CN101213182A - 作为α7烟碱性受体调节剂的噻吩-2-甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

式I化合物或其可药用盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和使用它们的方法，其中E、A和R在说明书中描述。

Description

作为α7烟碱性受体调节剂的噻吩-2-甲酰胺
技术领域
本发明涉及烟碱性乙酰胆碱受体的正调节剂，例如能够提高烟碱性受体激动剂效能的调节剂。本发明具体涉及化合物或其可药用盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
胆碱能受体通常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合，由此触发离子通道的开启。分别基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性，可将哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体分成毒蕈碱亚型(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱性乙酰胆碱受体是包含五个亚单位的配体门控性离子通道。已经将nAChR亚单位基因家族的成员，基于其氨基酸序列，分成两组：一组包含所谓的β亚单位，第二组包含α亚单位。三种α亚单位即α7、α8和α9当单独表达时已经显示出可形成功能性受体，因此推测它们可形成同源寡聚的五聚体受体(homooligomeric pentameric receptors)。
已经开发出nAChR的变构转换状态模型，其至少涉及休眠状态、激活状态和“脱敏”闭合通道状态即受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能够使它们优先与之结合的受体的构象状态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别使激活状态和脱敏状态稳定。
已经在多种疾病中涉及烟碱性受体的活性变化。这些疾病中的一些，例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫)，与烟碱传递的活性降低相关，原因是受体数目的减少或脱敏的增加。也已经假设，烟碱性受体的减少可介导在如阿尔兹海默病和精神分裂症那样的疾病中出现的认知缺陷。
来自烟草的烟碱的作用也由烟碱性受体介导，由于烟碱的作用是使脱敏状态的受体稳定，所以烟碱性受体的活性增加可减少吸烟的欲望。
已经建议，将与nAChR结合的化合物用于治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿尔兹海默病、认知或注意力障碍(cognitive or attentiondisorders)、注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorders)、焦虑、抑郁、吸烟戒断、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森病。
然而，用发挥作用的位点与ACh相同的烟碱性受体激动剂进行治疗是存在问题的，因为ACh不仅激活受体活性，而且通过包括脱敏和非竞争性阻断的方式，阻断受体活性。而且，长时间的激活可能诱发持续的失活。因此，期望ACh的激动剂可降低活性，也可提高活性。
通常在烟碱性受体，特别关注的是在α7-烟碱性受体，脱敏限制了所用激动剂的作用持续时间。
发明内容
发明人发现，某些噻吩酰胺化合物可能够烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂的作用进行正调节。这些调节剂提高激动剂的效能。具有这类作用的化合物为式I化合物，
Figure S2006800240742D00021
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742D00022
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基(dioxolanyl)、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
本发明也描述式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用盐，包含它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或将它们与其它治疗活性化合物或物质联合使用以治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在药物制备中的用途和它们用于诊断和分析目的的用途。
本文描述的化合物为正调节剂，这些正调节剂对于治疗与烟碱传递减少相关的病症可能是尤其有用的。在治疗过程中，这些化合物可使正常的神经元间通信恢复，而不影响激活的暂时分布(temporal profile ofactivation)。此外，与激动剂的长时间施用不同的是，正调节剂不被期望产生受体的长期失活。
具体实施方式
在一个方面，本发明包括式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742D00041
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
本发明的具体方面包括式IV化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800240742D00042
其中
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
本申请描述的另一个方面包括式V化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800240742D00051
其中
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
本申请描述的最具体的方面为本申请描述的这些化合物。
在另一个方面，本发明提供治疗或预防精神障碍、智力缺陷障碍或其中对α7烟碱性受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的如上所述的式I、IV或V正调节剂或其非对映异构体、对映异构体或可药用盐。
本申请所述方法的具体方面为治疗以下疾病的方法：阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆(Lewy BodyDementia)、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁(manic depression)、帕金森病、亨廷顿病(Huntington’s disease)、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病(neurodegenerativedisorder)、时差综合征(jetlag)、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征(irritable bowel syndrome)。
本发明的治疗方法包括给予作为唯一活性物质的正调节剂，由此对内源性烟碱性受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性进行调节；或将正调节剂与烟碱性受体激动剂一起给药。
在此方面的具体形式中，治疗方法包括用本申请描述的α7-烟碱性受体调节剂和α7-烟碱性受体激动剂进行治疗。合适的α7-烟碱性受体激动剂的实例为(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮。在国际公开WO96/06098、WO 97/30998和WO 99/03859中，描述了可与本发明的正调节剂联合用于治疗的其它α7-烟碱性受体激动剂。
本申请描述的另一个方面包括制备式I、IV或V化合物的方法。
本申请所述的正调节剂具有以下优点：它们的毒性较低，更加有效，作用时间更长，具有更广范围的活性，更加强效，产生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的药理性质。
酸加成盐也在本申请描述的范围内。这些盐包括无机酸盐例如盐酸盐和氢溴酸盐及与有机酸形成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I、IV或V化合物的酸加成盐可通过以下方法形成：使游离碱或其盐、对映异构体或受保护的衍生物与一个或多个当量的合适的酸的反应。反应可在盐不溶于其中的溶剂或介质中或在盐溶于其中的溶剂例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂的混合物中进行，这些溶剂可在真空中或通过冷冻干燥除去。反应可以是复分解过程，或在离子交换树脂上进行。
式I、IV或V化合物可以互变异构形式或对映异构形式存在，所有这些形式都包括在本申请描述的范围内。各种光学异构体可通过以下方法分离：使用常规技术例如分级结晶或手性HPLC，对化合物的外消旋混合物进行分离。可选择地，单纯的对映异构体可通过以下方法制备：在不会引起外消旋化的反应条件下，使合适光学活性的起始原料发生反应。
本申请描述的另一个方面包括药物组合物，其用于治疗或预防对本申请描述的哺乳动物(优选为人体)内由烟碱性乙酰胆碱受体神经传递机能障碍引起的病症或疾病。该药物组合物包括治疗有效量的式I、IV或V化合物或其对映异构体或其可药用盐(对该疾病或病症治疗或预防有效的)和可药用载体。
本申请描述的另一个方面为药物组合物，其包括本申请所述式I、IV或V化合物或其非对映异构体、对映异构体或可药用盐，以及至少一种可药用稀释剂或载体。
具体地，此方面提供一种药物组合物，其包括以重量计优选少于80％，更优选少于50％的本申请所述化合物，以及混合有可药用稀释剂或载体。
稀释剂和载体的实例有：
-对于片剂和锭剂：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；
-对于胶囊：酒石酸或乳糖；
-对于注射液：水、醇、甘油、植物油；
-对于栓剂：天然或硬化的油或蜡。
本申请描述的另一种药物组合物还包括烟碱性受体激动剂。
本申请描述的另一个方面提供制备药物组合物的方法，其包括通过常规方法结合组合物的各成分。
本申请描述的另一个方面为式I、IV或V化合物或其对映异构体或其可药用盐用于制备药物的用途。
本申请描述的具体方面为本申请所述式I、IV或V化合物或其非对映异构体、对映异构体或可药用盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防以下疾病：精神障碍、智力缺陷障碍、其中对α7烟碱性受体进行调节是有益的人类疾病或病症，包括阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征。
在具体形式中，此方面为本发明的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防与烟碱性受体传递减少相关的病症或与烟碱性受体密度减小相关的病症，这些病症可以是本发明提及的疾病或病症中的一种，所述治疗包括将包括治疗有效量的本发明化合物的所述药物给予患者。
应该理解，此用途包括制备以下药物：所述药物包括作为唯一活性物质对内源性烟碱性受体激动剂活性进行调节的正调节剂；或制备以下的药物：所述药物包括与烟碱性受体激动剂联合使用的正调节剂。因而，此用途用于制备包含正调节剂的药物和还包含烟碱性受体激动剂的药物。
在此方面的具体形式中，药物或药物组合物包括本申请描述的α7-烟碱性受体调节剂和α7-烟碱性受体激动剂。合适的α7-烟碱性受体激动剂的实例为(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮。在国际公开WO96/06098、WO 97/30998和WO 99/03859中，描述了可与本发明的正调节剂联合用于治疗的其它α7-烟碱性受体激动剂。
本申请描述的另一个方面为治疗或预防本发明提及的哺乳动物优选为人体内由烟碱性乙酰胆碱受体神经传递机能障碍引起的病症或疾病的方法。
此方面的具体形式提供通过以下措施治疗与烟碱传递减少相关的病症的方法：将医疗有效量的烟碱性受体激动剂的正调节剂给予需要此治疗的患者，所述正调节剂能够提高所述烟碱性受体激动剂的效能。
在以上提及的组合物、用途和方法中，所用式I、IV或V化合物的量当然随使用的化合物、给药模式和期望的治疗而变化。然而，通常当以每kg动物体重约0.1mg到约20mg的每日剂量给予本申请描述的化合物时，得到满意的结果，所述每日剂量可以分份剂量以每天1到4次给予，或以缓释形式给予。对于男性，总每日剂量的范围为5mg到1,400mg，更优选地为10mg到100mg，并且适于口服给药的单位剂型包括与固体或液体药物载体或稀释剂混合的2mg到1,400mg化合物。
在本申请描述的组合物、用途和方法中，式I、IV或V化合物或其对映异构体或其可药用盐可以适于经肠给药或非经肠给药的药物制剂形式单独使用，或可在包含其它药理活性剂的组合物中使用。例如，包含其它药理活性剂的组合物可包含与烟碱性受体激动剂在一起的式I、IV或V正调节剂化合物。
应该理解，出于对内源性烟碱性受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的作用进行调节的目的，或为了对外源性烟碱性受体激动剂的作用进行调节，可给予本申请描述的正调节剂。
因此，本发明包括以下组合物：所述组合物包括作为唯一活性物质的正调节剂，由此对内源性烟碱性受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性进行调节；也包括以下组合物：所述组合物包括与烟碱性受体激动剂联合使用的正调节剂。因而，包含烟碱性受体激动剂正调节剂的所述药物组合物还可包括烟碱性受体激动剂。
对于以下疾病或病症的实例，本发明的这些方面被认为是有用的：精神分裂症、躁狂症和躁狂性抑郁、焦虑、阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、时差综合征和尼古丁成瘾(包括由于接触含尼古丁产品而导致的尼古丁成瘾)。
生物方法
本申请所述化合物的活性可在以下试验中进行测量：
(a)Xenopus卵母细胞电流记录
Xenopus卵母细胞提供对蛋白质功能进行评价的有力手段，所述蛋白质被认为是配体门控性离子通道的亚单位。注射从编码合适受体亚单位的cDNA克隆转录的RNA或注射在启动子下游放置了编码序列的cDNA，使功能性配体门控性离子通道出现在卵母细胞表面上(例如参见Boulter et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84，7763-7767)。
因此，对烟碱性效能提高程度进行评价的一种常规技术是对从cRNA表达α7-烟碱性受体的Xenopus卵母细胞进行双电极电压钳记录(two-electrode voltage-clamp recording)。
可使用0.15％三卡因对Xenopus laevis蛙(Xenopus I，Kalamazoo，MI)进行麻醉。将卵母细胞移至OR2溶液(82mM NaCl、2.5mM KCl、5mMHEPES、1.5mM NaH2PO4、1mM MgCl2和0.1mM EDTA，pH为7.4)。卵母细胞通过以下方法去泡囊(defolliculate)：在以1Hz振动的平台上，在包含0.2％胶原酶1A(Sigma)的25mL OR2中，孵育两次，持续60min，并且可将卵母细胞保存在Leibovitz’s L-15培养基(50μg/ml庆大霉素(gentomycin)、10U/ml青霉素和10μg/ml链霉素)中。在第二天，将约50ngcRNA注射到每个卵母细胞中。
将卵母细胞放置在外部记录溶液中，所述外部记录溶液在pH 7.4包括90mM NaCl、1mM KCl、1mM MgCl2、1mM BaCl2和5mM HEPES。可使用卵母细胞钳放大器(oocyte clamp amplifier)(例如OC 725C；WarnerInstrument，Hamden，CT)，进行双电极电压钳记录。用填充有3M KCl的尖梢电阻为1-2MΩ的两个电极将卵母细胞钉住。当膜电位在低于-20mV的电位(当在浴溶液中Ba++代替Ca++时，静止膜电位具有较小的负值)变得稳定时，开始进行记录。在-80mV，夹住膜电位。用含有或不含有乙酰胆碱的记录溶液，以5mL/min对卵母细胞进行连续灌注。
对基线到峰的电流幅度进行测量。可使用例如GraphPad Prism(GrapbPad Software，Inc.San Diego，CA)，通过将数据拟合成逻辑方程，对EC50值、最大效应和Hill斜率进行评价。
正调节剂引起的激动剂效能的提高程度可通过以下两种方法进行计算：
(1)作为电流幅度的增强百分比(precent potentiation)，将所述百分比定义为100(Im-Ic)/Ic，其中Im为在存在调节剂情况下的电流幅度，Ic为在不存在调节剂情况下的电流。
(2)作为激动剂痕量的“曲线下面积”的增强百分比，所述百分比为净电流随时间的积分。曲线下面积用于表示通过通道的总离子流。
(b)Ca++流成像
对通过nAChRα7受体的Ca++流进行成像是对调节剂活性进行测定的另一种手段，所述nAChRα7受体在细胞系中瞬时表达。
使表达α7受体的细胞(例如HEK-293细胞或经过细胞培养的神经元)在96孔板中生长到融合，加载fluo-3即荧光钙指示剂。为了对α7调节活性进行筛选，将96孔板放置在荧光成像读板器(FLIPR)中，并将与α7激动剂在一起的试验化合物同时施加到所有孔。通过进到细胞内的钙流，对受体活化进行测量，通过每个孔的荧光强度的增加程度，如通过FLIPR同时记录的那样，对所述钙流进行定量。将调节效应表示为荧光的增加程度，所述增加程度相对于激动剂单独诱发的荧光。类似地，为了对nAChRα7激动剂活性进行测试，将试验化合物连同α7调节剂一起同时施加到所有孔。通过进到细胞内的钙流，对受体活化进行测量，通过每个孔的荧光强度的增加程度，对所述钙流进行定量。将激动剂效应确定为荧光的增加程度，所述增加程度相对于调节剂单独诱发的荧光。
可如以下那样制备经过细胞培养的神经元。以无菌方式从妊娠雌鼠取出18日龄Sprague-Dawley大鼠胎儿(E-18)，将其处死，除去脑额皮质，剥离脑膜，将清理过的皮质放置到冷HBSS中。如果需要海马组织，就将海马从皮质切离，然后将其放置到冷HBSS中。以机械方式使组织分散，将其在HBSS(200g，在4℃持续30min)中洗涤一次，将其悬浮在Sato’s培养基中，然后将其铺到24孔板(涂有聚-L-赖氨酸(poly-L-lysine))的每个孔中，所述Sato’s培养基添加有谷氨酰胺、抗生素、氯化钾、胰岛素、转铁蛋白、硒和5％热灭活的没有内毒素的胎牛血清(FBS)。这些孔可包含也涂有PLL的载玻片(glass cover slips)。在37℃，在CO2孵育器内，对所述板进行孵育。在24小时后，将培养基移去，添加新鲜的培养基，使细胞再生长至少11天，必要时进行补料。
当在低浓度乙酰胆碱(30μM)的情况下对基线到峰进行测量时，本申请描述的化合物使基线电流增加2倍(100％增强)，这表明它们被期望具有有用的治疗活性。当在Ca2+流成像测定中施加本申请描述的化合物时，这些化合物也使Ca++流增加。与激动剂单独引起的Ca++流相比，本申请所述化合物引起的Ca++流的任何增加(如在荧光强度单元(FluorescenceIntensity Unit)中进行测定那样)都表明它们被期望具有有用的治疗活性。
一般化学方法
通过本申请描述的实施例对本发明进行说明，但本发明不局限于此，在这些实施例中，除非另有说明，以下术语、缩写和条件按以下意思使用：
在不进一步进行纯化的情况下使用商购试剂。
本申请使用以下缩写：aq.水溶液，atm：大气压，BOC：1，1-二甲基乙氧羰基，DCM：二氯甲烷，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，EtOH：乙醇，Et2O：乙醚，EtOAc：乙酸乙酯，h：小时，HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐(tetramethyluronium hexafluorophosphate)，HPLC：高压液相色谱，HOBT：1-羟基苯并三唑，MeOH：甲醇，min：分钟，MS：质谱，NMR：核磁共振，psi：磅/平方英寸，RT：室温，sat.饱和的，TEA：三乙胺，TFA：三氟乙酸，THF：四氢呋喃。
温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，操作在室温或环境温度(18-25℃)进行。
用无水硫酸纳或无水硫酸镁对有机溶液进行干燥；使用旋转蒸发器，在减压(4.5-30mmHg)条件下，利用至多60℃的浴温，对溶剂进行蒸发。
除非另有说明，色谱是指硅胶快速柱色谱；溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。
当给出时，NMR数据的形式为在300MHz测定的主要特征质子的δ值(以相对于作为内标的四甲基硅烷的百万分数(ppm)给出)。
熔点是未校正的。
使用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer对质谱进行记录，并且将其报道为母体分子离子的m/z。室温指20-25℃。
除非另有说明，本申请描述的反应通常在约1到约3大气压的压力，优选在环境压力(约1大气压)进行。
除非另有说明，反应在惰性气氛下优选地在氮气下进行。
可通过标准技术，将本申请描述的化合物和中间体从其反应混合物分离。
如本申请使用的那样，除非另有说明，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基等，C3-8烷基可以是直链的、支链的或环状的，例如环丙基或环丁基。
如本申请使用的那样，除非另有说明，“C2-4烯基”包括但不局限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
如本申请使用的那样，除非另有说明，“C2-4炔基”包括但不局限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本申请使用的那样，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
实施例
通常可通过本申请说明的方法制备本申请描述的化合物。在本申请描述的所有方法中，如果需要的话，可如本领域技术人员理解的那样，使用保护基团，对羟基、氨基或其它反应基团进行保护。
式I化合物可由方案I所概述的那样进行制备。
方案I：
Figure S2006800240742D00121
这样，以乙醇作为溶剂，通过钯/碳用氢气对3-苄氧基-噻吩-2-羧酸进行还原。可在存在HATU/三乙胺的情况下，使所得3-羟基-噻吩-2-羧酸与胺在二甲基甲酰胺中反应，形成N-取代的3-羟基-噻吩-2-甲酰胺。然后，在存在碳酸铯的情况下，使所述甲酰胺与溴代烷或取代的溴代烷在二甲基甲酰胺中反应，形成式I化合物。
可如方案I说明的那样并且如方案II更具体说明的那样制备其中E为式II的式I化合物。
方案II：
根据方案II描述的一般方法制备实施例1至30的化合物。
可如方案I说明的那样并且如方案III更具体说明的那样制备其中E为式III的式I化合物。
方案III：
Figure S2006800240742D00132
根据方案III描述的一般方法制备实施例31至50的化合物。
实施例1：3-(苄氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00133
将Cs2CO3(105mg)和苄基溴(27.5mg)加至N-(1-乙炔基环己基)-3-羟基噻吩-2-甲酰胺(1b)(40mg)的DMF(3mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌12h，过滤除去固体，进行真空浓缩。通过制备性HPLC，对产物进行纯化，得到标题化合物(43mg，80％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47-1.72(m，10H)，2.35(s，1H)，5.16(s，2H)，6.22(s，1H)，6.89(d，1H)，7.25(d，1H)，7.32-7.40(m，5H)。MS APCI，m/z＝340(M+1)。LC/MS：2.89min。
3-羟基噻吩-2-羧酸(1a)
以45psi的H2，对3-(苄氧基)噻吩-2-羧酸(1.0g)和10％钯/碳(1.8g)在乙醇(150mL)和HCl(2N，4.5mL)中的混合物氢化2h。将反应混合物过滤经过硅藻土厚层，进行真空浓缩，得到标题化合物(600mg，98％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.78(d，1H)，7.49(d，1H)。MS APCI，m/z＝145(M+1)。LC/MS：1.15min。
N-(1-乙炔基环己基)-3-羟基噻吩-2-甲酰胺(1b)
在室温和氮气下，将HATU(1.43g)、三乙胺(533μL)和1-乙炔基环己基胺(462mg)加至3-羟基噻吩-2-羧酸(1a)(540mg)的DMF(30mL)溶液。在RT将反应混合物搅拌12h，进行真空浓缩。通过快速色谱(15％乙酸乙酯/己烷)，对产物进行纯化，得到标题化合物(560mg，60％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.70(m，10H)，2.45(s，1H)，6.75(d，1H)，7.50(d，1H)。MS APCI，m/z＝250(M+1)。LC/MS：2.25min。
实施例2：3-[2-(苄氧基)乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00141
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用[2-溴乙氧基)甲基]苯酚(35mg)，得到标题化合物(25mg，41％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，3.66(t，2H)，4.59(s，2H)，4.65(t，2H)，6.60(d，1H)，7.24(d，1H)，7.25-7.34(m，5H)。MS APCI，m/z＝384(M+1)。
实施例3：3-(环丙基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00151
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用环丙基溴甲烷(22mg)，得到标题化合物(24mg，70％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.31(m，2H)，0.60(m，2H)，1.25(m，1H)，1.46-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，4.13(d，2H)，6.46(d，1H)，7.33(d，1H)。MS APCI，m/z＝304(M+1)。
实施例4：N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00152
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用4-(溴甲基)吡啶(28mg)，得到标题化合物(23mg，43％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.33(s，2H)，6.54(d，1H)，7.15(d，1H)，7.46(d，2H)，8.61(d，2H)。MS APCI，m/z＝341(M+1)。
实施例5：3-[(3-氰基苄基)氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用3-(溴甲基)苯甲腈(32mg)，得到标题化合物(32mg，55％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.73(m，10H)，2.45(s，1H)，5.34(s，2H)，6.54(d，1H)，7.15(d，1H)，7.42-7.66(m，4H)。MS APCI，m/z＝365(M+1)。
实施例6：N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00161
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-吡啶-2-基乙酮(32mg)，得到标题化合物(33mg，56％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.46(s，1H)，5.70(s，2H)，6.46(d，1H)，7.17(d，1H)，7.44-8.33(m，4H)。MS APCI，m/z＝369(M+1)。
实施例7：N-(1-乙炔基环己基)-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(28mg)，得到标题化合物(29mg，53％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，2.26(s，3H)，2.45(s，1H)，5.40(s，2H)，6.37(s，1H)，6.53(d，1H)，7.15(d，1H)。MS APCI，m/z＝345(M+1)。
实施例8：3-(氰基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00163
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用溴乙腈(20mg)，得到标题化合物(15mg，33％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.13(s，2H)，6.78(d，1H)，7.37(d，1H)。MSAPCI，m/z＝289(M+1)。
实施例9：3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00171
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用5-(溴甲基)-2，1，3-苯并噁二唑(34mg)，得到标题化合物(10mg，17％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.72(m，10H)，2.43(s，1H)，5.45(s，2H)，6.54(d，1H)，7.15(d，1H)，7.44-7.70(m，3H)。MS APCI，m/z＝382(M+1)。
实施例10：N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00172
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-苯基乙酮(32mg)，得到标题化合物(11mg，19％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.59(s，2H)，6.46(d，1H)，7.17(d，1H)，7.54-8.05(m，5H)。MS APCI，m/z＝368(M+1)。
实施例11：N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00181
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(37mg)，得到标题化合物(25mg，39％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，3.86(s，3H)，5.59(s，2H)，6.46(d，1H)，6.87(d，2H)，7.17(d，1H)，8.03(d，2H)。MS APCI，m/z＝398(M+1)。
实施例12：3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00182
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(38mg)，得到标题化合物(10mg，15％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.46(s，2H)，6.46(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.29-7.61(m，4H)。MS APCI，m/z＝408(M+1)。
实施例13：N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00183
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酮(45mg)，得到标题化合物(37mg，52％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44-1.72(m，10H)，2.19(s，3H)，2.45(s，1H)，5.48(s，2H)，6.46(d，1H)，7.17(d，1H)，7.51(s，1H)，7.61-7.66(m，5H)。MSAPCI，m/z＝448(M+1)。
实施例14：N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00191
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮(34mg)，得到标题化合物(20mg，33％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.96(m，10H)，2.39(s，3H)，2.45(s，1H)，5.43(s，2H)，6.82(d，1H)，7.23(d，1H)，7.35(d，2H)，7.83(d，2H)。MS APCI，m/z＝382(M+1)。
实施例15：3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(37mg)，得到标题化合物(10mg，16％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.59(s，2H)，6.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.46(d，2H)，7.89(d，2H)。MS APCI，m/z＝402(M+1)。
实施例16：3-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00201
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(27mg)，得到标题化合物(5mg，9.4％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.70(m，10H)，2.43(s，1H)，3.93(t，2H)，3.99(t，2H)，4.41(s，2H)，5.32(t，1H)，6.54(d，1H)，7.21(d，2H)。MS APCI，m/z＝336(M+1)。
实施例17：N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00202
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-吡啶-3-基乙酮(32mg)，得到标题化合物(11mg，19％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.70(s，2H)，6.54(d，1H)，7.17(d，1H)，7.46-8.33(m，4H)。MS APCI，m/z＝369(M+1)。
实施例18：3-乙氧基-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00203
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用溴乙烷(18mg)，得到标题化合物(15mg，34％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.71(m，10H)，1.43(t，3H)，2.35(s，1H)，4.39(q，2H)，6.46(d，1H)，7.18(d，1H)。MS APCI，m/z＝278(M+1)。
实施例19：N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00211
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用(2-溴乙基)苯(30mg)，得到标题化合物(40mg，71％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32-2.05(m，10H)，2.47(s，1H)，3.16(t，2H)，4.43(t，2H)，6.72(d，1H)，7.15-7.20(m，5H)，7.20(d，1H)。MS APCI，m/z＝354(M+1)。LC/MS＝2.88min。
实施例20：N-(1-乙炔基环己基)-3-[(4-氟苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用4-氟苄基溴(30.2 mg)，得到标题化合物(40mg，70％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.95(m，10H)，2.35(s，1H)，5.20(s，2H)，6.88(d，1H)，7.15(d，1H)，7.24(d，2H)，7.58(d，2H)。MS APCI，m/z＝358(M+1)。LC/MS＝2.89min。
实施例21：N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基1噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(36mg)，得到标题化合物(10mg，16％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-1.73(m，10H)，2.45(s，1H)，3.17(t，2H)，4.53(t，2H)，6.42(d，1H)，6.68(d，1H)，7.23(d，1H)，7.24-7.56(m，4H)。MS APCI，m/z＝393(M+1)。
实施例22：N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00221
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(37mg)，得到标题化合物(26mg，41％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，3.79(s，3H)，5.65(s，2H)，6.46(d，1H)，7.17(d，1H)，7.20-7.60(m，4H)。MS APCI，m/z＝398(M+1)。
实施例23：N-(1-乙炔基环己基)-3-(3-甲基丁氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00222
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用1-溴-3-甲基丁烷(24mg)，得到标题化合物(25mg，49％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，6H)，1.40-1.75(m，10H)，1.52(m，2H)，2.50(s，1H)，4.20(t，2H)，6.50(d，1H)，7.21(d，1H)。MS APCI，m/z＝320(M+1)。
实施例24：N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00223
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用2-(溴甲基)吡啶(28mg)，得到标题化合物(32mg，59％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.52(s，2H)，6.54(d，1H)，7.15(d，1H)，7.24-8.23(m，4H)。MS APCI，m/z＝341(M+1)。
实施例25：3-(4-氰基丁氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00231
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用5-溴戊基腈(26mg)，得到标题化合物(34mg，64％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，1.99(m，2H)，2.25(t，2H)，2.45(s，1H)，4.45(t，2H)，6.48(d，1H)，7.23(d，1H)。MS APCI，m/z＝331(M+1)。
实施例26：N-(1-乙炔基环己基)-3-[(3-甲氧基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00232
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(32mg)，得到标题化合物(33mg，56％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，3.80(s，3H)，5.41(s，2H)，6.54(d，1H)，6.81(m，1H)，7.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.18(m，1H)，7.20(m，1H)。MSAPCI，m/z＝370(M+1)。
实施例27：N-(1-乙炔基环己基)-3-(1-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00241
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用1-(溴乙基)苯(30mg)，得到标题化合物(39mg，70％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47-1.71(m，10H)，1.62(d，3H)，2.45(s，1H)，5.43(d，1H)，6.47(d，1H)，7.14(d，1H)，7.15-7.48(m，5H)。MS APCI，m/z＝354(M+1)。
实施例28：N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00242
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用1-溴-2-甲氧基乙烷(22mg)，得到标题化合物(34mg，70％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.81(m，10H)，2.45(s，1H)，3.37(s，3H)，3.80(t，2H)，4.64(t，2H)，6.60(d，1H)，7.24(d，1H)。MS APCI，m/z＝308(M+1)。
实施例29：3-[(4-氰基苄基)氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00243
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用4-(溴甲基)苯甲腈(32mg)，得到标题化合物(35mg，60％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.74(m，10H)，2.45(s，1H)，5.36(s，2H)，6.53(d，1H)，7.14(d，1H)，7.62(d，2H)，7.65(d，2H)。MS APCI，m/z＝365(M+1)。
实施例30：N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例1描述的方法，不同的是使用3-(溴甲基)吡啶(28mg)，得到标题化合物(38mg，70％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(m，10H)，2.45(s，1H)，5.43(s，2H)，6.60(d，1H)，7.11(m，1H)，7.15(d，1H)，7.66(d，1H)，8.34(d，1H)，8.8(d，1H)。MS APCI，m/z＝341(M+1)。
实施例31：3-(苄氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00252
将Cs2CO3(125mg)和苄基溴(33mg)加至N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-羟基噻吩-2甲酰胺(2b)(40mg)的DMF(3mL)溶液。在RT将反应混合物搅拌12h，过滤除去固体，进行真空浓缩。通过制备性HPLC，对产物进行纯化，得到标题化合物(45mg，80％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(s，6H)，2.25(s，1H)，5.16(s，2H)，6.89(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37-7.41(m，5H)。MS APCI，m/z＝300(M+1)。LC/MS：2.65min。
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-羟基噻吩-2-甲酰胺(2b)：
在RT和氮气下，将HATU(1.87g)、三乙胺(670μL)和1，1-二甲基炔丙基胺(373mg)加至3-羟基噻吩-2-羧酸(1a)(645mg)的DMF(15mL)溶液。将反应混合物搅拌6h，进行真空浓缩。通过快速色谱(15％乙酸乙酯/己烷)，对产物进行纯化，得到标题化合物(468mg，50％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6H)，2.43(s，1H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)。MS APCI，m/z＝210(M+1)。LC/MS：1.85min。
实施例32：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00261
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用(2-溴乙基)苯(35.2mg)，得到标题化合物(36mg，60％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(m，6H)，2.35(s，1H)，3.20(t，2H)，4.41(t，2H)，6.82(d，1H)，7.24(d，1H)，7.21-7.77(m，5H)。MS APCI，m/z＝314(M+1)。LC/MS＝2.68min。
实施例33：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00262
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(44mg)，得到标题化合物(54mg，80％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6H)，2.35(s，1H)，3.90(s，3H)，5.35(s，2H)，6.82(d，1H)，6.98(d，2H)，7.37(d，1H)，7.94(d，2H)。MS APCI，m/z＝358(M+1)。LC/MS：2.65min。
实施例34：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00263
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用溴乙烷(21mg)，得到标题化合物(34mg，76％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(t，3H)，1.74(s，6H)，2.35(s，1H)，4.39(q，2H)，6.81(d，1H)，7.45(d，1H)。MS APCI，m/z＝238(M+1)。LC/MS：2.30min。
实施例35：3-(环丙基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00271
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用(溴甲基)环丙烷(26mg)，得到标题化合物(38mg，76％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.41(m，2H)，0.67(m，2H)，1.30(m，1H)，1.75(s，6H)，2.35(s，1H)，3.99(d，2H)，6.77(d，1H)，7.34(d，1H)。MS APCI，m/z＝264(M+1)。LC/MS：2.50min。
实施例36：3-[(3-氰基苄基)氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00272
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用3-(溴甲基)苯甲腈(37mg)，得到标题化合物(50mg，81％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(s，6H)，2.33(s，1H)，5.21(s，2H)，6.86(d，1H)，7.40(d，1H)，7.53-7.76(m，4H)。MS APCI，m/z＝325(M+1)。LC/MS：2.50min。
实施例37：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00281
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-1-苯基乙酮(38mg)，得到标题化合物(49mg，79％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6H)，2.36(s，1H)，5.41(s，2H)，6.83(d，1H)，7.39(d，1H)，7.52-7.96(m，5H)。MS APCI，m/z＝328(M+1)。LC/MS：2.54min。
实施例38：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(44mg)，得到标题化合物(53mg，78％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，6H)，2.36(s，1H)，3.97(s，3H)，5.31(s，2H)，6.77(d，1H)，7.01(m，2H)，7.35(d，1H)，7.56-8.04(m，2H)。MS APCI，m/z＝358(M+1)。LC/MS：2.62min。
实施例39：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00283
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮(41mg)，得到标题化合物(46mg，71％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，6H)，2.35(s，1H)，2.45(s，3H)，5.38(s，2H)，6.81(d，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，2H)，7.84(d，2H)。MS APCI，m/z＝342(M+1)。LC/MS：2.66min。
实施例40：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用4-(溴甲基)吡啶(33mg)，得到标题化合物(29mg，51％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69(s，6H)，2.32(s，1H)，5.23(s，2H)，6.83(d，1H)，7.28(d，1H)，7.39(d，2H)，.8.69(d，2H)。MS APCI，m/z＝301(M+1)。LC/MS：1.64min。
实施例41：3-(氰基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00292
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用溴乙腈(23mg)，得到标题化合物(35mg，74％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6H)，2.37(s，1H)，4.89(s，2H)，6.89(d，1H)，7.45(d，1H)。MS APCI，m/z＝249(M+1)。LC/MS：2.06min。
实施例42：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(32mg)，得到标题化合物(30mg，50％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73(s，6H)，2.35(s，1H)，3.95-4.03(m，4H)，4.18(s，2H)，5.23(t，1H)，6.82(d，1H)，7.35(d，1H)。MS APCI，m/z＝296(M+1)。LC/MS：2.14min。
实施例43：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00301
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(43mg)，得到标题化合物(12mg，18％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，2.27(s，1H)，3.03(t，2H)，4.49(t，2H)，6.83(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14-7.60(m，4H)，7.36(d，1H)。MS APCI，m/z＝353(M+1)。LC/MS：2.63min。
实施例44：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00302
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-1-吡啶-3-基乙酮(38mg)，得到标题化合物(37mg，59％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，6H)，2.36(s，1H)，5.43(s，2H)，6.84(d，1H)，7.41(d，1H)，7.50(m，1H)，8.23(m，1H)，8.87(m，1H)，9.16(d，1H)。MS APCI，m/z＝329(M+1)。LC/MS：2.18min。
实施例45：3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00311
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用5-(溴甲基)-2，1，3-苯并噁二唑(41mg)，得到标题化合物(47mg，73％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70(s，6H)，2.35(s，1H)，5.30(s，2H)，6.90(d，1H)，7.42(d，1H)，7.43-7.96(m，3H)。MS APCI，m/z＝342(M+1)。LC/MS：2.58min。
实施例46：3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00312
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(45mg)，得到标题化合物(36mg，52％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(s，6H)，2.36(s，1H)，5.42(s，2H)，6.86(d，1H)，7.34(s，1H)，7.40(d，1H)，7.53-7.88(m，4H)。MS APCI，m/z＝368(M+1)。LC/MS：2.63min。
实施例47：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00321
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用2-溴-吡啶-2-基乙酮(38mg)，得到标题化合物(37mg，59％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84(s，6H)，2.38(s，1H)，5.72(s，2H)，6.89(d，1H)，7.37(s，1H)，7.56(m，1H)，7.89(m，1H)，8.10(d，1H)，8.68(d，1H)。MS APCI，m/z＝329(M+1)。LC/MS：2.38min。
实施例48：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(34mg)，得到标题化合物(42mg，73％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71(s，6H)，2.33(s，1H)，2.45(s，3H)，5.24(s，2H)，6.09(s，1H)，6.90(d，1H)，7.37(d，1H)。MS APCI，m/z＝305(M+1)。LC/MS：2.33min。
实施例49：N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺
Figure S2006800240742D00323
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用4-(溴甲基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑(48mg)，得到标题化合物(57mg，79％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64(s，6H)，2.24(s，1H)，2.45(s，3H)，5.33(s，2H)，7.01(s，1H)，7.32(d，1H)，7.36-8.02(m，5H)。MS APCI，m/z＝381(M+1)。LC/MS：2.78min。
实施例50：3-[2-(苄氧基)乙氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺
使用类似于实施例31描述的方法，不同的是使用[(2-溴乙氧基)甲基]苯(41mg)，得到标题化合物(55mg，84％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(s，6H)，2.32(s，1H)，3.81(m，2H)，4.30(m，2H)，4.60(s，2H)，6.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.31-7.52(m，5H)。MS APCI，m/z＝344(M+1)。LC/MS：2.65min。

Claims (15)

1.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800240742C00011
其中
E选自式II或III基团，
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
Figure S2006800240742C00021
其中
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，其中
Figure S2006800240742C00022
其中
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，选自
3-(苄氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
3-[2-(苄氧基)乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-[(3-氰基苄基)氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺；
3-(氰基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-乙氧基-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[(4-氟苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(3-甲基丁氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(4-氰基丁氧基)-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-[(3-甲氧基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(1-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-[(4-氰基苄基)氧基]-N-(1-乙炔基环己基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1-乙炔基环己基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(苄氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺；
3-(环丙基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
3-[(3-氰基苄基)氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(氰基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺；
N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-3-[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]噻吩-2-甲酰胺；或
3-[2-(苄氧基)乙氧基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)噻吩-2-甲酰胺。
5.制备式I化合物的方法，
Figure S2006800240742C00051
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742C00052
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代，
所述方法包括：
在乙醇溶液中，通过钯/碳用氢气对3-苄氧基-噻吩-2-羧酸进行还原；
在存在2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐/三乙醇胺的情况下，使所述3-羟基-噻吩-2-羧酸与胺在二甲基甲酰胺中反应，形成N-取代的3-羟基-噻吩-2-甲酰胺；
在存在碳酸铯的情况下，使所述甲酰胺与溴代烷或取代的溴代烷在二甲基甲酰胺中反应，形成所述式I化合物。
6.制备式I化合物的方法，
Figure S2006800240742C00061
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742C00062
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代，
所述方法包括：
在存在碳酸铯的情况下，使N-取代的3-羟基-噻吩-2-甲酰胺与溴代烷或取代的溴代烷在二甲基甲酰胺中反应，形成所述式I化合物。
7.治疗或预防对α7受体的调节是有益的疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐给予患有所述疾病或病症的对象，
Figure S2006800240742C00071
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742C00072
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征。
9.一种药物组合物，包括可药用稀释剂、润滑剂或载体和式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐，
Figure S2006800240742C00081
其中
E选自式II或III基团，
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
10.治疗或预防对α7受体调节是有益的疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的权利要求9的药物组合物给予患有所述疾病或病症的对象。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征。
12.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在治疗或预防对α7受体调节是有益的疾病或病症中的用途，
Figure S2006800240742C00091
其中
E选自式II或III基团，
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
13.权利要求12的用途，其中所述疾病或病症选自阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征。
14.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐在制备用于治疗或预防对α7受体调节是有益的疾病或病症的药物中的用途
Figure S2006800240742C00101
其中
E选自式II或III基团，
Figure S2006800240742C00102
A选自-CH2-C(＝O)-、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(-CH3)-和-(CH2)n-，其中n选自1、2或3，以及
R1选自H、CN、苯基、吡啶基、异噁唑基、三唑基、二氧戊环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、吡唑基、1H-吲哚基-C1-6烷基和-C3-8环烷基；
其中
R1是未取代的，或被选自CN、苯基、卤素、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基中的1或2个基团取代。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病或病症选自阿尔兹海默病、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、路易体痴呆、注意力缺陷伴多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或肠应激综合征。
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