JP3140698B2 - 4−ヒドロキシ−2−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 - Google Patents
4−ヒドロキシ−2−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法Info
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Description
用な光学活性またはラセミ体の4-ヒドロキシ-2-ピロリ
ジノンの製造方法ならびに光学活性な4-ヒドロキシ-2-
ピロリジノンの精製方法に関する。
エステル誘導体は、4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの重
要な合成中間体である。この化合物は4-アジド-3-ヒド
ロキシ酪酸またはそのエステル誘導体の還元反応やその
他の方法により誘導される(Tetrahedron 1990, 46, 42
27、特開平8-119935号公報等)。
酸誘導体から4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンへの閉環反
応は、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸を原料とした場合に
は、ヘキサメチルジシラザン等の高価な縮合剤を必要と
するものであった(Synthesis1978,p614)。
ルから4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンへの閉環反応は、4
-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルをアルコール等の溶
媒中加熱することにより行うことができるが、このよう
な加熱処理のみでは閉環反応の反応速度が遅いために長
時間を要し、また未反応の4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸
エステルやその他の副生成物等により、反応収率の低下
をもたらすものであった。
料を用いた場合に得られる光学純度の低い4-ヒドロキシ
-2-ピロリジノンの再結晶においても、高い光学純度で4
-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを得ることはできなかっ
た。
を克服し、光学活性またはラセミ体の4-アミノ-3-ヒド
ロキシ酪酸誘導体、または4-アジド-3-ヒドロキシ酪酸
誘導体から4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンへと導く反応
を迅速、かつ高収率、高選択的に進行させることを課題
とする。また本発明は、光学活性な4-ヒドロキシ-2-ピ
ロリジノンを高純度で精製する方法を提供することを課
題とする。
ボン酸エステルのアミド化反応において反応を促進する
効果があるという特徴を有することから(新実験化学講
座 14-II,p1147(丸善))、該触媒を4-アミノ-3-ヒドロ
キシ酪酸エステル誘導体から4-ヒドロキシ-2-ピロリジ
ノンへの閉環反応を行う際に添加すれば、塩基がエステ
ル分子内アミド化反応の触媒として作用し、閉環反応を
迅速、かつ高収率、高選択的に進行させることが可能で
はないかと考え、鋭意研究を行った。この結果、本発明
者らは、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルから4-ヒ
ドロキシ-2-ピロリジノンへの閉環反応の際、反応系中
に触媒量の塩基を加えることにより閉環反応が促進さ
れ、加熱下、または従来法のように加熱を行うことなく
とも極めて短時間で反応を完結させることができ、か
つ、従来法よりも高収率で純度の高い4-ヒドロキシ-2-
ピロリジノンが得られることを見出した。
反応段階、即ち、4-アジド-3-ヒドロキシ酪酸エステル
を接触水素添加反応等でアジド基をアミノ基に変換する
段階で、反応系中に塩基触媒を存在させれば、塩基触媒
が還元反応を阻害することなくエステルの分子内アミド
化反応の触媒として作用し、還元により生成する4-アミ
ノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルが加熱などの処理なしで
順次閉環し、一段階で4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンに
導けることを見出した。
性な出発原料を用いた場合に得られる光学純度の低い4-
ヒドロキシ-2-ピロリジノンの再結晶において、従来は
高い光学純度で4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンが得られ
ていなかったことから、かかる問題点を解決すべく鋭意
研究を行った。ここで本発明者は、再結晶において従来
法で用いられていた貧溶媒が、再結晶操作における回収
率は向上させるものの、それが4-ヒドロキシ-2-ピロリ
ジノンの溶解度を下げることによるものであるため、結
果として必要としない対掌体までもが析出し、この結
果、得られる4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの光学純度
が低下すると考えた。そこで、本発明者は貧溶媒を用い
ずに再結晶を行い、これにより光学純度の高い4-ヒドロ
キシ-2-ピロリジノンが得られることを見出した。
ジル基である)で表される、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪
酸のエステルを、塩基触媒の存在下閉環反応させること
を特徴とする、式(2)
法、(2) 式(3)
ジル基である)で表される、4-アジド-3-ヒドロキシ酪
酸のエステルに塩基触媒を加え、金属触媒存在下に接触
水素化反応を行うことを特徴とする、式(2)
に関する。
よび加熱下において4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを溶
解しない溶媒を指し、例えば、酢酸エチル、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエ
ーテル、ベンゼン、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の溶媒が含まれる。
る4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルは、4-アミノ-3-
ヒドロキシ酪酸のエステル化反応や4-アジド-3-ヒドロ
キシ酪酸エステルの還元反応等により得ることができ
る。また、4ーアジド-3-ヒドロキシ酪酸エステルは4-ハ
ロ-3-ヒドロキシ酪酸エステルにナトリウムアジドを反
応させることにより得ることができる(Tetrahedron 19
90, 46, 4227、特開平8-119935号公報等)。式(1)中、R
で表されるエステル基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等に代
表される炭素数1−6の低級アルキル基、またはベンジル
基等が挙げられる。
キシ-2-ピロリジノンは、式(1)で示される4-アミノ-3
-ヒドロキシ酪酸エステルの閉環反応により得ることが
できる。
置、またはラセミ体の4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エス
テルの閉環反応は、溶媒中または無溶媒で行い得るが、
特に、溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒とし
ては特に制限はないが、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等のアミド
類等が挙げられる。中でもメタノール、エタノール、1-
プロパノール、2-プロパノール等の低級アルコール類が
好ましく、メタノールが特に好ましい。
することにより、迅速、かつ高収率、高選択的に進行さ
せることができる。ここで用いられる塩基触媒として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸
ナトリウム、酢酸アンモニウム等の無機塩基、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキ
シド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等のアミン類等が挙げられるが、アミン類、金属アル
コキシド類等反応溶媒に溶解するものが好ましく、中で
もナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金
属アルコキシド類が特に好ましい。塩基触媒の量として
は、通常、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルに対し
てモル比で0.1%から25%の範囲で用いられるが、好まし
くは0.1%から10%、更に好ましくは0.5%から5%である。
反応温度は、通常、0℃から使用する溶媒の還流温度の
範囲であるが、室温から70℃の範囲が好ましい。反応時
間は反応温度によって異なるが、反応温度が室温から35
℃付近の場合、通常、1時間から4時間の範囲で行われ、
また反応温度が35℃から70℃またはそれ以上である場合
には反応時間は、通常、10分から1時間の範囲が好まし
い。この点で、50℃〜70℃で4〜6時間の反応時間を要し
ていた従来法(特開平8-119935号公報)と大きく異な
る。
ルコール類であり、出発物質である4-アミノ-3-ヒドロ
キシ酪酸エステルのエステル基とアルコール類のアルキ
ル基の種類が異なる場合、閉環反応に先立ってエステル
交換が起ることがある。しかし、4-アミノ-3-ヒドロキ
シ酪酸メチルエステルのメタノール溶媒中での閉環反応
においても、塩基触媒が存在しない場合には反応速度、
収率ともに塩基触媒を添加させた他の例よりも低いもの
であり、このことから本発明における閉環反応の促進効
果は、例えば4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルのエ
ステル基が、アミド化の反応性がより高いより低級なア
ルキル基に置換されるようなエステル交換反応(例えば
エチルエステルがメタノール中メチルエステルに変換さ
れる)によってのみ生じるものではないことは明らかで
ある。
基がRまたはS配置、またはラセミ体の4-アジド-3-ヒド
ロキシ酪酸エステルの接触水素添加反応の反応系に塩基
触媒を共存させることにより、それに次ぐ閉環反応まで
を1段階で完結させることができる。式(3)中、Rで表さ
れるエステル基としては、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等に代表さ
れる炭素数1−6の低級アルキル基、またはベンジル基等
が挙げられる。この接触水素添加、及びそれに次ぐ閉環
反応は、通常、メタノール、エタノール、1-プロパノー
ル、2-プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等の溶
媒中で行われる。その中ではメタノール、エタノール、
1-プロパノール、2-プロパノール等の低級アルコール類
が好ましく、メタノールが特に好ましい。
は、パラジウム、白金、ニッケル等の通常、アジド化合
物の還元に用いられる触媒が用いられる。これら触媒は
金属単体でも活性炭等に担持されているものでもよい。
好ましくは5%〜10%パラジウム−炭素触媒、3%〜5%白金
炭素触媒が用いられるが、特に5%〜10%パラジウム炭素
触媒が好ましい。金属触媒の量は、通常、4-アジド-3-
ヒドロキシ酪酸エステルに対して重量比で0.5%から50
%、好ましくは0.5%から20%の範囲で用いられ、さらに好
ましくは1%から10%の範囲である。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢
酸アンモニウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類
等が挙げられるが、アミン類、金属アルコキシド類等の
反応溶媒に溶解するものが好ましく、中でもナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシ
ド類が特に好ましい。塩基触媒の量としては、通常、4-
アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エステルに対してモル比で0.1
%から25%の範囲で用いられるが、好ましくは0.1%から10
%、さらに好ましくは0.5%から5%である。
気下攪拌することにより行われ、4-アジド-3-ヒドロキ
シ酪酸エステルの還元により生成した4-アミノ-3-ヒド
ロキシ酪酸エステルは順次閉環し、4-ヒドロキシ-2-ピ
ロリジノンに導かれる。反応温度は、通常、0℃から使
用する溶媒の還流温度の範囲の任意の温度で行われる。
反応時間は、通常、30分から6時間の範囲で行われる。
溶媒を留去し、その後再結晶を行うことにより出発物質
の立体に対応する4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを純度
よく単離することができる。再結晶には、4-ヒドロキシ
-2-ピロリジノンを溶解する任意の溶媒が用いられる
が、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノー
ル、2-プロパノール、1-ブタノール等のアルコール類、
アセトニトリル等のニトリル類等が溶解度、精製効果、
結晶の回収率の高さ等の点から好ましい。これら溶媒は
単独で、または任意の割合の混合溶媒として用いられ
る。
ジノンの再結晶においては、貧溶媒を用いず、溶媒とし
てエタノール等を用いることにより、得られる4-ヒドロ
キシ-2-ピロリジノンの光学純度を顕著に向上させるこ
とができる。例えば、光学純度が80%ee程度の4-ヒドロ
キシ-2-ピロリジノンを、再結晶により99%ee以上にも光
学純度に向上させることができる。さらに光学純度の低
いものからでも、再結晶を繰り返すことにより光学純度
の高い4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを得ることができ
る。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
mol)をメタノール(30ml)に溶解し、5 %パラジウム炭素
触媒(130 mg)を添加し、水素ガスを吹き込みながら室温
で2時間攪拌した。接触水素化反応終了後、触媒を濾去
して得られた、(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸エチル
の溶液にナトリウムメトキシドの28 %メタノール溶液(6
0 mg, NaOMeとして0.3 mmol)を加え、15分間加熱還流し
た。閉環反応終了後メタノールを減圧留去し、得られた
粗結晶をエタノール(10 ml)から再結晶し無色結晶を得
た。
7.6℃。 NMR(500 MHz, D2O,δppm)4.62(1H, m), 3.72(1
H, dd, J=5.4 11.7 Hz), 3.33(1H, dd, J=1.3 11.7 H
z),2.77(1H, dd, J=6.4 17.7 Hz), 2.27(1H, dd, J=1.9
17.7 Hz)。 [α]D25 -58.5゜(c=1.01, H2O) IR(KBr,
cm-1) 3242, 3135, 1674, 1303, 968, 682。
RALPAK AD、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール/メタノー
ル/TFA=95/5/2/0.1)による光学純度分析において(R)-4
-ヒドロキシ-2-ピロリジノンは検出されなかった。
ジノンの製造 (S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エチル(1.32 g, 9.0 mm
ol)のメタノール溶液(25 ml)にナトリウムメトキシドの
28 %メタノール溶液(40 mg, NaOMeとして0.2 mmol)を添
加し、室温で2時間攪拌した。閉環反応終了後メタノー
ルを減圧留去し、得られた粗結晶をエタノールから再結
晶を行い無色結晶を得た。収量は、0.71g(79 %)、融点
は156.6−157.9℃であった。
ラムによるHPLC分析の挙動において、この無色結晶は実
施例1で得られたものと一致した。
ジノンの製造 (S)-4-アジド-3-ヒドロキシ酪酸エチル(4.8 g, 27.7 mm
ol)をメタノール(50 ml)に溶解し、5 %パラジウム炭素
触媒(100 mg)とナトリウムメトキシドの28 %メタノール
溶液(280 mg, NaOMeとして1.4 mmol)を添加した。ここ
に水素ガスを吹き込みながら2.5時間室温で攪拌し、還
元、それに次ぐ閉環反応を終了させた。触媒を濾去して
濾液を減圧濃縮、得られた粗結晶をエタノール(17 ml)
で再結晶を行い、無色結晶を得た。収量は、2.1 g(76
%)、融点は156.7−157.6℃であった。
ラムによるHPLC分析の挙動において、この無色結晶は実
施例1で得られたものと一致した。
ジノンの再結晶 光学純度80 %eeの(S)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(1.
5 g, 14.8 mmol)をエタノール(10 ml)に加熱して溶解さ
せた。この溶液を冷却して析出した結晶を濾取し、冷エ
タノールで洗浄し無色結晶を得た。収量は、1.15 g(77
%)であった。CHIRALPAK ADを用いたHPLCによる光学純度
分析では、この結晶の光学純度は99.2 %eeであった。
融点は、154.8−156.4℃であった。
-2-ピロリジノンを同様にして再結晶を行った場合、得
られた結晶のHPLC分析において(R)-4-ヒドロキシ-2-ピ
ロリジノンは検出されなかった。融点は、156.7−157.6
℃であった。
ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造 (S)-4-アジド-3-ヒドロキシ酪酸メチル(2.64 g, 16.6 m
mol)をメタノール(30ml)に溶かし、5 %パラジウム炭素
触媒(150 mg)を加え、水素ガスを吹き込みながら室温で
2時間攪拌した。接触水素化反応終了時には閉環した4-
ヒドロキシ-2-ピロリジノンは見られなかった。即ち、
塩基触媒が存在しない場合には、1段階で4-ヒドロキシ
-2-ピロリジノンの合成は起こらなかった。触媒を濾去
して得られた、(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸メチル
のメタノール溶液を4.5時間加熱還流した。メタノール
を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノール(8 ml)から
再結晶し無色結晶を得た。無色結晶の収量は、塩基触媒
を用いた場合よりも、低かった。収量は、1.05 g(62.5
%)であった。
ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造 (R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸エチル(4.4 g, 30 mmo
l)のエタノール溶液(50ml)を12時間加熱環流した。エタ
ノールを留去し、得られた粗結晶をエタノール(14 ml)
から再結晶し、淡黄色結晶を得た。長時間の加熱処理に
もかかわらず、塩基触媒が存在する場合よりも収量が低
かった。収量は、2.0 g(67 %)であった。
ジノンの再結晶 光学純度80%eeの(S)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(1.
5g,14.8 mmol)をエタノール(10 ml)に加熱して溶解
させ、これに酢酸エチル(20 ml)を加えた後冷却し
た。析出した結晶を濾取し、エタノール−酢酸エチルで
洗浄し無色結晶を得た(従来法)。収量は、1.24 g(83
%)であった。
分析では、この結晶の光学純度は92.8 %eeであった。
(10 ml)のみの条件で再結晶を行った場合(実施例
4)、収率は77 %であったが、光学純度は99.2 %と顕著
に増加していた。即ち、酢酸エチル等の貧溶媒を用いて
再結晶を行うと、エタノールのみから行う再結晶に比べ
て収率は向上するものの、光学活性体を単離する際に特
に重要な光学純度が低下した。
有用な4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンを迅速に、かつ高
い収率で製造することが可能となった。また光学活性体
の場合には高い光学純度で4-ヒドロキシ-2-ピロリジノ
ンを得ることが可能となった。
Claims (12)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 (式中、Rは炭素数1−6の低級アルキル基、またはベン
ジル基である)で表される、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪
酸エステルを、塩基触媒の存在下閉環反応させることを
特徴とする、 式(2) 【化2】 で表される、4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造方
法。 - 【請求項2】 塩基触媒が、無機塩基、金属アルコキシ
ド類、及びアミン類からなる群より選ばれる、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項3】 塩基触媒が、金属アルコキシド類より選
ばれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 塩基触媒が、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪
酸エステルに対してモル比で0.1%〜25%の範囲で用いら
れる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】 閉環反応が、アルコール類、エーテル
類、エステル類、及び アミド類からなる群より選ばれる
溶媒中で行われる、請求項1〜4のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項6】 式(3) 【化3】 (式中、Rは炭素数1−6の低級アルキル基、またはベン
ジル基である)で表される、4-アジド-3-ヒドロキシ酪
酸のエステルに塩基触媒を加え、金属触媒存在下に接触
水素化反応を行うことを特徴とする、 式(2) 【化4】 で表される、4-ヒドロキシ-2-ピロリジノンの製造方
法。 - 【請求項7】 塩基触媒が、無機塩基、金属アルコキシ
ド類、及びアミン類からなる群より選ばれる、請求項6
に記載の方法。 - 【請求項8】 塩基触媒が、金属アルコキシド類より選
ばれる、請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 塩基触媒が、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪
酸エステルに対してモル比で0.1%〜25%の範囲で用いら
れる、請求項6〜8のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 閉環反応が、アルコール類、エーテル
類、エステル類、及びアミド類からなる群より選ばれる
溶媒中で行われる、請求項6〜9のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項11】 金属触媒が、パラジウム、白金、ニッ
ケル及び活性炭に担持されているこれらの金属からなる
群より選ばれる、請求項6〜10のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項12】 金属触媒が、4-アミノ-3-ヒドロキシ
酪酸エステルに対して重量比で0.5%〜50%の範囲で用い
られる、請求項6〜11のいずれかに記載の方法。
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