JP2002284761A - 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法Info
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- JP2002284761A JP2002284761A JP2001162024A JP2001162024A JP2002284761A JP 2002284761 A JP2002284761 A JP 2002284761A JP 2001162024 A JP2001162024 A JP 2001162024A JP 2001162024 A JP2001162024 A JP 2001162024A JP 2002284761 A JP2002284761 A JP 2002284761A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】高い光学純度の３−アミノピロリジン−２，５
−ジオン誘導体および３−アミノピロリジン誘導体を、
安価な原料から、少ない工程数で、高い光学純度、か
つ、高収率で製造する。 【解決手段】光学活性アスパラギンエステル誘導体を環
化して光学活性１−置換−３−アミノピロリジン−２，
５−ジオン誘導体を製造する。生成物をさらに還元して
光学活性１−３−アミノピロリジン誘導体を製造する。
さらに水素化分解して光学活性３−アミノピロリジンを
製造する。
−ジオン誘導体および３−アミノピロリジン誘導体を、
安価な原料から、少ない工程数で、高い光学純度、か
つ、高収率で製造する。 【解決手段】光学活性アスパラギンエステル誘導体を環
化して光学活性１−置換−３−アミノピロリジン−２，
５−ジオン誘導体を製造する。生成物をさらに還元して
光学活性１−３−アミノピロリジン誘導体を製造する。
さらに水素化分解して光学活性３−アミノピロリジンを
製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬原料と
して有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体および
その重要中間体である光学活性３−アミノピロリジン−
２，５−ジオン誘導体を製造する方法に関する。
して有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体および
その重要中間体である光学活性３−アミノピロリジン−
２，５−ジオン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性３−アミノピロリジン誘導体の
製造方法としては、例えば、ラセミ体の１−ベンジル−
３−アミノピロリジンを光学活性カルボン酸で光学分割
する方法が知られている。しかし、複雑なルートで製造
されたラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジン
を、さらに光学分割することから、安価な製造方法とは
言い難い。そのため、光学活性３−アミノピロリジン誘
導体を安価に製造する方法が求められている。
製造方法としては、例えば、ラセミ体の１−ベンジル−
３−アミノピロリジンを光学活性カルボン酸で光学分割
する方法が知られている。しかし、複雑なルートで製造
されたラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジン
を、さらに光学分割することから、安価な製造方法とは
言い難い。そのため、光学活性３−アミノピロリジン誘
導体を安価に製造する方法が求められている。
【０００３】光学活性３−アミノピロリジン−２，５−
ジオン誘導体を製造する方法として、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギンメチルエステルを０．
９５当量の水酸化ナトリウムと反応させて（Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−
ジオンを製造し、さらに下記の反応を経て（Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンを製造する
方法は知られている（テトラへドロン；アシンメトリー
３巻、１２３９〜１２４２頁（１９９２年））。ま
た、１位の置換体を製造する場合は、下図に示したよう
に、引き続き４級アンモニウム塩存在下にて相間反応に
よりＮ−ベンジル化する方法も同文献に開示されてい
る。
ジオン誘導体を製造する方法として、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギンメチルエステルを０．
９５当量の水酸化ナトリウムと反応させて（Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−
ジオンを製造し、さらに下記の反応を経て（Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンを製造する
方法は知られている（テトラへドロン；アシンメトリー
３巻、１２３９〜１２４２頁（１９９２年））。ま
た、１位の置換体を製造する場合は、下図に示したよう
に、引き続き４級アンモニウム塩存在下にて相間反応に
よりＮ−ベンジル化する方法も同文献に開示されてい
る。
【０００４】
【化６】
【０００５】この方法は反応選択性が高く、光学活性３
−アミノピロリジン誘導体を製造する優れた方法である
が、(1)出発原料に高価なＬ−アスパラギンを使用する
こと、(2)工程数が多く、煩雑であること、(3)さらに、
禁水性で、高価な還元剤（ＬｉＡｌＨ4）を使用する
等、工業的製造方法としては問題がある。
−アミノピロリジン誘導体を製造する優れた方法である
が、(1)出発原料に高価なＬ−アスパラギンを使用する
こと、(2)工程数が多く、煩雑であること、(3)さらに、
禁水性で、高価な還元剤（ＬｉＡｌＨ4）を使用する
等、工業的製造方法としては問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明の目
的は、安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、か
つ高い光学純度で、３−アミノピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体および３−アミノピロリジン誘導体を製造す
る方法を提供することにある。
的は、安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、か
つ高い光学純度で、３−アミノピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体および３−アミノピロリジン誘導体を製造す
る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達
した。
解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達
した。
【０００８】すなわち、本発明は式（１）で表される光
学活性アスパラギンエステル誘導体、または異性体であ
る式（２）で表される光学活性イソアスパラギンエステ
ル誘導体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩
を環化させることにより、式（３）で表される光学活性
３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造す
る方法である。
学活性アスパラギンエステル誘導体、または異性体であ
る式（２）で表される光学活性イソアスパラギンエステ
ル誘導体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩
を環化させることにより、式（３）で表される光学活性
３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造す
る方法である。
【０００９】さらに、製造した式（３）で表される光学
活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を還
元することにより、式（９）で表される光学活性３−ア
ミノピロリジン誘導体を製造することができる。１位の
置換基が置換あるいは無置換のベンジル基の場合には、
さらに水素化分解することにより、１位が無置換の光学
活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ
る。
活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を還
元することにより、式（９）で表される光学活性３−ア
ミノピロリジン誘導体を製造することができる。１位の
置換基が置換あるいは無置換のベンジル基の場合には、
さらに水素化分解することにより、１位が無置換の光学
活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ
る。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明においては、式（６）で表
される光学活性アスパラギン誘導体、または異性体であ
る式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体をま
とめて光学活性アスパラギン誘導体と称す。また、式
（１）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導
体、または式（２）で表される光学活性イソアスパラギ
ンエステル誘導体をまとめて光学活性アスパラギンエス
テル誘導体と称す。
される光学活性アスパラギン誘導体、または異性体であ
る式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体をま
とめて光学活性アスパラギン誘導体と称す。また、式
（１）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導
体、または式（２）で表される光学活性イソアスパラギ
ンエステル誘導体をまとめて光学活性アスパラギンエス
テル誘導体と称す。
【００１１】ここで、式（６）または（７）で表される
光学活性アスパラギン誘導体および式（１）または
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活
性体をも包含する。また、これらの酸塩をも包含する。
光学活性アスパラギン誘導体および式（１）または
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活
性体をも包含する。また、これらの酸塩をも包含する。
【００１２】またここで、式（３）で表される光学活性
１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導
体、式（９）で表される光学活性１−置換−３−アミノ
ピロリジン誘導体および１位が無置換の光学活性３−ア
ミノピロリジン誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）
の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これら
の酸塩をも包含する。これらの光学活性体の光学純度
は、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上がより
好ましい。
１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導
体、式（９）で表される光学活性１−置換−３−アミノ
ピロリジン誘導体および１位が無置換の光学活性３−ア
ミノピロリジン誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）
の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これら
の酸塩をも包含する。これらの光学活性体の光学純度
は、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上がより
好ましい。
【００１３】本発明の特徴は、一般式（１）または一般
式（２）
式（２）
【００１４】
【化７】
【００１５】（ここで、Ｒ1は炭素数１〜４の低級アル
キル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた
基を示し、Ｒ2およびＲ3は水素、アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、お
よびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同
一でも異なってもよい。Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル
基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉
中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラ
ギンエステル誘導体、またはその酸塩を環化反応させる
ことにより、一般式（３）
キル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた
基を示し、Ｒ2およびＲ3は水素、アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、お
よびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同
一でも異なってもよい。Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル
基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉
中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラ
ギンエステル誘導体、またはその酸塩を環化反応させる
ことにより、一般式（３）
【００１６】
【化８】
【００１７】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、＊は式（１）
と同じ）で表される光学活性３−アミノピロリジン−
２，５−ジオン誘導体を製造することにある。この方法
によれば、３位のアミノ基を保護したり、脱保護したり
する必要がなく、式（１）または（２）で表される光学
活性アスパラギンエステル誘導体から、少ない工程数
で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造することが
できる。
と同じ）で表される光学活性３−アミノピロリジン−
２，５−ジオン誘導体を製造することにある。この方法
によれば、３位のアミノ基を保護したり、脱保護したり
する必要がなく、式（１）または（２）で表される光学
活性アスパラギンエステル誘導体から、少ない工程数
で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造することが
できる。
【００１８】式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜４の
低級アルキル基、置換または無置換のフェニル基、およ
び置換または無置換のベンジル基から選ばれた基が好ま
しく、特に、置換または無置換のベンジル基が好まし
い。Ｒ2およびＲ3は、上述のとおり、水素、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシ
ルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた
基を示し、同一でも異なってもよいが、Ｒ2がアシル
基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリルスルホニル基、およびアラルキルスルホニル
基のいずれかである場合は、Ｒ3は、水素が好ましい。
また、アリール基としては、置換または無置換のフェニ
ル基、アラルキル基としては、置換または無置換のベン
ジル基が好ましい。
低級アルキル基、置換または無置換のフェニル基、およ
び置換または無置換のベンジル基から選ばれた基が好ま
しく、特に、置換または無置換のベンジル基が好まし
い。Ｒ2およびＲ3は、上述のとおり、水素、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシ
ルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた
基を示し、同一でも異なってもよいが、Ｒ2がアシル
基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリルスルホニル基、およびアラルキルスルホニル
基のいずれかである場合は、Ｒ3は、水素が好ましい。
また、アリール基としては、置換または無置換のフェニ
ル基、アラルキル基としては、置換または無置換のベン
ジル基が好ましい。
【００１９】式（１）または式（２）の化合物は、それ
ぞれ単独でも、またはいかなる割合の混合物としても使
用することができる。該化合物の光学純度は９０％ｅｅ
以上であることが好ましい。
ぞれ単独でも、またはいかなる割合の混合物としても使
用することができる。該化合物の光学純度は９０％ｅｅ
以上であることが好ましい。
【００２０】前記環化反応は、有機溶媒中でも水中でも
行うことができる。また、有機溶媒と水を混合した含水
溶媒中で行うこともできる。
行うことができる。また、有機溶媒と水を混合した含水
溶媒中で行うこともできる。
【００２１】有機溶媒としては、反応に不活性な化合物
であれば何れでも良いが、メタノール、エタノール等の
低級アルコール、テトラヒドロフラン、グライム等のエ
ーテル、トルエン等の炭化水素、あるいはアセトン等の
ケトンが好ましく使用できる。より好ましくはメタノー
ル、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は、単一
でも、２種以上の有機溶媒が混合されていても、あるい
はさらに水が混合されても使用することができる。
であれば何れでも良いが、メタノール、エタノール等の
低級アルコール、テトラヒドロフラン、グライム等のエ
ーテル、トルエン等の炭化水素、あるいはアセトン等の
ケトンが好ましく使用できる。より好ましくはメタノー
ル、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は、単一
でも、２種以上の有機溶媒が混合されていても、あるい
はさらに水が混合されても使用することができる。
【００２２】反応液にアルカリ金属塩、アルカリ金属水
酸化物およびアルカリ金属アルコキサイドから選ばれた
化合物を添加すると、生成する光学活性３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の収率および光学純度を
より高くできるため好ましい。アルカリ金属塩として
は、蟻酸ナトリウムや蟻酸カリウム、酢酸ナトリウムや
酢酸カリウム等のアルカリ金属有機酸塩、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩等、あるいはそれらの混合物が好ましく使用できる。
より好ましくは酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸水素ナトリウムであり、特に好ましくは炭酸水素ナ
トリウムである。アルカリ金属水酸化物としては、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、あるいは水酸化カリウ
ム等が使用できるが、好ましくは水酸化ナトリウムと水
酸化カリウムである。また、アルカリ金属アルコキサイ
ドとしては、ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキ
サイド、ナトリウムプロポキサイド、カリウムブトキサ
イド等が使用できる。
酸化物およびアルカリ金属アルコキサイドから選ばれた
化合物を添加すると、生成する光学活性３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の収率および光学純度を
より高くできるため好ましい。アルカリ金属塩として
は、蟻酸ナトリウムや蟻酸カリウム、酢酸ナトリウムや
酢酸カリウム等のアルカリ金属有機酸塩、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩等、あるいはそれらの混合物が好ましく使用できる。
より好ましくは酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは
炭酸水素ナトリウムであり、特に好ましくは炭酸水素ナ
トリウムである。アルカリ金属水酸化物としては、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、あるいは水酸化カリウ
ム等が使用できるが、好ましくは水酸化ナトリウムと水
酸化カリウムである。また、アルカリ金属アルコキサイ
ドとしては、ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキ
サイド、ナトリウムプロポキサイド、カリウムブトキサ
イド等が使用できる。
【００２３】使用量は反応条件によって異なる。例え
ば、３０〜８０℃で反応させる場合には、反応液のｐＨ
が３〜８になるように添加するのが好ましく、より好ま
しくはｐＨが５〜７．５、さらに好ましくはｐＨが６〜
７に調整する量である。また、０〜１０℃で反応させる
場合には、反応液のｐＨが９〜１４になるように添加す
るのが好ましく、より好ましくはｐＨが１０〜１３、さ
らに好ましくはｐＨが１１〜１３に調整する量である。
ば、３０〜８０℃で反応させる場合には、反応液のｐＨ
が３〜８になるように添加するのが好ましく、より好ま
しくはｐＨが５〜７．５、さらに好ましくはｐＨが６〜
７に調整する量である。また、０〜１０℃で反応させる
場合には、反応液のｐＨが９〜１４になるように添加す
るのが好ましく、より好ましくはｐＨが１０〜１３、さ
らに好ましくはｐＨが１１〜１３に調整する量である。
【００２４】添加方法は、光学活性アスパラギンエステ
ル誘導体、または酸塩を溶媒中で攪拌しながら、所定の
ｐＨになるよう添加しても良いし、あらかじめｐＨを調
整した溶液中に光学活性アスパラギンエステル誘導体を
添加してから、再度所定のｐＨまで微調整してもよい。
ル誘導体、または酸塩を溶媒中で攪拌しながら、所定の
ｐＨになるよう添加しても良いし、あらかじめｐＨを調
整した溶液中に光学活性アスパラギンエステル誘導体を
添加してから、再度所定のｐＨまで微調整してもよい。
【００２５】反応時間は出発原料の種類や反応条件によ
って異なるが、０．１〜３０時間である。反応液のｐ
Ｈ、反応温度、反応溶媒、添加するアルカリ金属塩、ア
ルカリ金属水酸化物、およびアルカリ金属アルコキサイ
ドの種類等によって環化反応収率やラセミ化率が異な
る。
って異なるが、０．１〜３０時間である。反応液のｐ
Ｈ、反応温度、反応溶媒、添加するアルカリ金属塩、ア
ルカリ金属水酸化物、およびアルカリ金属アルコキサイ
ドの種類等によって環化反応収率やラセミ化率が異な
る。
【００２６】好ましい反応方法はｐＨにより異なるが、
ｐＨが３〜８の場合には、水単独で、または水と有機溶
媒の混合溶媒中が好ましく、さらに好ましくは水と有機
溶媒の混合溶媒である。反応温度３０〜８０℃で反応さ
せれば、反応収率も高く、ラセミ化が抑制される。ま
た、環化反応が終了した後も長時間反応を継続させる
と、生成した式（３）で表される光学活性１−置換−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオンが加水分解される
ので好ましくない。環化反応が終了後、溶液温度を０〜
２０℃に低下させれば加水分解が抑制されるので好まし
い。
ｐＨが３〜８の場合には、水単独で、または水と有機溶
媒の混合溶媒中が好ましく、さらに好ましくは水と有機
溶媒の混合溶媒である。反応温度３０〜８０℃で反応さ
せれば、反応収率も高く、ラセミ化が抑制される。ま
た、環化反応が終了した後も長時間反応を継続させる
と、生成した式（３）で表される光学活性１−置換−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオンが加水分解される
ので好ましくない。環化反応が終了後、溶液温度を０〜
２０℃に低下させれば加水分解が抑制されるので好まし
い。
【００２７】また、ｐＨを９〜１４で反応させる場合に
は有機溶媒中が好ましい。溶媒中に水が共存しても良い
が、共存量は少ない方が好ましい。反応温度は０〜１０
℃が好ましく、さらに好ましくは５〜９℃である。水共
存条件で、反応温度が高いと原料のアスパラギンエステ
ル、あるいは生成物の１−置換−３−アミノピロリジン
−２，５−ジオンが加水分解されるので好ましくない。
反応終了後、塩酸や硫酸等の鉱酸で反応液のｐＨを４以
下に低下させれば、加水分解やラセミ化が抑制され、安
定の保管することができる。
は有機溶媒中が好ましい。溶媒中に水が共存しても良い
が、共存量は少ない方が好ましい。反応温度は０〜１０
℃が好ましく、さらに好ましくは５〜９℃である。水共
存条件で、反応温度が高いと原料のアスパラギンエステ
ル、あるいは生成物の１−置換−３−アミノピロリジン
−２，５−ジオンが加水分解されるので好ましくない。
反応終了後、塩酸や硫酸等の鉱酸で反応液のｐＨを４以
下に低下させれば、加水分解やラセミ化が抑制され、安
定の保管することができる。
【００２８】前記製造方法で実施すれば光学純度８０％
ｅｅ以上の式（３）で表される光学活性１−置換−３−
アミノピロリジン−２，５−ジオンを製造することがで
きる。ここで、使用した式（１）あるいは式（２）で表
される光学活性アスパラギンエステル誘導体の光学純度
が９５％ｅｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の
式（３）で表される光学活性１−置換−３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体を得ることができる。
ｅｅ以上の式（３）で表される光学活性１−置換−３−
アミノピロリジン−２，５−ジオンを製造することがで
きる。ここで、使用した式（１）あるいは式（２）で表
される光学活性アスパラギンエステル誘導体の光学純度
が９５％ｅｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の
式（３）で表される光学活性１−置換−３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体を得ることができる。
【００２９】反応液から光学活性１−置換−３−アミノ
ピロリジン−２，５−ジオンを単離するのは通常の方法
が採用できる。たとえば、反応液を弱塩基性に調整して
から有機溶媒で抽出すればよい。有機溶媒としては、抽
出時に安定な化合物であればいかなるものでも使用でき
るが、たとえばトルエンやクロロホルムなどが好ましく
使用できる。また、式（３）の化合物において３位アミ
ノ基が塩基性の場合には、その酸塩として単離すること
もできる。ここで、生成する式（３）で表される光学活
性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンの
１位置換基がアリール基またはアラルキル基の場合、た
とえば光学活性３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオンの場合には、容易に有機溶媒に抽出され
るので、単離・精製が容易である。抽出液を減圧濃縮し
た濃縮液をそのまま次工程で使用してもよい。
ピロリジン−２，５−ジオンを単離するのは通常の方法
が採用できる。たとえば、反応液を弱塩基性に調整して
から有機溶媒で抽出すればよい。有機溶媒としては、抽
出時に安定な化合物であればいかなるものでも使用でき
るが、たとえばトルエンやクロロホルムなどが好ましく
使用できる。また、式（３）の化合物において３位アミ
ノ基が塩基性の場合には、その酸塩として単離すること
もできる。ここで、生成する式（３）で表される光学活
性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンの
１位置換基がアリール基またはアラルキル基の場合、た
とえば光学活性３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオンの場合には、容易に有機溶媒に抽出され
るので、単離・精製が容易である。抽出液を減圧濃縮し
た濃縮液をそのまま次工程で使用してもよい。
【００３０】かくして製造した式（３）で表される光学
活性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
誘導体を還元して、式（９）で表される光学活性１−置
換−３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ
る。
活性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
誘導体を還元して、式（９）で表される光学活性１−置
換−３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ
る。
【００３１】ここで使用する式（３）で表される光学活
性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘
導体は、単離精製したもの、抽出液の濃縮物、その酸塩
の何れでも使用することができる。該化合物の光学純度
は、８１％ｅｅ以上が好ましい。
性１−置換−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘
導体は、単離精製したもの、抽出液の濃縮物、その酸塩
の何れでも使用することができる。該化合物の光学純度
は、８１％ｅｅ以上が好ましい。
【００３２】ここで使用する反応溶媒はブタノール、テ
トラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル
が使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、
グライム、またはジグライムであり、特に好ましくはグ
ライムである。
トラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル
が使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、
グライム、またはジグライムであり、特に好ましくはグ
ライムである。
【００３３】還元剤としては水素化リチウムアルミニウ
ムや水素化ホウ素化合物を使用できる。好ましくは化学
的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。
水素化ホウ素化合物としては、ジボラン、ボラン・ジエ
チルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、あるいは
ナトリウムボロハイドライドが好ましい。ナトリウムボ
ロハイドライドを使用する場合には、活性化剤、たとえ
ば硫酸やトリフルオロホウ素を添加して使用することも
できる。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好
ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は条件によっ
て異なるが、通常は３〜２０時間である。
ムや水素化ホウ素化合物を使用できる。好ましくは化学
的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。
水素化ホウ素化合物としては、ジボラン、ボラン・ジエ
チルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、あるいは
ナトリウムボロハイドライドが好ましい。ナトリウムボ
ロハイドライドを使用する場合には、活性化剤、たとえ
ば硫酸やトリフルオロホウ素を添加して使用することも
できる。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好
ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は条件によっ
て異なるが、通常は３〜２０時間である。
【００３４】反応後、生成した光学活性１−置換−３−
アミノピロリジンは通常の方法で単離することができ
る。たとえば反応液にメタノールを添加してから濃縮し
て過剰のボランを分解・除去した後、濃縮物を水に溶解
し、塩基性としてからクロロホルムで抽出すれば、クロ
ロホルム層に光学活性１−置換−３−アミノピロリジン
誘導体が抽出できる。得られたクロロホルム層を濃縮す
ることで、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を得る
ことができる。前記の方法で実施すれば、式（９）で表
される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体
は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。ここ
で、使用した式（３）で表される光学活性１−置換−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体が９２％ｅ
ｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の式（９）で
表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導
体を得ることができる。
アミノピロリジンは通常の方法で単離することができ
る。たとえば反応液にメタノールを添加してから濃縮し
て過剰のボランを分解・除去した後、濃縮物を水に溶解
し、塩基性としてからクロロホルムで抽出すれば、クロ
ロホルム層に光学活性１−置換−３−アミノピロリジン
誘導体が抽出できる。得られたクロロホルム層を濃縮す
ることで、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を得る
ことができる。前記の方法で実施すれば、式（９）で表
される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体
は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。ここ
で、使用した式（３）で表される光学活性１−置換−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体が９２％ｅ
ｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の式（９）で
表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導
体を得ることができる。
【００３５】かくして得られた式（９）で表される光学
活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体において、
１位の置換基が置換または無置換のベンジル基の場合に
は、貴金属触媒存在下にて水素化分解することにより、
１位が無置換の光学活性３−アミノピロリジン誘導体を
製造することができる。
活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体において、
１位の置換基が置換または無置換のベンジル基の場合に
は、貴金属触媒存在下にて水素化分解することにより、
１位が無置換の光学活性３−アミノピロリジン誘導体を
製造することができる。
【００３６】貴金属触媒としては活性炭に担持されたパ
ラジウムが好ましい。水素圧は０．１〜５ＭＰａが好ま
しく、さらに好ましくは０．５〜１ＭＰａである。
ラジウムが好ましい。水素圧は０．１〜５ＭＰａが好ま
しく、さらに好ましくは０．５〜１ＭＰａである。
【００３７】水素化分解は溶媒中で行うことが好まし
い。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の
芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましく
はメタノールまたはエタノールである。
い。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の
芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましく
はメタノールまたはエタノールである。
【００３８】反応温度は２０〜１００℃が好ましく、さ
らに好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は条件に
よって異なるが、通常は３〜２０時間である。
らに好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は条件に
よって異なるが、通常は３〜２０時間である。
【００３９】反応後、生成した光学活性３−アミノピロ
リジン誘導体は通常の方法で単離することができる。た
とえば反応液を濾過して貴金属触媒を濾別してから濃縮
・蒸留することで、光学活性３−アミノピロリジン誘導
体を得ることができる。前記の方法で実施すれば、光学
活性３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅ
ｅ以上のものが得られる。
リジン誘導体は通常の方法で単離することができる。た
とえば反応液を濾過して貴金属触媒を濾別してから濃縮
・蒸留することで、光学活性３−アミノピロリジン誘導
体を得ることができる。前記の方法で実施すれば、光学
活性３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅ
ｅ以上のものが得られる。
【００４０】以上の方法によれば、式（１）または
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度
で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体およびその中
間体である３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導
体を製造することができる。また、還元反応において、
還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホ
ウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度
で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体およびその中
間体である３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導
体を製造することができる。また、還元反応において、
還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホ
ウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
【００４１】また、式（１）または（２）で表される光
学活性アスパラギンエステル誘導体は、安価な光学活性
アスパラギン酸を出発原料として製造できる点も本発明
の有利な点である。本発明においては、式（１）または
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
として、光学活性アスパラギン酸以外の原料から製造し
たものでも使用可能であるが、経済性の点で、安価な光
学活性アスパラギン酸を出発原料とすることが特に好ま
しい。
学活性アスパラギンエステル誘導体は、安価な光学活性
アスパラギン酸を出発原料として製造できる点も本発明
の有利な点である。本発明においては、式（１）または
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体
として、光学活性アスパラギン酸以外の原料から製造し
たものでも使用可能であるが、経済性の点で、安価な光
学活性アスパラギン酸を出発原料とすることが特に好ま
しい。
【００４２】光学活性アスパラギン酸から、式（１）ま
たは（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘
導体を製造する方法は、特に限定されないが、実施の一
形態を以下に示す。
たは（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘
導体を製造する方法は、特に限定されないが、実施の一
形態を以下に示す。
【００４３】
【化９】
【００４４】光学活性アスパラギン酸を出発原料として
一般式（４）
一般式（４）
【００４５】
【化１０】
【００４６】（ここで、Ｒ5、Ｒ6は水素、アルキル基、
アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を
示し、同一でも異なってもよい。）で表される光学活性
アスパラギン酸無水物を製造する。ここで、光学活性ア
スパラギン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。
アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を
示し、同一でも異なってもよい。）で表される光学活性
アスパラギン酸無水物を製造する。ここで、光学活性ア
スパラギン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。
【００４７】光学活性アスパラギン酸無水物は、光学活
性アスパラギン酸と有機酸無水物を反応させることによ
り、製造することができる。有機酸無水物としては、無
水蟻酸、無水酢酸や無水プロピオン酸等の酸無水物、あ
るいは蟻酸酢酸無水物等のヘテロ酸無水物が使用でき
る。好ましくは無水酢酸、蟻酸酢酸無水物であり、さら
に好ましくは蟻酸酢酸無水物である。
性アスパラギン酸と有機酸無水物を反応させることによ
り、製造することができる。有機酸無水物としては、無
水蟻酸、無水酢酸や無水プロピオン酸等の酸無水物、あ
るいは蟻酸酢酸無水物等のヘテロ酸無水物が使用でき
る。好ましくは無水酢酸、蟻酸酢酸無水物であり、さら
に好ましくは蟻酸酢酸無水物である。
【００４８】式（４）で表される光学活性アスパラギン
酸無水物としては、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸無水
物、Ｎ−メチルベンジルアスパラギン酸無水物等のジア
ルキル誘導体、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ
−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルア
スパラギン酸無水物等のＮ−アシル誘導体、Ｎ−ベンゼ
ンスルホニルアスパラギン酸無水物等のスルホニル誘導
体が好ましい。中でも、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無
水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピ
オニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシルアスパラギ
ン酸無水物が、好ましい。Ｎ−アシルアスパラギン酸無
水物は、上記の反応により、光学活性アスパラギン酸と
有機酸無水物から１ステップで製造できるため好まし
い。さらにＮ−アシル基は、後述のように簡単に脱保護
できるので、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、さ
らに好ましい。より好ましくはＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物またはＮ−アセチルアスパラギン酸無水物で
あり、さらに好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無
水物である。
酸無水物としては、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸無水
物、Ｎ−メチルベンジルアスパラギン酸無水物等のジア
ルキル誘導体、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ
−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルア
スパラギン酸無水物等のＮ−アシル誘導体、Ｎ−ベンゼ
ンスルホニルアスパラギン酸無水物等のスルホニル誘導
体が好ましい。中でも、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無
水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピ
オニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシルアスパラギ
ン酸無水物が、好ましい。Ｎ−アシルアスパラギン酸無
水物は、上記の反応により、光学活性アスパラギン酸と
有機酸無水物から１ステップで製造できるため好まし
い。さらにＮ−アシル基は、後述のように簡単に脱保護
できるので、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、さ
らに好ましい。より好ましくはＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物またはＮ−アセチルアスパラギン酸無水物で
あり、さらに好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無
水物である。
【００４９】反応方法は常法を用いることができる。例
えば、無水酢酸と蟻酸を混合してあらかじめ製造した蟻
酸酢酸無水物と、Ｌ−アスパラギン酸を攪拌しながら５
０〜７０℃で２〜５時間反応させた後、室温まで冷却し
てからトルエンを添加してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物を晶析させ、濾過分離する。この工程にお
いては、酸触媒を添加しなくても反応は順調に進行し、
通常の条件ではラセミ化はほとんど併発しない。
えば、無水酢酸と蟻酸を混合してあらかじめ製造した蟻
酸酢酸無水物と、Ｌ−アスパラギン酸を攪拌しながら５
０〜７０℃で２〜５時間反応させた後、室温まで冷却し
てからトルエンを添加してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物を晶析させ、濾過分離する。この工程にお
いては、酸触媒を添加しなくても反応は順調に進行し、
通常の条件ではラセミ化はほとんど併発しない。
【００５０】次に、式（４）で表される光学活性アスパ
ラギン酸無水物と、一般式（５） Ｒ1−ＮＨ2 （５） （ここで、Ｒ1は式（１）と同じ）で表されるアミンを
反応させて一般式（６）または一般式（７）
ラギン酸無水物と、一般式（５） Ｒ1−ＮＨ2 （５） （ここで、Ｒ1は式（１）と同じ）で表されるアミンを
反応させて一般式（６）または一般式（７）
【００５１】
【化１１】
【００５２】（ここで、Ｒ1、＊は式（１）と同じ、
Ｒ5、Ｒ6は式（４）と同じ）で表される光学活性アスパ
ラギン誘導体、またはその酸塩を製造する。式（４）で
表される光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物とし
ては目的に応じてＬ体およびＤ体のいずれでも使用でき
るが、光学純度は９８％ｅｅ以上が好ましい。
Ｒ5、Ｒ6は式（４）と同じ）で表される光学活性アスパ
ラギン誘導体、またはその酸塩を製造する。式（４）で
表される光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物とし
ては目的に応じてＬ体およびＤ体のいずれでも使用でき
るが、光学純度は９８％ｅｅ以上が好ましい。
【００５３】また、式（５）で表されるアミンとして
は、メチルアミン、プロピルアミン等の炭素数１〜４の
低級アルキルアミン、アニリン、アニシジン等のアリー
ルアミン、あるいはベンジルアミン等のアラルキルアミ
ンなどを用いることができる。得られた式（６）または
（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体を引き続
き環化反応や還元反応の原料として使用する場合には、
目的とする化合物に応じたアミンを使用すればよい。有
機溶媒による反応系からの抽出効率や、後工程での脱保
護等を考慮すると、ベンジルアミンが好ましく使用でき
る。アミンの使用量は式（４）で表される光学活性アス
パラギン酸無水物に対して０．８〜５当量が好ましく、
さらに好ましくは０．９９〜１．５当量である。アミン
の使用量が、この範囲であれば、反応収率も高く、経済
効率も高い。アミンを大量に使用すると経済性が低下す
るだけでなく、式（６）あるいは式（７）で示される光
学活性アスパラギン酸誘導体のラセミ化を併発する傾向
があるので好ましくない。
は、メチルアミン、プロピルアミン等の炭素数１〜４の
低級アルキルアミン、アニリン、アニシジン等のアリー
ルアミン、あるいはベンジルアミン等のアラルキルアミ
ンなどを用いることができる。得られた式（６）または
（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体を引き続
き環化反応や還元反応の原料として使用する場合には、
目的とする化合物に応じたアミンを使用すればよい。有
機溶媒による反応系からの抽出効率や、後工程での脱保
護等を考慮すると、ベンジルアミンが好ましく使用でき
る。アミンの使用量は式（４）で表される光学活性アス
パラギン酸無水物に対して０．８〜５当量が好ましく、
さらに好ましくは０．９９〜１．５当量である。アミン
の使用量が、この範囲であれば、反応収率も高く、経済
効率も高い。アミンを大量に使用すると経済性が低下す
るだけでなく、式（６）あるいは式（７）で示される光
学活性アスパラギン酸誘導体のラセミ化を併発する傾向
があるので好ましくない。
【００５４】反応は有機溶媒で希釈して実施することが
好ましい。溶媒としては、反応基質と反応しない化合物
ならいずれも使用できるが、たとえばエタノール等のア
ルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン
等の芳香族炭化水素、クロロホルム等のアルキルハロゲ
ン化物、アセトン等のケトン、酢酸等のカルボン酸、酢
酸ブチル等のエステルなどを用いることができる。好ま
しい溶媒はテトラヒドロフランまたは酢酸である。ま
た、これらの溶媒は単独でも、あるいは混合物として用
いることもできる。溶媒使用量は攪拌操作できる濃度で
あればいかなる量でもかまわないが、経済性を考慮する
と、通常は基質濃度が５〜３０ｗｔ％程度になるような
量が好ましい。反応温度は０〜６０℃が好ましく、さら
に好ましくは１０〜４０℃である。反応温度が高くなる
とラセミ化が併発する傾向があるので、この範囲で実施
することが好ましい。反応時間は条件によって異なる
が、通常は１〜２０時間である。
好ましい。溶媒としては、反応基質と反応しない化合物
ならいずれも使用できるが、たとえばエタノール等のア
ルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン
等の芳香族炭化水素、クロロホルム等のアルキルハロゲ
ン化物、アセトン等のケトン、酢酸等のカルボン酸、酢
酸ブチル等のエステルなどを用いることができる。好ま
しい溶媒はテトラヒドロフランまたは酢酸である。ま
た、これらの溶媒は単独でも、あるいは混合物として用
いることもできる。溶媒使用量は攪拌操作できる濃度で
あればいかなる量でもかまわないが、経済性を考慮する
と、通常は基質濃度が５〜３０ｗｔ％程度になるような
量が好ましい。反応温度は０〜６０℃が好ましく、さら
に好ましくは１０〜４０℃である。反応温度が高くなる
とラセミ化が併発する傾向があるので、この範囲で実施
することが好ましい。反応時間は条件によって異なる
が、通常は１〜２０時間である。
【００５５】生成した式（６）または式（７）で表され
る光学活性アスパラギン誘導体は反応後、濃縮するか、
冷却した後、析出物を濾過して単離する。また、濃縮液
をそのまま次工程のエステル化反応に使用することもで
きる。ここで述べた方法で実施すれば、式（６）あるい
は式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体を光
学純度９０％ｅｅ以上で得ることができる。
る光学活性アスパラギン誘導体は反応後、濃縮するか、
冷却した後、析出物を濾過して単離する。また、濃縮液
をそのまま次工程のエステル化反応に使用することもで
きる。ここで述べた方法で実施すれば、式（６）あるい
は式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体を光
学純度９０％ｅｅ以上で得ることができる。
【００５６】次に、式（６）あるいは式（７）で表され
る光学活性アスパラギン誘導体と、一般式（８） Ｒ4ＯＨ （８） （ここで、Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基）で表され
るアルコールを反応させて、式（１）または式（２）で
表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造す
る。式（６）の光学活性アスパラギン誘導体を単独で、
または式（７）の光学活性イソアスパラギン誘導体を単
独で、または両者の混合物として使用することもでき
る。該光学活性アスパラギン誘導体の光学純度は９５％
ｅｅ以上であることが好ましい。
る光学活性アスパラギン誘導体と、一般式（８） Ｒ4ＯＨ （８） （ここで、Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基）で表され
るアルコールを反応させて、式（１）または式（２）で
表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造す
る。式（６）の光学活性アスパラギン誘導体を単独で、
または式（７）の光学活性イソアスパラギン誘導体を単
独で、または両者の混合物として使用することもでき
る。該光学活性アスパラギン誘導体の光学純度は９５％
ｅｅ以上であることが好ましい。
【００５７】式（８）のアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が
使用できる。好ましくはメタノールまたはエタノールで
あり、さらに好ましくはメタノールである。反応収率や
反応時間を考慮すると、該アルコールの使用量は、式
（６）または式（７）で表される光学活性アスパラギン
誘導体に対して３〜５倍モルが好ましい。該アルコール
に反応溶媒を兼ねさせる場合には１４〜３０倍モルが好
ましく、さらに好ましくは１５〜２０倍モルである。ま
た、有機溶媒と混合して使用することもできる。有機溶
媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン
等の芳香族炭化水素、アセトン等のケトン、クロロホル
ム等のハロゲン化物が使用できる。
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が
使用できる。好ましくはメタノールまたはエタノールで
あり、さらに好ましくはメタノールである。反応収率や
反応時間を考慮すると、該アルコールの使用量は、式
（６）または式（７）で表される光学活性アスパラギン
誘導体に対して３〜５倍モルが好ましい。該アルコール
に反応溶媒を兼ねさせる場合には１４〜３０倍モルが好
ましく、さらに好ましくは１５〜２０倍モルである。ま
た、有機溶媒と混合して使用することもできる。有機溶
媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン
等の芳香族炭化水素、アセトン等のケトン、クロロホル
ム等のハロゲン化物が使用できる。
【００５８】上記エステル化反応を行う際には、酸を加
えることが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫
酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩化
鉄、塩化亜鉛等のルイス酸、カチオン交換樹脂等が使用
できる。この場合には、エステル化反応で生成した水を
系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。酸の使
用量は、生成する式（１）または式（２）で表される光
学活性アスパラギンエステル誘導体のアミノ基を中和す
る量と、エステル化を触媒する量を合わせた量が必要で
あるが、反応速度、経済効率、および精製工程の負荷を
考慮すると、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対
して１．０２〜１．１０倍モルが好ましい。
えることが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫
酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩化
鉄、塩化亜鉛等のルイス酸、カチオン交換樹脂等が使用
できる。この場合には、エステル化反応で生成した水を
系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。酸の使
用量は、生成する式（１）または式（２）で表される光
学活性アスパラギンエステル誘導体のアミノ基を中和す
る量と、エステル化を触媒する量を合わせた量が必要で
あるが、反応速度、経済効率、および精製工程の負荷を
考慮すると、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対
して１．０２〜１．１０倍モルが好ましい。
【００５９】ここで、酸を添加する代わりに塩化チオニ
ルを使用することもできる。この場合は、エステル化反
応で水を生成しない為、反応操作が簡便になる上に、反
応収率も向上するので、特に好ましい。塩化チオニルの
使用量は、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対し
て０．９〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは
１．１〜２．０倍モルである。反応で副生する塩酸や、
過剰の塩化チオニルは濃縮等の簡単な操作で系外に除去
できるので、反応速度を高めるために塩化チオニルを多
量に使用することもできる。
ルを使用することもできる。この場合は、エステル化反
応で水を生成しない為、反応操作が簡便になる上に、反
応収率も向上するので、特に好ましい。塩化チオニルの
使用量は、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対し
て０．９〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは
１．１〜２．０倍モルである。反応で副生する塩酸や、
過剰の塩化チオニルは濃縮等の簡単な操作で系外に除去
できるので、反応速度を高めるために塩化チオニルを多
量に使用することもできる。
【００６０】反応温度は０〜８０℃が好ましく、より好
ましくは１０〜４０℃である。この範囲であれば反応収
率も高く、ラセミ化も抑制される。反応時間は条件によ
って異なるが、通常は１〜２０時間である。
ましくは１０〜４０℃である。この範囲であれば反応収
率も高く、ラセミ化も抑制される。反応時間は条件によ
って異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００６１】生成した式（１）あるいは式（２）で表さ
れる光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその
酸塩は常法に従って単離する。アルコール使用量が多い
場合には、減圧濃縮して、アルコール、低沸点の酸ある
いは過剰の塩化チオニルを除去した後、改めてテトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒を添加して攪拌し、析出した結
晶を濾過するか、あるいは減圧濃縮後、乾燥すること
で、式（１）または式（２）で表される光学活性アスパ
ラギンエステル誘導体の酸塩が単離できる。また、減圧
濃縮した濃縮液をそのまま環化反応の原料に使用するこ
ともできる。
れる光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその
酸塩は常法に従って単離する。アルコール使用量が多い
場合には、減圧濃縮して、アルコール、低沸点の酸ある
いは過剰の塩化チオニルを除去した後、改めてテトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒を添加して攪拌し、析出した結
晶を濾過するか、あるいは減圧濃縮後、乾燥すること
で、式（１）または式（２）で表される光学活性アスパ
ラギンエステル誘導体の酸塩が単離できる。また、減圧
濃縮した濃縮液をそのまま環化反応の原料に使用するこ
ともできる。
【００６２】前記の方法で実施すれば、光学純度９０％
ｅｅ以上の式（１）または式（２）で表される光学活性
アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩が製造で
きる。ここで、使用した式（６）または式（７）で表さ
れる光学活性アスパラギン誘導体の光学純度が９８％ｅ
ｅ以上であれば、光学純度は９５％ｅｅ以上の式（１）
または式（２）で表される光学活性アスパラギンエステ
ル誘導体を得ることができる。また、得られた式（１）
あるいは式（２）で表される光学活性アスパラギンエス
テル誘導体の酸塩は中和して、遊離の光学活性アスパラ
ギンエステル誘導体にすることもできるが、化学的に不
安定なので酸塩として保存する方が好ましい。
ｅｅ以上の式（１）または式（２）で表される光学活性
アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩が製造で
きる。ここで、使用した式（６）または式（７）で表さ
れる光学活性アスパラギン誘導体の光学純度が９８％ｅ
ｅ以上であれば、光学純度は９５％ｅｅ以上の式（１）
または式（２）で表される光学活性アスパラギンエステ
ル誘導体を得ることができる。また、得られた式（１）
あるいは式（２）で表される光学活性アスパラギンエス
テル誘導体の酸塩は中和して、遊離の光学活性アスパラ
ギンエステル誘導体にすることもできるが、化学的に不
安定なので酸塩として保存する方が好ましい。
【００６３】このエステル化反応において、式（６）ま
たは式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体の
Ｒ5がアシル基で、Ｒ6が水素の場合、すなわちＮ−アシ
ルアスパラギンエステル誘導体の場合、エステル化反応
と同時にＮ−アシル基の脱保護を行うことができる。し
たがって、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、特に
好ましい。
たは式（７）で表される光学活性アスパラギン誘導体の
Ｒ5がアシル基で、Ｒ6が水素の場合、すなわちＮ−アシ
ルアスパラギンエステル誘導体の場合、エステル化反応
と同時にＮ−アシル基の脱保護を行うことができる。し
たがって、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、特に
好ましい。
【００６４】このようにして得られた式（１）または
（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体を、前述
の本発明の反応の原料として用いることにより、安価な
光学活性アスパラギン酸を原料として、少ない工程数
で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミ
ノピロリジン誘導体およびその中間体である光学活性３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造する
ことができる。
（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体を、前述
の本発明の反応の原料として用いることにより、安価な
光学活性アスパラギン酸を原料として、少ない工程数
で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミ
ノピロリジン誘導体およびその中間体である光学活性３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造する
ことができる。
【００６５】
【実施例】以下、実施例で詳しく説明するが、本発明は
この範囲に限定されるものではない。なお、式（１）ま
たは（２）で示される光学活性アスパラギンエステル誘
導体の化学純度はＨＰＬＣで求めた。光学純度は下記式
に従い、加水分解してから酒石酸誘導体に変換し、ＨＰ
ＬＣで求めた。
この範囲に限定されるものではない。なお、式（１）ま
たは（２）で示される光学活性アスパラギンエステル誘
導体の化学純度はＨＰＬＣで求めた。光学純度は下記式
に従い、加水分解してから酒石酸誘導体に変換し、ＨＰ
ＬＣで求めた。
【００６６】
【化１２】
【００６７】光学純度の計算は下記式の方法で求めた。
【００６８】
【数１】
【００６９】ここで、Ｘ：Ｌ−誘導体（あるいはＤ−誘
導体） Ｙ：Ｄ−誘導体（あるいはＬ−誘導体） また、式（３）で示される１−置換−３−アミノピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体の光学純度は、下記式に従
って化学誘導してからＨＰＬＣ分析して求めた。
導体） Ｙ：Ｄ−誘導体（あるいはＬ−誘導体） また、式（３）で示される１−置換−３−アミノピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体の光学純度は、下記式に従
って化学誘導してからＨＰＬＣ分析して求めた。
【００７０】
【化１３】
【００７１】また、１−置換−３−アミノピロリジン誘
導体の光学純度も同様にして求めた。ここで、実施例で
使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用し
た。
導体の光学純度も同様にして求めた。ここで、実施例で
使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用し
た。
【００７２】実施例１ 攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口
フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエ
ステル塩酸塩２．７ｇ（０．０１モル 光学純度９８％
ｅｅ）、メタノール８ｇ、および炭酸水素ナトリウム
１．０ｇを添加し、５５℃で２時間攪拌した。反応液の
ｐＨは６．９であった。反応液をＨＰＬＣ分析した結
果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジ
オンが、収率６５％、光学純度８１％ｅｅで得られた。
原料のＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル
が２８％残留していた。
フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエ
ステル塩酸塩２．７ｇ（０．０１モル 光学純度９８％
ｅｅ）、メタノール８ｇ、および炭酸水素ナトリウム
１．０ｇを添加し、５５℃で２時間攪拌した。反応液の
ｐＨは６．９であった。反応液をＨＰＬＣ分析した結
果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジ
オンが、収率６５％、光学純度８１％ｅｅで得られた。
原料のＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル
が２８％残留していた。
【００７３】実施例２ 反応溶媒をメタノールから水に変更した以外は実施例１
と同様にして反応を行った。反応液をＨＰＬＣ分析した
結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−
ジオンが、収率８１％、光学純度８５％ｅｅで得られ
た。
と同様にして反応を行った。反応液をＨＰＬＣ分析した
結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−
ジオンが、収率８１％、光学純度８５％ｅｅで得られ
た。
【００７４】実施例３ 反応溶媒をメタノールから５０％メタノール水溶液に変
更した以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応
液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノ
ピロリジン−２，５−ジオンが、収率８８％、光学純度
９２％ｅｅで得られた。
更した以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応
液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノ
ピロリジン−２，５−ジオンが、収率８８％、光学純度
９２％ｅｅで得られた。
【００７５】実施例４ 攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口
フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエ
ステル塩酸塩５．４ｇ（０．０２モル 光学純度９８％
ｅｅ）、メタノール８ｇ、水８ｇ、および酢酸ナトリウ
ム１．６ｇを添加し、５５℃で０．５時間攪拌した。反
応液のｐＨは７．０であった。反応液をＨＰＬＣ分析し
た結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５
−ジオンが収率７９％、光学純度８３％ｅｅで得られ
た。
フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエ
ステル塩酸塩５．４ｇ（０．０２モル 光学純度９８％
ｅｅ）、メタノール８ｇ、水８ｇ、および酢酸ナトリウ
ム１．６ｇを添加し、５５℃で０．５時間攪拌した。反
応液のｐＨは７．０であった。反応液をＨＰＬＣ分析し
た結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５
−ジオンが収率７９％、光学純度８３％ｅｅで得られ
た。
【００７６】実施例５ 酢酸ナトリウムを炭酸ナトリウムに変更した以外は実施
例４と同様に反応させた結果、１−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオンが収率８０％、光学純度
８５％ｅｅで得られた。この時の反応液のｐＨは７．０
であった。
例４と同様に反応させた結果、１−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオンが収率８０％、光学純度
８５％ｅｅで得られた。この時の反応液のｐＨは７．０
であった。
【００７７】実施例６ 攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５
００ｍｌの４口フラスコに、無水酢酸１１２．５ｇ
（１．１０モル）を仕込み、室温中で攪拌しながら蟻酸
３０ｇ（０．６５モル）を滴下した。室温中で２時間攪
拌後、光学純度９９．５％ｅｅのＬ−アスパラギン酸６
６．５ｇ（０．５モル）を添加し、６０〜７０℃に昇温
してから１０時間攪拌した。攪拌しながら室温まで温度
を下げ、さらにトルエン８０ｇを添加して攪拌した。析
出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスし
た。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物６０．１ｇを得た。化学純度は９９％、光学
純度は９９％ｅｅ以上であった。
００ｍｌの４口フラスコに、無水酢酸１１２．５ｇ
（１．１０モル）を仕込み、室温中で攪拌しながら蟻酸
３０ｇ（０．６５モル）を滴下した。室温中で２時間攪
拌後、光学純度９９．５％ｅｅのＬ−アスパラギン酸６
６．５ｇ（０．５モル）を添加し、６０〜７０℃に昇温
してから１０時間攪拌した。攪拌しながら室温まで温度
を下げ、さらにトルエン８０ｇを添加して攪拌した。析
出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスし
た。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物６０．１ｇを得た。化学純度は９９％、光学
純度は９９％ｅｅ以上であった。
【００７８】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｎ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物７．２ｇ（０．０５モ
ル）とトルエン６０ｇを仕込み、２０〜３０℃で攪拌し
た。液温を保ちながらベンジルアミン５．４ｇ（０．０
５モル）を滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した結
晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を
真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジル
アミド（ＦＡＢと称す）とＮ−ホルミル−Ｌ−イソアス
パラギンベンジルアミド（ＩＦＡＢと称す）の混合物を
１４．２ｇ得た。
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｎ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物７．２ｇ（０．０５モ
ル）とトルエン６０ｇを仕込み、２０〜３０℃で攪拌し
た。液温を保ちながらベンジルアミン５．４ｇ（０．０
５モル）を滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した結
晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を
真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジル
アミド（ＦＡＢと称す）とＮ−ホルミル−Ｌ−イソアス
パラギンベンジルアミド（ＩＦＡＢと称す）の混合物を
１４．２ｇ得た。
【００７９】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、前記ＦＡＢと
ＩＦＡＢの混合物１４．２ｇ（０．０４８モル）とメタ
ノール１７．３ｇ（５．４モル）を仕込み、３０〜３５
℃で攪拌した。液温を３０〜３５℃に保ちながら塩化チ
オニル７．４ｇ（０．０６２モル）を滴下し、次いで４
０〜４５℃に昇温してさらに３時間攪拌した。４０℃に
て減圧濃縮し、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチル
エステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアス
パラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢ
Ｎ塩酸塩と称す）の混合物を２０．９ｇ得た。
を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、前記ＦＡＢと
ＩＦＡＢの混合物１４．２ｇ（０．０４８モル）とメタ
ノール１７．３ｇ（５．４モル）を仕込み、３０〜３５
℃で攪拌した。液温を３０〜３５℃に保ちながら塩化チ
オニル７．４ｇ（０．０６２モル）を滴下し、次いで４
０〜４５℃に昇温してさらに３時間攪拌した。４０℃に
て減圧濃縮し、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチル
エステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアス
パラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢ
Ｎ塩酸塩と称す）の混合物を２０．９ｇ得た。
【００８０】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｌ−アス
パラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩とＬ−イ
ソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩の
混合物２０．９ｇと水５０ｇを仕込み、室温中で攪拌し
ながら炭酸水素ナトリウム４．０ｇを添加した。反応液
のｐＨは７．０であった。５５℃に昇温して０．５時間
攪拌した後、濃塩酸を添加してｐＨを２以下にしてから
室温まで冷却した。室温下にて１０％水酸化ナトリウム
水溶液を添加してｐＨ１０〜１１に調整し、クロロホル
ム１００ｍｌで３回抽出した。全クロロホルム層を減圧
濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン
−２，５−ジオンを９．５ｇ得た。光学純度は９１％ｅ
ｅであった。Ｌ−アスパラギン酸からの通し収率は７８
％であった。
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｌ−アス
パラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩とＬ−イ
ソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩の
混合物２０．９ｇと水５０ｇを仕込み、室温中で攪拌し
ながら炭酸水素ナトリウム４．０ｇを添加した。反応液
のｐＨは７．０であった。５５℃に昇温して０．５時間
攪拌した後、濃塩酸を添加してｐＨを２以下にしてから
室温まで冷却した。室温下にて１０％水酸化ナトリウム
水溶液を添加してｐＨ１０〜１１に調整し、クロロホル
ム１００ｍｌで３回抽出した。全クロロホルム層を減圧
濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン
−２，５−ジオンを９．５ｇ得た。光学純度は９１％ｅ
ｅであった。Ｌ−アスパラギン酸からの通し収率は７８
％であった。
【００８１】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記（Ｓ）−
１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
９．５ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、水素化ホウ素
ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下
にて攪拌しながら９８％硫酸５．７ｇ（０．０６モル）
をテトラヒドロフラン２０ｍｌに希釈した溶液を約３０
分間で滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を６５℃
に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃
縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇ
を加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加
えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全ト
ルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留
し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として
（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物
を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９１％
ｅｅであった。
を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記（Ｓ）−
１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
９．５ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、水素化ホウ素
ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下
にて攪拌しながら９８％硫酸５．７ｇ（０．０６モル）
をテトラヒドロフラン２０ｍｌに希釈した溶液を約３０
分間で滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を６５℃
に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃
縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇ
を加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加
えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全ト
ルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留
し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として
（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物
を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９１％
ｅｅであった。
【００８２】１００ｍｌのオートクレーブに前記（Ｓ）
−３−ベンジルピロリジン７．０ｇ、メタノール２５ｍ
ｌ、および５％Ｐｄ／Ｃ ０．７ｇを仕込み、水素をゲ
ージ圧１ＭＰａに調整した。７０℃に昇温し、８時間攪
拌した。反応終了後、室温まで冷却してから放圧し、内
容物を濾過した。濾過母液を濃縮・蒸留し、８０〜８３
℃／４０ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノピロリ
ジン３．２ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は
９９％、光学純度は９１％ｅｅであった。
−３−ベンジルピロリジン７．０ｇ、メタノール２５ｍ
ｌ、および５％Ｐｄ／Ｃ ０．７ｇを仕込み、水素をゲ
ージ圧１ＭＰａに調整した。７０℃に昇温し、８時間攪
拌した。反応終了後、室温まで冷却してから放圧し、内
容物を濾過した。濾過母液を濃縮・蒸留し、８０〜８３
℃／４０ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノピロリ
ジン３．２ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は
９９％、光学純度は９１％ｅｅであった。
【００８３】実施例７ 攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２
０００ｍｌの４口フラスコに、Ｄ−アスパラギンベンジ
ルアミドメチルエステル塩酸塩３３６．７ｇ（１．２３
モル、光学純度 ９８％ｅｅ）、メタノール４０７ｇ、
水３７８ｇを仕込み、３０℃で攪拌しながら粉末炭酸水
素ナトリウム１２９．４ｇ（１．５４モル）を１０分間
かけて添加した。ｐＨは６．９であった。混合液を５５
℃に昇温してから５０分間攪拌を継続したのち、液温を
３０℃以下に保ちながら３５％塩酸１５０ｇ（１．４４
モル）を添加してｐＨを２以下に調整した。反応液を減
圧濃縮でメタノールを除去し、濃縮液７６３．５ｇ得
た。濃縮液を分析した結果、（Ｒ）−１−ベンジル−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩は２５７．
６ｇで、収率８６．７％であった。また、光学純度は９
３％ｅｅであった。
０００ｍｌの４口フラスコに、Ｄ−アスパラギンベンジ
ルアミドメチルエステル塩酸塩３３６．７ｇ（１．２３
モル、光学純度 ９８％ｅｅ）、メタノール４０７ｇ、
水３７８ｇを仕込み、３０℃で攪拌しながら粉末炭酸水
素ナトリウム１２９．４ｇ（１．５４モル）を１０分間
かけて添加した。ｐＨは６．９であった。混合液を５５
℃に昇温してから５０分間攪拌を継続したのち、液温を
３０℃以下に保ちながら３５％塩酸１５０ｇ（１．４４
モル）を添加してｐＨを２以下に調整した。反応液を減
圧濃縮でメタノールを除去し、濃縮液７６３．５ｇ得
た。濃縮液を分析した結果、（Ｒ）−１−ベンジル−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩は２５７．
６ｇで、収率８６．７％であった。また、光学純度は９
３％ｅｅであった。
【００８４】実施例８ 攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンメチルアミドメチル
エステル塩酸塩１９．７ｇ（０．１モル 光学純度９８
％ｅｅ）、メタノール５０ｇ、水５０ｇ、および炭酸水
素ナトリウム８．４ｇを添加し、３０℃で２時間攪拌し
た。反応液のｐＨは約６であった。反応液をＨＰＬＣ分
析した結果、１−メチル−３−アミノピロリジン−２，
５−ジオンが、収率７５％、光学純度は８４％ｅｅで得
られた。原料のＬ−イソアスパラギンメチルアミドメチ
ルエステルが１８％残留していた。
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンメチルアミドメチル
エステル塩酸塩１９．７ｇ（０．１モル 光学純度９８
％ｅｅ）、メタノール５０ｇ、水５０ｇ、および炭酸水
素ナトリウム８．４ｇを添加し、３０℃で２時間攪拌し
た。反応液のｐＨは約６であった。反応液をＨＰＬＣ分
析した結果、１−メチル−３−アミノピロリジン−２，
５−ジオンが、収率７５％、光学純度は８４％ｅｅで得
られた。原料のＬ−イソアスパラギンメチルアミドメチ
ルエステルが１８％残留していた。
【００８５】実施例９ 攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチ
ルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル 光学純度９
８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪
拌した。メタノール４５ｇに水酸化カリウム１１．２ｇ
を溶解した溶液を、液温５〜８℃を保ちながらｐＨ１２
になるまで滴下した。滴下後、さらに４時間攪拌を継続
した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−
３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率９１
％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソ
アスパラギンベンジルアミドメチルエステルが２％残留
していた。液温５〜８℃を保ちながら反応液に濃塩酸を
ｐＨ２以下になるまで添加し、さらに１時間攪拌した。
次いで、析出結晶を減圧濾過し、１−ベンジル−３−ア
ミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩と塩化カリウム
の混合結晶を得た。結晶中には１−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩が１３ｇ含まれて
おり、ＨＰＬＣでは不純物ピークは検出されなかった。
また、光学純度は９９％ｅｅ以上であり、晶析精製され
ていた。
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチ
ルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル 光学純度９
８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪
拌した。メタノール４５ｇに水酸化カリウム１１．２ｇ
を溶解した溶液を、液温５〜８℃を保ちながらｐＨ１２
になるまで滴下した。滴下後、さらに４時間攪拌を継続
した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−
３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率９１
％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソ
アスパラギンベンジルアミドメチルエステルが２％残留
していた。液温５〜８℃を保ちながら反応液に濃塩酸を
ｐＨ２以下になるまで添加し、さらに１時間攪拌した。
次いで、析出結晶を減圧濾過し、１−ベンジル−３−ア
ミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩と塩化カリウム
の混合結晶を得た。結晶中には１−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩が１３ｇ含まれて
おり、ＨＰＬＣでは不純物ピークは検出されなかった。
また、光学純度は９９％ｅｅ以上であり、晶析精製され
ていた。
【００８６】実施例１０ 攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチ
ルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル 光学純度９
８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪
拌した。メタノール２０ｇにナトリウムメトキサイド６
ｇ（０．１１モル）を溶解した溶液を、液温５〜８℃を
保ちながら滴下した。滴下後、さらに５時間攪拌を継続
した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−
３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率７９
％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソ
アスパラギンベンジルアミドメチルエステルが１７％残
留していた。
フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチ
ルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル 光学純度９
８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪
拌した。メタノール２０ｇにナトリウムメトキサイド６
ｇ（０．１１モル）を溶解した溶液を、液温５〜８℃を
保ちながら滴下した。滴下後、さらに５時間攪拌を継続
した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−
３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率７９
％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソ
アスパラギンベンジルアミドメチルエステルが１７％残
留していた。
【００８７】
【発明の効果】本発明によれば、医薬中間体として有用
な光学活性３−アミノピロリジン誘導体およびその重要
中間体である光学活性３−アミノピロリジン−２，５−
ジオン誘導体を、安価に入手できる光学活性アスパラギ
ン酸を出発原料として、少ない工程数で、高い光学純
度、かつ、高収率で製造することができる。
な光学活性３−アミノピロリジン誘導体およびその重要
中間体である光学活性３−アミノピロリジン−２，５−
ジオン誘導体を、安価に入手できる光学活性アスパラギ
ン酸を出発原料として、少ない工程数で、高い光学純
度、かつ、高収率で製造することができる。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（１）または一般式（２） 【化１】 （ここで、Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリ
ール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示し、Ｒ
2およびＲ3は水素、アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキル
スルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキ
ルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なっ
てもよい。Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基を示す。＊
は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であるこ
とを示す。）で表される光学活性アスパラギンエステル
誘導体、またはその酸塩を環化反応させることを特徴と
する一般式（３） 【化２】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、＊は式（１）と同じ）で表
される光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
誘導体の製造方法。 - 【請求項２】環化反応においてアルカリ金属塩、アルカ
リ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキサイドから
選ばれた化合物を添加する請求項１記載の光学活性３−
アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】アルカリ金属塩がアルカリ金属酢酸塩、ア
ルカリ金属ギ酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびアル
カリ金属炭酸塩から選ばれたものである請求項２記載の
光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体
の製造方法。 - 【請求項４】環化反応を０〜８０℃で実施する請求項１
記載の光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】(a)Ｌ−アスパラギン酸あるいはＤ-アスパ
ラギン酸を有機酸無水物と反応させて一般式（４） 【化３】 （ここで Ｒ5、Ｒ6は水素、アルキル基、アリール基、
アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、および
アラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一で
も異なってもよい。）で表される光学活性アスパラギン
酸無水物を製造し、(b)次いで一般式（５） Ｒ1−ＮＨ2 （５） （ここで、Ｒ1は式（１）と同じ）で表されるアミンと
反応させて一般式（６）あるいは一般式（７） 【化４】 （ここで、Ｒ1、＊は式（１）と同じ、Ｒ5、Ｒ6は式
（４）と同じ）で表される光学活性アスパラギン誘導
体、またはその酸塩を製造し、(c)次いで、一般式
（８） Ｒ4ＯＨ （８） （ここで、Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基）で表され
るアルコールと反応させて式（１）または式（２）で表
される光学活性アスパラギンエステル誘導体またはその
酸塩を製造し、(d)さらに環化して式（３）で表される
光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体
を製造する請求項１記載の光学活性３−アミノピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】式（４）、式（６）および式（７）におい
て、Ｒ5がアシル基であり、Ｒ6が水素である請求項５記
載の光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘
導体の製造方法。 - 【請求項７】式（４）、式（６）および式（７）におい
て、Ｒ5がホルミル基またはアセチル基であり、Ｒ6が水
素であり、式（８）において、Ｒ4がメチル基またはエ
チル基である請求項５記載の光学活性３−アミノピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の方法で製
造された一般式（３）で表される光学活性３−アミノピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体を還元する一般式
（９） 【化５】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および＊は式（１）と同じ）
で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造
方法。 - 【請求項９】還元を水素化ホウ素化合物で行う請求項８
記載の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方
法。 - 【請求項１０】 請求項８に記載の方法で製造された式
（９）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体
（ここで、Ｒ1は置換あるいは無置換のベンジル基を示
す）を水素化分解する光学活性３−アミノピロリジン誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001162024A JP2002284761A (ja) | 2001-01-17 | 2001-05-30 | 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-8811 | 2001-01-17 | ||
| JP2001008811 | 2001-01-17 | ||
| JP2001162024A JP2002284761A (ja) | 2001-01-17 | 2001-05-30 | 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002284761A true JP2002284761A (ja) | 2002-10-03 |
Family
ID=26607828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001162024A Pending JP2002284761A (ja) | 2001-01-17 | 2001-05-30 | 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002284761A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002212155A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-07-31 | Toray Ind Inc | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
| WO2003020687A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Improved method of preparing 2-(s)-amino-4-phenylbutyric acid |
| JP2008512379A (ja) * | 2004-09-03 | 2008-04-24 | セルジーン・コーポレーション | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01106862A (ja) * | 1987-10-02 | 1989-04-24 | Bayer Ag | ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法 |
| JPH01110626A (ja) * | 1987-08-04 | 1989-04-27 | Abbott Lab | ナフチリジン抗嫌気菌用化合物 |
| JPH051093A (ja) * | 1991-06-20 | 1993-01-08 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシドのスクシニル化法 |
| JP2002212155A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-07-31 | Toray Ind Inc | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
-
2001
- 2001-05-30 JP JP2001162024A patent/JP2002284761A/ja active Pending
Patent Citations (4)
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| JP2002212155A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-07-31 | Toray Ind Inc | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
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| JP2012207040A (ja) * | 2004-09-03 | 2012-10-25 | Celgene Corp | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法 |
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