JPWO2005000810A1

JPWO2005000810A1 - 含窒素複素環化合物の製造方法

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Publication number: JPWO2005000810A1
Application number: JP2005511017A
Authority: JP
Inventors: 森井　清二; 清二森井; 大野　孝衛; 孝衛大野; 佐藤　治代; 治代佐藤
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2004-06-22
Publication date: 2006-10-19
Also published as: US20060270847A1; EP1640364A1; WO2005000810A1

Abstract

Ｎ−置換含窒素複素環化合物を触媒存在下、水溶媒中にて常圧水素で水素化分解させて、３−アミノピロリジン誘導体などの含窒素複素環化合物を製造する。ここで、原料に光学活性な１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を使用すれば、実質的にラセミ化は併発せず、生成物の３−アミノピロリジン誘導体も光学活性体が得られる。

Description

本発明は、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である含窒素複素環化合物の製造方法、および側鎖アミノ基が保護された含窒素複素環化合物、さらには光学活性な側鎖アミノ基が保護された含窒素複素環化合物を製造する方法に関する。

従来、含窒素複素環化合物のＮ原子の保護基であるベンジル基を水素化分解で除去する方法として水素加圧下で水素化分解する方法が知られていたが、加圧水素を使用するには耐圧設備が必要であるだけでなく、安全上に問題があった。具体的には、１−ベンジル−３−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（以下、ターシャリーをｔと略す。）を数ｋｇ／ｃｍ^２以上の水素加圧下で水素化分解して３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを製造する方法が知られている（例えば特許文献１参照）。
特許２９９５７０４号公報

本発明の目的は、汎用設備を使用して、且つ安全に配慮した工業的に有利な含窒素複素環化合物のＮ原子の保護基であるベンジル基の除去法を提供することにある。

上記目的を達成するために本発明によれば、含窒素複素環化合物のＮ原子の保護基であるベンジル基を常圧水素で水素化分解することにより脱ベンジル化する事ができる。すなわち、一般式（１）

（ここで、Ｒ^１は置換、無置換のベンジル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４の低級アルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ｉｖ）水酸基、ｖ）メルカプト基、ｖｉ）置換、無置換のアミノ基、ｖｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基、ｖｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、同一、あるいは異なるものも含む。ｍ、ｎは０から３の整数を示す。また、Ｘは一般式（２）

で表される含窒素複素環の残基である。ここで、ＱはＣＨ_２、ＮＲ^４、Ｏを示す。（ここで、Ｒ^４はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４の低級アルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキルオキシル基を示す。また、ｋ、ｌは１から４の整数であり、ｋ＋ｌは３から６を意味する。）で表される原料のＮ−置換含窒素複素環化合物とは、環因数が４から７の含窒素複素環化合物であり、複素環を構成する原子のうち、少なくとも一つはＮ原子から成る化合物やＮ原子とＯ原子１個から成る化合物が含まれる。

この一般式（１）を本発明の方法で水素化分解すると下記一般式（３）が得られる。

（ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同様）で表される含窒素複素環化合物の製造方法である。また、本発明の好ましい形態によれば、反応を水溶媒中で、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用する。従来、水溶媒で実施されなかった理由として、水素化分解で生成するトルエン、あるいは置換トルエン類が水と層分離して、Ｐｄ触媒の分散性が阻害されて反応の進行が遅くなると推定されること、更に生成物である一般式（３）の含窒素複素環誘導体が水に溶解する場合には、反応液からの回収が煩雑であり、含水率の低い高純度製品を得るのが困難になると予測されたことによる。しかし、驚くべきことに本発明によれば、水溶媒中で水素化分解すると、脱ベンジル化速度はむしろ向上するので、常圧水素を共存させるだけで目的を達成できることから特別な耐圧反応装置を必要としないことを見出し、本発明を完成させた。

本発明によれば、以下に説明するとおり汎用設備を使用して、且つ安全に配慮した工業的に有利な方法で、含窒素複素環化合物のＮ原子の保護基であるベンジル基を除去する事ができる。更に、光学活性体を原料に使用すれば、光学純度を低下させることなく脱ベンジル化して光学活性含窒素複素環化合物を製造することができる。

以下、本発明の最良の実施形態を説明する。一般式（１）

（ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同様である。）
一般式（１）で表されるＮ−置換含窒素化合物は、具体的には３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、３−アミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン、３−メチルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジル−３−メトキシピロリジン、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン、２−ヒドロキシメチル−１−ベンジルピロリジン、３−エトキシカルボニルアミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン等のＮ−ベンジルピロリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１−ベンジル−３−メチルピペリジン等のＮ−ベンジルピペリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルヘキサメチレンイミン等のＮ−ベンジルヘキサメチレンイミン誘導体、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、１，４−ジベンジル−３−メチルピペラジン等のＮ−ベンジルピペラジン誘導体、４，４−ジメチル−３−ベンジルオキサゾリン等のＮ−ベンジルオキサゾリン誘導体、２，６−ジメチル−１−ベンジルモルホリン等のＮ−ベンジルモルホリン誘導体等が挙げられるが、好ましくは下記一般式（４）〜（７）

（ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎは前記と同様）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物のいずれかが好ましい。これらの一般式（４）〜（７）のものを本発明の方法で水素化分解すると下記一般式（８）〜（１１）のものが得られる。

（ここでＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎは前記と同様）また、一般式（４）から（１１）におけるＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は水素原子、メチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ターシャリーブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシ基、ベンジル基等が好ましい。

一般式（４）〜（７）で表されるＮ−置換含窒素化合物は、具体的に３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、３−アミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン、３−メチルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジル−３−メトキシピロリジン、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン、２−ヒドロキシメチル−１−ベンジルピロリジン、３−エトキシカルボニルアミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン等のＮ−ベンジルピロリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１−ベンジル−３−メチルピペリジン等のＮ−ベンジルピペリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルヘキサメチレンイミン等のＮ−ベンジルヘキサメチレンイミン誘導体、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、１，４−ジベンジル−３−メチルピペラジン等のＮ−ベンジルピペラジン誘導体等が挙げられるが、特に好ましくは３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１−ベンジル−３−メチルピペラジンである。

また、これらＮ−置換含窒素複素環化合物は、光学活性体を使用することもできる。ここで、一般式（１）または一般式（４）〜（７）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体を使用すれば、殆どラセミ化することなく一般式（３）または一般式（８）〜（１１）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体が製造できる。具体的には、光学活性３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、光学活性１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン、光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン、光学活性３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、光学活性３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、光学活性３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、光学活性１−ベンジル−３−メチルピペラジン等が好ましく使用できる。また、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン等の含窒素複素環に２つの置換基が存在している光学活性体も使用することができる。ここで、光学活性体とは（Ｓ）体、あるいは（Ｒ）体のいずれか一方の光学異性体比率が９０％以上の化合物を意味する。

含窒素複素環化合物の製造方法である本発明は水溶媒中で実施することが好ましい。水が主成分であれば有機溶媒が混入しても問題なく実施できるが、通常、溶媒における水の割合が５０％以上、好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上である。共存する有機溶媒としては、具体的にはメタノール、エタノール、ターシャリーブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類やトルエン、置換トルエン等が挙げられる。これらは、Ｎ−置換複素環化合物を合成する際の反応溶媒、或いは水素化分解で生成する物質である。また、Ｎ−置換複素環化合物が水に全く溶解しない場合には反応は進行しないか、非常に遅くなる。その場合には、反応溶液中に少量の酸を添加し、一部を酸塩として水溶性を増加させて反応させることができる。

また、少量の有機溶媒を添加して触媒と接触させる方法を採用することもできる。

反応液の基質濃度は攪拌できる濃度であれば実施できるが、通常は１〜５０ｗｔ％であり、好ましくは５〜４０ｗｔ％、特に好ましくは１０〜３０ｗｔ％である。この範囲であれば作業性も良好で、生産効率も高い。

ここで使用する触媒としてはＰｄ触媒が好ましい。Ｐｄ触媒としては、Ｐｄが活性炭やアルミナ等に担持された触媒が使用できる。Ｐｄの担持量は何れのものでも使用できるが、通常市販されている１〜３０重量％の触媒が好ましく、特に好ましくは２〜１０重量％の触媒である。また、乾燥品や含水品の何れでも使用することができる。触媒使用量は特に限定しないが、原料に対してＰｄ重量として０．０００１重量倍以上が好ましく、特に好ましくは０．００１〜０．００５重量倍である。この範囲であれば、反応時間もあまり長くならず、経済性も高く実施できる。尚、ここで使用するＰｄ触媒は反応終了後に固液分離操作等で回収し、再使用することができる。

本発明を実施するには、通常の反応装置に一般式（１）で表されるＮ−置換複素環化合物、水および触媒を仕込み、常圧水素共存下で攪拌しながら反応させる。ここで常圧水素共存下とは、通常の反応装置に水素を仕込んで密閉した状態、あるいは水素を開放系で連続通気することを意味するが、密閉した反応装置内で昇温等により多少加圧状態になったり、逆に封じ込めた水素が反応で使用されて反応系が多少陰圧状態になるが、これらの微加圧や微陰圧状態を含む。

反応温度は０〜１００℃で実施できるが、好ましくは１０〜９０℃であり、特に好ましくは２０〜８０℃である。ここで、原料のＮ−置換複素環化合物が水に難溶性で、融点が反応温度より低い場合、反応中にメルトしたＮ−置換複素環化合物が触媒に付着し、触媒活性を低下させる恐れがある。その場合には、反応温度を下げればよい。

反応時間は触媒使用量や反応温度等の条件によって異なるが、通常は１〜３０時間である。

反応終了後、触媒、および生成したトルエンや置換トルエンを除去したのち、水溶媒を濃縮除去して晶析させるか、蒸留することにより、目的物の一般式（３）で表される複素環化合物を単離する事ができる。

ところで、本発明では一般式（１２）

（ここで、Ｒ^１は置換、無置換のベンジル基を示し、Ｒ^５は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^６はｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）フェニル基、ｉｖ）フェニルオキシル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキルオキシル基を示す。また、ｑは０、あるいは１、ｐは３から６の整数を意味する。）で表される含窒素複素環化合物の水素化分解にも使用できる。

この化合物の製造方法は特に限定されないが、一般式（１３）

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^５、ｐ、ｑは前記と同様。）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物と酸ハロゲン化物、または酸無水物と反応させて得ることができる。ここで、酸ハロゲン化物は一般式（１４）、または酸無水物は一般式（１５）、
Ｒ^６ＣＯＹ（１４）（Ｒ^６ＣＯ）_２Ｏ（１５）
（ここで、Ｒ^６は前記と同様。また、Ｙは塩素原子、臭素原子を示す。）が好ましく使用できる。反応条件はｐＨを９〜１３にコントロールしながら行うのが好ましく、さらに好ましくは水溶媒中で界面活性剤の共存下、ｐＨを９〜１３にコントロールしながら反応させる。

一般式（１２）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物とは、一般式（１６）

（ここでＲ^１、Ｒ^５は前記と同様。）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体などが好ましく、一般式（１６）のものと酸ハロゲン化物、または酸無水物を反応させると一般式（１７）のものが得られる。

（ここでＲ^１、Ｒ^５、Ｒ^６は前記と同様。）
一般式（１６）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体は具体的には、１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−メチルアミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３−エチルアミノピロリジン、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、４−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン、３−アミノ−１−ベンジルヘキサメチレンイミン等が挙げられるが、特に１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−メチルアミノピロリジン、３−アミノ−１−ベンジルピペリジンが好ましい。また、これらの光学活性体も使用できる。具体的には、３位が（Ｒ）体構造、あるいは（Ｓ）体構造の光学活性体である光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体、光学活性１−置換−３−アミノピペリジン誘導体や、２位が不斉中心である光学活性１−置換−２−アミノメチルピロリジン誘導体等であり、好ましくは光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジン、光学活性１−ベンジル−２−メチルアミノピロリジン、光学活性１−ベンジル−３−アミノピペリジン誘導体である。一般式（１３）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体を使用すれば、殆どラセミ化することなく一般式（１２）で表される含窒素複素環化合物の光学活性体が製造できる。ここで、光学活性体とは（Ｓ）体、あるいは（Ｒ）体のいずれか一方の光学異性体比率が９０％以上の化合物を意味する。

一般式（１４）で表される酸ハロゲン化物とは、塩化アセチル、塩化ブチロイル等のアルキルカルボン酸クロライド類、臭化アセチル、臭化ブチロイル等のアルキルカルボン酸ブロマイド類、クロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチル等のクロル炭酸アルキル類、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル等の芳香族カルボン酸クロライド類、臭化ベンゾイル、臭化トルオイル等の芳香族カルボン酸ブロマイド類、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸トルイル等のクロル炭酸アリール類、塩化フェニルアセチル、塩化フェニルエチル等のアラルキルカルボン酸クロライド類、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸フェニルエチル等のクロル炭酸アラルキル類であり、好ましくはクロル炭酸エチル、クロル炭酸ブチル、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸トルイル、塩化フェニルアセチル、塩化フェニルエチル、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸フェニルエチルである。使用量は、一般式（１３）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物に対して０．８〜１．５当量であり、好ましくは１．０〜１．２当量である。

また、一般式（１５）で表される酸無水物とは、無水酢酸、無水酪酸等のアルキルカルボン酸無水物、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネート等のジアルキルジカーボネート類、無水安息香酸、無水トルイル酸等の芳香族カルボン酸無水物、無水フェニル酢酸、無水フェニルプロピオン酸等のアラルキルカルボン酸無水物、ジベンジルジカーボネート等のジアラルキルジカーボネート等であり、好ましくは無水酢酸、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネート、ジベンジルジカーボネートである。使用量は一般式（１３）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物に対して０．８〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。

この製造方法は水溶媒中で実施するのが好ましいが、原料中に多少の有機溶媒が混入しても問題なく実施できる。反応液の基質濃度は攪拌できる濃度であれば実施できるが、通常は１〜５０ｗｔ％であり、好ましくは５〜４０ｗｔ％、特に好ましくは１０〜３０ｗｔ％である。この範囲であれば作業性も良好で、生産効率も高い。

反応方法は、一般式（１３）で表される化合物と水の混合物を攪拌しながら、一般式（１４）、あるいは一般式（１５）で表される化合物を滴下する方法が採用できる。ここで、反応液はｐＨ９〜１３に調整するが、好ましくは１０〜１２であり、特に好ましくは１０〜１１である。一般式（１４）、あるいは一般式（１５）で表される化合物を滴下すると、一般式（１３）で表される化合物と反応して一般式（１２）で表される化合物が生成するが、副生物として塩酸や臭素酸等のハロゲン酸や、酢酸、炭酸等が発生して反応液のｐＨは反応の進行に伴って低下するので、常にｐＨ９〜１３に調整するために塩基を滴下しながら反応させる。滴下する塩基としてはトリメチルアミン等の３級アミン、ピリジン等の有機塩基、あるいはアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素化物、炭酸塩等のアルカリ水溶液が使用できるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液である。アルカリ水溶液は如何なる濃度でも使用できるが、反応液の基質濃度が低下すると生産効率が低下するので、通常は５〜５０％であり、好ましくは３０〜４８％である。反応温度は−３〜６０℃であり、好ましくは０〜４０℃である。この温度範囲であれば、一般式（１４）、あるいは一般式（１５）で表される化合物が有効に一般式（１３）で表される化合物と反応する。

一般式（１３）で表される化合物、あるいは生成した一般式（１２）で表される化合物が水に殆ど溶解しない化合物の場合には、界面活性剤を共存させると反応が円滑に進行する。共存させる界面活性剤としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリ長鎖アルキルメチルアンモニウムクロリド（Ｃ８〜Ｃ２０アリカット３３６等）、ジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ１０〜Ｃ２０カチオンＤＳ等）、ベンザルコニウム等、市販の４級アンモニウム塩が使用できるが、好ましくはトリ長鎖アルキルメチルアンモニウムクロリド（Ｃ８〜Ｃ２０アリカット３３６等）、ジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ１６〜Ｃ２０カチオンＤＳ等）、ベンザルコニウムであり、特に好ましくは安価なジ長鎖アルキルジメチルアンモニウムクロリド（Ｃ１６〜Ｃ２０カチオンＤＳ等）である。添加量は界面活性剤の種類や一般式（１３）、あるいは一般式（１２）で表される化合物の種類によって一概には規定できないが、通常は一般式（１３）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物に対して０．００１〜０．１重量倍であり、好ましくは０．００５〜０．０５重量倍、更に好ましくは０．００７〜０．０３重量倍である。仕込みの一般式（１３）で表される化合物、あるいは生成した一般式（１２）で表される化合物が水に対する溶解度が小さな場合には、界面活性剤が共存しないと反応容器の器壁にスケーリングしたり、塊状となり、円滑に反応が進行しない場合がある。

反応時間は基質の種類、使用量、反応温度等によって異なるが、通常は０．５〜１０時間である。

かくして一般式（１２）で表される含窒素複素環化合物が得られる。単離するには、水溶液から析出した結晶を濾過する方法、有機溶媒で抽出する方法等が採用できるが、結晶が析出している場合には環境汚染を最小限にするためにも濾過する方法が好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の化学純度分析はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）のａｒｅａ％で算出した。ＧＣ分析条件は対象物によって異なるので一律には記載できないが、代表例として３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（ＢＡＰ）と３−アミノピロリジン（ＡＰ）の分析条件を記載する。
ＧＣ分析条件
カラム：ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１（ＮＢ−１）＜ＧＬＳｃｉｅｎｃｅ製＞
Ｉ．Ｄ．０．２５ｍｍφ×６０ｍ，０．４μｍ
カラム温度：７０℃（１５ｍｉｎ）→２０℃／ｍｉｎ→２７０℃（１０ｍｉｎ）
ＲＴ：ＡＰ１１．２ｍｉｎ
ＢＡＰ２１．１ｍｉｎ
また、光学純度分析も対象物によって異なるが、例えば、３−アミノピロリジンの場合には、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。

ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＣ１８ＳＧ１２０＜ＳＩＳＥＩＤＯ製＞
４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
展開液：０．０３％アンモニア水を酢酸でｐＨ４．０に調整した液／メタノール＝５０／５０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
ＲＴ：Ｒ−ＡＰ誘導体２４．８ｍｉｎ．
Ｓ−ＡＰ誘導体２９．１ｍｉｎ．
参考例（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンの製造方法
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物１４．０ｇ（光学純度
９８％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。光学純度を向上させるには、Ｌ−酒石酸で塩を形成させ、水で再結晶させた後に水酸化ナトリウムで解塩し、トルエン抽出・蒸留することで、光学純度９９．５％ｅｅ以上の（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンが得られる。

実施例１
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、ガス導入管を装着した５００ｍｌ４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン５２．５ｇ（０．３モル、光学純度９９．５％ｅｅ）、水９７．５ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ
５．２５ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、８０℃で攪拌しながら水素を８時間通気した。水素通気を止め、攪拌しながら室温まで冷却し、触媒を減圧濾過した。ろ液をエバポレータで約５０ｇまで減圧濃縮した。濃縮物をヘリパック充填した約５段の精留塔を装着した蒸留装置で蒸留し、４．８ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノピロリジン２３．６ｇを得た。収率は９１．０％であり、化学純度９９．９ａｒｅａ％、光学純度９９．５％ｅｅであった。また、含水率は０．３％であった。

実施例２
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、先端に５ｌの水素を充填したバルーンをつけたガス導入管を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン５．３ｇ、水２０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ
１．０ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、６０℃で１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは全て消費され、生成物の３−アミノピロリジンのみが検出された。収率はほぼ定量的（９９％以上）であった。

実施例３
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した５００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１７．６ｇ（０．１モル光学純度９９．５％ｅｅ）、水１５８．７ｇ、カチオンＤＳ（三洋化成製）０．２ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１±０．５に調整した。５０〜６０℃で攪拌しながらジターシャリーブチルジカーボネート（以下ＤｉＢｏｃと略す）２６．２ｇ（０．１２モル）を約２時間で滴下した。この間、４８％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ１１±０．５に調整した。さらに１時間攪拌後、室温まで冷却して析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを２６．０ｇ得た。収率９４．１％、化学純度９９．１％、光学純度９９．５％ｅｅ。実施例１と同様の装置に（Ｓ）−１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン２６．０ｇ（光学純度９９．５％ｅｅ）、水１２０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ
２．６ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、反応温度を４０℃で水素通気下、１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ原料ピークは消失し、トルエン以外には３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンのみが検出された。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過で除いたのち、ろ液をエバポレーターで３０ｇまで濃縮した。次いで、トルエンを添加して濃縮し、系中の水を共沸除去し、２０ｇまで濃縮した。濃縮液を攪拌しながらｎ−ヘキサン２５ｇをゆっくり添加して結晶を析出させ、更に２時間氷浴中で攪拌した。析出結晶を濾過し、減圧乾燥して（Ｓ）−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン１５．４ｇ得た。収率は８７．４％であり、化学純度９９．５ａｒｅａ％、光学純度９９．５％ｅｅであった。また、含水率は０．４％であった。

実施例４
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン５．３ｇに替えて、３−アミノ−１−パラトルイルピロリジン５．８ｇを仕込み、反応温度を６０℃に下げ、実施例２と同様にして１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ原料ピークは消失し、３−アミノピロリジンが生成していた。

実施例５
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン３．５ｇ（０．０２モル）、水１００ｇ、カチオンＤＳ（三洋化成製）０．１ｇを仕込み、４８％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１±０．５に調整した。３０〜４０℃で攪拌しながらクロル炭酸ベンジル４．１ｇ（０．０２４モル）を約１時間で滴下した。この間、４８％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ１１±０．５に調整した。さらに１時間反応させた後、室温まで冷却して析出結晶を濾過した。結晶を５０℃で真空乾燥し、１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン５．７ｇ得た。収率９１．０％、化学純度９８．６％。

攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、ガス導入管を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン５．７ｇ、水２０ｇ、メタノール１ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ
１．０ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、５０℃、２０時間水素通気下で攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料の１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンは５．２ａｒｅａ％であり、生成物の３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンが９２．８ａｒｅａ％検出された。

実施例６
水に替えて、メタノール２０ｇを仕込み、実施例２と同様に６０℃で１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは８３ａｒｅａ％、生成物の３−アミノピロリジンは１７ａｒｅａ％であった。

実施例７
水に替えて、プロパノール２０ｇを仕込み、実施例２と同様に８０℃で１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、生成物の３−アミノピロリジンは僅かに生成しており、原料の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンが残留していた。

実施例８
水に替えて、メタノール２０ｇを仕込み、添加するＰｄ触媒を２倍に増加した以外は実施例２と同様に６０℃で１０時間攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、原料の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは７５ａｒｅａ％、生成物の３−アミノピロリジンは２５ａｒｅａ％であった。

実施例９
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、ガス導入管を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、１−ベンジル−３−メチルピペラジン９．５ｇ（５０ミリモル）、水５０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、４０℃で６時間、水素通気下で攪拌した。反応液をＧＣ分析したところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料の１−ベンジル−３−メチルピペラジンは検出されず、２−メチルピペラジンのピークのみが検出された。収率はほぼ定量的（９９％以上）であった。

実施例１０
実施例９の装置に、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン９．６ｇを仕込み、同様にして１０時間反応させたところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料は検出されず、３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジンのピークのみが検出された。収率はほぼ定量的（９９％以上）であった。

実施例１１
実施例９の装置に、３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン９．６ｇを仕込み、同様にして１５時間反応させたところ、トルエンを除いたＧＣチャートで、原料は検出されず、３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジンのピークのみが検出された。収率はほぼ定量的（９９％以上）であった。

実施例１２
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、ガス導入管を装着した５００ｍｌ４口フラスコに、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５２．５ｇ（０．３モル、光学純度９９．５％ｅｅ）、水２１０ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ
５．２５ｇ（エヌ・イーケムキャット製ＰＥタイプ５５．２７％含水）を仕込み、８０℃で攪拌しながら水素を８時間通気した。水素通気を止め、攪拌しながら室温まで冷却し、触媒を減圧濾過した。ろ液をエバポレーターで約５０ｇまで減圧濃縮した。濃縮物をヘリパック充填した約５段の精留塔を装着した蒸留装置で蒸留し、塔頂温度９３〜９５℃、１ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン２３．５ｇを得た。収率９０％であり、化学純度９９．９ａｒｅａ％、光学純度９９．５％ｅｅであった。また、含水率は０．３％であった。

本発明は、汎用設備を用いてＮ−ベンジル基で保護された含窒素複素環化合物を常圧水素により脱保護でき、さらに本発明は側鎖アミノ基の脱ベンジルにも応用することができる。

Claims

一般式（１）

（ここで、Ｒ^１は置換、無置換のベンジル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４の低級アルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ｉｖ）水酸基、ｖ）メルカプト基、ｖｉ）置換、無置換のアミノ基、ｖｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基、ｖｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、同一、あるいは異なるものも含む。ｍ、ｎは０から３の整数を示す。）また、Ｘは一般式（２）

で表される含窒素複素環の残基である。ここで、ＱはＣＨ_２、ＮＲ^４、Ｏを示す。（ここで、Ｒ^４はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４の低級アルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４の低級アルコキシル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキルオキシル基を示す。また、ｋ、ｌは１から４の整数であり、ｋ＋ｌは３から６を意味する。）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物を、触媒存在下、常圧水素で水素化分解することを特徴とする一般式（３）

（ここで、Ｒ^２，Ｒ^３、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同様）で表される含窒素複素環化合物の製造方法。
触媒がＰｄである請求項１記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
水溶媒中で水素化分解することを特徴とする請求項１または２記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が下記一般式（４）〜（７）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物のいずれかであり、

（ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎは前記と同様）
一般式（３）で表される含窒素複素環化合物が下記一般式（８）〜（１１）のいずれかであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。

（ここでＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎは前記と同様）
一般式（４）から（１１）におけるＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が、水素原子、メチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ターシャリーブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシ基、ベンジル基から選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項４記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（４）から（７）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、３−アミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン、３−メチルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジルピロリジン、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン、１−ベンジル−３−メトキシピロリジン、３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン、２−ヒドロキシメチル−１−ベンジルピロリジン、３−エトキシカルボニルアミノ−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン、１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１−ベンジル−３−メチルピペリジン、３−アミノ−１−ベンジルヘキサメチレンイミン、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、１，４−ジベンジル−３−メチルピペラジンから選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項４記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１）および一般式（４）から（７）のいずれかで表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が光学活性体であり、一般式（３）および一般式（８）から（１１）のいずれかで表される含窒素化合物が光学活性体であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が一般式（１２）

（ここで、Ｒ^１は置換、無置換のベンジル基を示し、Ｒ^５は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ^６はｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）フェニル基、ｉｖ）フェニルオキシル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキルオキシル基を示す。また、ｑは０、あるいは１、ｐは３から６の整数を意味する。）であることを特徴とする請求項１〜３記載のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１２）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が、一般式（１３）

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^５、ｐ、ｑは前記と同様。）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物と酸ハロゲン化物、または酸無水物と反応させて得られたものであることを特徴とする請求項８記載の含窒素化合物の製造方法。
酸ハロゲン化物または酸無水物が、一般式（１４）または一般式（１５）
Ｒ^６ＣＯＹ（１４）（Ｒ^６ＣＯ）_２Ｏ（１５）
（ここで、Ｒ^６は前記と同様。また、Ｙは塩素原子、臭素原子を示す。）であることを特徴とする請求項９記載の含窒素化合物の製造方法。
ｐＨを９〜１３にコントロールしながら反応させることを特徴とする請求項９または請求項１０記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
水溶媒中で反応させることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
界面活性剤を共存させることを特徴とする請求項９〜１２のいずれか記載の含窒素複素環化合物の製造方法
一般式（１５）で表される酸無水物がジターシャリーブチルジカーボネートである請求項９〜１３のいずれか記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
界面活性剤がアルキルエーテルスルホン酸塩、あるいは４級アンモニウム塩である請求項１３または請求項１４記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１３）で表されるＮ−置換含窒素複素環化合物が光学活性体であり、一般式（１２）で表される含窒素複素環化合物も光学活性体である請求項８〜１５のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
一般式（１３）で表される１−置換含窒素複素環化合物が一般式（１６）

（ここでＲ^１、Ｒ^５は前記と同様。）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体であり、一般式（１２）で表される含窒素複素環化合物が一般式（１７）

（ここでＲ^１、Ｒ^５、Ｒ^６は前記と同様。）で表される３−置換−アミノピロリジン誘導体であることを特徴とする請求項８〜１６のいずれか１項記載の含窒素複素環化合物の製造方法。