alcóxi podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de (C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alcóxi incluem, mas não se limitam a, metóxi-metóxi, propóxi-metóxi, 2-metóxi-etóxi, 2-etóxi-etóxi, 2-butóxi-etóxi, 2,2-dimetóxi-etóxi, 1-metil-2-propóxi-etóxi, 2-metóxi-propóxi, e 4-metóxi-butóxi.
[055]O termo “(C1-C6)alquilamino”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um ou dois grupo(s) (C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um grupo amino. Quando existem dois grupos (C1-C6)alquil, os grupos (C1-C6)alquil podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de (C1-C6)alquilamino incluem, mas não se limitam a, N-metilamino, N-etilamino, N-butilamino, N,N-dimetilamino, e N,N-dietilamino.
[056]O termo “halo(C1-C6)alquilamino”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um ou dois grupo(s) halo(C1-C6)alquil, como definido no presente documento, ligado a um grupo amino. Quando existem dois grupos halo(C1-C6)alquil, os grupos halo(C1-C6)alquil podem ser idênticos ou diferentes. Quando existe um grupo halo(C1-C6)alquil, o outro grupo ligado a um grupo amino pode ser H ou (C1-C6)alquil. Exemplos representativos de halo(C1-C6)alquilamino incluem, mas não se limitam a, 3,3,3-trifluoropropilamino e 2,2-difluoroetil(metil)amino.
[057]Os termos “heterociclil” ou “anel heterocíclico”, como usados no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, referem-se um grupo monocíclico saturado ou insaturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) do anel, cada um, independentemente selecionado a partir de N, O, e S ou a um grupo bicíclico saturado ou insaturado de 9, 9, ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) do anel, cada um, independentemente selecionado a partir de N, O, e S. Exemplos representativos de heterociclil incluem, mas não se limitam a, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, tetra-hidro-2H-piran- 4-il, morfolino, piridin-3-il, e 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il.
[058]O termo “heterociclil(C1-C3)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo heterociclil, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C3)alquil, como definido no presente documento. Exemplos representativos de heterociclil(C1-C3)alquil incluem, mas não se limitam a, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil, morfolinometil, e 3-(pirrolidin-1- il)propil.
[059]O termo “fenil(C1-C3)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo fenil, ligado a um grupo (C1-C3)alquil, como definido no presente documento. Exemplos representativos de fenil(C1-C3)alquil incluem, mas não se limitam a, benzil e fenotil.
[060]O termo “fenil(C1-C3)alcóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo fenil, ligado a um grupo (C1-C3)alcóxi, como definido no presente documento. Exemplos representativos de fenil(C1-C3)alcóxi incluem, mas não se limitam a, fenóxi.
[061]O termo “fenil(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo fenil(C1-C6)alcóxi, como definido no presente documento, ligado a um grupo (C1-C6)alquil, como definido no presente documento. Exemplos representativos de fenil(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil incluem, mas não se limitam a, fenilmetóxi metil, fenilmetóxi etil, feniletóxi etil, fenilmetóxi propil, e fenil etóxi etil.
[062]O termo “fenóxi”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, referem-se a um grupo fenil, como definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio.
[063]O termo “fenóxi(C1-C3)alquil”, como usado no presente documento como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo fenóxi, ligado a um grupo (C1-C3)alquil, como definido no presente documento. Exemplos representativos de fenóxi(C1-C3)alquil incluem, mas não se limitam a, fenóxi metil, fenóxi etil, e fenóxi propil.
[064]A expressão “compostos da presente divulgação” como usada no presente documento refere-se aos compostos de fórmula I.
[065]Os "sais farmaceuticamente aceitáveis", de acordo com a presente invenção incluem formas de sal de base e de ácido não tóxicas, terapeuticamente ativas, cujos compostos de fórmula I são capazes de formar com ambas as bases e os ácidos orgânicos e inorgânicos. Os exemplos representativos de formas de sal de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de amina ou de metal, incluem, mas se limitam a, sais de amônio, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, sais de alumínio e de zinco, sais com bases orgânicas, tais como N-metil- D-glucamina, sais de hidrabamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina, e semelhantes. Os exemplos representativos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, sulfonatos de metano, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos e oxalatos, fumaratos e succinatos.
[066]Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidos, com o uso de ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no campo dos produtos farmacêuticos e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Os exemplos não limitativos destes ésteres incluem ésteres de álcoois alifáticos ou aromáticos. Exemplos representativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, ésteres de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e benzila.
[067]A presente divulgação inclui todos os possíveis isômeros geométricos, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), dos compostos, bem como todos os possíveis isômeros ópticos, tais como diastereômeros e enantiômeros, dos compostos. Além disso, a presente invenção inclui tanto os isômeros individuais quanto misturas de quaisquer destes, tais como mistura racêmica. Os isômeros individuais podem ser obtidos com o uso das formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, tais como enantiômeros, a partir da mistura dos mesmos, os métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou cromatografia quiral preparativa, podem ser usados.
[068]Os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma variedade de rotas de síntese analogamente a, ou de acordo com, métodos conhecidos na literatura, com o uso de materiais de partida adequados. Com referência ao Esquema 1, os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de ésteres de 1-amino-2-carboxílico aromático adequadamente substituídos (1) ou ésteres aromáticos de 1-halo-2-carbocíclico (2). Com referência ao Esquema 2, os mesmos compostos podem ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes. O substituinte de amina, R1, pode ser fixo ao núcleo aromático, por exemplo, com o uso de alguns dos métodos A-F. A. Aminação redutiva, com o uso de um aldeído adequado e um agente de redução, tal como tris(acetóxi)boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio. B. Uso de um procedimento em duas etapas em que a amina é acilada com o uso de um método de acilação adequado, e subsequentemente reduzido com um agente de redução adequado, tal como complexo de borano e dimetil sufeto. C. Quando o material de partida é um éster: alquilação, com o uso de um agente de alquilação adequado, tal como um haleto de alquila ou éster sulfonato de alquila. D. As condições da reação de Buchwald-Hartwig, com o uso de uma amina adequada e um sistema de catalisador de Pd adequado. E. Substituição aromática, com o uso de uma amina adequada, especialmente quando Y é N, e W é F ou Cl. F. As condições da reação de Ullman mediada por cobre, com o uso de uma amina apropriada e uma fonte de Cu (I), quando W é Cl, Br, I ou outro grupo de saída adequado. G. Nos casos em que um éster é usado, o éster é hidrolisado para gerar o ácido correspondente. H. O ácido carboxílico pode ser convertido em uma amida com uma amina adequada e alguns dos métodos conhecidos de acoplamento de amida, ou por conversão do ácido carboxílico para o cloreto de acila correspondente, para formar as amidas de fórmula I.
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[069]Alternativamente, a reação de acoplamento de amida pode ser realizada antes da construção do padrão de substituição do anel aromático e da fixação do substituinte de amina adequado.
[070] De modo semelhante, as estratégias mencionadas acima podem ser aplicadas quando o núcleo aromático é um heterociclo de cinco membros, tal como um tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol ou pirazol.
[071]Os materiais de partida descritos acima, de fórmulas 1 e 2, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de rotas sintéticas conhecidas na literatura. As aminas necessárias de fórmula 4, ramificadas na posição-a, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas com o uso do método ilustrado no Esquema 3. (Kopka et al., Journal of Organic Chemistry, 1980, vol. 45, 4616 - 4622). Cu2CI2
Figure img0007
[072] Uma pessoa versada na técnica constata que qualquer material de partida ou intermediário nas reações descritas acima pode ser protegido, se necessário, de uma maneira conhecida na técnica. Qualquer funcionalidade protegida pode subsequentemente ser desprotegida de uma maneira conhecida na técnica.
[073]As rotas sintéticas acima descritas destinam-se a ilustrar a preparação dos compostos de fórmula I e a preparação não é de modo algum limitada aos mesmos, isto é, existem também outros métodos de síntese que são possíveis dentro do conhecimento geral de um versado na técnica .
[074]Os compostos de fórmula I podem ser convertidos, se desejado, nas suas formas de sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis com o uso dos métodos conhecidos na técnica.
[075]A presente divulgação vai ser explicada em mais detalhe pelos exemplos seguintes. Os exemplos destinam-se apenas para fins de ilustrar e não limitar o escopo da invenção definido nas reivindicações.
[076]A cromatografia flash de fase normal e fase reversa foi realizada com o uso de instrumentos CombiFlash juntamente com colunas RediSep descartáveis (Teledyne ISCO). Purificações por HPLC preparativa foram realizadas com um sistema de autopurificação de HPLC/MS preparativa da Waters equipado com uma coluna XBridge Prep C18 (5 μm, 30 x 150 mm). Tipicamente, um gradiente de água/acetonitrila com ácido fórmico a 0,1% foi usado como eluente. O aquecimento por micro-ondas foi realizado com o uso de reatores de micro-ondas da Biotage. As estruturas dos produtos foram confirmadas por 1H NMR. Os espectros foram medidos com um instrumento tipo Bruker Avance 400. As análises de LC-MS foram realizadas com o uso de um equipamento Waters Acquity UPLC/MS com um detector SQD ou TQ, um instrumento Waters 2690 Micromass ZQ4000 ou um Agilent 1100 Series LC/MS.
[077]As seguintes abreviações gerais são usadas: EDCI= cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, DIPEA= N,N-disopropiletilamina, HOBt=1- hidróxi benzotriazol, DCM=diclorometano, EtOAc=acetato de etila, DMF=N,N- dimetilformamida, DCE=1,2-dicloroetano, NMP=N-metilpirrolidona, MeOD-d = metanol deuterado, CDCl3-d = clorofórmio deuterado, HATU=(1-[Bis(dimetilamino)- metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato), ACN=acetonitrila, LiHMDS=lítio hexametil-disilazida, THF= tetra-hidrofurano, BH3- DMS=dimetilssulfeto de borano. Preparação dos compostos da presente divulgação EXEMPLO 1: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotínico
[078]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,800 g, 4,56 mmol), cloridrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (1,022 g, 6,84 mmol), carbonato de potássio (1,071 g, 7,75 mmol), brometo de cobre (I) (0,033 g, 0,228 mmol), cobre (0,017 g, 0,273 mmol) e N,N-dimetil formamida (13 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 150°C durante 60 minutos em alta absorbância. DCM e água foram adicionados à mistura reagente e a mistura foi acidificada com HCl. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi evaporada para secura para produzir 1,054 g do composto do título.
[079]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 2,36 - 2,61 (m, 2 H) 3,77 (t, 2 H) 7,92 - 8,12 (m, 2 H) 8,17 - 8,30 (m, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotinamida
[080]Ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotínico (1000 mg, 3,97 mmol), diclorometano (30 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (912 mg, 4,76 mmol), 1-hidróxi benzotriazol (536 mg, 3,97 mmol), N,N- diisopropiletilamina; DIPEA (0,424 ml, 2,432 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (1,381 ml, 7,93 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH1 M, HCl 1M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 673 mg do composto do título.
[081]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,67 - 1,80 (s, 6 H) 2,34 - 2,57 (m, 2 H) 2,41 (s, 1H) 3,62 - 3,76 (m, 2 H) 5,97 (br. s., 1 H) 7,32 (dd, 1 H) 8,00 (br. s., 1 H) 8,13 (d, 1 H). EXEMPLO 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino) nicotinamida Etapa 1: 5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)ácido nicotínico
[082] Uma mistura de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,32 g, 1,42 mmol), cloridrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (0,36 g, 2,41 mmol), cobre (5,4 mg, 0,085 mmol), brometo de cobre(I) (10,2 mg, 0,071 mmol) e carbonato de potássio (0,33 g, 2,41 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 0,102 g.
[083]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,57 (qt, 2 H), 3,86 (t, 2 H), 8,36 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)-nicotinamida
[084] Uma mistura de ácido 5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotínico (102 mg, 0,34 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,039 ml, 0,37 mmol), EDCI (78 mg, 0,405), DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) e HOBt (23 mg, 0,17 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 61 mg.
[085]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H), 2,40 - 2,54 (m, 2 H), 2,42 (s, 1H), 3,72 - 3,81 (m, 2 H), 6,19 (bs, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 8,62 (t, 1 H). EXEMPLO 3: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(propilamino)benzóico
[086]Ácido 2-Amino-5-clorobenzóico (1,166 mmol, 0,2 g) foi dissolvido em DCE seco, propionaldeído (1,224 mmol, 0,089 ml) e ácido acético glacial (2,91 mmol, 0,167 ml) foram adicionados a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (2,331 mmol, 0,494 g) foi adicionado em uma porção e a mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente foi extraída com água e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com Na2CO3 aquoso e NaCl e finalmente secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 71 mg do composto do título.
[087]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,03 (t, 3 H) 1,71 (tq, 2 H) 3,17 (t, 2 H) 6,64 (d, 1 H) 7,32 (dd, 1 H) 7,93 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[088]Ácido 5-Cloro-2-(propilamino)benzóico (0,332 mmol, 71 mg), DIPEA (0,399 mmol, 0,069 ml), HOBT (0,432 mmol, 58,4 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,399 mmol, 0,042 ml), e EDCI (0,432 mmol, 83 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e extraída três vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa para produzir 35 mg do composto do título.
[089]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,99 (t, 3 H) 1,66 (tq, 2 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,07 (t, 2 H) 6,03 (br. s., 1 H) 6,59 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H). EXEMPLO 4: 5-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino)benzóico
[090]Ácido 2,5-Diclorobenzóico (1,309 mmol, 250 mg), propan-2-amina (2,62 mmol, 0,223 ml), acetato de potássio (2,62 mmol, 257 mg), acetato de cobre (II) mono-hidratado (0,131 mmol, 26,1 mg) e trietilamina (1,571 mmol, 0,219 ml) em 3 ml de DMF foram aquecidos a 180°C durante 50 min com o uso de um reator de micro-ondas. Água foi adicionada à mistura reagente e a solução foi tornada ácida com HCl e extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada e usada como tal sem qualquer purificação adicional.
[091]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,25 (d, 6 H) 3,73 (spt, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 7,81 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[092]405 mg da mistura reagente ácido 5-cloro-2-(propilamino)benzóico, DIPEA (0,682 mmol, 0,119 ml), HOBT (0,739 mmol, 100 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,682 mmol, 0,072 ml), e EDCI (0,739 mmol, 142 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro, diluída com DCM e extraída três vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa para produzir 4 mg do composto do título.
[093]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,23 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,61 (spt, 1 H) 6,00 (br. s., 1 H) 6,62 (d, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 7,24 (d, 1 H). EXEMPLO 5: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)benzóico
[094]2,5-diclorobenzoato de metila (0,975 mmol, 0,2 g), 2,2-difluoroetilamina (1,951 mmol, 0,138 ml), acetato de potássio (1,951 mmol, 191 mg), acetato de cobre (II) mono-hidratado (0,098 mmol, 0,019 g) e trietilamina (1,171 mmol, 0,163 ml) em 4 ml de DMF foram aquecidos a 180°C durante 45 min com o uso de um reator de micro-ondas. A mistura reagente foi purificada com HPLC preparativa para produzir 84,1 mg do composto do título.
[095]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,67 (td, 2 H) 6,01 (tt, 1 H) 6,86 (d, 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 7,85 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[096]Ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)benzóico (0,357 mmol, 84,1 mg), DIPEA (0,428 mmol, 0,075 ml), HOBT (0,464 mmol, 62,7 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,428 mmol, 0,045 ml), e EDCI (0,464 mmol, 89 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A mistura reagente foi agitada de um dia para o outro, diluída com DCM e extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada para secura e purificada por cromatografia de coluna para produzir 95 mg do composto do título.
[097]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,68 (s, 6 H) 2,67 (s, 1 H) 3,61 (td, 2 H) 6,00 (tt, 1 H) 6,83 (d, 1 H) 7,28 (dd, 1 H) 7,48 (d, 1 H). EXEMPLO 6: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida Etapa 1: Ácido 7-(3,3,3-Trifluoropropilamino)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico
[098]Ácido 7-Amino-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (0,512 mmol, 100 mg) foi dissolvido em 7 ml de DCE seco. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,666 mmol, 0,057 ml) e ácido acético glacial (1,281 mmol, 0,073 ml) foram adicionados a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,025 mmol, 0,217 g) foi adicionado em uma porção e a mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente foi extraída com água ácida e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para secura. O produto foi usado diretamente sem qualquer purificação adicional. O composto do título foi obtido com rendimento quantitativo.
[099]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,50 (qt, 2 H) 3,44 (t, 2 H) 4,17 □ 4,20 (m, 2 H) 4,27 □ 4,31 (m, 2 H) 6,19 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[0100]Ácido 7-(3,3,3-Trifluoropropilamino)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxílico (0,512 mmol, 149 mg), DIPEA (0,614 mmol, 0,107 ml), HOBT (0,665 mmol, 90 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,614 mmol, 0,065 ml), e EDCI (0,665 mmol, 128 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi isolada com um separador de fase, evaporada para secura e purificada por cromatografia de coluna para produzir 126 mg do composto do título.
[0101]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,66 (s, 6 H) 2,49 (qt, 2 H) 2,64 (s, 1 H) 3,37 (t, 2 H) 4,15 □ 4,21 (m, 2 H) 4,23 □ 4,32 (m, 2 H) 6,21 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H). EXEMPLO 7: 6-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida Etapa 1: ácido 6-(Isobutilamino)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico
[0102]Ácido 6-Aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (0,828 mmol, 150 mg) foi dissolvido em 7 ml de DCE seco. Isobutiraldeído (0,994 mmol, 0,091 ml) e ácido acético glacial (2,07 mmol, 0,119 ml) foram adicionados a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,656 mmol, 351 mg) foi adicionado em uma porção e a mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM, extraída com água ácida e salmoura e finalmente seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 143 mg do composto do título foram obtidos.
[0103]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,03 (d, 6 H) 1,93 (spt, 1 H) 2,99 (d, 2 H) 5,89 (s, 2 H) 6,30 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H). Etapa 2: 6-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida
[0104]Ácido 6-(Isobutilamino)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (0,603 mmol, 143 mg), DIPEA (0,723 mmol, 0,126 ml), HOBT (0,784 mmol, 106 mg), 1,1-dimetil- propargil amina (0,723 mmol, 0,076 ml), e EDCI (0,784 mmol, 150 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi isolada com um separador de fase, evaporada para secura e purificada por cromatografia de coluna para produzir 106 mg do composto do título com 58 % de rendimento.
[0105]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, 6 H) 1,66 (s, 6 H) 1,91 (tspt, 1 H) 2,63 (s, 1 H) 2,93 (d, 2 H) 5,87 (s, 2 H) 6,31 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H). EXEMPLO 8: 8-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida Etapa 1: ácido 8-(Isobutilamino)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7- carboxílico
[0106]Ácido 8-Amino-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxílico (0,717 mmol, 150 mg) foi dissolvido em 7 ml de DCE seco. Isobutiraldeído (0,860 mmol, 0,079 ml) e ácido acético glacial (1,793 mmol, 0,103 ml) foram adicionados a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,434 mmol, 304 mg) foi adicionado em uma porção e a mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM, extraída com água ácida e salmoura e finalmente seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto foi usado diretamente sem qualquer purificação adicional. O composto do título foi obtido com rendimento quantitativo.
[0107]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, 6 H) 1,92 (tspt, 1 H) 2,00 (s, 1 H) 2,14 (m, 2 H) 2,95 (d, 2 H) 4,06 (m, 2 H) 4,21 (m, 2 H) 6,26 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H). Etapa 2: 8-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida
[0108]Ácido 8-(Isobutilamino)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7- carboxílico (0,716 mmol, 190 mg), DIPEA (0,859 mmol, 0,150 ml), HOBT (0,931 mmol, 126 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,859 mmol, 0,090 ml), e EDCI (0,931 mmol, 178 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi isolada com um separador de fase, evaporada para secura e purificada por cromatografia de coluna e HPLC preparativa para produzir 129,2 mg do composto do título.
[0109]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 (d, 6 H) 1,71 (s, 6 H) 1,92 (tspt, 1 H) 2,11 □ 2,23 (m, 2 H) 2,36 (s, 1 H) 2,88 (dd, 2 H) 4,04 □ 4,14 (m, 2 H) 4,16 □ 4,25 (m, 2 H) 5,92 (s, 1 H) 6,26 (s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,49 (br. t., 1 H). EXEMPLO 9: 7-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida Etapa 1: ácido 7-(Isobutilamino)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxílico
[0110]Ácido 7-Amino-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (0,769 mmol, 150 mg) foi dissolvido em 7 ml de DCE seco. Isobutiraldeído (0,922 mmol, 0,084 ml) e ácido acético glacial (1,921 mmol, 0,110 ml) foram adicionados a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,537 mmol, 326 mg) foi adicionado em uma porção e a mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM, extraída com água ácida e salmoura e finalmente seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto foi usado diretamente sem qualquer purificação adicional. O composto do título foi obtido com rendimento quantitativo.
[0111]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, 6 H) 1,92 (tspt, 1 H) 2,93 (d, 2 H) 4,12 □ 4,20 (m, 2 H) 4,23 □ 4,31 (m, 2 H) 6,15 (s, 1 H) 7,38 (s, 1 H). Etapa 2: 7-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[0112]Ácido 7-(Isobutilamino)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (0,768 mmol, 193 mg), DIPEA (0,922 mmol, 0,161 ml), HOBT (0,998 mmol, 135 mg), 1,1-dimetil propargil amina (0,922 mmol, 0,097 ml), e EDCI (0,998 mmol, 191 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi isolada com um separador de fase, evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 178 mg do composto do título.
[0113]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,01 (d, 6 H) 1,66 (s, 6 H) 1,90 (tspt, 1 H) 2,63 (s, 1 H) 2,87 (d, 2 H) 4,14 □ 4,20 (m, 2 H) 4,22 □ 4,27 (m, 2 H) 6,16 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H). EXEMPLO 10: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida Etapa 1: ácido 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-(trifluorometil)benzóico
[0114]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzóico (1,781 mmol, 0,40 g), 2,2- difluoro-etanamina (3,56 mmol, 0,251 ml), acetato de potássio (3,56 mmol, 0,350 g), acetato de cobre (II) mono-hidratado (0,178 mmol, 36 mg), trietilamina (1,781 mmol, 0,248 ml) em 6 ml de DMF foram aquecidos a 180°C durante 25 min com o uso de um reator de micro-ondas. Água foi adicionada à mistura reagente e a solução foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia flash para produzir 238 mg do composto do título com 50 % de rendimento.
[0115]1H NMR (400 MHz, CDCh e CD3OD) δ ppm 3,68 (td, 2 H) 5,94 (tt, 1 H) 6,81 (d, 1 H) 7,58 (dd, 1 H) 8,25 (d, 1 H). Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- benzamida
[0116]Ácido 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-(trifluorometil)benzóico (0,884 mmol, 238 mg), DIPEA (1,061 mmol, 0,185 ml), HOBt (1,149 mmol, 155 mg), 1,1-dimetil- propargil amina (1,061 mmol, 0,112 ml), e EDCI (1,149 mmol, 220 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e diluída com DCM, extraída três vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa para produzir 104,5 mg do composto do título com 35 % de rendimento.
[0117]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 3,62 (tdd, 2 H) 5,89 (tt, 1 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,79 (d, 1 H) 7,47 □ 7,57 (m, 2 H) 8,32 (br. t., 1 H). EXEMPLO 11: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4-(3,3,3- trifluoropropilamino)pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: 2-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidina-5- carboxilato de Etila
[0118]4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de Etila (1,178 mmol, 0,3 g), cloridrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (2,357 mmol, 0,352 g) e trietilamina (2,357 mmol, 0,328 ml) em 2 ml EtOH foram aquecidos a 160°C durante 30 minutos com o uso de um reator de micro-ondas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com EtOAc quatro vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para secura para produzir 349 mg do composto do título.
[0119]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, 3 H) 2,55 □ 2,74 (m, 2 H) 3,80 (td, 2 H) 4,36 (q, 2 H) 8,77 (t, 1 H) 8,89 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidina-5- carboxílico
[0120]2-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidina-5-carboxilato de Etila (1,054 mmol, 349 mg), foi dissolvido em 10 ml THF e 1 ml de uma solução aquosa de NaOH 5M. A mistura reagente foi refluxada durante 2 h. O THF foi removido sob pressão reduzida e a solução foi tornada ácida e extraída com DCM três vezes. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para secura para produzir 287 mg do composto do título.
[0121]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 □ 2,73 (m, 2 H) 3,79 (td, 2 H) 8,86 (s, 1 H) 8,90 (t, 1 H) 13,99 (br. s., 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4-(3,3,3- trifluoropropilamino)pirimidina-5-carboxamida
[0122]Ácido 2-(Trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidina-5- carboxílico (0,947 mmol, 287 mg), DIPEA (1,893 mmol, 0,33 ml), HOBt (1,041 mmol, 141 mg), 1,1-dimetil propargil amina (1,893 mmol, 0,110 ml), e EDCI (1,041 mmol, 220 mg) foram dissolvidos em 5 ml de DCM. A reação foi agitada de um dia para o outro e foi, então, aquecida a 50°C durante 2 h. A mistura reagente foi diluída com DCM, extraída duas vezes com NaOH 1 M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 179,1 mg do composto do título.
[0123]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 2,44 □ 2,56 (m, 2 H) 3,82 (dt, 1 H) 6,14 (br. s., 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,98 (br. t, 1 H). EXEMPLO 12: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino) benzamida Etapa 1: 2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
[0124] Uma mistura de ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzóico (0,25 g, 1,22 mmol), EDCI (0,28 g, 1,46 mmol), DIPEA (0,425 ml, 2,44 mmol) e HOBt (82 mg, 0,609 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada durante 30 minutos. 1,1-Dimetil propargil amina (0,141 ml, 1,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante um dia, lavada com Na2CO32M, seca e evaporada e purificada por cromatografia flash para produzir 0,25 g do composto do título.
[0125]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,76 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 5,94 (bs, 2 H), 6,05 (bs, 1 H), 6,67 - 6,73 (m, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,47 - 7,51 (m, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida
[0126] Para uma solução agitada de 2-amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida (0,25 g, 0,92 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (0,15 ml, 1,8 mmol) e ácido acético glacial (0,318 ml, 5,55 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionado triacetóxi borohidreto de sódio (0,55 g, 2,6 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro e neutralizada por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado a pH 7. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC preparativa para produzir 88 mg do composto do título.
[0127]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 2,41 - 2,52 (m, 2 H), 3,46 - 3,53 (m, 2 H), 6,01 - 6,12 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 8,15 (t, 1 H). EXEMPLO 13: 4-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 4-cloro-2-(propilamino)benzoato de Metila
[0128]2-amino-4-clorobenzoato de Metila (0,5 g, 2,7 mmol), propionaldeído (0,373 ml, 5,1 mmol) e ácido acético (0,925 ml, 16 mmol) foram dissolvidos em 1,2- dicloroetano (15 ml). Triacetóxi borohidreto de sódio (1,599 g, 7,54) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para produzir 0,621 g do composto do título.
[0129]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,02 (t, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 3,11 (td, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 6,50 (dd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 7,78 (d, 2 H). Etapa 2: Ácido 4-Cloro-2-(propilamino)benzóico
[0130] Uma solução de NaOH (0,1 g, 2,6 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-2-(propilamino)benzoato de metila (0,3 g, 1,3 mmol) em THF (3 ml) e aquecida a 50°C durante 4h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água e extraído com Et2O. A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl diluída e agitada durante 20 min. O precipitado sólido nfoi filtrado e seco. Rendimento: 0,28 g.
[0131]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,03 (t, 3 H), 1,72 (m, 2 H), 3,15 (td, 2 H), 6,55 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H). Etapa 3: 4-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0132]Ácido 4-Cloro-2-(propilamino)benzóico (70 mg, 0,33 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,36 mmol), EDCI (75 mg, 0,39 mmol), DIPEA (0,114 ml, 0,66 mmol) e HOBt (22 mg, 1,64 mmol) em 5 ml de DCM foram misturados de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada e purificada por HPLC preparativa. Rendimento 29 mg.
[0133]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,00 (t, 3 H), 1,62 - 1,70 (m, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 2,38 (s, 1 H), 3,06 (td, 2 H), 6,02 (bs, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,71 (bs, 1 H). EXEMPLO 14: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- benzamida Etapa 1: 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de Metila
[0134]Ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17,5 mmol) foi adicionado para uma solução fria de 2-amino-5-clorobenzoato de metila (0,25 g, 1,35 mmol) e cianoboro- hidreto de sódio (0,18 g, 2,8 mmol) em DCM (4 ml). A temperatura foi mantida abaixo de 5°C. Hidrato de trifluoroacetaldeído (0,27 ml, 3,4 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi derramada lentamente sobre solução de bicarbonato de sódio saturada fria. O pH foi ajustado para 7 através da adição de bicarbonato de sódio sólido em porções. A mistura resultante foi agitada durante 30 min e extraída com DCM, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna para produzir 0,102 g do composto do título.
[0135]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,80 - 3,88 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 6,73 (d, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 8,15 (t, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico
[0136] Uma mistura de 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metila (0,1 g, 0,38 mmol) em THF (5 ml) com NaOH 1 M (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 3h. Posteriormente, 2 ml de solução de NaOH 1 M foram adicionados. A mistura foi agitada de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com t-butil metil éter e acidificado com solução de HCl diluída. A solução foi, em seguida, extraída com DCM (2 x 10 ml), lavada com água, seca e evaporada. Rendimento: 91 mg.
[0137]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,88 (q, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 8,03 (t, 1 H). Etapa 3: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida
[0138] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico (90 mg, 0,36 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,042 ml, 0,40 mmol), EDCI (83 mg, 0,43 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,72 mmol) e HOBt (24 mg, 0,18 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 47 mg.
[0139]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 3,79 (qd, 2 H), 6,05 (bs, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,29 - 7,30 (m, 2 H), 8,04 (t, 1 H). EXEMPLO 15: 3-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida Etapa 1: 2-Amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0140] Uma mistura de 1,1-dimetil propargil amina (0,3 ml, 2,84 mmol), ácido 2-amino-3-fluorobenzóico (0,4 g, 2,58 mmol), EDCI (0,6 g, 3,09 mmol), DIPEA (1,35 ml, 7,74 mmol) e HOBt (174 mg, 1,29 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por cromatografia flash. Rendimento: 0,38 g. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,75 (s, 6 H), 2,40 (s, 1 H), 5,64 (bs, 2 H), 6,08 (bs, 1 H), 6,56 (td, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 2 H). Etapa 2: 3-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida
[0141] Uma mistura de 2-amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (0,15 g, 0,68 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (0,112 ml, 1,29 mmol) e ácido acético glacial (0,23 ml, 4,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foi agitada. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,4 g, 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 6 dias. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para secura. HPLC preparativa produziu 6 mg do composto do título.
[0142]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,32 - 2,45 (m, 3 H), 3,57 (qd, 2 H), 6,50 (bs, 1 H), 6,61 (bs, 1 H), 6,74 (td, 1 H), 7,09 (ddd, 1 H), 7,23 - 7,25 (m, 1 H). EXEMPLO 16: 3-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0143]2-Amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (0,15 g, 0,68 mmol), propionaldeído (0,09 ml, 1,3 mmol) e ácido acético glacial (0,23 ml, 4,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foram stirred. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,4 g, 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 6 dias. NaHCO3 (aq) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram evaporadas para secura. A purificação por cromatografia flash e HPLC preparativa produziu 10 mg do composto do título.
[0144]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,95 (t, 3 H), 1,57 - 1,64 (m, 2 H), 1,74 (s, 6 H), 2,38 (s, 1 H), 3,16 (qd, 2 H), 5,42 (bs, 1 H), 6,78 (td, 1 H), 7,08 (ddd, 1 H), 7,41 (dt, 1 H), 7,45 (bs 1 H). EXEMPLO 17: 2-(Ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoato de Metila
[0145] Uma mistura de 2-amino-4,5-difluorobenzoato de metila (0,5 g, 2,7 mmol), ciclobutanona (0,383 ml, 5,1 mmol), ácido acético (0,92 ml, 16,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi agitada. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,59 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para secura. Cromatografia flash produziu 0,30 g do composto do título.
[0146]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 - 1,99 (m, 4 H), 2,40 - 2,49 (m, 2 H), 3,78 - 3,90 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 6,27 (dd, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,78 (bs, 1 H). Etapa 2: Ácido 2-(Ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzóico
[0147] Uma solução de 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoato de metila (0,3 g, 1,25 mmol) em THF (5 ml) e NaOH 1 M (15 ml) foi agitada durante um dia. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com t-butil metil éter e acidificado com solução de HCl diluída. A solução foi, em seguida, extraída com DCM (2 x 10 ml), lavada com água, seca e evaporada. Rendimento: 0,23 g.
[0148]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 - 2,03 (m, 4 H), 2,41 - 2,52 (m, 2 H), 3,82 - 3,94 (m, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 7,76 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(Ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0149] Uma mistura de ácido 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzóico (100 mg, 0,44 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,051 ml, 0,48 mmol), EDCI (101 mg ,0,53 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) e HOBt (30 mg, 0,22 mmol) em 10 ml de DCM foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 78 mg.
[0150]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,73 (m, 6 H), 1,76 - 2,01 (m, 4 H), 2,36 - 2,46 (m, 2 H), 2,40 (s, 1H), 3,74 - 3,85 (m, 1 H), 5,87 (bs, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,67 (bs, 1 H). EXEMPLO 18: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)- 5-(trifluorometil)benzamida Etapa 1: Ácido 2-(2,2,3,3,3-Pentafluoro propil amino)-5- (trifluorometil)benzóico
[0151]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzóico (0,3 g, 1,34 mmol), 2,2,3,3,3- pentafluoropropilamina (0,28 ml, 2,67 mmol), acetato de potássio (0,26 g, 2,67 mmol), acetato de cobre(II) mono-hidratado (27 mg, 0,134 mmol) e trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) em DMF (5 ml) foram aquecidos a 180°C durante 2 h com o uso de um reator de micro-ondas. A mistura diluída com acetato de etila e neutralizada com solução de HCl diluída. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O material foi purificado por cromatografia flash. Rendimento: 0,10 g.
[0152]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,99 (td, 2 H), 6,87 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 8,27 - 8,31 (m, 1 H), 8,39 (t, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-5- (trifluorometil)benzamida
[0153] Uma mistura de ácido 2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-5- (trifluorometil)benzóico (70 mg, 1 eq), 1,1-dimetil propargil amina (0,024 ml, 1,1 eq), EDCI (48 mg, 1,2 eq), DIPEA (0,07 ml, 2 eq) e HOBt (14 mg, 0,5 eq) em 10 ml de DCM foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 39 mg.
[0154]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,76 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 3,90 (td, 2 H), 6,13 (bs, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 7,50 - 7,59 (m, 2 H), 8,43 (t, 1 H). EXEMPLO 19: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)- benzamida Etapa 1: Ácido 2-(2,2,3,3,3-Pentafluoro propil amino)benzóico
[0155]Ácido 2-Bromobenzóico (0,5 g, 2,49 mmol), 2,2,3,3,3- pentafluoropropilamina (0,53 ml, 5,0 mmol), acetato de potássio (5,0 mmol), acetato de cobre(II) mono-hidratado (50 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) em DMF (5 ml) foram aquecidos a 180 °C durante 30 minutos com o uso de um reator de micro-ondas. A mistura foi neutralizada com HCl diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca, evaporada e purificada por cromatografia flash para produzir 72 mg do composto do título.
[0156]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,95 (td, 2 H), 6,73 - 6,82 (m, 2 H), 7,46 (ddd, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 2 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida
[0157] Uma mistura de ácido 2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzóico (70 mg, 1 eq), 1,1-dimetil propargil amina (0,03 ml, 1,1 eq), EDCI (60 mg, 1,2 eq), DIPEA (0,09 ml, 2 eq) e HOBt (18 mg, 0,5 eq) em 10 ml de DCM foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 33 mg.
[0158]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,39 (s, 1 H), 3,86 (td, 2 H), 6,12 (bs, 1 H), 6,70 (ddd, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 8,06 (t, 1 H). EXEMPLO 20: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoroácido nicotínico
[0159]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,199 ml, 1,709 mmol), 2,2-difluoroetilamina (0,205 ml, 2,91 mmol), cobre em pó (6,5 mg, 0,103 mmol), brometo de cobre (I) (12,0 mg, 0,085 mmol), carbonato de potássio (0,283 g, 2,051 mmol) e DMF seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 150 °C durante 1 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,335 g do composto do título foi obtido.
[0160]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,88 (td, 2 H) 5,81 - 6,13 (m, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,99 (br. s, 1 H) 8,16 (d, 1 H) Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0161]2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoroácido nicotínico (0,100 g, 0,454 mmol), 3-amino-3-metil-1-pentino cloridrato de (0,061 g, 0,454 mmol), 1-hidróxi benzotriazol (0,068 g, 0,500 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (0,096 g, 0,500 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,166 ml, 0,954 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,024 g do composto do título foi obtido.
[0162]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,06 (t, 3 H) 1,72 (s, 3 H) 1,90 (dq, 1 H) 2,16 (dq, 1 H) 2,44 (s, 1 H) 3,82 (tdd, 2 H) 5,79 - 6,13 (m, 2 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 8,04 (t, 1 H) 8,10 (d, 1 H) EXEMPLO 21: 2-(Ciclobutilamino)-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0163] Uma mistura de 2-amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (75 mg, 0,34 mmol), ciclobutanona (0,05 ml, 0,7 mmol), ácido acético glacial (0,117 ml, 2,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi agitada. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,20 g, 0,95 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante dois dias. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para secura. HPLC preparativa produziu 1,5 mg do composto do título.
[0164]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,55 - 1,71 (m, 2 H), 1,73 (s, 6 H), 1,84 - 1,97 (m, 2 H), 2,25 - 2,35 (m, 2 H), 2,38 (s, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 6,80 (td, 1 H), 7,07 (ddd, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,55 (bs, 1 H). EXEMPLO 22: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- benzamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de Metila
[0165] Uma mistura de 2-amino-5-fluorobenzoato de metila (0,5 g, 2,96 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (0,39 g, 6,2 mmol) e DCM (8 ml) foi agitada a 0°C. Ácido trifluoroacético (2,85 ml, 38,4 mmol) foi adicionado. Hidrato de trifluoroacetaldeído (0,59 ml, 2,5 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 7 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia flash. Rendimento: 18 mg.
[0166]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,82 - 3,87 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 6,74 (dd, 1 H), 7,16 (dddd, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,99 (t, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico
[0167] Uma solução de 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metila (18 mg, 0,07 mmol) em THF (3 ml) com NaOH 1 M (2 ml) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O produto bruto foi tratado com HCl diluído e o sólido separado foi seco sob vácuo. O produto bruto, contendo sais, foi usado como tal na próxima Etapa.
[0168]1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3,86 (q, 2 H), 6,87 (dd, 1 H), 7,09 (td, 1 H), 7,43 (dd, 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida
[0169] Uma mistura de ácido 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico (30 mg, 1 eq), 1,1-dimetil propargil amina (0,015 ml, 1,1 eq), EDCI (29 mg, 1,2 eq), DIPEA (0,066 ml, 3 eq) e HOBt (8,55 mg, 0,5 eq) em 5 ml de DCM foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 2,3 mg.
[0170]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 3,78 (qd, 2 H), 6,04 (bs, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,04 - 7,08 (m, 2 H), 7,80 (t, 1 H). EXEMPLO 23: 2-(Ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- benzamida
[0171]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,55 mmol), ciclobutanona (0,079 ml, 1,055 mmol)), ácido acético glacial (0,191 ml, 3,33 mmol) e 1,2-dicloroetano (4 ml) foram carregado em um frasco. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,33 g, 2,8 1,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para secura. A purificação por HPLC preparativa produziu 66 mg do composto do título.
[0172]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H), 1,78 - 2,03 (m, 4 H), 2,37 - 2,49 (m, 2 H), 2,41 (s, 1H), 3,86 - 3,99 (m, 1 H), 6,09 (bs, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 8,08 (d, 1 H). EXEMPLO 24: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzoato de Metila
[0173]2-amino-5-fluorobenzoato de Metila (0,5 g, 3,0 mmol), ciclobutanona (0,42 ml, 5,6 mmol), ácido acético glacial (1,0 ml, 17,7 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram carregado em um frasco. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,75 g, 8,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para secura. O produto bruto foi usado na próxima Etapa.
[0174]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,75 - 1,99 (m, 4 H), 2,40 - 2,48 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,88 - 3,97 (m, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 7,08 (ddd, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H). Etapa 2: ácido 2-(Ciclobutilamino)-5-fluorobenzóico
[0175] Uma solução de 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzoato de metila (0,7 g, 3,13 mmol) em THF (3 ml) com NaOH 1 M (14 ml) foi agitada a 60°C durante 4 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi diluído com terc-butil metil éter. A mistura foi acidificada pela adição de HCl 2 M. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi lavado com heptano-DCM para produzir 1,33 g de um produto bruto.
[0176]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,78 - 2,12 (m, 2 H), 2,27 - 2,41 (m, 2 H), 2,56 - 2,71 (m, 2 H), 4,04 (quin, 1 H), 7,44 (ddd, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 11,24 (bs, 2 H). Etapa 3: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0177] Uma mistura de ácido 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzóico (100 mg, 0,48 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,055 ml, 0,53 mmol), EDCI (110 mg, 0,57 mmol), DIPEA (0,17 ml, 0,96 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 40 mg.
[0178]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (s, 6 H), 1,75 - 1,98 (m, 4 H), 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 2,40 (s, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 1 H), 6,09 (bs, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,95 - 7,06 (m, 2 H), 7,29 (bs, 1 H). EXEMPLO 25: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoronicotínico
[0179] Uma mistura de ácido 2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,13 ml, 1,14 mmol), ciclobutilamina (0,14 g, 1,94 mmol), cobre em pó (4,34 mg, 0,068 mmol), brometo de cobre(I) (8,17 mg, 0,057 mmol), carbonato de potássio (0,19 g, 1,37 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida a 150°C durante 4 h com o uso de um reator de micro-ondas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 0,171 g.
[0180]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,73 - 1,83 (m, 2 H), 1,88 - 2,00 (m, 2 H), 2,39 - 2,50 (m, 2 H), 4,54 - 4,59 (m, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 8,23 (d, 1 H). Etapa 2: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0181] Uma mistura de ácido 2-(ciclobutilamino)-5-fluoronicotínico (170 mg, 0,81 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,094 ml, 0,90 mmol), EDCI (187 mg, 0,98 mmol), DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol) e HOBt (0,41 mmol) em 3 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 139 mg.
[0182]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,66 - 1,79 (m, 2 H), 1,73 (s, 6H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,33 - 2,42 (m, 2 H), 2,42 (s, 1H), 4,39 - 4,50 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H). EXEMPLO 26: 5-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino) nicotínico
[0183]Ácido 2,5-Dicloronicotínico (0,2 g, 1,04 mmol), isopropilamina (0,1 g, 1,77 mmol), cobre em pó (3,97 mg, 0,063 mmol), brometo de cobre(I) (7,47 mg, 0,052 mmol), carbonato de potássio (0,17 g, 1,25 mmol) em DMF (1 ml) foram irradiados a 150°C durante 4 h com o uso de micro-ondas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 133 mg.
[0184]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27 (d, 6 H), 4,28 - 4,37 (m, 1 H), 7,68 (bs, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0185]Ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino) nicotínico (133 mg, 0,62 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,072 ml, 0,68 mmol), EDCI (143 mg, 0,74 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,24 mmol) e HOBt (42 mg, 0,31 mmol) em 3 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (10 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 98 mg.
[0186]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,02 (d, 6 H), 2,81 (s, 1 H), 4,42 - 4,54 (m, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H). EXEMPLO 27: 5-Cloro-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(ciclobutilamino) nicotínico
[0187]Ácido 2,5-dicloronicotínico (0,2 g, 1,04 mmol), ciclobutilamina (0,13 g, 1,77 mmol), cobre em pó (3,97 mg, 0,063 mmol), brometo de cobre(I) (7,47 mg, 0,052 mmol), carbonato de potássio (0,17 g, 1,25 mmol) e DMF (1 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa. Rendimento: 0,11 g.
[0188]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 - 1,82 (m, 2 H), 1,87 - 1,99 (m, 2 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0189] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(ciclobutilamino) nicotínico (110 mg, 0,48 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,056 ml, 0,53 mmol), EDCI (112 mg, 0,58 mmol), DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) e HOBt (33 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 79 mg.
[0190]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,69 - 1,78 (m, 2 H), 1,74 (s, 6H), 1,86 - 1,99 (m, 2 H), 2,34 - 2,41 (m, 2 H), 2,42 (s, 1 H), 4,40 - 4,55 (m, 1 H), 6,16 (bs, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 28: 2-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(Isopropilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0191]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,2 g, 0,89 mmol), isopropilamina (89 mg, 1,5 mmol), cobre em pó (3,38 mg, 0,053 mmol), brometo de cobre(I) (6,36 mg, 0,044 mmol), carbonato de potássio (0,15 g, 1,06 mmol) e DMF (1 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa. Rendimento: 98 mg.
[0192]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (d, 6 H), 4,39 (spt, 1 H), 8,33 (dd, 1 H), 8,45 - 8,49 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[0193] Uma mistura de ácido 2-(isopropilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico (98 mg, 0,40 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,046 ml, 0,43 mmol), EDCI (91 mg, 0,47 mmol), DIPEA (0,14 ml, 0,79 mmol) e HOBt (27 mg, 0,20 mmol) em 3 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 61 mg.
[0194]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (d, 6 H), 1,75 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 4,27 - 4,41 (m, 1 H), 6,15 (bs, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,41 (dd, 1 H). EXEMPLO 29: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil-amino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino) nicotínico
[0195]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,2 ml, 1,71 mmol), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0,43 g, 2,91 mmol), cobre em pó (6,52 mg, 0,1 mmol), brometo de cobre(I) (12 mg, 0,085 mmol), carbonato de potássio (0,28 g, 2,05 mmol) e DMF (2 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa. Rendimento: 80 mg.
[0196]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,38 - 4,47 (td, 2 H), 8,01 (dd, 1 H), 8,23 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino) nicotinamida
[0197] Uma mistura de ácido 5-fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino) nicotínico (80 mg, 0,28 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,032 ml,0,30 mmol), EDCI (64 mg, 0,33 mmol), DIPEA (0,097 ml,0,56 mmol) e HOBt (19 mg, 0,14 mmol) em 3 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (5 ml) foi adicionado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 33 mg.
[0198]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 4,28 (tdd, 2 H), 6,07 (bs, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,17 (t, 1 H). EXEMPLO 30: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil- amino)benzamida Etapa 1: Ácido 5-Metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzóico
[0199]Ácido 2-Bromo-5-metilbenzóico (0,5 g), 2,2,3,3,3- pentafluoropropilamina (0,49 ml), acetato de potássio (0,46 g), acetato de cobre(II) mono-hidratado (46 mg) e trietilamina (0,39 ml) em DMF (2 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 180°C durante 2 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e neutralizada com solução de HCl diluída. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O material foi purificado por cromatografia flash. Rendimento: 46 mg.
[0200]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 3,91 (t, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 7,26 - 7,29 (m, 1 H), 7,83 (m, 2 H). Etapa 2: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil- amino)benzamida
[0201] Uma mistura de ácido 5-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzóico (42 mg, 0,15 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,02 ml, 0,16 mmol), EDCI (34 mg, 0,18 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,30 mmol) e HOBt (10 mg, 0,07 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 16 mg.
[0202]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,39 (s, 1 H), 3,77 - 3,90 (m, 2 H), 6,11 (bs, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,81 (t, 1 H). EXEMPLO 31: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino) benzamida Etapa 1: Ácido 5-Fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzóico
[0203]2-bromo-5-fluorobenzoato de Metila (0,32 ml), 2,2,3,3,3- pentafluoropropilamina (0,46 ml), acetato de potássio (0,42 g), acetato de cobre(II) mono-hidratado (43 mg) e trietilamina (0,36 ml) e DMF (2 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 180°C durante 2 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e neutralizada com solução de HCl diluída. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa de coluna. Rendimento: 69 mg.
[0204]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,06 (t, 2 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,19 (ddd, 1 H), 7,61 (dd, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-benzamida
[0205] Uma mistura de ácido 5-fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzóico (69 mg, 0,24 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,028 ml, 0,26 mmol), EDCI (55 mg, 0,29 mmol), DIPEA (0,084 ml, 0,48 mmol) e HOBt (16 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada de um dia para o outro. Água (5 ml) foi adicionado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 27 mg.
[0206]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,40 (s, 1 H), 3,83 (td, 2 H), 6,08 (bs, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 7,03 - 7,11 (m, 2 H), 7,72 (t, 1 H). EXEMPLO 32: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) nicotínico
[0207]Ácido 2,5-Dicloronicotínico (0,3 g, 1 eq), 2,2-difluoroetilamina (0,19 ml, 1,7 eq), cobre em pó (5,96 mg, 0,06 eq), brometo de cobre(I) (11 mg, 0,05 eq), carbonato de potássio (0,26 g, 1,2 eq) e DMF (1 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 0,176 g.
[0208]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,91 (td, 2 H), 6,03 (tt, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0209] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) nicotínico (176 mg, 0,74 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,086 ml, 0,82 mmol), EDCI (171 mg, 0,89 mmol), DIPEA (0,26 ml, 1,49 mmol) e HOBt (50 mg, 0,37 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 33 mg.
[0210]1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 3,83 (tdd, 2 H), 5,96 (tt, 1 H), 6,06 (bs, 1H), 7,52 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,28 (t, 1 H). EXEMPLO 33: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino) nicotínico
[0211]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,2 ml, 1 eq), 2,2,2- trifluoroetilamina (0,23 ml, 1,7 eq), cobre (6,52 mg, 0,06 eq), brometo de cobre(I) (12 mg, 0,05 eq), carbonato de potássio (0,28 g, 1,2 eq) e DMF (1 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 0,41 g.
[0212]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,32 (q, 2 H), 7,99 (dd, 1 H), 8,22 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)nicotinamida
[0213] Uma mistura de ácido 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotínico (100 mg, 0,42 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,05 ml, 0,46 mmol), EDCI (97 mg, 0,50 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) e HOBt (28 mg, 0,21 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (5 ml) foi adicionado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por cromatografia flash. Rendimento: 60 mg.
[0214]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,75 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 4,21 (qd, 2 H), 6,05 (bs, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,22 (t, 1 H). EXEMPLO 34: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- nicotinamida Etapa 1: Etil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato
[0215] Etil-2-cloronicotinato (0,803 ml, 5,39 mmol) e 2,2,2-trifluoroetilamina (1,291 ml, 16,16 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 150°C durante 3 horas em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 1,275 g do composto do título.
[0216]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,39 (t, 3 H) 4,23 - 4,43 (m, 4 H) 6,66 (dd, 1 H) 8,17 (dd, 1 H) 8,29 (m, 2 H) Etapa 2: Etil-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato
[0217] Etil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato (3,45 g, 13,90 mmol), N- clorosuccinimida (2,227 g, 16,68 mmol) e N,N-dimetilformamida (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi acidificada com solução de HCl 1 M. A fase ácida aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila e uma vez com DCM. A fase orgânica foi evaporada para secura e DCM foi adicionado. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, seca e evaporada para secura para produzir 4,0 g do composto do título.
[0218]1H NMR (400 MHz, CCDI3-d) δ ppm 1,34 - 1,47 (t, 3 H) 4,19 - 4,45 (m, 4 H) 8,08 - 8,18 (m, 1 H) 8,20 - 8,35 (m, 2 H). Etapa3: ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino) nicotínico
[0219]A mistura de etil-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato (5,25 g, 18,68 mmol), hidróxido de potássio (3,14 g, 56,0 mmol), metanol (25 ml) e água (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi acidificada com solução de HCl 5 M. A precipitação formada foi filtrada e lavada uma vez com água. A precipitação foi seca em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir 4,4 g do composto do título.
[0220]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 4,34 (q, 2 H) 8,18 (d, 1 H) 8,26 (d, 1 H) Etapa 4: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)nicotinamida
[0221]Ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotínico (2,2 g, 8,66 mmol), DCM (15 ml), EDCI (1,992 g, 10,39 mmol), HOBt (1,17 g, 8,66 mmol), DIPEA (3,02 ml, 17,32 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (1,185 ml, 11,26 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com solução de NaOH 1 M, uma vez com solução de HCl 1 M e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 1,6 g do composto do título.
[0222]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 4,22 (m, 2 H) 6,04 (br. s., 1 H) 7,54 (d, 1 H) 8,18 (d, 1 H) 8,42 (br. s., 1 H) EXEMPLO 35: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2,2,2-Trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0223]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,3 g, 1 eq), 2,2,2-trifluoroetil-amina (0,18 ml, 1,7 eq), cobre (5,07 mg, 0,06 eq), brometo de cobre(I) (9,5 mg, 0,05 eq), carbonato de potássio (0,22 g, 1,2 eq) em DMF (1 ml) foram colocados em um frasco de reação de micro-ondas e irradiados a 150°C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 42 mg.
[0224]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,47 (q, 2 H), 8,31 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,90 (bs, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil) nicotinamida
[0225] Uma mistura de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotínico (42 mg, 0,146 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,017 ml, 0,16 mmol), EDCI (33 mg, 0,18 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol) e HOBt (9,85 mg, 0,07 mmol) em 1 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (5 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi lavada com 2M Na2CO3, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 21 mg.
[0226]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,77 (s, 6 H), 2,44 (s, 1 H), 4,29 (qd, 2 H), 6,14 (bs, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,87 (t, 1 H). EXEMPLO 36: 5-Ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato de Metila
[0227]2-amino-5-cianobenzoato de Etila (0,3 g, 1,7 mmol), ciclobutanona (0,24 ml, 3,2 mmol) e ácido acético glacial (0,58 ml, 10,2 mmol) em 1,2-Dicloroetano (5 ml) foram agitados sob N2. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,011 g, 4,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. NaHCO3 (aq) foi adicionado. A mistura com extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram secas e evaporadas. Cromatografia flash produziu 0,114 g do composto do título.
[0228] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,80 - 2,05 (m, 4 H), 2,43 - 2,53 (m, 2 H), 3,88 (s, 3H), 3,95 - 4,03 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,49 ddd, 1 H), 8,19 (dd, 1 H), 8,39 (d, 1 H). Etapa ácido 2: 5-Ciano-2-(ciclobutilamino)benzóico
[0229] Uma solução de 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato de metila (0,114 g, 0,50 mmol) em THF (3 ml) e NaOH 1 M (3 ml) foi agitada de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com t-butil metil éter e acidificado com solução de HCl diluída. Os solventes foram evaporados. O produto bruto foi usado como tal.
[0230]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 - 1,95 (m, 4 H), 2,39 - 2,47 (m, 2 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,55 (bs, 1 H), 13,30 (bs, 1H). Etapa 3: 5-Ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0231] Uma mistura de ácido 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzóico (100 mg, 0,46 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,054 ml, 0,51 mmol), EDCI (106 mg, 0,56 mmol), DIPEA (0,24 ml, 1,39 mmol) e HOBt (31 mg, 0,23 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 61 mg.
[0232]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,74 (d, 6 H), 1,77 - 2,06 (m, 4 H), 2,41 (s, 1H), 2,36 - 2,49 (m, 2 H), 3,92 (sxt, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 6,55 (bs, 1H), 7,42 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H).
[0233] EXEMPLO 37: 4-Ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: Metil-4-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato
[0234]Metil-2-amino-4-cianobenzoato (0,3 g, 1,70 mmol), ciclobutanona (0,24 ml, 3,24 mmol) e ácido acético glacial (0,585 ml, 10,22 mmol) em 1,2- dicloroetano (5 ml) foram agitados sob N2. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,011 g, 4,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante dois dias. NaHCO3 (aq) foi adicionado. A mistura com extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram secas e evaporadas. Cromatografia flash produziu 0,152 g do composto do título.
[0235]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,80 - 2,02 (m, 4 H), 2,44 - 2,53 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,90 - 3,96 (m, 1 H), 6,77 - 6,81 (m, 2 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,97 (bs, 1 H). Etapa 2: ácido 4-Ciano-2-(ciclobutilamino)benzóico
[0236] Uma solução de metil-4-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato (0,152 g, 0,66 mmol) em THF (3 ml) e NaOH 1 M (4 ml) foi agitada de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com t- butil metil éter e acidificado com solução de HCl diluída. A solução foi evaporada. O produto bruto foi usado como tal.
[0237]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 - 1,90 (m, 4 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,09 (bs, 1 H) 13,33 (bs, 1 H). Etapa 3: 4-Ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0238] Uma mistura de ácido 4-ciano-2-(ciclobutilamino)benzóico (150 mg, 0,69 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,080 ml, 0,76 mmol), EDCI (160 mg, 0,83 mmol), DIPEA (0,36 ml, 2,08 mmol) e HOBt (47 mg, 0,35 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 68 mg.
[0239]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 1,77 - 1,99 (m, 4 H), 2,41 (s, 1H), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), 3,79 - 3,91 (m, 1 H), 6,27 (bs, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,73 - 6,78 (m, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H). EXEMPLO 38: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico
[0240] Uma mistura de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzóico (2 g, 8,4 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1,15 ml, 14,3 mmol), cobre (32 mg, 0,51 mmol), brometo de cobre(I) (61 mg, 0,42 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10,1 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 150°C durante 2,5 h. A mistura reagente foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 0,60 g.
[0241]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4,03 (q, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H). Etapa 2: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida
[0242] Uma mistura de ácido 4,5-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico (1,2 g, 4,70 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,54 ml, 5,2 mmol), EDCI (1,08 g, 5,64 mmol), DIPEA (1,64 ml, 9,4 mmol) e HOBt (0,32 g, 2,35 mmol) em DCM (20 ml) e DMF (2 ml) foi agitada durante um dia. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por cromatografia flash preparativa. Rendimento: 1,27 g.
[0243]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,74 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 3,74 (qd, 2 H), 5,93 (bs, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 8,16 (t, 1 H). EXEMPLO 39: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil) benzamida Etapa 1: ácido 2-(2,2,2-Trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)benzóico
[0244] Uma mistura de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzóico (0,4 g, 1,78 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,24 ml, 3,03 mmol), cobre (6,8 mg, 0,11 mmol), brometo de cobre(I) (13 mg, 0,089 mmol), carbonato de potássio (0,29 g, 2,1 mmol) e DMF (1 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 30 mg.
[0245]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,28 - 4,39 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,65 (bs, 1 H), 13,49 (s, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)- benzamida
[0246] Uma mistura de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzóico (30 mg, 0,10 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,012 ml, 0,12 mmol), EDCI (24 mg, 0,12 mmol), DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) e HOBt (7 mg, 0,05 mmol) em 2 ml foi agitada de um dia para o outro. Água (3 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 17 mg.
[0247]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,76 (s, 6 H), 2,42 (s, 1 H), 3,85 (qd, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 2 H), 8,48 (t, 1 H). EXEMPLO 40: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Metil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico
[0248] Uma mistura de ácido 2-bromo-5-metilbenzóico (0,4 g, 1,86 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,25 ml, 3,16 mmol), cobre (7,1 mg, 0,11 mmol), brometo de cobre(I) (13 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (0,3 g, 2,23 mmol) e DMF (1 ml) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 135 mg.
[0249]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,11 - 4,22 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,02 (t, 1 H), 12,82 (bs, 1 H). Etapa 2: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida
[0250] Uma mistura de ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzóico (135 mg, 0,58 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,07 ml, 0,64 mmol), EDCI (133 mg, 0,70 mmol), DIPEA (0,2 ml, 1,16 mmol) e HOBt (39 mg, 0,29 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 83 mg.
[0251]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 2,39 (s, 1 H), 3,75 (qd, 2 H), 6,18 (bs, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 7,07 - 7,16 (m, 2 H), 7,85 (t, 1 H). EXEMPLO 41: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotínico
[0252] Uma mistura de ácido 2,5-dicloro nicotínico (0,25 g, 1,30 mmol), cloridrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (0,33 g, 2,21 mmol), cobre (4,96 mg, 0,078 mmol), brometo de cobre(I) (9,3 mg, 0,065 mmol), carbonato de potássio (0,3 g, 2,21 mmol) e DMF (2 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico 0,5 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa. Rendimento: 58 mg.
[0253]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 3,70 (q, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 8,30 (bs, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 13,52 (bs, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- nicotinamida
[0254] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotínico (58 mg, 0,22 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,025 ml, 0,24 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,075 ml,0,43 mmol) e HOBt (15 mg, 0,11 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 2M, evaporada para secura e purificada por HPLC preparativa. Rendimento: 57 mg.
[0255]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (s, 6 H), 2,41 (s, 1 H), 2,42 - 2,51 (m, 2 H), 3,66 - 3,73 (m, 2 H), 6,08 (bs, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,17 (t, 1 H). EXEMPLO 42: 2-(Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Butilamino)-4,5-difluorobenzóico
[0256]Butiraldeído (0,164 ml, 1,820 mmol) e ácido acético, glacial (0,248 ml, 4,33 mmol) foram adicionados a ácido 2-amino-4,5-difluorobenzóico (0,3 g, 1,733 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0oC. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,735 g, 3,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e as camadas resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1M e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,374 g do composto do título foi obtido.
[0257]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,98 (t, 3 H) 1,46 (dq, 2 H) 1,67 (quin, 2 H) 3,14 (t, 2 H) 6,42 (dd, 1 H) 7,30 - 7,83 (m, 2 H). Etapa 2: 2-(Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0258]ácido 2-(Butilamino)-4,5-difluorobenzóico (0,100 g, 0,436 mmol), 2- metilbut-3-in-2-amina (0,043 ml, 0,436 mmol), HOBt (0,065 g, 0,480 mmol), EDCI (0,092 g, 0,480 mmol) e DIPEA (0,084 ml, 0,480 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,029 g do composto do título foi obtido.
[0259]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (t, 3 H) 1,37 - 1,50 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 2 H) 1,72 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,05 (t, 2 H) 5,90 (br. s., 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,50 (br. s, 1 H). EXEMPLO 43: 5-Bromo-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Bromo-2-(2-metóxi etilamino)benzóico
[0260] 1,1,2-Trimetóxi etano (0,268 ml, 2,081 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,69 mmol) e água (0,2 ml) foram aquecidos a 50°C durante 10 min. A mistura resfriada, juntamente com ácido acético, glacial (0,298 ml, 5,20 mmol) foi adicionada lentamente a ácido 2-amino-5-bromobenzóico (0,450 g, 2,081 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,882 g, 4,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída com Na2CO3 1M. A fase aquosa resultante foi acidificada por HCl 2 M e extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa. 0,180 g do composto do título foi obtido.
[0261]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,39 (t, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,64 (t, 2 H) 6,62 (d, 1 H) 7,44 (dd, 1 H) 8,06 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Bromo-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)benzamida
[0262]ácido 5-Bromo-2-(2-metóxi etilamino)benzóico (0,100 g, 0,365 mmol), cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (0,078 g, 0,474 mmol), HOBt (0,054 g, 0,401 mmol), EDCI (0,077 g, 0,401 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,401 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO3 1M, secas sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,044 g do composto do título foi obtido.
[0263]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (t, 6 H) 1,84 - 1,96 (m, 2 H) 2,26 (dq, 2 H) 2,41 (s, 1 H) 3,31 (q, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,58 (t, 2 H) 5,91 (br. s., 1 H) 6,60 (d, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 7,39 (d, 1 H). EXEMPLO 44: 5-Cloro-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2-metóxi etilamino)benzóico
[0264] 1,1,2-Trimetóxi etano (0,268 ml, 2,081 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,69 mmol) e água (0,2 ml) foram aquecidos a 50°C durante 10 min. A mistura resfriada, juntamente com ácido acético, glacial (0,298 ml, 5,20 mmol) foi adicionada lentamente a ácido 2-amino-5-clorobenzóico (0,357 g, 2,081 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,323 g, 6,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa. 0,044 g do composto do título foi obtido.
[0265]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,41 (t, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,66 (t, 2 H) 6,68 (d, 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 7,93 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)benzamida
[0266]ácido 5-Cloro-2-(2-metóxi etilamino)benzóico (0,044 g, 0,192 mmol), cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (0,041 g, 0,249 mmol), HOBt (0,028 g, 0,211 mmol), EDCI (0,040 g, 0,211 mmol) e DIPEA (0,037 ml, 0,211 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO31M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,012 g do composto do título foi obtido.
[0267]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (t, 6 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 2,21 - 2,31 (m, 2 H) 2,42 (s, 1 H) 3,31 (q, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 3,59 (t, 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) 6,64 (d, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H). EXEMPLO 45: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(2-metóxi etilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(2-metóxi etilamino)benzóico
[0268] 1,1,2-Trimetóxi etano (0,268 ml, 2,081 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,69 mmol) e água (0,2 ml) foram aquecidos a 50°C durante 10 min. A mistura resfriada, juntamente com ácido acético, glacial (0,298 ml, 5,20 mmol) foi adicionada lentamente a ácido 2-amino-4,5-difluorobenzóico (0,360 g, 2,081 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,323 g, 6,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa. 0,188 g do composto do título foi obtido.
[0269]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,36 (t, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,65 (t, 2 H) 6,48 (dd, 1 H) 7,54 - 8,00 (m, 2 H). Etapa 2: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(2-metóxi etilamino)benzamida
[0270]Ácido 4,5-Difluoro-2-(2-metóxi etilamino)benzóico (0,100 g, 0,433mmol), cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (0,092 g, 0,562 mmol), HOBt (0,064 g, 0,476 mmol), EDCI (0,091 g, 0,476 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,476 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,079 g do composto do título foi obtido.
[0271]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,03 (t, 6 H) 1,84 - 1,95 (m, 2 H) 2,24 (dq, 2 H) 2,42 (s, 1 H) 3,26 (q, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,59 (t, 2 H) 5,86 (br. s., 1 H) 6,47 (dd, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,35 (br. s., 1 H). EXEMPLO 46: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)-5-(trifluoro- metil)benzamida Etapa 1: ácido 2-(2-Metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)benzóico
[0272] 1,1,2-Trimetóxi etano (0,268 ml, 2,081 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,69 mmol) e água (0,2 ml) foram aquecidos a 50°C durante 10 min. Cooled mixture juntamente com ácido acético, glacial (0,298 ml, 5,20 mmol) foi adicionada lentamente a ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzóico (0,427 g, 2,081 mmol) em 1,2- dicloroetano (10 ml) a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,323 g, 6,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e Os solventes foram evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa. 0,253 g do composto do título foi obtido.
[0273]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 3 H) 3,39 - 3,46 (m, 2 H) 3,51 - 3,62 (m, 2 H) 6,93 (d, 1 H) 7,63 (dd, 1 H) 8,03 (dd, 1 H) 8,38 (br. s., 1 H) 13,22 (br. s, 1 H). Etapa 2: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)- benzamida
[0274]ácido 2-(2-Metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)benzóico (0,100 g, 0,380 mmol), cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (0,081 g, 0,494 mmol), HOBt (0,056 g, 0,418 mmol), EDCI (0,080 g, 0,418 mmol) e DIPEA (0,139 ml, 0,798 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO3 1M, secas sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,069 g do composto do título foi obtido.
[0275]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,05 (t, 6 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 2 H) 2,44 (s, 1 H) 3,34 - 3,43 (m, 5 H) 3,61 (t, 2 H) 6,01 (br. s, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 7,44 - 7,55 (m, 2 H) 7,81 (t, 1 H). EXEMPLO 47: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-5-iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzamida Etapa 1: ácido 5-Iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzóico
[0276] 1,1,2-Trimetóxi etano (0,268 ml, 2,081 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,69 mmol) e água (0,2 ml) foram aquecidos a 50°C durante 10 min. A mistura resfriada juntamente com ácido acético, glacial (0,298 ml, 5,20 mmol) foi adicionada lentamente a ácido 2-amino-5-iodobenzóico (0,547 g, 2,081 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,323 g, 6,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e Os solventes foram evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa. 0,206 g do composto do título foi obtido.
[0277]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,29 (s, 3 H) 3,30 - 3,37 (m, 2 H) 3,49 - 3,59 (m, 2 H) 6,64 (d, 1 H) 7,59 (dd, 1 H) 7,69 - 8,29 (m, 2 H) 12,84 (br. s, 1 H). Etapa 2: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-5-iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzamida
[0278]ácido 5-Iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzóico (0,100 g, 0,311mmol), cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (0,066 g, 0,405 mmol), HOBt (0,046 g, 0,343 mmol), EDCI (0,066 g, 0,343 mmol) e DIPEA (0,114 ml, 0,654 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,076 g do composto do título foi obtido.
[0279]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,03 (t, 6 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 2,25 (dq, 2 H) 2,42 (s, 1 H) 3,27 - 3,34 (m, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 3,58 (t, 2 H) 5,90 (br. s, 1 H) 6,49 (d, 1 H) 7,36 (br. s., 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,53 (d, 1 H). EXEMPLO 48: 2-(2-Metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida
[0280]Ácido 2-(2-Metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)benzóico (0,100 g, 0,380 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,044 ml, 0,418 mmol), HOBt (0,056 g, 0,418 mmol), EDCI (0,080 g, 0,418 mmol) e DIPEA (0,073 ml, 0,418 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,080 g do composto do título foi obtido.
[0281]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,34 - 3,42 (m, 5 H) 3,59 - 3,64 (m, 2 H) 6,10 (br. s., 1 H) 6,73 (d, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H). EXEMPLO 49: 2-(Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzóico
[0282]Butiraldeído (0,168 ml, 1,862 mmol) e ácido acético, glacial (0,254 ml, 4,43 mmol) foram adicionados a metil-2-amino-5-fluorobenzoato (0,3 g, 1,774 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0oC. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,752 g, 3,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e as camadas resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1M e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,289 g do composto do título foi obtido.
[0283]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,97 (t, 3 H) 1,41 - 1,52 (m, 2 H) 1,62 - 1,71 (m, 2 H) 3,16 (q, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 6,58 - 6,64 (m, 1 H) 7,10 (dddd, 1 H) 7,47 (br. s., 1 H) 7,55 - 7,60 (dd, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzóico
[0284] Hidróxido de lítio (0,061 g, 2,57 mmol) foi adicionado a 2-(butilamino)- 5-fluorobenzoato de metila (0,289 g, 1,283 mmol) em THF (8 ml) e água (2 ml) a 0oC. A mistura reagente foi refluxada durante 8 h. O THF foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água e lavado uma vez com DCM. Depois disso, a fase de água foi acidificada com HCl 5 M e extraída 3 vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,253 g do composto do título foi obtido.
[0285]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, 3 H) 1,32 - 1,45 (m, 2 H) 1,51 - 1,62 (m, 2 H) 3,15 (t, 2 H) 6,74 (dd, 1 H) 7,27 (ddd, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 10,20 (br. s, 1 H). Etapa 3: 2-(Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0286]Ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzóico (0,100 g, 0,473 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,055 ml, 0,521 mmol), HOBt (0,070 g, 0,521 mmol), EDCI (0,100 g, 0,521 mmol) e DIPEA (0,091 ml, 0,521 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,037 g do composto do título foi obtido.
[0287]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 0,95 (t, 3 H) 1,37 - 1,50 (m, 2 H) 1,56 - 1,69 (m, 2 H) 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,10 (t, 2 H) 6,05 (br. s., 1 H) 6,58 - 6,65 (m, 1 H) 7,00 - 7,07 (m, 2 H) 7,12 (br. s., 1 H). EXEMPLO 50: 5-Iodo-2-(2-metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida
[0288]Ácido 5-Iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzóico (0,100 g, 0,311mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,036 ml, 0,343 mmol), HOBt (0,046 g, 0,343 mmol), EDCI (0,066 g, 0,343 mmol) e DIPEA (0,060 ml, 0,343mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,071 g do composto do título foi obtido.
[0289]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 3,26 - 3,33 (m, 2 H) 3,37 (s, 3 H) 3,57 (t, 2 H) 6,08 (br. s, 1 H) 6,47 (d, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 2 H). EXEMPLO 51: 5-Fluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isobutilamino)nicotínico
[0290]2-cloro-5-fluoronicotinato de Metila (0,4 g, 2,11 mmol), isobutilamina (1,258 ml, 12,66 mmol) e etanol (4 ml) foram aquecidos por irradiação em microondas a 160°C durante 30 min. Após concentração para secura, a mistura bruta foi purificada por cromatografia flash para produzir uma mistura de metil e etil ésteres. Esta mistura foi dissolvida em THF (3 ml), hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,0 ml, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 5 h. O THF foi evaporado e o resíduo foi acidificado com HCl 1 M. Os sólidos foram filtrados e secos sob pressão reduzida. 0,072 g do composto do título foi obtido.
[0291]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, 6 H) 1,80 - 1,93 (m, 1 H) 3,26 (d, 2 H) 7,89 (dd, 1 H) 8,07 (br. s., 1 H) 8,29 (d, 1 H) 13,35 (br. s, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0292]Ácido 5-Fluoro-2-(isobutilamino)nicotínico (0,072 g, 0,339 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,037 ml, 0,373 mmol), HOBt (0,050 g, 0,373 mmol), EDCI (0,072 g, 0,373 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,373 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,080 g do composto do título foi obtido.
[0293]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 0,98 (d, 6 H) 1,75 (s, 6 H) 1,92 (dquin, 1 H) 2,41 (s, 1 H) 3,26 (dd, 2 H) 5,95 (br. s., 1 H) 7,28 - 7,32 (m, 1 H) 7,87 (br. s., 1 H) 8,11 (d, 1 H). EXEMPLO 52: 5-Fluoro-2-(isopentilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isopentilamino)nicotínico
[0294]2-cloro-5-fluoronicotinato de Metila (0,266 g, 1,403 mmol), isoamilamina (0,980 ml, 8,42 mmol) e etanol (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 160°C durante 30 min. O solvente foi evaporado e resíduo foi dissolvido em THF (5 ml). O hidróxido de sódio aquoso 2M (2,105 ml, 4,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2,5 h. Após a agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, THF foi evaporado e o resíduo foi acidificado com HCl 1 M. Os sólidos foram filtrados e secos sob pressão reduzida. 0,152 g do composto do título foi obtido.
[0295]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,93 (d, 6 H) 1,48 - 1,58 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,44 - 3,52 (m, 2 H) 7,81 - 7,99 (m, 2 H) 8,16 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isopentilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0296]Ácido 5-Fluoro-2-(isopentilamino) nicotínico (0,100 g, 0,442 mmol), 1,1-dimetilpropargil-amina (0,048 ml, 0,486 mmol), HOBt (0,066 g, 0,486 mmol), EDCI (0,093 g, 0,486 mmol) e DIPEA (0,085 ml, 0,486 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,081 g do composto do título foi obtido.
[0297]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,94 (d, 6 H) 1,48 - 1,58 (m, 2 H) 1,65 - 1,76 (m, 7 H) 2,41 (s, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 2 H) 5,94 (br. s., 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 7,73 (br. s., 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 53: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2-(trifluorometóxi)- etilamino)benzamida Etapa 1: S,S'-Dimetil O,O'-2,2'-óxi-bis(etano-2,1-di-il) dicarbonoditioato
[0298] Hidróxido de sódio aquoso (50 %, 97,0 ml, 1844 mmol) foi adicionado lentamente a dietilenoglicol (7,0 ml, 73,7 mmol) e sulfato de tetrabutilamonio (50 %, 5,30 ml, 4,61 mmol). Após 10 min de agitação à temperatura ambiente, dissulfeto de carbono (97 ml, 1605 ml) foi lentamente adicionado. Finalmente, iodometano (10,10 ml, 162 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4,5 h à temperatura ambiente. 20 ml de água foram cautelosamente adicionados e a mistura foi bem agitada. As fases foram separadas e fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 2 vezes com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 15,07 g do composto do título foi obtido.
[0299]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,58 (s, 6 H) 3,86 - 3,90 (m, 4 H) 4,74 - 4,78 (m, 4 H). Etapa 2: 1-(Trifluorometóxi)-2-(2-(trifluorometóxi)etóxi)etano
[0300]Complexo de HF-piridina (70 %, 45,5 ml, 1750 mmol) foi adicionado a 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (55,4 g, 194 mmol) em DCM seco (170 ml) a - 78°C sob atmosfera de N2. S,S'-dimetil O,O'-2,2'-óxi-bis(etano-2,1-di-il) dicarbonoditioato (9,1 g, 31,8 mmol) em DCM seco (60 ml) foi adicionado gota a gota e mistura reagente foi deixada aquecer naturalmente lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi derramada em gelo triturado e saturado com NaCl. Solução aquosa saturada de NaHSO3 foi adicionada até que a cor mudou para amarelo claro após a fase de separação. A fase aquosa foi adicionalmente extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHSO3 aquoso saturado frio e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por destilação. 3,874 g do composto do título foi obtido.
[0301]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,73 - 3,78 (m, 4 H) 4,09 - 4,13 (m, 4 H). Etapa 3: 2-(Trifluorometóxi)etil trifluorometanossulfonato
[0302] 1-(Trifluorometóxi)-2-(2-(trifluorometóxi)etóxi)etano (3,874 g, 16,00 mmol), anidrido trifluorometanossulfônico (10,50 ml, 62,4 mmol) e ácido tríflico (0,382 ml, 4,32 mmol) foram aquecidos durante 2 dias a 60°C sob atmosfera de N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por destilação. 4,222 g do composto do título foi obtido.
[0303]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,25 - 4,31 (m, 2 H) 4,67 - 4,72 (m, 2 H). Etapa 4: ácido 5-Fluoro-2-(2-(trifluorometóxi)etilamino)benzóico
[0304]Ácido 2-Amino-5-fluorobenzóico (0,100 g, 0,645 mmol) e trietilamina (0,180 ml, 1,289 mmol) foram adicionados a 2-(trifluorometóxi)etil trifluorometanossulfonato (0,376 g, 1,289 mmol) em THF (10 ml) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o final de semana após o que 0,100 g (0,343 mmol) de 2-(trifluorometóxi)etiltrifluoro-metanossulfonato foi adicionado e mistura reagente foi aquecida a 40°C durante 4 h. 5 ml de água foram adicionados e pH foi ajustado para 4. A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 2-(trifluorometóxi)etil-5- fluoro-2-((2-(trifluorometóxi)etil)amino)benzoato como um intermediário. Para 2- (trifluorometóxi)etil 5-fluoro-2-((2-(trifluorometóxi)etil)amino)benzoato em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2M (0,645 ml, 1,289 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 5 h. O THF foi evaporado e o resíduo foi acidificado com HCl 1 M. Os sólidos foram filtrados e secos sob pressão reduzida. 0,073 g do composto do título foi obtido.
[0305]1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,58 (t, 2 H) 4,22 (t, 2 H) 6,81 (dd, 1 H) 7,19 (ddd, 1 H) 7,60 (dd, 1 H). Etapa 5: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2-(trifluorometóxi)etilamino)- benzamida
[0306]Ácido 5-Fluoro-2-(2-(trifluorometóxi)etilamino)benzóico (0,075 g, 0,281 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,032 ml, 0,309 mmol), HOBt (0,042 g, 0,309 mmol), EDCI (0,059 g, 0,309 mmol) e DIPEA (0,054 ml, 0,486 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,045 g do composto do título foi obtido.
[0307]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,49 (q, 2 H) 4,10 (t, 2 H) 6,07 (br. s., 1 H) 6,65 (dd, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H). EXEMPLO 54: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzóico
[0308]4,4,4-Trifluorobutiraldeído (0,305 ml, 2,90 mmol) e ácido trifluoroacético (0,215 ml, 2,90 mmol) foram adicionados a ácido 2-amino-5- fluorobenzóico (0,3 g, 1,934 mmol) em DCM seco (5 ml) a 0oC. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,615 g, 2,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e as camadas resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1M e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,299 g do composto do título foi obtido.
[0309]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H) 2,16 - 2,31 (m, 2 H) 3,31 (t, 2 H) 6,64 (dd, 1 H) 7,19 (ddd, 1 H) 7,68 (dd, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4- trifluorobutilamino)benzamida
[0310]Ácido 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzóico (0,100 g, 0,377 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,044 ml, 0,415 mmol), HOBt (0,056 g, 0,415 mmol), EDCI (0,080 g, 0,415 mmol) e DIPEA (0,072 ml, 0,415 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,078 g do composto do título foi obtido.
[0311]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 1,84 - 1,96 (m, 2 H) 2,12 - 2,28 (m, 2 H) 2,40 (s, 1 H) 3,21 (t, 2 H) 6,03 (br. s., 1 H) 6,56 - 6,65 (m, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 2 H) 7,12 - 7,47 (m, 1 H). EXEMPLO 55: 3,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 3,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0312]3,3,3-Trifluoropropanal (0,224 ml, 2,60 mmol) e ácido trifluoroacético (0,193 ml, 2,60 mmol) foram adicionados a ácido 2-amino-3,5-difluorobenzóico (0,3 g, 1,733 mmol) em DCM seco (5 ml) a 0oC. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,551 g, 2,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e as camadas resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1M e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,414 g do composto do título foi obtido.
[0313]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,36 - 2,50 (m, 2 H) 3,67 (td, 2 H) 7,04 (ddd, 1 H) 7,55 (ddd, 1 H). Etapa 2: 3,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida
[0314]Ácido 3,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (0,100 g, 0,372 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,043 ml, 0,409 mmol), HOBt (0,055 g, 0,409 mmol), EDCI (0,078 g, 0,409 mmol) e DIPEA (0,071 ml, 0,409 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,084 g do composto do título foi obtido.
[0315]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,31 - 2,46 (m, 3 H) 3,41 (td, 2 H) 5,29 (br. s., 1 H) 6,93 (ddd, 1 H) 7,22 (ddd, 1 H) 7,52 (br. s., 1 H). EXEMPLO 56: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0316]ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,3 g, 1,330 mmol), 2,2-difluoroetilamina (0,159 ml, 2,261 mmol), cobre em pó (5,1 mg, 0,080 mmol), brometo de cobre (I) (9,5 mg, 0,067 mmol), carbonato de potássio (0,221 g, 1,596 mmol) e DMF seco (1 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 150°C durante 1 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,164 g do composto do título foi obtido.
[0317]1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,99 (td, 2 H) 5,88 - 6,23 (m, 1 H) 8,37 (dd, 1 H) 8,50 - 8,55 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[0318]Ácido 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico (0,164 g, 0,607 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,070 ml, 0,668 mmol), HOBt (0,090 g, 0,668 mmol), EDCI (0,128 g, 0,668 mmol) e DIPEA (0,116 ml, 0,668 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2,5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M eNa2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,059 g do composto do título foi obtido.
[0319]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,76 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 3,91 (tdd, 2 H) 5,78 - 6,22 (m, 2 H) 7,70 (d, 1 H) 8,44 (dd, 1 H) 8,75 (br. s., 1 H). EXEMPLO 57: 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoronicotínico
[0320]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,3 g, 1,709 mmol), 2,2- difluoropropilamina cloridrato de (0,225 g, 1,709 mmol), cobre em pó (6,5 mg, 0,103 mmol), brometo de cobre (I) (12,0 mg, 0,085 mmol), carbonato de potássio (0,638 g, 4,61 mmol) e DMF seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 140°C durante 30 min. 0,225 g (1,709 mmol) de cloridrato de 2,2-difluoropropilamina foi adicionado e a irradiação de micro-ondas foi continuada a 140°C durante 30 min. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,076 g do composto do título foi obtido.
[0321]1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,62 (t, 3 H) 3,99 (t, 2 H) 7,98 (dd, 1 H) 8,19 (d, 1 H). Etapa 2: 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0322]Ácido 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoronicotínico (0,076 g, 0,325 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,357 mmol), HOBt (0,048 g, 0,357 mmol), EDCI (0,068 g, 0,357 mmol) e DIPEA (0,062 ml, 0,357 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2,5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M eNa2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,061 g do composto do título foi obtido.
[0323]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,62 (t, 3 H) 1,75 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 3,94 (td, 2 H) 5,99 (br. s., 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 8,07 - 8,15 (m, 2 H). EXEMPLO 58: 2-(3,3-Difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(3,3-Difluoropropilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0324]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,12 g, 0,532 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (0,117 g, 0,532 mmol), cobre em pó (2,0 mg, 0,032 mmol), brometo de cobre (I) (3,8 mg, 0,027 mmol), carbonato de potássio (0,162 g, 1,170 mmol) e DMF seco (1 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 150°C durante 1 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,043 g do composto do título foi obtido.
[0325]1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,16 - 2,26 (m, 2 H) 3,73 (t, 2 H) 5,76 - 6,11 (m, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 8,45 - 8,49 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(3,3-Difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida
[0326]ácido 2-(3,3-Difluoropropilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico (0,043 g, 0,151 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,018 ml, 0,166 mmol), HOBt (0,022 g, 0,166 mmol), EDCI (0,032 g, 0,166 mmol) e DIPEA (0,029 ml, 0,166 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,030 g do composto do título foi obtido.
[0327]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,13 - 2,28 (m, 2 H) 2,43 (s, 1 H) 3,70 (q, 2 H) 5,76 - 6,18 (m, 2 H) 7,67 (d, 1 H) 8,44 (dd, 1 H) 8,53 - 8,68 (m, 1 H). EXEMPLO 59: 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino) nicotínico
[0328]Ácido 2,5-Dicloronicotínico (0,3 g, 1,564 mmol), 2,2- difluoropropilamina cloridrato de (0,121 g, 0,920 mmol), cobre em pó (3,5 mg, 0,055 mmol), brometo de cobre (I) (6,6 mg, 0,046 mmol), carbonato de potássio (0,343 g, 2,483 mmol) e DMF seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 140°C durante 30 min. 0,10 g (0,760 mmol) de cloridrato de 2,2-difluoropropilamina e 1 ml de DMF foi adicionado e a irradiação de micro-ondas foi continuada durante 1h a 170°C e durante 2 h a 180°C. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,061 g do composto do título foi obtido.
[0329]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,62 (t, 3 H) 3,99 (t, 2 H) 8,15 (d, 1 H) 8,21 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0330]Ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino) nicotínico (0,061 g, 0,243 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,028 ml, 0,268 mmol), HOBt (0,036 g, 0,268 mmol), EDCI (0,051 g, 0,268 mmol) e DIPEA (0,047 ml, 0,268 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,015 g do composto do título foi obtido.
[0331]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,61 (t, 3 H) 1,74 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 3,94 (td, 2 H) 6,06 (br. s., 1 H) 7,52 (d, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,30 (t, 1 H). EXEMPLO 60: 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino) nicotínico
[0332]Ácido 2,5-Dicloronicotínico (0,166 g, 0,867 mmol), 3,3-difluoropropan- 1-amina cloridrato de (0,190 g, 0,867 mmol), cobre em pó (3,3 mg, 0,052 mmol), brometo de cobre (I) (6,2 mg, 0,043 mmol), carbonato de potássio (0,263 g, 1,906 mmol) e DMF seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 170°C durante 2 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,029 g do composto do título foi obtido.
[0333]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,20 (ttd, 2 H) 3,68 (t, 2 H) 5,75 - 6,17 (m, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,21 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0334]ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino) nicotínico (0,029 g, 0,116 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,013 ml, 0,127 mmol), HOBt (0,017 g, 0,127 mmol), EDCI (0,024 g, 0,127 mmol) e DIPEA (0,022 ml, 0,127 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,015 g do composto do título foi obtido.
[0335]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,18 (ttd, 2 H) 2,42 (s, 1 H) 3,63 (td, 2 H) 5,75 - 6,13 (m, 2 H) 7,49 (dd, 1 H) 8,08 - 8,24 (m, 2 H). EXEMPLO 61: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino) benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(neopentilamino)benzóico
[0336]Ácido 4,5-Difluoroantranílico (0,5 g, 2,89 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram resfriados para 0°C. Trimetilacetaldeído (0,329 ml, 3,03 mmol) e ácido acético, glacial (0,413 ml, 7,22 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,224 g, 5,78 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi extraída com Na2CO3 1M e salmoura. As fases aquosas básicas foram combinadas e acidificadas com HCl. A fase ácida aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases de DCM combinadas foram secas e evaporadas para secura para produzir 0,556 g do composto do título.
[0337]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,04 (s, 9 H) 2,92 (s, 2 H) 6,32 - 6,53 (m, 1 H) 7,77 (m, 2 H). Etapa 2: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida
[0338]Ácido 4,5-Difluoro-2-(neopentilamino)benzóico (100 mg, 0,411 mmol), DCM (3 ml), EDCI (95 mg, 0,493 mmol), HOBt (27,8 mg, 0,206 mmol), DIPEA (0,143 ml, 0,822 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,048 ml, 0,452 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 80 mg do composto do título.
[0339]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,93 - 1,06 (m, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 2,84 (d, 2 H) 5,74 - 5,99 (m, 1 H) 6,42 (dd, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 1 H) 7,56 (br. s., 1 H). EXEMPLO 62: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: Ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzóico
[0340]Ácido 4,5-Difluoroantranílico (0,5 g, 2,89 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram resfriados para 0°C. Isobutiraldeído (0,277 ml, 3,03 mmol) e ácido acético, glacial (0,413 ml, 7,22 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (1,224 g, 5,78 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi extraída com Na2CO3 1M e salmoura. As fases aquosas básicas foram combinadas e acidificadas com HCl. A fase ácida aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases de DCM combinadas foram secas e evaporadas para secura para produzir para produzir 0,593 g do composto do título.
[0341]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,97 - 1,08 (s, 6 H) 1,97 (dt, 1 H) 2,97 (d, 2 H) 6,42 (dd, 1 H) 7,77 (dd, 2 H). Etapa 2: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0342]Ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzóico (100 mg, 0,436 mmol), DCM (3 ml), EDCI (100 mg, 0,523 mmol), HOBt (29,5 mg, 0,218 mmol), DIPEA (0,152 ml, 0,873 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,050 ml, 0,480 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 87 mg do composto do título.
[0343]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,93 - 1,05 (s, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 1,92 (dt, 1 H) 2,39 (s, 1 H) 2,87 (dd, 2 H) 5,88 (br. s., 1 H) 6,28 - 6,48 (m, 1 H) 7,03 - 7,20 (m, 1 H) 7,60 (br. s., 1 H). EXEMPLO 63: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0344]Ácido 4,5-Difluoroantranílico (100 mg, 0,578 mmol), DCM (3 ml), EDCI (133 mg, 0,693 mmol), HOBt (39,0 mg, 0,289 mmol), DIPEA (0,201 ml, 1,155 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,067 ml, 0,635 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 64 mg do composto do título.
[0345]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 5,52 (br. s., 2 H) 5,91 (br. s., 1 H) 6,44 (dd, 1 H) 7,11 (dd, 1 H). Etapa 2: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0346]2-Amino-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (64 mg, 0,269 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Propionaldeído (0,021 ml, 0,282 mmol) e ácido acético, glacial (0,038 ml, 0,672mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (114 mg, 0,537 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C e a mistura foi lavada com água, Na2CO3 1M e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 44 mg do composto do título.
[0347]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,00 (t, 3 H) 1,61 - 1,70 (m, 2 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,03 (td, 2 H) 5,87 (br. s., 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 7,53 (d, 1 H). EXEMPLO 64: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0348]Ácido Antranílico (100 mg, 0,729 mmol), DCM (3 ml), EDCI (168 mg, 0,875 mmol), HOBt (49,3 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,254 ml, 1,458 mmol) e 1,1- dimetil propargil amina (0,084 ml, 0,802 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 69 mg do composto do título.
[0349]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,69 - 1,82 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 5,53 (br. s., 2 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,57 - 6,72 (m, 2 H) 7,16 - 7,30 (m, 2 H). Etapa 2: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0350]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (69 mg, 0,341 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Butiraldeído (0,032 ml, 0,358 mmol) e ácido acético, glacial (0,049 ml, 0,853mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (145 mg, 0,682 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C e a mistura foi lavada com água, Na2CO3 1M e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 58 mg do composto do título.
[0351]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,95 (t, 3 H) 1,44 (dq, 2 H) 1,59 - 1,69 (m, 2 H) 1,73 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 3,13 (td, 2 H) 6,06 (br. s., 1 H) 6,54 (td, 1 H) 6,67 (d, 1 H) 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,42 - 7,58 (m, 1 H). EXEMPLO 65: 2-(Etilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0352]2-Amino-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (100 mg, 0,420 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Acetaldeído (0,026 ml, 0,462 mmol) e ácido acético, glacial (0,060 ml, 1,049mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (178 mg, 0,840 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C e a mistura foi lavada com água, Na2CO3 1M e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 69 mg do composto do título.
[0353]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,28 (t, 3 H) 1,65 - 1,80 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,10 (qd, 2 H) 5,89 (br. s., 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,47 (br. s., 1 H). EXEMPLO 66: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida
[0354]Ácido 4,5-Difluoroantranílico (5 g, 28,9 mmol) e diclorometano (75 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (3,73 ml, 43,3 mmol) e ácido acético, glacial (4,13 ml, 72,2 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (12,24 g, 57,8 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura reagente foi lavada três vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 7,64 g do composto do título. LC/MS [M+1] 270,1 Etapa 2: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida
[0355]Ácido 4,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (7,64 g, 28,4 mmol), diclorometano (100 ml), EDCI (6,53 g, 34,1 mmol), HOBt (3,84 g, 28,4 mmol), DIPEA (12,36 ml, 71,0 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (3,88 ml, 36,9 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e HCl 1 M e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi cristalizado a partir de mistura de isopropanol/heptano para produzir 5,58 g do composto do título.
[0356]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,68 - 1,78 (m, 6 H) 2,35 - 2,52 (m, 2 H) 2,40 (s, 1H) 3,39 (td, 2 H) 5,90 (br. s., 1 H) 6,41 (dd, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,75 (br. s., 1 H). EXEMPLO 67: 4,5-Difluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida
[0357]2-Amino-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (100 mg, 0,420 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Acetona (0,037 ml, 0,504 mmol) e ácido acético, glacial (0,072 ml, 1,259mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (356 mg, 1,679 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante quatro noites. A mistura reagente foi resfriada para 0°C e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 15 mg do composto do título.
[0358]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,23 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,51 (dq, 1 H) 5,89 (br. s., 1 H) 6,42 (dd, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 7,40 (d, 1 H). EXEMPLO 68: N-(3,5-Dimetil-hex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)- benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3,5-dimetil-hex-1-ino
[0359]Cloreto de cobre(II) (3,14 g, 31,7 mmol, cloreto de cálcio anidro (4,40 g, 39,6 mmol) e liga de cobre-titânio (40 mg, 79 mmol) foram resfriados para 0°C e cloreto de hidrogênio concentrado frio (33,4 ml, 396 mmol) foi adicionado. 3,5- Dimetil-1-hexin-3-ol (11,64 ml, 79 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reagente foi agitada a 0°C durante duas horas. As camadas foram separadas e a fase do produto foi lavada duas vezes com HCl 5 M e uma vez com água. O produto foi destilado a vácuo para produzir 7,72 g do composto do título.
[0360]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,04 (dd, 6 H) 1,77 - 1,96 (m, 5 H) 1,97 - 2,11 (m, 1 H) 2,65 (s, 1 H). Etapa 2: cloridrato de 3,5-Dimetil-hex-1-in-3-amina
[0361]Cloreto de ferro (III) (0,086 g, 0,532 mmol) foi adicionado a amônia líquida a frio (-78°C) (cerca de 25 ml). Mais amônia (cerca de 60 ml) foi adicionada e sódio (1,285 g, 55,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente em pequenos pedaços. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 15 minutos e 3-cloro-3,5-dimetil-hex-1- ino (7,7 g, 53,2 mmol) em dietil éter (20 ml) foi adicionado lentamente. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 3 horas, diluída com dietil éter (75 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, água fria (70 ml) foi adicionada cuidadosamente gota por gota e agitada durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4 e evaporadas para secura. HCl /EtOAc a 10% (32,3 ml, 80 mmol) foi adicionado ao resíduo de evaporação, a mistura foi agitada por um tempo e evaporada para secura. O resíduo de evaporação foi triturado com dietil éter e o precipitado sólido foi filtrado e seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir 6,15 g do composto do título.
[0362]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,05 (t, 6 H) 1,71 (s, 3 H) 1,72 - 2,03 (m, 3 H) 2,64 (s, 1 H). Etapa 3: N-(3,5-Dimetil-hex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)benzamida
[0363]Ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzóico (100 mg, 0,436 mmol), DCM (3 ml), EDCI (100 mg, 0,523 mmol), HOBt (29,5 mg, 0,218 mmol), DIPEA (0,228 ml, 1,309 mmol) e cloridrato de 3,5-dimetil-hex-1-in-3-amina (92 mg, 0,567 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 81 mg do composto do título.
[0364]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,93 - 1,07 (m, 12 H) 1,68 - 1,81 (m, 4 H) 1,93 (tt, 2 H) 2,10 (dd, 1 H) 2,43 (s, 1 H) 2,87 (dd, 2 H) 5,88 (s, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 7,43 - 7,57 (m, 1 H). EXEMPLO 69: N-(3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)- benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3,4-dimetilpent-1-ino
[0365]Cloreto de cobre(II) (3,32 g, 33,5 mmol, cloreto de cálcio anidro (4,65 g, 41,9 mmol) e liga de cobre-titânio (40 mg, 84 mmol) foram resfriados para 0°C e cloreto de hidrogênio concentrado frio (35,4 ml, 419 mmol) foi adicionado. 3,5- Dimetil-1-pentin-3-ol (11,49 ml, 84 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reagente foi agitada a 0°C durante duas horas. As camadas foram separadas e a fase do produto foi lavada duas vezes com HCl 5 M e uma vez com água. O produto foi destilado a vácuo para produzir 7,25 g do composto do título.
[0366]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,13 (dd, 6 H) 1,81 (s, 3 H) 2,06 (dt, 1 H) 2,64 (s, 1 H). Etapa 2: cloridrato de 3,4-Dimetilpent-1-in-3-amina
[0367]Cloreto de ferro (III) (0,089 g, 0,551 mmol) foi adicionado à amônia líquida (-78°C) fria (cerca de 25 ml). Mais amônia (cerca de 60 ml) foi adicionada e sódio (1,331 g, 57,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente em pequenos pedaços. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 15 minutos e 3-cloro-3,4-dimetilpent-1- ino (7,2 g, 55,1 mmol) em dietil éter (20 ml) foi adicionado lentamente. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 3 horas, diluída com dietil éter (75 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, água fria (70 ml) foi adicionada cuidadosamente gota por gota e agitada durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4 e evaporadas para secura. HCl /EtOAc a 10% (32,3 ml, 80 mmol) foi adicionado ao resíduo de evaporação, a mistura foi agitada por um tempo e evaporada para secura. O resíduo de evaporação foi triturado com dietil éter e o precipitado sólido foi filtrado e seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir 6,15 g do composto do título.
[0368]1HNMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,13 (dd, 6 H) 1,61 (s, 3 H) 2,05 (m, 1 H) 3,31 (s, 1 H). Etapa 3: N-(3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)benzamida
[0369]Ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzóico (100 mg, 0,436 mmol), DCM (3 ml), EDCI (100 mg, 0,524 mmol), HOBt (29,5 mg, 0,218 mmol), DIPEA (0,228 ml, 1,309 mmol) e cloridrato de 3,4-dimetilpent-1-in-3-amina (84 mg, 0,567 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 86 mg do composto do título.
[0370]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,92 - 1,14 (m, 12 H) 1,71 (d, 3 H) 1,85 - 2,02 (m, 1 H) 2,41 (s, 1 H) 2,54 (m, 1 H) 2,81 - 2,94 (m, 2 H) 5,87 (br. s., 1 H) 6,31 - 6,49 (m, 1 H) 7,02 - 7,20 (m, 1 H) 7,48 (br. s., 1 H). EXEMPLO 70: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)-N-(3-metil-hex-1-in-3- il)benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3-metil-hex-1-ino
[0371]Cloreto de cobre(II) (3,53 g, 35,7 mmol, cloreto de cálcio anidro (4,95 g, 44,6 mmol) e liga de cobre-titânio (40 mg, 89 mmol) foram resfriados para 0°C e cloreto de hidrogênio concentrado frio (37,6 ml, 446 mmol) foi adicionado. 3-Metil-1- hexin-3-ol (11,19 ml, 89 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reagente foi agitada a 0°C durante duas horas. As camadas foram separadas e a fase do produto foi lavada duas vezes com HCl 5 M e uma vez com água. O produto foi destilado a vácuo para produzir 7,24 g do composto do título.
[0372]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 0,98 (t, 3 H) 1,58 - 1,72 (m, 2 H) 1,81 - 1,85 (s, 3 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 2,63 (s, 1 H). Etapa 2: cloridrato de 3-Metil-hex-1-in-3-amina
[0373]Cloreto de ferro (III) (0,089 g, 0,551 mmol) foi adicionado à amônia líquida (-78°C) fria (cerca de 25 ml). Mais amônia (cerca de 60 ml) foi adicionada e sódio (1,331 g, 57,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente em pequenos pedaços. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 15 minutos e 3-cloro-3-metil-hex-1-ino (7,2 g, 55,1 mmol) em dietil éter (20 ml) foi adicionado lentamente. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 4 horas, diluída com dietil éter (75 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, água fria (70 ml) foi adicionada cuidadosamente gota por gota e agitada durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4 e evaporadas para secura. HCl/EtOAc a 10% (33,5 ml, 83 mmol) foi adicionado ao resíduo de evaporação, a mistura foi agitada por um tempo e evaporada para secura. O resíduo de evaporação foi triturado com dietil éter e o precipitado sólido foi filtrado e seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir 6,32 g do composto do título.
[0374]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,04 (t, 3 H) 1,52 - 1,65 (m, 5 H) 1,71 - 1,93 (m, 2 H) 3,30 (s, 1 H). Etapa 3: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)-N-(3-metil-hex-1-in-3-il)benzamida
[0375]Ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzóico (100 mg, 0,436 mmol), DCM (3 ml), EDCI (100 mg, 0,524 mmol), HOBt (29,5 mg, 0,218 mmol), DIPEA (0,228 ml, 1,309 mmol) e cloridrato de 3-metil-hex-1-in-3-amina (84 mg, 0,567 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 90 mg do composto do título.
[0376]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,94 - 1,03 (m, 9 H) 1,45 - 1,59 (m, 2 H) 1,72 (s, 3 H) 1,76 - 1,98 (m, 2 H) 2,10 (m, 1 H) 2,40 (s, 1 H) 2,87 (dd, 2 H) 5,83 (s, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 7,11 (dd, 1 H) 7,51 (d, 1 H). EXEMPLO 71: 4-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida Etapa 1: ácido 4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0377]Ácido 2-Amino-4-fluorobenzóico (200 mg, 1,289 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,144 ml, 1,676 mmol) e ácido acético, glacial (0,148 ml, 2,58 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (683 mg, 3,22 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 172 mg do composto do título.
[0378]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 2,39 - 2,55 (m, 2 H) 3,50 (m, 2 H) 6,24 - 6,45 (m, 2 H) 7,88 - 8,06 (m, 2 H). Etapa 2: 4-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida
[0379]Ácido 4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (170 mg, 0,677 mmol), DCM (3 ml), EDCI (156 mg, 0,812 mmol), HOBt (91 mg, 0,677 mmol), DIPEA (0,236 ml, 1,354 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,093 ml, 0,880 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 59 mg do composto do título.
[0380]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 2,40 - 2,54 (m, 2 H) 3,34 - 3,50 (m, 2 H) 5,98 (br. s., 1 H) 6,23 - 6,39 (m, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 8,05 (br. s., 1 H). EXEMPLO 72: N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil- amino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida
[0381]Ácido 2-Amino-4-(trifluorometil)benzóico (1 g, 4,87 mmol), DCM (30 ml), EDCI (1,121 g, 5,85 mmol), HOBt (0,659 g, 4,87 mmol), DIPEA (1,698 ml, 9,75 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,667 ml, 6,34 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 1,519 g do composto do título.
[0382]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 5,72 (br. s., 2 H) 6,27 (s, 1 H) 6,74 - 6,83 (m, 1 H) 6,87 (m, 1 H) 7,37 (d, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)-benzamida
[0383]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,370 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3- Trifluoropropanal (0,041 ml, 0,481 mmol) e ácido acético, glacial (0,042 ml, 0,740mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (196 mg, 0,925 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,041 ml) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada durante quatro horas. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,041 ml) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por HPLC preparativa e finalmente por cromatografia flash para produzir 36 mg do composto do título.
[0384]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 2,42 - 2,53 (m, 2 H) 3,48 (td, 2 H) 6,09 (br. s., 1 H) 6,78 - 6,93 (m, 2 H) 7,41 (d, 1 H) 7,75 - 7,91 (m, 1 H). EXEMPLO 73: 4-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 4-Metóxi-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0385]Ácido 2-Amino-4-metóxibenzóico (200 mg, 1,196 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,134 ml, 1,555 mmol) e ácido acético, glacial (0,137 ml, 2,393 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (634 mg, 2,99 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 154 mg do composto do título.
[0386]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 2,40 - 2,55 (m, 2 H) 3,51 (t, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 6,09 (m, 1 H) 6,26 (m, 1 H) 7,80 - 7,95 (m, 2 H). Etapa 2: 4-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida
[0387]Ácido 4-Metóxi-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (150 mg, 0,570 mmol), DCM (3 ml), EDCI (131 mg, 0,684 mmol), HOBt (77 mg, 0,570 mmol), DIPEA (0,199 ml, 1,140 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,078 ml, 0,741 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 63 mg do composto do título.
[0388]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 2,39 - 2,53 (m, 2 H) 3,35 - 3,51 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 5,95 (br. s., 1 H) 6,12 (d, 1 H) 6,17 (dd, 1 H) 8,09 (t, 1 H). EXEMPLO 74: 4-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: ácido 4-Metóxi-2-(propilamino)benzóico
[0389]Ácido 2-Amino-4-metóxibenzóico (200 mg, 1,196 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Propionaldeído (0,113 ml, 1,555 mmol) e ácido acético, glacial (0,137 ml, 2,393 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (634 mg, 2,99 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 116 mg do composto do título.
[0390]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm1,03 (t, 3 H) 1,72 (m, 2 H) 3,15 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 6,10 (d, 1 H) 6,19 (dd, 1 H) 7,92 (m, 2 H). Etapa 2: 4-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0391]Ácido 4-Metóxi-2-(propilamino)benzóico (116 mg, 0,554 mmol), DCM (3 ml), EDCI (128 mg, 0,665 mmol), HOBt (74,9 mg, 0,554 mmol), DIPEA (0,193 ml, 1,109 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,076 ml, 0,721 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 43 mg do composto do título.
[0392]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,00 (t, 3 H) 1,62 - 1,80 (m, 8 H) 2,37 (s, 1 H) 3,02 - 3,17 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 5,92 (br. s., 1 H) 6,04 - 6,17 (m, 2 H) 7,18 - 7,31 (m, 1 H) 7,88 (br. s., 1 H).
[0393] EXEMPLO 75: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)benzamida
[0394]Ácido 2-Amino-5-(trifluorometóxi)benzóico (500 mg, 2,261 mmol), DCM (15 ml), EDCI (520 mg, 2,71 mmol), HOBt (306 mg, 2,261 mmol), DIPEA (0,788 ml, 4,52 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,309 ml, 2,94 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 563 mg do composto do título.
[0395]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,24 (br. s 2 H) 2,41 (s, 1 H) 5,56 (d, 1 H) 6,65 (d, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 7,17 (d, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil- amino)benzamida
[0396]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometóxi)benzamida (100 mg, 0,349 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3- Trifluoropropanal (0,039 ml, 0,454 mmol) e ácido acético, glacial (0,040 ml, 0,699mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (185 mg, 0,873 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,039 ml) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada durante quatro horas. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,039 ml) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash e duas vezes por HPLC preparativa para produzir 15 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,41 - 2,51 (m, 2 H) 3,37 - 3,52 (m, 2 H) 5,99 (br. s., 1 H) 6,55 - 6,71 (m, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,70 (br. s., 1 H).
[0397] EXEMPLO 76: 5-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropil- amino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-5-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0398]ácido 2-Amino-5-metóxibenzóico (500 mg, 2,99 mmol), DCM (15 ml), EDCI (688 mg, 3,59 mmol), HOBt (404 mg, 2,99 mmol), DIPEA (1,042 ml, 5,98 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,409 ml, 3,89 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 165 mg do composto do título.
[0399]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 5,12 (br. s., 2 H) 6,22 (br. s., 1 H) 6,63 - 6,68 (m, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H). Etapa 2: 5-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida
[0400]2-Amino-5-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (80 mg, 0,344 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,039 ml, 0,448 mmol) e ácido acético, glacial (0,039 ml, 0,689mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (182 mg, 0,861 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 61 mg do composto do título.
[0401]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,38 - 2,50 (m, 3 H) 3,42 (t, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 6,19 (br. s., 1 H) 6,65 (d, 1 H) 6,88 - 7,03 (m, 3 H). EXEMPLO 77: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0402]Ácido 2-Amino-5-metilbenzóico (200 mg, 1,196 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,148 ml, 1,720 mmol) e ácido acético, glacial (0,151ml, 2,65 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (701 mg, 3,31 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 308 mg do composto do título.
[0403]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 2,37 - 2,57 (m, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 6,61 (d, 1 H) 7,25 - 7,29 (m, 1 H) 7,77 - 7,86 (m, 1 H). Etapa 2: 5-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida
[0404]ácido 5-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (308 mg, 1,246 mmol),
[0405] DCM (3 ml), EDCI (287 mg, 1,495 mmol), HOBt (168 mg, 1,246 mmol), DIPEA (0,434 ml, 2,492 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,170 ml, 1,620 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 195 mg do composto do título.
[0406]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,68 - 1,80 (m, 6 H) 2,25 (s, 3 H) 2,32 - 2,54 (m, 3 H) 3,35 - 3,51 (m, 2 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,59 (d, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 1 H). EXEMPLO 78: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropil- amino)benzamida Etapa 1: ácido 5-(Metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0407]ácido 2-Amino-5-metilmercaptobenzóico (146 mg, 0,797 mmol) e 1,2- dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,089 ml, 1,036 mmol) e ácido acético, glacial (0,091ml, 1,594 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (422 mg, 1,992 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 186 mg do composto do título.
[0408]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 2,37 - 2,60 (m, 2 H) 2,44 (s, 3H) 3,55 (t, 2 H) 6,66 (d, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 7,60 - 7,89 (m, 1 H) 8,04 (d, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida
[0409]Ácido 4-(Metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (186 mg, 0,666 mmol), DCM (3 ml), EDCI (153 mg, 0,799 mmol), HOBt (90 mg, 0,666 mmol), DIPEA (0,232 ml, 1,332 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,091 ml, 0,866 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 123 mg do composto do título.
[0410]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ 1,73 (s, 6 H) 2,35 - 2,52 (m, 6 H) 3,45 (t, 2 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,58 - 6,69 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 7,68 - 7,84 (m, 1 H). EXEMPLO 79: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1 ácido: 2-(3,3,3-Trifluoropropilamino)benzóico
[0411]Ácido Antranílico (250 mg, 1,823 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,204 ml, 2,370 mmol) e ácido acético, glacial (0,261ml, 4,56 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (773 mg, 3,65 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada três vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 410 mg do composto do título.
[0412]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 2,39 - 2,56 (m, 2 H) 3,55 (t, 2 H) 6,64 - 6,76 (m, 2 H) 7,44 (m, 1 H) 7,55 - 7,90 (m, 1 H) 8,02 (dd, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida
[0413]Ácido 2-(3,3,3-Trifluoropropilamino)benzóico (410 mg, 1,758 mmol), DCM (3 ml), EDCI (404 mg, 2,110 mmol), HOBt (238 mg, 1,758 mmol), DIPEA (0,613 ml, 3,52 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,241 ml, 2,286 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 221 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 2,40 - 2,51 (m, 2 H) 3,36 - 3,55 (m, 2 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,57 - 6,74 (m, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,74 (t, 1 H). EXEMPLO 80: 2-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Isobutilamino)benzóico
[0414]Ácido Antranílico (250 mg, 1,823 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram resfriados para 0°C. Isobutiraldeído (0,216 ml, 2,370 mmol) e ácido acético, glacial (0,313ml, 5,47 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (1545 mg, 7,29 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada três vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 439 mg do composto do título.
[0415]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,98 - 1,09 (m, 6 H) 1,98 (dt, 1 H) 3,03 (d, 2 H) 6,51 - 6,71 (m, 2 H) 7,37 (m, 1 H) 7,92 - 8,06 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0416]Ácido 2-(Isobutilamino)benzóico (352 mg, 1,822 mmol), DCM (3 ml), EDCI (419 mg, 2,186 mmol), HOBt (246 mg, 1,822 mmol), DIPEA (0,635 ml, 3,64 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,249 ml, 2,368 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 244 mg do composto do título.
[0417]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,99 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 1,86 - 2,03 (m, 1 H) 2,38 (s, 1 H) 2,95 (dd, 2 H) 6,05 (br. s., 1 H) 6,47 - 6,58 (m, 1 H) 6,66 (dd, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 2 H) 7,60 (br. s., 1 H). EXEMPLO 81: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida Etapa 1: Ácido 2-(Neopentilamino)benzóico
[0418]Ácido Antranílico (250 mg, 1,823 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Trimetilacetaldeído (0,257 ml, 2,370 mmol) e ácido acético, glacial (0,261ml, 4,56 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (773 mg, 3,65 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada três vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 387 mg do composto do título.
[0419]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,05 (s, 9 H) 2,99 (s, 2 H) 6,57 (m, 1 H) 6,70 (dd, 1 H) 7,37 (m, 1 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida
[0420]Ácido 2-(Neopentilamino)benzóico (378 mg, 1,824 mmol), DCM (3 ml), EDCI (420 mg, 2,188 mmol), HOBt (246 mg, 1,824 mmol), DIPEA (0,635 ml, 3,65 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,249 ml, 2,371 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com HCl 1 M. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 272 mg do composto do título.
[0421]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,96 - 1,07 (m, 9 H) 1,68 - 1,80 (m, 6 H) 2,37 (s, 1 H) 2,92 (d, 2 H) 6,04 (br. s., 1 H) 6,46 - 6,58 (m, 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 7,18 - 7,38 (m, 2 H) 7,52 (d, 1 H). EXEMPLO 82: 2-(terc-Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: Ácido 2-(terc-Butilamino)-4,5-difluorobenzóico
[0422]Ácido 2-Bromo-4,5-difluorobenzóico (250 mg, 1,055 mmol), terc- butilamina (0,222 ml, 2,110 mmol), acetato de potássio (207 mg, 2,110 mmol), acetato de cobre (II) mono-hidratado (21,06 mg, 0,105 mmol), trietilamina (0,176 ml, 1,266 mmol) e N,N-dimetil formamida (3 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 180°C durante 10 minutos em alta absorbância. DCM foi adicionado à mistura reagente e o produto foi extraído duas vezes com água. A fase aquosa foi acidificada com HCl 1 M e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 223 mg do composto do título. LC/MS [M-1] 228,0 Etapa 2: 2-(terc-Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il) benzamida
[0423]Ácido 2-(terc-Butilamino)-4,5-difluorobenzóico (223 mg, 0,973 mmol), DCM (3 ml), EDCI (224 mg, 1,167 mmol), HOBt (131 mg, 0,973 mmol), DIPEA (0,424 ml, 2,432 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,133 ml, 1,265 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 6 mg do composto do título.
[0424]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,35 (s, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 6,46 (br. s., 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H). EXEMPLO 83: 4-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0425]Ácido 2-Amino-4-fluorobenzóico (300 mg, 1,934 mmol), DCM (3 ml), EDCI (445 mg, 2,321 mmol), HOBt (261 mg, 1,934 mmol), DIPEA (0,674 ml, 3,87 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,265 ml, 2,51 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 325 mg do composto do título.
[0426]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 5,75 (br. s., 2 H) 5,97 (br. s., 1 H) 6,27 - 6,43 (m, 2 H) 7,22 - 7,30 (m, 1 H). Etapa 2: 4-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0427]2-Amino-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (325 mg, 1,476 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Acetona (0,434 ml, 5,90 mmol) e ácido acético, glacial (0,422 ml, 7,38mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (938 mg, 4,43 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash e HPLC preparativa para produzir 205 mg do composto do título.
[0428]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,25 (d, 6 H) 1,67 - 1,80 (m, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,56 (m, 1 H) 5,94 (br. s., 1 H) 6,15 - 6,26 (m, 1 H) 6,33 (dd, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,73 (d, 1 H). EXEMPLO 84: 2-(Metilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)- benzamida
[0429]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 0,925 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Paraformaldeído (55,6 mg, 1,850 mmol) e ácido acético, glacial (0,212 ml, 3,70 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (882 mg, 4,16 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 34 mg do composto do título.
[0430]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 2,88 (d, 3 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,72 - 6,89 (m, 2 H) 7,37 (d, 1 H) 7,69 (br. s., 1 H). EXEMPLO 85: 2-(Metilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)- benzamida
[0431]2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)benzamida (150 mg, 0,524 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Paraformaldeído (31,5 mg, 1,048 mmol) e ácido acético, glacial (0,120 ml, 2,096 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (500 mg, 2,358 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash e HPLC preparativa para produzir 10 mg do composto do título.
[0432]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 2,85 (d, 3 H) 5,97 (br. s., 1 H) 6,61 (d, 1 H) 7,09 - 7,23 (m, 2 H) 7,46 - 7,63 (m, 1 H). EXEMPLO 86: 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il) benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorobenzóico
[0433]Ácido 2-Bromo-4,5-difluorobenzóico (250 mg, 1,055 mmol), ciclopropilamina (0,147 ml, 2,110 mmol), acetato de potássio (207 mg, 2,110 mmol), acetato de cobre (II) mono-hidratado (21,06 mg, 0,105 mmol), trietilamina (0,176 ml, 1,266 mmol) e N,N-dimetil formamida (3 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 180°C durante 10 minutos. Água foi adicionada à mistura reagente, a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 223 mg do composto do título.
[0434]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,53 - 0,64 (m, 2 H) 0,78 - 0,89 (m, 2 H) 2,44 (dt, 1 H) 6,91 (dd, 1 H) 7,62 - 7,80 (m, 2 H). Etapa 2: 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0435]Ácido 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorobenzóico (223 mg, 1,046 mmol), DCM (3 ml), EDCI (241 mg, 1,255 mmol), HOBt (141 mg, 1,046 mmol), DIPEA (0,456 ml, 2,62 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,143 ml, 1,360 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três dias. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 58 mg do composto do título.
[0436]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,50 - 0,56 (m, 2 H) 0,72 - 0,81 (m, 2 H) 1,72 (s, 6 H) 2,31 - 2,38 (m, 1 H) 2,39 (s, 1 H) 5,86 (br. s., 1 H) 6,90 (dd, 1 H) 7,11 (dd, 1 H) 7,77 (br. s., 1 H). EXEMPLO 87: N-(3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5- difluorobenzamida Etapa 1: ácido 2-(Etilamino)-4,5-difluorobenzóico
[0437]Ácido 4,5-Difluoroantranílico (500 mg, 2,89 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Acetaldeído (0,221 ml, 3,75 mmol) e ácido acético, glacial (0,331ml, 5,78 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (1530 mg, 7,22 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 550 mg do composto do título.
[0438]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,21 - 1,36 (m, 3 H) 3,08 - 3,24 (m, 2 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,64 - 7,82 (m, 1 H). Etapa 2: N-(3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5-difluorobenzamida
[0439]Ácido 2-(Etilamino)-4,5-difluorobenzóico (100 mg, 0,497 mmol), DCM (3 ml), EDCI (114 mg, 0,597 mmol), HOBt (67,2 mg, 0,497 mmol), DIPEA (0,216 ml, 1,243 mmol) e cloridrato de 3,4-dimetilpent-1-in-2-amina (71,8 mg, 0,486 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 100 mg do composto do título.
[0440]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,07 (dd, 6 H) 1,28 (t, 3 H) 1,70 (s, 3 H) 2,42 (s, 1 H) 2,51 (m, 1 H) 3,10 (m, 2 H) 5,88 (br. s., 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,11 (dd, 1 H) 7,35 (br. s., 1 H). EXEMPLO 88: 2-(Isobutilamino)-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0441]Ácido 2-Amino-4,5-metóxibenzóico (300 mg, 1,521 mmol), DCM (3 ml), EDCI (350 mg, 1,826 mmol), HOBt (206 mg, 1,521 mmol), DIPEA (0,530 ml, 3,04 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,208 ml, 1,978 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 265 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 5,40 (br. s., 2 H) 6,00 (br. s., 1 H) 6,18 (s, 1 H) 6,80 (s, 1 H). Etapa 2: 2-(Isobutilamino)-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0442]2-Amino-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (130 mg, 0,496 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram resfriados para 0°C. Isobutiraldeído (0,059 ml, 0,664 mmol) e ácido acético, glacial (0,057 ml, 0,991 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (263 mg, 1,239 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 40 mg do composto do título.
[0443]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,01 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 1,95 (dt, 1 H) 2,38 (s, 1 H) 2,94 (d, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 5,95 (s, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,52 (br. s., 1 H). EXEMPLO 89: 2-(2-Metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluoro- metil)benzamida Etapa 1: ácido 2-(2-Metóxi etilamino)-4-(trifluorometil)benzóico
[0444]A mistura de 1,1,2-trimetóxi etano (0,408 ml, 3,17 mmol), ácido trifluoroacético (0,290 ml, 3,90 mmol) e água (0,4 ml) foi agitada a 50°C durante 10 minutos. A mistura reagente foi resfriada para 0°C e ácido 2-amino-4- (trifluorometil)benzóico (500 mg, 2,437 mmol), 1,2-dicloroetano (10 ml), ácido acético, glacial (0,419 ml, 7,31 mmol) e triacetóxi borohidreto de sódio (2066 mg, 9,75 mmol) foram adicionados. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DCM e acetato de etila foram adicionados à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com água ácida e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 665 mg do composto do título.
[0445]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 3,38 - 3,45 (m, 5 H) 3,67 (t, 2 H) 6,81 (dd, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 8,04 (dd, 1 H). Etapa 2: 2-(2-Metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)- benzamida
[0446]Ácido 2-(2-Metóxi etilamino)-4-(trifluorometil)benzóico (150 mg, 0,570 mmol), DCM (3 ml), EDCI (131 mg, 0,684 mmol), HOBt (77 mg, 0,570 mmol), DIPEA (0,248ml, 1,425 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,060 ml, 0,570 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 42 mg do composto do título.
[0447]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,69 - 1,79 (m, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,31 - 3,45 (m, 5 H) 3,62 (t, 2 H) 6,09 (br. s., 1 H) 6,74 - 6,85 (m, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 7,68 (br. s., 1 H). EXEMPLO 90: 2-(Ciclopropilamino)-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-4-fluorobenzóico
[0448]Ácido 2-Bromo-4-fluorobenzóico (150 mg, 0,685 mmol), ciclopropilamina (0,095 ml, 1,370 mmol), acetato de potássio (134 mg, 1,370 mmol), acetato de cobre (II) mono-hidratado (13,67 mg, 0,068 mmol), trietilamina (0,115 ml, 0,822 mmol) ja N,N-dimetil formamida (3 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 180°C durante 10 minutos em alta absorbância. Água foi adicionada à mistura reagente, a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 555 mg do composto do título contendo also DMF.
[0449]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,51 - 0,62 (m, 2 H) 0,74 - 0,88 (m, 2 H) 2,35 - 2,50 (m, 1 H) 6,26 - 6,39 (m, 1 H) 6,71 - 6,83 (m, 1 H) 7,92 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(Ciclopropilamino)-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0450]Ácido 2-(Ciclopropilamino)-4-fluorobenzóico (134 mg, 0,687 mmol), DCM (3 ml), EDCI (158 mg, 0,824 mmol), HOBt (93 mg, 0,687 mmol), DIPEA (0,239 ml, 1,373 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,094 ml, 0,892 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 5 mg do composto do título.
[0451]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,49 - 0,61 (m, 2 H) 0,71 - 0,82 (m, 2 H) 1,66 - 1,77 (s, 6 H) 2,31 - 2,45 (m, 2 H) 5,95 (br. s., 1 H) 6,22 - 6,35 (m, 1 H) 6,79 (dd, 1 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 8,02 (br. s., 1 H). EXEMPLO 91: 2-(Ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-5-fluorobenzóico
[0452]Ácido 2-Bromo-5-fluorobenzóico (150 mg, 0,685 mmol), ciclopropilamina (0,095 ml, 1,370 mmol), acetato de potássio (134 mg, 1,370 mmol), acetato de cobre (II) mono-hidratado (13,67 mg, 0,068 mmol), trietilamina (0,115 ml, 0,822 mmol) e N,N-dimetil formamida (3 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 180°C durante 10 minutos em alta absorbância. Água foi adicionada à mistura reagente, a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 109 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 196,0 Etapa 2: 2-(Ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0453]Ácido 2-(Ciclopropilamino)-5-fluorobenzóico (109 mg, 0,558 mmol), DCM (3 ml), EDCI (128 mg, 0,670 mmol), HOBt (75 mg, 0,558 mmol), DIPEA (0,195 ml, 1,117 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,076 ml, 0,726 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 9 mg do composto do título.
[0454]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,47 - 0,58 (m, 2 H) 0,67 - 0,80 (m, 2 H) 1,72 (s, 6 H) 2,31 - 2,42 (m, 2 H) 5,98 (br. s., 1 H) 6,93 - 7,14 (m, 3 H) 7,48 (br. s., 1 H). EXEMPLO 92: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)benzóico
[0455]Ácido 2-Bromo-5-fluorobenzóico (150 mg, 0,685 mmol), isopropilamina (0,117 ml, 1,370 mmol), acetato de potássio (134 mg, 1,370 mmol), acetato de cobre (II) mono-hidratado (13,67 mg, 0,068 mmol), trietilamina (0,115 ml, 0,822 mmol) e N,N-dimetil formamida (3 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 180°C durante 10 minutos em alta absorbância. Água foi adicionada à mistura reagente, a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 108 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 198,0 Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0456]Ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)benzóico (108 mg, 0,548 mmol), DCM (3 ml), EDCI (126 mg, 0,657 mmol), HOBt (74 mg, 0,548 mmol), DIPEA (0,191 ml, 1,095 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,075 ml, 0,712 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com NaOH 1 M e uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 12 mg do composto do título.
[0457]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,22 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,58 (dt, 1 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,56 - 6,69 (m, 1 H) 6,90 (br. s., 1 H) 6,97 - 7,09 (m, 2 H). EXEMPLO 93: 2-(Isopropilamino)-5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Isopropilamino)-5-metilbenzóico
[0458]Ácido 2-Amino-5-metilbenzóico (250 mg, 1,654 mmol) e DCM (2 ml) foram resfriados para 0°C. Acetona (0,304 ml, 4,13 mmol) e ácido acético, glacial (0,284ml, 4,96 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (1402 mg, 6,62 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 273 mg do composto do título.
[0459]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,24 (d, 6 H) 2,17 - 2,26 (m, 3 H) 3,63 - 3,82 (m, 1 H) 6,60 - 6,78 (m, 1 H) 7,20 (m, 1 H) 7,65 - 7,77 (m, 1 H). Etapa 2: 2-(Isopropilamino)-5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0460]ácido 2-(Isopropilamino)-5-metilbenzóico (273 mg, 1,413 mmol), DCM (3 ml), EDCI (325 mg, 1,695 mmol), HOBt (191 mg, 1,413 mmol), DIPEA (0,615 ml, 3,53 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,193 ml, 1,837 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 22 mg do composto do título.
[0461]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,22 (d, 6 H) 1,73 (s, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 2,38 (s, 1 H) 3,61 (m, 1 H) 6,14 (br. s., 1 H) 6,62 (d, 1 H) 6,96 - 7,15 (m, 3 H). EXEMPLO 94: 4-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 4-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0462]Ácido 2-Amino-4-metilbenzóico (150 mg, 0,992 mmol) e DCM (3 ml) foram resfriados para 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0,111 ml, 1,29 mmol) e ácido acético, glacial (0,114ml, 1,985 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (526 mg, 2,481 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 233 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 248,1 Etapa 2: 4-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida
[0463]ácido 4-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (233 mg, 0,943 mmol), DCM (5 ml), EDCI (217 mg, 1,131 mmol), HOBt (127 mg, 0,943 mmol), DIPEA (0,328 ml, 1,885 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,129 ml, 1,225 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e HPLC preparativa para produzir 103 mg do composto do título.
[0464]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 2,38 (s, 1 H) 2,40 - 2,57 (m, 2 H) 3,39 - 3,51 (m, 2 H) 6,04 (br. s., 1 H) 6,40 - 6,51 (m, 2 H) 7,21 (d, 1 H) 7,82 (t, 1 H). EXEMPLO 95: 5-Cloro-3-fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- benzamida Etapa 1: ácido 2-Amino-5-cloro-3-fluorobenzóico
[0465]Ácido 2-Amino-3-fluorobenzóico (100 mg, 0,645 mmol), N- clorosuccinimida (103 mg, 0,774 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura reagente, a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 220 mg do composto do título contendo also succinimida.
[0466]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,66 - 7,71 (m, 1 H). Etapa 2: 2-Amino-5-cloro-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida
[0467]Ácido 2-Amino-5-cloro-3-fluorobenzóico (108 mg, 0,570 mmol), DCM (3 ml), EDCI (131 mg, 0,684 mmol), HOBt (77 mg, 0,570 mmol), DIPEA (0,198 ml, 1,139 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,078 ml, 0,741 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante três noites. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 123 mg do composto do título.
[0468]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 5,61 (br. s., 2 H) 6,02 (br. s., 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H). Etapa 3: 5-Cloro-3-fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida
[0469]2-Amino-5-cloro-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (60 mg, 0,236 mmol) e DCM (3 ml) foram charged e Acetona (0,069 ml, 0,942 mmol) e ácido trifluoroacético (0,026ml, 0,353 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (74,9 mg, 0,353 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Mais ácido trifluoroacético (0,05 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Ácido trifluoroacético (0,05 ml) foi adicionado uma vez mais e a mistura foi agitada durante 45 minutos. A mistura reagente foi diluída com DCM e a mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir para produzir 33 mg do composto do título.
[0470]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,16 (dd, 6 H) 1,74 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,41 - 3,57 (m, 1 H) 4,36 (br. s., 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 7,56 (dd, 1 H) 8,09 (br. s., 1 H). EXEMPLO 96: 5-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)- benzamida Etapa 1: ácido 5-Metóxi-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzóico
[0471]Ácido 2-Amino-5-metóxibenzóico (250 mg, 1,496 mmol) e DCM (3 ml) foram resfriados para 0°C. 4,4,4-Trifluorobutiraldeído (0,204 ml, 1,944 mmol) e ácido acético, glacial (0,171ml, 2,99 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (792 mg, 3,74 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. DCM foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir para produzir 441 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 278,1 Etapa 2: 5-Metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4 trifluorobutilamino)benzamida
[0472]Ácido 5-Metóxi-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzóico (415 mg, 1,497 mmol), DCM (3 ml), EDCI (344 mg, 1,796 mmol), HOBt (202 mg, 1,497 mmol), DIPEA (0,521 ml, 2,99 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,205 ml, 1,946 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado duas vezes por cromatografia flash para produzir 134 mg do composto do título.
[0473]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,69 (s, 6 H) 1,80 - 1,95 (m, 2 H) 2,20 - 2,40 (m, 2 H) 2,67 (s, 1 H) 3,22 (t, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 6,76 (d, 1 H) 6,98 (dd, 1 H) 7,07 (d, 1 H). EXEMPLO 97: 2-(3-Metóxi benzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: Etil 2-(3-metóxi benzilamino)nicotinato
[0474]3-Metóxi benzaldeído (311 mg, 2,287 mmol), 2-aminopiridina-3- carboxilato de etila (200 mg, 1,204 mmol), ácido acético, glacial (0,413 ml, 7,922 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (714 mg, 3,737 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com NaHCO3 solution. A fase aquosa foi extraída uma vez com DCM, As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir para produzir 51 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 287,1 Etapa 2: ácido 2-(3-Metóxi benzilamino) nicotínico
[0475]A mistura de 2-(3-metóxi benzilamino)nicotinato de etila (51 mg, 0,178 mmol), tetra-hidrofurano (5 ml) e NaOH 2 M solution (0,267 ml, 0,534 mol) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi lavada com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 2 com o uso da solução de HCl 1 M e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 20 mg do composto do título.
[0476]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 3,82 (s, 3 H) 4,88 (s, 2 H) 6,84 - 6,96 (m, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 7,30 (t, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 8,60 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(3-Metóxi benzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0477]Ácido 2-(3-Metóxi benzilamino) nicotínico (20 mg, 0,077 mmol), DCM (4 ml), EDCI (16 mg, 0,085 mmol), HOBt (12 mg, 0,085 mmol), DIPEA (0,007 ml, 0,039 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,009 ml, 0,085 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 18 mg do composto do título.
[0478]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,70 (d, 2 H) 6,14 (br. s., 1 H) 6,50 (dd, 1 H) 6,74 - 6,82 (m, 1 H) 6,90 - 7,00 (m, 2 H) 7,22 (t, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 8,20 (dd, 1 H) 8,53 (br. s., 1 H). EXEMPLO 98: 2-(3-Fluorobenzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluorobenzilamino)nicotinato de Etila
[0479]3-Fluorobenzilamina (0,371 ml, 3,23 mmol), 2-cloronicotinato de etila (0,161 ml, 1,078 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de microondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos em alta absorbância. Água foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 196 mg do composto do título.
[0480]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,37 (t, 3 H) 4,32 (q, 2 H) 4,76 (d, 2 H) 6,55 (m, 1 H) 6,84 - 6,98 (m, 1 H) 7,00 - 7,18 (m, 2 H) 7,20 - 7,32 (m, 1 H) 8,14 (dd, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,37 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(3-Fluorobenzilamino)ácido nicotínico
[0481]A mistura de etil 2-(3-fluorobenzilamino)nicotinato (197 mg, 0,718 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 2M (1,077 ml, 2,155 mol) foi agitada a 50°C até o material de partida ser consumido. Os solventes foram evaporados, água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a fase aquosa foi acidificada para pH 2 com o uso da solução de HCl 1 M. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas e a fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 121 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 247,1 Etapa 3: 2-(3-Fluorobenzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0482]Ácido 2-(3-Fluorobenzilamino) nicotínico (50 mg, 0,203 mmol), DCM (5 ml), EDCI (39 mg, 0,203 mmol), HOBt (27 mg, 0,203 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,026 ml, 0,244 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com água ácida, solução de NaOH e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 19 mg do composto do título.
[0483]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 4,71 (d, 2 H) 6,13 (br. s., 1 H) 6,51 (dd, 1 H) 6,86 - 6,94 (m, 1 H) 7,03 - 7,09 (m, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 7,24 (dd, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 8,20 (dd, 1 H) 8,53 (t, 1 H). EXEMPLO 99: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de Etila
[0484] Propionaldeído (0,121 ml, 1,665 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etila (300 mg, 1,281 mmol), ácido acético, glacial (0,440 ml, 7,69 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (760 mg, 3,59 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi aquecida naturalmente e agitada a 60°C durante 3 horas para completar a reação. Metanol foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída uma vez com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir para produzir 200 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 277,1 Etapa 2: ácido 2-(Propilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0485]A mistura de 2-(propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etila (200 mg, 0,724 mmol), tetra-hidrofurano (5 ml) e solução de NaOH 2M (1,068 ml, 2,172 mol) foi agitada a 50°C até o material de partida ser consumido. Os solventes foram evaporados, água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a fase aquosa foi acidificada com o uso da solução de HCl 1 M. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas e a fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 160 mg do composto do título.
[0486]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,01 (t, 3 H) 1,69 (m, 2 H) 3,42 - 3,59 (m, 2 H) 6,77 - 6,95 (m, 1 H) 7,71 - 8,03 (m, 1 H) 8,32 (d, 1 H) 11,49 (br. s., 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida
[0487]Ácido 2-Propilamino-6-(trifluorometil) nicotínico (50 mg, 0,201 mmol), DCM (4 ml), EDCI (42 mg, 0,222 mmol), HOBt (30 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,018 ml, 0,101 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,023 ml, 0,222 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 19 mg do composto do título.
[0488]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,97 (t, 3 H) 1,65 (m, 2 H) 1,74 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 3,45 (m, 2 H) 6,07 (br. s., 1 H) 6,76 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 8,11 (br. s., 1 H). EXEMPLO 100: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(butilamino)nicotinato de Etila
[0489]Butilamina (0,802 ml, 8,08 mmol), 2-cloronicotinato de etila (0,5 g, 2,69 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura para produzir 569 mg do composto do título.
[0490]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,96 (t, 3 H) 1,38 (t, 3 H) 1,41 - 1,51 (m, 2 H) 1,57 - 1,71 (m, 2 H) 3,51 (td, 2 H) 4,32 (q, 2 H) 6,49 (m, 1 H) 7,97 (br. s., 1 H) 8,11 (dd, 1 H) 8,24 - 8,33 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Butilamino) nicotínico
[0491]A mistura de 2-(butilamino)nicotinato de etila (599 mg, 2,69 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 2M (4,04 ml, 8,08 mol) foi agitada a 50°C durante 4,5 horas e à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaOH 2M (4,04 ml) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 10 horas e agitados à temperatura ambiente durante três noites. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 115 mg do composto do título.
[0492]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,84 - 0,99 (m, 3 H) 1,30 - 1,42 (m, 2 H) 1,46 - 1,61 (m, 2 H) 3,43 (m, 2 H) 6,56 (dd, 1 H) 8,04 (dd, 1 H) 8,24 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0493]Ácido 2-(Butilamino) nicotínico (50 mg, 0,257 mmol), DCM (4 ml), EDCI (54mg, 0,283 mmol), HOBt (38 mg, 0,283 mmol), DIPEA (0,045 ml, 0,257 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,030 ml, 0,283 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 5 mg do composto do título.
[0494]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,37 - 1,49 (m, 2 H) 1,57 - 1,68 (m, 2 H) 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,45 (m, 2 H) 6,02 (br. s., 1 H) 6,44 (m, 1 H) 7,43 - 7,56 (dd, 1 H) 7,98 - 8,13 (m, 1 H) 8,22 (dd, 1 H). EXEMPLO 101: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(terc-butilamino)nicotinato de Etila
[0495]t erc-Butilamina (0,510 ml, 4,85 mmol), 2-cloronicotinato de etila (0,3 g, 1,616 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada duas vezes a 160°C durante 60 minutos em alta absorbância. terc-Butilamina (0,510 ml) foi adicionado e a mistura foi irradiada a 160°C durante 90 minutos em alta absorbância. terc-Butilamina (0,510 ml) foi adicionado e a mistura foi irradiada a 160°C durante quatro horas em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 173 mg do composto do título.
[0496]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,30 (t, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 4,27 (q, 2 H) 6,58 (dd, 1 H) 8,01 - 8,13 (m, 2 H) 8,27 (dd, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(terc-Butilamino) nicotínico
[0497]A mistura de 2-(terc-butilamino)nicotinato de etila (173 mg, 0,778 mmol), tetra-hidrofurano (4,8 ml), água (4,8 ml) e hidróxido de lítio (56 mg, 2,335 mmol) foi refluxada durante 10 horas. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A fase aquosa foi evaporated para secura para produzir 457 mg do composto do título contendo salts. LC/MS [M+1] 195,1 Etapa 3: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0498]Ácido 2-(terc-Butilamino) nicotínico (100 mg, 0,257 mmol), DCM (4 ml), EDCI (54mg, 0,283 mmol), HOBt (38 mg, 0,283 mmol), DIPEA (0,045 ml, 0,257 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,030 ml, 0,283 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 3 mg do composto do título.
[0499]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 5,99 (br. s., 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 1 H) 8,01 (br. s., 1 H) 8,17 (dd, 1 H). EXEMPLO 102: 2-(Butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3-metilpent-1-ino
[0500]Cloreto de cobre(II) (4,03 g, 40,8 mmol, cloreto de cálcio anidro (5,65 g, 50,9 mmol) e liga de cobre-titânio (40 mg, 102 mmol) foram resfriados para 0°C e cloreto de hidrogênio concentrado frio (43,0 ml, 509 mmol) foi adicionado. 3-Metil-1- pentin-3-ol (11,51 ml, 102 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reagente foi agitada a 0°C durante duas horas. As camadas foram separadas e a fase do produto foi lavada duas vezes com HCl 5 M e uma vez com água. O produto foi destilado a vácuo para produzir 8,68 g do composto do título.
[0501]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,15 (t, 3 H) 1,83 (s, 3 H) 1,89 - 2,06 (m, 2 H) 2,63 (s, 1 H). Etapa 2: cloridrato de 3-Metilpent-1-in-3-amina
[0502]Cloreto de ferro (III) (0,120 g, 0,738 mmol) foi adicionado à amônia líquida (-78°C) fria (cerca de 25 ml). Mais amônia (cerca de 60 ml) foi adicionada e sódio (1,781 g, 77,0 mmol) foi adicionado cuidadosamente em pequenos pedaços. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 15 minutos e 3-cloro-3-metilpent-1-ino (8,6 g, 73,8 mmol) em dietil éter (20 ml) foi adicionado lentamente. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 3 horas, diluída com dietil éter (75 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, água fria (70 ml) foi adicionada cuidadosamente gota por gota e agitada durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4 e evaporadas para secura. HCl /EtOAc a 10% (59,7 ml, 148 mmol) foi adicionado ao resíduo de evaporação, a mistura foi agitada por um tempo e evaporada para secura. O resíduo de evaporação foi triturado com dietil éter e o precipitado sólido foi filtrado e seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir 4,25 g do composto do título.
[0503]1HNMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,16 (t, 3 H) 1,73 (s, 3 H) 1,85 - 1,98 (m, 1 H) 2,02 - 2,16 (m, 1 H) 2,57 (s, 1 H) 8,90 (br. s., 3 H). Etapa 3: 2-(butilamino)-5-fluorobenzoato de Metila
[0504]Butiraldeído (0,168 ml, 1,862 mmol), 2-amino-5-fluorobenzoato de metila (300 mg, 1,774 mmol), ácido acético, glacial (0,254 ml, 4,43 mmol) e 1,2- dicloroetano (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (752 mg, 3,55 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reagente foi resfriada para 0°C, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água, 1M Na2CO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir para produzir 289 mg do composto do título.
[0505]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,97 (t, 3 H) 1,34 - 1,55 (m, 2 H) 1,58 - 1,74 (m, 2 H) 3,16 (td, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 6,54 - 6,67 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,47 (br. s., 1 H) 7,54 - 7,63 (m, 1 H). Etapa 4: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzóico
[0506]A mistura de 2-(butilamino)-5-fluorobenzoato de metila (289 mg, 1,283 mmol), tetra-hidrofurano (8 ml), água (2 ml) e hidróxido de lítio (61 mg, 2,57 mmol) foi refluxada durante 7 horas. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi lavada uma vez com DCM. A fase aquosa foi acidificada using HCl 1 M e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 253 mg do composto do título.
[0507]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,84 - 0,97 (m, 3 H) 1,30 - 1,46 (m, 2 H) 1,49 - 1,63 (m, 2 H) 3,15 (t, 2 H) 6,74 (dd, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) Etapa 5: 2-(Butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida
[0508]ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzóico (60 mg, 0,284 mmol), DCM (4 ml), EDCI (60mg, 0,312 mmol), HOBt (42 mg, 0,312 mmol), DIPEA (0,054 ml, 0,312 mmol) e cloridrato de 3-metilpent-1-in-2-amina (30 mg, 0,225 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 17 mg do composto do título.
[0509]1H NMR (400 MHz, CDClβ-d) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,06 (t, 3 H) 1,36 - 1,49 (m, 2 H) 1,57 - 1,68 (m, 2 H) 1,71 (s, 3 H) 1,90 (m, 1 H) 2,16 (m, 1 H) 2,41 (s, 1 H) 3,09 (t, 2 H) 5,99 (br. s., 1 H) 6,53 - 6,68 (m, 1 H) 6,95 - 7,11 (m, 2 H). EXEMPLO 103: 2-(Etilamino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluorobenzamida Etapa 1: 2-(etilamino)-5-fluorobenzoato de Metila
[0510]Acetaldeído (0,129 ml, 2,306 mmol), 2-amino-5-fluorobenzoato de metila (300 mg, 1,774 mmol), ácido acético, glacial (0,609 ml, 10,64 mmol) e 1,2- dicloroetano (7,5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (1052 mg, 4,97 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante três noites. Metanol foi adicionada à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída uma vez com DCM, As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 328 mg do composto do título.
[0511]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 1,31 (t, 3 H) 3,20 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 6,52 - 6,68 (m, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 1 H) 7,39 (br. s., 1 H) 7,53 - 7,62 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Etilamino)-5-fluorobenzóico
[0512]A mistura de 2-(etilamino)-5-fluorobenzoato de metila (350 mg, 1,775 mmol), tetra-hidrofurano (5 ml) e solução de NaOH 2 M (2,66 ml, 5,32 mmol) foi agitada a 50°C até o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 256 mg do composto do título.
[0513]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 3,26 (q, 2 H) 6,75 (m, 1 H) 7,18 (m, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,68 (br. s., 2 H). Etapa 3: 2-(Etilamino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluorobenzamida
[0514]Ácido 2-(Etilamino)-5-fluorobenzóico (60 mg, 0,328 mmol), DCM (4 ml), EDCI (69 mg, 0,360 mmol), HOBt (49 mg, 0,360 mmol), DIPEA (0,063 ml, 0,360 mmol) e cloridrato de 3-etilpent-1-in-2-amina (48 mg, 0,328 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 19 mg do composto do título.
[0515]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 0,91 - 1,12 (m, 6 H) 1,26 (t, 3 H) 1,90 (m, 2 H) 2,24 (m, 2 H) 2,37 - 2,48 (s, 1 H) 3,13 (m, 2 H) 5,94 (br. s., 1 H) 6,61 (m, 1 H) 6,87 (br. s., 1 H) 6,97 - 7,10 (m, 2 H). EXEMPLO 104: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoato de Metila
[0516]3,3,3-Trifluoropropanal (1,77 ml, 20,4 mmol), 2-amino-5- fluorobenzoato de metila (2,88 g, 17 mmol), ácido acético, glacial (5,84 ml, 102 mmol) e 1,2-dicloroetano (70 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 15 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (10,1 g, 47,6 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol (50 ml) foi adicionado. A mistura reagente foi lavada uma vez com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída uma vez com DCM, As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 1,6 g do composto do título. LC/MS [M+1] 266,1 Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico
[0517] Uma mistura de 5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoato de metila (2,16 g, 8,16 mmol), tetra-hidrofurano (50 ml) e solução de NaOH 5 M (16 ml, 80 mmol) foi refluxada durante 5 h. O solvente foi evaporado. Água foi adicionada (10 ml) to a mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A precipitação formada foi filtrada, lavada com água e seca em um forno a vácuo. Rendimento 2,019 g.
[0518]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 2,60 (m, 2 H) 3,47 (t, 2 H) 6,79 (dd, 1 H) 7,31 (m, 1 H) 7,52 (dd, 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida
[0519]Ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzóico (2,0 g, 7,96 mmol), DCM (20 ml), EDCI (1,70 g, 8,76 mmol), HOBt (0,32 g, 2,39 mmol), DIPEA (2,77 ml, 15,9 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina ( 1,68 g, 8,76 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com solução de Na2CO3 e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 1,46 g do composto do título.
[0520]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,68 (s, 6 H) 2,36 - 2,59 (m, 2 H) 2,67 (s, 1 H) 3,44 (t, 2 H) 6,71 (dd, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,27 (dd, 1 H) 8,10 (br. s., 1 H). EXEMPLO 105: 2-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(isobutilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de Etila
[0521] Isobutiraldeído (0,072 ml, 0,790 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etila (185 mg, 0,790 mmol), ácido acético, glacial (0,271 ml, 4,74 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (469 mg, 2,212 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isobutiraldeído (0,072 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida naturalmente durante um dia. Isobutiraldeído foi adicionado novamente e a mistura reagente foi aquecida naturalmente até o material de partida ser consumido. Metanol foi adicionado à mistura reagente e a mistura foi lavada uma vez com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída uma vez com DCM, As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 87 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 291,1 Etapa 2: ácido 2-(Isobutilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0522]A mistura de 2-(isobutilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etila (87 mg, 0,300 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5M foi refluxada durante quatro horas e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 58 mg do composto do título.
[0523]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,00 (d, 6 H) 1,96 (m, 1 H) 3,42 (t, 2 H) 6,79 - 6,92 (m, 1 H) 7,98 (br. s., 1 H) 8,33 (d, 1 H). Etapa 3: 2-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[0524]Ácido 2-(Isobutilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (58 mg, 0,221 mmol), DCM (4 ml), EDCI (47 mg, 0,243 mmol), HOBt (33 mg, 0,243 mmol), DIPEA (0,077 ml, 0,442 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (20 mg, 0,243 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 26 mg do composto do título.
[0525]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,97 (d, 6 H) 1,74 (s, 6 H) 1,93 (m, 1 H) 2,41 (s, 1 H) 3,32 (dd, 2 H) 6,05 (br. s., 1 H) 6,76 (d, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 8,17 (br. s., 1 H). EXEMPLO 106: 2-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(isopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de Etila
[0526]2,2-Dimetóxi propano (0,630 ml, 5,12 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etila (200 mg, 0,854 mmol), ácido trifluoroacético (0,127 ml, 1,708 mmol) e DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (290 mg, 1,366 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante três noites. 2,2- Dimetóxi propano (0,63 ml), ácido trifluoroacético (0,127 ml) e triacetóxi borohidreto de sódio (290 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 2,2-Dimetóxi propano (1,26 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Dimetóxi propano (1,26 ml) e triacetóxi borohidreto de sódio ( 54 mg) foram adicionados e a mistura foi refluxada. 2,2-Dimetóxi propano, triacetóxi borohidreto de sódio e ácido trifluoroacético foram adicionados uma vez mais e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. Tolueno foi adicionado ao resíduo de evaporação e os solventes foram evaporados uma vez mais. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 140 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 277,0 Etapa 2: ácido 2-(Isopropilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0527]A mistura de 2-(isopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etila (140 mg, 0,507 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5 M (0,507 ml, 2,53 mmol) foi refluxada até o material de partida ser consumido. Os solventes foram evaporados, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 90 mg do composto do título.
[0528]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,29 (d, 6 H) 4,32 - 4,51 (m, 1 H) 6,86 (d, 1 H) 7,73 (br. s., 1 H) 8,27 - 8,37 (m, 1 H). Etapa 3: 2-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[0529]Ácido 2-(Isopropilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (81 mg, 0,326 mmol), DCM (4 ml), EDCI (69 mg, 0,359 mmol), HOBt (49 mg, 0,359 mmol), DIPEA (0,114 ml, 0,653 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,359 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 47 mg do composto do título.
[0530]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,25 (d, 6 H) 1,74 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 6,08 (br. s., 1 H) 6,74 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,94 (d, 1 H). EXEMPLO 107: 2-(Etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de Etila
[0531]Acetaldeído (0,308 ml, 5,52 mmol), 2-amino-6-(trifluorometil)nicotinato de etila (323 mg, 1,379 mmol), ácido trifluoroacético (0,205 ml, 2,76 mmol) e DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetóxi borohidreto de sódio (819 mg, 3,86 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetaldeído (0,5 ml) e triacetóxi borohidreto de sódio (146 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetaldeído (0,308 ml) e ácido trifluoroacético (0,205 ml) foram adicionados novamente e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3. A fase aquosa foi extraída com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 54 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 263,0 Etapa 2: ácido 2-(Etilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0532]A mistura de 2-(etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etila (54 mg, 0,206 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5 M (0,206 ml, 1,030 mmol) foi refluxada até o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 36 mg do composto do título.
[0533]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,29 (t, 3 H) 3,61 (m, 2 H) 6,88 (d, 1 H) 7,82 (br. s., 1 H) 8,32 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(Etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida
[0534]Ácido 2-(etilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (36 mg, 0,154 mmol), DCM (4 ml), EDCI (32 mg, 0,169 mmol), HOBt (23 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,054 ml, 0,307 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,018 ml, 0,169 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 32 mg do composto do título.
[0535]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,24 (t, 3 H) 1,74 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 3,52 (m, 2 H) 6,06 (br. s., 1 H) 6,77 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 8,08 (br. s., 1 H). EXEMPLO 108: 4-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: 4-(terc-butilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[0536] terc-Butilamina (1,238 ml, 11,78 mmol), 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,3 g, 1,178 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura para produzir 307 mg do composto do título.
[0537]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,41 (t, 3 H) 1,53 (s, 9 H) 4,39 (q, 2 H) 8,57 (br. s., 1 H) 8,89 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 4-(terc-Butilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico
[0538]A mistura de 4-(terc-butilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etila (307 mg, 1,054 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5 M (1,054 ml, 5,27 mmol) foi refluxada até o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa para produzir 239 mg do composto do título.
[0539]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,54 (s, 9 H) 8,85 (s, 1 H). Etapa 3: 4-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-
[0540]Ácido 4-(terc-Butilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,190 mmol), DCM (4 ml), EDCI (40 mg, 0,209 mmol), HOBt (28 mg, 0,209 mmol), DIPEA (0,054 ml, 0,307 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,066 ml, 0,380 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 35 mg do composto do título.
[0541]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,50 (s, 9 H) 1,74 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 6,13 (br. s., 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,75 (br. s., 1 H). EXEMPLO 109: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(terc-pentilamino)-2-(trifluorometil)- pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: 4-(terc-pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[0542] terc-Amilamina (0,688 ml, 5,89 mmol), 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,3 g, 1,178 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura para produzir 292 mg do composto do título.
[0543]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 0,91 (t, 3 H) 1,41 (t, 3 H) 1,49 (s, 6 H) 1,91 (m, 2 H) 4,39 (m, 2 H) 8,53 (br. s., 1 H) 8,89 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 4-(terc-Pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico
[0544]A mistura de 4-(terc-pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etila (292 mg, 0,956 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5 M (0,956 ml, 4,87 mmol) foi refluxada até o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa para produzir 189 mg do composto do título.
[0545]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 0,92 (t, 3 H) 1,49 (s, 6 H) 1,94 (q, 2 H) 8,85 (s, 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(terc-pentilamino)-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida
[0546]Ácido 4-(terc-Pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,180 mmol), DCM (4 ml), EDCI (38 mg, 0,198 mmol), HOBt (27 mg, 0,198 mmol), DIPEA (0,063 ml, 0,361 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,021 ml, 0,198 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 23 mg do composto do título.
[0547]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,88 (t, 3 H) 1,45 (s, 6 H) 1,75 (s, 6 H) 1,88 (q, 2 H) 2,43 (s, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,66 (br. s., 1 H). EXEMPLO 110: 4-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)- pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: 4-(isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[0548] Isopropilamina (1,004 ml, 11,78 mmol), 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,3 g, 1,178 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 174 mg do composto do título.
[0549]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 1,29 (d, 6 H) 1,41 (t, 3 H) 4,31 - 4,53 (m, 3 H) 8,31 (br. s., 1 H) 8,88 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 4-(Isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico
[0550]A mistura de 4-(isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etila (174 mg, 0,628 mmol), tetra-hidrofurano (10 ml) e solução de NaOH 5 M (0,628 ml, 3,14 mmol) foi refluxada até o material de partida ser consumido. O solvente foi evaporado, água foi adicionada à mistura e a mistura foi acidificada com o uso de HCl 1 M. A mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para secura para produzir 154 mg do composto do título.
[0551]1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ ppm 1,31 (d, 6 H) 4,33 - 4,51 (m, 1 H) 8,84 (s, 1 H). Etapa 3: 4-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina- 5-carboxamida
[0552]ácido 4-(Isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,201 mmol), DCM (4 ml), EDCI (42 mg, 0,221 mmol), HOBt (30 mg, 0,221 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,401 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,023 ml, 0,221 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 44 mg do composto do título.
[0553]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,28 (d, 6 H) 1,75 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 4,29 - 4,51 (m, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,61 (d, 1 H). EXEMPLO 111: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(terc-Butilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila
[0554] terc-Butilamina (1,562 ml, 14,86 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinonitrila (307 mg, 1,486 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos. A mistura reagente foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas e evaporadas para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 360 mg do composto do título.
[0555]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,50 (s, 9 H) 5,25 (br. s., 1 H) 6,90 (d, 1 H) 7,71 - 7,82 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(terc-Butilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0556]2-(terc-Butilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (360 mg, 1,480 mmol), solução de hidróxido de potássio 45% aq. (5 ml) e 1-propanol (5 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 150°C durante 45 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi acidificada com o uso de HCl concentrado. A precipitação formada foi filtrada e seca a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir o composto do título.
[0557]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,51 (s, 9 H) 6,84 (d, 1 H) 7,99 (br. s., 1 H) 8,30 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida
[0558]Ácido 2-(terc-Butilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (50 mg, 0,191 mmol), DCM (4 ml), EDCI (40 mg, 0,210 mmol), HOBt (28 mg, 0,210 mmol), DIPEA (0,066 ml, 0,381 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,022 ml, 0,210 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 22 mg do composto do título.
[0559]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 1,74 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 6,03 (br. s., 1 H) 6,74 (d, 1 H) 7,59 (d, 1 H) 8,06 (br. s., 1 H). EXEMPLO 112: 6-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 6-Cloro-2-(isopropilamino) nicotínico
[0560]I sopropilamina (0,887 ml, 10,42 mmol), ácido 2,6-dicloronicotínico (200 mg, 1,042 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um frasco de reação de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 200°C durante 60 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e acidificada com o uso da solução de HCl 1 M. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água. O precipitado foi seco a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir 19 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 215,0 Etapa 2: 6-Cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0561]Ácido 6-Cloro-2-(isopropilamino) nicotínico (19 mg, 0,089 mmol), DCM (4 ml), EDCI (19 mg, 0,097 mmol), HOBt (13mg, 0,097 mmol), DIPEA (0,031 ml, 0,177 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,014 ml, 0,133 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante poucas horas. 1,1-Dimetil propargil amina (0,014 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais algumas horas. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 13 mg do composto do título.
[0562]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,18 (d, 6 H) 1,57 (s, 6 H) 3,13 (s, 1 H) 4,11 (m, 1 H) 6,58 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,43 (d, 1 H). EXEMPLO 113: 6-Cloro-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 6-Cloro-2-(etilamino) nicotínico
[0563]Cloridrato de Etilamina (0,849 mg, 10,42 mmol), ácido2,6- dicloronicotínico (200 mg, 1,042 mmol), trietilamina (1,452 ml, 10,42 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 200°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e acidificada com o uso da solução de HCl 1 M. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água. O precipitado foi seco a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir 59 mg do composto do título. LC/MS [M+1]201,0 Etapa 2: 6-Cloro-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0564]Ácido 6-Cloro-2-(etilamino) nicotínico (50 mg, 0,249 mmol), DCM (4 ml), EDCI (53 mg, 0,274 mmol), HOBt (37mg, 0,274 mmol), DIPEA (0,087 ml, 0,498 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,029 ml, 0,274 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante poucas horas. 1,1-Dimetil propargil amina (0,029 ml) foi adicionado e a mistura foi agitadmais algumas horas. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 17 mg do composto do título.
[0565]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,15 (t, 3 H) 1,58 (s, 6 H) 3,12 (s, 1 H) 3,37 (m, 2 H) 6,58 (d, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H). EXEMPLO 114: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- morfolinonicotinamida Etapa 1: 2-Cloro-5-fluoro-6-morfolinonicotinonitrila
[0566]A mistura de 2,6-dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (1,03 g, 5,39 mmol) e acetonitrila (20 ml) foi resfriada para 0°C e morfolina (1,411 ml, 16,18 mmol) e trietilamina (2,255 ml, 16,18 mmol) foram adicionados lentamente. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi evaporada para secura, DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura para produzir 1,06 g do composto do título.
[0567]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 3,64 - 3,75 (m, 8 H) 8,14 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotinonitrila
[0568] Isopropilamina (0,705 ml, 8,28 mmol), 2-cloro-5- fluoromorfolinicotinonitrila (200 mg, 0,828 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 200°C durante 60 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada várias vezes com água. O produto foi evaporado para secura e purificado por cromatografia flash para produzir 174 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 265,1 Etapa 3: ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotínico
[0569]5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotinonitrila (174 mg, 0,658 mmol), solução de hidróxido de potássio 45% aq. (5 ml) e 1-propanol (5 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 150°C durante 3 horas em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi acidificada com o uso de HCl concentrado. A precipitação formada foi filtrada e seca a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir 197 mg do composto do título.
[0570]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,14 - 1,31 (m, 6 H) 3,69 - 3,87 (m, 8 H) 4,09 - 4,30 (m, 1 H) 7,57 (br. s., 1 H) 7,66 (d, 1 H). Etapa 4: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-morfolino- nicotinamida
[0571]Ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotínico (50 mg, 0,141 mmol), DCM (4 ml), EDCI (30 mg, 0,155 mmol), HOBt (21mg, 0,155 mmol), DIPEA (0,049 ml, 0,282 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,016 ml, 0,155 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 14 mg do composto do título.
[0572]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,22 (d, 6 H) 1,71 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 4 H) 3,72 - 3,87 (m, 4 H) 4,14 (dd, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 7,12 (d, 1 H) 8,08 (d, 1 H).
[0573] EXEMPLO 115: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: 2-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila
[0574]Tetra-hidro-piran-4-ilamina (0,301 ml, 2,90 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)-nicotinonitrila (300 mg, 1,452 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos. A mistura reagente foi diluída com acetato de etila e lavada várias vezes com água. A fase orgânica evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 281 mg do composto do título.
[0575]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,51 - 1,73 (m, 2 H) 1,99 - 2,14 (m, 2 H) 3,56 (td, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,17 - 4,35 (m, 1 H) 5,44 (d, 1 H) 6,96 (d, 1 H) 7,78 - 7,88 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0576]2-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (141 mg, 0,520 mmol), solução de hidróxido de potássio 45% aq. (5 ml) e 1-propanol (5 ml) foram refluxados durante várias horas até o material de partida ser consumido. A mistura reagente foi diluída com água e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi acidificada com o uso de HCl concentrado. A precipitação formada foi filtrada e seca a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir 164 mg do composto do título. LC/MS [M+1] 291,1 Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[0577]Ácido 2-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (81 mg, 0,279 mmol), DCM (4 ml), EDCI (59 mg, 0,307 mmol), HOBt (41mg, 0,307 mmol), DIPEA (0,097 ml, 0,558 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,032 ml, 0,307 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 43 mg do composto do título.
[0578]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,51 - 1,68 (m, 2 H) 1,75 (s, 6 H) 2,04 (m, 2 H) 2,42 (s, 1 H) 3,56 (td, 2 H) 3,98 (m, 2 H) 4,13 - 4,30 (m, 1 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,80 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 8,11 (d, 1 H). EXEMPLO 116: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil- amino)-6-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: 2-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrila
[0579]cloridrato de 4-Aminometiltetra-hidropiran (440 mg, 2,90 mmol), 2- cloro-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (200 mg, 0,968 mmol), trietilamina (0,405 ml, 2,90 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 200°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada várias vezes com água. A fase orgânica evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 207 mg do composto do título.
[0580]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,30 - 1,52 (m, 2 H) 1,62 - 1,76 (m, 2 H) 1,83 - 2,02 (m, 1 H) 3,31 - 3,52 (m, 4 H) 3,92 - 4,07 (m, 2 H) 5,63 (t, 1 H) 6,94 (d, 1 H) 7,75 - 7,86 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0581]2-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (207 mg, 0,726 mmol), solução de hidróxido de potássio 45% aq. (5 ml) e 1-propanol (5 ml) foram refluxados durante várias horas até o material de partida ser consumido. A mistura reagente foi diluída com água e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao resíduo de evaporação, a mistura foi acidificada com o uso de HCl concentrado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 44 mg do composto do título.
[0582]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,36 - 1,54 (m, 2 H) 1,70 (m, 2 H) 1,83 - 2,05 (m, 1 H) 3,35 - 3,56 (m, 4 H) 4,04 (m, 2 H) 6,88 (d, 1 H) 8,06 (t, 1 H) 8,26 - 8,39 (m, 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida
[0583]Ácido 2-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (44 mg, 0,145 mmol), DCM (4 ml), EDCI (30 mg, 0,159 mmol), HOBt (21mg, 0,159 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,289 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,017 ml, 0,159 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 36 mg do composto do título.
[0584]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,26 - 1,49 (m, 2 H) 1,63 - 1,80 (m, 8 H) 1,82 - 1,96 (m, 1 H) 2,42 (s, 1 H) 3,29 - 3,49 (m, 4 H) 3,97 (dd, 2 H) 6,09 (br. s., 1 H) 6,79 (d, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 8,25 (t, 1 H). EXEMPLO 117: 2-(Ciclopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: 2-(Ciclopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila
[0585]Ciclopropilamina (1,011 ml, 14,52 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinonitrila (300 mg, 1,452 mmol) e etanol (2 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 160°C durante 30 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com acetato de etila e lavada várias vezes com água. A fase orgânica evaporada para secura e purificada por cromatografia flash para produzir 395 mg do composto do título.
[0586]1H NMR (400 MHz, CDCh-d) δ ppm 0,56 - 0,69 (m, 2 H) 0,85 - 0,96 (m, 2 H) 2,92 (m, 1 H) 5,58 (br. s., 1 H) 6,99 (d, 1 H) 7,75 - 7,87 (m, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Ciclopropilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico
[0587]2-(Ciclopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrila (295 mg, 1,298 mmol), solução de hidróxido de potássio 45% aq. (10 ml) e 1-propanol (10 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura reagente foi irradiada a 155°C durante 30-45 minutos em alta absorbância. A mistura reagente foi diluída com água e o solvente foi evaporado. Água foi adicionada ao resíduo de evaporação e a mistura foi acidificada com o uso de HCl concentrado. A precipitação formada foi filtrada e seca a 40°C de um dia para o outro em um forno a vácuo para produzir 315 mg do composto do título.
[0588]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d)□ □ ppm 0,49 - 0,65 (m, 2 H) 0,79 - 0,94 (m, 2 H) 3,00 (m, 1 H) 6,94 (d, 1 H) 7,91 (br. s., 1 H) 8,31 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(Ciclopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida
[0589]Ácido 2-(Ciclopropilamino)-6-(trifluorometil) nicotínico (80 mg, 0,325 mmol), DCM (4 ml), EDCI (69 mg, 0,357 mmol), HOBt (48mg, 0,357 mmol), DIPEA (0,113 ml, 0,650 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,357 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado primeiramente por cromatografia flash e finalmente por HPLC preparativa para produzir 13 mg do composto do título.
[0590]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,46 - 0,61 (m, 2 H) 0,73 - 0,87 (m, 2 H) 1,73 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 2,92 (m, 1 H) 6,06 (br. s., 1 H) 6,84 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 8,16 (br. s., 1 H). EXEMPLO 118: 2,3-Dimetil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida Etapa 1: ácido 2,3-Dimetil-1H-indol-7-carboxílico
[0591]2-Butanona (2,375 ml, 26,5 mmol) foi adicionada lentamente à mistura de cloridrato de ácido 2-hidrazinobenzóico (5 g, 26,5 mmol) e ácido acético (50 ml). A mistura reagente foi refluxada durante 3,5 horas e resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) foi adicionado a a mistura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada para secura. O produto foi cristalizado a partir de etanol para produzir 1,762 g do produto do título.
[0592]1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 6,92 - 7,15 (m, 1 H) 7,63 (d, 2 H) 10,55 (br. s., 1 H) 12,85 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2,3-Dimetil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida
[0593]Ácido 2,3-Dimetil-1H-indol-7-carboxílico (100 mg, 0,529 mmol), DCM (4 ml), EDCI (111 mg, 0,581 mmol), HOBt (79 mg, 1,057 mmol), DIPEA (0,184 ml, 1,057 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (48 mg, 0,581 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com DCM e lavada com solução de Na2CO3, solução de HCl 1 M e água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi cristalizado a partir da mistura de acetonitrila e água para produzir 43 mg do composto do título.
[0594]1H NMR (400 MHz, CDClβ-d) δ ppm 1,79 (s, 6 H) 2,23 (d, 3 H) 2,37 (d, 3 H) 2,41 (s, 1 H) 6,36 (br. s., 1 H) 7,04 (t, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 9,94 (br. s., 1 H). EXEMPLO 119: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7-carboxamida Etapa 1: 5- N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7-carboxamida
[0595]Acido 1H-Indol-7-carboxílico (100 mg, 0,621 mmol), diclorometano (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (143 mg, 0,745 mmol), 1-hidróxi benzotriazol (84 mg, 0,621 mmol), N,N-diisopropiletilamina; DIPEA (0,324 ml, 1,862 mmol) e cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (119 mg, 0,807 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 139 mg do composto do título.
[0596]1H NMR (400 MHz, CDCfe-d) δ ppm 1,07 (t, 6 H) 1,98 (m, 2 H) 2,31 (m, 2 H) 2,45 (s, 1 H) 6,29 (br. s., 1 H) 6,56 (dd, 1 H) 7,11 (t, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 2 H) 7,80 (dt, 1 H) 10,30 (br. s., 1 H). EXEMPLO 120: N-(3-Etilpent-1-in-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-8- carboxamida
[0597]Ácido 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina-8-carboxílico (100 mg, 0,564 mmol), diclorometano (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (130 mg, 0,677 mmol), 1-hidróxi benzotriazol (76 mg, 0,564 mmol), N,N- diisopropiletilamina; DIPEA (0,295 ml, 1,693 mmol) e cloridrato de 3-etilpent-1-in-3- amina (108 mg, 0,764 mmol) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi seca e evaporada para secura. O produto foi purificado por cromatografia flash para produzir 80 mg do composto do título.
[0598]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,03 (t, 6 H) 1,81 - 2,01 (m, 4 H) 2,24 (m, 2 H) 2,39 (s, 1 H) 2,76 (t, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) 6,38 - 6,48 (m, 1 H) 6,98 (m, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,45 - 7,74 (m, 1 H). EXEMPLO 121: 2-(3-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: Metil 2-(3-fluorofenilamino)nicotinato
[0599]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (500 mg, 3,22 mmol) e 3- fluoroanilina (716 mg, 6,45 mmol) foram misturados e aquecidos em um forno de micro-ondas a 120 °C durante 20 minutos. A mistura reagente foi, em seguida, dissolvida em DCM e lavada com 2 x água. A fase orgânica foi seca e concentrada. 639 mg do composto do título foram obtidos.
[0600]1H NMR (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 3,95 (s, 3 H) 6,71-6,77 (m, 1 H) 6,78 (dd, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 7,81 - 7,87 (m, 1 H) 8,26 (dd, 1 H) 8,42 (dd, 1 H) 10,32 (br. s., 1 H) Etapa 2: ácido 2-(3-Fluorofenilamino) nicotínico
[0601]2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de Metila (639 mg, 2,60 mmol) e hidróxido de potássio (437 mg, 7,79 mmol) em metanol (9 ml) e água (2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 538 mg do composto do título foram obtidos.
[0602]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,77 - 6,86 (m, 1 H) 6,94 (dd, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,91 - 7,97 (m, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 8,45 (dd, 1 H) 10,61 (s, 1 H) 13,70 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(3-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0603]Ácido 2-(3-Fluorofenilamino) nicotínico (538 mg, 2,317 mmol), EDCI (533 mg, 2,78 mmol), HOBt (94 mg, 0,695 mmol), DIPEA (1,211 ml, 6,95 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,293 ml, 2,78 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 310 mg do composto do título foi obtido.
[0604]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,67 - 6,75 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,67 (dd, 1 H) 7,78 (dt, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,50 (br. s., 1 H). EXEMPLO 122: 2-(2-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: Metil 2-(2-fluorofenilamino)nicotinato
[0605] Uma mistura de metil éster de ácido 2-fluoronicotínico (500 mg, 3,22 mmol) e 2-fluoroanilina (716 mg, 6,45 mmol) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 120 °C durante 30 minutos. A mistura reagente foi, em seguida, dissolvida em DCM e lavada com 2 x água. A fase orgânica foi seca e concentrada. Dietil éter foi adicionado e o precipitado foi filtrado. 502 mg do composto do título foram obtidos.
[0606]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,95 (s, 3 H) 6,77 (dd, 1 H) 6,95 - 7,02 (m, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 2 H) 8,26 (dd, 1 H) 8,40 (dd, 1 H) 8,55 (td, 1 H) 10,37 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(2-Fluorofenilamino) nicotínico
[0607] Uma mistura de 2-(2-fluorofenilamino)nicotinato de metila (502 mg, 2,039 mmol) e hidróxido de potássio (343 mg, 6,12 mmol) em metanol (8 ml) e água (2 ml) foi refluxada durante 1 h. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução foi extraída com EtOAc x 3. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 419 mg do composto do título foram obtidos.
[0608]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,94 (dd, 1 H) 7,00 - 7,07 (m, 1 H) 7,19 (t, 1 H) 7,27 (ddd, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 8,43 (dd, 1 H) 8,58 (td, 1 H) 10,65 (d, 1 H) 13,70 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(2-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0609]Ácido 2-(2-Fluorofenilamino) nicotínico (0,419 g, 1,804 mmol), EDCI (415 mg, 2,165 mmol), HOBt (73 mg, 0,541 mmol), DIPEA (0,943 ml, 5,41 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,228 ml, 2,165 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 201 mg do composto do título foram obtidos.
[0610]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 6,17 (br. s., 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 6,93 - 7,01 (m, 1 H) 7,07 - 7,15 (m, 2 H) 7,68 (dd, 1 H) 8,33 (m, 2 H) 10,33 (br. s., 1 H) EXEMPLO 123: 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)nicotinato de Metila
[0611]metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,30 g, 1,934 mmol), cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexilamina (0,332 g, 1,934 mmol) e trietilamina (0,539 ml, 3,87 mmol) em ACN (3 ml) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 125 °C durante 3 h. O precipitado formado foi filtrado e rinsado com ACN. O filtrado foi concetrado, um pouco de dietil éter foi adicionado, e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concetrado que rendeu 404 mg do composto do título. Etapa 2: ácido 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino) nicotínico
[0612]2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)nicotinato de Metila (0,404 g, 1,495 mmol) e hidróxido de potássio (0,252 g, 4,48 mmol) em água (2 ml) e metanol (8 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 328 mg do composto do título foram obtidos.
[0613]1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ ppm 1,42 - 1,67 (m, 2 H) 1,89 - 2,13 (m, 6 H) 4,15 (m, 1 H) 6,63 (dd, 1 H) 8,10 (dd, 1 H) 8,14 (m, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 13,48 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0614]Ácido 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino) nicotínico (0,328 g, 1,280 mmol), EDCI (0,294 g, 1,536 mmol), HOBt (0,052 g, 0,384 mmol), DIPEA (0,669 ml, 3,84 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,162 ml, 1,536 mmol) em DCM (8 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 288 mg do composto do título foram obtidos.
[0615]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (m, 8 H) 1,81 - 2,01 (m, 2 H) 2,02 - 2,22 (m, 4 H) 2,40 (s, 1 H) 4,03 - 4,25 (m, 1 H) 6,02 (br. s., 1 H) 6,48 (dd, 1 H) 7,52 (dd, 1 H) 8,12 (d, 1 H) 8,20 (dd, 1 H). EXEMPLO 124: 5-Bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 5-bromo-2-(propilamino)benzoato de Metila
[0616]2-amino-5-bromobenzoato de Metila (0,5 g, 2,173 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (15 ml). A solução foi resfriada a 0 oC. Ácido acético (0,311 ml, 5,43 mmol), propionaldeído (0,166 ml, 2,282 mmol) e triacetóxi borohidreto de sódio (0,921 g, 4,35 mmol) foram adicionados. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mesma foi resfriada a 0 oC seguido da adição de água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1 M e salmoura, e foi, em seguida, seca e concentrada. 527 mg do composto do título foram obtidos.
[0617]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 - 1,05 (m, 3 H) 1,70 (sxt, 2 H) 3,13 (td, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 6,56 (d, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,69 (br. s., 1 H) 7,98 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Bromo-2-(propilamino)benzóico
[0618]5-bromo-2-(propilamino)benzoato de Metila (0,527 g, 1,937 mmol) e hidróxido de potássio (0,326 g, 5,81 mmol) em metanol (8 ml) e água (2 ml) foram refluxados durante 8 h. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 454 mg do composto do título foram obtidos.
[0619]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,59 (sxt, 2 H) 3,13 (t, 2 H) 6,72 (d, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,83 (d, 1 H). Etapa 3: 5-Bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0620]Ácido 5-Bromo-2-(propilamino)benzóico (450 mg, 1,743 mmol), EDCI (401 mg, 2,092 mmol), HOBt (70,7 mg, 0,523 mmol), DIPEA (1,215 ml, 6,97 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,220 ml, 2,092 mmol) em DCM (8 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 318 mg do composto do título foram obtidos.
[0621]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,00 (t, 3 H) 1,68 (sxt, 2 H) 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,08 (td, 2 H) 5,99 (br. s., 1 H) 6,56 (d, 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 7,50 (br. s., 1 H). EXEMPLO 125: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- ilamino)nicotinamida Etapa 1: 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinato de Metila
[0622] Uma mistura de metil éster de ácido 2-fluoronicotínico (0,4 g, 2,58 mmol) e 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina (0,888 ml, 7,74 mmol) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 150 °C durante 13 h. A mistura reagente foi, em seguida, dissolvida em DCM e lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 89 mg do composto do título foram obtidos.
[0623]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 - 1,77 (m, 6 H) 3,88 (s, 3 H) 6,59 (dd, 1 H) 8,13 (dd, 1 H) 8,25 (dd, 1 H) 8,50 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino) nicotínico
[0624]2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinato de Metila (89 mg, 0,339 mmol) e hidróxido de potássio (57,1 mg, 1,018 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 77 mg do composto do título foram obtidos. Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)- nicotinamida
[0625]ácido 2-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino) nicotínico (77 mg, 0,310 mmol), EDCI (71 mg, 0,372 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), DIPEA (0,162 ml, 0,931 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,039 ml, 0,372 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 41 mg do composto do título foram obtidos.
[0626]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,72 (d, 6 H) 1,74 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 6,07 (br. s., 1 H) 6,55 (dd, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 8,18 (dd, 1 H) 8,38 (s, 1 H). EXEMPLO 126: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofeno-3-carboxamida Etapa 1: 3-((2-metóxi-2-oxoetil)tio)propanoato de Metila
[0627] Para uma solução de 2-mercaptoacetato de metila (50,0 g, 0,47 mol) e acrilato de metila (44,7 mL, 0,49 mmol) em DCM (500 mL) a 0 °C foi adicionado piperidino (3 gotas) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reagente foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4 anidro) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo incolor. Rendimento: 80,9 g.
[0628]1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,66 (t, 2H). Etapa 2: 4-oxotetra-hidrotiofeno-3-carboxilato de Metila
[0629] Para uma suspensão de NaOMe (10,16 g, 187,5 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de 3-((2-metóxi-2-oxoetil)tio)propanoato de metila (30,0 g, 156,3 mmol) em THF (50 mL) e refluxada durante 2 h. A mistura reagente foi derramada em água com gelo e acidificada com HCl 1N e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4 anidro) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com o uso de hexano- EtOAc (10%) como eluente para produzir o composto do título como um óleo incolor. Rendimento: 10,2 g.
[0630]1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 4,03 (bs, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H). Etapa 3: 4-aminotiofeno-3-carboxilato de Metila
[0631] Para uma solução de 4-oxotetra-hidrotiofeno-3-carboxilato de metila (10 g, 63,29 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado NH2OH.HCl (8,73 g, 126,6 mmol) e a mesma foi refluxada durante 2 h. O precipotado sólido foi filtrado e lavado com Et2O. O sólido foi dissolvido em água, basificado com solução de NaHCO3 aq.e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo amarelo. Rendimento: 7,6 g.
[0632]1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,92 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,68 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H). Etapa 4: 4-propionamidotiofeno-3-carboxilato de Metila
[0633] Para uma solução de 4-aminotiofeno-3-carboxilato de metila (5,7 mL, 71,7 mmol) em DCM (80 mL) foram adicionados EDCI (10,9 g, 57,3 mmol), HOBt (7,7 g, 57,3 mmol) e DIPEA (25,6 mL, 143,4 mmol). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de ácido propiônico (7,5 g, 47,8 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionada e agitada durante 16 h. A reação foi resfriada bruscamente por água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com o uso de hexano-EtOAc (10%) como eluente para produzir o composto do título como um sólido cristalino verde opaco. Rendimento: 7,6 g.
[0634]1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 10,05 (s, 1H), 8,04 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). Etapa 5: 4-(propilamino)tiofeno-3-carboxilato de Metila
[0635] Para uma solução de 4-propionamidotiofeno-3-carboxilato de metila (5,0 g, 23,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado BH3-DMS (10,4 mL, 117,4 mmol) a 0 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reagente foi resfriada bruscamente por MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com o uso de hexano- EtOAc (15%) como eluente para produzir o composto do título como um óleo amarelo opaco. Rendimento: 1,02 g.
[0636]1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,96 (d, 1H), 5,94 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,01 (t, 3H). Etapa 6: ácido 4-(Propilamino)tiofeno-3-carboxílico
[0637] Para uma solução de 4-(propilamino)tiofeno-3-carboxilato de metila (0,4 g, 2,0 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado solução de NaOH 10% aquoso (2 mL) e aqueceu-se a 7 °C durante 1 h. A mistura reagente foi resfriada para 0 °C e neutralizada para pH~ 7 com o uso de solução de NaHSO3 aq.. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com água, seca (Na2SO4 anidro) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 0,33 g. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). Etapa 7: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofeno-3-carboxamida
[0638] Para uma solução de ácido 4-(propilamino)tiofeno-3-carboxílico (0,33 g, 1,78 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados EDCI (0,513 g, 2,6 mmol), HOBt (0,361 g, 2,6 mmol) e DIPEA (1,0 mL, 5,35 mmol). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 2-metilbut-3-in-2-amina (0,192 g, 2,3 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada e agitada durante 8 h. A reação foi resfriada bruscamente por água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com o uso de hexano-EtOAc (30%) como eluente para produzir o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,25 g (56%);
[0639]1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8,14 (d, 1H), 7,99 (bs, 1H), 6,42 (bs, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,93-3,01 (m, 2H), 1,59 (m, 8H), 0,94 (t, 3H). EXEMPLO 127: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida Etapa 1: Metil 2-(fenilamino)nicotinato
[0640]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,50 g, 3,22 mmol) e anilina (0,587 ml, 6,45 mmol) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 120 °C durante 20 minutos. A mistura reagente foi dissolvida em DCM (30 ml) e lavada com 2 x água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. 0,716 g do composto do título foi obtido. Etapa 2: ácido 2-(Fenilamino) nicotínico
[0641]2-(fenilamino)nicotinato de Metila (0,716 g, 3,14 mmol) e hidróxido de potássio (0,528 g, 9,41 mmol) em metanol (5 ml) e água (2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. Metanol foi evaporado e a mistura reagente foi diluída com água. O pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 1 M. A mesma foi extraída com 2 x EtOAc, seca com Na2SO4 e concentrada. 0,653 g do composto do título foi obtido.
[0642]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,87 (dd, 1 H) 7,02 (tt, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7,72 (m, 2 H) 8,26 (dd, 1 H) 8,40 (dd, 1 H) 10,44 (s, 1 H) 13,58 (br. s., 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida
[0643]Ácido 2-(Fenilamino) nicotínico (0,653 g, 3,05 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,353 ml, 3,35 mmol), trietilamina (1,275 ml, 9,14 mmol) e 50 % de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (3,63 ml, 6,10 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi dissolvida em DCM (10 ml) e lavada com 2 x água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 257 mg do composto do título foram obtidos.
[0644]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7,64 - 7,70 (m, 3 H) 8,32 (dd, 1 H) 10,31 (br. s., 1 H). EXEMPLO 128: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(terc-Butilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0645]Ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (0,95 g, 4,21 mmol) e terc-butilamina (4,43 ml, 42,1 mmol) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 120 °C durante 40 minutos. Excesso de terc-butilamina foi evaporado e a mistura reagente foi tornada ácida através da adição de HCl 1 M. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,91 g do composto do título foi obtido.
[0646]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (s, 9 H) 8,23 (dd, 1 H) 8,57 - 8,60 (m, 1 H) 8,69 (br. s., 1 H) 13,64 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(terc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida
[0647]Ácido 2-(terc-Butilamino)-5-(trifluorometil) nicotínico (0,1 g, 0,381 mmol), EDCI (88 mg, 0,458 mmol), HOBt (15 mg, 0,114 mmol), DIPEA (0,166 ml, 0,953 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,048 ml, 0,458 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com água e NaOH 1 M. A mistura foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 80 mg do composto do título foram obtidos. ]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 1,75 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 6,00 (br. s., 1 H) 7,60 (d, 1 H) 8,41 (dd, 1 H) 8,43 (br. s., 1 H). EXEMPLO 129: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(fenilamino) nicotínico
[0648]2,5-dicloronicotinato de Metila (0,309 g, 1,500 mmol) e anilina (0,140 g, 1,500 mmol) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. A mistura reagente foi, em seguida, dissolvida em acetato de etila e lavada com 2 x água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 76 mg do composto do título foram obtidos.
[0649]1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ ppm 7,07 - 7,12 (m, 1 H) 7,36 (m, 2 H) 7,58 - 7,70 (m, 2 H) 8,26 (d, 1 H) 8,35 (d, 1 H) 9,99 (br. s., 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida
[0650]Ácido 5-Cloro-2-(fenilamino) nicotínico (76 mg, 0,306 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,035 ml, 0,336 mmol), EDCI (70 mg, 0,367 mmol), HOBt (12 mg, 0,092 mmol) e DIPEA (0,117 ml, 0,672 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi dissolvida em DCM (10 ml) e lavada com água e NaOH 1 M. A mistura foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 31 mg do composto do título foram obtidos.
[0651]1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ ppm 1,76 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,13 (br. s., 1 H) 7,03 (t, 1 H) 7,31 (t, 2 H) 7,58 - 7,63 (m, 3 H) 8,24 (d, 1 H) 10,20 (br. s., 1 H). EXEMPLO 130: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-3-carboxamida Etapa 1: 2-(butilamino)tiofeno-3-carboxilato de Metila
[0652]2-amino-3-tiofenocarboxilato de Metila (1 g, 6,36 mmol), ácido acético, glacial (0,401 ml, 7,00 mmol), butiraldeído (0,631 ml, 7,00 mmol) e triacetóxi borohidreto de sódio (1,348 g, 6,36 mmol) em DCM (20 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com solução de NaHCO3- 1 M (20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 315 mg do composto do título foram obtidos.
[0653]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,96 (t, 3 H) 1,34 - 1,55 (m, 2 H) 1,63 - 1,72 (m, 2 H) 3,23 (td, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 6,15 (dd, 1 H) 7,01 (d, 1 H) 7,40 (br. s., 1 H). Etapa 2: Ácido 2-(Butilamino)tiofeno-3-carboxílico
[0654]2-(butilamino)tiofeno-3-carboxilato de metila (0,315 g, 1,477 mmol) e hidróxido de potássio (0,166 g, 2,95 mmol) em metanol (5 ml) e água (1 ml) foram refluxados durante 9 horas. Metanol foi evaporado e a mistura reagente foi diluída com água (25 ml) e lavada com acetato de etila. O pH foi ajustado para 1 através da adição de HCl 1 M. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. 222 mg do composto do título foram obtidos. Etapa 3: 2-(Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-3-carboxamida
[0655]Ácido 2-(Butilamino)tiofeno-3-carboxílico (222 mg, 1,114 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,129 ml, 1,225 mmol), EDCI (256 mg, 1,337 mmol), HOBt (45,2 mg, 0,334 mmol) e DIPEA (0,427 ml, 2,451 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi dissolvida em DCM (20 ml), lavada com NaOH 1 M, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 26 mg do composto do título foram obtidos.
[0656]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,43 (sxt, 2 H) 1,62 - 1,68 (m, 2 H) 1,71 (s, 6 H) 2,37 (s, 1 H) 3,18 (td, 2 H) 5,55 (br. s., 1 H) 6,16 (dd, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 8,04 (br. s., 1 H). EXEMPLO 131: 2-(4-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de Metila
[0657] Uma mistura de metil éster de ácido 2-fluoronicotínico (0,5 g, 3,22 mmol) e 4-fluoroanilina (6,45 mmol, 0,62 ml) foi misturada e aquecida em um reator de micro-ondas a 120 °C durante 20 minutos. O produto bruto foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e evaporado para secura. Este produziu 554 mg do composto do título.
[0658]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 6,71 (dd, 1 H) 7,03 (m, 2 H) 7,59 - 7,65 (m, 2 H) 8,22 (dd, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 10,07 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(4-Fluorofenilamino) nicotínico
[0659] Para uma solução de 2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de metila (0,554 g, 2,250 mmol) em metanol/água 4:1 (10 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,379 g, 6,75 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e refluxada durante 1,5 h. Metanol foi evaporado. A solução aquosa restante foi acidificada e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram agrupadas, secas e evaporadas para secura. Rendimento: 0,47 g.
[0660]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,86 (dd, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 8,24 (dd, 1 H) 8,36 (dd, 1 H) 10,38 (s, 1 H) 13,57 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(4-Fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0661]Ácido 2-(4-Fluorofenilamino) nicotínico (0,466 g, 2,007 mmol) e DCM (6 ml) foram misturados. EDCI (0,462 g, 2,408 mmol), HOBt (0,081 g, 0,602 mmol) e DIPEA (0,769 ml, 4,41 mmol) foram adicionados. 1,1-Dimetil propargil amina (0,211 ml, 2,007 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada para secura. HPLC preparativa produziu 165 mg do composto do título.
[0662]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 7,01 (m, 2 H) 7,56 - 7,62 (m, 2 H) 7,64 (dd, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 10,28 (s, 1 H). EXEMPLO 132: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: 2-(metiltio)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5- carboxilato de Etila
[0663]4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato de Etila (0,6 g, 2,58 mmol) e 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0,384 g, 2,58 mmol) em etanol (2 ml) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos. A mistura reagente foi, em seguida, dissolvida em acetato de etila (20 ml) e lavada com 4 x água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 243 mg do composto do título foram obtidos.
[0664]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,40 (t, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 4,29 - 4,43 (m, 4 H) 8,59 (br. s., 1 H) 8,71 (s, 1 H). Etapa 2: 4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[0665]2-(metiltio)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5- carboxilato de Etila (0,990 g, 2,87 mmol) em etanol (57 ml) foi hidrogenado com o uso de um Cubo-H com a 10% Pd/C 70 mm CatCart, cheio de H2, 1 ml/min de vazão a 60 °C. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 187 mg do composto do título foram obtidos.
[0666]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,39 (t, 3 H) 4,32 - 4,46 (m, 4 H) 8,53 (br. s., 1 H) 8,70 (s, 1 H) 8,91 (s, 1 H). Etapa 3: Ácido 4-(2,2,3,3,3-Pentafluoro propil amino)pirimidina-5- carboxílico
[0667]4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5-carboxilato de Etila (0,187 g, 0,625 mmol) e hidróxido de potássio (0,105 g, 1,875 mmol) em metanol (3 ml) e água (1 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol foi evaporado e a mistura reagente foi diluída com água. O pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A mesma foi extraída três vezes com EtOAc, seca com Na2SO4 e concentrada. 103 mg do composto do título foram obtidos.
[0668]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 4,50 (td, 2 H) 8,72 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H). Etapa 4: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5-carboxamida
[0669]Ácido 4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)pirimidina-5-carboxílico (0,04 g, 0,148 mmol), EDCI (34 mg, 0,177 mmol), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), DIPEA (0,051 ml, 0,295 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,020 ml, 0,192 mmol) em DCM (3 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com água e NaOH 1 M. A mistura foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 14 mg do composto do título foram obtidos.
[0670]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,76 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 4,33 (m, 2 H) 6,25 (br. s., 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,88 - 9,05 (m, 1 H). EXEMPLO 133: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino) nicotínico
[0671] Para uma solução de 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)nicotinato de metila (0,376 g, 1,552 mmol) em metanol (8 ml) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,087 g, 1,552 mmol). A mistura foi refluxada durante quatro horas. Metanol foi evaporado e a fase aquosa restante foi acidificada com HCl 2 M. Extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram agrupadas, secas e evaporadas para secura. 245 mg do composto do título foram obtidos.
[0672]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 2,96 - 3,07 (m, 2 H) 4,32 - 4,43 (m, 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 8,10 (d, 1 H) 8,25 (d, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 13,16 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0673] Para uma solução de ácido 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino) nicotínico (0,07 g, 0,307 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado EDCI (0,071 g, 0,368 mmol), HOBt (0,012 g, 0,092 mmol), DIPEA (0,107 ml, 0,614 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,042 ml, 0,399 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro, lavada com NaOH 1 M e água e evaporada para secura. HPLC preparativa produziu 59 mg do composto do título.
[0674]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 2,47 - 2,60 (m, 2 H) 3,00 - 3,11 (m, 2 H) 4,33 - 4,45 (m, 1 H) 6,10 (br. s., 1 H) 6,55 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 8,22 (dd, 1 H) 8,38 (d, 1 H). EXEMPLO 134: 3-((4-Clorofenil)amino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)isonicotinamida. Etapa 1: ácido 3-((4-Clorofenil)amino)isonicotínico
[0675]Ácido 3-Fluoroisonicotínico (500 mg, 3,54 mmol) e 4-cloroanilina (450 mg, 3,54 mmol) foram dissolvidos em THF seco sob argônio e a mistura foi resfriada para -78 oC. Uma solução de LiHMDS (1,0 M, 10,63 mmol, 10,63 mL) foi adicionada lentamente gota a gota com o uso de uma seringa a -78 oC e a mistura reagente foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após 16 h a reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso (10mL), extraída com 10% de MeOH: DCM (15 mL X 2). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro. O produto bruto foi submetido à próxima Etapa sem qualquer purificação.
[0676]1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 7,18 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H) 7,70 (m, 1 H) 7,97 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 10,1 (br, 1H). Etapa 2: 3-((4-Clorofenil)amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)isonicotinamida
[0677] Para uma suspensão agitada de ácido 3-((4- clorofenil)amino)isonicotínico (280 mg, 1,13 mmol) em DCM, foram adicionados DIPEA (0,4 mL, 2,251 mmol) e HATU (428 mg, 1,13 mmol) a 0 oC. 1,1-dimetil propargil amina (0,11mL, 1,13mmol) foi adicionado à mistura reagente lentamente através de uma seringa. A mistura foi agitada durante16 h à temperatura ambiente. Água com gelo fria (5,0 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAC (10mL x 2 ). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e evaporados para secura. A purificação por cromatografia flash produziu 100 mg do composto do título.
[0678]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (s, 1 H), 8,57 (s 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,17 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 3,1 (s, 1 H), 1,52 (s, 6 H). EXEMPLO 135: 2-(3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluorobenzóico
[0679]Ácido 2-Bromo-3,5-difluorobenzóico (0,2 g, 0,844 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (0,222 g, 1,688 mmol), cobre em pó (3,2 mg, 0,051 mmol), brometo de cobre (I) (6,1 mg, 0,042 mmol), carbonato de potássio (0,257 g, 1,857 mmol) e DMF seco (4 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 170 °C durante 1 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 2 vezes com ácido cítrico 0,5 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,212 g of o composto bruto foi obtido e usado como tal na Etapa seguinte.
[0680]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,06 - 2,22 (m, 2 H) 3,54 - 3,62 (m, 2 H) 5,77 - 6,15 (m, 1 H) 7,00 (ddd, 1 H) 7,54 (ddd, 1 H). Etapa 2: 2-(3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida
[0681]Ácido 2-(3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluorobenzóico (0,212 g, 0,591 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,068 ml, 0,650 mmol), HOBt (0,088 g, 0,650 mmol), EDCI (0,125 g, 0,650 mmol) e DIPEA (0,113 ml, 0,650 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 h. 0,05 ml (0,475 mmol) de 1,1- dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,018 g do composto do título foi obtido.
[0682]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,06 - 2,20 (m, 2 H) 2,40 (s, 1 H) 3,31 (td, 2 H) 5,02 (br. s, 1 H) 5,74 - 6,17 (m, 1 H) 6,93 (ddd, 1 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,73 (br. s., 1 H). EXEMPLO 136: 3-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2- carboxamida Etapa 1: 3-(terc-butóxicarbonilamino)tiofeno-2-carboxilato de Etila
[0683] Dicarbonato de Di-terc-butila (0,501 g, 2,294 mmol) foi adicionado para uma solução agitada de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de etila (0,357 g, 2,085 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,255 g, 2,085 mmol) em piridina seca (10 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. Após concentração para secura, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com NaHCO3 1 M e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,279 g do composto do título foi obtido.
[0684]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (t, 3 H) 1,52 (s, 9 H) 4,34 (q, 2 H) 7,42 (d, 1 H) 7,88 (d, 1 H) 9,38 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 3-(terc-Butóxi carbonil amino)tiofeno-2-carboxílico
[0685] Para uma solução de 3-(terc-butóxicarbonilamino)tiofeno-2-carboxilato de etila (0,279 g, 1,028 mmol) em THF (4 ml) e metanol (2 ml) foram adicionados péletes de hidróxiod de sódio (0,123 g, 3,08 mmol) dissolvidos em H2O (1 ml). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1,5 h. Após evaporação dos solventes orgânicos, o pH foi ajustado para 5 com HCl 2 M e a mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,230 g do composto do título foi obtido.
[0686]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,54 (s, 9 H) 7,53 (d, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 9,19 (s, 1 H) Etapa 3: 2-(2-metilbut-3-in-2-ilcarbamoil)tiofen-3-ilcarbamato de terc-Butila
[0687]Ácido 3-(terc-Butóxi carbonil amino)tiofeno-2-carboxílico (0,230 g, 0,945 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,109 ml, 1,040 mmol), HOBt (0,141 g, 1,040 mmol), EDCI (0,199 g, 1,040 mmol) e DIPEA (0,346 ml, 1,985 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,215 g do composto do título foi obtido.
[0688]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,52 (s, 9 H) 1,75 (s, 6 H) 2,45 (s, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,97 (d, 1 H) 10,04 (s, 1 H). Etapa 4: 3-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[0689]Cloreto de tionila (0,458 ml, 6,27 ml) foi adicionado gota a gota para uma solução agitada de 2-(2-metilbut-3-in-2-ilcarbamoil)tiofen-3-ilcarbamato de terc- butila (0,215 g, 0,697 mmol) em metanol seco (10 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração para secura, um pouco de Na2CO3 1 M foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,040 g do composto do título foi obtido.
[0690]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 5,44 (br. s., 1 H) 5,63 (br. s., 2 H) 6,54 (d, 1 H) 7,10 (d, 1 H). Etapa 5: 3-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2-carboxamida
[0691] Isobutiraldeído (0,023 ml, 0,250 mmol) e ácido acético glacial (0,033 ml, 0,576 mmol) foram adicionados a 3-amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2- carboxamida (0,040 g, 0,192 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,183 g, 0,864mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água e as camadas resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 1 M e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,022 g do composto do título foi obtido.
[0692]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,96 (d, 6 H) 1,71 (s, 6 H) 1,79 - 1,90 (m, 1 H) 2,38 (s, 1 H) 3,03 (d, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 6,65 (d, 1 H) 7,15 (d, 1 H) 7,43 (br. s, 1 H). EXEMPLO 137: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5- ilamino)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinato de Etila
[0693]Água (0,022 ml, 1,228 mmol) foi adicionada a uma mistura de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,056 g, 0,061 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,053 g, 0,092 mmol), cloridrato de 5-amino-3- metilisotiazol (0,222 g, 1,473 mmol), carbonato de sódio (0,182 g, 1,719 mmol), terc- butóxido de sódio (0,118 g, 1,228 mmol), etil éster de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (0,188 ml, 1,228 mmol) e Tolueno seco (7 ml) sob atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. Um pouco de THF foi adicionado a a mistura reagente resfriada. Após filtração, o filtrado foi evaporado para secura e purificada por cromatografia flash. 0,014 g do composto do título foi obtido.
[0694]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,44 (t, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 4,44 (q, 2 H) 6,64 (s, 1 H) 8,05 (dd, 1 H) 8,45 (d, 1 H) 10,88 (s, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotínico
[0695] Hidróxido de lítio (9,2 mg, 0,384 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinato de etila (0,054 g, 0,192 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,033 g do composto do título foi obtido.
[0696]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 6,74 (s, 1 H) 8,10 (dd, 1 H) 8,40 (d, 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5- ilamino)nicotinamida
[0697]ácido 5-Fluoro-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino) nicotínico (0,033 g, 0,130 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,015 ml, 0,143 mmol), HOBt (0,019 g, 0,143 mmol), EDCI (0,027 g, 0,143 mmol) e DIPEA (0,048 ml, 0,274 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 6,3 mg do composto do título foram obtidos.
[0698]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,79 (s, 6 H) 2,42 (s, 3 H) 2,46 (s, 1 H) 6,18 (br. s., 1 H) 6,64 (s, 1 H) 7,50 - 7,54 (m, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 11,29 (s, 1 H). EXEMPLO 138: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(piridin-3- ilamino)nicotinamida Etapa 1: 5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotinato de Metila
[0699]Tris(dibenzilidenoAcetona)dipaládio(0) (6,67 mg, 7,28 μmol), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (4,99 mg, 8,01 μmol), 3-aminopiridina (0,137 g, 1,456 mmol), carbonato de césio (0,664 g, 2,039 mmol), 2,5-dicloronicotinato de metila (0,3 g, 1,456 mmol) e 1,4-dioxano (3 ml) foram aquecidos a 100 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio. Um pouco de THF foi adicionado à mistura reagente resfriada e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado para secura e purificado por cromatografia flash. 0,073 g do composto do título foi obtido.
[0700]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,97 (s, 3 H) 7,25 - 7,30 (m, 1 H) 8,20 - 8,25 (m, 2 H) 8,30 (dd, 1 H) 8,33 (d, 1 H) 8,78 (d, 1 H) 10,18 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 5-Cloro-2-(piridin-3-ilamino) nicotínico
[0701] Hidróxido de lítio (0,013 g, 0,554 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotinato de metila (0,073 g, 0,277mmol) em THF (3 ml) e H2O (1 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,025 g do composto do título foi obtido.
[0702]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (dd, 1 H) 8,18 (d, 1 H) 8,21 - 8,32 (m, 2 H) 8,44 (d, 1 H) 8,82 (d, 1 H) 10,43 (br. s., 1 H). Etapa 3: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(piridin-3-ilamino)nicotinamida
[0703]Ácido 5-Cloro-2-(piridin-3-ilamino) nicotínico (0,025 g, 0,100 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,012 ml, 0,110 mmol), HOBt (0,015 g, 0,110 mmol), EDCI (0,021 g, 0,110 mmol) e DIPEA (0,019 ml, 0,110 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 4,4 mg do composto do título foram obtidos.
[0704]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,79 (s, 6 H) 2,46 (s, 1 H) 6,26 (br. s., 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 8,14 (ddd, 1 H) 8,23 - 8,32 (m, 2 H) 8,81 (d, 1 H) 10,42 (s, 1 H). EXEMPLO 139: 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)nicotinato de Metila
[0705]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol), 3,3- cloridrato de difluorociclobutanamina (0,278 g, 1,934 mmol), trietilamina (0,539 ml, 3,87 mmol) e DMF (3 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 140 °C durante 2 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 3 vezes com H2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. o produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,166 g do composto do título foi obtido.
[0706]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,42 - 2,66 (m, 2 H) 2,98 - 3,22 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,34 - 4,61 (m, 1 H) 6,60 (dd, 1 H) 8,07 - 8,19 (m, 2 H) 8,29 (dd, 1 H). Etapa 2: 5-cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)nicotinato de Metila
[0707]2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)nicotinato de Metila (0,166 g, 0,685 mmol), N-clorosuccinimida (0,092 g, 0,685 mmol) e DMF (5 ml) foram agitados a 65 °C durante 7 h. 0,025 g (0,187 mmol) N-clorosuccinimida foi adicionada e a mistura reagente foi agitada por mais 1h a 65 °C. Um pouco de água foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl 1 M e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,185 g do composto do título foi obtido.
[0708]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,45 - 2,64 (m, 2 H) 2,94 - 3,11 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,32 - 4,42 (m, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,23 (d, 1 H). Etapa 3: ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino) nicotínico
[0709] Hidróxido de lítio (0,032 g, 1,337 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)nicotinato de metila (0,185 g, 0,669 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,159 g do composto do título foi obtido.
[0710]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,55 - 2,73 (m, 2 H) 2,88 - 3,12 (m, 2 H) 4,33 (m., 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,32 (d, 1 H). Etapa 4: 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0711]Ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino) nicotínico (0,159 g, 0,605 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,070 ml, 0,666 mmol), HOBt (0,090 g, 0,666 mmol), EDCI (0,128 g, 0,666 mmol) e DIPEA (0,116 ml, 0,666 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,147 g do composto do título foi obtido.
[0712]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,75 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 2,45 - 2,66 (m, 2 H) 2,92 - 3,16 (m, 2 H) 4,24 - 4,46 (m, 1 H) 6,03 (br. s., 1 H) 7,51 (d, 1 H) 8,17 (d, 1 H) 8,30 (d, 1 H). EXEMPLO 140: 2-(6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinato de Etila
[0713]Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(O) (4,50 mg, 4,91 μmol), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (3,36 mg, 5,40 μmol), 6-ciclopentilpiridin-3-amina (0,159 g, 0,982 mmol), carbonato de césio (0,448 g, 1,375 mmol), etil éster de ácido 2-cloro-5-fluoro nicotínico (0,150 ml, 0,982 mmol) e 1,4-dioxano (3 ml) foram aquecidos a 100 °C durante 4 h sob atmosfera de argônio. Um pouco de THF foi adicionado à mistura reagente resfriada e a mistura foi filtrada através de coxim de celite. O filtrado foi evaporado para secura. 0,324 g do composto do título foi obtido.
[0714]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,44 (t, 4 H) 1,68 - 1,87 (m, 6 H) 2,02 - 2,14 (m, 2 H) 3,17 (quin, 1 H) 4,42 (q, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 8,01 (dd, 1 H) 8,05 (dd, 1 H) 8,25 (d, 1 H) 8,70 (d, 1 H) 9,99 (s, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotínico
[0715] Hidróxido de lítio (0,047 g, 1,967 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinato de etila (0,324 g, 0,984 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O THF foi evaporado, um pouco de água e DCM foram adicionados. O precipitado formado foi filtrado, lavado com pequena quantidade de DCM e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,190 g do composto do título foi obtido.
[0716]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 - 1,83 (m, 6 H) 1,87 - 2,07 (m, 2 H) 3,07 (quin, 1 H) 7,14 (d, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 8,12 (dd, 1 H) 8,61 (d, 1 H) 12,98 (s, 1 H) Etapa 3: 2-(6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0717]Ácido 2-(6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotínico (0,100 g, 0,332 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,365 mmol), HOBt (0,049 g, 0,365 mmol), EDCI (0,070 g, 0,365 mmol) e DIPEA (0,064 ml, 0,365 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,092 g do composto do título foi obtido.
[0718]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 - 1,98 (m, 12 H) 2,32 - 2,43 (m, 2 H) 2,45 (s, 1 H) 3,75 (quin, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,86 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 8,47 (br. s., 1 H) 9,35 (br. s., 1 H) 11,39 (br. s., 1 H). EXEMPLO 141: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida
[0719] Etapa 1: 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-(trifluorometil)nicotinato de Metila
[0720]2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato de Metila (0,156 g, 0,651mmol), cloridrato de 3,3-difluorociclobutanamina (0,093 g 0,651 mmol), trietilamina (0,182 ml, 1,302mmol) e DMF (3 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 140 °C durante 2 h. Um pouco de EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada 3 vezes com H2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,018 g do composto do título foi obtido.
[0721]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,48 - 2,65 (m, 2 H) 3,05 - 3,19 (m, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,44 - 4,57 (m, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 8,45 - 8,55 (m, 2 H). Etapa 2: ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(trifluorometil) nicotínico
[0722] Hidróxido de lítio (2,78 mg, 0,116 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-(trifluorometil)nicotinato de metila (0,018 g, 0,058 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,013 g do composto do título foi obtido.
[0723]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,49 - 2,68 (m, 2 H) 2,99 - 3,16 (m, 2 H) 4,39 - 4,55 (m, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 8,50 (dd, 1 H). Etapa 3: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil) nicotinamida
[0724]Ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(trifluorometil) nicotínico (0,013 g, 0,044 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (5,1 μl, 0,048 mmol), HOBt (6,52 mg, 0,048 mmol), EDCI (9,26 mg, 0,048 mmol) e DIPEA (8,4 μl, 0,048 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 5,4 mg do composto do título foram obtidos.
[0725]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,45 (s, 1 H) 2,48 - 2,67 (m, 2 H) 2,97 - 3,18 (m, 2 H) 4,35 - 4,51 (m, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 7,69 (d, 1 H) 8,46 (dd, 1 H) 8,77 (d, 1 H). EXEMPLO 142: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(fenotilamino)nicotinamida Etapa 1: 2-(fenotilamino)nicotinato de Etila
[0726]2-cloronicotinato de Etila (0,161 ml, 1,078 mmol), fenotilamina (0,406 ml, 3,23 mmol) e etanol seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 160 °C durante 1 h. Um pouco de H2O foi adicionada e a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,250 g do composto do título foi obtido.
[0727]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35 (t, 3 H) 2,96 (t, 2 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 4,30 (q, 2 H) 6,51 (dd, 1 H) 7,17 - 7,35 (m, 5 H) 8,01 (br. s., 1 H) 8,11 (dd, 1 H) 8,29 (dd, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(Fenotilamino) nicotínico
[0728] Hidróxido de lítio (0,044 g, 1,850 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(fenotilamino)nicotinato de etila (0,250 g, 0,925 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 60 °C e adicionalmente refluxada durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 1 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,173 g do composto do título foi obtido.
[0729]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,87 (t, 2 H) 3,61 - 3,75 (m, 2 H) 6,59 (dd, 1 H) 7,14 - 7,35 (m, 5 H) 8,05 (dd, 1 H) 8,14 (br. s., 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 12,99 (br. s., 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(fenotilamino)nicotinamida
[0730]Ácido 2-(Fenotilamino) nicotínico (0,100 g, 0,413 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,048 ml, 0,454 mmol), HOBt (0,061 g, 0,454 mmol), EDCI (0,087 g, 0,454 mmol) e DIPEA (0,079 ml, 0,454 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,025 ml (0,238 mmol) de 1,1-dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,025 g do composto do título foi obtido.
[0731]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,72 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 2 H) 3,67 - 3,78 (m, 2 H) 6,02 (br. s., 1 H) 6,46 (dd, 1 H) 7,14 - 7,22 (m, 1 H) 7,22 - 7,34 (m, 4 H) 7,50 (dd, 1 H) 8,14 (t, 1 H) 8,22 (dd, 1 H). EXEMPLO 143: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropilamino)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fenilpropilamino)nicotinato de Etila
[0732]2-cloronicotinato de Etila (0,161 ml, 1,078 mmol), 3-fenilpropilamina (0,460 ml, 3,23 mmol) e etanol seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 160 °C durante 1 h. Um pouco de H2O foi adicionada e a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,285 g do composto do título foi obtido.
[0733]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (t, 3 H) 1,93 - 2,07 (m, 2 H) 2,68 - 2,80 (m, 2 H) 3,55 (td, 2 H) 4,32 (q, 2 H) 6,50 (dd, 1 H) 7,12 - 7,24 (m, 3 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 8,05 (br. s., 1 H) 8,11 (dd, 1 H) 8,27 (dd, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3-Fenilpropilamino) nicotínico
[0734] Hidróxido de lítio (0,048 g, 2,005 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-fenilpropilamino)nicotinato de etila (0,285 g, 1,002 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 60 °C e adicionalmente refluxada durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 1 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,236 g do composto do título foi obtido.
[0735]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 (dt, 2 H) 2,60 - 2,71 (m, 2 H) 3,44 (t, 2 H) 6,57 (dd, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 3 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 8,05 (dd, 1 H) 8,15 (br. s., 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 13,01 (br. s., 1 H). Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropilamino)nicotinamida
[0736]Ácido 2-(3-Fenilpropilamino) nicotínico (0,100 g, 0,390 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,045 ml, 0,429 mmol), HOBt (0,058 g, 0,429 mmol), EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) e DIPEA (0,075 ml, 0,429 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,025 ml (0,238 mmol) de 1,1-dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,063 g do composto do título foi obtido.
[0737]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 1,92 - 2,03 (m, 2 H) 2,39 (s, 1 H) 2,68 - 2,77 (m, 2 H) 3,50 (td, 2 H) 6,05 (br. s., 1 H) 6,44 (dd, 1 H) 7,11 - 7,23 (m, 3 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 7,50 (dd, 1 H) 8,10 - 8,23 (m, 2 H). EXEMPLO 144: 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino)-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino)nicotinato de Etila
[0738] Etil éster de ácido 2-Cloro-5-fluoronicotínico (0,150 ml, 0,982 mmol), cloridrato de 3-(4-fluorofenóxi)-propan-1-amina (0,606 g, 2,95 mmol), trietilamina (0,411 ml, 2,95 mmol) e etanol seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 160 °C durante 1 h. Um pouco de H2O foi adicionada e a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,197 g do composto do título foi obtido.
[0739]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (t, 3 H) 2,12 (quin, 2 H) 3,68 (td, 2 H) 4,04 (t, 2 H) 4,33 (q, 2 H) 6,82 - 6,90 (m, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 7,87 (dd, 1 H) 7,99 (br. s., 1 H) 8,17 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino) nicotínico
[0740] Hidróxido de lítio (0,028 g, 1,171 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino)nicotinato de etila (0,197 g, 0,586 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1,5 h a 60 °C. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 1 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,173 g do composto do título foi obtido.
[0741]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,96 - 2,06 (m, 2 H) 3,59 (t, 2 H) 4,02 (t, 2 H) 6,90 - 7,01 (m, 2 H) 7,04 - 7,17 (m, 2 H) 7,89 (dd, 1 H) 8,12 (br. s., 1 H) 8,30 (d, 1 H) 12,64 - 14,02 (m, 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0742]Ácido 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino) nicotínico (0,100 g, 0,324 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,357 mmol), HOBt (0,048 g, 0,357 mmol), EDCI (0,068 g, 0,357 mmol) e DIPEA (0,062 ml, 0,357 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,025 ml (0,238 mmol) de 1,1-dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e 1 M Na2CO3, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,073 g do composto do título foi obtido.
[0743]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,11 (quin, 2 H) 2,39 (s, 1 H) 3,58 - 3,68 (m, 2 H) 4,02 (t, 2 H) 5,96 (br. s., 1 H) 6,82 - 6,90 (m, 2 H) 6,90 - 6,99 (m, 2 H) 7,30 (dd, 1 H) 7,97 - 8,05 (m, 1 H) 8,11 (d, 1 H). EXEMPLO 145: 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino)nicotinato de Etila
[0744] Etil éster de ácido 2-Cloro-5-fluoro nicotínico (0,150 ml, 0,982 mmol), 2-(4-fluorofenóxi)etanamina (0,152 g, 0,982 mmol), trietilamina (0,411 ml, 2,95 mmol) e etanol seco (2 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 160 °C durante 2 h. Um pouco de H2O foi adicionada e a mistura foi extraída 2 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa. 0,056 g do composto do título foi obtido.
[0745]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,38 (t, 3 H) 3,89 (q, 2 H) 4,09 - 4,15 (m, 2 H) 4,33 (q, 2 H) 6,83 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 7,88 (dd, 1 H) 8,06 - 8,15 (m, 1 H) 8,18 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino) nicotínico
[0746] Hidróxido de lítio (8,32 mg, 0,347mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino)nicotinato de etila (0,056 g, 0,174 mmol) em THF (3 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 1 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,045 g do composto do título foi obtido.
[0747]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 - 3,87 (m, 2 H) 4,12 (t, 2 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,06 - 7,18 (m, 2 H) 7,92 (dd, 1 H) 8,20 (br. s., 1 H) 8,34 (d, 1 H) 13,42 (br. s., 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0748]Ácido 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino) nicotínico (0,050 g, 0,170 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,020 ml, 0,187 mmol), HOBt (0,025 g, 0,187 mmol), EDCI (0,036 g, 0,187 mmol) e DIPEA (0,033 ml, 0,187 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 4,5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,046 g do composto do título foi obtido.
[0749]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,83 (q, 2 H) 4,10 (t, 2 H) 6,01 (br. s., 1 H) 6,81 - 6,90 (m, 2 H) 6,90 - 6,99 (m, 2 H) 7,32 (dd, 1 H) 7,99 - 8,19 (m, 2 H). EXEMPLO 146: 5-Cloro-2-(3-etóxi propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3-etóxi propilamino) nicotínico
[0750] Propileno glicol, monoetil éter (0,240 ml, 2,086 mmol), periodinano de Dess-Martin (15 % em DCM, 5,41 ml, 2,61 mmol) e DCE seco (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. Ácido 2-Amino-5-cloro nicotínico (0,3 g, 1,738 mmol) dissolvido em DCE seco (2 ml) e ácido acético glacial (0,249 ml, 4,35 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,737 g, 3,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. Formed precipitate foi filtrada, lavada com pequena quantidade de DCE e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,171 g do composto do título foi obtido.
[0751]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, 3 H) 1,78 (quin, 2 H) 3,37 - 3,45 (m, 4 H) 3,48 (t, 2 H) 8,00 (d, 1 H) 8,17 - 8,31 (m, 2 H) 13,22 (br. s., 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(3-etóxi propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0752]Ácido 5-Cloro-2-(3-etóxi propilamino) nicotínico (0,100 g, 0,387 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,045 ml, 0,425 mmol), HOBt (0,057 g, 0,425 mmol), EDCI (0,082 g, 0,425 mmol) e DIPEA (0,074 ml, 0,425 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,061 g do composto do título foi obtido.
[0753]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,20 (t, 3 H) 1,73 (s, 6 H) 1,90 (quin, 2 H) 2,41 (s, 1 H) 3,38 - 3,61 (m, 6 H) 6,06 (s, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 8,06 (t, 1 H) 8,13 (d, 1 H). EXEMPLO 147: 2-(2-terc-Butóxi etilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2-terc-Butóxi etilamino)-5-cloronicotínico
[0754]2-(terc-Butóxi)etanol (0,183 ml, 1,391 mmol), periodinano de DessMartin (15 % em DCM, 3,62 ml, 1,738 mmol) e DCE seco (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. Ácido 2-Amino-5-cloronicotínico (0,2 g, 1,159 mmol) dissolvido em DCE (2 ml) e ácido acético glacial (0,166 ml, 2,90 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,491 g, 2,318 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. pH foi ajustado para 5 com HCl 2 M e a mistura foi extraída 2 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A mistuira de produto impuro (0,42 g, purity max 50 %) foi usada como tal na próxima Etapa.
[0755]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,24 (s, 9 H) 3,56 - 3,62 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 2 H) 8,16 (d, 1 H) 8,27 (d, 1 H). Etapa 2: 2-(2-terc-Butóxi etilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0756]Ácido2-(2-terc-Butóxi etilamino)-5-cloro nicotínico (0,100 g, 0,367 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,042 ml, 0,403 mmol), HOBt (0,054 g, 0,403 mmol), EDCI (0,077 g, 0,403 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,403 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante o final de semana. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,043 g do composto do título foi obtido.
[0757]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,20 (s, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,39 (s, 1 H) 3,49 - 3,66 (m, 4 H) 5,96 (br. s., 1 H) 7,46 (d, 1 H) 8,02 (br. s., 1 H) 8,13 (d, 1 H). EXEMPLO 148: 5-Cloro-2-(2-etóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2-etóxi etilamino) nicotínico
[0758]2-Etóxi etanol (0,137 ml, 1,391 mmol), periodinano de Dess-Martin (15 % em DCM, 3,59 ml, 1,738 mmol) e DCE seco (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. Ácido 2-Amino-5-cloro nicotínico (0,2 g, 1,159 mmol) dissolvido em DCE (2 ml) e ácido acético glacial (0,166 ml, 2,90 mmol) foram adicionados lentamente. Triacetóxi borohidreto de sódio (0,491 g, 2,318 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com 10 ml de água. pH foi ajustado para 5 com HCl 2 M e a mistura foi extraída 2 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,039 g do composto do título foi obtido.
[0759]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,24 (t, 3 H) 3,57 (q, 2 H) 3,62 - 3,69 (m, 2 H) 3,71 (d, 2 H) 8,02 - 8,14 (m, 2 H) 8,25 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Cloro-2-(2-etóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0760]Ácido 5-Cloro-2-(2-etóxi etilamino) nicotínico (0,039 g, 0,159 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,018 ml, 0,175 mmol), HOBt (0,024 g, 0,175 mmol), EDCI (0,034 g, 0,175 mmol) e DIPEA (0,031 ml, 0,175 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,025 g do composto do título foi obtido.
[0761]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,21 (t, 3 H) 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 3,53 (q, 2 H) 3,58 - 3,69 (m, 4 H) 6,04 (br. s., 1 H) 7,48 (d, 1 H) 8,07 (br. s., 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 149: 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluoro-4-metilfenilamino)nicotinato de Metila
[0762]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 3-fluoro- 4-metilanilina (0,217 ml, 1,934 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 120 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,419 g do composto do título foi obtido.
[0763]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,24 (d, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,72 (dd, 1 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 7,14 - 7,18 (m, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,22 (dd, 1 H) 8,38 (dd, 1 H) 10,16 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino) nicotínico
[0764] Hidróxido de lítio (0,077 g, 3,22 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-fluoro-4-metilfenilamino)nicotinato de metila (0,419 g, 1,610 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 1 M. O precipitado formado foi filtrado, lavado com pequena quantidade de DCM e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,318 g do composto do título foi obtido.
[0765]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (d, 3 H) 6,89 (dd, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,81 - 7,92 (m, 1 H) 8,25 (dd, 1 H) 8,41 (dd, 1 H) 10,60 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0766]Ácido 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,406 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,047 ml, 0,447 mmol), HOBt (0,060 g, 0,447 mmol), EDCI (0,086 g, 0,447 mmol) e DIPEA (0,078 ml, 0,447 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,060 g do composto do título foi obtido.
[0767]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,22 (d, 3 H) 2,43 (s, 1 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,12 - 7,17 (m, 1 H) 7,58 - 7,73 (m, 2 H) 8,32 (dd, 1 H) 10,35 (s, 1 H). EXEMPLO 150: 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-cloro-4-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0768]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 3-cloro-p- anisidina (0,494 ml, 3,87 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 120 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O e duas vezes com HCl 2 M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,150 g do composto do título foi obtido.
[0769]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,71 (dd, 1 H) 6,91 (d, 1 H) 7,45 (dd, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 8,22 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,00 (s, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino) nicotínico
[0770] Hidróxido de lítio (0,025 g, 1,025 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-cloro-4-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,150 g, 0,512 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,092 g do composto do título foi obtido.
[0771]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 3,83 (s, 3 H) 6,85 (dd, 1 H) 7,11 (d, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 8,23 (dd, 1 H) 8,38 (dd, 1 H) 10,31 (s, 1 H) 13,61 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0772]Ácido 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino) nicotínico (0,092 g, 0,330 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,038 ml, 0,363 mmol), HOBt (0,049 g, 0,363 mmol), EDCI (0,070 g, 0,363 mmol) e DIPEA (0,063 ml, 0,363 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,051 g do composto do título foi obtido.
[0773]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,89 (d, 1 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 10,25 (s, 1 H). EXEMPLO 151: 2-(3,5-Difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3,5-difluorofenilamino)nicotinato de Metila
[0774]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 3,5- difluoroanilina (0,387 ml, 3,87 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 120 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,450 g do composto do título foi obtido.
[0775]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 6,47 (tt, 1 H) 6,82 (dd, 1 H) 7,30 - 7,49 (m, 2 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,43 (dd, 1 H) 10,40 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino) nicotínico
[0776] Hidróxido de lítio (0,082 g, 3,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3,5-difluorofenilamino)nicotinato de metila (0,450 g, 1,703 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M. O precipitado formado foi filtrado, lavado com pequena quantidade de DCM e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,399 g do composto do título foi obtido.
[0777]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 6,80 (tt, 1 H) 6,99 (dd, 1 H) 7,43 - 7,63 (m, 2 H) 8,30 (dd, 1 H) 8,47 (dd, 1 H) 10,69 (s, 1 H). Etapa 3: 2-(3,5-Difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0778]Ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,400 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,046 ml, 0,440 mmol), HOBt (0,059 g, 0,440 mmol), EDCI (0,084 g, 0,440 mmol) e DIPEA (0,077 ml, 0,440 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,083 g do composto do título foi obtido.
[0779]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,19 (br. s., 1 H) 6,43 (tt, 1 H) 6,78 (dd, 1 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,69 (dd, 1 H) 8,37 (dd, 1 H) 10,65 (s, 1 H). EXEMPLO 152: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-cloro-5-(dibromometil)nicotinato de Metila
[0780] N-Bromosuccinimida (0,449 g, 2,52 mmol) e peróxido de benzoíla (0,027 g, 0,084 mmol) foram adicionados para uma solução agitada de 2-cloro-5- metilnicotinato de metila (0,156 g, 0,840 mmol) em tetracloreto de carbono (5 ml). A mistura foi refluxada durante 10 h. A mistura reagente resfriada foi filtrada e o filtrado foi evaporado para secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,140 g do composto do título foi obtido.
[0781]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 4,00 (s, 3 H) 6,65 (d, 1 H) 8,43 (d, 1 H) 8,63 (d, 1 H). Etapa 2: 2-cloro-5-formilnicotinato de Metila
[0782]Nitrato de prata (0,139 g, 0,815 mmol) em H2O (1 ml) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-(dibromometil)nicotinato de metila (0,140 g, 0,408 mmol) em 2-propanol (5 ml) e a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado inorgânico foi filtrado e lavado com pequena quantidade de DCM. As camadas do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi lavada uma vez com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,076 g do composto do título foi obtido.
[0783]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 4,01 (s, 3 H) 8,62 (d, 1 H) 8,97 (d, 1 H) 10,14 (s, 1 H). Etapa 3: 2-cloro-5-(difluorometil)nicotinato de Metila
[0784] Para uma solução agitada de 2-cloro-5-formilnicotinato de metila (0,076 g, 0,381 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado trifluoreto de dietilamino enxofre (0,200 ml, 1,523 mmol). Mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de N2. Após conclusão da reação, a mistura foi resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,078 g do composto do título foi obtido.
[0785]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,99 (s, 3 H) 6,76 (t, 1 H) 8,32 (dt, 1 H) 8,66 (dt, 1 H). Etapa 4: ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil) nicotínico
[0786]2-cloro-5-(difluorometil)nicotinato de Metila (0,105 g, 0,474 mmol), 3,3- cloridrato de difluorociclobutanamina (0,068 g, 0,474 mmol), trietilamina (0,132 ml, 0,948 mmol) e ACN (0,5 ml) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 140 °C durante 70 min. O precipitado formado foi filtrado e lavado com pequena quantidade de ACN. O filtrado foi evaporado e redissolvido em THF (4 ml) e H2O (2 ml). Hidróxido de lítio (0,023 g, 0,948 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl 2 M. O precipitado formado foi filtrado, lavado com pequena quantidade de DCM e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,027 g do composto do título foi obtido.
[0787]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,48 - 2,66 (m, 2 H) 3,00 - 3,14 (m, 2 H) 4,38 - 4,49 (m, 1 H) 6,74 (t, 1 H) 8,29 - 8,33 (m, 1 H) 8,38 (dt, 1 H). Etapa 5: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida
[0788]Ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil) nicotínico (0,030 g, 0,108 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,012 ml, 0,119 mmol), HOBt (0,016 g, 0,119 mmol), EDCI (0,023 g, 0,119 mmol) e DIPEA (0,021 ml, 0,119 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa. 3,92 mg do composto do título foram obtidos.
[0789]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,76 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 2,46 - 2,63 (m, 2 H) 2,98 - 3,17 (m, 2 H) 4,33 - 4,48 (m, 1 H) 6,13 (br. s., 1 H) 6,60 (t, 1 H) 7,65 - 7,72 (m, 1 H) 8,29 (q, 1 H) 8,66 (d, 1 H). EXEMPLO 153: 5-Bromo-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-bromo-2-(etilamino)nicotinato de Etila
[0790]2-amino-5-bromonicotinato de Etila (1,5 g, 6,12 mmol), acetaldeído (0,359 ml, 6,43 mmol) e ácido acético, glacial (0,876 ml, 15,30 mmol) em 1,2- dicloroetano (45 ml) foram resfriados a 0 oC. Triacetóxi borohidreto de sódio (2,59 g, 12,24 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mesma foi resfriada a 0 oC e água (15 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com Na2CO3 1M e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 1,07 g do composto do título foi obtido.
[0791]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,26 (t, 3 H) 1,38 (t, 3 H) 3,50 (qd, 2 H) 4,32 (q, 2 H) 7,91 (br. s., 1 H) 8,18 (d, 1 H) 8,28 (d, 1 H). Etapa 2: ácido 5-Bromo-2-(etilamino) nicotínico
[0792]5-bromo-2-(etilamino)nicotinato de Etila (1,07 g, 3,92 mmol) e hidróxido de potássio (0,659 g, 11,75 mmol) em metanol (10 ml) e água (2,5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. Metanol foi evaporado e a mistura reagente foi diluída com água. O pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 1 M. O composto do título foi precipitado e filtrado. 0,81 g do composto do título foi obtido.
[0793]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, 3 H) 3,43 (q, 2 H) 8,02 (br. s., 1 H) 8,10 (d, 1 H) 8,33 (d, 1 H). Etapa 3: 5-Bromo-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0794]Ácido 5-Bromo-2-(etilamino) nicotínico (0,81 g, 3,31 mmol), EDCI (0,760 g, 3,97 mmol), HOBt (0,134 g, 0,992 mmol), DIPEA (1,727 ml, 9,92 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,417 ml, 3,97 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,617 g do composto do título foi obtido.
[0795]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (t, 3 H) 1,73 (s, 6 H) 2,41 (s, 1 H) 3,44 (qd, 2 H) 6,05 (br. s., 1 H) 7,57 (d, 1 H) 7,98 (br. s., 1 H) 8,20 (d, 1 H). EXEMPLO 154: 5-Etóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 2-amino-5-hidróxi benzoato de Etila
[0796]Ácido 2-Amino-5-hidróxi benzóico, 97 % (1,0 g, 6,53 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (1,6 ml, 11,60 mmol) em etanol (15 ml) foi aquecido em um reator de micro-ondas a 100 °C durante 13 horas. O solvente foi evaporado, a mistura foi diluída com água e mistura foi neutralizada através da adição de NaOH 1 M. O precipitado formado foi filtrado para produzir 1,057 g do composto do título.
[0797]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, 3 H) 4,22 (q, 2 H) 6,06 (s, 2 H) 6,63 (d, 1 H) 6,80 (dd, 1 H) 7,12 (d, 1 H) 8,65 (s, 1 H). Etapa 2: 2-acetamido-5-hidróxi benzoato de Etila
[0798]2-amino-5-hidróxi benzoato de Etila (1,05 g, 5,80 mmol) e anidrido acético (0,547 ml, 5,80 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Água foi adicionada e o precipitado formado foi filtrado para produzir 0,927 g do composto do título.
[0799]1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ ppm 1,40 (t, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 4,36 (q, 2 H) 6,28 (br. s., 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 8,53 (d, 1 H) 10,85 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-acetamido-5-etóxi benzoato de Etila
[0800]2-acetamido-5-hidróxi benzoato de Etila (0,927 g, 4,15 mmol), carbonato de potássio (2,87 g, 20,76 mmol) e iodoetano (1,328 ml, 16,62 mmol) em Acetona seca (10 ml) foram refluxados durante 7 horas. A mistura reagente foi evaporada, diluída com DCM, lavada com 2 x água, seca com Na2SO4 e concentrada. 0,973 g do composto do título foi obtido.
[0801]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,39 - 1,45 (dt, 6 H) 2,21 (s, 3 H) 4,04 (q, 2 H) 4,37 (q, 2 H) 7,10 (dd, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 8,60 (d, 1 H) 10,80 (br. s., 1 H). Etapa 4: 2-amino-5-etóxi benzoato de Etila
[0802]2-acetamido-5-etóxi benzoato de Etila (1,038 g, 4,13 mmol) e 10 % de HCl/EtOH (10 ml) foram refluxados durante 3 horas. A mistura reagente foi evaporada, diluída com EtOAc, lavada com 2 x NaHCO3 saturado e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. 0,695 g do composto do título foi obtido.
[0803]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,38 (t, 6 H) 3,98 (q, 2 H) 4,33 (q, 2 H) 6,63 (d, 1 H) 6,95 (dd, 1 H) 7,38 (d, 1 H). Etapa 5: 5-etóxi-2-(propilamino)benzoato de Etila
[0804]2-amino-5-etóxi benzoato de Etila (0,695 g, 3,32 mmol), propionaldeído (0,254 ml, 3,49 mmol), ácido acético, glacial (0,475 ml, 8,30 mmol) e triacetóxi borohidreto de sódio (1,408 g, 6,64 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta mistura foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (10 ml). Água (10 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 1 M e água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,369 g do composto do título foi obtido.
[0805]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,02 (t, 3 H) 1,37 (m, 6 H) 1,62 - 1,77 (m, 2 H) 3,13 (m, 2 H) 3,97 (q, 2 H) 4,31 (q, 2 H) 6,64 (d, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,35 (br. s., 1 H) 7,46 (d, 1 H). Etapa 6: ácido 5-Etóxi-2-(propilamino)benzóico
[0806]5-etóxi-2-(propilamino)benzoato de Etila (0,369 g, 1,468 mmol) e hidróxido de potássio (0,247 g, 4,40 mmol) em metanol (5 ml) e água (3 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 dias. Metanol foi evaporado e a mistura reagente foi dissolvida em água. O pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 1 M e a mesma foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,191 g do composto do título foi obtido.
[0807]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,03 (t, 3 H) 1,38 (t, 3 H) 1,70 (sxt, 2 H) 3,16 (t, 2 H) 3,99 (q, 2 H) 6,68 (d, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 7,49 (d, 1 H). Etapa 7: 5-Etóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida
[0808]Ácido 5-Etóxi-2-(propilamino)benzóico (0,191 g, 0,855 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,108 ml, 1,027 mmol), EDCI (0,197 g, 1,027 mmol), HOBt (35 mg, 0,257 mmol) e DIPEA (0,447 ml, 2,57 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 80 mg do composto do título foram obtidos.
[0809]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,99 (t, 3 H) 1,38 (t, 3 H) 1,67 (q, 2 H) 1,72 (s, 6 H) 2,38 (s, 1 H) 3,06 (t, 2 H) 3,98 (q, 2 H) 6,27 (br. s., 1 H) 6,70 (br. s., 1 H) 6,92 - 6,97 (m, 2 H). EXEMPLO 155: 2-(terc-Butilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(terc-Butilamino)-5-cloronicotínico
[0810]Ácido 2,5-Dicloronicotínico (1,00 g, 5,21 mmol) e terc-butilamina (1,905 g, 26,0 mmol) foram aquecidos em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída em água e o pH foi ajustado para 4 através da adição de HCl 2 M. A mesma foi extraída com 2 x EtOAc, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,474 g do composto do título foi obtido.
[0811]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 8,01 (d, 1 H) 8,25 (br. s., 1 H) 8,28 (d, 1 H) 13,43 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(terc-Butilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0812]Ácido 2-(terc-Butilamino)-5-cloronicotínico (114 mg, 0,5 mmol), 1,1- dimetil-propargil amina (0,053 ml, 0,500 mmol), EDCI (0,115 g, 0,600 mmol), HOBt (20,27 mg, 0,150 mmol) e DIPEA (0,175 ml, 1,000 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com solução de NaOH 1 M e água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 77 mg do composto do título foram obtidos.
[0813]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 5,95 (br. s., 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,96 (br. s., 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 156: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro nicotínico
[0814]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,3 g, 1,709 mmol), cloridrato de 3,3-difluorociclo-butanamina (0,245 g, 1,709 mmol), cobre (10,86 mg, 0,171 mmol), brometo de cobre (I) (0,025 g, 0,171 mmol) e carbonato de potássio (0,472 g, 3,42 mmol) em DMF(3 ml) foram aquecidos em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (5 ml) e o pH foi ajustado para 3 através da adição de 0,5 M HCl. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc, seca com Na2SO4 e concentrada. 0,320 g do composto do título foi obtido.
[0815]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,82 - 2,94 (m, 2 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 3,99 - 4,17 (m, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 8,11 (br. s., 1 H) 8,34 (d, 1 H) 13,53 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0816]Ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoronicotínico (0,320 g, 1,300 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,137 ml, 1,300 mmol), EDCI (0,299 g, 1,560 mmol), HOBt (53 mg, 0,390 mmol) e DIPEA (0,679 ml, 3,90 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente lavada com NaOH 1 M e água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 44 mg do composto do título foram obtidos.
[0817]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,74 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 2,44 - 2,62 (m, 2 H) 2,93 - 3,15 (m, 2 H) 4,21 - 4,44 (m, 1 H) 5,99 (br. s., 1 H) 7,33 (dd, 1 H) 8,09 (br. s., 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 157: 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de Etila
[0818] Etil éster de ácido 2-Cloro-5-fluoronicotínico (1,00 g, 4,91 mmol) e 4- fluoroanilina (1,092 g, 9,82 mmol) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 150 °C durante 2 horas. A mistura reagente foi, em seguida, diluída com DCM, lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,589 g do composto do título foi obtido.
[0819]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,42 (t, 3 H) 4,40 (q, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 7,53 - 7,64 (m, 2 H) 7,98 (dd, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 9,96 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino) nicotínico
[0820]5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de Etila (0,589 g, 2,117 mmol) e hidróxido de potássio (375 mg, 6,69 mmol) em metanol (8 ml) e água (2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Metanol foi evaporado, a mistura foi diluída em água e o valor de pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 2 M. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas. 523 mg do composto do título foram obtidos.
[0821]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,10 - 7,21 (m, 2 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H) 8,08 (dd, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 10,21 (br. s., 1 H). il)nicotinamida
[0822]Ácido 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino) nicotínico (0,523 g, 2,090 mmol), EDCI (0,481 g, 2,508 mmol), HOBt (85 mg, 0,627 mmol), DIPEA (1,092 ml, 6,27 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,264 ml, 2,508 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,310 g do composto do título foi obtido.
[0823]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 8,18 (d, 1 H) 10,03 (br. s., 1 H). EXEMPLO 158: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2- ilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino) nicotínico
[0824]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,199 ml, 1,709 mmol), 1,1,1-trifluoro-isopropilamina (0,193 g, 1,709 mmol), cobre (10,86 mg, 0,171 mmol), brometo de cobre (I) (0,025 g, 0,171 mmol) e carbonato de potássio (0,472 g, 3,42 mmol) em DMF (2 ml) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 140 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e diluída com água (5 ml), e o pH foi ajustado para 3 através da adição de solução de 0,HCl 1 M. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 7 mg do composto do título foram obtidos.
[0825]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1,40 (d, 3 H) 5,20 (spt, 1 H) 8,00 (dd, 1 H) 8,22 (d, 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2- ilamino)nicotinamida
[0826]Ácido 5-Fluoro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino) nicotínico (7 mg, 0,028 mmol), EDCI (7,98 mg, 0,042 mmol), HOBt (1,875 mg, 0,014 mmol), DIPEA (0,015 ml, 0,083 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (5,84 μl, 0,056 mmol) em DCM (1 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada uma vez com água e duas vezes com NaOH 1 M, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 6 mg do composto do título foram obtidos.
[0827]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,40 (d, 3 H) 1,75 (d, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 5,04 - 5,22 (m, 1 H) 5,99 (br. s., 1 H) 7,35 (dd, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 8,11 (d, 1 H). EXEMPLO 159: 4-(4-Clorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 4-(4-Clorofenilamino) nicotínico
[0828]Ácido4-Cloro nicotínico (2,00 g, 12,69 mmol) e 4-cloroanilina (1,619 g, 12,69 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 140 °C durante 20 minutos. A mistura reagente foi, em seguida, concentrada e diluída com água. O pH foi ajustado para 2 através da adição de HCl 1 M. O composto do título foi precipitado e filtrado e seco em vácuo. 2,73 g do composto do título foi obtido.
[0829]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,05 (d, 1 H) 7,44 (d, 2 H) 7,59 (d, 2 H) 8,27 (d, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 11,37 (br. s., 1 H). Etapa 2: 4-(4-Clorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0830]Ácido 4-(4-Clorofenilamino) nicotínico (249 mg, 1,00 mmol), EDCI (0,230 g, 1,200 mmol), HOBt (40,5 mg, 0,300 mmol), DIPEA (0,348 ml, 2,00 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,126 ml, 1,200 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 53 mg do composto do título foram obtidos.
[0831]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 6,94 (d, 1 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 7,75 (br. s., 1 H) 8,08 (d, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 10,93 (br. s., 1 H). (fenilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(fenilamino) nicotínico
[0832]Ácido 2-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (0,331 ml, 2,85 mmol), anilina (0,260 ml, 2,85 mmol), cobre (0,018 g, 0,285 mmol), brometo de cobre (I) (0,041 g, 0,171 mmol) e carbonato de potássio (0,787 g, 5,70 mmol) em DMF(5 ml) foram aquecidos em um reator de micro-ondas a 140 oC durante 1 hora. A mistura foi concentrada e diluída com água (5 ml), e o pH foi ajustado para 3 através da adição de 0,HCl 1 M. A solução foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 48 mg do composto do título foram obtidos.
[0833]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 6,96 (t, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 (d, 1 H) 7,64 (d, 2 H) 7,93 - 8,07 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,88 (br. s., 1 H). Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida
[0834]Ácido 5-Fluoro-2-(fenilamino) nicotínico (0,048 g, 0,207 mmol), EDCI (0,048 g, 0,248 mmol), HOBt (14 mg, 0,103 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,026 ml, 0,248 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água e NaOH 1 M, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 4,7 mg do composto do título foram obtidos.
[0835]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 7,02 (tt, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,43 (dd, 1 H) 7,57 - 7,67 (m, 2 H) 8,21 (d, 1 H) 10,03 (br. s., 1 H). EXEMPLO 161: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)- pirimidina-5-carboxamida Etapa 1: ácido 4-(4-(Trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxílico
[0836]4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxilato de Etila (0,133 g, 0,427 mmol) e hidróxido de potássio (0,072 g, 1,282 mmol) em metanol (5 ml) e água (1 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Metanol foi evaporado e a mistura foi diluída com água. O pH foi ajustado para 3 através da adição de 0,HCl 1 M e a solução foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada. 119 mg do composto do título foram obtidos.
[0837]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 (d, 2 H) 7,98 (d, 2 H) 8,85 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 10,78 (br. s., 1 H). Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidina- 5-carboxamida
[0838]Ácido 4-(4-(Trifluorometil)fenilamino)pirimidina-5-carboxílico (0,050 g, 0,177 mmol), EDCI (0,041 g, 0,212 mmol), HOBt (0,012 g, 0,088 mmol), DIPEA (0,062 ml, 0,353 mmol) e 1,1-dimetil propargil amina (0,022 ml, 0,212 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água e NaOH 1 M, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 33 mg do composto do título foram obtidos.
[0839]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,79 (s, 6 H) 2,46 (s, 1 H) 6,29 (br. s., 1 H) 7,61 (d, 2 H) 7,85 (d, 2 H) 8,57 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) 10,97 (br. s., 1 H). EXEMPLO 162: 2-(terc-Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido2-(terc-Butilamino)-5-fluoro nicotínico
[0840]Ácido2,5-Difluoro nicotínico (1 g, 6,29 mmol) e terc-butilamina (6,61 ml, 62,9 mmol) foram aquecidos em um reator de micro-ondas a 140 oC durante 3 horas. O excesso de amina foi evaporado e água foi adicionada. A mistura foi tornada ácida por adição de HCl 1 M e a mesma foi extraída com 3 x acetato de etila. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,801 g do composto do título foi obtido.
[0841]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 7,89 (dd, 1 H) 8,10 (br. s., 1 H) 8,30 (d, 1 H) 13,36 (br. s., 1 H). Etapa 2: 2-(terc-Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0842]Ácido2-(terc-Butilamino)-5-fluoro nicotínico (106 mg, 0,500 mmol), 1,1- dimetil-propargil amina (0,053 ml, 0,500 mmol), EDCI (0,115 g, 0,600 mmol), HOBt (20,27 mg, 0,150 mmol) e DIPEA (0,174 ml, 1,00 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada com água e NaOH 1 M, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 80 mg do composto do título foram obtidos.
[0843]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 1,73 (s, 6 H) 2,40 (s, 1 H) 5,96 (br. s., 1 H) 7,26 (dd, 1 H) 7,71 (br. s., 1 H) 8,09 (d, 1 H). EXEMPLO 163: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5- fluoronicotinamida Etapa 1: Metil 2,5-difluoronicotinato
[0844]Ácido2,5-Difluoro nicotínico (5 g, 31,4 mmol), carbonato de potássio (4,34 g, 31,4 mmol) e iodometano (2,349 ml, 37,7 mmol) em DMF (30 ml) foram agitados a 40 oC de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com 3 x acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5 x água, secas com Na2SO4 e concentradas. 4,4 g do composto do título foram obtidos.
[0845]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,98 (s, 3 H) 8,12 (td, 1 H) 8,24 (dd, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoronicotínico
[0846]2,5-difluoronicotinato de Metila (0,15 g, 0,866 mmol), 3,3- cloridrato de difluorociclobutanamina (0,124 g, 0,866 mmol) e trietilamina (0,242 ml, 1,733 mmol) em acetonitrila (3 ml) foram aquecidos em um forno de micro-ondas a 125 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e diluída com THF (6 ml) e água (3 ml). Hidróxido de lítio (0,062 g, 2,60 mmol) foi adicionado a 0 oC e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água e lavada com DCM. O pH da fase aquosa foi, em seguida, ajustado para 1 através da adição de HCl 2 M. O composto do título foi precipitado e filtrado, lavado com água e seco em um forno a vácuo. 47 mg do composto do título foram obtidos.
[0847]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 - 2,65 (m, 2 H) 2,93 - 3,07 (m, 2 H) 4,31 (br. s., 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 8,17 (br. s., 1 H) 8,33 (d, 1 H) Etapa 3: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluoro- nicotinamida
[0848]Ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoronicotínico (47 mg, 0,191 mmol), EDCI (43,9 mg, 0,229 mmol), HOBt (7,74 mg, 0,057 mmol), DIPEA (0,133 ml, 0,764 mmol) e cloridrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (42,3 mg, 0,286 mmol) em DCM (6 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 10,9 mg do composto do título foram obtidos.
[0849]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,04 (t, 6 H) 1,77 - 1,99 (m, 2 H) 2,17 - 2,33 (m, 2 H) 2,38 - 2,61 (m, 3 H) 2,93 - 3,22 (m, 2 H) 4,14 - 4,45 (m, 1 H) 5,89 (br. s., 1 H) 7,34 (dd, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 164: 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(3-metilpent- 1-in-3-il)nicotinamida
[0850]Ácido 2-(3,3-Difluoro ciclobutil amino)-5-fluoronicotínico (0,06 g, 0,244 mmol), EDCI (0,056 g, 0,292 mmol), HOBt (9,88 mg, 0,073 mmol), DIPEA (0,170 ml, 0,975 mmol) e cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,039 g, 0,292 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reagente foi lavada duas vezes com água, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 46 mg do composto do título foram obtidos.
[0851]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 1,72 (s, 3 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 2,10 - 2,21 (m, 1 H) 2,44 (s, 1 H) 2,45 - 2,59 (m, 2 H) 2,96 - 3,12 (m, 2 H) 4,23 - 4,41 (m, 1 H) 5,94 (br. s., 1 H) 7,32 (dd, 1 H) 8,04 (d, 1 H) 8,12 (d, 1 H). EXEMPLO 165: 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0852]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,4 g, 2,58 mmol) e 3-fluoro-5- metóxianilina (0,354 ml, 3,09 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 120 °C durante 50 min. 0,1 ml (0,873 mmol) de 3-fluoro-5-metóxianilina foi adicionado e a mistura foi irradiada durante 30 min a 120 °C. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por trituração com dietil éter. 0,293 g do composto do título foi obtido.
[0853]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,78 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,48 (dt, 1 H) 6,96 (dd, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 7,42 (dt, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 8,48 (dd, 1 H) 10,20 (s, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico
[0854] Hidróxido de lítio (0,051 g, 2,121 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,293 g, 1,061 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,273 g do composto do título foi obtido.
[0855]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H) 6,46 (dt, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 7,04 - 7,12 (m, 1 H) 7,41 (dt, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,44 (dd, 1 H) 10,59 (br. s., 1 H) 13,66 (s, 1 H). Etapa 3: 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0856]Ácido 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,020 ml, 0,191 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,037 ml, 0,210 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,010 ml (0,096 mmol) 1,1- dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,027 g do composto do título foi obtido.
[0857]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,17 (br. s., 1 H) 6,29 (dt, 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 1 H) 7,31 (dt, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 10,48 (s, 1 H). EXEMPLO 166: 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0858]Ácido 2-(3-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,025 g, 0,191 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,400 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,012 g (0,096 mmol) cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,030 g do composto do título foi obtido.
[0859]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,85 - 1,99 (m, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,29 (dt, 1 H) 6,74 (dd, 1 H) 6,93 - 7,02 (m, 1 H) 7,30 (dt, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,44 (s, 1 H). EXEMPLO 167: 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-cloro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0860]Metil éster de ácido2-Fluoro nicotínico (0,4 g, 2,58 mmol) e 3-cloro-5- metóxianilina (0,488 g, 3,09 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 120 °C durante 50 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por trituração com dietil éter. 0,451 g do composto do título foi obtido.
[0861]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 3,78 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,68 (t, 1 H) 6,97 (dd, 1 H) 7,24 (t, 1 H) 7,59 (t, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 8,48 (dd, 1 H) 10,16 (s, 1 H). Etapa 2: ácido 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico
[0862] Hidróxido de lítio (0,074 g, 3,08 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(3-cloro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,451 g, 1,541 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,421 g do composto do título foi obtido.
[0863]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,78 (s, 3 H) 6,67 (t, 1 H) 6,94 (dd, 1 H) 7,25 (t, 1 H) 7,56 (t, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,45 (dd, 1 H) 10,56 (s, 1 H). Etapa 3: 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0864]Ácido 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,179 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,019 ml, 0,179 mmol), HOBt (0,027 g, 0,197 mmol), EDCI (0,038 g, 0,197 mmol) e DIPEA (0,066 ml, 0,377 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,010 ml (0,096 mmol) 1,1- dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,025 g do composto do título foi obtido.
[0865]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,17 (br. s., 1 H) 6,50 - 6,59 (m, 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 7,21 (t, 1 H) 7,45 (t, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,47 (s, 1 H). EXEMPLO 168: 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0866]Ácido 2-(3-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,179 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,024 g, 0,179 mmol), HOBt (0,027 g, 0,197 mmol), EDCI (0,038 g, 0,197 mmol) e DIPEA (0,066 ml, 0,377 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,012 g (0,090 mmol) cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,037 g do composto do título foi obtido.
[0867]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,85 - 2,00 (m, 1 H) 2,12 - 2,25 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,11 (s, 1 H) 6,48 - 6,59 (m, 1 H) 6,74 (dd, 1 H) 7,21 (t, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,43 (s, 1 H). EXEMPLO 169: 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0868]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,4 g, 2,58 mmol) e 2-fluoro-3- metóxianilina (0,340 ml, 2,84 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 120 °C durante 45 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,633 g do composto do título foi obtido.
[0869]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,91 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,68 (td, 1 H) 6,76 (dd, 1 H) 7,05 (td, 1 H) 8,08 (ddd, 1 H) 8,26 (dd, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 10,30 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico
[0870] Hidróxido de lítio (0,110 g, 4,58 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,633 g, 2,291 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi primeiro agitada à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, a 40 °C durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,495 g do composto do título foi obtido.
[0871]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,84 (td, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 7,09 (td, 1 H) 8,13 (ddd, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 8,42 (dd, 1 H) 10,62 (br. s., 1 H) 12,48 - 15,12 (m, 1 H). Etapa 3: 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0872]Ácido 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,020 ml, 0,191 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,037 ml, 0,210 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Pela manhã, 0,010 ml (0,096 mmol) de 1,1-dimetil propargil amina foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,023 g do composto do título foi obtido.
[0873]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,67 (td, 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 7,02 (td, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 7,86 (ddd, 1 H) 8,31 (dd, 1 H) 10,23 (br. s., 1 H). EXEMPLO 170: 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0874]Ácido 2-(2-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,025 g, 0,191 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,400 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Pela manhã, 0,013 g (0,096 mmol) cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino e 0,035 ml (0,200 mmol) DIPEA foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,033 g do composto do título foi obtido.
[0875]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 1,77 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,15 - 2,32 (m, 1 H) 2,43 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,66 (td, 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 7,02 (td, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 7,88 (ddd, 1 H) 8,31 (dd, 1 H) 10,21 (br. s., 1 H). EXEMPLO 171: 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0876]Ácido 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,200 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,029 g, 0,220 mmol), HOBt (0,030 g, 0,220 mmol), EDCI (0,042 g, 0,220 mmol) e DIPEA (0,073 ml, 0,420 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,034 g do composto do título foi obtido.
[0877]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,88 - 2,01 (m, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 6,04 (br. s., 1 H) 6,92 - 7,09 (m, 2 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 2 H) 8,18 (d, 1 H) 9,99 (s, 1 H). EXEMPLO 172: 5-Fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida
[0878]Ácido 5-Fluoro-2-(fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,215 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,032 g, 0,237 mmol), HOBt (0,032 g, 0,237 mmol), EDCI (0,045 g, 0,237 mmol) e DIPEA (0,079 ml, 0,452 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,034 g do composto do título foi obtido.
[0879]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,08 (t, 3 H) 1,74 (s, 3 H) 1,85 - 1,98 (m, 1 H) 2,12 - 2,27 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 6,05 (br. s., 1 H) 7,02 (tt, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,60 (dd, 2 H) 8,21 (d, 1 H) 9,99 (s, 1 H). EXEMPLO 173: 2-(2,4-Difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2,4-difluorofenilamino)nicotinato de Metila
[0880]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,4 g, 2,58 mmol) e 2,4- difluoroanilina (0,310 ml, 3,09 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 130 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,554 g do composto do título foi obtido.
[0881]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,95 (s, 3 H) 6,76 (dd, 1 H) 6,84 - 6,95 (m, 2 H) 8,26 (dd, 1 H) 8,34 - 8,46 (m, 2 H) 10,19 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino) nicotínico
[0882] Hidróxido de lítio (0,100 g, 4,19 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(2,4-difluorofenilamino)nicotinato de metila (0,554 g, 2,097 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,455 g do composto do título foi obtido.
[0883]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (dd, 1 H) 7,04 - 7,14 (m, 1 H) 7,34 (ddd, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 8,46 (td, 1 H) 10,47 (s, 1 H) 13,69 (br. s, 1 H). Etapa 3: 2-(2,4-Difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida
[0884]Ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,200 mmol), 1,1- dimetil propargil amina (0,023 ml, 0,220 mmol), HOBt (0,030 g, 0,220 mmol), EDCI (0,042 g, 0,220 mmol) e DIPEA (0,038 ml, 0,220 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,017 g do composto do título foi obtido.
[0885]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,43 (s, 1 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 6,80 - 6,94 (m, 2 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,13 - 8,23 (m, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 10,23 (br. s., 1 H). EXEMPLO 174: 2-(2,4-Difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0886]Ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,200 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,029 g, 0,220 mmol), HOBt (0,030 g, 0,220 mmol), EDCI (0,042 g, 0,220 mmol) e DIPEA (0,073 ml, 0,420 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO31 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,025 g do composto do título foi obtido.
[0887]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,08 (t, 3 H) 1,77 (s, 3 H) 1,94 (dq, 1 H) 2,17 - 2,31 (m, 1 H) 2,44 (s, 1 H) 6,12 (br. s., 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 6,81 - 6,93 (m, 2 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,15 - 8,25 (m, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 10,20 (br. s., 1 H). EXEMPLO 175: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de Metila
[0888]Metil 2,5-difluoronicotinato (1,0 g, 5,78 mmol) e 3-fluoroanilina (0,555 ml, 5,78 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 150 °C durante 1 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,180 g do composto do título foi obtido.
[0889]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 6,67 - 6,81 (m, 1 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H) 7,64 - 7,81 (m, 1 H) 8,00 (dd, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 10,16 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) nicotínico
[0890] Hidróxido de lítio (0,033 g, 1,362 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de metila (0,18 g, 0,681 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,159 g do composto do título foi obtido.
[0891]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,82 (dddd, 1 H) 7,23 - 7,39 (m, 2 H) 7,86 (dt, 1 H) 8,12 (dd, 1 H) 8,50 (d, 1 H) 10,47 (s, 1 H). Etapa 3: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0892]Ácido 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) nicotínico (0,040 g, 0,160 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,019 ml, 0,176 mmol), HOBt (0,024 g, 0,176 mmol), EDCI (0,034 g, 0,176 mmol) e DIPEA (0,031 ml, 0,176 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,018 g do composto do título foi obtido.
[0893]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,65 - 6,74 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,45 (dd, 1 H) 7,66 - 7,74 (m, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 10,26 (s, 1 H). EXEMPLO 176: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0894]ácido 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,200 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,029 g, 0,220 mmol), HOBt (0,030 g, 0,220 mmol), EDCI (0,042 g, 0,220 mmol) e DIPEA (0,073 ml, 0,420 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,027 g do composto do título foi obtido.
[0895]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,11 - 2,26 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 6,06 (br. s., 1 H) 6,64 - 6,74 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,65 - 7,74 (m, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 10,22 (s, 1 H). EXEMPLO 177: 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(3-metilpent-1- in-3-il)nicotinamida
[0896]Ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino) nicotínico (0,05 g, 0,190 mmol), 3-mino-3-metil-1-pentino ‘ HCl (0,031 g, 0,228 mmol), HOBt (0,008 g, 0,06 mmol), EDCI (0,044 g, 0,228 mmol) e DIPEA (0,066 ml, 0,381 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com NaOH 1 M e água, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,055 g do composto do título foi obtido.
[0897]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 1,72 (s, 3 H) 1,91 (m, 1 H) 2,08 - 2,23 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 2,46 - 2,61 (m, 2 H) 2,91 - 3,15 (m, 2 H) 4,24 - 4,44 (m, 1 H) 5,97 (br. s., 1 H) 7,50 (d, 1 H) 8,16 (d, 1 H) 8,24 (d, 1 H). EXEMPLO 178: 2-(3-Cianofenilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0898]Ácido 2-(3-Cianofenilamino)-5-fluoronicotínico (0,025 g, 0,097 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,014 g, 0,107 mmol), HOBt (0,014 g, 0,107 mmol), EDCI (0,020 g, 0,107 mmol) e DIPEA (0,036 ml, 0,204 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,009 g do composto do título foi obtido.
[0899]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,76 (s, 3 H) 1,89 - 1,99 (m, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 2,47 (s, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 1 H) 7,37 (t, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,67 (ddd, 1 H) 8,20 - 8,31 (m, 2 H) 10,42 (s, 1 H). EXEMPLO 179: 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2-fluoro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0900]metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 2-fluoro- 5-metóxianilina (0,278 ml, 2,321 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 130 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por trituração com dietil éter. 0,324 g do composto do título foi obtido.
[0901]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,82 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,49 (dt, 1 H) 6,78 (dd, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,33 (dd, 1 H) 8,42 (dd, 1 H) 10,42 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico
[0902] Hidróxido de lítio (0,056 g, 2,346 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(2-fluoro-5-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,324 g, 1,173 mmol) em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. A mistura foi primeiro agitada à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, a 40 °C durante 1,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,290 g do composto do título foi obtido.
[0903]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,75 (s, 3 H) 6,56 (dt, 1 H) 6,95 (dd, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 8,25 - 8,35 (m, 2 H) 8,46 (dd, 1 H) 10,76 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0904]Ácido 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,022 ml, 0,210 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,037 ml, 0,210 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,020 g do composto do título foi obtido.
[0905]1H NMR (400 MHz, CDClβ) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,47 (dt, 1 H) 6,74 (dd, 1 H) 7,00 (dd, 1 H) 7,68 (dd, 1 H) 8,11 (dd, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 10,39 (br. s., 1 H). EXEMPLO 180: 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0906]Ácido 2-(2-Fluoro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,191 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,028 g, 0,210 mmol), HOBt (0,028 g, 0,210 mmol), EDCI (0,040 g, 0,210 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,400 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,021 g do composto do título foi obtido.
[0907]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 1,77 (s, 3 H) 1,83 - 1,99 (m, 1 H) 2,14 - 2,33 (m, 1 H) 2,43 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 6,12 (br. s., 1 H) 6,47 (dt, 1 H) 6,74 (dd, 1 H) 7,00 (dd, 1 H) 7,68 (dd, 1 H) 8,12 (dd, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 10,36 (br. s., 1 H). EXEMPLO 181: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)nicotinato de Metila
[0908]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 3-ciano- 4-fluoroanilina (0,253 ml, 2,321 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 120 °C durante 80 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,461 g do composto do título foi obtido.
[0909]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 6,84 (dd, 1 H) 7,12 - 7,20 (m, 1 H) 7,73 (ddd, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 8,33 (dd, 1 H) 8,41 (dd, 1 H) 10,34 (s, 1 H). Etapa 2: Ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino) nicotínico
[0910] Hidróxido de lítio (0,081 g, 3,40 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)nicotinato de metila (0,461 g, 1,700 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M. O precipitado formado foi filtrado, lavado com pequena quantidade de H2O e seco em forno a vácuo a 40 °C. 0,365 g do composto do título foi obtido.
[0911]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,96 (dd, 1 H) 7,48 (t, 1 H) 7,99 (ddd, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 8,38 (dd, 1 H) 8,43 (dd, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 13,80 (br. s, 1 H). Etapa 3: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0912]Ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,389 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,045 ml, 0,428 mmol), HOBt (0,058 g, 0,428 mmol), EDCI (0,082 g, 0,428 mmol) e DIPEA (0,074 ml, 0,428 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,068 g do composto do título foi obtido.
[0913]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,45 (s, 1 H) 6,21 (br. s., 1 H) 6,80 (dd, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 2 H) 8,32 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,68 (s, 1 H). EXEMPLO 182: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0914]Ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,389 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,052 g, 0,389 mmol), HOBt (0,058 g, 0,428 mmol), EDCI (0,082 g, 0,428 mmol) e DIPEA (0,142 ml, 0,816 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,069 g do composto do título foi obtido.
[0915]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,11 (t, 3 H) 1,77 (s, 3 H) 1,90 - 2,01 (m, 1 H) 2,15 - 2,27 (m, 1 H) 2,47 (s, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,81 (dd, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 1 H) 7,66 - 7,74 (m, 2 H) 8,32 (dd, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,64 (s, 1 H). EXEMPLO 183: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)nicotinate de Metila
[0916]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 3-amino- 5-fluorobenzonitrila (0,316 g, 2,321 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 140 °C durante 60 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,155 g do composto do título foi obtido.
[0917]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 6,88 (dd, 1 H) 6,99 (ddd, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 2 H) 8,30 (dd, 1 H) 8,45 (dd, 1 H) 10,55 (s, 1 H) Etapa 2: Ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) nicotínico
[0918] Hidróxido de lítio (0,027 g, 1,143 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)nicotinato de metila (0,155 g, 0,571 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,137 g do composto do título foi obtido.
[0919]1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 7,02 (dd, 1 H) 7,38 - 7,44 (m, 1 H) 8,07 (t, 1 H) 8,15 (dt, 1 H) 8,31 (dd, 1 H) 8,49 (dd, 1 H) 10,77 (s, 1 H). Etapa 3: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0920]Ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) nicotínico (0,137 g, 0,533 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,062 ml, 0,586 mmol), HOBt (0,079 g, 0,586 mmol), EDCI (0,112 g, 0,586 mmol) e DIPEA (0,102 ml, 0,586 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,115 g do composto do título foi obtido.
[0921]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 2,45 (s, 1 H) 6,22 (br. s., 1 H) 6,84 (dd, 1 H) 6,95 (ddd, 1 H) 7,72 (dd, 1 H) 7,85 (dt, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 10,89 (s, 1 H). EXEMPLO 184: 2-(3-Fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0922]Ácido 2-(3-Fluorofenilamino) nicotínico (0,200 g, 0,861 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,127 g, 0,947 mmol), HOBt (0,128 g, 0,947 mmol), EDCI (0,182 g, 0,947 mmol) e DIPEA (0,315 ml, 1,809 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,165 g do composto do título foi obtido.
[0923]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,64 - 6,79 (m, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 2 H) 7,67 (dd, 1 H) 7,73 - 7,81 (m, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,46 (s, 1 H). EXEMPLO 185: 2-(2-Fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0924]Ácido 2-(2-Fluorofenilamino) nicotínico (0,200 g, 0,861 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,127 g, 0,947 mmol), HOBt (0,128 g, 0,947 mmol), EDCI (0,182 g, 0,947 mmol) e DIPEA (0,315 ml, 1,809 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,140 g do composto do título foi obtido.
[0925]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,08 (t, 3 H) 1,77 (s, 3 H) 1,94 (dq, 1 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 2,44 (s, 1 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 6,89 - 7,02 (m, 1 H) 7,05 - 7,17 (m, 2 H) 7,68 (dd, 1 H) 8,28 - 8,41 (m, 2 H) 10,30 (br. s., 1 H). EXEMPLO 186: 2-(3,5-Difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0926]Ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,400 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,053 g, 0,400 mmol), HOBt (0,059 g, 0,440 mmol), EDCI (0,084 g, 0,440 mmol) e DIPEA (0,146 ml, 0,839 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,064 g do composto do título foi obtido.
[0927]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 6,13 (br. s., 1 H) 6,43 (tt, 1 H) 6,79 (dd, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,69 (dd, 1 H) 8,37 (dd, 1 H) 10,62 (s, 1 H). EXEMPLO 187: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0928]Ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) nicotínico (0,050 g, 0,194 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,026 g, 0,194 mmol), HOBt (0,029 g, 0,214 mmol), EDCI (0,041 g, 0,214 mmol) e DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,032 g do composto do título foi obtido.
[0929]1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,76 (s, 3 H) 1,88 - 2,02 (m, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 6,17 (s, 1 H) 6,85 (dd, 1 H) 6,91 - 6,99 (m, 1 H) 7,72 (dd, 1 H) 7,85 (dt, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 10,86 (s, 1 H). EXEMPLO 188: 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico
[0930]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol), cloridrato de 6-cloro-m-anisidina (0,610 g, 3,87 mmol) e trietilamina (0,539 ml, 3,87 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 130 °C durante 80 min. 0,539 ml (3,87 mmol) trietilamina foi adicionado e a mistura foi irradiada por mais 60 min a 130 °C. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura bruta foi purificada com cromatografia flash para produzir uma mistura de produto desejado e seu metil éster (97 mg). Hidróxido de lítio (0,013 g, 0,553 mmol) foi adicionado a esta mistura em THF (4 ml) e H2O (2 ml) a 0 °C. Após a agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, THF foi evaporado. Um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,067 g do composto do título foi obtido.
[0931]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H) 6,64 (dd, 1 H) 6,98 (dd, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 8,31 (dd, 1 H) 8,41 - 8,54 (m, 2 H) 10,87 (s, 1 H). Etapa 2: 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0932]Ácido 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,034 g, 0,122 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,013 ml, 0,122 mmol), HOBt (0,018 g, 0,134 mmol), EDCI (0,026 g, 0,134 mmol) e DIPEA (0,045 ml, 0,256 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0,013 ml (0,122 mmol) 1,1- dimetil propargil amina e 0,022 ml (0,128 mmol) DIPEA foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,009 g do composto do título foi obtido.
[0933]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,79 (s, 6 H) 2,42 (s, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,52 (dd, 1 H) 6,77 (dd, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 10,34 (s, 1 H). EXEMPLO 189: 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0934]Ácido 2-(2-Cloro-5-metóxi fenilamino) nicotínico (0,034 g, 0,122 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,016 g, 0,122 mmol), HOBt (0,018 g, 0,134 mmol), EDCI (0,026 g, 0,134 mmol) e DIPEA (0,045 ml, 0,256 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,018 g do composto do título foi obtido.
[0935]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 1,78 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 2,43 (s, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 6,10 (br. s., 1 H) 6,51 (dd, 1 H) 6,77 (dd, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 8,34 (dd, 1 H) 10,31 (s, 1 H). EXEMPLO 190: N-(3-Metilpent-1-in-3-il)-2-(fenilamino)nicotinamida
[0936]Ácido 2-(Fenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,467 mmol), cloridrato de 3- amino-3-metil-1-pentino (0,062 g, 0,467 mmol), HOBt (0,069 g, 0,513 mmol), EDCI (0,098 g, 0,513 mmol) e DIPEA (0,171 ml, 0,980 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,051 g do composto do título foi obtido.
[0937]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,13 - 2,27 (m, 1 H) 2,44 (s, 1 H) 6,09 (br. s., 1 H) 6,68 (dd, 1 H) 7,02 (tt, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,57 - 7,71 (m, 3 H) 8,31 (dd, 1 H) 10,25 (s, 1 H). EXEMPLO 191: 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0938]Ácido 2-(4,4-Difluorociclo-hexilamino) nicotínico (0,100 g, 0,390 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,057 g, 0,429 mmol), HOBt (0,058 g, 0,429 mmol), EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) e DIPEA (0,143 ml, 0,820 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,082 g do composto do título foi obtido.
[0939]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,06 (t, 3 H) 1,60 - 1,79 (m, 5 H) 1,79 - 2,03 (m, 3 H) 2,03 - 2,27 (m, 5 H) 2,42 (s, 1 H) 4,05 - 4,24 (m, 1 H) 5,98 (br. s., 1 H) 6,48 (dd, 1 H) 7,45 - 7,61 (m, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,20 (dd, 1 H). EXEMPLO 192: 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0940]Ácido 2-(3-Cloro-4-metóxi fenilamino) nicotínico (0,150 g, 0,538 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,072 g, 0,538 mmol), HOBt (0,080 g, 0,592 mmol), EDCI (0,113 g, 0,592 mmol) e DIPEA (0,197 ml, 1,130 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 h. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,084 g do composto do título foi obtido.
[0941]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,87 - 1,99 (m, 1 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 6,10 (br. s., 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,89 (d, 1 H) 7,43 (dd, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 8,29 (dd, 1 H) 10,21 (s, 1 H). EXEMPLO 193: 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4-fluoro-3-metóxi fenilamino)nicotinato de Metila
[0942]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 4-fluoro- 3-metóxianilina (0,273 g, 1,934 mmol) foram aquecidos por irradiação em microondas a 120 °C durante 30 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,442 g do composto do título foi obtido.
[0943]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,72 (dd, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 7,14 (ddd, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 8,36 (dd, 1 H) 10,10 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico
[0944] Hidróxido de lítio (0,073 g, 3,06 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2-(4-fluoro-3-metóxi fenilamino)nicotinato de metila (0,422 g, 1,528 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,312 g do composto do título foi obtido.
[0945]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,86 (dd, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,27 (ddd, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 8,37 (dd, 1 H) 10,52 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0946]Ácido 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,381 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,040 ml, 0,381 mmol), HOBt (0,057 g, 0,419 mmol), EDCI (0,080 g, 0,419 mmol) e DIPEA (0,073 ml, 0,419 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,062 g do composto do título foi obtido.
[0947]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 6,15 (br. s., 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 6,94 - 7,08 (m, 1 H) 7,19 (ddd, 1 H) 7,35 (dd, 1 H) 7,65 (dd, 1 H) 8,30 (dd, 1 H) 10,32 (s, 1 H). EXEMPLO 194: 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0948]Ácido 2-(4-Fluoro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,381 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,051 g, 0,381 mmol), HOBt (0,057 g, 0,419 mmol), EDCI (0,080 g, 0,419 mmol) e DIPEA (0,139 ml, 0,801 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,080 g do composto do título foi obtido.
[0949]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,86 - 2,02 (m, 1 H) 2,11 - 2,26 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 6,11 (br. s., 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 7,01 (dd, 1 H) 7,18 (ddd, 1 H) 7,36 (dd, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 8,30 (dd, 1 H) 10,28 (s, 1 H). EXEMPLO 195: 2-(3,4-Difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0950]Ácido 2-(3,4-Difluorofenilamino) nicotínico (0,100 g, 0,400 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,053 g, 0,400 mmol), HOBt (0,059 g, 0,440 mmol), EDCI (0,084 g, 0,440 mmol) e DIPEA (0,146 ml, 0,839 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,083 g do composto do título foi obtido.
[0951]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (dq, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 6,12 (br. s., 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 7,07 (dt, 1 H) 7,18 (dddd, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 7,86 (ddd, 1 H) 8,32 (dd, 1 H) 10,42 (s, 1 H). EXEMPLO 196: 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)nicotinate de Metila
[0952]Metil éster de ácido 2-Fluoronicotínico (0,3 g, 1,934 mmol) e 4-cloro-3- metóxianilina (0,305 g, 1,934 mmol) foram aquecidos por irradiação em micro-ondas a 120 °C durante 20 min. Um pouco de DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com H2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. 0,464 g do composto do título foi obtido.
[0953]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,75 (dd, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,27 - 7,30 (m, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 8,25 (dd, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 10,24 (s, 1 H). Etapa 2: Ácido 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino) nicotínico
[0954] Hidróxido de lítio (0,076 g, 3,17 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de metil 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)nicotinato (0,464 g, 1,585 mmol) em THF (6 ml) e H2O (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante o final de semana. O THF foi evaporado, um pouco de água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com HCl 2 M e a mesma foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0,390 g do composto do título foi obtido.
[0955]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,87 (s, 3 H) 6,91 (dd, 1 H) 7,30 - 7,34 (m, 1 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H) 7,59 (d, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,42 (dd, 1 H) 10,51 (s, 1 H) 13,65 (br. s., 1 H). Etapa 3: 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida
[0956]Ácido 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,070 g, 0,251 mmol), 1,1-dimetil propargil amina (0,026 ml, 0,251 mmol), HOBt (0,037 g, 0,276 mmol), EDCI (0,053 g, 0,276 mmol) e DIPEA (0,092 ml, 0,527 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,049 g do composto do título foi obtido.
[0957]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,77 (s, 6 H) 2,44 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 6,16 (br. s., 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 7,26 - 7,28 (m, 2 H) 7,41 (d, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,33 (dd, 1 H) 10,46 (s, 1 H). EXEMPLO 197: 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0958]Ácido 2-(4-Cloro-3-metóxi fenilamino) nicotínico (0,070 g, 0,251 mmol), cloridrato de 3-amino-3-metil-1-pentino (0,034 g, 0,251 mmol), HOBt (0,037 g, 0,276 mmol), EDCI (0,053 g, 0,276 mmol) e DIPEA (0,092 ml, 0,527 mmol) em DCM (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. Um pouco de DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 M e Na2CO3 1 M, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash. 0,080 g do composto do título foi obtido.
[0959]1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,86 - 2,00 (m, 1 H) 2,13 - 2,26 (m, 1 H) 2,46 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 6,11 (s, 1 H) 6,72 (dd, 1 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 7,41 (t, 1 H) 7,67 (dd, 1 H) 8,33 (dd, 1 H) 10,42 (s, 1 H) EXEMPLO 198: 2-(4-Fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida
[0960]Ácido 2-(4-Fluorofenilamino) nicotínico (400 mg, 1,723 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml). EDCI (396 mg, 2,067 mmol), HOBt (69,8 mg, 0,517 mmol), DIPEA (1,200 ml, 6,89 mmol) e 3-amino-3-metil-1-pentino HCL (276 mg, 2,067 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada de um dia para o outro e lavada com água. A camada orgânica foi seca e evaporada para secura. Cromatografia flash produziu 255 mg do composto do título.
[0961]1H NMR (400 MHz, , CDCh) δ ppm 1,09 (t, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 1,93 (m, 1 H) 2,10 - 2,27 (m, 1 H) 2,45 (s, 1 H) 6,10 (br. s., 1 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,59 (dd, 2 H) 7,65 (dd, 1 H) 8,28 (dd, 1 H) 10,24 (s, 1 H).
[0962]Como já foi aqui mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I apresentam propriedades farmacológicas interessantes, a saber, eles exibem actividade de TRPA1. A referida actividade é demonstrada com o teste farmacológico apresentado abaixo.. EXPERIMENTO 1: Determinação de atividade de TRPA1 in vitro
[0963]Os exemplos ilustrativos da presente invenção foram rastreados para a atividade de TRPA1 de acordo com um procedimento descrito em Wei et al., Anesthesiology 111 (2009) 147-154. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
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Tabela 1. Antagonism de TRPA1 in vitro.
[0964] Efeitos in vivo dos compostos de fórmula I pode ser demonstrados com a medição de alodinia mecânica induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos usando o teste de pelos de von Frey.
[0965]A hipersensibilidade mecânica induzida por Adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos (da Costa et al., Pain, 2010, vol.148, 431-437; Petrus et al., Molecular Pain, 2007, vol.3, 40)) é medida usando os pêlos de von Frey de 0,07 g a 26 g. Um limiar de resposta de 50% (g) para estímulos táteis à luz é quantificado usando o paradigma up-and-down (Dixon, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1980, vol.20, 441-462; Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol.53, 55-63). O limiar nociceptivo mecânico é determinado antes das administrações da substância (limite do nível basal, dia 0), 2 dias após injecção de CFA (25 μg, i.pl.) e, posteriormente, após a administração do composto experimental no dia 2. O teste é realizado durante a porção de luz do ciclo circadiano (entre 06:00-18:00 h). Os ratos são colocados na câmara de observação com uma malha de arame inferior que permite o acesso total às patas. A habituação é permitida até que a exploração da câmara e as principais atividades de higiene sejam cessadas ou seja, cerca de 10 a 15 min. A área testada é a da pata traseira direita meados de plantar. O teste é iniciado com a 4 g de pelo de von Frey apresentado perpendicular à superfície plantar com força suficiente para provocar uma ligeira deformação contra a pata, e mantido durante aproximadamente 8 s. Uma resposta positiva é notada se a pata for bruscamente retirada e/ou retraída imediatamente após a remoção do pelo. Estímulos táteis são aplicados de forma consecutiva, seja ascendente ou descendente. Na ausência de uma resposta de retirada da pata (resposta negativa) para o pelo inicialmente selecionado, um estímulo mais forte é apresentado; no caso da retirada da pata, o próximo estímulo mais fraco é escolhido. O limiar de 50% é determinado por contagem dos 6 pontos de dados críticos de acordo com Dixon (1980); todas as respostas são anotadas e a contagem destes pontos de dados críticos começa quando o limiar de resposta é atravessado pela primeira vez. O padrão resultante de respostas é classificado como segue X = resposta positiva, 0 = resposta negativa, e o limiar de resposta de 50%, é interpolado utilizando a formula 50% g de limiar = (10 [Xf +kδ])/10.000
[0966]Xf = valor (log) do pelo de von Frey final asado, k = valor da tabela (Dixon 1980, Chaplan et al., 1994) para o padrão de respostas positivas/negativas, δ = diferença média (log) entre os estímulos. Com base no valor de limiar o seguinte parâmetro é calculado: % Reversão = (Limiar pós composto - Limiar pós CFA)/(limiar do nível basal - Limiar pós CFA) * 100%
[0967]Na configuração de dosagem repetida, o teste de alodinia tátil é iniciado a partir de 1 dia depois CFA até 3 dias depois de CFA. Assim, o dia 1 representa o efeito agudo do composto experimental, e os dias 2 e 3 indicam o efeito de doses repetidas do composto experimental.
[0968]Os compostos de fórmula I exibem antagonismo de TRPA1. A presente divulgação fornece, portanto, compostos para uso como um medicamento. Os compostos para uso no tratamento de distúrbio, condição ou doença mediada pela atividade do receptor de TRPA1 também são fornecidos. Além disso, um método para o tratamento de distúrbio, condição ou doença mediada pela atividade do receptor de TRPA1 é fornecido. No referido método uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I é administrada a um mamífero, tal como humano, com necessidade de tal tratamento. O uso dos compostos de fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio, condição ou doença mediada pela atividade do receptor de TRPA1 também é fornecido.
[0969]Numa modalidade da invenção, o distúrbio, condição ou doença acima mencionado mediada pela atividade do receptor de TRPA1 é a asma, a tosse, a alodinia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), irritação gás lacrimogêneo, dor na polineuropatia diabética, dor induzida por privação do sono, alodinia induzida por privação do sono, inflamação neurogênica, fibromialgia, prurido em diabetes, prurido induzido por fármacos, prurido induzido por mordida inseto, coceira, coceira neurogênica, coceira neuropática, coceira psicogênica, hipersensibilidade mecânica, enxaqueca, dor neuropática, lesão do nervo induzida por dor neuropática, neuralgia pós-herpética, dor lombar, dor de parkinson, dor pós- herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia em diabetes, neuropatia induzida por substância química ambiental, neuropatia na doença de parkinson, neuropatia induzida pelo álcool, câncer de neuropatia e dor induzida por fármacos, hipersensibilidade a frio induzida por fármaco de câncer, neuropatia autonômica diabética, neuropatia autonômica cardiovascular, neuropatia autonômica gastrointestinal, polidipsia, polidipsia psicogênica, noctúria, bexiga hiperativa, disfunção erétil, disfunção sudomotor, cefaléia primária, dor dentária, hipersensibilidade dentária ao frio, dor de ouvido, dor ocular, dor induzida por lesão da medula espinhal, dor pós- acidente vascular cerebral, dor de pancreatite, dor inflamatória, dor visceral, dor gástrica, dor abdominal, dor induzida por lesão de queimadura e alodinia, dor central, dor celíaca, dor de resfriado, hipersensibilidade a frio, dor induzida por congelamento, dor do parto, dor musculoesquelética, náuseas, vômitos, náuseas e vômitos induzidos por fármacos, dor induzida por radiação e alodinia, dor pós-operatória resistente aos opióides, dor aguda, dor provocada por picada de inseto, urticária, dor de cabeça de ressaca, síncope vasovagal, diabetes, sepse grave, choque séptico, disfunção cognitiva induzida por sepse, tal como disfunção cognitiva após sepse grave, disfunção cognitiva induzida por acidente vascular cerebral, disfunção cognitiva, epilepsia, esclerose múltipla, doenças neurodegenerativas, delírio, lesão da medulla espinhal, dor da gota, astrogliose, dor induzida por acidose, dor induzida acidose metabólica, neuropatia induzida por acidose, metabólica neuropatia induzida por acidose, dermatite alérgica de contato, ou retinopatia diabética; por exemplo, dor neuropática, dor na polineuropatia diabética, dor pós-operatória, dor de câncer, enxaqueca, asma, tosse, dor de osteoartrite, dor na artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, e diabetes.
[0970]Os compostos da presente invenção podem ser administrados, por exemplo, por via entérica, tópica ou parenterica, por meio de qualquer formulação farmacêutica útil para a dita administração e compreendendo pelo menos um composto ativo de fórmula I em quantidades farmaceuticamente aceitáveis e eficazes, juntamente com diluentes, carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. A fabricação destas formulações farmacêuticas é conhecida na técnica.
[0971]A dose terapêutica para ser administrada a um sujeito com necessidade de tratamento irá variar, dependendo do composto a ser administrado, da espécie, da idade e do sexo do sujeito a ser tratado, da condição particular a ser tratada, bem como da via e do método de administração, e pode ser facilmente determinada por um versado na técnica. Portanto, a dosagem típica para administração por via oral é de 10 ng/kg até 100 mg/kg por dia e, para administração parentérica a partir de 1 ng/kg a 10 mg/kg para um mamífero adulto.
[0972]Os compostos da presente invenção são indicados para o sujeito como tal ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, cada um na sua própria composição ou alguns ou todos os ingredientes ativos combinados em uma única composição, e/ou excipientes farmacêuticos adequados. Os excipientes farmacêuticos adequados incluem excipientes convencionalmente usados e auxiliares de formulação, tais como cargas, ligantes, agentes de desintegração, lubrificantes, solventes, agentes de formação de gel, emulsionantes, estabilizantes, corantes, e/ou conservantes.
[0973]Os compostos da presente invenção são formulados em formas de dosagem com o uso dos métodos de fabricação farmacêutica geralmente conhecidos. As formas de dosagem podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. Dependendo da via de administração e da forma galênica, a quantidade do ingrediente ativo em uma formulação pode variar tipicamente entre 0,01% e 100% em peso.
[0974] Um versado na técnica irá apreciar que as modalidades aqui descritas podem ser modificadas sem distanciamento do conceito inventivo. Uma pessoa versada na técnica também compreende que a presente divulgação não está limitado às modalidades particulares descritas, mas destina-se a abranger também as modificações das modalidades que fazem parte do escopo da presente divulgação.

Claims (15)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta fórmula I: RK
Figure img0010
em que A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos,
Figure img0011
em que os átomos marcados com * e *’ são ligados à fração molecular de origem; X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4 ou N, desde que quando Y ou X é N, então Z não é N; R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, (C1-C6)alquil-S-(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1-C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C5)alquil, halo(C1- C5)alquil, (C1-C5)alcóxi, ciclo(C3-C6)alquil, CN, halo(C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquil-S-, (C1-C5)alquil-(S=O)-, (C1-C5)alquil-(O=S=O)-, (C1-C3)alquilamino ou di(C1- C3)alquilamino; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, (C1- C6)alquilamino, halo(C1-C6)alquilamino, (C1-C6)alquil(C=O), CN, ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1- C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, (C1-C6)alquil-(S=O)-, (C1-C6)alquil-(O=S=O)-, halo(C1-C6)alquil-S-, halo(C1-C6)alquilamino, (C1-C6)alquil(C=O), ou CN; e R6 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, ou halo(C1-C6)alquil; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O, e S, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil ou halogênio; ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel carbocíclico condensado saturado ou insaturado de 5, 6 ou 7 membros ou um anel heterocíclico condensado saturado ou insaturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de N, O, e S, em que o dito anel carbocíclico ou heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil ou halogênio; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição de que o composto não é 2-(metilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)benzamida ou N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos,
Figure img0012
X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4 ou N; R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1-C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil, halo(C1-C3)alquil, (C1-C3)alcóxi, ciclo(C3-C6)alquil, ou CN; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, CN ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, ou CN; e R6 é H ou halogênio; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 heteroátomo adicional, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil; ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel heterocíclico condensado saturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) que são O, em que o dito anel heterocíclico é não substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: A e B formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos,
Figure img0013
X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4 ou N; R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, heterociclil, heterociclil(C1-C3)alquil, fenil, fenil(C1-C3)alquil, ou fenóxi(C1-C6)alquil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, heterociclil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil, halo(C1-C3)alquil, (C1-C3)alcóxi, ou ciclo(C3-C6)alquil; R2 é (C1-C6)alquil; R3 é (C1-C6)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, CN ou heterociclil; R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-S-, ou CN; e R6 é H ou halogênio; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos aos quais eles estão fixos, um anel heterocíclico saturado e insaturado condensado de 5 ou 6 membros contendo, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 é fixo, 0 heteroátomo adicional, em que o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído com 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo (C1-C2)alquil; ou R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão fixos, um anel heterocíclico condensado saturado de 5, 6, ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) que são O, em que o dito anel heterocíclico é não substituído.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4; R1 é (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alquil, halo(C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil ou (C1-C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R3 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi, ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi, ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4; R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil ou (C1- C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R3 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5; Y é CR6; Z é CR4; R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil ou (C1-C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R3 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5; Y é N; Z é CR4; R1 é, (C1-C6)alquil, ciclo(C3-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil ou fenil, em que o dito ciclo(C3-C6)alquil, ou fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil ou (C1-C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R3 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; e R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; Z é CR4; R1 é fenil, em que o dito fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C3)alquil ou (C1- C3)alcóxi; R2 é (C1-C3)alquil; R3 é (C1-C3)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C4)alcóxi, ou halo(C1-C4)alquil; R5 é H, halogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, halo(C1-C4)alquil, halo(C1- C4)alcóxi, ou (C1-C4)alquil-S-; e R6 é H ou halogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é CR5; Y é N; Z é CR4; R1 é fenil, em que o dito fenil é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituinte(s) cada um, independentemente sendo halogênio, (C1-C2)alquil ou (C1-C2)alcóxi; R2 é (C1-C2)alquil; R3 é (C1-C2)alquil; R4 é H, halogênio, (C1-C2)alcóxi ou halo(C1-C2)alquil; e R5 é H, halogênio, (C1-C2)alquil, (C1-C2)alcóxi, halo(C1-C2)alquil, halo(C1- C2)alcóxi ou (C1-C2)alquil-S-.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CR5, Y é N, e Z é CR4.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CR5, Y é CR6, e Z é CR4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)nicotinamida,5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 5-cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamida, 6-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida, 8-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida, 7-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida, 2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4-(3,3,3- trifluoropropilamino)pirimidina-5-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida, 4-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida, 3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-5- (trifluoro metil)benzamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 2-(2,2-difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(ciclobutilamino)-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida, 2- (ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(ciclobutilamino)-5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)nicotinamida, 5-metil-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 5-fluoro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)benzamida, 5-cloro-2-(2,2- difluoroetil-amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil-amino)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 4-ciano-2-(ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5- difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida, N-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, 5-metil-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 2-(butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3- in-2-il)benzamida, 5-bromo-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)-benzamida, 5-cloro-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3- il)-4,5-difluoro-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metóxi etilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-iodo-2-(2-metóxi etilamino)benzamida, 2-(2-metóxi etil-amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida, 2-(butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-iodo-2-(2-metóxi etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2- (isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(isopentilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2- (trifluorometóxi)etilamino)benzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4- trifluorobutilamino)benzamida, 3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 2-(2,2-difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 2-(butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 2-(etilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5- difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4,5-difluoro- 2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N-(3,5-dimetil-hex-1-in-3-il)-4,5- difluoro-2-(isobutilamino)benzamida , N-(3,4-dimetilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isobutilamino)-N-(3-metil-hex-1-in-3- 4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropil- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3- 4-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- 4-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)-2-(3,3,3- 5-metóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- 5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropil- amino)benzamida, 2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida, 2-(terc-butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)benzamida, 4-fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (metilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, 2-(metilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometóxi)-benzamida, 2-(ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N-(3,4-dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5- difluorobenzamida, 2-(isobutilamino)-4,5-dimetóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(2-metóxi-etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclopropil-amino)-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(ciclopropilamino)-5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)benzamida, 2-(isopropilamino)-5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4- metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 5-cloro-3- fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-metóxi-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 2-(3-metóxi-benzilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-fluorobenzilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2-(butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida, 2-(butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida, 2- (etilamino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluorobenzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- 2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida, 2-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida, 2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida, 2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida, 4-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-pirimidina-5- carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(terc-pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidina- 5-carboxamida, 4-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina- 5-carboxamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 6-cloro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 6-cloro-2-(etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-morfolinonicotinamida, N-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2- (ciclopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2,3-dimetil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7- carboxamida, N-(3-etilpent-1-in-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-8-carboxamida, 2-(3- fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluorofenil-amino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-benzamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ilamino)nicotinamida, N-(2- metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofeno-3-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(terc-butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)- nicotinamida, 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2- (butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluorofenilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoro propil amino)-pirimidina-5-carboxamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 3-((4-clorofenil)amino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)isonicotinamida., 2-(3,3-difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, 3-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofeno-2-carboxamida, 5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-2-(piridina-3-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoro- ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(6-ciclopentilpiridina-3- ilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutil-amino)- N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenotilamino)nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropilamino)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenóxi)propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5- fluoro-2-(2-(4-fluorofenóxi)etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (3-etóxi propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-terc-butóxi etilamino)- 5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(2-etóxi etilamino)-N-(2- metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(3-fluoro-4-metilfenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- nicotinamida, 2-(3-cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2- (3,5-difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-(difluorometil)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 5-bromo-2-(etilamino)- N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-etóxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 2-(terc-butilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5- fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida, 4-(4- clorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- 2-(fenilamino)-nicotinamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)- pirimidina-5-carboxamida, 2-(terc-butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(3-etilpent-1-in-3-il)-5- fluoronicotinamida, 2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(3-cloro-5- metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(3-cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(2-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1- in-3-il)-nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)- nicotinamida, 5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2-(2,4- difluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2,4-difluorofenilamino)-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoro ciclobutil amino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3- cianofenil-amino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metóxi- fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metóxi fenil-amino)-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3- fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(2-fluorofenilamino)-N-(3- metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3,5-difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-cloro-5-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-cloro-5- metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, N-(3-metilpent-1-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(4,4-difluorociclo-hexilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, 2-(3-cloro-4-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-fluoro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(4-fluoro-3- metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)-nicotinamida, 2-(3,4-difluorofenilamino)- N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(2-metilbut-3- in-2-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metóxi fenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3- il)nicotinamida, ou 2-(4-fluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio, condição ou doença mediada pela atividade do receptor de TRPA1.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio, condição ou doença é a dor neuropática, dor na polineuropatia diabética, dor pós-operatória, dor de câncer, enxaqueca, asma, COPD, tosse, dor de osteoartrite, dor na artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, ou diabetes.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veículo, diluente, e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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