CN102911176A - 一种培美曲塞二钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种培美曲塞二钠的制备方法，其包括使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氢氧化钠中水解反应生成酸，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐，最后在氢氧化钠作用下发生皂化反应得到培美曲塞二钠粗品，在常温下通过混合溶剂析晶得到最终产物。通过本发明以上的技术方案，能直接对培美曲塞二钠粗品进行纯化结晶，从而有效地降低成本。由于该步骤在常温下进行，能有效避免由于高温导致培美曲塞二钠氧化。最终产品纯度较高，符合国家有关化学药物纯度的要求。

Description

一种培美曲塞二钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种培美曲塞二钠的新制备方法。 
背景技术
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二钠盐二倍半水合物。其是一种新型的嘧啶类似物，胸苷酸合酶抑制剂。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥抗肿瘤作用。研究显示：培美曲塞通过细胞内聚谷氨酸盐化产生细胞毒素作用，聚谷氨酸盐化抑制了几种叶酸依赖性酶包括胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶。 
培美曲塞二钠对非小细胞肺癌，头颈部癌症，结肠癌，乳腺癌都有一定的治疗作用。培美曲塞二钠也与其他抗癌药物联用，特别是与顺铂联用，对间皮瘤的治疗能取得更好的效果。 
在例如US5248775，US6066732，CN1038415C，CN1778798等中均公开了培美曲塞二钠的制备方法。 
目前培美曲塞二钠的制备方法主要采用路线： 
4-(2-甲酰乙基)苯甲酸乙酯(21)与低聚甲醛在N-乙基苯并噻唑溴化盐和三乙胺作用下生成反应得4-羟基-3-氧代丁基衍生物(22)，(22)与氰乙酸乙酯在发生缩合反应生成中间体(23)，和胍发生环合生成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(24)，在氢氧化钠作用下发生皂化反应生成自由酸(25)，和L-谷氨酸二乙酯发生缩合得到中间体(26)，水解得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸，最后与氢氧化钠作用得到培美曲塞二钠水合物(1)。如下式所示： 
Figure BSA00000785824500021
然而，在该方法中，存在着一些缺陷。例如，在例如CN1406238中，公开在由培美曲塞制备培美曲塞二钠的过程中，采用丙酮溶剂，在其后的提纯过程中，也使用丙酮溶剂。然而这会导致丙酮溶剂残留。在例如WO0114379中，提出了使用3A乙醇/水混合溶剂加热至60-70℃析晶，在CN10778802， CN1778797等中公开了使用乙醇/水混合溶剂加热至45～50℃析晶，在WO0114379中还公开料用异丙醇/水混合溶剂加热至60-65℃析晶。 
然而，这些纯化方法均涉及混合溶剂加热析晶的过程。由于培美曲塞二钠较易氧化，因此在受热情况下容易加速它们的氧化，降低产品质量。 
在CN101417998中还公开了一种培美曲塞二钠的盐析纯化方法，其通过向培美曲塞二钠的水溶液中加入水溶性盐固体，无需加热。但该方法仍然存在一定问题，即由于是在水相体系中析晶，因此只能去除部分极性较强的水溶性杂质，难以除去极性小于培美曲塞二钠的有机杂质。因此通过该方法纯化后的培美曲塞二钠原料，仍有部分杂质含量超过药品注册要求的杂质限定。由于可能引进了盐杂质，不仅降低产品的实际收率，还有可能影响产品稳定性。 
在CN102206218中公开了一种培美曲塞二钠的纯化方法，其通过组合盐析组成常温下有机溶剂/水混合溶剂的析晶操作，来去除杂质。然而该方法步骤较多，导致产品成本提高。 
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种新的培美曲塞二钠的制备方法，其能克服现有技术的缺陷，以低成本地制备出培美曲塞二钠。 
本发明的方法包括如下步骤： 
使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(S1)在氢氧化钠中水解反应生成酸(S2)，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到中间体(S3)，最后在氢氧化钠作用下发生皂化反应得到培美曲塞二钠二倍半水合物(S4)粗品，在常温下提纯得到最终产物。 
Figure BSA00000785824500041
其中，在培美曲塞二钠的合成以及提纯中使用乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂。 
该乙醇与二甲基亚砜的比例以体积比计，优选为10：1.5-2.5。 
其中，所使用的原料4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(S1)可以由北京同庆普天科技发展有限公司购得。 
具体地说，本发明方法包括如下步骤： 
(1)合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(S-2) 
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(S1)和氢氧化钠搅拌反应3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点。加入乙醇，用盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，乙醇洗涤， 真空干燥，得到目标产物(S-2)。 
(2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(S-3) 
使S-2和DMF在氮气保护下搅拌30分钟，加入N-甲基吗啡啉，冰浴降温至小于5℃，再加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪，搅拌1小时后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，混合物升至室温，继续搅拌3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点，然后加入去离子水和二氯甲烷，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用去离子水洗涤，有机层浓缩蒸除二氯甲烷，再加入乙醇稀释后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙醇，在加热下滴入对甲苯磺酸与乙醇组成的溶液，滴毕回流2小时，冷却反应液过滤，将所得固体在加热下真空干燥得目标产物(S-3)。 
(3)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸(S-4)： 
将S-3和氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，用盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得到目标产物(S-4)。 
(4)合成培美曲塞二钠 
将S-4及氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，过滤除不溶物，所得透明溶液用盐酸调节pH为8，然后加热至50℃，搅拌，降至室温，加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌均匀后，于0℃下搅拌2小时，过滤，得到培美 曲塞二钠粗品。 
(5)培美曲塞二钠的精制： 
在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶。 
其中，乙醇与二甲基亚砜的比例以体积比计，为10：1.5-2.5。 
其中所述的低温为-6℃--8℃。 
其中，真空干燥在加热下进行，所述温度为40-60℃，优选50℃，干燥时间为3-10小时。 
本发明的有益效果： 
通过本发明以上的技术方案，能直接对培美曲塞二钠粗品进行纯化结晶，从而有效地降低成本。由于该步骤在常温下进行，能有效避免由于高温导致培美曲塞二钠氧化。最终产品纯度较高，符合国家有关化学药物纯度的要求。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 
实施例1 
(I).合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(S-2) 
反应式： 
Figure BSA00000785824500071
投料： 
4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(S-1)                         58.4g 
2mol/L氢氧化钠                  200ml 
乙醇                            200ml 
在三口瓶中加入58.4g S-1和200ml2mol/l氢氧化钠，45℃搅拌反应3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点(展开剂：乙酸乙酯：环己烷＝4：1)。加入200ml乙醇，水冷却下用5mol/L盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，过滤，用50％的乙醇洗，50℃真空干燥5小时，得浅黄色固体为40.6g4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(S-2)，收率76.0％。 
(II).合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(S-3) 
反应式： 
Figure BSA00000785824500072
投料： 
Figure BSA00000785824500081
四口瓶中加入40g S-2及200ml DMF，氮气保护下搅拌30分钟，加入N-甲基吗啡啉31.2g，冰浴降温至小于5℃，再加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪24g，搅拌1小时后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐33.6g，混合物升至室温，继续搅拌3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点(展开剂：乙酸乙酯：环己烷＝4：1)，然后加入300ml去离子水和300ml二氯甲烷，搅拌15分钟，分出有机层，水层用200ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用400ml去离子水分两次洗，有机层浓缩蒸除二氯甲烷，再加入500ml乙醇稀释后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙醇500ml，加热至75℃滴加对甲苯磺酸56g与200ml乙醇组成的溶液，滴毕回流2小时，反应液冷至5℃左右，过滤，固体50℃真空干燥得63g类白色固体，即为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(S-3)，收率71.0％。 
(III)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸(S-4)反应式： 
Figure BSA00000785824500091
投料比例： 
S-3                        52.4g 
2mol/L氢氧化钠             200ml 
三口瓶内加入52.4g S-3和200ml2mol/l氢氧化钠溶液，搅拌1小时，用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应2.5小时。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸(S-4)。 
(IV)合成培美曲塞二钠 
反应式： 
Figure BSA00000785824500092
投料： 
S-4                     上一步全部 
0.5mol/L氢氧化钠        200ml 
丙酮                    300ml 
三口瓶中加入上步所得S-4及200ml0.5mol/L氢氧化钠，搅拌1小时，过滤除不溶物，得透明溶液，用0.5mol/L盐酸调节pH为8，所得溶液加热 至50℃，搅拌30分钟，降至室温，加入300ml乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂(体积比为10：1.8)，搅拌10分钟，于0℃下搅拌2小时，过滤，固体用60ml乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂(体积比为10：1.8)洗涤，50℃真空干燥5小时得27.2g培美曲塞二钠粗品，第三、四步收率65.9％(以S-3为准)。 
(V)、培美曲塞二钠的精制： 
取27.2g培美曲塞二钠粗品加入200ml水中溶解，过滤，滤液加入280ml乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂(体积比为10：2.0)，搅拌15分钟，于-6℃下放置2小时，过滤，冷乙醇洗，50℃下真空干燥5小时，得21.6g培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶，收率79.4％，产品的HPLC纯度为99.3％。 
实施例2 
在实施例1中，除了步骤4，5中使用的乙醇与二甲基亚砜的比例调整为10：1.9以外，其余与实施例1相同，制得22.0g培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶，收率80.9％，产品的HPLC纯度为99.6％。 
实施例3 
在实施例1中，除了步骤4，5中使用的乙醇与二甲基亚砜的比例调整为10：2.5以外，其余与实施例1相同，制得22.1g培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶，收率81.2％，产品的HPLC纯度为99.4％。 
实施例4 
在实施例1中，除了步骤4，5中使用的乙醇与二甲基亚砜的比例调整为10：2.3，其余与实施例1相同，制得20.9g培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶，收率76.8％，产品的HPLC纯度为99.65％。 

Claims (7)

1.一种培美曲塞二钠的制备方法，使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氢氧化钠中水解反应生成酸，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐，最后在氢氧化钠作用下发生皂化反应得到培美曲塞二钠粗品，在常温下通过混合溶剂析晶得到最终产物，
其中，在培美曲塞二钠的合成以及提纯中使用乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其包括如下步骤：
(1)合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯和氢氧化钠搅拌反应3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点。加入乙醇，用盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，乙醇洗涤，真空干燥，得到目标产物4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。
(2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐
使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和DMF在氮气保护下搅拌30分钟，加入N-甲基吗啡啉，冰浴降温至小于5℃，再加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪，搅拌1小时后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，混合物升至室温，继续搅拌3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点，然后加入去离子水和二氯甲烷，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用去离子水洗涤，有机层浓缩蒸除二氯甲烷，再加入乙醇稀释后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙醇，在加热下滴入对甲苯磺酸与乙醇组成的溶液，滴毕回流2小时，冷却反应液过滤，将所得固体在加热下真空干燥得4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。
(3)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸：
将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，用盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸。
(4)合成培美曲塞二钠
将N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸及氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，过滤除不溶物，所得透明溶液用盐酸调节pH为8，然后加热至50℃，搅拌，降至室温，加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌均匀后，于0℃下搅拌2小时，过滤，得到培美曲塞二钠粗品。
(5)培美曲塞二钠的精制：
在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶。
3.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(4)与步骤(5)中乙醇与二甲基亚砜的比例相同或者不同，以体积比计，可以为10：1.5-2.5。
4.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(5)所述的低温为-6℃--8℃。
5.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(5)所述的真空干燥在加热下进行，干燥时间为3-10小时。
6.一种培美曲塞二钠的提纯方法，其特征在于，在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶。
7.如权利要求6所述的培美曲塞二钠的提纯方法，其中乙醇与二甲基亚砜的比例以体积比计，可以为10：1.5-2.5。
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