CN101417998A - 一种培美曲塞盐的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了培美曲塞盐，特别是培美曲塞钠盐，尤其是培美曲塞二钠的一种新纯化方法，该方法通过盐析操作来实现，是使培美曲塞盐从包含培美曲塞盐、另一种或多种水溶性盐的水溶液或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液中析晶出来。该盐析纯化方法可在常温范围进行，可以不涉及有机溶剂，而且操作简便、精制效果优异，利于实现工业化。

Description

一种培美曲塞盐的纯化方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药学领域，具体的涉及培美曲塞盐的一种纯化方法，更具体的涉及培美曲塞钠盐尤其是培美曲塞二钠的一种纯化方法。
背景技术
培美曲塞盐是培美曲塞(Pemetrexed，结构式如式I所示)的锂、钠、钾等盐，其中钠盐即培美曲塞钠是培美曲塞的钠盐，包括一钠盐、二钠盐、三钠盐等，其中最常见的为二钠盐，即培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium，结构式如式II所示)，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐。培美曲塞和培美曲塞二钠的多种制备方法已在专利EP432677、EP589720、WO0011004、EP549886、CN1778797等中公开。
Figure A200710092879D00041
培美曲塞二钠是一种多靶点叶酸拮抗剂，能强有力的抑制多种叶酸依赖酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)。临床试验表明培美曲塞二钠对多种实体瘤有效，目前已在美国、欧盟、中国等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。在恶性胸膜间皮瘤的治疗中，培美曲塞二钠是目前唯一上市的化疗药物；在非小细胞肺癌二线治疗中，培美曲塞二钠与此前的标准药物多西紫杉醇相比，疗效相当，但副作用更小，因此有望成为非小细胞肺癌二线治疗的新标准药物。此外，培美曲塞二钠治疗乳腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌等的临床研究也正在进行中。
纯化是原料药制备工艺中的重要工序之一，它直接影响到终产品的质量和成本。目前公开的培美曲塞二钠纯化方法均为有机溶剂/水的混合溶剂析晶法，如WO9916742、WO0114379中公开了用3A乙醇/水混合溶剂加热至60～70℃析晶；Organic Process Research &Development，1999，3：184～188.、CN1778797、CN1778802中公开了用乙醇/水混合溶剂热至45～50℃析晶；CN1406238、WO0114379中公开了用丙酮/水混合溶剂加热至45～50℃析晶；另外在WO0114379中还公开了用异丙醇/水混合溶剂加热至60～65℃析晶。
在上述的培美曲塞二钠纯化方法中，一般还需同时对其成盐前的酸培美曲塞进行纯化，目前公开的培美曲塞的纯化方法也均为混合溶剂析晶法，如J.Med.Chem.，1992，35：4450～4454.中公开了用甲醇/丙酮混合溶剂重结晶；EP432677中公开了用甲醇/二氯甲烷混合溶剂重结晶；CN1406238中公开了用3A乙醇/水混合溶剂加热至65℃析晶；Organic ProcessResearch & Development，1999，3：184～188.中公开了用乙醇/水混合溶剂加热至70～75℃析晶。
因此，目前培美曲塞二钠和培美曲塞的纯化方法均涉及到用混合溶剂加热析晶的过程。由于培美曲塞二钠和培美曲塞具有较易氧化的特性，因此在受热情况下势必会加速它们的氧化，降低产品质量和收率；另外，在目前纯化方法中均使用到有机混合溶剂，这样使得溶剂回收或处理的难度和成本大为增加。
本发明针对目前培美曲塞二钠纯化工艺中存在的受热对产品质量不利和混合溶剂较难回收处理等问题进行了改进，惊奇的发现利用盐析操作可有效的对培美曲塞二钠进行纯化，该方法可在不加热的条件下操作，而且可以不涉及有机溶剂。因此本发明提供了一种能在不加热的条件下有效纯化培美曲塞二钠且可以不涉及有机溶剂的改进纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能有效纯化培美曲塞盐，特别是培美曲塞钠盐，尤其是培美曲塞二钠的改进方法。
为了实现该目的，本发明提供了一种培美曲塞盐(结构式如式III所示)的纯化方法，
式中：
当M3 +是H+时，M1 +和M2 +分别是H+、Li+、Na+或K+，M1 +和M2 +可以相同或不同，但不能同时是H+(当M1 +、M2 +或M3 +是H+时，与O-一起表示羟基)；
当M3 +是Li+、Na+或K+时，M1 +和M2 +分别是Li+、Na+或K+，M1 +、M2 +和M3 +可以相同或不同；
该方法是通过盐析操作来实现培美曲塞盐的纯化。该方法包括使培美曲塞盐从包含培美曲塞盐、另一种或多种水溶性盐的水溶液或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液中析晶出来。该方法所包括的操作步骤如方案1所示。
方案1
1、加入一定量的另一种或多种水溶性盐使培美曲塞盐在水溶液中达到过饱和，或加入一定量的另一种或多种水溶性盐、混溶于水的一种或多种有机溶剂使培美曲塞盐在水溶液中达到过饱和。
2、调节体系pH值不小于5(如果体系pH已在该范围内，可不进行调节)，析出培美曲塞盐。
3、析晶充分后过滤或离心分离固体，即得培美曲塞盐。
该方案操作步骤1具体包括：将培美曲塞盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为盐溶于水、或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶剂；再加入一定量的另一种或多种水溶性盐固体、或一定量的另一种或多种水溶性盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞盐能析晶充分的过饱和水溶液。
该方案操作步骤1具体还包括：将培美曲塞盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为盐溶于一定量的另一种或多种水溶性盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液；如果培美曲塞盐在选定的该盐析体系中已形成能析晶充分的过饱和水溶液，那么在溶解后进行步骤2的操作；如果培美曲塞盐在该体系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一种或多种水溶性盐(该水溶性盐可与溶解时使用的盐相同或不同)固体、或一定量的一种或多种水溶性盐(该水溶性盐可与溶解时使用的盐相同或不同)的水溶液、或一定量的一种或多种水溶性盐(该水溶性盐可与溶解时使用的盐相同或不同)的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞盐能析晶充分的过饱和水溶液。
本发明进一步提供了一种培美曲塞钠盐(即式III中，M3 +是H+，M1 +和M2 +分别是H+或Na+，M1 +和M2 +可以相同或不同，但不能同时是H+；或M1 +、M2 +和M3 +同时是Na+)的纯化方法，该方法是通过盐析操作来实现培美曲塞钠盐的纯化。该方法包括使培美曲塞钠盐从包含培美曲塞钠盐、另一种或多种水溶性钠盐的水溶液或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液中析晶出来。该方法所包括的操作步骤如方案2所示。
方案2
1、加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐使培美曲塞钠盐在水溶液中达到过饱和，或加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐、混溶于水的一种或多种有机溶剂使培美曲塞钠盐在水溶液中达到过饱和。
2、调节体系pH值不小于5(如果体系pH已在该范围内，可不进行调节)，析出培美曲塞钠盐。
3、析晶充分后过滤或离心分离固体，即得培美曲塞钠盐。
该方案操作步骤1具体包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于水、或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶剂；再加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐固体、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞钠盐能析晶充分的过饱和水溶液。
该方案操作步骤1具体还包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液；如果培美曲塞钠盐在选定的该盐析体系中已形成能析晶充分的过饱和水溶液，那么在溶解后进行步骤2的操作；如果培美曲塞钠盐在该体系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)固体、或一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)的水溶液、或一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞钠盐能析晶充分的过饱和水溶液。
本发明又进一步提供了培美曲塞二钠(即式III中，M3 +是H+，M1 +和M2 +同时是Na+)的盐析纯化方法，该方法是通过盐析操作来实现培美曲塞二钠盐的纯化。该方法包括使培美曲塞二钠从包含培美曲塞二钠、另一种或多种水溶性钠盐的水溶液或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液中析晶出来。该方法所包括的操作步骤如方案3所示。
方案3
1、加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐使培美曲塞二钠在水溶液中达到过饱和，或加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐、混溶于水的一种或多种有机溶剂使培美曲塞二钠在水溶液中达到过饱和。
2、调节体系pH值6～12，优选7～9(如果体系pH已在该范围内，可不进行调节)，析出培美曲塞二钠。
3、析晶充分后过滤或离心分离固体，即得培美曲塞二钠。
该方案操作步骤1具体包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于水、或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶剂；再加入一定量的另一种或多种水溶性钠盐固体、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞二钠能析晶充分的过饱和水溶液。
该方案操作步骤1具体还包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液、或一定量的另一种或多种水溶性钠盐的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液；如果培美曲塞二钠在选定的该盐析体系中已形成能析晶充分的过饱和水溶液，那么在溶解后进行步骤2的操作；如果培美曲塞二钠在该体系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)固体、或一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)的水溶液、或一定量的一种或多种水溶性钠盐(该水溶性钠盐可与溶解时使用的钠盐相同或不同)的水溶液与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液，使形成培美曲塞二钠能析晶充分的过饱和水溶液。
优选的培美曲塞二钠的盐析纯化方法包括使培美曲塞二钠从包含培美曲塞二钠、另一种水溶性钠盐的水溶液中析晶出来。该方法所包括的操作步骤如方案4所示。
方案4
1、加入一定量的另一种水溶性钠盐使培美曲塞二钠在水溶液中达到过饱和。
2、调节体系pH值6~12，优选7~9(如果体系pH已在该范围内，可不进行调节)，析出培美曲塞二钠。
3、析晶充分后过滤或离心分离固体，即得培美曲塞二钠。
该方案操作步骤1具体包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于水；再加入一定量的另一种水溶性钠盐固体、或一定量另一种水溶性钠盐的水溶液，使形成培美曲塞二钠能析晶充分的过饱和水溶液。
该方案操作步骤1具体还包括：将培美曲塞钠盐(包括干品或湿品)或将培美曲塞(包括干品或湿品)转化为钠盐溶于一定量的另一种水溶性钠盐的水溶液；如果培美曲塞二钠在选定的该盐析体系中已形成能析晶充分的过饱和水溶液，那么在溶解后进行步骤2的操作；如果培美曲塞二钠在该体系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的同一种水溶性钠盐固体、或一定量的同一种水溶性钠盐的水溶液，使形成培美曲塞二钠能析晶充分的过饱和水溶液。
结构为(I)～(III)的各化合物中的每一个都可能以其互变异构体的平衡混合物形式存在，下列的局部结构式表示分子中进行互变异构的那部分结构，
Figure A200710092879D00091
为了叙述的方便，在本说明书中仅就互变异构体中4(1H)-氧代形式以及其相关的名称进行讨论，但应当理解，这样的描述包括相应的互变4-羟基、4(3H)-氧代等形式。
本发明中的“培美曲塞盐”包括培美曲塞的一盐、二盐、三盐或它们的混合物。由于培美曲塞结构中有两个羧基氢和一个嘧啶环上的羟基(可互变成羰基)氢，它们均具有酸性，均可能成盐。但就酸性而言，两个羧基氢的酸性基本相当，强于嘧啶环上的羟基氢，因此，在两个羧基上形成二盐的培美曲塞二盐是培美曲塞盐中的最常见形式。本发明中的“培美曲塞钠盐”包括培美曲塞的一钠盐、二钠盐、三钠盐或它们的混合物，其中在两个羧基上形成二钠盐的培美曲塞二钠是培美曲塞钠盐中的最常见形式。
本发明中的“盐析”是指一种盐在另一种或多种盐的作用下从溶液中析出的过程。
本发明中的“水溶性盐”是指在水中有一定的溶解度的弱酸性、中性或碱性有机或无机锂盐、钠盐或钾盐。其中“水溶性钠盐”是指在水中有一定的溶解度的弱酸性、中性或碱性有机或无机钠盐。无机水溶性钠盐包括但不限于氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氢氧化钠、硫化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸氢二钠、次磷酸钠、焦磷酸钠、焦磷酸氢钠、硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硼酸钠、钼酸钠等。有机水溶性钠盐包括但不限于脂肪羧酸钠，如甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、异戊酸钠、草酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钠、谷氨酸钠、酒石酸钠、乙二胺四乙酸二钠等；芳香羧酸钠，如苯甲酸钠、邻羟基苯甲酸钠、硝基苯甲酸钠、苯二甲酸钠等；磺酸钠，如甲磺酸钠、二水合甲磺酸钠、乙磺酸钠、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠等；酚钠盐，如苯酚钠、苯二酚钠、硝基苯酚钠等；其他钠盐，如糖精钠等。其中碱性较强的钠盐一般与其他中性或弱碱性钠盐配合使用，除盐析功效外，还用于体系pH的调节。在这些水溶性钠盐中优选氯化钠、溴化钠、碘化钠、硫酸钠、甲酸钠、乙酸钠、甲磺酸钠，更优选氯化钠、甲酸钠、乙酸钠。其中水溶性锂盐或钾盐可选自上述钠盐酸根对应的水溶性锂盐或钾盐。
本发明中的“另一种或多种水溶性盐”中的“另一种”是指在盐析操作中以盐析目的只使用了一种非培美曲塞盐的水溶性锂盐、钠盐或钾盐，在该盐析体系可能会包含一些因其他目的而引入的少量其他水溶性盐，如用盐酸或氢氧化钠溶液进行pH调节时，在体系中会引入少量的氯化钠或氢氧化钠；“另多种”是指在盐析操作中以盐析目的使用了两种或两种以上非培美曲塞盐的水溶性锂盐、钠盐或钾盐。同样，本发明中的“另一种或多种水溶性钠盐”中的“另一种”是指在盐析操作中以盐析目的只使用了一种非培美曲塞钠盐的水溶性钠盐，在该盐析体系可能会包含一些因其他目的而引入少量其他水溶性钠盐；“另多种”是指在盐析操作中以盐析目的使用了两种或两种以上非培美曲塞钠盐的水溶性钠盐。
本发明中的“混溶于水的有机溶剂”包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等，它们可以调节盐析体系中各盐的溶解度，以提高培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)的析出量，其用量一般以盐析体系中的非培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)的其他盐不明显析出为宜。
方案1～4操作步骤1中“加入水溶性盐(或钠盐)(包括固体或其溶液)”的目的是增加盐析体系中盐析用盐(或钠盐)的浓度，从而减少培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)在该体系中的溶解度形成过饱和而析出。“一定量”指加入“水溶性盐(或钠盐)”的总量以培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)充分析出而其他盐不明显析出为宜，其中因析晶充分加入“水溶性盐(或钠盐)溶液”的浓度一般不低于溶解培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐)时的水溶性盐(或钠盐)浓度，优选半饱和至饱和浓度。操作步骤1～2中，盐析体系的总水量一般为培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)干品(若为湿品，将其折成干品)重量的4~80倍，优选10~40倍；其中盐析用水溶性盐(或钠盐)的总摩尔浓度一般为培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐)摩尔浓度的0.1倍至它们的饱和浓度，优选20％饱和浓度至饱和浓度。
上面所述“半饱和浓度”和“20％饱和浓度”分别指一种盐或多种盐的溶解量是该条件下达到饱和时溶解量的一半和20％时的浓度。
方案1～4操作步骤1中“达到过饱和”是针对最终要得到的培美曲塞目标盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)而言的(但步骤1的水溶液体系中不一定包括这些目标盐)，也就是说步骤1的水溶液体系对培美曲塞非目标盐可以是饱和的或不饱和的，但如果这些非目标盐转化成目标盐时(如通过pH调节)，该目标盐在该体系中是过饱和的。比如，在培美曲塞钠盐的强碱性水溶液中加入了一定量的另一种水溶性钠盐，调节pH值后析出培美曲塞二钠，本发明就将pH调节前的水溶液体系称作“使培美曲塞二钠在水溶液中达到了过饱和”，但pH调节前的水溶液体系对其中的培美曲塞钠盐(可能是三钠等)不一定过饱和。
方案1操作步骤1中“培美曲塞转化为盐”是通过与含锂、钠、钾的碱性试剂来实现的。方案2～4操作步骤1中“培美曲塞转化为钠盐”是通过与含钠的碱性试剂来实现的，这些含钠的碱性试剂包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、甲酸钠、乙酸钠等，其中优选氢氧化钠、甲酸钠、乙酸钠。
方案1～4操作步骤1中如果培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐)不能充分溶解或培美曲塞不能充分转化为盐(或钠盐)溶解时，可用碱调高体系pH值促进溶解，pH值一般不低于步骤2所要调达的pH值，一般高0～6个单位，优选1～4个单位；如果步骤1溶液体系的pH值低于步骤2所要调达的pH值，那么一般要在步骤1中将pH调得不低于步骤2所要调达的pH值，一般高0～6个单位，优选1～4个单位；如果在步骤2中不便于调节pH(如体系析晶迅速而使体系成浆状)，可在步骤1中预先进行调节，使析晶时的pH值符合需要。
方案1操作步骤1和2中调节“体系pH”用酸或含锂、钠、钾的碱进行的。方案2～4操作步骤1和2中调节“体系pH”用酸或含钠的碱进行，其中“含钠的碱”包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、甲酸钠、乙酸钠、草酸钠、苯甲酸钠等，其中优选氢氧化钠、碳酸钠、甲酸钠、乙酸钠。其中“酸”包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸等，其中优选盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸。
方案1～4操作步骤2中，有时为了改善体系的流动性或进一步提高盐析收率，可补加一定量的水、一种或多种水溶性盐(或钠盐)、或混溶于水的一种或多种有机溶剂、或它们的混合物。
方案1～4操作步骤1和3中“析晶充分”是指在其他盐未明显析出时培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)已基本不再析出，或培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)已析出，而其他盐即将明显析出。
方案1～4在操作步骤1~3中，操作温度的范围较宽，一般可为0～80℃，优选10～40℃。
上面方案1～4中操作基本相同，主要是所得的目标物及相应的盐析剂不同，因此为了描述的简洁，上面某些描述通过加”()”来表明该描述视方案不同适用于不同的对象。如“培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)”表示该处的描述指的是方案1中的“培美曲塞盐”，或方案2中相应的培美曲塞钠盐，或方案3和4中相应的培美曲塞二钠；又如“水溶性盐(或钠盐)”表示该处的描述指的是方案1中的“水溶性盐”，或方案2～4中相应的“水溶钠盐”；又如“培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐)”表示该处的描述指的是方案1中的“培美曲塞盐”，或方案2～4中相应的“培美曲塞钠盐”。
因为培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)粗品或培美曲塞粗品的杂质基本是水溶性的，因此从水溶液中析出的培美曲塞盐(或培美曲塞钠盐，或培美曲塞二钠)能有效的降低或除去这些杂质，大大提高产品纯度。本发明通过以上的盐析操作，对多种纯度(纯度最低的低于60％)的培美曲塞二钠粗品和培美曲塞粗品进行了纯化，均能得到满意的精制效果。该盐析操作进行一次或两次纯化，一般就能得到药品级纯度的产品。
按上述方法还可用于培美曲塞钾盐或锂盐的纯化。
综上所述，本发明提供了一种用盐析操作来纯化培美曲塞盐，特别是培美曲塞钠盐，尤其是培美曲塞二钠的新方法。该方法利用盐析原理析晶，从根本上区别于混合溶剂析晶的现有技术；该方法可在常温范围进行，而且可以不涉及有机溶剂，有效的克服了现有技术中加热不利于产品质量和混合溶剂回收困难等不足；而且该方法操作简便、精制效果优异，利于实现工业化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。如“℃”、“HPLC”和“g”分别是指“摄氏度”、“高效液相色谱”和“克”。
实施例1
培美曲塞二钠的纯化
在20～30℃下，将培美曲塞二钠粗品(HPLC纯度：97.7％)10.0g加入25％饱和的氯化钠水溶液100g，用氢氧化钠溶液调pH11～12溶清，搅拌下加入半饱和的氯化钠水溶液100g，加毕用盐酸溶液回调pH至8左右，继续在20～30℃下搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞二钠8.8g，HPLC纯度：99.7％。
实施例2
培美曲塞二钠的纯化
在20～30℃下，将培美曲塞二钠粗品(HPLC纯度：97.7％)10.0g溶于水150g中，搅拌下加入氯化钠15.0g，加用氢氧化钠溶液调pH8左右，继续在20～30℃下搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞二钠8.6g，HPLC纯度：99.6％。
实施例3
培美曲塞二钠的纯化
在常温下，氮气保护下，将培美曲塞粗湿品(HPLC纯度：88.5％)61g(折成干品约20g)，加入由水70g和甲酸钠10g配成的甲酸钠水溶液中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH8左右溶解，搅拌下加入由水140g和甲酸钠30g配成的甲酸钠水溶液，在常温下继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞二钠18.6g，HPLC纯度：99.2％
若按以上操作再纯化一次，HPLC纯度达99.8％。
实施例4
培美曲塞二钠的纯化
在常温下，氮气保护下，将培美曲塞粗湿品(HPLC纯度：88.5％)61g(折成干品约20g)，加入由水70g和甲酸钠10g配成的甲酸钠水溶液中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH8左右溶解，搅拌下加入由水140g和甲酸钠30g配成的甲酸钠水溶液和乙醇120g的混合溶液，在常温下继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞二钠19.4g，HPLC纯度：98.6％。
实施例5~实施例9
按上述实施例3的操作，对不同纯度的培美曲塞粗品湿品进行纯化：
 
培美曲塞粗品HPLC纯度     培美曲塞粗品投量(折干)   纯化后产品HPLC纯度   纯化后产品得量      
实施例5 59.1％ 10g 97.7％ 4.7g
实施例6 65.1％ 10g 98.0％ 5.8g
实施例7 77.7％ 10g 98.3％ 7.6g
实施例8 89.4％ 10g 98.8％ 9.2g
实施例9 90.1％ 40g 99.1％ 38.7g
实施例10～实施例15
参照上述实施例1或实施例3的方法，用不同的水溶性钠盐来纯化培美曲塞二钠粗品或培美曲塞粗品：
 
粗品的名称 粗品的HPLC纯度 水溶性钠盐 纯化后产品的HPLC纯度            
实施例10 培美曲塞二钠粗品 97.2％ 溴化钠 99.5％
实施例11 培美曲塞二钠粗品 98.0％ 碘化钠 99.8％
实施例12 培美曲塞二钠粗品 96.8％ 硫酸钠 99.6％
实施例13 培美曲塞粗品 88.3％ 氯化钠 98.4％
实施例14 培美曲塞粗品 89.7％ 乙酸钠 99.1％
实施例15 培美曲塞粗品 85.6％ 甲磺酸钠 98.5％
实施例16
培美曲塞钾的纯化
在常温下，氮气保护下，将培美曲塞粗湿品(HPLC纯度：85.4％)15g(折成干品约5g)，加入由水40g，用氢氧化钾溶液调pH11～12溶清，搅拌下加入饱和氯化钾溶液20g，加毕用盐酸溶液回调至pH8左右，在常温下继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞钾4.9g，HPLC纯度：98.5％。
实施例17
培美曲塞钾的纯化
在常温下，氮气保护下，将培美曲塞粗湿品(HPLC纯度：85.4％)30g(折成干品约10g)，加入由水30g和甲酸钾4g配成的甲酸钾水溶液中，用氢氧化钾溶液或盐酸溶液调pH8左右溶解，搅拌下加入由水60g和甲酸钾10g配成的甲酸钾水溶液，在常温下继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞钾9.7g，HPLC纯度：98.1％。
实施例18
培美曲塞锂的纯化
在常温下，将培美曲塞粗湿品(HPLC纯度：85.4％)30g(折成干品约10g)，加入水80g中，用氢氧化锂溶液调pH11～12溶清，搅拌下加入半饱和溴化锂溶液60g，加毕用氢氧化锂溶液或盐酸溶液调pH8左右，在常温下继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用适量的含水乙醇洗涤，干燥后得培美曲塞锂8.4g，HPLC纯度：97.3％。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。

Claims (12)

1、一种培美曲塞盐(结构式如式III所示)的纯化方法，
                       
式中：
当M3 +是H+时，M1 +和M2 +分别是H+、Li+、Na+或K+，M1 +和M2 +可以相同或不同，但
不能同时是H+(当M1 +、M2 +或M3 +是H+时，与O-一起表示羟基)；
当M3 +是Li+、Na+或K+时，M1 +和M2 +分别是Li+、Na+或K+，M1 +、M2 +和M3 +可以相
同或不同；
其特征是该纯化方法是通过盐析操作来实现。
2、权利要求1的纯化方法，其中培美曲塞盐是培美曲塞钠盐，即式III中，M3 +是H+，M1 +和M2 +分别是H+或Na+，M1 +和M2 +可以相同或不同，但不能同时是H+；或M1 +、M2 +和M3 +同时是Na+。
3、权利要求2的纯化方法，其中培美曲塞钠盐是培美曲塞二钠，即式III中，M3 +是H+，M1 +和M2 +同时是Na+。
4、一种培美曲塞盐的纯化方法，该方法包括使培美曲塞盐从包含培美曲塞盐、另一种或多种水溶性盐的水溶液或水与混溶于水的一种或多种有机溶剂的混合溶液中析晶出来。
5、权利要求4的纯化方法，其中培美曲塞盐是培美曲塞钠盐，水溶性盐是水溶性钠盐。
6、权利要求5的纯化方法，其中培美曲塞钠盐是培美曲塞二钠。
7、权利要求6的纯化方法，该方法是从包含培美曲塞二钠和另一种水溶性钠盐的水溶液中析晶出来。
8、权利要求5～7中的任一纯化方法，其中水溶性钠盐是氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氢氧化钠、硫化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸氢二钠、次磷酸钠、焦磷酸钠、焦磷酸氢钠、硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硼酸钠、钼酸钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、异戊酸钠、草酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸钠、谷氨酸钠、酒石酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠、苯二甲酸钠、甲磺酸钠、二水合甲磺酸钠、乙磺酸钠、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、苯酚钠。
9、权利要求8的纯化方法，其中水溶性钠盐是氯化钠、溴化钠、碘化钠、硫酸钠、甲酸钠、乙酸钠、甲磺酸钠。
10、权利要求5～7中的任一纯化方法，其中盐析用水溶性钠盐的总摩尔浓度是培美曲塞钠盐摩尔浓度的0.1倍至它们的饱和浓度。
11、权利要求10中的纯化方法，其中盐析用水溶性钠盐的总浓度是20％饱和浓度至饱和浓度。
12、权利要求8中的纯化方法，其中盐析用水溶性钠盐的总浓度是20％饱和浓度至饱和浓度。
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