CN106631962B - 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 - Google Patents

一种(s)-奥拉西坦的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑奥拉西坦的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：1)2‑环氧乙烷基乙酰胺在催化剂和碱存在下分子内环合得到式II所示的化合物(S)‑3‑羟基‑丁内酰胺；2)将步骤1)得到的(S)‑3‑羟基‑丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)将式III所示的化合物在碱性条件下与溴乙腈发生亲核反应得到式IV所示的N‑氰甲基化合物；4)式IV所示的N‑氰甲基化合物在酸性条件下水解得到(S)‑奥拉西坦；

Description

一种(S)-奥拉西坦的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种(S)-奥拉西坦的制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍，该化合物1974年由意大利史克比切姆公司合成，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。试验证明，它能改善受试者思维、记忆力和学习能力。奥拉西坦能通过刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的转化来提高大脑中ATP的水平，加快大脑磷脂的新陈代谢，刺激大脑核糖核酸和蛋白质的合成，增强大脑皮质对缺氧的耐受能力，降低脑血管阻力，增加脑血流量，阻止继发病变发生，对强化记忆、恢复脑细胞功能有一定作用。
目前，奥拉西坦的使用都是(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体。奥拉西坦临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。研究表明，实际上，(S)-奥拉西坦的药效优于(R)-奥拉西坦。对比试验发现，与外消旋体奥拉西坦相比，(S)-奥拉西坦可以显著改善由于东莨菪碱造成的小鼠学习记忆能力损伤。因此(S)-奥拉西坦具有巨大的医学应用价值和良好的市场前景。
目前，(S)-奥拉西坦的制备均采用使用手性原料来制备或者采用非手性原料后续进行手性拆分来实现。WO93/06826公开了制备(S)-奥拉西坦的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N-保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯奥拉西坦，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。
CN104230777A公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体，然后在经过与卤代乙酸酯进行缩合反应、关环反应、氨解等步骤得到(S)-奥拉西坦，总收率为20％左右。CN103724249B和CN103724250B公开了(S)-奥拉西坦的制备方法，方法均以甘氨酸乙酯盐酸盐与S-4-卤代-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶液和碱性条件下反应得粗品然后在氨水中氨解得到(S)-奥拉西坦，总收率达到36％左右。
CN101367757B也公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法包括使用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，并公开了碱性条件控制pH≤8.5时，能够减少对(S)-奥拉西坦环的破坏，从而提高目标产物的收率以及降低生产成本。
上述方法中均使用手性原料，生产成本较高，并且还存在收率较低的缺陷，严重制约(S)-奥拉西坦的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以避免使用手性原料，大大降低了成本，通过立体化学选择构筑手性中心，操作简便，易于实现工业化，(S)-奥拉西坦的收率高、选择性好。
为实现上述目的，本发明提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
1)2-环氧乙烷基乙酰胺在催化剂和碱存在下分子内环合得到式II所示的化合物(S)-3-羟基-丁内酰胺；
2)将步骤1)得到的(S)-3-羟基-丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；
3)将式III所示的化合物在碱性条件下与溴乙腈发生亲核反应得到式IV所示的N-氰甲基化合物；
4)式IV所示的N-氰甲基化合物在酸性条件下水解得到(S)-奥拉西坦；
在发明中，发明人发现在碱和催化剂存在下能够改善2-环氧乙烷基乙酰胺的氮亲核能力，使得其发生分子内反应直接构筑手性3-羟基-丁内酰胺，优选情况下，所述催化剂为CuI或CuBr，所述碱为碳酸铯，步骤1)的反应过程可以包括：将2-环氧乙烷基乙酰胺、催化剂和碱加入反应容器中，升温至40～70℃进行搅拌反应6～10h，冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚重结晶得到(S)-3-羟基-丁内酰胺。
在步骤1)中，反应溶剂为非质子性极性溶剂时更利于反应的进行，所述反应溶剂优选为DMF。由于分子内反应的同时还存在分子间的反应，两者互相竞争，为了减少分子间反应，发明人发现相对于每g 2-环氧乙烷基乙酰胺，DMF的用量为12～15ml以及一定的反应条件下，可以最小化分子间反应。优选地，在步骤1)中，2-环氧乙烷基乙酰胺与催化剂、碱的用量摩尔比为1：0.02～0.08：2～3；反应的温度优选为50～60℃。
在本发明中，为了防止后续反应对(S)位OH影响发生消旋等情况，优选在进行其他反应时，现将OH进行保护，优选情况下，在步骤2)中，还包括加入咪唑作为缚酸剂，步骤2)的反应过程包括：将步骤1)得到的(S)-3-羟基-丁内酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑加入到反应容器中，室温反应5～8小时，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物。采用叔丁基二甲基氯硅烷进行保护能够满足后续亲核反应中碱性条件不脱落，并且能够在之后的氨解过程中脱落，直接得到目标产物。优选地，在步骤2)中，(S)-3-羟基-丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的用量的摩尔比为1：1.1～1.2：2～3。
在本发明中，叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物然后与溴乙腈进行亲核反应得到式IV所示的化合物，由于酰胺亲核性弱，直接亲核反应收率较低，而本发明的发明人意外发现，亲核反应中还包括加入碘，催化量即可，能够有效促进亲核反应的进行。在本发明中，所述碱性条件是指在反应过程中加入氢氧化钠，因此，步骤3)的反应过程可以包括：将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及溴乙腈加入到DMF中，60～80℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到式IV所示的N-氰甲基化合物。叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及溴乙腈的用量摩尔比为1：1.5～2.5：0.01～0.05：1.2～1.5；反应的温度优选为65～70℃。
本发明还提供一种式I所示的化合物的制备方法，该方法以环氧溴丙烷为原料经氰基化、酸性水解得到。具体地，将环氧溴丙烷、铁氰化钾、三乙胺、碘粒在DMF中，60～80℃搅拌反应，然后将得到的产物在盐酸水溶液中水解反应杰克得到式I所示的化合物2-环氧乙烷基乙酰胺。
在本发明中，优选情况下，在步骤4)中，所述水解反应的温度为40～50℃，所述酸性条件是指水解反应在酸性水溶液中进行，例如10～35％盐酸水溶液中进行。
在本发明中，反应过程中可以使用常规技术手段对反应进行监测，例如TLC、LCMS、GCMS等。术语“常温”是室温条件，例如25±5℃。
本发明取得了以下的有益效果，通过化学方法引入手性原子，原料易得，成本较低，并且(S)-奥拉西坦收率高、ee值高，为(S)-奥拉西坦的制备提供了新的途径，方法巧妙，操作简便，适合工业化放大生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本发明范围，本领域技术人员对本发明所做的改动或修改而不违背本发明的本质，仍在本发明范围内。
制备例
将环氧溴丙烷137g、铁氰化钾132g、三乙胺150g、碘粒2.6g加入1200mlDMF中，75℃搅拌反应8小时，反应液过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，石油醚重结晶，得氰基环氧丙烷75.6g。将得到氰基环氧丙烷加入至80ml 25％盐酸水溶液中，室温下搅拌3小时，过滤，滤饼水洗三次，真空干燥得82.9g 2-环氧乙烷基乙酰胺，HPLC纯度98.78％(面积归一法)。
实施例1
(S)-3-羟基-丁内酰胺的制备
将2-环氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.95g(5mmol)、碳酸铯2g(200mmol)加入到150ml氨气的甲醇饱和溶液中，55℃进行搅拌反应8h，反应液减压浓缩，100ml加水，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯相减压浓缩，石油醚重结晶得到(S)-3-羟基-丁内酰胺8.71g，收率86.3％，HPLC纯度99.42％(面积归一法)，ee值99.67％，1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(1H，br，s),5.45(1H,br,s),4.05(1H,m),3.51(1H,m)，3.40(1H,m)，2.34(1H,m)，2.23(1H,m)。
实施例2
(S)-3-羟基-丁内酰胺的制备
将2-环氧乙烷基乙酰胺1g(10mmol)、CuI 1.5g(8mmol)、碳酸铯2g(200mmol)加入到13ml氨气的甲醇饱和溶液中，50℃进行搅拌反应10h，反应液减压浓缩，10ml加水，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯相减压浓缩，石油醚重结晶得到(S)-3-羟基-丁内酰胺0.9g，收率89.3％，HPLC纯度99.54％(面积归一法)，ee值99.71％。
实施例3
(S)-3-羟基-丁内酰胺的制备
将2-环氧乙烷基乙酰胺10.1g(100mmol)、CuI 0.4g(2mmol)、碳酸铯2g(250mmol)加入到120ml氨气的甲醇饱和溶液中，60℃进行搅拌反应6h，反应液减压浓缩，加100ml水，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯相减压浓缩，石油醚重结晶得到(S)-3-羟基-丁内酰胺8.77g，收率86.7％，HPLC纯度99.47％(面积归一法)，ee值99.69％。
实施例4
叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物。
将(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷10.1g(100mmol)、咪唑13.6g(200mmol)溶于100mlDMF，然后滴入叔丁基二甲基氯硅烷的DMF溶液(含叔丁基二甲基氯硅烷18.1g，120mmol)室温反应6.5小时，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，减压浓缩，乙醚重结晶，得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物20.9g，收率97.1％。
实施例5
式IV所示的化合物
将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物2.15g(10mmol)、氢氧化钠0.6g(15mmol)、碘0.08g(0.3mmol)以及2-溴乙腈1.44g(12mmol)加入到20ml DMF中，65℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.38g，收率93.6％。
实施例6
式IV所示的化合物
将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氢氧化钠0.8g(20mmol)、碘0.13g(0.5mmol)以及2-溴乙腈1.32g(11mmol)加入到20ml DMF中，70℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.3g，收率90.4％。。
实施例7
式IV所示的化合物
将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物2.2g(10mmol)、氢氧化钠0.6g(15mmol)、碘0.03g(0.1mmol)以及2-溴乙腈1.8g(15mmol)加入到20ml DMF中，65℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入15ml水，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式IV所示的化合物2.32g，收率91.1％。。
实施例8
(S)-奥拉西坦
将式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％盐酸水溶液中，升温至40℃，保持温度搅拌反应1.5小时，反应结束，反应液倾入冰水中，搅拌，大量固体形成，过滤，将滤饼用冷水(0℃)洗涤三次，固体用石油醚/二氯甲烷(10:1)重结晶，真空干燥得(S)-奥拉西坦1.37g，收率86.7％，HPLC纯度99.67％，ee值99.75％。
实施例9
(S)-奥拉西坦
将式IV所示的化合物2.54g(10mmol)加入到15ml 35％盐酸水溶液中，升温至50℃，保持温度搅拌反应45min，反应结束，反应液倾入冰水中，搅拌，大量固体形成，过滤，将滤饼用冷水(0℃)洗涤三次，再用石油醚/二氯甲烷(10:1)重结晶，真空干燥得(S)-奥拉西坦1.38g，收率87.3％，HPLC纯度99.81％，ee值99.87％。
实施例10
如实施例1中的方法，所不同的是，DMF的用量50ml，最后得到(S)-3-羟基-丁内酰胺6.31g，收率62.5％，HPLC纯度97.33％(面积归一法)，LCMS检测到副产物主要为分子间产物。
实施例11
如实施例1中的方法，所不同的是，不加入CuI，最后得到(S)-3-羟基-丁内酰胺4.15g，收率41.0％，HPLC纯度99.17％，ee值99.25％。

Claims (7)

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
1)2-环氧乙烷基乙酰胺在催化剂和碱存在下分子内环合得到式II所示的化合物(S)-3-羟基-丁内酰胺；所述催化剂为CuI或CuBr，所述碱为碳酸铯；反应过程包括：将2-环氧乙烷基乙酰胺、催化剂和碱加入反应容器中，升温至40～70℃进行搅拌反应6～10h，冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚重结晶得到(S)-3-羟基-丁内酰胺；
2)将步骤1)得到的(S)-3-羟基-丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；加入咪唑作为缚酸剂；反应过程包括：将步骤1)得到的(S)-3-羟基-丁内酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑加入到反应容器中，室温反应5～8小时，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；
3)将式III所示的化合物在碱性条件下与溴乙腈发生亲核反应得到式IV所示的N-氰甲基化合物；所述亲核反应中还包括加入碘，所述碱性条件是指在反应过程中加入氢氧化钠；反应过程包括：将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及溴乙腈加入到DMF中，60～80℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到式IV所示的N-氰甲基化合物。；
4)式IV所示的N-氰甲基化合物在酸性条件下水解得到(S)-奥拉西坦；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，反应溶剂为DMF，相对于每g 2-环氧乙烷基乙酰胺，DMF的用量为12～15ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，2-环氧乙烷基乙酰胺与催化剂、碱的用量摩尔比为1：0.02～0.08：2～3；反应的温度为50～60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，(S)-3-羟基-丁内酰胺与叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的用量的摩尔比为1：1.1～1.2：2～3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及溴乙腈的用量摩尔比为1：1.5～2.5：0.01～0.05：1.2～1.5；反应的温度为65～70℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-环氧乙烷基乙酰胺由环氧溴丙烷经氰基化、酸性水解得到。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述水解反应的温度为40～50℃。
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