CN103502213B - 生物碱酯及其氨基甲酸酯衍生物和医学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，制备所述衍生物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。

Description

生物碱酯及其氨基甲酸酯衍生物和医学组合物
发明领域
本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，制备所述衍生物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
目前，充当毒蕈碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐在治疗中用于诱导支气管扩张，借以治疗呼吸系统疾病。熟知M受体拮抗剂的实例是例如异丙托溴铵和噻托溴铵。
充当选择性M3受体拮抗剂药物的一些化学类别已开发用于治疗炎性或阻塞性导气管疾病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
奎宁环氨基甲酸盐衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途公开于例如WO02/051841，WO03/053966和WO2008/012290。
WO2010/015324描述碳酸盐衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途。
本发明化合物的特征是作为M3拮抗剂的良好活性和改善的肺稳定性。
发明概要
本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的通式(I)化合物，它们的制备方法，包含它们的组合物，治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如beta2-激动剂，皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
发明详述
尤其是，本发明涉及通式(I)化合物
其中：
X可以是O或S；
X’可以是O或S；
Y可以是NH或不存在；
R1选自芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和式(a)或(b)的基团
其中
R3和R4是相同或不同的并且可以独立地是H或选自(C3-C8)环烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基和(C1-C6)烷基或者，在R3和R4都独立地是芳基或杂芳基的情况下，它们可以通过(CH2)r相互连接，其中r=0-2,以形成三环环系，其中任意亚甲基(CH2)r基团可以任选地用选自O、S、N和NH的杂原子或杂芳族基团替换，并且条件是R3和R4不同时是H；
R2是式(c)或(d)的基团：
其中
m=1、2或3；
n=1、2或3；
A-是生理学上可接受的阴离子；
R5是式(e)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(e)
其中
p是0或1至4的整数；
q是0或1至4的整数；
P是不存在或选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-C(O)-，-CO(O)-，-N(R6)-，-CH=CH-，-N(R6)(SO2)-，-N(R6)CO(O)-，-N(R6)C(O)-，-SO2N(R6)-，-CO(O)N(R6)-和-C(O)N(R6)-；
W选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-N(R6)2，-CN，-CON(R6)2，-COOH，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基和杂芳基；
R6在每次出现时独立地是H或选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基硫烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
及其药学上可接受的盐。
本发明也涉及通式(IV)化合物：
其中Q代表式(f)或(g)的基团
R7选自(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷基，和R1，X，X’，n，m和Y具有上文对式(I)所报告的含义。
术语"卤素原子"如本文所用包括氟，氯，溴和碘。
措辞"(C1-C6)烷基"是指直链的或支化的烷基，其中碳原子数是1至6。基团的实例是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，t-丁基，戊基，己基等。
术语"(C1-C6)烷氧基"是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团，烷基部分如上文所定义。从而，所述基团的实例可以包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
衍生的措辞"(C1-C6)烷氧羰基"是指烷氧基-CO-基团，其中烷氧基如前文所定义。
措辞"(C1-C6)卤代烷基"和"(C1-C6)卤代烷氧基"，是指上述"(C1-C6)烷基"和"(C1-C6)烷氧基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个卤素原子替换，其能够是相同的或相互不同的。
措辞"(C1-C6)烷基硫烷基"，"(C1-C6)烷基亚磺酰基"和"(C1-C6)烷基磺酰基"分别指烷基-S-，烷基-SO-和烷基-SO2-基团。
措辞"(C2-C6)烯基"是指具有一个或多个双键的直链或支化的碳链。从而，所述基团的实例可以包含乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
措辞"(C2-C6)炔基"是指具有一个或多个三键的直链或支化的碳链。从而，所述基团的实例可以包含乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
措辞"(C3-C8)环烷基"是指一或二-环脂族烃基团，具有3至8个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚-2-基等。
衍生的措辞"(C3-C8)杂环烷基"是指(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)替换。实例包括奎宁环基，吡咯烷基，哌啶基等。
术语"芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，且其中至少一个环是芳族的。
措辞"杂芳基"是指具有5至20个环原子，优选5至15个环原子的一环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)。
适宜的芳基或杂芳基单环系统的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，联苯撑，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂环庚二烯，苯并噁嗪残基等。
适宜的芳基或杂芳基三环系统的实例包括芴残基以及前述的杂芳基双环系统的苯并稠合衍生物。
措辞"芳基(C1-C6)烷基"和"杂芳基(C1-C6)烷基"是指"(C1-C6)烷基"，分别被一个或多个如前文所定义的芳基或杂芳基基团取代。
有利地，生理学上可接受的阴离子A-包括选自下述的那些阴离子：氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐和对-甲苯磺酸盐；优选氯化物，溴化物和三氟乙酸盐。
除存在A-阴离子之外，只要额外的碱性氨基存在于式(I)化合物中，则可以存在前文所指出的那些当中的额外的生理学可接受的阴离子。类似地，在酸性基团比如COOH基团存在下，则可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
在本申请描述中，除非另外提供，在式(I)或(IV)中，Y可以代表二价NH基团，或其在不存在时清楚地代表单键以构成化合物R1-X-C(=X’)R2或R1-X-C(=X’)Q。
另外，在R3和R4均独立地选自芳基或杂芳基基团的情况下，所述基团可以通过(CH2)r基团相互连接以形成三环环系。
从全部上文，本领域技术人员清楚，在r是0的情况下，所述R3和R4基团通过键相互连接。
除非另外提供，在式(I)和(IV)中，R2和Q基团通过基团(c)、(d)和(f)、(g)代表，它们当中的星号随后代表其与分子其它部分的连接点。
例如，可以着重指出下述基团：
明显的是，通式(I)化合物和(IV)可以含有不对称中心。因此本发明也包括旋光立体异构体及其混合物。
在根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以额外地作为非对映异构体存在。应理解，全部所述异构体及其任意比例的混合物都涵盖在本发明范围以内。
更特别地，式(I)和(IV)的活性化合物显示至少一个手性中心，其通过Q或R2中包括且直接连接至基团Y的碳原子来代表。
因此，根据特定的实施方式，在化合物(I)中，在R2是式(c)基团的情况下，连接至Y的R2基团的碳原子是(S)-对映体形式。
根据优选实施方式，在化合物(I)中，在R2是式(c)基团的情况下，连接至Y的R2基团的碳原子是(R)-对映体形式。
根据又一实施方式，在化合物(IV)中，在Q是式(f)基团或式(g)基团的情况下，连接至Y的Q基团碳原子是(S)-对映体形式，在后一情况中明显排除m是2和n是1、m是3和n是2的情况。
根据优选实施方式，在化合物(IV)中，在Q是式(f)基团或式(g)基团的情况下，连接至Y的Q基团碳原子是(R)-对映体形式，在后一情况中明显排除m是2和n是1、m是3和n是2的情况。
在本发明的通式(I)化合物中，在R2是式(a)的基团而R3和R4具有不同含义的情况下，带有R3和R4的碳原子是手性中心。
此外，在式(I)化合物中，在R1代表式(b)基团的情况下，R3结合至带有任意可能(Z)或(E)构型的双键的碳原子，目前通过下述符号表示：
化合物的第一优选组是通式(IVA)
其中R1是式(a)的基团
其中R3和R4是相同或不同的并且是H或选自芳基和杂芳基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基，Q是式(f)或(g)的基团
其中n=m=1和R5是式(e)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(e)
其中p=0，P是不存在，q=1和W是芳基。
在该类中，更优选的是通式(IVA)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，二苯甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基，(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基，((3,4-二氟苯基)(苯基)甲基，4-(三氟甲基)苯基)甲基，(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基和噻吩-2-基甲基和Q选自奎宁环基和苄基吡咯烷基。
化合物的第二优选组是通式(IA)
其中R1是式(a)的基团
其中R3和R4是相同或不同的并且是H或选自芳基和杂芳基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基，R2是式(c)或(d)的基团
其中n=m=1和R5是式(e)的基团，其中p是0，1、2或3，P是不存在或选自-O-，-CO和-CONH，q是0，1或2和W选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，芳基和杂芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，OH，CN，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
在该类中优选的是通式(IA)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)，(3,4-二氟苯基)-(苯基)-甲基，(4-(三氟甲基)苯基)甲基，(2-氯苯基)-(4-氯苯基)-甲基和噻吩-2-基甲基和R2选自(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷基，(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-氧代丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(3-甲基丁-2-烯基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，苄基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷基，(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(4-氟苯乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基和苄基-甲基吡咯烷基。
化合物的第三优选组是通式(IVB)
其中R1是芳基或式(a)的基团
R3和R4是相同或不同的并且是H或选自芳基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基，或者在R3和R4都独立地是芳基或杂芳基的情况下，它们可以通过(CH2)r相互连接，其中r=0-2,以形成三环环系，其中任意亚甲基(CH2)r基团可以是选自O、S、N和NH的杂原子或杂芳族基团，并且条件是R3和R4不同时是H；Q是式(f)或(g)的基团
其中n是1，m是2和R7是式(f)基团，其中p=0，P是不存在，q是0或1和W是(C1-C6)烷基。
在该类中更优选的是通式(IVB)化合物，其中R1选自(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基，二(3-氟苯基)甲基，1,2-二苯基乙基，二(4-氯苯基)甲基，二(4-氟苯基)甲基，二苯甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基，1,2-二苯基乙烯基，3-氟苄基，苄基，芴基，和Q选自奎宁环-3-基和甲基哌啶基。
化合物的第四优选组是通式(IB)
其中R1是芳基或式(a)或(b)的基团
其中R3和R4是相同或不同的并且是H或选自芳基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基，或在R3和R4都独立地是芳基或杂芳基的情况下，它们可以通过(CH2)r相互连接，其中r=0-2，其中在n=0时形成三环环系，其中任意亚甲基(CH2)r可以是选自O、S、N和NH的杂原子或杂芳族基团，并且条件是R3和R4不同时是H，R2是式(c)或(d)的基团
其中n=1或2，m=1和R5是式(e)的基团，其中p=1或3，P是不存在或选自O，CO和CO(O)，q=1和W选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，芳基，杂芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，OH，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷氧基。
在该类中更优选的是通式(IB)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，1,2-二苯基乙基，二(4-氯苯基)甲基，二(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，3-氟苄基，1,2-二苯基乙烯基，3-氟苄基，苄基，(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基，芴基和二苯基乙烯基和R2选自2-氧代-2-苯基乙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-氧代丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.]辛烷基，1-(2-(3-(乙氧基羰基)-异噁唑-5-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-(苯并噻吩-5-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-苄基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基和1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶基。
化合物的第五优选组是通式(IC)
其中R1是式(a)的基团，其中R3和R4独立地是可以任选由一个或多个卤素原子取代的芳基基团，R2是式(c)基团
其中R5是式(e)的基团，其中p=1，P是CO，q是0而W是杂芳基。
在该类中更优选的是通式(IC)化合物，其中R1是二(3-氟苯基)甲基而R2是(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基。
化合物的第六优选组是通式(IVC)
其中R1是式(a)的基团，其中R3和R4独立地是任选由一个或多个卤素原子取代的芳基基团，Q是式(f)基团
在该类中更优选的是通式(IVC)化合物，其中R1是二(3-氟苯基)甲基和Q是奎宁环-3-基。
化合物的第七优选组是通式(ID)
其中R1是式(a)的基团，其中R3和R4独立地是可以任选由一个或多个卤素原子取代的芳基基团，R2是式(c)的基团
其中R5是式(e)的基团，其中p=1，P是CO，q是0而W是杂芳基。
在该类中更优选的是通式(ID)化合物，其中R1是苄基而R2是(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基。
化合物的第八优选组是通式(IVD)
其中R1是式(a)的基团，其中R3和R4独立地是任选由一个或多个卤素原子取代的芳基基团，Q是式(f)基团
在该类中更优选的是通式(IVC)化合物，其中R1是苄基和Q是奎宁环基。
本发明也提供式(I)或(IV)化合物单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的或混合的药物组合物。
本发明也提供式(I)或(IV)化合物用于制备药物的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)或(IV)化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)或(IV)化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任何支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明还提供用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的通式(I)或(IV)化合物。
本发明也提供适于吸入给药的药物组合物。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
本发明还涉及装置，其可以是包含式(I)或(IV)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器和软雾雾化器。
本发明也涉及试剂盒，其包括式(I)或(IV)化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物，以及可以是包含通式(I)或(IV)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器的装置。
本发明也涉及制备通式(IV)和(I)的化合物的方法，其包括：
(a)将通式(II)化合物
其中z是羧基基团或其相应酰氯衍生物，或氨基基团而Q如前文所定义，与通式(III)化合物反应
其中L是H或碱金属或碱土金属，R1和X如前文所定义，以获得通式(IV)的化合物
其中X’，Q和Y如上文所述，所述反应在适宜量的缩合剂存在下进行；并且任选地，
(b)将通式(IV)化合物用通式(VI)试剂烷基化
R5—A
(VI)
其中R5和A如上文所述，提供通式(I)化合物
根据具体实施方式，本发明提供报告如下化合物：
通式(I)和(IV)的化合物可以根据下述合成方案1制备。
除非另外指明，R1，R2，Q，R5，X，X’，Y和A如前文所定义。容易理解的是，按照一般化学原理视需要使用敏感或反应性基团的保护基团。保护基团根据有机合成标准方法使用(Green T.W.和Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,JohnWiley et Sons)。
制备式(I)和(IV)化合物的一般程序
本发明报告的通式(IV)化合物可以起始自通式(II)化合物制备，其中z可以是羧基或氨基基团而Q可以是通式(f)或(g)的基团：
其中m，n和R5如上文所述。
这些化合物(II)能够与通式(III)化合物反应，其中R1和X如上文所述而L能够是H或碱金属或碱土金属(也即钾、锂、钠、钙等)。
通式(II)和(III)的原料是可商购的或可以根据文献中广泛报告的标准程序方便地制备。
-在z是羧基基团的情况下，通式(II)和(III)化合物之间的偶联可以用标准酰胺化和肽偶联条件进行促进。基于酸(II)与醇/硫醇(III)的反应性和两种化合物中存在的其它基团的相容性来选择操作条件(上述反应和操作条件的一般参考可以参见例如Carey，F.A.和Sundeberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，第3版(1990)，Plenum Press，NewYork and London，pg145)。
所述条件包括例如通过一或多当量的可商购缩合剂比如碳二亚胺(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)等)例如在N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下活化酸(II)，随后将活化的中间体与醇或硫醇(III)反应。有机碱比如三乙胺等可以也存在于反应混合物中。活化的中间体可以是分离的、预先形成的或原位产生的，然后适当地与式(III)化合物反应。偶联反应的适宜溶剂包括但不限于卤代碳溶剂(例如二氯甲烷(DCM))，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈。反应所进行的温度是约0℃多至约170℃，时间间隔是约1小时多至约96小时。反应可以在常规加热(用油浴)或在微波辐射下进行。反应可以在开放容器或在密封管中进行。
在本发明的某些实施方式中，酸(II)能够最方便地活化为酰卤比如酰氯(z=COCl)。该活化可以根据报告于文献中的数种标准程序之一进行。例如，它们包含将酸(II)用一或多当量的草酰氯或亚硫酰氯处理。该反应可以在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下于适宜的溶剂(例如二氯甲烷)或纯净(neat)地进行，温度的范围是约0℃至约120℃。活化的中间体可以被分离、或预先形成或原位产生。然后，用已知方法能将该中间体与醇或硫醇(III)反应，以便获得式(IV)化合物。反应可以用碱比如三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶加以促进，并且在适宜的溶剂(例如二氯甲烷)中或纯净地进行。该反应所进行的温度是约0℃至约140℃，在约1小时至约74小时期间内。反应可以在常规加热(用油浴)或在微波加热下进行。反应可以在开放容器或在密封管中进行。
然后能够烷基化所得的通式(IV)酯(X，X’=O)和硫代酸酯(X=S；X’=O)，获得通式(I)化合物。另选地，它们能够首先转化为相应通式(IV)的噻吩酯(thienoester)(X=O；X’=S)或二硫代酸酯(X，X’=S)。该转化能够根据已知标准程序之一来进行。例如，酯(IV)能够用Lawessons试剂(Nicolaou，K.C.等人Journal of the American Chemical Society，1990，12/17，6263-6276)或用十硫化四磷(Cho，D.等人Tetrahedron，2010，66/30，5583-5588)处理，来获得相应硫代酸酯(IV)。类似地，噻吩酯可以用Lawessons试剂处理转化为二硫代酸酯(Cohen，O.等人.Tetrahedron，2010，66/20，3579-3582)。然后能够将所得通式(IV)的噻吩酯(X=O；X’=S)或二-硫代酸酯(X，X’=S)烷基化，以获得通式(I)化合物。
-在z是氨基基团的情况下，通式(II)化合物可以与通式(III)化合物偶联，提供通式(IV)的氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或二硫代氨基甲酸酯。该偶联可以是根据广泛报告于文献中的标准程序之一进行(适宜反应的调查可参见Chaturvedi,D.Current OrganicSynthesis,2007,3,308或Smith,M.B.and March,J.,March’s Advanced OrganicChemistry,Fifth Edition(2001),John Wiley&Sons,Inc.,New York,appendix B,1660)。例如，胺(II)能用选自但不限于1,1’-碳酰二咪唑，1,1’-硫羰基二咪唑，双光气，三光气或p-硝基苯基氯甲酸酯的适宜的活化剂处理。反应可以用选自三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等的碱，在适宜的溶剂中进行促进(例如二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM))。活化的中间体一般预先形成，但其可以是原位产生的或分离的。然后，活化的胺与式(III)醇或硫醇反应，最方便地溶于用于活化化合物(II)的相同溶剂中。优选，醇或硫醇用有利地选自NaH、BuLi(丁基锂)和二异丙基氨基锂(LDA)的碱初步处理。
最终，将通式(IV)化合物，其中Q是式(f)或(g)的基团，用通式(VI)试剂烷基化，提供通式(I)化合物，其中R2是具有上述描述的含义的基团。
该类反应大致以几种不同条件描述于文献中。例如，反应可以纯净地或在选自乙腈，乙酸乙酯，DMF和四氢呋喃的适宜溶剂中进行。反应一般在约0℃多至约170℃的温度，进行数分钟至约72小时的时间。反应可以在常规加热(用油浴)或在微波辐射下进行。反应可以在开放容器或在密封管中进行。
通式(I)化合物能够视为最终产品或能够进一步反应以制备其它通式(I)化合物。从而，通式(I)中R1或R2基团的任何适宜部分能发生一系列反应，提供其它最终通式(I)化合物。
类似地，式(I)化合物的任选成盐可以通过适宜地将任意游离酸性基团(例如羧酸)或游离氨基基团转化为相应药学上可接受的盐来进行。
在该情况中，用于本发明化合物任选成盐的操作条件也是常规的
进一步地，在前文报告的那些当中，取决于向R1和R2提供的任意含义，本领域技术人员将清楚不对称中心可以存在于式(I)化合物中。因此，本发明也包括任意的旋光立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
本发明也提供式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
本发明化合物的给药可以根据患者需要实现，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼给药。
能够用于给予本发明化合物的各种固体口服剂型包括比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉剂(bulk powder)的固体形式。本发明化合物能够单独给予或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂相组合给予，包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。延时释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有适宜的已知惰性稀释剂比如水，适宜的已知赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其它制剂。
用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
用于阴道给药的配制剂能够呈霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的适宜载体。
为了局部给药，药物组合物能够呈适于向皮肤、眼、耳或鼻给药的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选通过吸入给予。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
为了作为干粉给药，可以使用已知的单剂量或多剂量吸入器。在此情况下，可将粉末充入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或储库中。
可以向粉化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸级分的任何其它添加剂。
含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂、稳定剂和任选地其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈水、醇或水/醇介质中的溶液或悬浮液并且它们可以通过已知的喷射雾化器或超声雾化器或者通过软雾雾化器比如递送。
本发明化合物可以作为唯一活性剂或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分组合包括目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如beta2-激动剂，皮质类固醇和抗胆碱能药或抗毒蕈碱药。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔的频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，式(I)化合物能够例如以0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
在式(I)化合物通过吸入途径给予的情况下，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至200mg/天的剂量提供。
可以给予式(I)化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，比如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管高反应性，咳嗽，气肿或鼻炎；泌尿学障碍比如尿失禁，尿频，膀胱痉挛，慢性膀胱炎和活动过度的膀胱(OAB)；胃肠道障碍比如肠综合征，痉挛结肠炎，憩室炎，消化性溃疡，胃肠能动性或胃酸分泌；口干；瞳孔散大，心动过速；眼干预性心血管障碍比如迷走神经性诱导的窦性心动过缓。
本发明现在通过下述实施例的方式进一步描述。除非另外指明，全部原料得自商业供应商并且不加任何进一步纯化地使用；全部反应在惰性气氛下和在无水溶剂中进行。
实施例1
制备(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物1)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(500mg，2.51mmol)溶于MeOH(25ml)和水(2.50ml)。加入碳酸氢钠(211mg，2.51mmol)，在室温下搅拌反应1小时。然后蒸发反应至干。残余物溶于无水DMF(25.0ml)和加入CDI(407mg，2.51mmol)。在室温下搅拌反应16小时。
在第二烧瓶中，将二(3-氟苯基)甲醇(1.11g，5.02mmol)溶于无水DMF(25ml)，用氢化钠(60%矿物油分散液，201mg，5.02mmol)于0℃分批处理。在室温下搅拌该第二反应30min，然后倾倒入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得反应2天。然后将反应分配在Et2O和水之间。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1至DCM/MeOH=75/25+0.5%TEA)，获得(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(419mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.63(d，1H)，7.35-7.49(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.04-7.18(m，2H)，6.68(s，1H)，3.42-3.58(m，1H)，2.93-3.15(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，2.55-2.70(m，3H)，2.41-2.47(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.36-1.64(m，2H)，1.09-1.35(m，1H)。
实施例2
制备(R)-二苯甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物2)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(0.10g，0.50mmol)溶于MeOH(5ml)和水(0.5ml)。加入碳酸氢钠(84.0mg，1.00mmol)，在室温下搅拌反应1小时。然后蒸发反应至干。固体溶于无水DMF(5ml)和加入CDI(81.0mg，0.50mmol)。在室温下搅拌反应7小时。
在第二烧瓶中，将二苯基甲醇(0.18g，1.00mmol)溶于无水DMF(5ml)，用NaH(40.0mg，1.00mmol)于0℃分批处理。在室温下搅拌反应20分，然后倾倒入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得反应过夜。反应分配于Et2O和水之间。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1至DCM/MeOH=75/25+0.5%TEA)，获得(R)-二苯甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(105mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.57(d，1H)7.18-7.46(m，10H)6.66(s，1H)3.40-3.59(m，1H)2.96-3.13(m，1H)2.56-2.89(m，4H)2.40-2.48(m，1H)1.67-1.81(m，2H)1.37-1.64(m，2H)1.12-1.35(m，1H)。
实施例3
制备(R)-二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物3)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(50.0mg，0.25mmol)溶于MeOH(2.5ml)和水(0.25ml)。加入碳酸氢钠(42.0mg，0.50mmol)，在室温下搅拌反应1小时。然后蒸发反应至干。将固体溶于无水DMF(2.50ml)，加入CDI(40.5mg，0.25mmol)。在室温下搅拌反应7小时。
在第二烧瓶中，将二(4-氟苯基)甲醇(111mg，0.50mmol)溶于无水DMF(5ml)，于0℃分批加入氢化钠(20.0mg，0.50mmol)。在0℃搅拌反应5分钟，然后倾倒入第一烧瓶，于0℃冷却。
在室温下搅拌所得反应过夜。然后，将反应分配在Et2O和水之间。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1至DCM/MeOH=75/25+0.5%TEA)，获得(R)-二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(37.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.60(d，1H)7.40(dd，4H)7.03-7.30(m，4H)6.68(s，1H)3.37-3.60(m，1H)2.95-3.16(m，1H)2.74-2.89(m，1H)2.55-2.70(m，3H)2.45(d，1H)1.65-1.84(m，2H)1.36-1.64(m，2H)1.21-1.36(m，1H)。
下述化合物按照描述于实施例3的途径制备，用适宜的醇而不是二(4-氟苯基)甲醇。这些化合物作为非对映异构体的混合物获得。
表1
实施例4
制备二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物8)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(817mg，4.26mmol)，EDC(1.23g，6.39mmol)，和HOBT(979mg，6.39mmol)溶于无水DMF(40ml)。加入DIPEA(2.61ml，14.9mmol)和二(3-氟苯基)甲醇(1.03mg，4.69mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。混合物用水稀释，用Et2O萃取数次。收集有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，获得二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(874mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.42(td，2H)，7.22-7.34(m，4H)，7.05-7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，2.99-3.12(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，2.59-2.83(m，5H)，2.13-2.24(m，1H)，1.41-1.72(m，2H)，1.15-1.40(m，2H)。
实施例5
制备1,2-二苯基乙基奎宁环-3-羧酸酯(化合物9)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(160mg，0.83mmol)，EDC(290mg，1.51mmol)，和HOBT(232mg，1.51mmol)溶于无水DMF(8ml)。加入1,2-二苯基乙醇(150mg，0.76mmol)和TEA(0.32ml，2.27mmol)，在室温下搅拌所得混合物过夜。然后，加入奎宁环-3-羧酸盐酸盐(72.5mg，0.38mmol)，EDC(87mg，0.45mmol)，和HOBT(57.9mg，0.38mmol)，随后是TEA(0.16ml，1.13mmol)，搅拌混合物额外32小时。混合物用水稀释，用Et2O萃取三次。收集有机相，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发至干。粗制残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，获得1,2-二苯基乙基奎宁环-3-羧酸酯(136mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.83-7.61(m，10H)，5.68-6.17(m，1H)，3.01-3.25(m，2H)，2.54-2.98(m，7H)，1.76-1.90(m，1H)，1.32-1.64(m，2H)，0.80-1.22(m，2H)。
实施例6
制备二(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物10)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(150mg，0.78mmol)，EDC(225mg，1.17mmol)和HOBT(180mg，1.17mmol)溶于无水THF(7.5ml)。加入二(4-氯苯基)甲醇(218mg，0.86mmol)随后TEA(382μl，2.74mmol)。所得反应在室温下搅拌过夜。真空除去THF，粗制品在EtOAc和水间分配。有机相用饱和NaHCO3洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH=8/2至7:3+1%ofNH4OH)，获得二(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(85.0mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.30-7.54(m，8H)6.89(s，1H)3.33-3.55(m，2H)2.94-3.26(m，5H)2.54-2.65(m，1H)1.78-2.10(m，2H)1.59-1.78(m，1H)1.31-1.55(m，1H)。
实施例7
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物11)
将2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(27.5mg，0.13mmol)加入(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol，如实施例1中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液中。在室温下搅拌反应过夜。加入Et2O(2ml)，抽滤收集沉淀，在真空下于40℃干燥过周末，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷溴化物(66.3mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.63(dd，1H)8.09-8.25(m，1H)7.74(dd，1H)7.51-7.62(m，1H)7.35-7.50(m，2H)7.20-7.35(m，4H)7.07-7.20(m，2H)6.73(s，1H)4.97(dd，2H)3.92-4.25(m，2H)3.46-3.83(m，5H)1.81-2.25(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：496.99(M+)。
下述化合物按照描述于实施例7的途径制备，用适宜的烷基化剂而不是2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮。
表2
(续)
(续)
(续)
实施例8
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物26)
将5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-腈(33.4mg，0.14mmol)加入(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(54mg，0.14mmol，如实施例1中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌2天，然后加入5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-腈(3.4mg，0.015mmol)，保持搅拌额外16小时。加入Et2O，过滤回收沉淀，提供(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(68mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.08-8.22(m，3H)，7.34-7.58(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.04-7.20(m，2H)，6.73(s，1H)，5.06(br.s.，2H)，3.86-4.24(m，2H)，3.56-3.86(m，3H)，3.40-3.56(m，2H)，2.10-2.26(m，2H)，1.84-2.08(m，3H)；
LC-MS(ESI POS)：522.14(M+)。
实施例9
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物27)。
将2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(39.2mg，0.14mmol)加入(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(52mg，0.14mmol，如实施例1中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液。在室温下搅拌反应16小时，然后加入Et2O(1mL)，抽滤收集沉淀，在真空下于40℃干燥过夜。产品通过制备型HPLC进一步纯化，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(16.5mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.76(dt，1H)8.15-8.24(m，1H)8.01-8.15(m，2H)7.78(ddd，1H)7.43(td，2H)7.19-7.36(m，4H)7.07-7.19(m，2H)6.73(s，1H)5.22(s，2H)3.94-4.19(m，2H)3.44-3.90(m，5H)2.17-2.38(m，1H)1.78-2.17(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：492.20(M+)。
下述化合物按照描述于实施例9的途径制备，使用适宜的烷基化剂而不是2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐。
表3
实施例10
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物29)
将(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(35mg，0.09mmol，如实施例1中制备)和2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(16.6mg，0.10mmol)溶于乙腈(2ml)，在室温下搅拌16小时。蒸发乙腈，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(50.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.20(dd，2H)，8.10(dd，1H)，7.38-7.54(m，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.25(br.s.，3H)，6.95-7.21(m，2H)，6.73(s，1H)，5.03(s，2H)，3.85-4.23(m，2H)，3.48-3.80(m，5H)，1.95-2.32(m，4H)，1.91(br.s.，1H)；
LC-MS(ESI POS)：497.33(M+)。
实施例11
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物30)
将2-氯-1-苯基乙酮(20.8mg，0.13mmol)加入(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol，如实施例1中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜，然后在真空下蒸发溶剂。残余物用Et2O(4ml)处理，超声，获得固体，将其抽滤收集并通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(37.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.22(d，1H)7.91-8.05(m，2H)7.68-7.85(m，1H)7.54-7.68(m，2H)7.43(td，2H)7.21-7.36(m，4H)7.01-7.20(m，2H)6.73(s，1H)5.15(s，2H)3.95-4.18(m，2H)3.63-3.92(m，4H)3.47-3.63(m，1H)1.98-2.36(m，4H)1.79-1.98(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：491.21(M+)。
实施例12
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物31)
将(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol，如实施例1中制备)加入(2-溴乙氧基)苯(27.0mg，0.13mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。在室温下搅拌混合物过夜。然后，加入(2-溴乙氧基)苯(27mg，0.13mmol)，于100℃在微波辐射下加热混合物15分。加入催化量的碘化钾，在120℃在微波辐射下加热反应1h。过滤收集沉淀，干燥，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(17mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.05(d，1H)，7.42(td，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.08-7.20(m，2H)，6.90-7.06(m，3H)，6.73(s，1H)，4.38-4.46(m，2H)，3.95-4.11(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.44-3.61(m，4H)，3.33-3.38(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，1.73-2.05(m，3H)；
LC-MS(ESI POS)：493.34(M+)。
实施例13
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物32)
向(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(53mg，0.14mmol，如实施例1中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液，加入5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃(32.3mg，0.14mmol)。在室温下搅拌所得混合物8天，然后蒸发溶剂，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，收集(R)-3-((二(3-氟苯基)-甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(22.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.08(d，1H)，7.36-7.51(m，2H)，7.26(d，4H)，7.06-7.19(m，3H)，7.00(d，1H)，6.64-6.81(m，2H)，4.50(t，2H)，3.92-4.13(m，1H)，3.83(t，1H)，3.37-3.59(m，4H)，3.33(d，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.15(t，2H)，2.90(m，2H)，2.04-2.25(m，2H)，1.68-2.04(m，3H)；
LC-MS(ESI POS)：519.30(M+)。
实施例14
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(4-氟苯乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物33)
将(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(55mg，0.14mmol，如实施例1中制备)溶于乙酸乙酯(2ml)和加入1-(2-溴乙基)-4-氟苯(21μl，0.15mmol)。在室温下搅拌反应24小时，然后再次加入1-(2-溴乙基)-4-氟苯(6.21μl，0.04mmol)。在室温下搅拌2天之后，在真空下浓缩反应，粗制品首先通过快速色谱法(DCM/MeOH=9/1)纯化，然后与DCM/Et2O(1/1)一起研磨，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)-甲氧基)羰基氨基)-1-(4-氟苯乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(45mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.09(d，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.35(dd，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.09-7.23(m，4H)，6.74(s，1H)，3.94-4.15(m，1H)，3.64-3.94(m，1H)，3.41-3.59(m，4H)，3.35(d，2H)，3.14-3.25(m，1H)，3.00(dd，2H)，2.04-2.25(m，2H)，1.69-2.04(m，3H)；
LC-MS(ESIPOS)：495.24(M+)。
实施例15
制备(R)-3-(二苯甲基氧基羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物34)
将2-氯-1-苯基乙酮(55.0mg，0.36mmol)加入(R)-二苯甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(100mg，0.30mmol，如实施例2中制备)的乙酸乙酯(4ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。倾析悬浮液，除去溶液，将产品蒸发至干。加入Et2O，超声悬浮液。抽滤收集沉淀，在真空下于40℃干燥，获得(R)-3-(二苯甲基氧基羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷氯化物(110mg)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm8.15(d，1H)7.94-8.05(m，2H)7.69-7.81(m，1H)7.52-7.66(m，2H)7.11-7.45(m，10H)6.71(s，1H)5.15(s，2H)3.92-4.19(m，2H)3.44-3.86(m，5H)1.96-2.32(m，4H)1.73-1.96(m，1H)；
LC-MS(ESIPOS)：455.21(M+)。
实施例16
制备(R)-3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物35)
将2-氯-1-苯基乙酮(13mg，0.09mmol)加入(R)-二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(32.0mg，0.09mmol，如实施例3中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。然后将其它2-氯-1-苯基乙酮(2.7mg，0.02mmol)加入溶液，反应搅拌额外的24小时。将反应蒸发至干，残余物在Et2O中研磨。然后加入异丙基醚，和超声产品，抽滤收集沉淀，获得(R)-3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(32.4mg)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm8.09-8.22(m，1H)7.91-8.05(m，2H)7.69-7.81(m，1H)7.55-7.69(m，2H)7.34-7.48(m，4H)7.09-7.31(m，4H)6.73(s，1H)5.14(s，2H)3.86-4.20(m，2H)3.47-3.87(m，5H)1.61-2.41(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：491.21(M+)。
实施例17
制备(3R)-3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)-甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷氯化物(化合物36)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(12.0mg，0.07mmol)加入(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(22.0mg，0.06mmol，如实施例3中制备)的乙酸乙酯(2ml)溶液。在室温下搅拌反应2天。反应蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，获得(3R)-3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(23mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm8.20(d，1H)8.08(d，1H)8.04-8.13(m，1H)7.35(m，5H)7.29(m，3H)6.74-7.04(m，2H)6.66(s，1H)5.00(s，2H)3.88-4.19(m，2H)3.74(s，3H)3.57-3.72(m，4H)3.42-3.57(m，1H)1.92-2.26(m，4H)1.64-1.92(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：491.21(M+)。
下述化合物按照描述于实施例17的途径制备，使用适宜的中间体(实施例3，表1)而不是(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯。这些化合物作为非对映异构体的混合物获得。
表4
实施例18
制备(3R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷氯化物(化合物41)
1-制备苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物40)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(100mg，0.50mmol)溶于MeOH(5ml)和水(0.5ml)。加入NaHCO3(84.0g，1.00mmol)，在室温下搅拌反应1h。蒸发反应混合物，将残余物溶于无水DMF(5ml)和加入CDI(81.0mg，0.50mmol)。反应在室温下搅拌过夜。
在第二烧瓶中，将苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.25g，1.00mmol)溶于无水DMF(3ml)，于0℃分批加入氢化钠(60%矿物油分散液，24.0mg，1.00mmol)。在室温下搅拌反应15分钟，然后倾倒入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得混合物过夜，然后将其分配在Et2O和水之间。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5至DCM/MeOH/TEA=75/25/0.5)，获得苯基(4-(三氟甲基)-苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(56.0mg，非对映异构体的混合物)。
2-制备(3R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物41)
将苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(56.0mg，0.14mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)和乙腈(0.5ml)。所得溶液用2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(24.0mg，0.15mmol)处理，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗制品首先通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5)然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O)进行纯化，提供(3R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷氯化物(30.0mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.18-8.26(m，2H)，8.09(d，1H)，7.69-7.79(m，2H)，7.55-7.69(m，2H)，7.17-7.49(m，6H)，6.80(s，1H)，5.01(s，2H)，3.92-4.27(m，2H)，3.44-3.88(m，5H)，1.73-2.37(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：529.13(M+)。
实施例19
制备(3R)-3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷氯化物(化合物43)
1-制备(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物42)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(80.0mg，0.40mmol)溶于MeOH(8ml)和水(0.8ml)。加入碳酸氢钠(67.5mg，0.80mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应蒸发至干，将固体溶于无水DMF(8ml)。加入CDI(65.1mg，0.40mmol)，反应在室温下搅拌过夜。
在第二烧瓶中，将(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲醇(100mg，0.39mmol)溶于无水DMF(3ml)，用氢化钠(60%矿物油分散液，15.8mg，0.39mmol)于0℃进行处理。除去冰浴，在室温下搅拌反应20分钟，然后将其加入第一反应。
在室温下搅拌所得混合物过夜，然后将其分配在Et2O和水之间。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1至DCM/MeOH=75/25)，获得(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(95mg，非对映异构体的混合物)。
2-制备(3R)-3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物43)
向(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(95.0mg，0.23mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(37.6mg，0.23mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在真空下除去溶剂，残余物分散于二乙醚和过滤。产品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，获得(3R)-3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(45.0mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.15-8.31(m，2H)8.02-8.15(m，1H)7.27-7.66(m，9H)6.81-7.00(m，1H)5.03(s，2H)3.85-4.23(m，2H)3.59-3.85(m，4H)3.46-3.59(m，1H)1.95-2.28(m，4H)1.82-1.93(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：529.09(M+)。
实施例20
制备(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物45)
1-制备(R)-噻吩-2-基甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(化合物44)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(100mg，0.50mmol)溶于MeOH(10ml)和水(1ml)。加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应蒸发至干，将固体溶于无水DMF(10ml)。加入CDI(81mg，0.50mmol)，反应在室温下搅拌过夜。
在第二烧瓶中，将噻吩-2-基甲醇(114mg，1.00mmol)溶于无水DMF(3ml)和用氢化钠(60%矿物油分散液，40.0mg，1.00mmol)于0℃进行处理。除去冰浴，在室温下搅拌反应20分钟，然后将其倾倒入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得混合物过夜，然后将其分配在Et2O和水之间。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1至75/25)，获得(R)-噻吩-2-基甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(50mg)。
2-制备(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物45)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(30.2mg，0.19mmol)加入(R)-噻吩-2-基甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯(50.0mg，0.19mmol)的EtOAc(3ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂,残余物在Et2O中研磨，过滤和干燥，提供(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(60mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm8.21(dd，1H)，8.12(dd，1H)，7.96(br.s.，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.03(dd，1H)，5.22(s，2H)，5.04(s，2H)，3.90-4.19(m，2H)，3.58-3.84(m，4H)，3.44-3.58(m，1H)，1.72-2.24(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：391.23(M+)。
实施例21
制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-硫羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物47)
1-制备(R)-O-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基硫代氨基甲酸酯(化合物46)
在第一烧瓶中，将(R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(500mg，2.51mmol)溶于MeOH(25ml)和水(2.5ml)。加入碳酸氢钠(211mg，2.51mmol)，在室温下搅拌反应1小时。将溶剂蒸发至干，将残余物悬浮在无水DMF(25ml)中，用二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(448mg，2.51mmol)处理。反应在室温下搅拌4小时。
在第二烧瓶中，于0℃将NaH(60%矿物油分散液，187mg，4.68mmol)分批加入二(3-氟苯基)甲醇(1.03g，4.68mmol)的无水DMF(25ml)溶液。在室温下搅拌反应30分钟，然后将其加入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得混合物过夜，然后将反应在Et2O和水之间分配。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1然后DCM/MeOH=75/25+0.5%TEA)，获得(R)-O-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基硫代氨基甲酸酯(60mg)。
2-制备(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-硫羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物47)
向(R)-O-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基硫代氨基甲酸酯(60mg，0.15mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(27.3mg，0.17mmol)。在室温下搅拌反应3天。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=75/25)，获得(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)硫羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(20mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6353K)δppm9.74(br.s.，1H)，8.16(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.33(dd，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.04-7.20(m，2H)，4.97(s，2H)，4.45-4.70(m，1H)，4.13-4.35(m，1H)，3.61-3.90(m，5H)，2.32-2.46(m，2H)，1.87-2.26(m，3H)；
LC-MS(ESI POS)：513.25(M+)。
实施例22
制备(3R)-1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-甲基吡咯烷鎓碘化物(化合物49)
1-制备(R)-二(3-氟苯基)甲基1-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物48)
在第一烧瓶中，将CDI(184mg，1.135mmol)加入(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺(200mg，1.13mmol)的无水DMF(20ml)溶液，反应在室温下搅拌过夜。
在第二烧瓶中，将二(3-氟苯基)甲醇(375mg，1.70mmol)溶于无水DMF(9ml)，于0℃用氢化钠(60%矿物油分散液，68.1mg，1.703mmol)处理。除去冰浴，在室温下搅拌反应20分钟，然后将其加入第一烧瓶。
在室温下搅拌所得混合物过夜,然后分配在Et2O和水之间。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥过滤，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=98/2)，获得(R)-二(3-氟苯基)甲基1-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(300mg)。
2-制备(3R)-1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-甲基吡咯烷鎓碘化物(化合物49)
向(R)-二(3-氟苯基)甲基1-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(300mg，0.71mmol)的EtOAc(9ml)溶液，加入碘甲烷(44.2μl，0.71mmol)，反应在室温下搅拌过夜。然后在真空下除去溶剂，将残余物与二乙醚一起研磨。产品通过快速色谱法(DCM/MeOH=99/1)然后制备型HPLC纯化，提供(3R)-1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-甲基吡咯烷鎓碘化物(25mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm8.08(d，1H)，7.34-7.68(m，8H)，7.03-7.34(m，5H)，6.71和6.74(s，1H)，4.56和4.62(s，2H)，4.32-4.51(m，1H)，3.33-4.05(m，4H)，2.95和3.02(s，3H)，2.56-2.67(m，1H)，1.98-2.25(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：437.24(M+)。
实施例23
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物50)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(95mg，0.27mmol，如实施例4中制备)和2-溴-1-苯基乙酮(58.2mg，0.29mmol)溶于乙腈(5ml)，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，所得残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5至9/1)，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(110mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.92-8.06(m，2H)，7.71-7.82(m，1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.30-7.52(m，6H)，7.10-7.22(m，2H)，6.93(s，1H)，5.24(s，2H)，4.03-4.21(m，1H)，3.91(t，1H)，3.59-3.82(m，4H)，3.45-3.59(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.02-2.25(m，2H)，1.83-2.02(m，1H)，1.40-1.64(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：475.97(M+)。
下述化合物按照描述于实施例23的途径制备，使用适宜的烷基化剂而不是2-溴-1-苯基乙酮。这些化合物作为外消旋混合物获得。
表5
(续)
实施例24
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物54)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(95mg，0.27mmol，如实施例4中制备)和2-溴-1-p-甲苯基乙酮(62.3mg，0.29mmol)溶于乙腈(10ml)，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物与Et2O/EtOAc(1/1)一起研磨，抽滤回收，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(117.6mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.82-7.97(m，2H)，7.33-7.49(m，6H)，7.30-7.37(m，2H)，7.10-7.23(m，2H)，6.93(s，1H)，5.20(s，2H)，4.13(dd，1H)，3.83-3.97(m，1H)，3.59-3.78(m，4H)，3.48-3.59(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，2.42(s，3H)，2.01-2.23(m，2H)，1.85-2.01(m，1H)，1.43-1.65(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：490.15(M+)。
下述化合物按照描述于实施例24的途径制备，使用适宜的烷基化剂而不是2-溴-1-p-甲苯基乙酮。这些化合物作为外消旋混合物获得。
表6
(续)
实施例25
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物59)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(70mg，0.20mmol，如实施例4中制备)和叔-丁基2-氯乙酸酯(31μl，0.21mmol)溶于乙腈(3ml)和在室温下搅拌过夜。再次加入叔-丁基2-氯乙酸酯(28μl，0.20mmol)和搅拌混合物额外的24小时。蒸发乙腈，从Et2O研磨所得粗制化合物，过滤，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(42.4mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.26-7.56(m，6H)，7.09-7.23(m，2H)，6.91(s，1H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.38-3.71(m，5H)，2.59-2.69(m，1H)，1.77-2.17(m，4H)，1.48(s，9H)；
LC-MS(ESI POS)：472.19(M+)。
实施例26
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物60)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(70mg，0.20mmol，如实施例4中制备)和2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(60.5mg，0.21mmol)悬浮于乙腈(5ml)中，在室温下搅拌16h。加入TEA(27μl，0.20mmol)，在室温下搅拌所得透明溶液过夜。蒸发挥发物，残余物首先通过快速色谱法(DCM/MeOH=9/1)然后通过制备型HPLC纯化，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(60.3mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.77(m，1H)7.99-8.21(m，2H)7.68-7.89(m，1H)7.27-7.56(m，6H)7.04-7.25(m，2H)6.93(s，1H)5.32(s，2H)4.17(m，1H)3.94(t，1H)3.71(m，4H)3.54(t，1H)2.61-2.71(m，1H)2.02-2.24(m，2H)1.83-2.01(m，1H)1.46-1.66(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：477.08(M+)。
实施例27
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物61)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(86mg，0.24mmol，如实施例4中制备)和乙基5-(2-溴乙酰基)异噁唑-3-羧酸酯(69.4mg，0.26mmol)溶于乙腈(3ml)，在室温下搅拌过夜。抽滤回收沉淀，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(26mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.90(s，1H)，7.23-7.52(m，6H)，7.16(td，2H)，6.92(s，1H)，5.06(s，2H)，4.43(q，2H)，4.00-4.16(m，1H)，3.81-3.97(m，1H)，3.48-3.80(m，5H)，2.65-2.71(m，1H)，2.01-2.24(m，2H)，1.78-2.01(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)，1.35(t，3H)；
LC-MS(ESI POS)：539.16(M+)。
实施例28
制备3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物62)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(90mg，0.25mmol，如实施例4中制备)和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(65.6mg，0.30mmol)溶于乙腈(4ml)和在室温下搅拌过夜。蒸发乙腈，残余物与Et2O一起研磨，过滤，获得3-((二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(51.3mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.97(td，1H)，7.72-7.87(m，1H)，7.30-7.55(m，8H)，7.10-7.23(m，2H)，6.93(s，1H)，5.06(d，2H)，4.14(dd，1H)，3.92(t，1H)，3.60-3.82(m，4H)，3.49-3.59(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.01-2.19(m，2H)，1.82-2.01(m，1H)，1.41-1.70(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：494.10(M+)。
下述化合物按照描述于实施例28的途径制备，使用适宜的烷基化剂而不是2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮。这些化合物作为外消旋混合物获得。
表7
实施例29
制备1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物65)
将二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(86mg，0.24mmol，如实施例4中制备)和1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-溴乙酮(67.5mg，0.26mmol)溶于乙腈(3ml)和在室温下搅拌过夜。蒸发乙腈，粗制品首先与Et2O一起研磨然后通过制备型HPLC纯化，获得1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)-3-((二(3-氟苯基)-甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(83mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，7.97(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.30-7.53(m，6H)，7.09-7.23(m，2H)，6.94(s，1H)，5.31(s，2H)，4.17(dd，1H)，3.94(t，1H)，3.62-3.84(m，4H)，3.47-3.62(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.02-2.24(m，2H)，1.88-2.04(m，1H)，1.40-1.69(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：532.09(M+)。
实施例30
制备1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(化合物66)
向二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(90mg，0.25mmol，如实施例4中制备)的EtOAc(3ml)溶液，加入(溴甲基)苯(30.0μl，0.25mmol)，反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，获得1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(50mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.52(s，5H)，7.42(td，2H)，7.23-7.38(m，4H)，7.08-7.19(m，2H)，6.86(s，1H)，4.53(s，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.35-3.53(m，4H)，3.13-3.27(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，1.91-2.18(m，2H)，1.68-1.91(m，1H)，1.36-1.57(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：448.23(M+)。
实施例31
制备3-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物67)
将1,2-二苯基乙基奎宁环-3-羧酸酯(68mg，0.20mmol，如实施例5中制备)和2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(35.8mg，0.22mmol)溶于乙腈(4ml)，在室温下搅拌64h。蒸发乙腈，所得粗制品首先通过快速色谱法(DCM/MeOH=9/1)然后通过制备型HPLC纯化，获得3-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(44mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.14-8.26(m，1H)，7.95-8.12(m，1H)，7.10-7.59(m，11H)，6.02和6.10(dd，1H)，5.03和5.05(s，2H)，3.90-4.06(m，1H)，3.59-3.89(m，5H)，2.98-3.33(m，3H)，1.45-2.45(m，4H)，0.83-1.31(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：460.18(M+)。
实施例32
制备3-((二(4-氯苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物68)
向二(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(45mg，0.11mmol，如实施例6中制备)的EtOAc(1.6ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(20.0mg，0.13mmol)。在室温下搅拌反应16h。除去溶剂，粗制品通过制备型HPLC纯化，提供3-((二(4-氯苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(16mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.40-7.57(m，8H)，7.35(dd，1H)，6.92(s，1H)，5.09(s，2H)，4.01-4.16(m，1H)，3.80-4.00(m，1H)，3.54-3.78(m，3H)，3.47-3.54(m，2H)，2.59-2.69(m，1H)，2.01-2.21(m，2H)，1.82-2.01(m，1H)，1.41-1.64(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：514.02(M+)。
实施例33
制备3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物70)
1-制备二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物69)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(96mg，0.50mmol)，EDC(131mg，0.68mmol)，和HOBT(104mg，0.68mmol)悬浮在无水DMF(5ml)中。加入二(4-氟苯基)甲醇(100mg，0.45mmol)和DIPEA(278μl，1.59mmol)，在室温下搅拌混合物24h。
然后，再次加入奎宁环-3-羧酸盐酸盐(43.5mg，0.23mmol)，EDC(43.5mg，0.23mmol)，HOBT(34.8mg，0.23mmol)和DIPEA(79μl，0.45mmol)，继续搅拌4天。
最终加入奎宁环-3-羧酸盐酸盐(43.5mg，0.23mmol)，EDC(43.5mg，0.23mmol)，和DIPEA(79μl，0.45mmol)，搅拌悬浮液额外的24h。反应在饱和NaHCO3和Et2O之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3然后盐水再次洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，提供二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(51mg，外消旋混合物)。化合物原样用于后续步骤。
2-制备3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物70)
向二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(51mg，0.14mmol)的乙腈(5ml)溶液，加入2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(32.2mg，0.16mmol)，在室温下搅拌反应15h。蒸发溶剂，所得粗制品通过制备型HPLC纯化，获得3-((二(4-氟苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(73.4mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(dd，1H)8.08(dd，1H)7.43-7.60(m，4H)7.35(dd，1H)7.15-7.28(m，4H)6.93(s，1H)5.08(s，2H)3.99-4.17(m，1H)3.79-3.94(m，1H)3.62-3.77(m，5H)2.56-2.66(m，1H)1.77-2.20(m，3H)1.31-1.67(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：482.17(M+)。
实施例34
制备3-(二苯甲基氧基羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物72)
1-制备二苯甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物71)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(114mg，0.60mmol)，EDC(156mg，0.81mmol)，和HOBT(125mg，0.81mmol)悬浮于无水DMF(5ml)中。加入二苯基甲醇(100mg，0.54mmol)和DIPEA(332μl，1.90mmol)，在室温下搅拌混合物24h。再次加入奎宁环-3-羧酸盐酸盐(52.0mg，0.27mmol)，EDC(52.0mg，0.27mmol)，和HOBT(41.6mg，0.27mmol)随后DIPEA(95μl，0.54mmol)，搅拌混合物4天。然后，将反应在饱和NaHCO3和Et2O之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3、水和盐水再次洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，提供二苯甲基奎宁环-3-羧酸酯(54mg，外消旋混合物)。化合物原样用于后续步骤。
2-制备3-(二苯甲基氧基羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物72)
向二苯甲基奎宁环-3-羧酸酯(54mg，0.17mmol)的乙腈(5ml)溶液，加入2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(37.9mg，0.18mmol)，在室温下搅拌反应15h。蒸发溶剂，将所得粗制品首先通过制备型HPLC然后通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5至9/1)纯化，获得3-(二苯甲基氧基羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(53.8mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.20(dd，1H)8.09(dd，1H)7.23-7.52(m，11H)6.90(s，1H)5.09(s，2H)4.04-4.16(m，1H)3.79-3.95(m，1H)3.56-3.79(m，4H)3.33-3.56(m，1H)2.57-2.70(m，1H)1.99-2.24(m，2H)1.76-1.99(m，1H)1.40-1.68(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：446.15(M+)。
实施例35
制备3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物74)
1-制备(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物73)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(150mg，0.78mmol)，EDC(225mg，1.17mmol)和HOBT(180mg，1.17mmol)溶于无水THF(7.5ml)。加入(4-甲氧基苯基)(苯基)甲醇(184mg，0.86mmol)和TEA(382μl，2.74mmol)，在室温下搅拌所得反应4天。真空除去THF，粗制残余物在EtOAc和水间分配。有机相用饱和NaHCO3洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。粗制品通过快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH=8/2至EtOAc/MeOH=7:3+1%NH4OH)，提供(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(37mg，非对映异构体的混合物)。化合物原样用于后续步骤。
2-制备3-(((4-甲氧基苯基)-(苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物74)
向(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(37mg，0.10mmol)的EtOAc(1.5ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(19mg，0.12mmol)。加入乙腈直至完全溶解，反应在室温下搅拌过夜。真空除去有机溶剂，残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，获得3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(16mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.24-7.51(m，8H)，6.89-6.98(m，2H)，6.86(s，1H)，5.09(s，2H)，4.02-4.20(m，1H)，3.80-3.94(m，1H)，3.74(s，3H)，3.36-3.73(m，5H)，2.56-2.66(m，1H)，1.79-2.23(m，3H)，1.36-1.67(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：476.17(M+)。
实施例36
制备3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物76)
1-制备(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物75)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(0.1g，0.52mmol)，EDC(150mg，0.78mmol)和HOBT(120mg，0.78mmol)溶于无水THF(3ml)。将(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲醇(145mg，0.57mmol)溶于无水THF(2ml)，然后加至反应混合物。加入三乙胺(253μl，1.83mmol)，所得反应在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，粗制品用EtOAc分散，用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，提供(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(40mg，非对映异构体的混合物)。化合物原样用于后续步骤。
2-制备3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)-羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物76)
向(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(40mg，0.10mmol)的EtOAc(1.5ml)溶液，加入2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(23mg，0.11mmol)。加入乙腈直至完全溶解，反应在室温下搅拌过夜。减压蒸发有机溶剂，粗制残余物通过制备型HPLC纯化，获得3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(28.6mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.62(dd，1H)7.74(dd，1H)7.56(dd，1H)7.35-7.66(m，8H)7.12(s，1H)5.05(s，2H)4.09(dd，1H)3.87(t，1H)3.59-3.75(m，5H)2.54-2.64(m，1H)1.86-2.20(m，3H)1.43-1.73(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：514.08(M+)。
实施例37
制备3-(((3,4-二氟苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物78)
1-制备(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(化合物77)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(80mg，0.42mmol)，EDC(120mg，0.62mmol)和HOBT(96mg，0.62mmol)溶于无水THF(3ml)。将(3,4-二氟苯基)(苯基)甲醇(101mg，0.46mmol)溶于无水THF(2ml)然后加至反应混合物。最终加入三乙胺(203μl，1.46mmol)，所得反应在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，粗制品用EtOAc分散，用水然后饱和NaHCO3洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，获得(3,4-二氟苯基)(苯基)-甲基奎宁环-3-羧酸酯(65mg，非对映异构体的混合物)。
2-制备3-(((3,4-二氟苯基)(苯基)-甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷氯化物(化合物78)
向(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯(65mg，0.18mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(29.2mg，0.18mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在真空下除去溶剂，残余物用二乙醚分散，过滤，提供3-(((3,4-二氟苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(20mg，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(d，1H)，8.11(d，1H)，7.52-7.71(m，1H)，7.18-7.52(m，8H)，6.90(s，1H)，5.14(s，2H)，3.98-4.19(m，1H)，3.82-3.98(m，1H)，3.41-3.82(m，5H)，2.59-2.69(m，1H)，1.40-2.21(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：482.17(M+)。
实施例38
制备3-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物80)
1-制备3-氟苄基奎宁环-3-羧酸酯(化合物79)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(95mg，0.50mmol)，EDC(143mg，0.74mmol)，HOBT(114mg，0.74mmol)和三乙胺(242μl，1.73mmol)溶于无水THF(5ml)。将(3-氟苯基)甲醇(68.8mg，0.54mmol)溶于无水THF(2ml)，加至反应混合物。所得反应在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，粗制品用EtOAc分散，用水然后饱和NaHCO3洗涤。分离有机相，在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发，获得3-氟苄基奎宁环-3-羧酸酯(120mg，外消旋混合物)。化合物不加任何进一步纯化用于后续步骤。
2-制备3-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物80)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(67mg，0.42mmol)加入3-氟苄基奎宁环-3-羧酸酯(100mg，0.38mmol)在EtOAc(1.2ml)与数滴DMF的混合物中的溶液。反应在室温下搅拌过夜。然后加入第二批2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(67mg，0.42mmol)，反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残余物溶于乙腈，于100℃在微波辐射下加热2小时。蒸发乙腈，粗制品与Et2O一起研磨，然后通过制备型HPLC纯化，获得3-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(70mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.45(td，1H)，7.36(dd，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.11-7.23(m，1H)，5.26(d，1H)，5.20(d，1H)，5.10(s，2H)，4.10(ddd，1H)，3.81-3.93(m，1H)，3.57-3.76(m，4H)，3.31-3.49(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，1.85-2.18(m，3H)，1.63-1.85(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：388.27(M+)。
实施例39
制备3-((9H-芴-9-基氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物82)
1-制备9H-芴-9-基奎宁环-3-羧酸酯(化合物81)
将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(95mg，0.50mmol)，EDC(143mg，0.74mmol)，三乙胺(242μl，1.73mmol)和HOBT(114mg，0.74mmol)溶于无水THF(5ml)。将9H-芴-9-醇(99mg，0.54mmol)溶于无水THF(2ml)，然后加至反应混合物。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，粗制品用EtOAc分散，用水和饱和NaHCO3依次洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，提供9H-芴-9-基奎宁环-3-羧酸酯(102mg，外消旋混合物)。
2-制备3-((9H-芴-9-基氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(化合物82)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(55mg，0.344mmol)加入9H-芴-9-基奎宁环-3-羧酸酯(100mg，0.31mmol)的乙腈(1ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。再次加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(55mg，0.34mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，将残余物再溶于乙腈，于100℃在微波辐射下加热3小时。除去乙腈，残余物与Et2O一起研磨，然后通过制备型HPLC纯化，获得3-((9H-芴-9-基氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(46mg，外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.22(dd，1H)，8.11(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.49(t，2H)，7.31-7.42(m，3H)，6.85(s，1H)，5.12(s，2H)，4.11-4.27(m，1H)，3.85-3.96(m，1H)，3.59-3.78(m，4H)，3.35-3.52(m，1H)，2.39-2.46(m，1H)，1.82-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：444.30(M+)。
实施例40
制备4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶鎓氯化物(化合物84)
1-制备二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(化合物83)
将1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(250mg，1.39mmol)，EDC(400mg，2.09mmol)和HOBT(320mg，2.09mmol)溶于无水THF(10ml)。将二(3-氟苯基)甲醇(337mg，1.53mmol)溶于无水THF(4ml)，然后加至反应混合物。最终加入三乙胺(679μl，4.87mmol)，所得反应在室温下搅拌过夜。蒸发反应，残余物用EtOAc分散，用水和饱和NaHCO3洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发。粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=9/1)，提供二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(150mg)。
2-制备4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶鎓氯化物(化合物84)
向二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(150mg，0.43mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(69.8mg，0.43mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在真空下除去溶剂，残余物分散于二乙醚中，过滤，通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5)纯化，获得4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶鎓氯化物(18mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.20(d，1H)，8.14(d，1H)，7.23-7.54(m，7H)，7.04-7.23(m，2H)，6.87(s，1H)，5.24(br.s.，2H)，3.90-4.20(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，3.31(br.s.，3H)，2.80-3.00(m，1H)，1.96-2.32(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：470.18(M+)。
实施例41
制备4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶鎓溴化物(化合物85)
将2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(23.7mg，0.12mmol)加入二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(40mg，0.12mmol，如实施例40中制备)的EtOAc(3ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗制品提供制备型HPLC纯化(洗脱：CH3CN/H2O)，获得4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶鎓溴化物(36.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.63-8.71(m，1H)，7.67-7.83(m，1H)，7.50-7.62(m，1H)，7.24-7.50(m，6H)，7.01-7.24(m，2H)，6.87和6.88(s，1H)，5.17和5.20(s，2H)，3.73-4.07(m，2H)，3.39-3.71(m，2H)，3.30和3.32(s，3H)，2.79-3.05(m，1H)，2.11-2.36(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：470.24(M+)。
实施例42
制备4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)哌啶鎓溴化物(化合物86)
向二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(106mg，0.31mmol，如实施例40中制备)的EtOAc(3ml)溶液，加入2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(63.2mg，0.31mmol)。在室温下搅拌混合物27h。蒸发溶剂，粗制品与Et2O一起研磨，通过过滤收集。化合物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5至9/1)，获得4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)哌啶鎓溴化物(120mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.40(d，1H)，8.26(d，1H)，7.25-7.55(m，6H)，7.02-7.25(m，2H)，6.87(s，1H)，5.32和5.34(s，1H)，3.44-4.26(m，4H)，3.32(s，3H)，2.77-3.05(m，1H)，2.00-2.43(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：471.15(M+)。
实施例43
制备(1r,4r)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(化合物88a)和(1s,4s)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-哌啶鎓溴化物(化合物88b)。
制备1,2-二苯基乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(化合物87)
将草酰二氯(141μl，1.67mmol)逐滴加入1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(300mg，1.67mmol)于DCM(20ml)和数滴DMF(催化量)的溶液。在室温下搅拌反应2小时。减压除去挥发物，粗制品用吡啶(20ml)分散。加入1,2-二苯基乙醇(331mg，1.67mmol)，于140℃在微波辐射下加热所得悬浮液1h。减压除去吡啶，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=97/3至94/6)，获得1,2-二苯基乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(200mg)。
2-制备(1R,4R)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(化合物88a)和(1S,4S)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(化合物88b)
将2-溴-1-苯基乙酮(61.5mg，0.31mmol)加入1,2-二苯基乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(100mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=98/2)，首先收集(1R,4R)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(82.3mg，化合物64a)，然后是(1S,4S)-4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(32.1mg，化合物64b)。
化合物88a：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.88-8.15(m，2H)，7.77(tt，1H)，7.50-7.69(m，2H)，7.15-7.48(m，10H)，5.98(t，1H)，5.30(s，2H)，3.44-3.84(m，4H)，3.27(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，2.57-2.71(m，1H)，1.89-2.18(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：442.15(M+)。
化合物88b：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.01(m，2H)，7.66-7.83(m，1H)，7.50-7.66(m，2H)，7.12-7.36(m，10H)，5.72-6.10(m，1H)，5.25(s，2H)，3.89-3.95(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.31-3.66(m，2H)，3.26(s，3H)，2.98-3.18(m，2H)，2.65-2.71(m，1H)，1.97-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：442.2(M+)。
实施例44
制备(1R,4R)-4-(((E)-1,2-二苯基乙烯基氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(化合物90)
制备(E)-1,2-二苯基乙烯基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(化合物89)
将草酰二氯(236μl，2.78mmol)逐滴加入1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(500mg，2.78mmol)于DCM(30ml)和数滴DMF(催化量)的溶液。在室温下搅拌反应2小时。减压除去挥发物，粗制品用吡啶(40ml)分散。加入1,2-二苯基乙酮(546mg，2.78mmol)，于140℃在微波辐射下加热所得悬浮液1h。减压除去吡啶，粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH=95/5)，获得(E)-1,2-二苯基乙烯基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(62mg)。
制备(1R,4R)-4-(((E)-1,2-二苯基乙烯基氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(化合物90)
将2-溴-1-苯基乙酮(57.6mg，0.29mmol)加入(E)-1,2-二苯基乙烯基1-甲基哌啶-4-羧酸酯(62mg，0.19mmol)的乙腈(3ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。粗制品通过快速色谱法(DCM/MeOH=98/2)然后通过快速色谱法(DCM/MeOH=99/1)纯化，获得(1R,4R)-4-(((E)-1,2-二苯基乙烯基氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物(18mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.96-8.08(m，2H)，7.73-7.84(m，1H)，7.60-7.70(m，4H)，7.52-7.60(m，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.28-7.36(m，1H)，7.06(s，1H)，5.36(s，2H)，3.77-3.95(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，3.36(s，3H)，3.12(tt，1H)，2.10-2.42(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：440.23(M+)。
实施例45
制备4-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物92)
制备3-氟苄基奎宁环-4-羧酸酯(化合物91)
将奎宁环-4-羧酸盐酸盐(100mg，0.52mmol)和亚硫酰氯(500μl，6.85mmol)的混合物回流2小时。在室温下冷却反应，精确地除去溶剂。将残余物悬浮于无水DCM中，用(3-氟苯基)甲醇(65.8mg，0.52mmol)处理。在室温下搅拌反应24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(1ml)中，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取两次。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，获得3-氟苄基奎宁环-4-羧酸酯(41mg，29.8%收率)，将其不加任何进一步纯化地用于后续步骤。
制备4-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物92)
向3-氟苄基奎宁环-4-羧酸酯(41mg，0.16mmol)溶于EtOAc(2ml)的溶液，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(20.0mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应3天，然后抽滤收集沉淀，获得4-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(30mg，45.4%收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.21(dd，1H)，8.01-8.17(m，1H)，7.39-7.58(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.06-7.28(m，3H)，5.18(s，2H)，4.97-5.13(m，2H)，3.68-3.87(m，6H)，2.04-2.30(m，6H)；
LC-MS(ESI POS)：388.21(M+)。
实施例46
制备3-(苄基硫羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物94)
制备S-苄基奎宁环-3-硫代羧酸酯(化合物93)
在氮气氛下，将奎宁环-3-羧酸盐酸盐(55mg，0.29mmol)，EDC(83mg，0.43mmol)和HOBT(65.9mg，0.43mmol)溶于无水THF(5ml)。将三乙胺(140μl，1.00mmol)和苯基甲硫醇(37.1μl，0.32mmol)溶于无水THF(2ml)，然后加至反应混合物。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，粗制品在EtOAc和水间分配。有机相用饱和NaHCO3洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发，获得S-苄基奎宁环-3-硫代羧酸酯(110mg，粗制)，将其不加任何进一步纯化地用于后续步骤。
2-制备3-(苄基硫羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(化合物94)
将2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(68.0mg，0.42mmol)加入S-苄基奎宁环-3-硫代羧酸酯(100mg，0.38mmol)的乙腈(1ml)溶液。反应在室温下搅拌过夜，然后加入第二批2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(68.0mg，0.42mmol)，在室温下搅拌反应额外3小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙腈，于100℃在微波辐射下加热3小时。除去乙腈，将残余物与Et2O一起研磨。然后，粗制品通过制备型HPLC纯化(洗脱：CH3CN/H2O)，获得3-(苄基硫羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(8.9mg，5.5%收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.17(d，1H)，7.81(d，1H)，7.24-7.42(m，5H)，7.20(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.24-4.33(m，2H)，4.25(d，1H)，4.19(d，1H)，3.94-4.14(m，3H)，3.71-3.87(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.07-2.36(m，2H)，1.81-2.07(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：396.29(M+)。
图例
*NMR
s=单峰
d=二重峰
t=三重峰
q=四重峰
dd=双二重峰
m=多重峰
br=宽
生物学表征
与M3毒蕈碱受体的相互作用能够通过体外研究结果和对豚鼠中乙酰胆碱诱导的支气管痉挛的体内作用持续时间来估计，所述体外研究评价M3/M2结合测试，试验化合物的效能，和在分离的豚鼠气管中洗出拮抗剂之后产生的抑制性活性偏移。
实施例47
M3/M2结合测试
表达人类M2或M3-受体的CHO-K1克隆细胞(Swissprot P08172，P20309分别)收获于不含Ca++/Mg++的磷酸缓冲盐水中，并且通过于1500rpm离心3min进行收集。将团粒再悬浮于冰冷的缓冲剂A(15mM Tris-HCl pH7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中，通过PBI组织匀浆器进行匀化(设置5，持续15s)。通过两个联贯的于4℃在40000g持续20min的离心步骤，收集粗制膜级分，通过在缓冲剂A中的洗涤步骤进行分离。最终，将获得的团粒再悬浮于缓冲剂B(75mM Tris HCl pH7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)中，等分试样储存于-80℃。
实验当天，将冷冻的膜再悬浮于缓冲剂C(50mM Tris-HCl pH7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。用非选择性的毒蕈碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45:899-907)来标记M2和M3的结合位点。在96孔板中以0.1-0.3nM的放射性配体浓度，重复地进行结合实验(10点的浓度曲线)。在冷N-甲基东莨菪碱10μM存在下，确定非特异性结合。在室温下温育样品(最终体积0.75ml)，对于M2结合测试持续60min，而对于M3结合测试则持续90min。快速过滤通过GF/B Unifilter板，并采用Packard Filtermate Harvester用冷缓冲剂C洗涤(0.75ml)2次终止反应。通过微量培养板闪烁计数器TriCarb2500(PerkinElmer)测量过滤器上的放射性。
对各化合物测得的抑制性M3活性的值为0.265至1514nM。
实施例48
与M3受体的体外相互作用
按照Haddad EB等人在Br J Pharmacol127,413-420,1999中预先描述的方法，采取少许修饰，来研究拮抗剂活性在分离的豚鼠气管中的效能。
在经卡巴胆碱预收缩的制备物上构建对试验拮抗剂的累积浓度-应答曲线，直至实现平滑肌紧张的完全抑制。产生卡巴胆碱-诱导的紧张收缩的50%逆转的拮抗剂浓度(IC50)作为其在该生物测定中的效能的度量。
于旨在评价试验化合物所产生的抑制性效果的偏移的各实验中，将已知产生最大抑制性效果的最低浓度的试验化合物给予卡巴胆碱-预收缩的制备物。一旦紧张收缩被完全逆转，则更新器官浴溶液并用新鲜Krebs溶液彻底洗涤制备物。在后续4小时期间，再次给予(冲洗和下次给药之间间隔30分钟)卡巴胆碱(0.3μM)。
在给予卡巴胆碱之后，以浓度10nM给予的本发明化合物的抑制性效果表示为，对卡巴胆碱的收缩应答的恢复百分比。在冲洗之后4小时的恢复百分比低于50%。
实施例49
体内研究
根据H.Konzett H和F Arch Exp Path Pharmacol195,71-74,1940，对豚鼠中乙酰胆碱诱导的支气管痉挛进行体内测试。在麻醉的机械通气的豚鼠中，气管内滴注试验化合物的水溶液。确定在给予药物之前和在给予药物之后对静脉内乙酰胆碱刺激的支气管应答，并且将在数个时间点的肺抗性变化表示为支气管痉挛的抑制百分比。
试验化合物的支气管扩张活性在给药之后多至24小时保持不变。
实施例50
肺稳定性
首先，将新鲜大鼠肺(预先在盐水中洗涤)匀化于甲酸铵(Amm.Formiate)缓冲剂20mM中。为了展示化合物已降解，测试本发明化合物在肺匀化物中于1和5小时的稳定性。简言之，将10μl的250μM化合物的乙腈储备溶液加至1ml肺匀化物，将样品在37℃温育。在温育0、1和5小时之后，取肺匀化物(50μl)并加至添加维拉帕米(250ng/ml)作内标的200μl乙腈。通过HPLC-MS/MS分析来分析样品。
按1和5小时之后的剩余百分比计算肺稳定性：将于1或5小时的峰面积除以时间0的峰面积。
在温育1小时之后仍能检测到超过79%的试验化合物并且在温育5小时之后仍能检测到超过57%的试验化合物，这指出这些化合物在匀化的肺存在下是稳定的。

Claims (8)

1.通式(IA)化合物
其中R1是式(a)的基团，
其中R3和R4是相同或不同的并且是H或苯基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷基，并且条件是R3和R4不同时是H，
R2是式(c)的基团
其中
A-是生理学上可接受的阴离子，并且
R5是式(e)的基团：
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(e)
其中p是0、1、2或3，P是不存在或选自-O-，-C(O)-和-CON(H)-，q是0、1或2而W选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，苯基和杂芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，OH，CN，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
其中所述杂芳基是指具有5至20个环原子的一环或二环环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是选自N，S或O的杂原子，
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的通式(IA)化合物，其中R1选自二(3-氟苯基)甲基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基，-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)，(3,4-二氟苯基)(苯基)-甲基，(4-(三氟甲基)苯基)甲基，(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基和噻吩-2-基甲基和R2选自(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(二(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-氧代丙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(3-甲基丁-2-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，苄基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷基，(2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]-辛烷基，(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷基，(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，(4-氟苯乙基)-1-氮鎓二环-[2.2.2]-辛烷基和苄基-甲基吡咯烷基。
3.化合物，所述化合物选自：
(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(R)-二苯甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(R)-二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
1,2-二苯基乙基奎宁环-3-羧酸酯；
二(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(4-氟苯乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(二苯甲基氧基羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(3R)-3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(3R)-3-(((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(3R)-3-(((2-氟苯基)(3-氟苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(3R)-3-(((3,4-二氟苯基)(苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(3R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基(R)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(3R)-3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)-羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-噻吩-2-基甲基奎宁环-3-基氨基甲酸酯；
(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲氧基)羰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-O-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基硫代氨基甲酸酯；
(R)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)硫羰基氨基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-二(3-氟苯基)甲基1-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯；
(3R)-1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基氨基)-1-甲基吡咯烷鎓碘化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-p-甲苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代乙基)-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
1-苄基-3-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物；
3-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
3-((二(4-氯苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
二(4-氟苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
3-((二(4-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
二苯甲基奎宁环-3-羧酸酯；
3-(二苯甲基氧基羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
3-(((4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
3-(((2-氯苯基)(4-氯苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基奎宁环-3-羧酸酯；
3-(((3,4-二氟苯基)(苯基)甲氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
3-氟苄基奎宁环-3-羧酸酯；
3-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
9H-芴-9-基奎宁环-3-羧酸酯；
3-((9H-芴-9-基氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐；
二(3-氟苯基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯；
4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶鎓氯化物；
4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶鎓溴化物；
4-((二(3-氟苯基)甲氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基)哌啶鎓溴化物；
1,2-二苯基乙基1-甲基哌啶-4-羧酸酯；
4-((1,2-二苯基乙氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物；
(E)-1,2-二苯基乙烯基1-甲基哌啶-4-羧酸酯；
(1R,4R)-4-(((E)-1,2-二苯基乙烯基氧基)羰基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶鎓溴化物；
3-氟苄基奎宁环-4-羧酸酯；
4-((3-氟苄氧基)羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物；
S-苄基奎宁环-3-硫代羧酸酯；
3-(苄基硫羰基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物。
4.药物组合物，包含如权利要求1-3中任一项所定义的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗选自哮喘、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病的支气管阻塞性或炎性疾病。
6.如权利要求1-3中任一项所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由下述组成的类别：β2-激动剂，皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
7.根据权利要求4的药物组合物，通过吸入给药，为选自可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂的形式。
8.包括根据权利要求7的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
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